JP2010534677A - トリアジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)薬物動態的性質(経口バイオアベイラビリティーを含む);
(b)医薬的性質;
(c)必要な投与量;
(d)血中濃度の最高最低間の特徴(peak-to-trough characteristics)を低下させる要素;
(e)受容体で実薬(active drug)の濃度を増加させる要素;
(f)臨床的な薬物相互作用の易罹病性(liability)を減少させる要素;
(g)有害な副作用の可能性を低下させる要素;並びに
(h)製造コストまたは実現可能性を改善する要素。
本発明は、チロシンキナーゼ酵素阻害剤として有用な、式Iの化合物(その立体異性体、互変異性体および医薬的に許容される塩を含む)を提供する。
(発明の詳細な説明)
Qはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
XはC=O、C=SまたはCH2であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3は水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4は独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか;または
R5とR6は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
mは1、2または3であり;
nは0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
Qがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
XがC=OまたはC=Sであり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
Qがヘテロアリールであり;
XがC=Oであり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1または2である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
Qがピラゾールまたはイミダゾールであり;
XがC=Oであり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1または2である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1または2である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1または2である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 112, at pp. 309-396, edited by K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem Phar Bull., 32:692 (1984)
を参照。
(a)哺乳類における病状の予防(特に、そのような哺乳類が病状に罹りやすい性質を有するのだが未だ罹っていないと診断さている場合の予防)、
(b)病状の抑制、すなわち症状の進行を抑止すること、および/または
(c)病状の軽減、すなわち病状の退行を引き起こすこと、のようなものを包含する。
本発明のさらなる態様において、温血動物(例えば、ヒト)に関する抗増殖効果生成剤の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
(i)上記で定義したものと異なる機構によって働く血管新生阻害剤(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン);
(ii)細胞増殖抑制剤である以下、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene))、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテアーゼ阻害剤)、および成長因子機能阻害剤、(そのような成長因子には、例えばEGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体であるアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびアービタックス(登録商標)(セツキシマブ);チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる);並びに
(iii)内科的腫瘍学で用いられている、抗増殖剤/抗悪性腫瘍剤、およびこれらの組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン)のインターカレーション;白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニンのようなビンカアルカロイド)、およびタキソイド(例えば、タキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル))、および最新の微小管剤(newer microtubule agent)(例えば、エポチロン類似体(イクサベピロン)、ディスコデルモリド類似体、およびエリュテロビン類似体);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドル(flavopyridols));生物学的修飾物質およびプロテアソーム阻害剤であるベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)である。
前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌のような癌;
神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫のような中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;
血液性悪性腫瘍(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、並びに
黒色腫および多発性骨髄腫のようなその他の癌
が含まれる治療において有用である。
A.CDK2/サイクリンEキナーゼアッセイ
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識CDK2E基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応は細菌で発現されたCDK2Eを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(30μM);FL−ペプチド(1.5μM);CDK2E(0.2nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識FLT3基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はFLT3を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(200μM);FL−ペプチド(1.5μM);FLT3(4.5nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.2)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、βグリセロールリン酸(25mM)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識ペプチドFL−GSK基質およびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はGSK3−βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000(カリパー、ホプキントン、MA)を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(30μM);FL−GSK基質(1.5μM);His−GSK3B(2.4nM);および1.6%DMSO。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MnCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識IGF1R基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はIGF1−受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(25μM);FL−ペプチド(1.5μM);IGF1−受容体(14nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MnCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識InsR基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はインスリン受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(25μM);FL−ペプチド(1.5μM);インスリン受容体(14nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.2)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、βグリセロールリン酸(25mM)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識ペプチドFL−JAK2基質およびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応は活性JAK2を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000(カリパー、ホプキントン、MA)を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(30μM);FL−JAK2ペプチド(1.5μM);His−CDK5/p25(2.6nM);および1.6%DMSO。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MnCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識LCK基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はLCKを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(3μM);FL−ペプチド(1.5μM);LCK(1nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識MK2基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はMapKapK2を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(1μM);FL−ペプチド(1.5μM);MapKapK2(0.08nM);0.015%Brij35;および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
キナーゼ反応液は、30μlのキナーゼ緩衝液(TRIS−Cl(20mm)、MnCl2(5mM)、BSA(0.1mg/ml)、DTT(0.5mM))中の、バキュロウイルスで発現したGST−Met(0.75ng)、poly(Glu/Tyr)(Sigma)(3μg)、33Pγ−ATP(0.12μCi)、ATP(1μM)からなる。該反応液を1時間、30℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えて停止させ、最終濃度を8%とした。TCA沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター(Filtermate universal harvester)を用いてGF/Cユニフィルター・プレート(GF/C unifilter plates)の上で回収し、そのフィルターをトップカウント96ウェル液体シンチレーションカウンター(TopCount 96−well liquid scintillation counter)を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして7個の濃度で、各3回評価した。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.2)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識p38α基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応は活性化p38αを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(20μM);FL−ペプチド(1.5μM);p38α(6nM);および1.6%DMSO。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.2)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識p38β基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応は活性化p38βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(20μM);FL−ペプチド(1.5μM);p38β(1nM);および1.6%DMSO。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識PKA基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はタンパク質キナーゼAを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(20μM);FL−ペプチド(1.5μM);タンパク質キナーゼA(1nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識PKCα基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はタンパク質キナーゼCαを、脂質、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(1μM);FL−ペプチド(1.5μM);タンパク質キナーゼCα(1nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
キナーゼ反応液は、30μlのキナーゼ緩衝液(MOPS(20mm)、MgCl2(10mM)、EDTA(1mM)、Brij−35(0.015%)、BSA(0.1mg/ml)、βメルカプトエタノール(0.0025%))中の、バキュロウイルスで発現したHis−TrkA(0.12ng)、poly(Glu/Tyr)(Sigma)(3μg)、33Pγ−ATP(0.24μCi)、ATP(30μM)、からなる。該反応液を1時間、30℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えて停止させ、最終濃度を8%とした。TCA沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター(Filtermate universal harvester)を用いてGF/Cユニフィルター・プレート(GF/C unifilter plates)の上で回収し、そのフィルターをトップカウント96ウェル液体シンチレーションカウンター(TopCount 96−well liquid scintillation counter)を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして7個の濃度で、各3回評価した。
キナーゼ反応液は、30μlのキナーゼ緩衝液(MOPS(20mm)、MgCl2(10mM)、EDTA(1mM)、Brij−35(0.015%)、BSA(0.1mg/ml)、βメルカプトエタノール(0.0025%))中の、バキュロウイルスで発現したHis−TrkB(0.75ng)、poly(Glu/Tyr)(Sigma)(3μg)、33Pγ−ATP(0.24μCi)、ATP(30μM)、からなる。該反応液を1時間、30℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えて停止させ、最終濃度を8%とした。TCA沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター(Filtermate universal harvester)を用いてGF/Cユニフィルター・プレート(GF/C unifilter plates)の上で回収し、そのフィルターをトップカウント96ウェル液体シンチレーションカウンター(TopCount 96−well liquid scintillation counter)を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして7個の濃度で、各3回評価した。
遺伝子組み換えマウス(MCI−19)で自然発生的に増殖した唾液腺腺癌を切り取り、約20mgの断片にした。腫瘍の断片を6匹のメス、胸腺欠損BALB/c nu/nu マウス(Harley Sprague-Dawley, Indianapolis, IN)の群の腹胸部(ventral thoracic region)に13−ゲージ外套針を使用して皮下注射で移植した。確立した後、唾液腺由来腫瘍株をIGF1R−Salと命名し、腫瘍異種移植としてヌードマウスで増殖した。腫瘍を2週間ことに継代培養し、このとき、腫瘍はf500〜1,000mm3のサイズに達した。処置試験のために、約100mm3のサイズのIGF1R−Sal腫瘍を持ったヌードマウスをビヒクル(80%ポリエチレングリコール400/水)のみまたは被験物質での処置用に5匹の群に分類した。化合物をbidスケジュール(8時間をおく経口投与量)または1日に1回スケジュールで経口的に(qd)4日連続で投与した。腫瘍を処置開始時と終了時に測定した。活性を腫瘍増殖阻害%(TGI%)として測定した。TGI%を式(Ct−Tt)/(Ct−Co)を用いて測定した(Ctは処置終了時のコントロール群の中央値腫瘍サイズとして定義され、Coは処置開始時のコントロール群の中央値腫瘍サイズとして定義され、Ttは処置終了時の処置群の中央値腫瘍サイズとして定義される)。
スキーム1
工程2
工程3
スキーム2
工程2
工程3
実施例のHPLC条件:
a:Phenomenex−Luna 4.6×50mm S10、2分グラジエント、4mL/分 溶媒A(10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA);溶媒B(90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA)
b:Phenomenex−Luna 4.6×150mm、20分グラジエント、1.5mL/分 溶媒A(10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA);溶媒B(90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA)
c:Phenomenex−Luna 4.6×50mm S10、3分グラジエント、4mL/分 溶媒A(10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA);溶媒B(90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA)
d:Phenomenex−Luna 4.6×150mm、15分グラジエント、1.5mL/分 溶媒A(10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA);溶媒B(90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA)
e:Phenomenex−Luna 4.6×150mm、18分グラジエント、1.5mL/分 溶媒A(10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA);溶媒B(90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA)
f:Phenomenex−Luna 4.6×50mm S10、4分グラジエント、4mL/分 溶媒A(10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA);溶媒B(90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA)
g:Waters Xbridge phenyl 4.6×150、25分グラジエント、1mL/分 溶媒A(5%アセトニトリル−95%H2O−0.1%TFA);溶媒B(95%アセトニトリル−5%H2O−0.1%TFA);開始B%10および最終B%50
h:Sunfire C18 4.6×150、30分グラジエント、1mL/分 溶媒A(5%アセトニトリル−95%H2O−0.1%TFA);溶媒B(95%アセトニトリル−5%H2O−0.1%TFA);開始B%0および最終B%100
実施例1
(S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
1A. 4,6−ジクロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン
1B.(S)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
1C.(S)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
実施例2
(S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
実施例3
(S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
実施例4
(S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
実施例5
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
実施例6および7
(S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−メチル−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
8A.(S)−2−メチル−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
8B.(S)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−メチル−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例9
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−メチル−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例10
(S)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−メチル−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例11〜17
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
18A.(2S,4S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸
18B.(2S,4S)−1−ベンジル 2−メチル 4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
18C.(2S,4S)−ベンジル 4−メトキシ−2−(ピラジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
18D.(2S,4S)−4−メトキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
18E.(2S,4S)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例19
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例20
(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例21
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例22
(2S,4S)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例23
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例24〜61
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド
62A.(2S,4S)−ベンジル 2−(6−フルオロピリジン−3−イルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート
62B.(2S,4S)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド
62C.(2S,4S)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド
実施例63および64
(2S,4R)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
65A.(2S,4R)−tert−ブチル 4−フルオロ−2−(ピラジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
65B.(2S,4R)−4−フルオロ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
65C.(2S,4R)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例66〜78
(2S,4R)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
79A.(2S,4R)−4−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
79B.(2S,4R)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例80
(2S,4R)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例81
(2S,4R)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例82
(2S,4R)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
82A.(2S,4R)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
82B.(2S,4R)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例83
(2S,4R)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例84
(2S,4R)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例85
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
85A.(2S,4S)−4−ヒドロキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
85B.(2S,4S)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例86
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例87
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例88
(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
88A.(2S,4S)−4−ヒドロキシ−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
88B.(2S,4S)−1−(4−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例89〜95
(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
96A.(2S,4S)−tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(5−メチルチアゾール−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
96B.(2S,4S)−4−ヒドロキシ−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
96C.(2S,4S)−1−(4−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例97〜99
(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(5−フルオロチアゾール−2−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド
100A.(2S,4S)−tert−ブチル 2−(5−フルオロチアゾール−2−イルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
100B.(2S,4S)−N−(5−フルオロチアゾール−2−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド
100C.(2S,4S)−1−(4−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(5−フルオロチアゾール−2−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド
実施例101
(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
101A.(2S,4S)−2−ベンジル 1−tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
101B.(2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸
101C.(1S,4S)−tert−ブチル 4−メチル−3−オキソ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシレート
101D.(2S,4S)−tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−メチル−2−(チアゾール−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
101E.(2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
101F.(2S,4S)−1−(4−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例102〜104
(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
105A.(1S,4S)−5−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン
105B.(1S,4S)−5−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン
実施例106
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,4,4−トリメチル−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
106A.(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸
106B.(S)−1−tert−ブチル 2−メチル 2−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
106C.(S)−1−tert−ブチル 2−メチル 2−メチル−5−オキソピロリジン−1、2−ジカルボキシレート
106D.(S)−メチル 2,4,4−トリメチルピロリジン−2−カルボキシレート
106E.(S)−メチル 1−(4−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,4,4−トリメチルピロリジン−2−カルボキシレート
106F.(S)−メチル 1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,4,4−トリメチルピロリジン−2−カルボキシレート
実施例107
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,4,4−トリメチル−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例108
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2,4,4−トリメチル−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例109
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
109A.(S)−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
109B.(S)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例110
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例111
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例112
(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−((R)−ピペリジン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
112A. 4−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−アミン
112B.(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸
112C.(R)−tert−ブチル 3−((2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例113
(2S,4S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メトキシ−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例114および115
(S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4,4−ジフルオロ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
116A.(S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4,4−ジフルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
116B.(S)−tert−ブチル 4,4−ジフルオロ−2−(ピラジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
116C.(S)−4,4−ジフルオロ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
116D.(S)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4,4−ジフルオロ−N−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例117〜120
(1S,3S,5S)−2−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド
121A.(1S,3S,5S)−2−tert−ブチル 3−メチル 2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボキシレート
121B.(1S,3S,5S)−tert−ブチル 3−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート
121C.(1S,3S,5S)−N−(ピラジン−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド
121D.(1S,3S,5S)−2−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(ピラジン−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド
実施例122および123
(2S,4S)−1−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
124A.(2S,4S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピロリジン−2−カルボン酸
124B.(2S,4S)−1−ベンジル 2−メチル 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
124C.(2S,4S)−メチル 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピロリジン−2−カルボキシレート
124D.(1R,4R)−メチル 2−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロペンタンカルボキシレート
124E.(1R,4R)−メチル 2−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)シクロペンタンカルボキシレート
実施例125および126
(S)−1−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(ピラジン−2−イル)アゼチジン−2−カルボキサミド
127A.(S)−tert−ブチル 2−(ピラジン−2−イルカルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシレート
127B.(S)−N−(ピラジン−2−イル)アゼチジン−2−カルボキサミド
127C.(S)−1−(4−クロロ−6−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−(ピラジン−2−イル)アゼチジン−2−カルボキサミド
実施例128〜130
Claims (17)
- 下式:
Qはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
XはC=O、C=SまたはCH2であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3は水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4は独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか;または
R5とR6は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
mは1、2または3であり;
nは0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 下式:
Qがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
XがC=OまたはC=Sであり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1、2、3または4である]
の請求項1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 下式:
Qがヘテロアリールであり;
XがC=Oであり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1または2である]
の請求項2に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 下式:
Qがピラゾールまたはイミダゾールであり;
XがC=Oであり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1または2である]
の請求項3に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 下式:
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1または2である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 下式:
R1が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R3が水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R4が独立して1またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり;
R5が水素であり;
R6がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか;または
R5とR6が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された7〜12員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し;
nが0、1または2である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 医薬的に許容される担体、および1またはそれ以上の請求項1〜6のいずれかの化合物あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体を含む医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体、および1またはそれ以上の請求項1〜6のいずれかの化合物あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体を、1またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜6のいずれかの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
- 増殖性疾患治療のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれかの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体の使用。
- 該増殖性疾患が癌である、請求項10の化合物の使用。
- 該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病(AML)である、請求項11の化合物の使用。
- 哺乳類における、増殖性疾患治療のための活性薬剤としての、請求項1の1またはそれ以上の化合物。
- 該増殖性疾患が癌である、請求項13に記載の増殖性疾患治療のための活性薬剤としての、1またはそれ以上の化合物。
- 該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病(AML)である、請求項14に記載の癌治療のための活性薬剤としての、1またはそれ以上の化合物。
- 1またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と一緒に用いる、請求項15に記載の癌治療のための活性薬剤としての1またはそれ以上の化合物であって、請求項1の化合物と前記他の抗癌剤または細胞毒性剤が、合剤として一緒に製剤化されるか、または同時もしくは連続投与のために別々に製剤化されることを特徴とする化合物。
- 1またはそれ以上の請求項1〜6のいずれかの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体の治療上の有効量を治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、アルツハイマー病の治療方法。
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