RU2355688C2 - Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents

Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
RU2355688C2
RU2355688C2 RU2003122209/04A RU2003122209A RU2355688C2 RU 2355688 C2 RU2355688 C2 RU 2355688C2 RU 2003122209/04 A RU2003122209/04 A RU 2003122209/04A RU 2003122209 A RU2003122209 A RU 2003122209A RU 2355688 C2 RU2355688 C2 RU 2355688C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ring
methyl
pyrazol
amine
alkyl
Prior art date
Application number
RU2003122209/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003122209A (ru
Inventor
Дэвид БЕББИНГТОН (GB)
Дэвид БЕББИНГТОН
Жан-Дамиен ШАРРЬЕР (GB)
Жан-Дамиен Шаррьер
Джулиан ГОЛЕК (GB)
Джулиан ГОЛЕК
Эндрю МИЛЛЕР (GB)
Эндрю Миллер
Рональд НЕГТЕЛ (GB)
Рональд НЕГТЕЛ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2003122209A publication Critical patent/RU2003122209A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2355688C2 publication Critical patent/RU2355688C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразола формулы (IIIa), где R1 представляет собой Т-(кольцо D), где кольцо D представляет собой нафтил или фенил, необязательно замещенные -R5; Rx Ry R2, R2' и R5 являются такими, как определено в формуле изобретения, а также к фармацевтической композиции их содержащей. Соединения являются ингибиторами протеинкиназ, таких как Aurora-2, GSK-3 или Src и пригодны для использования в способах лечения заболеваний, опосредованных указанными протеинкиназами, таких как рак, диабет и болезнь Альцгеймера. Соединения согласно изобретению также могут использоваться в способах ингибирования продукции гиперфосфорилированного белка Tau и ингибирования фосфорилирования β-катенина. 13 н. и 11 з.п. ф-лы, 12 табл.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка притязает на приоритет по предварительной заявке на патент США 60/257887, поданной 21 декабря 2000 г., и предварительной заявке на патент США 60/286949, поданной 27 апреля 2001 г., содержания которых включены в данное описание в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и касается соединений, которые являются ингибиторами протеинкиназы, композиций, содержащих такие соединения, и способов их применения. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами протеинкиназы Aurora-2. Изобретение касается также способов лечения связанных с указанными протеинкиназами заболеваний, в частности заболеваний, связанных с Aurora-2, таких как рак.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поиску новых терапевтических средств в последнее время в значительной степени способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с определенными заболеваниями. Важным классом ферментов, являющихся предметом широких исследований, являются протеинкиназы.
Протеинкиназы служат посредниками внутриклеточного преобразования сигналов. Осуществляют они это путем переноса фосфорила от нуклеозидтрифосфата к акцептору белков, входящему в путь передачи сигналов. Существует много киназ и путей, посредством которых внеклеточные и другие раздражители вызывают разнообразные клеточные ответные реакции, имеющие место в клетке. Примеры таких раздражителей включают сигналы окружающей среды и химического напряжения (например, осмотический удар, тепловой удар, ультрафиолетовое излучение, бактериальный эндотоксин, Н2О2), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли α (TNF-α)) и факторы роста (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточные раздражители могут вызывать одну или несколько клеточных ответных реакций, связанных с ростом, миграцией и дифференциацией клеток, секрецией гормонов, активацией транскрипционных факторов, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, управлением синтезом белков и регуляцией клеточного цикла.
Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответными реакциями, инициируемыми событиями, опосредованными протеинкиназой. Указанные заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, нейрологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера или гормональные заболевания. Поэтому в медицинской химии были приложены значительные усилия, чтобы найти ингибиторы протеинкиназы, эффективные в качестве лекарственных средств.
Aurora-2 представляет собой серин/треонинпротеинкиназу, причастную к возникновению у человека злокачественной опухоли, такой как рак толстой кишки, рак молочной железы и другие солидные опухоли. Полагают, что указанная киназа участвует в актах фосфорилирования белка, регулирующих клеточный цикл. В частности, Aurora-2 может играть роль в управлении правильным расщеплением хромосом во время митоза. Разрегулирование клеточного цикла может привести к пролиферации клеток и другим нарушениям. Установлено, что в ткани злокачественной опухоли толстой кишки человека чрезмерно выражен белок Aurora-2. Смотри Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Гликогенсинтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин/треонинпротеинкиназу, состоящую из α и β изоформ, каждая из которых кодируется различающимися генами [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 причастна к различным заболеваниям, включающим диабет, болезнь Альцгеймера, растройства ЦНС, такие как маниакальное депрессивное расстройство и нейродегенеративные заболевания, и гипертрофию сердечной мышцы [WO 99/65897; WO 00/38675; and Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Указанные заболевания могут быть вызваны анормальной работой некоторых клеточных путей передачи сигналов, где играет роль GSK-3, или привести к ней. Как уже установлено, GSK-3 фосфорилирует ряд регуляторных белков и модулирует их активность. Указанные белки включают гликогенсинтазу, которая является скоростьограничивающим ферментом, необходимым для синтеза гликогена, сопутствующий микротрубочкам белок Tau, фактор генной транскрипции β-катенин, фактор инициирования трансляции e1F2B, а также АТФ-цитратлиазу, аксин, фактор-1 теплового удара, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB и СЕРВα. Различные указанные белки-мишени вовлекают GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, пролиферации, дифференцировки и развития клеток.
В опосредованном GSK-3 пути метаболизма, подходящем для лечения диабета типа II, вызванная инсулином передача сигналов ведет к клеточному усвоению глюкозы и синтезу гликогена. Согласно этому метаболизму GSK-3 является негативным регулятором инсулининдуцированного сигнала. Обычно присутствие инсулина вызывает ингибирование опосредованных GSK-3 фосфорилирования и дезактивации гликогенсинтазы. Ингибирование GSK-3 ведет к увеличению синтеза гликогена и усвоения глюкозы [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem. J. 299, 123-128 (1994)]. Но у больного диабетом при ослаблении реакции на инсулин синтез гликогена и усвоение глюкозы не способны повышаться, несмотря на относительно высокий уровень инсулина в крови. Это приводит к ненормально высокому содержанию в крови глюкозы с острыми и долговременными эффектами, которые в конечном счете могут привести к сердечно-сосудистому заболеванию, почечной недостаточности и слепоте. У таких больных не бывает нормального ингибирования GSK-3, вызываемого инсулином. Уже было сообщение о том, что у больных диабетом типа II имеет место чрезмерная выраженность GSK-3 [WO 00/38675]. Таким образом, терапевтические ингибиторы GSK-3 могут быть полезны для лечения больных диабетом с ослабленной реакцией на инсулин.
Активность GSK-3 связывают также с болезнью Альцгеймера. Эта болезнь характеризуется хорошо известным β-амилоидным пептидом и образованием внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений. Нейрофибриллярные сплетения содержат гиперфосфорилированный белок Tau, где Tau фосфорилирован на не соответствующих норме участках. Уже показано, что GSK-3 фосфорилирует указанные аномальные участки в клеточных и животных моделях. Кроме того, показано, что ингибирование GSK-3 предотвращает гиперфосфорилирование Tau в клетках [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Таким образом, по-видимому, активность GSK-3 может способствовать образованию нейрофибриллярных сплетений и развитию болезни Альцгеймера.
Другим субстратом для GSK-3 является β-катенин, который разлагается после фосфорилирования посредством GSK-3. Уже сообщалось, что больные шизофренией имеют пониженный уровень β-катенина, которым сопровождаются также и другие заболевания, связанные с гибелью нейронных клеток [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Вследствие биологической важности GSK-3 в настоящее время существует заинтересованность в терапевтически эффективных ингибиторах GSK-3. Имеются недавние сообщения [WO 99/65897 (Chiron) and WO 00/38675 (SmithKline Beecham)] о малых молекулах, которые ингибируют GSK-3.
В отношении многих из указанных выше заболеваний, связанных с патологической активностью GSK-3, для их лечения целью являются и другие протеинкиназы. Однако различные протеинкиназы часто действуют по разным биологическим путям. Например, как недавно сообщалось (WO 00/12497 (Scios)), некоторые производные хиназолина являются ингибиторами киназы р38. Было сообщено, что указанные соединения могут быть использованы для лечения состояний, характеризующихся повышенной активностью р38-α и/или повышенной активностью TGF-β. Хотя активность р38 сопровождается широким разнообразием заболеваний, включая диабет, нет сведений о том, что киназа р38 является составной частью пути передачи инсулининдуцируемого сигнала, которая регулирует синтез гликогена или усвоение глюкозы. Следовательно, не ожидается, что ингибирование р38, в отличие от GSK-3, будет улучшать синтез гликогена и/или усвоение глюкозы.
Необходимость разработки новых лекарственных средств для лечения болезней человека продолжает оставаться актуальной. Протеинкиназы Aurora-2 и GSK-3 являются особенно привлекательными для открытия новых лекарственных средств вследствие их важной роли в возникновении и развитии рака и диабета, соответственно.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и содержащие их фармацевтические композиции могут использоваться в качестве ингибиторов протеинкиназ, в частности, ингибиторов протеинкиназы Aurora-2. Предложены соединения, имеющие общую формулу I:
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства, где:
Z1 представляет собой азот или С-R8 и Z2 представляет собой азот или СН, причем по крайней мере один из Z1 и Z2 представляет собой азот;
Rx и Ry независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3, или Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
Q выбран из -N(R4)-, -О-, -S-, -С(R6')2-, 1,2-циклопропандиила, 1,2-циклобутандиила или 1,3-циклобутандиила;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо содержит 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь, причем, когда Q представляет собой -С(R6')2-, метиленовое звено указанной С1-4 алкилиденовой цепи является необязательно замещенным группой -О-, -S-, -N(R4)-, -СО-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- или -NHCO2-;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6, или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-,
-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;
каждый R6' независимо выбран из водорода или С1-4 алифатической группы, или две группы R6' у одного и того же атома углерода объединены друг с другом с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
R8 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2.
В данном описании используются, если не указано иного, следующие определения терминов. Выражение «необязательно замещенная» используют взаимозаменяемо с выражением «замещенная или незамещенная» или с термином «(не)замещенная». Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение не зависит от другого.
Термин «алифатическая», при использовании в данном описании, означает неразветвленные, разветвленные или циклические С1-С12 углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или несколько единиц ненасыщенности, но не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные неразветвленные, разветвленные или циклические алкильныые, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины «алкил», «алкокси», «гидроксиалкил», «алкоксиалкил» и «алкоксикарбонил», используемые как таковые или как часть большего фрагмента, охватывают как неразветвленные, так и разветвленные цепи, содержащие один-двенадцать углеродных атомов. Термины «алкенил» и «алкинил», используемые как таковые или как часть большего фрагмента, охватывают как неразветвленные, так и разветвленные цепи, содержащие два-двенадцать углеродных атомов. Термин «циклоалкил», используемый как таковой или как часть большего фрагмента, включает циклические С3-С12 углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или несколько единиц ненасыщенности, но не являются ароматическими.
Термины «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси» означают, соответственно, алкил, алкенил или алкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.
Термин «гетероатом» означает азот, кислород или серу и охватывает всякую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму всякого азотистого основания. Термин «азот» также включает замещаемый азот в гетероциклическом кольце. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может находиться в виде N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле).
Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический», при использовании в данном описании, означают алифатическую кольцевую систему, имеющую от трех до четырнадцати членов. Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический», насыщенный или частично ненасыщенный, также относятся к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический» охватывают также алифатические кольца, конденсированные с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими, как в декагидронафтиле или тетрагидронафтиле, где радикал или точка присоединения находится в алифатическом кольце.
Термин «арил», использованный в данном описании в отдельности или как часть большего фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к ароматическим кольцевым группам, имеющим от пяти до четырнадцати членов, таким, как фенил, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин «арил» относится также к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термин «арил» можно применять взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». «Арил» охватывает также конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими кольцами. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. В объем термина «арил» при использовании его в данном описании входит также группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такая как инданил, фенантридинил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находится в ароматическом кольце.
Термин «гетероцикл», «гетероциклильный» или «гетероциклический», при использовании в данном описании, включает неароматические кольцевые системы, имеющие от пяти до четырнадцати членов, предпочтительно от пяти до десяти, в которых один или несколько кольцевых углеродных атомов, предпочтительно от одного до четырех, заменены каждый гетероатомом, таким как N, O или S. Примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, N-замещенный диазолонил, l-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. В объем термина «гетероциклильный» или «гетероциклический» при использовании в данном описании входит также группа, в которой неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такая как индолинил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится в неароматическом гетероатомсодержащем кольце. Термин «гетероцикл», «гетероциклильный» или «гетероциклический», насыщенный или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые являются необязательно замещенными.
Термин «гетероарил», использованный в отдельности или как часть большего фрагмента, как в «гетероаралкиле» или «гетероарилалкокси», относится к гетероароматическим кольцевым группам, имеющим от пяти до четырнадцати членов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, l-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 2-пиразолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индазолил, изоиндолил, акридинил или бензизоксазолил. В объем термина «гетероарил» при использовании в данном описании входит также группа, в которой гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или точка присоединения находится в гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-d]пиримидинил. Термин «гетероарил» относится также к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термин «гетероарил» может быть использован взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».
Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и тому подобное) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и тому подобное) группа может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей у ненасыщенного углеродного атома арильной, гетероарильной, аралкильной или гетероаралкильной группы включают галоген, -Rо, -ORо, SRо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенный OH (такой как ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -O(Ph), замещенный -O(Ph), -CH2(Ph), замещенный -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), замещенный -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°,
-NR°C(O)N(R°)2, -NRоCO2Rо, -NR°NR°C(О)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2Rо, -C(О)C(О)R°, -C(О)CH2C(О)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(О)N(R°)2, -S(O)2Rо, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NRоSO2Rо, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(О)CH(V-Rо)(R°), где каждый R° независимо выбран из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы, незамещенного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила (Ph), замещенного Ph, -О(Ph), замещенного -О(Ph), -CH2(Ph) или замещенного -CH2(Ph), y представляет собой 0-6 и V представляет собой связывающую группу. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце радикала Rо включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.
Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей у насыщенного углеродного атома алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают перечисленные выше для ненасыщенного углеродного атома арильной или гетероарильной группы и следующие: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(алкил), =NNHSO2(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей в алифатической группе включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.
Подходящие заместители у атома азота неароматического гетероциклического кольца включают -R+, -N(R+)2, -C(О)R+, -CO2R+, -C(О)C(О)R+, -C(О)CH2C(О)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 и -NR+SO2R+, где каждый R+ независимо выбран из водорода, алифатической группы, замещенной алифатической группы, фенила (Ph), замещенного Ph, -О(Ph), замещенного -О(Ph), -CH2(Ph), замещенного -CH2(Ph) или незамещенного гетероарильного или гетероциклического кольца. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.
Термин «связывающая группа» или «связыватель» означает органический фрагмент, который соединяет две части соединения. Связыватели обычно состоят из атома, такого как атом кислорода или атом серы, звена, такого как -NH-, -CH2-, -С(О)-, -С(О)NH-, или цепи атомов, такой как алкилиденовая цепь. Молекулярная масса связывателя находится в диапазоне обычно примерно 14-200, предпочтительно 14-96, при длине до примерно шести атомов. Примеры связывателей включают насыщенную или ненасыщенную С1-6 алкилиденовую цепь, которая является необязательно замещенной и в которой один или два насыщенных углерода необязательно замещены группой -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- или -NHSO2-.
Термин «алкилиденовая цепь» относится к необязательно замещенной неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или может иметь одну или несколько единиц ненасыщенности. Необязательные заместители - такие как описанные выше для алифатической группы.
Допустимо сочетание заместителей или переменных, только если такое сочетание дает устойчивое или химически возможное соединение. Устойчивое или химически возможное соединение - это соединение, химическая структура которого по существу не изменяется при выдерживании при температуре 40°С или ниже в отсутствие влаги или других химически активных соединений в течение по крайней мере недели.
Если не указано иное, то подразумевается, что показанные в данном описании структуры включают все их стереохимические формы, т.е. R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Следовательно, индивидуальные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси предлагаемых соединений находятся в объеме настоящего изобретения. Если не указано иное, то подразумевается, что показанные в данном описании структуры включают соединения, которые различаются только по наличию одного или нескольких изотопически обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие предлагаемые структуры, если исключить замену водорода на дейтерий или тритий или замену углерода на 13С- или 14С-обогащенный углерод, находятся в объеме настоящего изобретения.
Из соединений формулы I или их солей могут быть изготовлены композиции. В предпочтительном варианте композиция является фармацевтической композицией. В одном варианте композиция содержит эффективное для ингибирования протеинкиназы количество ингибитора протеинкиназы, в частности Aurora-2, в биологическом образце или у пациента. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтические композиции, которые содержат эффективное для лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного состояния количество ингибитора протеинкиназы и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель, могут быть в виде препарата, пригодного для введения пациенту.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и заключается во введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.
Термин «Aurora-2-опосредованное заболевание» или «Aurora-2-опосредованное состояние», при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль Aurora-2. Термин «Aurora-2-опосредованное заболевание» или «Aurora-2-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором Aurora-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак желудка и рак яичника.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 в биологическом образце и включает контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 формулы I или содержащей его композицией.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.
Термин «GSK-3-опосредованное заболевание» или «GSK-3-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль GSK-3. Такие заболевания или состояния включают, без ограничения, диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, обусловленную СПИД-ом деменцию, боковой амиотрофический склероз (AML), рассеянный склероз (MS), шизофрению, гипертрофию сердечной мышцы, реперфузию с ишемией и облысение.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом и включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau, которое полезно для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, которое полезно для лечения шизофрении.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 в биологическом образце и включает осуществление контактирования биологического образца с ингибитором GSK-3 формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики CDK-2-опосредованного заболевания ингибитором CDK-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.
Термин «CDK-2-опосредованное заболевание» или «CDK-2-опосредованное состояние», при использовании в данном описании, означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль CDK-2. Термин «CDK-2-опосредованное заболевание» или «CDK-2-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором CDK-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, ангиогенез, гломерулонефрит, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, псориаз, атеросклероз, алопецию и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит. Смотри Fischer, P.M. and Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 1, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. and Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности CDK-2 в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики ERK-2-опосредованных заболеваний ингибитором ERK-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.
Термин «ERK-2-опосредованное заболевание» или «ERK-2-опосредованное состояние», при использовании в данном описании, означает всякое болезненное состояние или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль ERK-2. Термин «ERK-2-опосредованное заболевание» или«ERK-2-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором ERK-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак, шок, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, включая кардиомегалию, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, включая астму, воспаление, нейрологические нарушения и гормональные заболевания. Термин «рак» включает, но не ограничивается ими, следующие виды рака: рак молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, рак кожи, кератоакантому, рак легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, аденокарциному легкого, рак кости, рак ободочной кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, рак мочевого пузыря, рак печени и жёлчных протоков, рак почки, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, волосяные клетки Ходжкина, рак преддверия рта и глотки (ротовой части), рак губы, языка, полости рта, глотки, тонкой кишки, ободочной и прямой кишок, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы и лейкоз. Протеинкиназа ERK-2 и ее роль в различных заболеваниях уже описаны [Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK-2 в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики АКТ-опосредованных заболеваний ингибитором АКТ и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.
Термин «АКТ-опосредованное заболевание» или «АКТ-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль АКТ. Термин «АКТ-опосредованное заболевание» или «АКТ-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором АКТ. АКТ-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные нарушения, рак и нейродегенеративные нарушения. Связь АКТ, известной также как протеинкиназа В, с различными заболеваниями уже описана [Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q.Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности AKT в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Src-опосредованного заболевания ингибитором Src и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.
Термин «Scr-опосредованное заболевание» или «Scr-опосредованное состояние», при использовании в данном описании, означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль Src. Термин «Src-опосредованное заболевание» или «Src-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором Src. Такие состояния включают, но не ограничиваются ими, гиперкальцемию, остеопороз, остеоартрит, рак, симптоматическое лечение метастаза в кость и болезнь Педжета. Протеинкиназа Src и ее роль в различных заболеваниях уже описаны [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Src в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Lck-опосредованных заболевания ингибитором Lck и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.
Термин «Lck-опосредованное заболевание» или «Lck-опосредованное состояние», при использовании в данном описании, означает всякое болезненное состояние или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль Lck. Термин «Lck-опосредованное заболевание» или «Lck-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором Lck. Lck-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, аутоимммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, аллергия, ревматоидный артрит и лейкоз. Связь Lck с различными заболеваниями уже описана [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Lck в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель» относится к нетоксическому носителю, вспомогательному веществу или наполнителю, которые можно вводить пациенту вместе с соединением по настоящему изобретению и которые не нарушают фармакологической активности указанного соединения.
Термин «пациент» включает человека и субъектов ветеринарии.
Термин «биологический образец», при использовании в данном описании, включает, без ограничения, культуры клеток или их экстракты, препараты фермента, пригодного для исследования in vitro, биобтат, взятый у млекопитающего, или его экстракты и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы и другие жидкости организма или их экстракты.
Количество, эффективное для ингибирования протеинкиназы, например, Aurora-2 и GSK-3, представляет собой количество, которое в значительной мере ингибирует активность киназы по сравнению с активностью фермента в отсутствие ингибитора. Для определения ингибирования можно использовать любой способ, такой как, например, в описанных ниже примерах биологических испытаний.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в указанных фармацевтических композициях, общеизвестны в данной области. Они включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполный глицерид, смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидальный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтиленполиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью аэрозоля для ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентеральный» включает подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, интрасиновиальный, внутригрудинный, внутриоболочечный, внутрипеченочный, интралезиональный и интракраниальный способы инъекции или вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.
Стерильные инъекционные формы композиций по настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Указанные суспензии могут быть изготовлены известными в данной области способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может быть также стерильным раствором или суспензией в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Пригодны для изготовления инъекционных лекарственных форм жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое или касторовое масло, в частности их полиоксиэтилированные версии. Указанные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или подобные диспергирующие средства, которые обычно используют для изготовления фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включающих эмульсии и суспензии. Для получения лекарственных форм можно также использовать другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины, Спаны и другие эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые обычно используют для изготовления фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в виде любой приемлемой для перорального применения лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют также смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения нужны водные суспензии, активный компонент смешивают с эмульгирующим и суспендирующим веществами. При необходимости могут быть также добавлены любые подслащивающие, корригирующие или красящие вещества.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального применения. Суппозитории могут быть изготовлены смешиванием активного компонента с подходящим нераздражающим индифферентным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного вещества. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоль.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также введены местно, в частности, когда целью лечения являются места или органы, легко доступные для местного применения, например, при болезнях глаз, кожи или нижней части кишечного тракта. Подходящие лекарственные формы для местного применения легко получают для каждого из указанных мест или органов.
Местное применение для нижней части кишечного тракта может быть осуществлено посредством ректальной лекарственной формы в виде суппозитория (смотри выше) или посредством подходящего состава для клизмы. Можно также использовать пластыри для местного чрескожного введения.
Для местного применения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции могут быть изготовлены в подходящей форме лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск из сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в форме тончайших суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным рН с консервантом, таким как хлорид бензилалкония, или без него. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции для офтальмологического применения могут быть изготовлены в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также введены путем аэрозольного распыления в нос или путем ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с технологией, хорошо известной в области изготовления лекарственных форм, и они могут быть изготовлены в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих веществ.
Помимо соединений по настоящему изобретению в композициях для лечения и профилактики указанных выше заболеваний и нарушений могут быть также использованы фармацевтически приемлемые производные или пролекарства соединений по настоящему изобретению.
«Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство» означает любое фармацевтически приемлемое производное в виде соли, сложного эфира, соли сложного эфира или другого производного соединения по настоящему изобретению, которое при введении реципиенту способно давать, прямо или косвенно, соединение по настоящему изобретению или ингибиторно активный метаболит или его остаток. Особенно подходящими производными или пролекарствами являются те, которые повышают биодоступность соединений по настоящему изобретению при введении их пациенту (например, обеспечивая перорально введенному соединению возможность более легкого всасывания в кровь) или улучшают доставку исходного соединения в биологические мишени (например, головной мозг или лимфатическую систему) относительно других исходных видов соединения.
Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения, сложные эфиры, аминокислотные сложные эфиры, фосфатные сложные эфиры, соли металлов, сульфонатные сложные эфиры, карбаматы и амиды.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примеры подходящих кислотных солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, например, щавелевая, хотя сами и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, полезных в качестве промежуточных соединений для получения соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Соли, полученные с подходящими основаниями, включают соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния), соли аммония и соли N+(С1-4 алкил)4. Настоящее изобретение предусматривает также кватернизацию оснувных азотсодержащих групп соединений по настоящему изобретению. Путем такой кватернизации могут быть получены продукты, растворимые в воде или масле, или диспергируемые продукты.
Количество ингибитора протеинкиназы, которое может быть смешано с носителем для получения разовой лекарственной формы, может изменяться в зависимости от подвергаемого лечению пациента и от конкретного способа введения. Предпочтительно, композиции должны быть приготовлены таким образом, чтобы пациенту, принимающему указанные композиции, можно было вводить дозу ингибитора в диапазоне 0,01-100 мг/кг массы тела/сутки.
Следует также учесть, что конкретная доза и назначаемый режим лечения конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств и оценку лечащего врача и тяжесть конкретной болезни, подлежащей лечению. Количество ингибитора будет зависеть также от конкретного соединения в композиции.
В зависимости от конкретного опосредованного протеинкиназой состояния, которое нужно лечить или предупреждать, вместе с ингибиторами по настоящему изобретению могут быть введены дополнительные лекарственные средства, которые обычно вводят для лечения или предупреждения данного состояния. Например, при лечении рака, вместе с предлагаемыми соединениями для лечения рака, могут быть скомбинированы другие химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства. Такие средства включают, но не ограничиваются ими, адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, фторурацил, топотекан, таксол, интерфероны и производные платины.
Другие примеры средств, с которыми также могут быть скомбинированы ингибиторы по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, средства для лечения диабета, такие как инсулин или аналоги инсулина, в форме, пригодной для инъекции или ингаляции, глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды, сенсибилизаторы инсулина и сульфонилмочевины; противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, блокаторы TNF, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномоделирующие и иммуносупрессивные средства, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, мукофенолят мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофические факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, противосудорожные средства, блокаторы ионных каналов, рилузол и средства против болезни Паркинсона; средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, такие как бета-блокаторы, ингибиторы АПФ (АСЕ), диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; средства для лечения болезни печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные средства; средства для лечения заболевания крови, такие как кортикостероиды, противолейкозные средства и ростовые факторы, и средства для лечения иммунодефицитных нарушений, такие как гаммаглобулин.
Указанные дополнительные средства могут быть введены отдельно от композиции, содержащей ингибитор протеинкиназы, как часть схемы приема нескольких лекарственных средств. В соответствии с другим вариантом, указанные средства могут быть частью разовой лекарственной формы, смешанной с ингибитором протеинкиназы по настоящему изобретению в одной композиции.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в альтернативных таутомерных формах, как таутомеры i и ii, показанных ниже. Если не указано иное, представление одного таутомера подразумевает и включение другого.
Figure 00000002
Rx и Ry могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую кольцо А. Предпочтительные кольца Rх/Ry включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Ниже показаны примеры бициклических систем, содержащих кольцо А, в виде соединений I-A - I-ВВ, где Z1 представляет собой азот или С(R8) и Z2 представляет собой азот или С(Н).
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Предпочтительные бициклические системы с кольцом А включают I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-I, I-J, I-K, I-P, I-Q, I-V и I-U, более предпочтительно I-A, I-B, I-D, I-E, I-J, I-P и I-V и наиболее предпочтительно I-A, I-B, I-D, I-E и I-J.
В моноциклической кольцевой системе А предпочтительные группы Rх, когда они присутствуют, включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил. Предпочтительные группы Ry, когда они присутствуют, включают T-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S-, -C(R6)2О-, -CO- или -N(R4)- и R3 представляет -R, -N(R4)2 или -OR. Предпочтительные группы Ry включают 5-6-членные гетероарильные или гетероциклильные кольца, такие как 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил; С1-6 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил; алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино; алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил; алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино; алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси; ацетамидо и необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
В бициклической системе с кольцом А кольцо, образованное взятыми вместе Rх и Ry, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
R2 и R2' могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензо, пиридо, пиримидо и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное конденсированное кольцо является необязательно замещенным. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы I, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000006
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-3 алкил, -С1-3 галогеналкил, -NO2, -О(С1-3 алкил), -CO2(С1-3 алкил), -CN, -SO2(С1-3 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-3 алкил), -NHC(O)(С1-3 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-3 алкил), где (C1-3 алкил) наиболее предпочтительно представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород, С1-4 алифатическую группу, алкоксикарбонил, (не)замещенный фенил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил, моно- или диалкиламинокарбонил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, фениламинокарбонил и (N-гетероциклил)карбонил. Примеры таких предпочтительных заместителей R2 включают метил, циклопропил, этил, изопропил, пропил, трет-бутил, циклопентил, фенил, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2СН2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(циклогексил), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(н-С3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(н-С3H7)2, CO(3-метоксиметилпирролидин-1-ил), CONH(3-толил), CONH(4-толил), CONHCH3, CO(морфолин-1-ил), CO(4-метилпиперазин-1-ил), CONHCH2CH2OH, CONH2 и CO(пиперидин-l-ил). Предпочтительной группой R2' является водород.
Вариант, который особенно полезен для лечения Aurora-2-опосредованных заболеваний, относится к соединениям формулы IIa:
Figure 00000007
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-,
-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиримидиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиримидиновых кольцевых систем формулы IIa показаны ниже.
Figure 00000008
Figure 00000009
Более предпочтительные пиримидиновые кольцевые системы формулы IIa включают IIa-A, IIa-B, IIa-D, IIa-Е, IIa-J, IIa-P и IIa-V, наиболее предпочтительно IIa-A, IIa-B, IIa-D, IIa-E и IIa-J.
Кольцо, образованное взятыми вместе Rх и Ry, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IIa могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIa, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000010
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIa включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил или этил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIa является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIa является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIa является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIa предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные соединения формулы IIa имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(d) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и
(е) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2.
Более предпочтительные соединения формулы IIa имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IIa имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
Характерные соединения формулы IIa показаны ниже в таблице 1.
Таблица 1
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы IIa и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIa или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования продукции гиперфосфорилированного белка Tau, который (способ) полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики CDK-2-опосредованного заболевания ингибитором протеинкиназы CDK-2, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы CDK-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Src-опосредованного заболевания ингибитором Src, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Src у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Src в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Src формулы IIa или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Src.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Src или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IIa, такого как описанные выше соединения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIb:
Figure 00000018
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиримидиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиримидиновых кольцевых систем формулы IIb показаны ниже.
Figure 00000019
Figure 00000020
Более предпочтительные пиримидиновые кольцевые системы формулы IIb включают IIb-A, IIb-B, IIb-D, IIb-Е, IIb-J, IIb-P и IIb-V, наиболее предпочтительно IIb-A, IIb-B, IIb-D, IIb-E и IIb-J.
Кольцо, образованное взятыми вместе Rх и Ry, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IIb могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIb, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000021
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIb включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил или этил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIb является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIb является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIb является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIb предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные соединения формулы IIb имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(d) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и
(е) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2.
Более предпочтительные соединения формулы IIb имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IIb имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
Характерные соединения формулы IIb показаны ниже в таблице 2.
Таблица 2
Figure 00000022
В другом аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IIb и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIb или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIb или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIb или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту соединения формулы IIb или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования продукции гиперфосфорилированного белка Tau, который (способ) полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIb или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 или GSK-3 формулы IIb или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2 или GSK-3 или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IIb, такого как описанные выше соединения.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIc:
Figure 00000023
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиримидиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиримидиновых кольцевых систем формулы IIc показаны ниже.
Figure 00000024
Figure 00000025
Более предпочтительные пиримидиновые кольцевые системы формулы IIc включают IIc-A, IIc-B, IIc-D, IIc-Е, IIc-J, IIc-P и IIc-V, наиболее предпочтительно IIc-A, IIc-B, IIc-D, IIc-E и IIc-J.
Кольцо, образованное взятыми вместе Rх и Ry формулы IIc, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IIc могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIc, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000026
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIc включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIc является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIc является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIc является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIc предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные соединения формулы IIc имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(d) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и(е) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2.
Более предпочтительные соединения формулы IIc имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IIc имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
Предпочтительные соединения формулы IIc включают соединения формулы IIc':
Figure 00000027
или их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства, где:
Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного бензольного кольца, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен Т-R3 или L-Z-R3;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-,
-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Кольцо, образованное взятыми вместе Rх и Ry формулы IIc', может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IIc' могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIc', имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000028
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIc' включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIc' является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIc' является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIc' является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIc' предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные соединения формулы IIc' имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(b) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(c) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2.
Более предпочтительные соединения формулы IIc' имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(b) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(c) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IIc' имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
(b) R2 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу и R2' представляет собой водород;
(c) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
(d) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
Другие предпочтительные соединения формулы IIc включают соединения формулы IIc”:
Figure 00000029
или их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства, где:
Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, необязательно замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, необязательно замещен радикалом R4; при условии, что указанное конденсированное кольцо, образованное радикалами Rx и Ry, отлично от бензольного кольца;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry формулы IIc”, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиримидиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиримидиновых кольцевых систем формулы IIc” показаны ниже.
Figure 00000030
Более предпочтительные пиримидиновые кольцевые системы формулы IIc” включают IIc”-B, IIc”-D, IIc"-Е, IIc"-J, IIc"-P и IIc”-V, наиболее предпочтительно IIc”-B, IIc”-D, IIc”-E и IIc”-J.
Кольцо, образованное взятыми вместе Rх и Ry формулы IIc”, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IIc” могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIc”, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000031
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIc” включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIc" является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIc" является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIc” является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIc” предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные соединения формулы IIc" имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, или частично ненасыщенного 6-членного карбоциклического кольца, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено и кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;(с) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2.
Более предпочтительные соединения формулы IIc” имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.Еще более предпочтительные соединения формулы IIc” имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.Характерные соединения формулы IIc показаны ниже в таблице 3.
Таблица 3
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы IIc, IIc' или IIc” и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Src-опосредованного заболевания ингибитором Src, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Src у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или содержащей его фармацевтической композиции.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики ERK-2-опосредованного заболевания ингибитором протеинкиназы ERK-2, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики AKT-опосредованного заболевания ингибитором AKT, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности AKT у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIc, IIc' или IIc” или композиции, содержащей указанное соединение.Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2, GSK-3, Src, ERK-2 или АКТ в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2, GSK-3, Src, ERK-2 или АКТ формулы IIc, IIc' или IIc” или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2, GSK-3, Src, ERK-2 или АКТ.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2, GSK-3, Src, ERK-2 или АКТ или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IIc, IIc' или IIc”, такого как описанные выше соединения.
Другой вариант настоящего изобретения, особенно полезный для лечения Aurora-2-опосредованных заболеваний, относится к соединениям формулы IId:
Figure 00000040
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Q' выбран из -С(R6')2-, 1,2-циклопропандиила, 1,2-циклобутандиила или 1,3-циклобутандиила;
Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь, причем, когда Q' представляет собой -С(R6')2-, метиленовая группа указанной С1-4 алкилиденовой цепи является необязательно замещенной заместителем -O-, -S-, -N(R4)-, -СО-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- или -NHCO2-;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;
каждый R6' независимо выбран из водорода или С1-4 алифатической группы, или два R6' у одного и того же углеродного атома объединены друг с другом с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиримидиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиримидиновых кольцевых систем формулы IId показаны ниже.
Figure 00000041
Figure 00000042
Более предпочтительные пиримидиновые кольцевые системы формулы IId включают IId-A, IId-B, IId-D, IId-Е, IId-J, IId-P и IId-V, наиболее предпочтительно IId-A, IId-B, IId-D, IId-E и IId-J.
Кольцо, образованное взятыми вместе Rх и Ry формулы IId, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IId могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IId, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000043
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IId включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IId является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IId является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IId является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IId предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные группы Q' формулы IId включают -С(R6')2- или 1,2-циклопропандиил, где каждый R6' независимо выбран из водорода или метила. Более предпочтительной группой Q' является -СН2-.
Предпочтительные соединения формулы IId имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено и где указанное метиленовое звено необязательно замещено заместителем -О-, -NH- или -S-;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(d) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и
(е) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2.
Более предпочтительные соединения формулы IId имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено, причем указанное метиленовое звено необязательно замещено заместителем -О-, и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца;
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-; и
(е) Q' представляет собой -С(R6')2- или 1,2-циклопропандиил, где каждый R6' независимо выбран из водорода или метила.
Еще более предпочтительные соединения формулы IId имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx и Ry взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-;
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(f) Q' представляет собой -СН2-.
Характерные соединения формулы IId показаны ниже в таблице 4.
Таблица 4
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
В еще одном аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IId и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IId или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IId или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IId или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту соединения формулы IId или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IId или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 или GSK-3 формулы IId или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2 или GSK-3 или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IId, такого как описанные выше соединения.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIIa:
Figure 00000047
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Rx и Ry, независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные группы Rх формулы IIIa включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил.
Предпочтительные группы Rу формулы IIIa включают Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-, -С(R6)2О-, -CO- и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR. Примеры предпочтительных групп Rу включают 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, метил, этил, циклопропил, изопропил, трет-бутил, алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино, алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил, алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси, ацетамидо, необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
Группы R2 и R2' в формуле IIIa могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIIa, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000048
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIIa включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIIa является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIIa является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIIa является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIIa предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные соединения формулы IIIa имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx представляет собой водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу;
(b) Ry представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 представляет собой -R, -N(R4)2 или -OR;
(с) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(d) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо; и
(е) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца.
Более предпочтительные соединения формулы IIIa имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Ry представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь;
(с) кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;
(d) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(е) L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IIIa имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx представляет собой водород, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, метиламино или ацетимидо;
(b) Rу выбран из 2-пиридила, 4-пиридила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, метила, этила, циклопропила, изопропила, трет-бутила, алкоксиалкиламино, алкоксиалкила, алкил- или диалкиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, ацетамидо, необязательно замещенного фенила или метоксиметила;
(с) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, причем кольцо D является необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2; и
(d) R2 представляет собой водород или замещенную или незамещенную С1-6 алифатическую группу и L представляет собой -О-, -S- или-NH-.
Характерные соединения формулы IIIa показаны ниже в таблице 5.
Таблица 5
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
В еще одном аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IIIa и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIIa или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIa или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIIa или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Src-опосредованного заболевания ингибитором Src, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы Src у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIIa или композиции, содержащей указанное соединение.Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2, GSK-3 или Src в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2, GSK-3 или Src формулы IIIa или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2, GSK-3 или Src.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2, GSK-3 или Src или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IIIa, такого как описанные выше соединения.
Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIIb:
Figure 00000055
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Rx и Ry, независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные группы Rх формулы IIIb включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил.
Предпочтительные группы Rу формулы IIIb включают Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-, -С(R6)2О-, -CO- и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR. Примеры предпочтительных групп Rу включают 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, метил, этил, циклопропил, изопропил, трет-бутил, алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино, алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил, алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси, ацетамидо, необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
Группы R2 и R2' в формуле IIIb могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIIb, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000056
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIIb включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIIb является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIIb является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIIb является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIIb предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные соединения формулы IIIb имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx представляет собой водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу;
(b) Ry представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 представляет собой -R, -N(R4)2 или -OR;
(с) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(d) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо; и
(е) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца.
Более предпочтительные соединения формулы IIIb имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Ry представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь;
(с) кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;
(d) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(е) L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IIIb имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx представляет собой водород, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, метиламино или ацетимидо;
(b) Rу выбран из 2-пиридила, 4-пиридила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, метила, этила, циклопропила, изопропила, трет-бутила, алкоксиалкиламино, алкоксиалкила, алкил- или диалкиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, ацетамидо, необязательно замещенного фенила или метоксиметила;
(с) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, причем кольцо D является необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2; и
(d) R2 представляет собой водород или замещенную или незамещенную С1-6 алифатическую группу и L представляет собой
-О-, -S- или-NH-.
Характерные соединения формулы IIIb показаны ниже в таблице 6.
Таблица 6
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
В еще одном аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IIIb и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIb или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIIb или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIb или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту соединения формулы IIIb или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIIb или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 или GSK-3 формулы IIIb или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2 или GSK-3 или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IIIb, такого как описанные выше соединения.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIIc:
Figure 00000060
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Rx и Ry, независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные группы Rх формулы IIIc включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил.
Предпочтительные группы Rу формулы IIIc включают Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-, -С(R6)2О-, -CO- и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR. Примеры предпочтительных групп Rу включают 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, метил, этил, циклопропил, изопропил, трет-бутил, алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино, алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил, алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси, ацетамидо, необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
Группы R2 и R2' в формуле IIIc могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIIc, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000061
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIIc включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIIc является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIIc является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIIc является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIIc предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные соединения формулы IIIc имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx представляет собой водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу;
(b) Ry представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 представляет собой -R, -N(R4)2 или -OR;
(с) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(d) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо; и
(е) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца.
Более предпочтительные соединения формулы IIIc имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(a) Ry представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, где R выбран из С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь;
(с) кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;
(d) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(е) L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IIIc имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx представляет собой водород, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, метиламино или ацетимидо;
(b) Rу выбран из 2-пиридила, 4-пиридила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, метила, этила, циклопропила, изопропила, трет-бутила, алкоксиалкиламино, алкоксиалкила, алкил- или диалкиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, ацетамидо, необязательно замещенного фенила или метоксиметила;
(с) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, причем кольцо D является необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2; и
(d) R2 представляет собой водород или замещенную или незамещенную С1-6 алифатическую группу и L представляет собой -О-, -S- или -NH-.
Характерные соединения формулы IIIc показаны ниже в таблице 7.
Таблица 7
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
В еще одном аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IIIc и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIc или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIIc или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIc или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIc или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIIc или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Src-опосредованного заболевания ингибитором Src, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIIc или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Src у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIIc или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2, GSK-3 или Src в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2, GSK-3 или Src формулы IIIc или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2, GSK-3 или Src.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2, GSK-3 или Src или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IIIc, такого как описанные выше соединения.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIId:
Figure 00000065
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Q' выбран из -С(R6')2-, 1,2-циклопропандиила, 1,2-циклобутандиила или 1,3-циклобутандиила;
Rx и Ry, независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь, причем, когда Q' представляет собой -С(R6')2-, метиленовая группа указанной С1-4 алкилиденовой цепи является необязательно замещенной заместителем -O-, -S-, -N(R4)-, -СО-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- или -NHCO2-;;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;
каждый R6' независимо выбран из водорода или С1-4 алифатической группы, или два R6' у одного и того же углеродного атома объединены друг с другом с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца; и
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.
Предпочтительные группы Rх формулы IIId включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил.
Предпочтительные группы Rу формулы IIId включают Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-, -С(R6)2О-, -CO- и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR. Примеры предпочтительных групп Rу включают 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, метил, этил, циклопропил, изопропил, трет-бутил, алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино, алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил, алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси, ацетамидо, необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
Группы R2 и R2' в формуле IIId могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIId, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000066
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IIId включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IIId является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IIId является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IIId является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IIId предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные группы Q' формулы IIId включают -С(R6')2- или 1,2-циклопропандиил, где каждый R6' независимо выбран из водорода или метила. Более предпочтительной группой Q' является -СН2-.
Предпочтительные соединения формулы IIId имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(а) Rx представляет собой водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу;
(b) Ry представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 представляет собой -R, -N(R4)2 или -OR;
(с) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено, причем указанное метиленовое звено является необязательно замещенным группой -O-, -NH- или -S-;
(d) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо; и
(е) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца.
Более предпочтительные соединения формулы IIId имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Ry представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь;
(с) кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;
(d) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца;
(е) L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-; и
(f) Q' представляет собой -С(R6')2- или 1,2-циклопропандиил, где каждый R6' независимо выбран из водорода или метила.
Еще более предпочтительные соединения формулы IIId имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rx представляет собой водород, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, метиламино или ацетимидо;
(b) Rу выбран из 2-пиридила, 4-пиридила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, метила, этила, циклопропила, изопропила, трет-бутила, алкоксиалкиламино, алкоксиалкила, алкил- или диалкиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, ацетамидо, необязательно замещенного фенила или метоксиметила;
(с) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, причем кольцо D является необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2;
(d) R2 представляет собой водород или замещенную или незамещенную С1-6 алифатическую группу и L представляет собой
-О-, -S- или-NH-; и
(e) Q' представляет собой -СН2-.
Характерные соединения формулы IIId показаны ниже в таблице 8.
Таблица 8
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
В еще одном аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IIId и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIId или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIId или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIId или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы IIId или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIId или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 или GSK-3 формулы IIId или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2 или GSK-3 или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IIId, такого как описанные выше соединения.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IVa:
Figure 00000070
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Z1 представляет собой азот или С-R8 и Z2 представляет собой азот или СН, причем один из Z1 и Z2 представляет собой азот;
Rx и Ry независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3 или Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
R8 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry формулы IVa, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиридиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиридиновых кольцевых систем формулы IVa показаны ниже.
Figure 00000071
Figure 00000072
Более предпочтительные пиридиновые кольцевые системы формулы IVa включают IVa-A, IVa-B, IVa-D, IVa-Е, IVa-J, IVa-P и IVa-V, наиболее предпочтительно IVa-A, IVa-B, IVa-D, IVa-E и IVa-J. Еще более предпочтительными пиридиновыми кольцевыми системами формулы IVa являются описанные выше системы, в которых Z1 представляет собой азот и Z2 представляет собой СН.
Предпочтительные группы Rх формулы IVa включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил.
Предпочтительные группы Rу формулы IVa включают Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-, -С(R6)2О-, -CO- и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR. Примеры предпочтительных групп Rу включают 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, метил, этил, циклопропил, изопропил, трет-бутил, алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино, алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил, алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси, ацетамидо, необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
Кольцо, образованное взятыми вместе группами Rх и Ry формулы IVa, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IVa могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IVa, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000073
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IVa включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IVa является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IVa является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IVa является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IVa предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные группы R8 формулы IVa, когда они присутствуют, включают R, OR и N(R4)2. Примеры предпочтительных групп R8 включают метил, этил, NH2, NH2СН2СН2NH, N(СН3)2СН2СН2NH, N(СН3)2СН2СН2О, (пиперидин-1-ил)СН2СН2О и NH2СН2СН2О.
Предпочтительные соединения формулы IVa имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(а) Rх представляет собой водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу и Rу представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо; и
(d) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца.
Более предпочтительные соединения формулы IVa имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rу представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2-, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IVa имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(a) Rх представляет собой метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, метиламино или ацетамидо и Rу выбран из 2-пиридила, 4-пиридила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, метила, этила, циклопропила, изопропила, трет-бутила, алкоксиалкиламино, алкоксиалкила, алкил- или диалкиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, ацетамидо, необязательно замещенного фенила или метоксиметила, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца, причем указанное кольцо является необязательно замещенным галогеном, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R или -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2;
(с) R2 представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы, и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
Характерные соединения формулы IVa показаны ниже в таблице 9.
Таблица 9
Figure 00000074
Figure 00000075
В другом аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IVa и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IVa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IVa или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IVa или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы IVa или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IVa или содержащей его фармацевтической композиции.Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 или GSK-3 формулы IVa или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2 или GSK-3 или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IVa, такого как описанные выше соединения.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IVb:
Figure 00000076
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Z1 представляет собой азот или С-R8 и Z2 представляет собой азот или СН, причем один из Z1 и Z2 представляет собой азот;
Rx и Ry независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3 или Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
R8 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry формулы IVb, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиримидиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиримидиновых кольцевых систем формулы IVb показаны ниже.
Figure 00000077
Figure 00000078
Более предпочтительные пиримидиновые кольцевые системы формулы IVb включают IVb-A, IVb-B, IVb-D, IVb-Е, IVb-J, IVb-P и IVb-V, наиболее предпочтительно IVb-A, IVb-B, IVb-D, IVb-E и IVb-J. Еще более предпочтительными пиримидиновыми кольцевыми системами формулы IVb являются описанные выше системы, в которых Z1 представляет собой азот и Z2 представляет собой СН.
Предпочтительные группы Rх формулы IVb включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил.
Предпочтительные группы Rу формулы IVb включают Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-, -С(R6)2О-, -CO- и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR. Примеры предпочтительных групп Rу включают 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, метил, этил, циклопропил, изопропил, трет-бутил, алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино, алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил, алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси, ацетамидо, необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
Кольцо, образованное взятыми вместе группами Rх и Ry формулы IVb, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IVb могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IVb, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000079
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IVb включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IVb является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают водород, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IVb является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IVb является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IVb предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные группы R8 формулы IVb, когда они присутствуют, включают R, OR и N(R4)2. Примеры предпочтительных групп R8 включают метил, этил, NH2, NH2СН2СН2NH, N(СН3)2СН2СН2NH, N(СН3)2СН2СН2О, (пиперидин-1-ил)СН2СН2О и NH2СН2СН2О.
Предпочтительные соединения формулы IVb имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(а) Rх представляет собой водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу и Rу представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое арильное или гетеро-арильное кольцо; и
(d) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца.
Более предпочтительные соединения формулы IVb имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rу представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2-, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IVb имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rх представляет собой метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, метиламино или ацетамидо и Rу выбран из 2-пиридила, 4-пиридила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, метила, этила, циклопропила, изопропила, трет-бутила, алкоксиалкиламино, алкоксиалкила, алкил- или диалкиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, ацетамидо, необязательно замещенного фенила или метоксиметила, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца, причем указанное кольцо является необязательно замещенным галогеном, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R или -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2;
(с) R2 представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы, и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
Характерные соединения формулы IVb показаны ниже в таблице 10.
Таблица 10
Figure 00000080
Figure 00000081
В другом аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IVb и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IVb или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IVb или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IVb или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту соединения формулы IVb или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IVb или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 или GSK-3 формулы IVb или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2 или GSK-3 или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IVb, такого как описанные выше соединения.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IVc:
Figure 00000082
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Z1 представляет собой азот или С-R8 и Z2 представляет собой азот или СН, причем один из Z1 и Z2 представляет собой азот;
Rx и Ry независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3 или Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
R8 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry формулы IVc, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиридиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиридиновых кольцевых систем формулы IVc показаны ниже.
Figure 00000083
Figure 00000084
Более предпочтительные пиридиновые кольцевые системы формулы IVc включают IVc-A, IVc-B, IVc-D, IVc-Е, IVc-J, IVc-P и IVc-V, наиболее предпочтительно IVc-A, IVc-B, IVc-D, IVc-E и IVc-J. Еще более предпочтительными пиридиновыми кольцевыми системами формулы IVc являются описанные выше системы, в которых Z1 представляет собой азот и Z2 представляет собой СН.
Предпочтительные группы Rх формулы IVc включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил.
Предпочтительные группы Rу формулы IVb включают Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-, -С(R6)2О-, -CO- и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR. Примеры предпочтительных групп Rу включают 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, метил, этил, циклопропил, изопропил, трет-бутил, алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино, алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил, алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси, ацетамидо, необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
Кольцо, образованное взятыми вместе группами Rх и Ry формулы IVc, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх-Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IVc могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IVc, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000085
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IVc включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.Когда пиразольная кольцевая система формулы IVc является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IVc является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IVc является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IVc предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные группы R8 формулы IVc, когда они присутствуют, включают R, OR и N(R4)2. Примеры предпочтительных групп R8 включают метил, этил, NH2, NH2СН2СН2NH, N(СН3)2СН2СН2NH, N(СН3)2СН2СН2О, (пиперидин-1-ил)СН2СН2О и NH2СН2СН2О.
Предпочтительные соединения формулы IVc имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(а) Rх представляет собой водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу и Rу представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо; и
(d) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца.
Более предпочтительные соединения формулы IVc имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rу представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2-, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-.
Еще более предпочтительные соединения формулы IVc имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rх представляет собой метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, метиламино или ацетамидо и Rу выбран из 2-пиридила, 4-пиридила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, метила, этила, циклопропила, изопропила, трет-бутила, алкоксиалкиламино, алкоксиалкила, алкил- или диалкиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, ацетамидо, необязательно замещенного фенила или метоксиметила, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца, причем указанное кольцо является необязательно замещенным галогеном, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R или -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2;
(с) R2 представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы, и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.
Характерные соединения формулы IVc показаны ниже в таблице 11.
Таблица 11
Figure 00000086
Figure 00000087
В другом аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IVc и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IVc или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IVc или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IVc или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы IVc или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IVc или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 или GSK-3 формулы IVc или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2 или GSK-3 или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IVc, такого как описанные выше соединения.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы IVd:
Figure 00000088
или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:
Z1 представляет собой азот или С-R8 и Z2 представляет собой азот или СН, причем один из Z1 и Z2 представляет собой азот;
Q' выбран из -С(R6')2-, 1,2-циклопропандиила, 1,2-циклобутандиила или 1,3-циклобутандиила;
Rx и Ry независимо выбраны из Т-R3 или L-Z-R3 или Rx и Ry объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R5 или V-Z-R5 и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R4;
Т представляет собой связь или С1-4 алкилиденовую цепь, причем, когда Q' представляет собой -С(R6')2-, метиленовая группа указанной С1-4 алкилиденовой цепи является необязательно замещенной заместителем -O-, -S-, -N(R4)-, -СО-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- или -NHCO2-;
Z представляет собой С1-4 алкилиденовую цепь;
L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
R2 и R2' независимо выбраны из -R, -T-W-R6 или R2 и R2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO2, -R7 или -V-R6 и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R2 и R2', независимо замещен радикалом R4;
R3 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R7)2;
каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6 алифатической группы, С6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;
каждый R4 независимо выбран из -R7, -COR7, -CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -CON(R7)2 или -SO2R7;
каждый R5 независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2;
V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(О)N(R6)-, -OC(О)N(R6)-, -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(О)-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- или -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W представляет собой -C(R6)2О-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(О)-, -C(R6)OC(О)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(О)О-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-О-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- или -CON(R6)-;
каждый R6 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или две группы R6 у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;
каждый R6' независимо выбран из водорода или С1-4 алифатической группы, или два R6' у одного и того же углеродного атома объединены друг с другом с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два R7 у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
R8 выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2.
Предпочтительные кольца, образованные радикалами Rх и Ry формулы IVd, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо Rх/Ry является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиридиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиридиновых кольцевых систем формулы IVd показаны ниже.
Figure 00000089
Более предпочтительные пиридиновые кольцевые системы формулы IVd включают IVd-A, IVd-B, IVd-D, IVd-Е, IVd-J, IVd-P и IVd-V, наиболее предпочтительно IVd-A, IVd-B, IVd-D, IVd-E и IVd-J. Еще более предпочтительными пиридиновыми кольцевыми системами формулы IVd являются описанные выше системы, в которых Z1 представляет собой азот и Z2 представляет собой СН.
Предпочтительные группы Rх формулы IVd включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил.
Предпочтительные группы Rу формулы IVd включают Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-, -С(R6)2О-, -CO- и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR. Примеры предпочтительных групп Rу включают 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, метил, этил, циклопропил, изопропил, трет-бутил, алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино, алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил, алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси, ацетамидо, необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.
Кольцо, образованное взятыми вместе группами Rх и Ry формулы IVd, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(необязательно замещенная С1-6 алифатическая группа), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R или -OC(=O)N(R4)2, где R и R4 - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце Rх/Ry включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R,
-NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу.
Группы R2 и R2' в формуле IVd могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IVd, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:
Figure 00000090
Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R2/R2' формулы IVd включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R4)2, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -NO2, -О(С1-4 алкил), -CO2(С1-4 алкил), -CN, -SO2(С1-4 алкил), -SO2NH2, -OC(О)NH2, -NH2SO2(C1-4 алкил), -NHC(O)(С1-4 алкил), -C(О)NH2 и -CO(C1-4 алкил), где (C1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С1-4 алкильная группа представляет собой метил.
Когда пиразольная кольцевая система формулы IVd является моноциклической, предпочтительные группы R2 включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R2 включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R2' является водород.
Когда кольцо D формулы IVd является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Когда кольцо D формулы IVd является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.
В кольце D формулы IVd предпочтительные заместители Т-R5 или V-Z-R5 включают галоген, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 и -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R5 включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Ме, -NHSO2Et, -NHSO2(н-пропил), -NHSO2(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)СН3, -NHCOCH2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2N(СН3)2, -NHCOCH2СН2СН2N(СН3)2, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2(морфолин-4-ил), -NHCOCH2СН2СН2(морфолин-4-ил), -NHCO2(трет-бутил), -NH(С1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, -N(C1-4 алифатическую группу)2, такую как -NMe2, ОН, -O(C1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО2(С1-4 алифатическую группу).
Предпочтительные группы R8 формулы IVd, когда они присутствуют, включают R, OR и N(R4)2. Примеры предпочтительных групп R8 включают метил, этил, NH2, NH2СН2СН2NH, N(СН3)2СН2СН2NH, N(СН3)2СН2СН2О, (пиперидин-1-ил)СН2СН2О и NH2СН2СН2О.
Предпочтительные группы Q' формулы IVd включают -С(R6')2- или 1,2-циклопропандиил, где каждый R6' независимо выбран из водорода или метила. Более предпочтительной группой Q' является -СН2-.
Предпочтительные соединения формулы IVd имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(а) Rх представляет собой водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С1-4 алифатическую группу и Rу представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 представляет собой -R, -N(R4)2- или -OR, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено, причем указанное метиленовое звено является необязательно замещенным группой -O-, -NH- или -S-;
(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо; и
(d) R2 представляет собой -R или -T-W-R6 и R2' представляет собой водород; или R2 и R2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца.
Более предпочтительные соединения формулы IVd имеют один или несколько, а более предпочтительно все, признаки, выбранные из следующих:
(a) Rу представляет собой Т-R3 или L-Z-R3, где T представляет собой связь или метилен и R3 выбран из -R, -OR или -N(R4)2-, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен оксогруппой, Т-R3 или L-Z-R3 и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами Rx и Ry, независимо замещен радикалом R4;(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо;
(с) R2 представляет собой -R и R2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца;
(d) R3 выбран из -R, галогена, -OR или -N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы или 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R4)-; и
(е) Q' представляет собой -С(R6')2- или 1,2-циклопропандиил, причем каждый R6' независимо выбран из водорода или метила.
Еще более предпочтительные соединения формулы IVd имеют один или несколько, а более предпочтительно, все признаки, выбранные из следующих:
(a) Rх представляет собой метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, метиламино или ацетамидо и Rу выбран из 2-пиридила, 4-пиридила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, метила, этила, циклопропила, изопропила, трет-бутила, алкоксиалкиламино, алкоксиалкила, алкил- или диалкиламино, алкил- или диалкиламиноалкокси, ацетамидо, необязательно замещенного фенила или метоксиметила, или Rx и Ry взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца, причем указанное кольцо является необязательно замещенным галогеном, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -О(СН2)2-4-N(R4)2, -О(СН2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R или -SO2N(R4)2, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-6 алифатическую группу;
(b) R1 представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2;
(с) R2 представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С1-6 алифатической группы, и R2' представляет собой водород;
(d) R3 выбран из -R, -OR или N(R4)2, причем R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-;
(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO2, -N(R4)2, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)СОСН2СН2N(R4)2 или -N(R6)СОСН2СН2СН2N(R4)2, где R выбран из водорода, С1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и
(f) Q' представляет собой -СН2-.Характерные соединения формулы IVd показаны ниже в таблице 12.
Таблица 12
Figure 00000091
Figure 00000092
В другом аспекте настоящее изобретение дает композицию, содержащую соединение формулы IVd и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IVd или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IVd или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IVd или содержащей его фармацевтической композиции.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы IVd или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IVd или композиции, содержащей указанное соединение.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 или GSK-3 формулы IVd или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2 или GSK-3 или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IVd, такого как описанные выше соединения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены обычными известными специалистам в данной области способами, предназначенными для получения аналогичных соединений, как проиллюстрировано ниже общими схемами I-VII, общими способами, следующими далее, и затем примерами получения.
Схема I
Figure 00000093
Реагенты: (а) EtOH, Et3N, комнатная температура; (b) R1-QH (Q = S, NH или O) или R1-CH2-M/катализатор (M представляет собой Al или Mg или Sn, катализатор = Pd или Ni)
На схеме I показан общий путь получения соединений по настоящему изобретению. Дихлорированный исходный продукт 1 может быть получен способами, подобными описанным в J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1984) или в J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). Осуществление взаимодействия соединения 1 с аминопиразолом (или аминоиндазолом) 2 способом, подобным описанному в Bioorg. Med. Chem. lett, 10, 11, 1175-1180, (2000) или в J. Het. Chem, 21, 1161-1167, (1984) дает однохлористое промежуточное соединение 3. Условия замещения хлора в соединении 3 на R1-Q зависит от характера связующего звена Q и обычно известно в данной области химии. Смотри, например, J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995) (где Q представляет собой N-связь), или Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229, (1992) (S-связь), или J. Het. Chem., 21, 1161-1167, (1984) (O-связь) или Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896, (1998) (C-связь).
Схема II
Figure 00000094
Реагенты: (а) POCl3, Pr3N, 110°С; (b) EtOH, Et3N, комнатная температура.
На схеме II показан альтернативный путь получения предлагаемых соединений. Исходный продукт 4 может быть получен способом, подобным описанному для аналогичных соединений. Смотри Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (где Q представляет собой N-связь), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37-42 (1983) (N-связь), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (О-связь), J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (S-связь), или Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988) (C-связь). Хлорирование соединения 4 дает промежуточное соединение 5. Смотри J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q представляет собой N-связь), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (O-связь), J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (S-связь) или J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (C-связь). Замещение группы 4-Cl в промежуточном соединении 5 аминопиразолом (или аминоиндазолом) 2 для получения соединений по настоящему изобретению может быть осуществлено известными способами получения аналогичных соединений. Смотри J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (где Q представляет собой N-связь), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421-424 (1997) (О-связь), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (S-связь) или J. Med. Chem., 41, 21, 4021-4035 (1998) (C-связь).
Схема III
Figure 00000095
Реагенты: (a) POCl3; (b) EtOH, Et3N, комнатная температура; (с) оксон; (d) R1-QH (Q = S, NH или O) или R1-CH2-M/катализатор (M представляет собой Al или Mg или Sn, катализатор = Pd или Ni)
На схеме III показан альтернативный путь получения предлагаемых соединений. Исходный продукт 6 может быть хлорирован с получением промежуточного соединения 7. Замещение группы 4-хлор в промежуточном соединении 7 аминопиразолом (или аминоиндазолом) 2 дает промежуточное соединение 8, которое при окислении метилсульфанильной группы дает метилсульфон 9. Метилсульфонильная группа соединения 9 может быть легко замещена на R1-QH с получением требуемого продукта II. Смотри J. Am. Chem. Soc., 81, 5997-6006 (1959) (где Q представляет собой N-связь) или Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (S-связь).
Схема IV
Figure 00000096
Реагенты: (a) POCl3; (b) EtOH, Et3N, комнатная температура; (с) Rу-Н (Q = S, NH или O); (d) оксон; (е) R1-QH (Q = S, NH или O) или R1-CH2-M/катализатор (M представляет собой Al или Mg или Sn, катализатор = Pd или Ni)
На схеме IV показан общий путь получения соединений по настоящему изобретению, в которых Rу представляет собой группу, присоединенную к пиримидиновому ядру через гетероатом азота, кислорода или серы. Исходный 4,6-дигидрокси-2-метилсульфанилпиримидин 10 может быть получен так, как описано в J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Атомы хлора в промежуточном соединении 11 могут быть замещены последовательно аминопиразолом (или аминоиндазолом) 2 и затем другим амином (или спиртом или тиолом) с последующими процедурами, подобными тем, которые описаны в патенте США № 2585906 (ICI, 1949). Метилсульфанильная группа соединения 13 может быть затем окислена с получением метилсульфона 14. Замещение метилсульфонильной группы соединения 14 дает требуемый продукт II.
Схема V
Figure 00000097
На схеме V показан общий путь получения соединений формул IVa, IVb, IVc и IVd. Стадии (а) и (b) аналогичны соответствующим стадиям, описанным выше для схемы I. Смотри Indian. J. Chem. Sect. B., 34, 9, 1995, 778-790; J. Chem. Soc. 1947, 889-905, J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777-782; и Indian. J. Chem., 1967, 467-470.
Синтетические преобразования, показанные на схемах I-IV, дополнительно проиллюстрированы следующими далее способами.
Схема VI
Figure 00000098
На схеме VI показан общий путь получения промежуточного соединения арилгуанидина, используемого для получения соединений, в которых Q представляет собой -C(R6')2-. Моно- или диалкилирование соединения 19 на стадии (a) с получением соединения 20 может быть осуществлено способами, по существу аналогичными тем, что описаны у Jeffery, J. E., et al, J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583-2589; Gnecco, D., et al, Org Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478-480; Fedorynski, M. and Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355-359; Suzuki, S, et al, Can J Chem, 1994, 71 (2) 357-361; and Prasad, G., et al, J Org Chem, 1991, (25), 7188-7190. Получение на стадии (b) соединения 21 из соединения 20 может быть осуществлено способами, по существу аналогичными тем, что описаны у Moss, R., et al, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764 and Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969-1972.
Арилгуанидиновые промежуточные соединения, полученные по схеме VI, могут быть затем использованы для получения соединений по настоящему изобретению описанными выше способами, показанными на схемах I-V, и способами, известными специалисту в данной области химии.
Схема VII
Figure 00000099
На схеме VII показан общий способ, который можно использовать для получения соединений формулы II, где Q представляет собой 1,2-циклопропандиил. Соединение 26 можно затем использовать для получения требуемых производных аминопиразола описанными выше способами, показанными на схеме I, стадия (b).
Способ А. К раствору 2,4-дихлорхиназолина (12,69 г, 63 ммоль) и 3-амино-5-метилпиразола (6,18 г, 63 ммоль) в этаноле (220 мл) добавляют триэтиламин (8,13 мл, 63 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Полученный бледно-желтый осадок собирают фильтрованием, промывают холодным этанолом и высушивают в вакууме с получением (2-хлорхиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Полученный (2-хлорхиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (155 мг, 0,6 ммоль) и 3-хлоранилин (0,316 мл, 2,99 ммоль), кипятят с обратным холодильником в трет-бутаноле (3 мл) в течение 20 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в EtOH/Н2О (1 мл/3 мл). Добавляют К2СО3 (83 мг, 0,6 ммоль) и суспензию перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирают и сушат в вакууме с получением продукта [2-(3-хлорфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ В. Гидрид натрия (45 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывают 3-метоксифенолом (0,94 г, 7,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают до прекращения бурного выделения газа. Удаляют в вакууме ТГФ и добавляют полученный выше (2-хлорхиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (150 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 20 часов, после чего вливают в водный К2СО3 и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирают, перекристаллизовывают из этанола с получением [2-(3-метоксифенокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ С. К раствору 4-гидрокси-2-феноксиметилхиназолина (2 г, 7,93 ммоль) в оксихлориде фосфора (10 мл) добавляют трипропиламин (3,02 мл, 15,8 ммоль) и реакционную смесь нагревают 30 минут при 110°С. Избыток оксихлорида фосфора выпаривают в вакууме, остаток выливают в охлаждаемый льдом водный NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, градиент гексан/AcOEt) с получением 4-хлор-2-феноксиметилхиназолина.
К раствору полученного выше 4-хлор-2-феноксиметилхиназолина (0,5 г, 1,85 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют 3-амино-5-циклопропилпиразол (0,47 г, 3,69 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 24 часов. Выпаривают растворитель и добавляют этанол. Образовавшееся белое твердое вещество собирают фильтрованием и высушивают в вакууме, получая в результате (5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-феноксиметилхиназолин-4-ил)амин.
Способ D. К раствору полученного выше (2-хлорхиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амина (123 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NiCl2(dppp) (12 мг, 2,1·10-5 моль), а затем 1 М бензилмагнийхлорид в ТГФ (2,15 мл, 2,15 ммоль). Раствор нагревают при 50°С в течение 20 часов и затем реакционную смесь гасят водным NH4Cl и продукт экстрагируют этилацетатом. Выпаривают растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией с получением требуемого (2-бензилхиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ Е. Раствор (2-хлорхиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (200 мг, 0,77 ммоль) и 4-ацетамидотиофенола (644 мг, 3,85 ммоль) кипятят с обратным холодильником в трет-бутаноле (3 мл) в течение 20 часов. К смеси добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендируют в EtOH/Н2О (1 мл/3 мл), затем добавляют К2СО3 (110 мг, 0,8 ммоль) и суспензию перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирают и сушат в вакууме с получением продукта [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ F. К раствору 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (500 мг, 2,46 ммоль) и 3-амино-5-циклопропилпиразола (303 мг, 2,46 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют триэтиламин (0,357 мл, 2,56 ммоль) и затем иодид натрия (368 мг, 2,46 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией SiO2, градиент гексан/AcOEt) с получением (2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Полученный выше (2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин подвергают взаимодействию с 2-нафталинмеркаптаном, как описано в способе L, и в результате получают требуемый (5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил]амин.
Способ G. Раствор (5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксикарбонилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]амина (110 мг, 0,26 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1/1, 10 мл) обрабатывают 1 М LiOH (0,75 мл, 0,75 ммоль). Смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре и затем нейтрализуют добавлением 1 М HCl (0,75 мл, 0,75 ммоль). Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, получая в результате требуемый [2-(3-карбоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин.
Способ Н. Раствор [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-7-метоксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (23 мг, 5,54·10-5 моль) в дихлорэтане (3 мл) обрабатывают 1 М BBr3 в дихлорметане (222 мкл, 2,21·10-4 моль). Смесь нагревают при 80°С в течение 4 часов и затем добавляют 1 М BBr3 в ДХМ (DCM) (222 мкл, 2,21·10-4 моль). Реакционную смесь нагревают при 80°С еще 3 часа. Выпаривают растворитель и к остатку добавляют метанол, чтобы погасить остаточный BBr3. Выпаривают в вакууме растворитель и повторяют указанную операцию 3 раза. К твердому остатку добавляют 1 М HCl (2 мл) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Твердое вещество собирают фильтрованием и суспендируют в смеси вода/EtOH (3/1, 8 мл). Смесь нейтрализуют добавлением NaHCO3 и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и диэтиловым эфиром, получая в результате требуемый [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-7-гидроксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин.
Способ I. К раствору [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-7-гидроксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (32 мг, 7,87·10-5 моль) в ДМФ (1 мл) добавляют карбонат калия (65 мг, 4,72·10-4 моль) и реакционную смесь нагревают до 80°С. Затем добавляют N-(3-хлорпропил)морфолин (39 мг, 2,36·10-4 моль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают растворитель. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией с получением требуемого [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ J. К раствору [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-7-нитрохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (147 мг, 3,38·10-4 моль) в метаноле (5 мл) добавляют 10% Pd/C (40 мг) и реакционную смесь обрабатывают водородом при давлении в баллоне при 45°С в течение 20 часов. Отфильтровывают катализатор через слой целита, который затем промывают разбавленной HCl. Объединенный желтый фильтрат упаривают и полученный твердый остаток кристаллизуют из метанола с получением требуемого [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-7-гидроксиаминохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ К. [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-нитрохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (182 мг, 4,18·10-4 моль) растворяют в смеси EtOH/вода/АсОН (25/10/1, 36 мл) и реакционную смесь нагревают при 90°С. Добавляют железный порошок (93 мг) и смесь перемешивают при 90°С в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через подушку целита. Подушку промывают метанолом и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, градиент ДХМ/МеОН) с получением требуемого [2-(4-ацетамидофенил-сульфанил)-7-аминохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ L. К раствору 2,4-дихлор-6-фенилпиримидина (300 мг, 1,33 ммоль) и 3-амино-5-метилпиразола (129 мг, 1,33 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавляют триэтиламин (195 мкл, 1,33 ммоль) и затем иодид натрия (200 мг, 1,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 15 часов при 90°С. Полученный раствор распределяют между этилацетатом и водой и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают в метаноле и полученное белое твердое вещество собирают фильтрованием, получая в результате (2-хлор-6-фенилпиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (236 мг, 62%).
Полученный выше (2-хлор-6-фенилпиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (60 мг, 0,21 ммоль) смешивают с 4-ацетамидотиофенолом (176 мг, 1,05 ммоль) в трет-бутаноле (5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водным NaHCO3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, градиент ДХМ/МеОН) и в результате получают [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (74 мг, 85%).
Способ М. К суспензии 4,6-дигидроксимеркаптопиримидина (8 г, 55 ммоль) в смеси EtOH/вода (1/1, 140 мл) добавляют NaOH (2,33 г, 58,3 ммоль) и затем 4-метоксибензилхлорид (7,90 мл, 58,3 ммоль). Раствор перемешивают 1,5 часа при 60°С и затем еще 6 часов при комнатной температуре. Полученный белый осадок собирают фильтрованием с получением 4,6-дигидрокси-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиримидина.
Полученный выше 4,6-дигидрокси-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиримидин (2,5 г, 9,46 ммоль) суспендируют в POCl3 (20 мл) и к смеси добавляют по каплям трипропиламин (3,60 мл, 18,9 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 4 часов. Коричневый раствор охлаждают до комнатной температуры и выпаривают растворитель. Остаток выливают на охлаждаемый льдом NaHCO3 и затем продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над MgSO4, концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, градиент гексан/AcOEt) c получением 4,6-дихлор-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиримидина.
К раствору полученного 4,6-дихлор-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиримидина (915 мг, 3,04 ммоль) и 3-амино-5-метилпиразола (310 мг, 3,19 ммоль) в BuOH (20 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,56 мл, 3,19 ммоль) и затем иодид натрия (455 мг, 3,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 15 часов при 120°С. Удаляют в вакууме растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, градиент гексан/AcOEt) c получением [6-хлор-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Полученный выше [6-хлор-2-(4-метоксибензилсульфанил) пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (500 мг, 1,38 ммоль) в 1-метилпиперазине (10 мл) нагревают при 130°С в течение 15 часов. Затем удаляют в вакууме растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, градиент дихлорметан/МеОН) c получением требуемого продукта [2-(4-метоксибензилсульфанил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ N. Раствор [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (100 мг, 2,24·10-4 моль) в дихлорэтане (5 мл) обрабатывают 1 М BBr3 в ДХМ (896 мкл, 8,96·10-4 моль). Смесь затем нагревают при 80°С в течение 4 часов, после чего добавляют к ней 1 М BBr3 в ДХМ (896 мкл, 8,96·10-4 моль). Реакционную смесь затем нагревают при 80°С еще 3 часа. Выпаривают растворитель и к остатку добавляют метанол, чтобы погасить остаточный BBr3. Выпаривают в вакууме растворитель и повторяют указанную стадию выпаривания 3 раза. К твердому остатку добавляют 1 М HCl (8 мл) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Твердое вещество собирают фильтрованием и суспендируют в смеси вода/EtOH (3/1, 24 мл). Смесь нейтрализуют добавлением NaHCO3 и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и диэтиловым эфиром, получая в результате требуемый [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин.
К раствору полученного выше [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (70 мг, 1,62·10-4 моль) в ДМФ (3 мл) добавляют карбонат калия (134 мг, 9,71·10-4 моль). Реакционную смесь нагревают до 80°С и затем добавляют 1-диметиламино-3-хлорпропангидрохлорид (77 мг, 4,86·10-4 моль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением требуемого продукта {2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-[4-(3-диметиламинопропокси)фенил]пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Способ О. К раствору [6-метоксикарбонил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (2 г, 4,85 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют борогидрид лития (0,32 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь гасят разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают. Твердый остаток растирают в этилацетате и полученное белое твердое вещество собирают фильтрованием, получая в результате требуемый [6-гидроксиметил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин.
Способ Р. К раствору 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидина (5 г, 25,6 ммоль) и 3-амино-5-метилпиразола (2,61 г, 26,9 ммоль) в BuOH (60 мл) добавляют диизопропилэтиламин (4,69 мл, 26,9 ммоль) и затем иодид натрия (3,84 г, 25,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 15 часов при 120°С. Удаляют в вакууме растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, градиент гексан/AcOEt) c получением (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Полученный выше (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (2,42 г, 9,46 ммоль) нагревают в морфолине (10 мл) при 130°С в течение 15 часов. Затем удаляют в вакууме растворитель и остаток растирают в EtOH и собирают фильтрованием, получая в результате [2-метилсульфанил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин.
К суспензии полученного выше [2-метилсульфанил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (500 мг, 1,63 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют раствор оксона (3,0 г) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и большую часть растворителя выпаривают. Остаток распределяют между ДХМ и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растирают в МеОН и полученное белое твердое вещество собирают фильтрованием, получая в результате [2-метилсульфонил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин.
Полученный выше [2-метилсульфонил-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (178 мг, 0,52 ммоль) и 4-ацетамидотиофенол (176 мг, 1,05 ммоль) кипятят с обратным холодильником в трет-бутаноле (5 мл) в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водным NaHCO3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением требуемого продукта [2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Для более полного понимания настоящего изобретения дано описание следующих ниже примеров. Следует понимать, что данные примеры предназначены лишь для иллюстративных целей и не должны восприниматься как каким-то образом ограничивающие настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
Для анализа конкретных соединений, указанных в описанных ниже примерах синтеза, были использованы следующие методы ВЭЖХ. При использовании в данном описании термин «Rt» относится к времени удерживания для соединения, анализированного с применением конкретного метода ВЭЖХ.
ВЭЖХ-метод А:
Колонка: С18, 3 мкм, 2,1 х 50 мм, «Lighting» ф. Jones Chromatography.
Градиент: от 100% воды (содержащей 1% ацетонитрил, 0,1% TFA) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,1% TFA) за 4,0 минуты, выдержка при 100% ацетонитриле в течение 1,4 минуты и возврат к исходным условиям. Общее рабочее время 7,0 минут. Скорость потока: 0,8 мл/мин.
ВЭЖХ-метод В:
Колонка: С18, 5 мкм, 4,6 х 150 мм, «Dynamax» ф. Rainin.
Градиент: от 100% воды (содержащей 1% ацетонитрил, 0,1% TFA) до 100% ацетонитрила (содержащего 0,1% TFA) за 20 минут, выдержка при 100% ацетонитриле в течение 7,0 минут и возврат к исходным условиям. Общее рабочее время 31,5 минуты. Скорость потока: 1,0 мл/мин.
ВЭЖХ-метод С:
Колонка: Cyano, 5 мкм, 4,6 х 150 мм, «Microsorb» ф. Varian.
Градиент: от 99% воды (0,1% TFA), 1% ацетонитрила (содержащего 0,1% TFA) до 50% воды (0,1% TFA), 50% ацетонитрила (содержащего 0,1% TFA) за 20 минут, выдержка в течение 8,0 минут и возврат к исходным условиям. Общее рабочее время 30 минут. Скорость потока: 1,0 мл/мин.
ВЭЖХ-метод D:
Колонка: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 х 50 мм, S5, 120A.
Градиент: от 90% воды (0,2% муравьиная кислота), 10% ацетонитрила (содержащего 0,1% муравьиную кислоту) до 10% воды (0,1% муравьиная кислота), 90% ацетонитрила (содержащего 0,1% муравьиную кислоту) за 5,0 минут, выдержка в течение 0,8 минуты и возврат к исходным условиям. Общее рабочее время 7,0 минут. Скорость потока: 1,0 мл/мин.
ВЭЖХ-метод Е:
Колонка: 50 х 2,0 мм, Hypersil C18 BDS; 5 мкм.
Градиент: элюирование от 100% воды (0,1% TFA) до 5% воды (0,1% TFA), 95% ацетонитрила (содержащего 0,1% TFA) за 2,1 минуты, возврат к исходным условиям через 2,3 минуты. Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Пример 1 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фенилсульфанилхиназолин-4-ил)амин (IIa-1): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. >300°C (разлож.); 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,07 (3H, с), 5,54 (1H, с), 7,38 (1H, м), 7,56-7,45 (4H, м), 7,65 (2H, м), 7,73 (1H, м), 8,55 (1H, д), 10,43 (1H, с), 12,05 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3259, 3170, 3109, 1618, 1594, 1565, 1525, 1476; МС 334,0 (M+H)+
Пример 2 [2-(4-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-2): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 259-260°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,12 (3H, с), 5,40 (1H, с), 7,60 (1H, т), 7,64 (2H, д), 7,76 (3H, д), 7,92 (1H, т), 8,70 (1H, д), 11,50 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1627, 1606, 1557, 1484, 1473, 1433, 1400, 1339, 1286, 1219; МС 368,0 (M+H)+
Пример 3 [2-(2,4-Дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-3): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 258-259°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,12 (3H, с), 5,40 (1H, с), 7,54 (1H, т), 7,63 (1H, м), 7,68 (1H, д), 7,86 (1H, т), 7,92 (1H, д), 7,96 (1H, д), 8,66 (1H, д) 11,20 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1623, 1610, 1551, 1488, 1435, 1410, 1339, 1284, 1217; МС 402,0 (M+H)+
Пример 4 [2-(4-Метоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-4): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 264-268°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,04 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,43 (1H, с), 7,12 (2H, д), 7,53 (1H, т), 7,61 (3H, д), 7,84 (3H, т), 8,63 (1H, д), 11,09 (1H, ушир.с), 12,30 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1622, 1598, 1552, 1492, 1404, 1340, 1292, 1249, 1219, 1171, 1161; МС 364,1 (M+H)+
Пример 5 [2-(2-Этилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-5): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 205-208°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,05 (3H, с), 5,19 (1H, с), 7,38 (1H, т), 7,52-7,64 (3H, м), 7,68 (2H, д), 7,90 (1H, т), 8,68 (1H, д); ИК (твердое вещество) 3262, 2967, 1632, 1605, 1558, 1492, 1434, 1403, 1344, 1294, 1224, 1162; МС 362,1 (M+H)+
Пример 6 {2-[2,4-Бис(трифторметил)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-6): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. >300°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,98 (3H, с), 5,37 (1H, с), 7,50 (1H, т), 7,59 (2H, д), 7,84 (1H, д), 8,32 (1H, с), 8,40 (2H, с), 8,66 (1H, д), 10,73 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1628, 1603, 1577, 1548, 1512, 1493, 1448, 1417, 1354, 1275, 1196, 1124; МС 470,1 (M+H)+
Пример 7 [2-(4-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-7): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 262-263°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,05 (3H, с), 5,35 (1H, с), 7,52 (2H, т), 7,65 (2H, м), 7,74 (1H, д), 7,83 (1H, т), 7,88 (1H, д), 8,62 (1H, д), 10,97 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1621, 1603, 1569, 1544, 1491, 1448, 1400, 1376, 1336, 1288, 1208; МС 368,0 (M+H)+
Пример 8 [2-(2,3-Дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-8): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. >300°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,05 (3H, с), 5,34 (1H, с), 7,50 (2H, м), 7,60 (1H, д), 7,75 (1H, т), 7,88 (2H, м), 8,62 (1H, д), 10,72 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1632, 1609, 1561, 1532, 1492, 1432, 1400, 1380, 1345, 1298, 1228, 1162, 1125; МС 402,0 (M+H)+
Пример 9 [2-(3-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-9): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 248-249°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,05 (3H, с), 5,42 (1H, с), 7,55 (2H, м), 7,66 (3H, м), 7,81 (1H, с), 7,85 (1H, т), 8,62 (1H, д), 11,10 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1628, 1611, 1551, 1487, 1432, 1410, 1341, 1292, 1217, 1165; МС 368,0 (M+H)+
Пример 10 [2-(1-Метилимидазол-2-илсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-10): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 255-256°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,19 (3H, с), 3,59 (1H, s), 5,51 (1H, с), 7,18(1H, с), 7,45 (1H, т), 7,57 (1H, с), 7,59 (1H, д), 7,77 (1H, т), 8,57 (1H, д), 10,57 (1H, с), 12,13 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1628, 1565, 1550, 1532, 1492, 1430, 1376, 1333, 1292, 1278, 1211; МС 338,2 (M+H)+
Пример 11 [2-(2-Гидроксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-11): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 273-275°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,06 (3H, с), 5,41 (1H, с), 6,99 (1H, т), 7,07 (1H, д), 7,50 (1H, т), 7,57-7,62 (2H, м), 7,73 (1H, д), 7,94 (1H, т), 8,71 (1H, д), 10,29 (1H, ушир.с), 11,66 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1623, 1597, 1552, 1485, 1442, 1404, 1354, 1341, 1289, 1221, 1165; МС, 350,1 (M+H)+
Пример 12 [2-(2,4-Дифторфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-12): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 256-258°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,10 (3H, с), 5,41 (1H, с), 7,33 (1H, т), 7,51-7,58 (2H, м), 7,65 (1H, д), 7,82-7,91 (2H, м), 8,63 (1H, д), 11,06 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1626, 1608, 1556, 1482, 1409, 1341, 1288, 1270, 1219, 1162, 1140; МС 370,1 (M+H)+
Пример 13 [2-(3,4-Диметоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-13): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 229-232°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,05 (3H, с), 3,70 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,39 (1H, с), 6,95 (1H, д), 7,30 (2H, д), 7,60 (1H, т), 7,77 (1H, д), 7,94 (1H, т), 8,72 (1H, д), 11,66 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1625, 1607, 1551, 1503, 1436, 1404, 1342, 1290, 1254, 1237, 1218, 1161, 1137; МС 394,1 (M+H)+
Пример 14 [2-(3-Метилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-14): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 249-250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,06 (3H, с), 2,36 (3H, с), 5,31 (1H, с), 7,45, (2H, д), 7,48-7,58 (3H, м), 7,61 (1H, д), 7,88 (1H, т), 8,68 (1H, д), 11,66 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1617, 1587, 1558, 1496, 14414, 1387, 1341, 1283, 1221, 1162, 1140; МС 348,1 (M+H)+
Пример 15 [2-(2-Метоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-15): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 237-239°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,07 (3H, с), 3,71 (3H, с), 5,35 (1H, с), 7,12 (1H, т), 7,23 (1H, д), 7,55 (1H, т), 7,60-7,67 (3H, м), 7,87 (1H, т), 8,66 (1H, д), 11,20 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1632, 1606, 1561, 1480, 1430, 1405, 1344, 1292, 1276, 1251, 1224; МС 364,1 (M+H)+
Пример 16 [2-(2-Нафталинилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-16): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 267-270°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,05 (3H, с), 5,09 (1H, с), 7,57 (1H, т), 7,62-7,75 (4H, м), 7,90 (1H, т), 8,07 (3H, т), 8,40 (1H, с), 8,66 (1H, д), 11,28 (1Н, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1624, 1606, 1550, 1487, 1435, 1407, 1341, 1285, 1216, 1158; МС 384,1 (M+H)+
Пример 17 [2-(2,6-Дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-17): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. >300°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,11 (3H, С), 5,49 (1H, с), 7,49 (1H, т), 7,59-7,67 (2H, м), 7,76 (2H, д), 7,81 (1H, д), 8,60 (1H, д), 10,60 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1618, 1599, 1565, 1533, I486, 1424, 1401, 1361, 1344, 1285, 1246, 1216, 1188, 1172; МС 402,0 (M+H)+
Пример 18 [2-(3,4-Дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-18): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 268-272°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,11 (3H, с), 5,47 (1H, с), 7,56 (1H, т), 7,68-7,72 (2H, м), 7,83 (2H, д), 7,88 (1H, т), 8,05 (1H, д), 8,66 (1H, д); ИК (твердое вещество) 1628, 1607, 1556, 1488, 1436, 14412, 1399, 1367, 1341, 1288, 1216, 1166; МС 402,0 (M+H)+
Пример 19 [2-(Бензимидазол-2-илсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-19): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде бледно-серого твердого вещества, т.пл. 192-196°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,60 (3H, с), 5,48 (1H, с), 7,44 (2H, м), 7,53 (1H, т), 7,69 (2H, д), 7,76 (2H, м), 7,85 (1H, т), 8,64 (1H, д), 10,79 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1618, 1606, 1569, 1537, 1487, 1411, 1395, 1369, 1343, 1288, 1273, 1170; МС 374,1 (M+H)+
Пример 20 [2-(2-Аминофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-20): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 257-259°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,11-2,30 (3H, 2 x ушир.с), 6,10 (1H, ушир.с), 7,10-7,80 (7H, м), 8,60 (1H, ушир.с), 9,80 (1H, ушир.с), 10,80 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1623, 1591, 1567, 1538, 1496, 1483, 1410, 1351
Пример 21 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фенилсульфанилхиназолин-4-ил)амин (IIa-21): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде желтого твердого вещества, т.пл. 233-236°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,89 (2H, д), 0,98 (2H, д), 1,67 (1H, м), 5,48 (1H, с), 7,54-7,73 (7H, м), 7,89 (1H, т), 8,68 (1H, д), 11,60 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1629, 1606, 1577, 1546, 1509, 1484, 1438, 1413, 1370, 1291, 1219; МС 360,3 (M+H)+
Пример 22 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксикарбонилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-22): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 224-225°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,52 (2H, м), 0,86 (2H, м), 1,67 (1H, м), 3,86 (3H, с), 5,60 (1H, с), 7,45 (1H, т), 7,56 (1H, д), 7,66 (1H, т), 7,76 (1H, т), 7,93 (1H, д), 8,10 (1H, д), 8,18 (1H, с), 8,57 (1H, д), 10,48 (1H, ушир.с), 12,07 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1724, 1617, 1593, 1567, 1526, 1478, 1432, 1400, 1361, 1343, 1283, 1260, 1218, 1169, 1128; МС 418,3 (M+H)+
Пример 23 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-23): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 241-243°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,55-0,63 (2H, м), 1,87-1,97 (1H, м), 1,67-1,79 (1Н, м), 2,35 (3H, с), 5,72 (1H, с), 7,30-7,60 (6H, м), 7,68-7,78 (1Н, м), 8,50-8,60 (1H, д), 10,38 (1H, с), 12,02 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1617, 1594, 1568, 1529, 1480, 1401, 1344, 1287, 1176, 758, 665, 656; МС (M+H)+
Пример 24 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-22): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 232-234°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,55-0,62 (2H, м), 0,88-0,97 (2H, м), 1,70-1,80 (1H, м), 3,79 (3H, с), 5,79 (1H, с), 7,08 (1H, д), 7,22-7,29 (2H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,60 (1H, д), 7,79 (1H, т), 8,57 (1H, д), 10,40 (1H, с), 12,04 (1H, с); ИК (твердое вещество) 3100, 1618, 1592, 1567, 1527, 1477, 1402, 1345, 1284, 1246, 1231, 1171, 1041, 1001, 969, 826, 761, 692, 667; МС (M+H)+
Пример 25 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3,4-диметоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-25): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 250-252°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,54-0,60 (2H, м), 0,83-0,91 (2H, м), 1,68-1,77 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,79 (1H, с), 7,10 (1H, д), 7,20-7,26 (2H, м), 7,45 (1H, т), 7,57 (1Н, д), 7,77 (1H, т), 8,55 (1H, д), 10,45 (1H, с), 12,04 (1H, м); ИК (твердое вещество) 1617, 1593, 1567, 1530, 1504, 1479, 1457, 1439, 1398, 1364, 1347, 1288, 1269, 1250, 1232, 1181, 1169, 1138, 1037, 1020, 997, 972, 882, 846, 804, 764, 750; МС (M+H)+
Пример 26 [2-(3-Карбоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-26): Получен из IIa-22 способом G в виде желтого твердого вещества, т.пл. >300°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,53 (2H, д), 0,86 (2H, д), 1,65 (1H, м), 5,37 (1H, с), 7,55 (1H, т), 7,68 (1H, т), 7,81 (1H, д), 7,88 (1H, т), 7,95,(1Н, д), 8,15 (1H, д), 8,15 (1H, с), 8,71 (1H, д), 11,32 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1702, 1626, 1609, 1559, 1490, 1412, 1355, 1293, 1222, 1170; МС 404,7 (M+H)+
Пример 27 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-27): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 285-288°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,25 (2H, ушир.с), 0,52 (2H, ушир.с), 0,87 (1H, м), 5,54 (1H, ушир.с), 7,42-7,77 (4H, м), 8,00 (3H, м), 8,30 (1H, ушир.с), 8,56 (1H, ушир.д), 10,42 и 11,88 (1H, 2 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1615, 1592, 1562, 1527, 1476, 1398, 1366, 1287, 1240, 1216, 1167, 1158, 1142, 1128, 996, 965; МС 410,7 (M+H)+
Пример 28 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-28): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 250-253°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,61 (2H, м), 0,91 (2H, м), 1,74 (1H, м), 5,67 (1H, м), 7,24-7,28 (1H, м), 7,44-7,48 (3H, м), 7,53-7,81 (2H, ушир.м), 8,55 (1H, м), 10,47 и 12,10 (1H, 2 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1614, 1598, 1565, 1525, 1479, 1423, 1398, 1366, 1345, 1285, 1267, 1243, 1213, 1168, 1143, 1114, 1026, 995, 968; МС 396,6 (M+H)+
Пример 29 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илфенилсульфанил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)амин (IIa-29): Получен способом, подобным описанному выше способу F, в виде белого твердого вещества, т.пл. 244°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,13 (2H, с), 0,45 (2H, с), 0,79 (1H, с), 1,73 (4H, с), 2,42 (2H, с), 2,58 (2H, с), 5,28 (1H, с), 7,58 (2H, д), 7,61 (2H, д), 7,97 (3H, д), 8,23 (1H, с), 8,56 (1H, с), 11,63 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1594, 1561, 1514, 1477, 1423, 1333, 1279, 1251, 990, 808, 744, 657, 651; МС 414,7 (M+H)+
Пример 30 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-30): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 250-252°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,60 (2H, д), 0,93 (2H, д), 1,70 (1H, м), 5,54 (1H, с), 7,47 (2H, м), 7,57 (1H, д), 7,76 (1H, т), 7,86 (2H, д), 8,57 (1H, д), 10,48 (1H, с), 12,04 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1616, 1601, 1570, 1528, I486, 1432, 1400, 1367, 1335, 1285, 1246, 1210, 1159, 1146, 1051, 1033, 1021, 997; МС 428,6 (M+H)+
Пример 31 [2-(3-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-31): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 235-238°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,58 (2H, д), 0,92 (2H, д), 1,75 (1H, м), 5,71 (1H, с), 7,44 (1H, т), 7,50-7,63 (4H, м), 7,73 (1H, с), 7,75 (1H, т), 8,57 (1H, д), 10,46 (1H, с), 12,08 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1616, 1593, 1562, 1528, 1479, 1456, 1406, 1367, 1343, 1286, 1244, 1216, 1176, 1067, 1051, 997; МС 394,7 (M+H)+
Пример 32 [2-(2-Хлорфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-32): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 255-257°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,59 (2H, д), 0,91 (2H, д), 1,71 (1Н, м), 5,62 (1H, с), 7,45 (2H, м), 7,57 (1Н, м), 7,69 (1H, д), 7,75 (1H, т), 7,85 (1H, д), 8,56 (1H, д), 10,43 (1H, с), 12,03 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1619, 1596, 1564, 1529, 1480, 1446, 1398, 1370, 1343, 1289, 1246, 1218, 1165, 1148, 1089, 1054, 1030, 997; МС 394,7 (M+H)+
Пример 33 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3,4-диметилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-33): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 255-256°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,56 (2H, м), 0,90 (2H, м), 1,67 (1H, м), 2,26 и 2,29 (6H, 2 х с), 5,75 (1H, ушир.с), 7,26 (1H, м), 7,35-7,55 (4H, м), 7,74 (1H, м), 8,54 (1H, ушир.с), 10,44 и 12,06 (2H, 2 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1617, 1596, 1569, 1526, 1479, 1459, 1404, 1366, 1343, 1287, 1243, 1218, 1167, 1145, 1017, 996, 966; МС 388,3 (M+H)+
Пример 34 [2-(Бензимидазол-2-илсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-34): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 201-203°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,44 (2H, м), 0,71 (2H, м), 1,17 (1H, м), 5,72 (1H, м), 7,23 (2H, м), 7,51-7,81 (5H, м), 8,59 (1H, м), 10,59, 12,06 и 13,17 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1617, 1601, 1572, 1532, 1485, 1402, 1374, 1341, 1290, 1273, 1209, 1168, 1024, 1010, 965; МС 400,2 (M+H)+
Пример 35 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-метоксикарбонилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-35): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 245-246°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,47 (2H, ушир.с), 0,80 (2H, ушир.с), 1,62 (1Н, м), 3,85 (3H, с), 5,69 (1H, ушир.с), 7,46 (1H, м), 7:58 (1H, м), 7,76-7,81 (3H, м), 8,02-8,05 (2H, м), 8,57 (1H, м), 10,48 и 12,11 (2H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 1721, 1712,1616, 1596, 1572, 1564, 1523, 1481, 1435, 1404, 1360, 1346, 1277, 1181, 1114, 1106, 996, 971; МС 418,2 (M+H)+
Пример 36 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)хиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-36): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 239-241°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,57 (2H, м), 0,83 (2H, м), 1,69 (1H, м), 2,02 (3H, с), 5,73 (1H, ушир.с), 7,41 (1H, м), 7,53-7,57 (3H, м), 7,73-7,75 (3H, м), 8,54 (1H, м), 10,18, 10,39 и 11,98 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1665, 1618, 1607, 1586, 1572, 1564, 1529, 1482, 1387, 1343, 1320, 1287, 1243, 1221, 1162, 1005, 968; МС 417,2 (M+H)+
Пример 37 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-1-илсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-37): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 271-273°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,46-0,47 (2H, м), 0,87-0,89 (2H, м), 1,57 (1H, м), 5,01 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,52-7,54 (3H, м), 7,64 (1H, м), 7,75 (1H, м), 7,98 (1H, м), 8,06 (1H, м), 8,17 (1H, м), 8,28 (1H, м), 8,50 (1H, м), 10,29 (1H, ушир.с), 11,84 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1615, 1592, 1567, 1528, 1483, 1401, 1362, 1343, 1285, 1242, 1219, 1173, 998, 963; МС 410,2 (M+H)+
Пример 38 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-38): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 268-271°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,02 (3H, с), 2,09 (3H, с), 5,56 (1H, с), 7,40 (1H, т), 7,55 (3H, м), 7,75 (3H, д), 8,55 (1H, д), 10,21 (1H, с), 10,40 (1H, с), 12,03 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1662, 1620, 1599, 1572, 1531, 1438, 1397, 1370, 1358, 1341, 1323, 1312, 1278, 1265, 1245, 1216, 1161, 1006, 966; МС 391,2 (М+H)+
Пример 39 [2-(4-Метансульфониламинофенилсульфанил) хиназолин4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-39): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 219-222°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,15 (3H, с), 2,61 (3H, с), 5,84 (1H, с), 6,91 (2H, д), 7,22 (2H, д), 7,36 (1Н, с), 7,52 (1H, д), 7,69 (1H, с), 8,53 (1H, д), 10,31 (1H, с), 11,96 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1621, 1602, 1584, 1567, 1528, 1486, 1351, 1287, 1253, 1207, 1179, 1102, 1091, 983; МС 427,0 (М+H)+
Пример 40 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-метоксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-40): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 291-293°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,01 (3H, с), 2,09 (3H, с), 3,87 (3H, с), 5,55 (1H, с), 6,96 (1H, с), 6,99 (1H, д), 7,55 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,45 (1H, д), 10,21 (1H, с), 10,23 (1H, с), 11,99 (1H, с); ИК (твердое вещество); МС 421,2 (М+H)+
Пример 41 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-41): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 262-264°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,94 (2H, квинтет), 2,03 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,38 (4H, с), 2,45 (2H, т), 3,58 (4H, с), 4,11 (2H, т), 5,60 (1H, с), 7,24 (1H, д), 7,30 (1H, т), 7,57 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,07 (1H, д), 10,20 (1H, с), 10,24 (1H, с), 12,02 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3245, 3045, 2954, 2918, 2845, 1663, 1609, 1586, 1527, 1468, 1391, 1332, 1268, 1254, 1159, 1136, 1114, 1054, 995, 823; МС 534,4 (М+H}+
Пример 42 [2-(4-Метоксикарбонилфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-42): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 257-260°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,95 (3H, с), 3,89 (3H, с), 5,51 (1H, ушир.с) 7,39 (1H, ушир.с), 7,51 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 8,04 (2H, д), 8,51 (1H, ушир.с), 10,48 (1H, ушир.с) 12,03 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество), 1718, 1618, 1599, 1568, 1531, 1481, 1434, 1395, 1362, 1342, 1286, 1247, 1216, 1156, 1116, 1018, 1003, 968; МС 392,2 (М+H)+
Пример 43 [2-(4-Карбоксифенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-43): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 263-265°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,98 (3H, с), 5,50 (1H, с), 7,46 (1H, т), 7,60 (1H, д), 7,78 (3H, м), 8,02 (2H, д), 8,58 (1H, д), 10,58 (1H, с), 12,50 (1H, ушир.с);, ИК (твердое вещество) 1623, 1605, 1574, 1560, 1533, 1490, 1401, 1349, 1318, 1285, 1249, 1216, 1174, 1131, 1088, 1018; МС 378,2 (М+H)+
Пример 44 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-метоксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-44): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 247-249°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,99 (3H, с), 2,10 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,40 (1H, с), 7,31 (1H, д), 7,38 (1H, т), 7,57 (2H, д), 7,76 (2H, д), 8,11 (1H, д), 10,28 (1H, с), 10,61 (1H, с), 12,11 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3234, 3052, 2938, 1673, 1618, 1591, 1536, 1481, 1459, 1390, 1372, 1345, 1317, 1267, 1249, 1158, 1058, 985, 830; МС 421,2 (М+H)+
Пример 45 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-45): Получен из IIa-74 способом I в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 153°C (разлож.); 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,02 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,29 (2H, квинтет), 3,16 (2H, м), 3,36 (4H, м), 3,57 (4H, м), 4,11 (2H, м), 5,58 (1H, с), 7,22-7,29 (2H, м), 7,55 (2H, д), 7,76 (2H, д), 8,07 (1H, д), 10,26 (1H, ушир.с), 10,35 (1H, с), 12,06 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1673, 1614, 1591, 1532, 1486, 1391, 1336, 1254, 1109, 1063, 995; МС 534,2 (М+H)+
Пример 46 [2-(4-Бромфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-46): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. >300°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,15 (3H, с), 5,63 (1H, ушир.с), 7,44 (1H, м), 7,55-7,62 (3H, м), 7,69-7,77 (3H, м), 8,56 (1H, м), 10,47 и 12,12 (2H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 1615, 1597, 1565, 1525, 1478, 1396, 1362, 1339, 1285, 1218, 1158, 1034, 1009, 967; МС 412,1/414,1 (М+H)+
Пример 47 [2-(3-Бромфенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-47): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 280-281°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,12 (3H, с), 5,54 (1H, ушир.с), 7,46 (1H, м), 7,55-7,68 (3H, м), 7,75-7,88 (3H, м), 8,81 (1H, м), 10,49 и 12,11 (2H, 2 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1617, 1600, 1567, 1530, 1483, 1399, 1362, 1342, 1282, 1200, 1168, 1054, 1034, 1005, 967; МС 412,2/414,2 (М+H)+
Пример 48 [2-(4-Изопропансульфониламинофенилсульфанил) хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-48): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 294-297°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,26 (6H, д), 2,13 (3H, с), 5,75 (1H, с), 7,34 (2H, д), 7,41 (1H, т), 7,54 (1H, д), 7,59 (2H, д), 7,73 (1H, т), 8,53 (1H, д), 10,16 (1H, с), 10,42 (1H, с), 12,07 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1613, 1593, 1560, 1530, 1482, 1384, 1364, 1346, 1320, 1290, 1265, 1243, 1216, 1169, 1141, 1084, 1056, 1019, 999, 969, 916; МС 455,2 (М+H)+
Пример 49 [2-(4-Изобутириламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-49): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 285-287°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,12-1,13 (6H, м), 1,99 (3H, с), 2,64 (1H, м), 5,52 (1H, ушир.с), 7,41 (1H, м), 7,54-7,57 (3H, м), 7,72-7,77 (3H, м), 8,54 (1H, м), 10,12, 10,41 и 12,04 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1704, 1680, 1617, 1590, 1566, 1516, 1481, 1395, 1358, 1341, 1286, 1247, 1214, 1155, 1052, 1032, 1006, 969; МС 419,3 (М+H)+
Пример 50 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]амин (IIa-50): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 281-282°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,11-1,13 (3H, м), 1,98 (3H, с), 2,33 (2H, м), 5,51 (1H, ушир.с), 7,41 (1H, м), 7,55-7,57 (3H, м), 7,71-7,78 (3H, м), 8,54 (1H, м), 10,11, 10,41 и 12,04 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1654, 1621, 1599, 1571, 1527, 1476, 1398, 1358, 1341, 1286, 1244, 1216, 1155, 1006, 969; МС 405,3 (M+H)+
Пример 51 [2-(4-Циклопропанкарбониламинофенилсульфанил) хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-51): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 300-303°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,82-0,84 (4H, м), 1,83 (1H, м), 2,01 (3H, с), 5,55 (1H, ушир.с), 7,39-7,41 (2H, м), 7,53-7,57 (2H, м), 7,72-7,77 (2H, м), 8,53-8,55 (2H, м), 10,40, 10,46 и 12,03 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1664, 1614, 1591, 1560, 1526, 1480, 1432, 1390, 1344, 1288, 1240, 1194, 1177, 1152, 997; МС 417,2 (М+H)+
Пример 52 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-гидроксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-52): рыжевато-коричневое твердое вещество, т.пл. 258-259°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,99 (3H, s], 2,09 (3H, с), 5,45 (1H, с), 7,10 (1H, д), 7,22 (1H, т), 7,57 (2H, д), 7,75 (2H, д), 7,95 (1H, д), 9,35 (1H, с), 10,22 (1H, с), 10,26 (1H, с), 12,00 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3295, 3272, 3181, 3109, 1654, 1591, 1527, 1482, 1459, 1386, 1368, 1314, 1268, 1141, 1077, 991, 814; МС 407,2 (М+H)+
Пример 53 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-нитрохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-53): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде желтого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,02 (3H, с), 2,09 (3H, с), 5,54 (1Н, с), 7,58 (2H, д), 7,75 (2H, д), 8,08 (1H, д), 8,22 (1H, с), 8,80 (1H, д), 10,24 (1H, с), 10,85 (1H, с), 12,15 (1H, с); ИК (твердое вещество); МС 436,2 (M+H)+
Пример 54 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(пропан-1-сульфониламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}амин (IIa-54): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 272-278°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,95 (3H, т), 1,71 (2H, м), 2,13 (3H, с), 3,18 (2H, т), 5,70 (1H, с), 7,31 (2H, д), 7,41 (1H, т), 7,52 (1H, д), 7,58 (1H, д), 7,73 (1H, т), 8,55 (1H, д), 10,16 (1H, с), 10,42 (1H, с), 12,07 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1615, 1594, 1563, 1530, 1481, 1389, 1362, 1346, 1325, 1291, 1245, 1147, 969; МС 455,2 (М+H)+
Пример 55 [2-(4-Этилсульфониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-55): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 279-280°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,28 (3H, т), 2,19 (3H, с), 3,25 (2H, м), 5,76 (1H, с), 7,36 (2H, д), 7,48 (1H, т), 7,53 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,80 (1H, т), 8,61 (1H, д), 10,23 (1Н, с), 10,49 (1H, с), 12,13 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1615, 1597, 1564, 1532, 1506, 1485, 1455, 1388, 1361, 1347, 1323, 1294, 1218, 1150, 1033, 1016, 998, 968, 918; МС 441,2 (M+H)+
Пример 56 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-гидроксиаминохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-56): Получен из IIa-53 способом J в виде желтого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,97 (3H, с), 2,11 (3H, с), 5,19 (1H, с), 6,88-6,91 (2H, м), 7,65 (2H, д), 7,85 (2H, д), 8,44 (1H, д), 9,27 (1H, ушир.с), 10,49 (1H, с), 11,38 (1H, с), 14,58 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 422,2 (М+H)+
Пример 57 [2-(4-Изобутанкарбониламинофенилсульфанил)-хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-57): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 281-282°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,95-0,97 (6H, м), 2,00 (3H, с), 2,12 (1H, м), 2,23-2,25 (2H, м), 5,56 (1H, с), 7,41 (1H, м), 7,54-7,57 (3H, м), 7,72-7,78 (3H, м), 8,54 (1H, м), 10,14, 10,41 и 12,03 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1737, 1658, 1618, 1599, 1566, 1530, 1483, 1432, 1394, 1364, 1343, 1313, 1287, 1242, 1216, 1167, 1151, 1003, 967; МС 433,2 (М+H)+
Пример 58 [2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенилсульфанил)-хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-58): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 243-246°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,50 (9H; с), 1,97 (3H,с), 5,40 (1H, с), 7,07 (2H, ушир.с), 7,36 (1H, ушир.с), 7,47 (2H, д), 7,58 (2H, д), 8,12 (1H, ушир.с), 9,58 (1H, с), 11,24 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1701, 1593, 1559, 1515, 1482, 1396, 1365, 1346, 1308, 1288, 1237, 1154, 1051, 1020, 969; МС 449,2 (М+H)+
Пример 59 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-аминохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-59): Получен из IIa-53 способом К в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 264-265°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,99 (3H, с), 2,09 (1H, с), 5,53 (1H, с), 5,97 (2Н, с), 6,47 (1H, с), 6,68 (1H, д), 7,52 (2H, д), 7,71 (2H, д), 8,15 (1H, д), 9,83 (1H, ушир.с), 10,19 (1H, с), 10,87 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 406,2 (М+H)+
Пример 60 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(2-морфолин-4-илацетиламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}амин (IIa-60): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 266-267°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,03 (3H, с), 2,57 (4H, м), 3,23 (2H,с), 3,69 (4H, м), 5,58 (1H, с), 7,40 (1H, т), 7,55-7,62 (3H, м), 7,75 (1H, т), 7,80 (2H, д), 8,54 (1H, д), 10,02 (1H, с), 10,41 (1H, с), 12,03 (1Н, с); ИК (твердое вещество) 1686, 1598, 1564, 1533, 1515, 1484, 1387, 1362, 1348, 1291, 1113, 868, 801, 773; МС 476,4 (М+H)+
Пример 61 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-метилсульфониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил)амин (IIa-61): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 235-238°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,61 (2H, с), 0,92 (2H, д), 1,82 (1H, ушир.с), 2,98 (3H, с), 5,90 (1H, с), 7,23 (2H, д), 7,41 (1H, т), 7,54 (3H, м), 7,72 (1H, т), 8,55 (1H, д), 10,16 (1H, ушир.с), 10,38 (1H, с), 11,99 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1621, 1605, 1573, 1532, 1494, 1455, 1375, 1342, 1316, 1290, 1232, 1143, 1113, 985, 972; МС 453,3 (М+H)+
Пример 62 [2-(4-Аминофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-62): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. >300°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,16 (3H, с), 5,58 (1H, с), 6,78 (2H, д), 7,36 (2H, д), 7,64 (2H, м), 7,94 (1H, т), 8,74 (1H, д), 11,82 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1615, 1591, 1561, 1532, 1495, 1480, 1387, 1363, 1344, 1288, 1244, 1148, 966; МС 349,2 (М+H)+
Пример 63 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-63): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,11 (3H, с), 5,93 (1H, с), 7,31-7,68 (8H, м), 8,54 (1H, с), 10,17 (1H, с), 10,54 (1H, с), 12,38 (1H, с); ИК (твердое вещество); МС 377,4 (M+H)+
Пример 64 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(4-морфолин-4-ил-бутириламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}амин (IIa-64): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 240-243°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,77 (2H, м), 2,00 (3H, с), 2,31-2,38 (8H, м), 3,57 (4H, м), 5,54 (1H, с), 7,39-7,76 (7H, м), 8,53 (1H, ушир.м), 10,15 (1H, с), 10,41 (1H, с), 12,00 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 504,3 (M+H)+
Пример 65 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}амин (IIa-65): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 246-248°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,97 (3H, с), 2,43 (4H, ушир.с), 3,30 (2H, с), 3,42 (2H, м), 3,58 (4H, ушир.с), 5,52 (1H, с), 7,43 (1H, т), 7,55 (1H, д), 7,76 (3H, м), 7,97 (2H, д), 8,56 (2H, м), 10,45 (1H, с), 12,05 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1637, 1618, 1596, 1568, 1530, 1484, 1396, 1362, 1343, 1286, 1247, 1216, 1159, 1116, 1006, 967; МС 490,3 (М+H)+
Пример 66 [8-Метокси-2-(4-метилсульфониламинофенилсульфанил) хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-66): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 275-277°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,10 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,89 (3H, с), 5,58 (1H, с), 7,24 (1H, д), 7,26-7,36 (3H, м), 7,60 (2H, д), 8,07 (1H, д), 10,13 (1H, с), 11,26 (1H, с), 12,03 (1H, с); ИК (твердое вещество) 3379, 1622, 1595, 1531, 1481, 1467, 1344, 1326, 1271, 1248, 1143, 1061, 993, 975, 924, 829; МС 457,2 (М+H)+
Пример 67 {2-[4-(2-Диметиламиноэтилкарбамоил)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-67): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 192-193°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,99 (3H, с), 2,20 (6H, с), 2,42 (2H, т), 3,40 (2H, кв.), 5,56 (1H, с), 7,43 (1H, т), 7,57 (1H, д), 7,77 (3H, м), 7,92 (2H, д), 8,56 (2H, м), 10,44 (1H, с), 12,04 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1650, 1618, 1593, 1561, 1525, 1481, 1419, 1395, 1361, 1337, 1287, 1247, 1214, 1165, 1004, 969; МС 448,3 (М+H)+
Пример 68 {2-[4-(2-Диметиламиноацетиламино)фенилсульфанил]-хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-68): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 241-243°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,00 (3H, с), 2,33 (6H, с), 3,14 (2H, с), 5,60 (1H, с), 7,40 (1H, т), 7,58 (3H, м), 7,77 (1Н, т), 7,76 (2H, д), 8,58 (1H, д), 10,04 (1H, с), 10,42 (1H, с), 11,99 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1707, 1617, 1601, 1571, 1509, 1485, 1420, 1397, 1365, 1304, 1290, 1243, 1215, 1161, 970, 847, 813, 765, 716, 683, 656; МС 434,3 (М+H)+
Пример 69 [8-Гидрокси-2-(4-метилсульфониламинофенилсульфанил)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-69): бледно-зеленое твердое вещество, т.пл. 291-293°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,10 (3H, с), 3,09 (3H, с), 5,57 (1H, с), 7,11 (1H, д), 7,24 (1H, т), 7,31 (2H, д), 7,62 (2H, д), 7,96 (1H, д), 9,32 (1H, с), 10,16 (1H, с), 11,28 (1H, с), 12,02 (1H, с); ИК (твердое вещество) 3256, 1596, 1531, 1460, 1392, 1317, 1334, 1296, 1267, 1146, 993, 968, 931, 824; МС 443,2 (M+H}+
Пример 70 {2-[4-(3-Диметиламинопропилкарбамоил)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-67): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде розового твердого вещества, т.пл. 210-213°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,48 (2H, м), 2,01 (3H, с), 2,24 (6H,с), 2,38 (2H, ушир.с), 2,93 (2H, с), 5,57 (1H, с), 7,48 (1H, т), 7,62 (1H, д), 7,80 (3H, м), 8,02 (2H, д), 8,61 (1H, д) 8,74 (1H, с), 10,50 (1H, с), 12,15 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1682, 1618, 1595, 1567, 1528, 1484, 1400, 1361, 1344, 1285, 1247, 1219, 1172, 1084, 1006, 969; МС 462,3 (M+H)+
Пример 71 {2-[4-(3-Диметиламинопропиониламино)фенилсульфанил]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-71): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 280°C (разлож.); 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,09 (3H, с), 2,60 (6H, с), 2,93 (2H, м), 3,10 (2H, м), 5,64 (1H, с), 7,47 (1H, т), 7,59-7,70 (3H, м), 7,80-7,87 (3H, м), 8,61 (1H, д), 10,47 (1H, с), 10,48 (1H, с), 12,15 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1670, 1619, 1598, 1586, 1571, 1534, 1515, 1481, 1397, 1364, 1348, 1286, 1178, 1162, 764; МС 448,4 (M+H)+
Пример 72 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-метоксихиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-72): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 265-268°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,49-0,56 (2H, м), 0,79-0,83 (2H, м), 1,55-1,70 (1H, м), 2,06 (3H, с), 3,89 (3H, с), 5,61 (1H, с), 7,25 (1H, д), 7,33 (1H, т), 7,56 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,07 (1H, д), 10,17 (1H, с), 10,26 (1H, с), 11,94 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3250, 1671, 1617, 1595, 1536, 1480, 1460, 1396, 1373, 1335, 1254, 1160, 1131, 1071, 1011, 984, 869, 815; МС 447,4 (M+H)+
Пример 73 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-(3-диметиламинопропокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-73): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 170-172°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,91 (2H, квинт.), 2,03 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,17 (6H, с), 2,40 (2H, т), 4,10 (2H, т), 5,59 (1H, с), 7,23 (1H, д), 7,30 (1H, т), 7,57 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,06 (1H, д), 10,20 (1H, с), 10,24 (1H, с), 12,02 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3234, 3108, 1675, 1614, 1592, 1531, 1484, 1395, 1371, 1338, 1316, 1253, 1161, 1137, 1062, 1038, 994, 958, 823; МС 492,4 (М+H)+
Пример 74 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-гидроксихиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-73): Получен из IIa-40 способом Н в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 246-248°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,00 (3H, с), 2,08 (3H, с), 5,52 (1H, с), 6,78 (1Н, с), 6,87 (1H, д), 7,54 (2H, д), 7,72 (2H, д), 8,37 (1H, д), 10,06 (1H, с), 10,17 (1H, с), 10,37 (H, с), 11,95 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1661, 1633, 1594, 1572, 1539, 1492, 1420, 1389, 1359, 1298, 1223, 1176, 1148, 1087, 1026, 1010, 965; МС 407,4 (М+H)+
Пример 75 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-7-(3-диметиламинопропокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-75): Получен способом, подобным описанному выше способу I, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 249-250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,90 (2H, квинтет), 2,01 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,19 (6H, с), 2,42 (2H, м), 4,12 (2H, т), 5,55 (1H, с), 6,93 (1H, с), 6,98 (1H, д), 7,55 (2H,д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1H, д), 10,21 (1H, с), 10,23 (1H, с), 11,98 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3272, 1677, 1615, 1571, 1558, 1530, 1501, 1434, 1420, 1394, 1344, 1320, 1292, 1263, 1222, 1168, 1048, 1034, 1005, 967, 864, 844; МС 492,4 (М+H)+
Пример 76 (2-{4-[2-(трет-Бутоксикарбонилметиламино)-ацетиламино]фенилсульфанил}хиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-76): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 228-229°C (разлож.); 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,37 (3H, с), 1,40 (3H, с), 2,02 + 2,03 (3H, 2 x с), 2,88 + 2,90 (3H, 2 x с), 4,01 + 4,02 (2H, 2 x с), 5,52 + 5,57 (1H, 2 x с), 7,47 (1H, т), 7,55-7,63 (3H, м), 7,75-7,80 (3H, м), 8,60 (1H, д), 10,28 + 10,30 (1H, 2 x с), 10,45 (1H, с), 12,08 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1698, 1683, 1653, 1617, 1594, 1559, 1538, 1532, 1507, 1488, 1457, 1418, 1397, 1364, 1346, 1307, 1287, 1246, 1151, 842, 827, 759; МС 520,4 (M+H)+
Пример 77 {2-[4-(2-Метиламиноацетиламино)фенилсульфанил]-хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-77): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 242-244°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,01 (3H, с), 2,34 (3H, с), 3,32 (2H, с), 5,58 (1H, с), 7,45 (1H, т), 7,50-7,60 (3H, м), 7,75 (1H, т), 7,80 (2H, д), 8,55 (1H, д), 10,10 (1H, ушир.с), 10,42 (1H, с), 12,02 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1674, 1619, 1598, 1570, 1525, 1483, 1417, 1363, 1345, 1298, 1285, 1247, 1160, 966, 827, 804, 784, 763, 712, 670, 653; МС 420,4 (M+H)+
Пример 78 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-8-фторхиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIa-78): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, т.пл. 257-259°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,01 (3H, с), 2,09 (3H, с), 5,49 (1H, с), 7,42 (1H, т), 7,57-7,68 (3H, м), 7,75 (2H, д), 8,40 (1H, д), 10,28 (1H, с), 10,75 (1H, с); 1H ЯМР (ДМСО) δ -127,3; ИК (твердое вещество) 1690, 1670, 1637, 1609, 1588, 1543, 1519, 1493, 1456, 1434, 1395, 1366, 1332, 1315, 1289, 1254, 1242, 1032, 838, 829, 808, 744; МС 409,4 (М+H)+
Пример 79 (1Н-Индазол-3-ил)-(2-фенилсульфанилхиназолин-4-ил)амин (IIa-79): Получен способом, подобным описанному выше способу Е, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 7,07 (м, 3H), 7,19 (т, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,39 (т, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,83 (т, 1H), 8,53 (д, 1H), 10,71 (с, 1H), 12,85 (с, 1H); МС 370,1 (M+H)+
Пример 80 {2-[(2-Гидроксиэтил)фениламино]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-1): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 217°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,99 (3H, с), 3,69 (2H, т), 4,05 (2H, т), 5,00 (1H, ушир.с), 5,53 (1H, ушир.с), 7,09 (1H, м), 7,25-7,40 (4H, м), 7,40-7,48 (2H, м), 7,54 (1H, м), 8,34 (1H, м), 10,07 (1Н, с), 11,67 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3395, 3155, 3052, 2934, 1623, 1598, 1577, 1475, 1434, 1393; МС 361,2 (M+H)+
Пример 81 [2-(Метилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-2): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 154-156°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,03 (3H, с), 3,51 (3H, с), 5,70 (1H, с), 7,13 (1H, м), 7,36-7,25 (3H, м), 7,48-7,37 (3H, м), 7,58 (1H, м), 8,38 (1H, д), 9,98 (1H, с), 11,91 (1H с); ИК (твердое вещество) 1621, 1598, 1578, 1540, 1494, 1473, 1398, 1374; МС 331,0 (M+H)+
Пример 82 (5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[N-метил-N-(пиридин-3-илметил)амино]хиназолин-4-ил}амин (IIc-3): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде желтого твердого вещества, т.пл. 177°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,45 (2H, с), 0,84 (2H, с), 1,80 (1H, с), 3,16 (3H, с), 4,93 (2H, с), 6,18 (1H, ушир.с), 7,10 (1H, т), 7,34 (2H, с), 7,55 (1H, т), 7,64 (1H, с), 8,36 (1H, д), 8,45 (1H, с), 8,52 (1H, с), 10,03 (1H, с), 12,17 (1H, с); ИК (твердое вещество) 3104, 2995, 2936, 1618, 1591, 1559, 1541, 1518, 1477, 1409, 1386, 1350, 1300, 1018, 991, 873, 827; МС 372,3 (M+H)+
Пример 83 (5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фениламинохиназолин-4-ил)амин (IIc-4): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО @60°C) δ 2,27 (3H, с), 6,47 (1H, ушир.с), 6,92 (1H, м), 7,31 (3H, м), 7,53 (1H, м), 7,70 (1H, м), 7,91 (2H, м), 8,37 (2H, д), 9,16 (1H, ушир.с), 10,05 (1H, ушир.с), 12,15 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1623, 1601, 1573, 1541, 1478; МС 317,0 (M+H)+
Пример 84 (2-Бензиламинохиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-5): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 225-227°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,20 (3H, с), 4,62 (2H, д), 7,18 (1H, с), 7,43-7,60 (8H, м), 8,22 (1H, с), 9,99 (1H, ушир.с), 12,05 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1630, 1609, 1578, 1538, 1511; МС 331,0 (M+H)+
Пример 85 (2-Циклогексиламинохиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-6): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 280°C (разлож.); 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,11-1,44 (5H, м), 1,56 (1H, м), 1,71 (2H, м), 1,92 (2H, м), 2,26 (3H, с), 3,75 (1H, с), 6,63 (1H, ушир.с), 7,04 (1H, с), 7,28 (1H, с), 7,51 (1H, м), 8,26 (1H, с), 9,97 (1H, ушир.с), 12,08 (1H, ушир.с), 12,75 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 2927, 2853, 1619, 1596, 1569, 1522, 1482; МС 323,0 (M+H)+
Пример 86 [2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-7): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем зеленого твердого вещества, т.пл. >250°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,23 (3Н, с), 4,15 (4Н, м), 6,32 (1Н, ушир.с), 6,76 (1H, д), 7,16 (1H, т), 7,22 (1H, дд), 7,39 (1H, д), 7,57 (1H, т), 7,66 (1H, с), 8,34 (1H, д), 9,07 (1H, ушир.с), 10,20 (1H, ушир.с), 12,15 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3445, 3045, 2968, 2927, 2868, 1618, 1595, 1577, 1559, 1509, 1441, 1377, 1073; МС 375,1 (M+H)+
Пример 87 (2-Циклогексилметиламинохиназолин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-8): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 211°C;  1H ЯМР (ДМСО) δ 0,85-1,30 (5H, м), 1,50-1,85 (6H, м), 2,22 (3H, с), 3,19 (2H, с), 6,50-7,00 (1H, ушир.с), 7,06 (1H, ушир.с), 7,29 (1H, ушир.с), 7,51 (1H, т), 8,26 (1H, ушир.с), 9,97 (1H, ушир.с), 12,04 (1H, ушир.с), 12,75 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3333, 2927, 2850, 2831, 1627, 1609, 1577, 1540, 1508, 1449, 1422, 1340, 988; МС 337,4 (M+H)+
Пример 88 [2-(1Н-Индазол-6-иламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-9): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. >250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,24 (3H, с), 5,93 и 6,89 (1H, 2 х ушир.с), 7,05-8,15 (6H, м), 8,25-8,90 (2H, м), 9,25 и 9,97 (1H, 2 х ушир.с), 10,11 и 10,57 (1H, 2 х ушир.с), 12,15 и 12,80 (2H, 2 х ушир.с), ИК (твердое вещество) 3456, 3315, 2923, 1613, 1600, 1577, 1549, 1467; МС 357,1 (M+H)+
Пример 89 (5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(пиридин-3-илметиламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-10): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 218°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,20 (3H, с), 4,59 (2H, с), 6,30 (1H, ушир.с), 7,10 (1H, с), 7,33 (2H, с), 7,54 (1H, с), 7,78 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,61 (1H, с), 10,0 (1H, ушир.с), 12,15 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3308, 2945, 2919, 2858, 1623, 1593, 1577, 1552, 1501, 1475, 1449, 1383; МС 332,1 (M+H)+
Пример 90 [2-(3-Хлорфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-11): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. >250°C, 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,29 (3H, с), 5,30-6,98 (1H, м), 6,96 (1H, с), 7,28 (2H, с), 7,51 (1H, с), 7,67 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,23 (1H, с), 8,46 (1H, с), 9,35 и 10,00 (1H, 2 х ушир.с), 10,14 и 10,64 (1H, 2 х ушир.с), 12,20 и 12,82 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 3447, 3078, 2945, 2914, 2863, 1618, 1600, 1572, 1549, 1472, 1440, 1403, 1372; МС 351,1 (M+H)+
Пример 91 [2-(4-Хлорфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-12): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. >250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,27 (3H, с), 5,20-6,80 (1H, м), 7,26 (1H, с), 7,33 (2H, с), 7,51 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,99 (2H, д), 8,42 (1H, с), 9,29 и 9,93 (1H, 2 х ушир.с), 10,13 и 10,55 (1H, 2 х ушир.с), 12,19 и 12,81 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 3439, 3057, 2957, 1618, 1600, 1586, 1572, 1550, 1504, 1486, 1431, 1413, 1367; МС 351,1 (M+H)+
Пример 92 [2-(4-Фторбензиламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-13): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 216°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,20 (3H, с), 4,56 (2Н, д), 6,30 (1Н, ушир.с), 7,05-7,20 (3H, м), 7,31 (1H, д), 7,42 (2H, с), 7,54 (1H, т), 8,32 (1H, с), 10,01 и 10,34 (1H, 2 х ушир.с), 12,09 и 12,75 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 3333, 2854, 1632, 1609, 1577, 1536, 1508, 1367; МС 349,3 (M+H)+
Пример 93 {2-[2-(2-Гидроксиэтил)фениламино]хиназолин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-14): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 222°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,09 (3H, с), 2,80 (2H, т), 3,61 (2H, т), 4,87 (1H, ушир.с), 5,85 (1H, ушир.с), 7,30-7,53 (5H, м), 7,63 (1H, д), 7,86 (1H, т), 8,68 (1H, д), 10,11 (1H, ушир.с), 11,55 (1H, ушир.с), 12,49 (1H, ушир.с), 13,50 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3193, 3171, 3111, 3084, 1636, 1577, 1559, 1509, 1486, 1413, 1340, 1058; МС 361,3 (M+H)+
Пример 94 [2-(4-Цианметилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-15): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. >250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,23 (3H, с), 4,09 (2H, с), 6,28 (1H, ушир.с), 7,41 (2H, д), 7,48 (1H, т), 7,57-7,63 (3H, м), 7,87 (1H, т), 10,70 (1H, с), 11,56 (1H, С), 12,63 (1H, ушир.с), 13,25 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3294, 3271, 3093, 1641, 1586, 1568, 1550, 1513, 1481, 1413, 1336, 1158, 999; МС 356,2 (M+H)+
Пример 95 [2-(3-Гидроксиметилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-16): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. >250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,20 (3H, с), 4,53 (2H, с), 5,22 (1H, ушир.с), 6,31 (1H, ушир.с), 7,24 (1H, д), 7,33-7,53 (4H, м), 7,61 (1H, д), 7,86 (1H, т), 8,67 (1H, д), 10,61 (1H, ушир.с), 11,52 (1H, ушир.с), 12,59 (1H, ушир.с), 13,10 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3401, 3209, 3108, 3071, 2975, 2916, 1632, 1609, 1595, 1554, 1485, 1421, 1371, 1348, 1046, 1005, 813; МС 347,3 (M+H)+
Пример 96 [2-(3-Гидроксифениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-17): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. >250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,22 (3H, с), 6,42 (1H, ушир.с), 6,72 (1H, д), 6,97 (2H, с), 7,21 (1H, т), 7,47 (1H, т), 7,60 (1H, д), 7,85 (1H, т), 8,67 (1H, д), 9,76 (1H, с), 10,53 (1H, с), 11,53 (1H, с), 12,58 (1H, ушир.с), 12,99 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3354, 3027, 2893, 2817, 1654, 1588, 1541, 1490, 1436, 1418, 1332, 1154, 1004; МС 333,2 (M+H)+
Пример 97 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фениламинохиназолин-4-ил)амин (IIc-18): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 234°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,74 (2H, с), 0,92 (2H, с), 1,91 (1H, с), 5,83 и 6,54 (1H, 2 х ушир.с), 6,94 (1H, т), 7,30 (3H, м), 7,50 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,91 (2H, д), 8,27 (1H, с), 9,13 и 9,77 (1H, 2 х ушир.с), 10,07 и 10,52 (1H, 2 х ушир.с), 12,19 и 12,82 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 3443, 1622, 1595, 1577, 1554, 1486, 1449, 1413, 1376, 1340, 1235, 1171, 988, 806; МС 343,2 (M+H)+
Пример 98 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метилфениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-19): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 117°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,72 (2H, с), 0,92 (2H, с), 1,90 (1H, м), 2,32 (3Н, с), 6,20 (1Н, ушир.с), 6,80 (1H, д), 7,20 (1H, т), 7,27 (1H, ушир.с), 7,51 (1H, ушир.с), 7,55-7,85 (3H, м), 8,43 (1H, ушир.с), 9,50 (1H, ушир.с), 10,44 (1H, с), 12,55 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3303, 1618, 1581, 1554, 1536, 1495, 1472, 1436, 1413, 1372, 1336, 1240, 990; МС 357,4 (M+H)+
Пример 99 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(6-метоксипиридин-3-иламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-20): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде розового твердого вещества, т.пл. 120°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,72 (2H, с), 0,91 (2H, с), 1,89 (1H, м), 3,85 (3H, с), 6,20 (1H, ушир.с), 6,82 (1H, д), 7,25 (1H, с), 7,48 (1H, м), 7,66 (1H, т), 8,13 (1H, ушир.с), 8,42 (1H, ушир.с), 8,61 (1H, ушир.с), 9,50 (1H, ушир.с), 10,48 (1H, ушир.с), 12,55 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3457, 3439, 1622, 1604, 1577, 1554, 1481, 1422, 1386, 1363, 1272, 1235, 1035, 985, 821; МС 374,2 (M+H)+
Пример 100 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(индан-5-иламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-21): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. 199-204°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,69 (2H, ушир.с), 0,91 (2H, ушир.с), 1,90 (1H, м), 2,02 (2H, м), 2,68 (1H, м), 2,83 (3H, м), 6,46 (1H, ушир.с), 7,18 (1H, д), 7,26 (1H, ушир.с), 7,50 (1H, д), 7,67 (1H, т), 7,75 (1H, ушир.с), 8,45 (1H, ушир.с), 9,70 (1H, ушир.с), 10,60 (1H, ушир.с), 12,30 и 12,80 (1Н, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 1621, 1601, 1572, 1552, 1495, 1474, 1439, 1425, 1408, 1382, 1363, 1319, 1267; МС 383,3 (M+H)+
Пример 101 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(1Н-индол-6-иламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-22): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде темно-коричневого твердого вещества, т.пл. >300°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,69 (2H, ушир.с), 0,89 (2H, ушир.с), 1,88 (1H, м), 5,77 и 6,74 (1H, 2 х ушир.с), 6,35 (1Н, с), 7,22 (3H, ушир.с), 7,45 (2H, д), 7,65 (1Н, с), 8,35 (2H, ушир.с), 8,86, 9,70 и 10,01 (1H, 3 x ушир.с), 10,49, 12,12 и 12,84 (1H, 3 x ушир.с),10,94 (с, 1H); ИК (твердое вещество) 1623, 1603, 1571, 1549, 1495, 1477, 1460, 1419, 1383, 1336, 1264, 1250, 1238; МС 382,4 (M+H)+
Пример 102 [2-(4-Ацетамидо-3-метилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-23): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. >188°C (разлож.); 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,72 (2H, ушир.с), 0,94 (2H, ушир.с), 1,92 (1H, м), 2,03 (3H, с), 2,19 (3H, с), 5,80 и 6,69 (1H, 2 х ушир.с), 7,22 (2H, ушир.с), 7,49 (1H, ушир.с), 7,70 (3H, м), 8,35 (1H, ушир.с), 9,01, 9,59 и 10,01 (1H, 3 x ушир.с), 9,19 (1H, с), 10,53, 12,16 и 12,81 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1637, 1624, 1578, 1542, 1502, 1474, 1428, 1403, 1343, 1320, 1307, 1250; МС 414,4 (M+H)+
Пример 103 [2-(4-Хлор-3-метилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-24): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. 244-246°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,69 (2H, ушир.с), 0,94 (2H, ушир.с), 1,91 (1H, м), 2,32 (3H, с), 5,89 и 6,63 (1H, 2 х ушир.с), 7,28 (2H, м), 7,49 (1H, м), 7,65 (1H, м), 7,80 (1H, ушир.с), 7,86 (1Н, с), 8,40 (1H, ушир.с), 9,17, 9,81 и 10,06 (1H, 3 x ушир.с), 10,58, 12,19 и 12,78 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1615, 1578, 1549, 1475, 1419, 1397, 1365, 1331, 1296, 1261, 1238, 1187, 1139; МС 391,4 (M+H)+
Пример 104 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-этилфениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-25): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. 250-251°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,72 (2H, ушир.с), 0,91 (2H, ушир.с), 1,19 (3H, т), 1,91 (1H, м), 2,58 (2H, кв.), 5,81 и 6,64 (1H, 2 х ушир.с), 7,15 (2H, д), 7,22 (1H, с), 7,47 (1H, с), 7,64 (1H, с), 7,78 (2H, с), 8,36 (1H, ушир.с), 9,03, 9,66 и 10,05 (1H, 3 x ушир.с), 10,49, 12,20 и 12,80 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1603, 1574, 1546, 1509, 1497, 1474, 1439, 1417, 1386; МС 371,5 (M+H)+
Пример 105 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-пропилфениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-26): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 255-256°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,72 (2H, ушир.с), 0,91 (5H, т), 1,60 (2H, м), 1,90 (1H, м), 2,58 (2H, кв.), 5,81 и 6,63 (1H, 2 х ушир.с), 7,12 (2H, д), 7,21 (1H, с), 7,47 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,77 (2H, с), 8,36 (1H, ушир.с), 9,01, 9,70 и 10,11 (1H, 3 x ушир.с), 10,51, 12,17 и 12,80 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1595, 1571, 1545, 1499, 1477, 1442, 1413, 1388; МС 385,6 (M+H)+
Пример 106 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(2-гидроксиэтил)фениламино]хиназолин-4-ил}амин (IIc-27): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. 255-256°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,73 (2H, ушир.с), 0,91 (5H, т), 1,90 (1H, м), 2,69 (2H, т), 3,60 (2H, кв.), 4,62 (1H, т), 5,81 и 6,65 (1H, 2 х ушир.с), 7,15 (2H, д), 7,22 (1H, с), 7,46 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,77 (2H, с), 8,36 (1H, ушир.с), 9,05, 9,69 и 10,02 (1H, 3 x ушир.с), 10,52, 12,17 и 12,79 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1632, 1569, 1546, 1483, 1452, 1434, 1402, 1371, 1267, 1231; МС 387,4 (M+H)+
Пример 107 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фенетиламинохиназолин-4-ил)амин (IIc-28): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. >250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,66 (2H, м), 0,84 (2H, м), 1,83 (1H, м), 2,90 (2H, т), 3,56 (2H, м), 6,29 (1H, ушир.с), 7,01 (1H, т), 7,12-7,38 (6H, м), 7,48 (1H, т), 8,42 (1H, с), 10,91 (1H, ушир.с), 13,11 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 2922, 1650, 1627, 1577, 1550, 1500, 1482, 1395, 1368, 1004, 832; МС 371,3 (M+H)+
Пример 108 [2-(2-Циклогексилэтиламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-29): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. >250°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,70(2H, с), 0,80-1,00 (4H, м), 1,05-1,30 (4H, м), 1,30-1,50 (3H, м), 1,55-1,80, (5H, м), 1,87 (1H, с), 5,40-6,70 (2H, ушир.с), 7,04 (1H, с), 7,25 (1H, с), 7,49 (1Н, с), 8,25 (1H, с), 10,06 (1H, ушир.с), 11,93 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3448, 2920, 2852, 1618, 1600, 1568, 1550, 1486, 1418, 1395, 1367, 1258, 1008, 985; МС 377,4 (M+H)+
Пример 109 [2-(4-Карбоксиметоксифениламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-30): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде желтого твердого вещества, т.пл. >250°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,72 (2H, м), 0,91 (2H, м), 1,90 (1H, м), 4,62 (2H, с), 6,24 (1H, с), 6,88 (2H, с), 7,21 (1H, м), 7,45 (1H, м), 7,62 (1H, м), 7,78 (2H, м), 8,35 (1H, м), 9,31 (1H, с), 10,25 (1H, с), 11,70 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1663, 1595, 1563, 1509, 1422, 1331, 1240, 1176, 1053, 999; МС 417,3 (M+H)+
Пример 110 [2-(4-Цианметилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-31): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 222°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,74 (2H, м), 0,93 (2H, м), 1,92 (1H, м), 3,97 (2H, с), 5,82 и 6,65 (1H, 2 х ушир.с), 7,29 (3H, м), 7,50 (1H, м), 7,66 (1H, м), 7,92 (2H, м), 8,39 (1H, м), 9,21 и 9,85 (1H, 2 х ушир.с), 9,90 и 10,56 (1H, 2 x с), 12,19 и 12,80 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 1641, 1622, 1595, 1581, 1554, 1513, 1486, 1463, 1408, 1372, 985, 821; МС 382,3 (M+H)+
Пример 111 [2-(Бензотиазол-6-иламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-32): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 255-256°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,73 (2H, м), 0,92 (2H, м), 1,92 (1H, м), 5,83 и 6,63 (1H, 2 х ушир.с), 7,27 (1H, ушир.с), 7,59 (1H, ушир.с), 7,68 (1H, ушир.с), 7,79 (1H, ушир.с), 7,98 (1H, ушир.с), 8,41 (1H, ушир.с), 8,97 (1H, ушир.с), 9,19 (1H, с), 9,58 и 10,10 (1H, 2 х ушир.с), 10,57, 12,21 и 12,85 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1624, 1592, 1575, 1512, 1472, 1411, 1377, 1333, 1244; МС 400,3 (M+H)+
Пример 112 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3,4-диметилфениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-33): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 245-246°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,72 (2H, ушир.с), 0,90 (2H, ушир.с), 1,90 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,23 (3H, с), 5,77 и 6,63 (1H, 2 х ушир.с), 7,09 (1Н, д), 7,23 (1H, ушир.с), 7,47 (1H, ушир.с), 7,59 (1H, ушир.с), 7,64 (1H, ушир.с), 8,36 (1H, ушир.с), 9,02, 9,55 и 10,07 (1H, 3 x ушир.с), 10,49, 12,31 и 12,80 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1620, 1600, 1574, 1552, 1497, 1474, 1436, 1416, 1385, 1262; МС 371,5 (M+H)+
Пример 113 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(2-феноксиэтиламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-34): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 203°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,70 (2H, м), 0,88 (2H, м), 1,87 (1H, м), 3,73 (2H, д), 4,16 (2H, с), 5,75 и 6,70 (1H, 2 х ушир.с), 6,93 (1H, т), 6,90-7,20 (3H, м), 7,20-7,45 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,76 (1H, ушир.с), 8,32 (1H, с), 9,95 и 10,35 (1H, 2 x с), 12,13 и 12,75 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 3434, 1622, 1600, 1572, 1554, 1499, 1476, 1422, 1399, 1385, 1303, 1267, 1226, 1212, 1052, 829; МС 387,4 (M+H)+
Пример 114 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(тиофен-2-метиламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-35): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 212°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,67 (2H, м), 0,90 (2H, м), 1,86 (1H, м), 4,74 (2H, д), 5,76 и 6,66 (1H, 2 х ушир.с), 6,95 (1H, с), 6,90-7,20 (2H, м), 7,20-8,45 (5H, м), 9,94 и 10,40 (1H, 2 x с), 12,13 и 12,71 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 3444, 2948, 2847, 1622, 1600, 1559, 1500, 1481, 1418, 1390, 1358, 1336, 1313, 1263, 1217, 1185, 1149, 990, 821; МС 363,4 (M+H)+
Пример 115 [2-(4-Карбоксиметилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-36): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде коричневого твердого вещества, т.пл. >250°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,64 (2H, ушир.с), 0,92 (2H, м), 1,92 (1H, м), 3,50 (2H, с), 5,76 и 6,54 (1H, 2 x с), 7,19 (1H, с), 7,24 (1H, м), 7,49 (1H, д), 7,64 (1H, т), 7,84 (2H, д), 8,37 (1H, м), 10,27 и 12,25 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 1648, 1591, 1555, 1512, 1489, 1428, 1411, 1374; МС 401,4 (M+H)+
Пример 116 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-37): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде пурпурного твердого вещества, т.пл. 268-271°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,69 (2H, ушир.с), 0,90 (2H, м), 1,88 (1H, м), 5,86 и 6,58 (1H, 2 x с), 7,22 (1H, с), 7,61 (1H, с), 7,71 (2H, м), 8,01 (1H, с), 8,37 (2H, с), 8,58, 9,05 и 9,58 (1H, 3 x ушир.с), 10,01, 10,68 и 12,38 (1H, 3 x ушир.с), 12,90 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1626, 1605, 1576, 1546, 1512, 1495, 1476, 1447, 1431, 1416, 1393, 1261, 1224; МС 383,3 (M+H)+
Пример 117 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(пиридин-3-илметиламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-38): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде желтого твердого вещества, т.пл. 193°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,69 (2H, м), 0,89 (2H, м), 1,86 (1H, м), 4,60 (2H, с), 5,76, 6,22 и 6,66 (1H, 3 x ушир.с), 7,10 (1H, с), 7,33 (2H, с), 7,54 (1H, с), 7,78 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,61 (1H, с), 10,00 и 10,32 (1H, 2 x с), 12,15 и 12,63 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 2927, 2850, 1623, 1600, 1577, 1536, 1477, 1418, 1332, 1254, 814; МС 358,3 (M+H)+
Пример 118 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксикарбонилфениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-39): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 228-231°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,73 (2H, ушир.с), 0,91 (2H, м), 1,92 (1H, м), 3,88 (3H, с), 5,99 и 6,79 (1H, 2xc), 7,27 (1H, с), 7,46 (3H, м), 7,68 (1H, с), 8,36 (1H, д), 8,48 (2H, с), 9,36, 9,84 и 10,00 (1H, 3 x ушир.с), 10,63, 12,17 и 12,79 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1716, 1615, 1591, 1579, 1557, 1473, 1432, 1416, 1379, 1334, 1298, 1276, 1226, 1191, 1142, 1110, 1020, 985; МС 401,3 (M+H)+
Пример 119 [2-(3-Карбоксифениламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-40): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 298-302°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,73 (2H, ушир.с), 0,91 (2H, м), 1,90 (1H, м), 7,26 (1H, с), 7,35 (1H, т), 7,50 (2H, д), 7,66 (1H, т), 8,31 (2H, м), 8,41 (1H, д); ИК (твердое вещество) 1661, 1597, 1578, 1558, 1517, 1486, 1424, 1385; МС 387,3 (M+H)+Пример 120 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-этилфениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-41): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 186-188°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,73 (2H, ушир.с), 0,91 (2H, ушир.с), 1,22 (3H, т), 1,90 (1H, м), 2,62 (2H, д), 5,81 и 6,70 (1H, 2 x ушир.с), 6,78 (1Н, д), 7,20 (2H, с), 7,48 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,69 (1H, с), 7,81 (1H, с), 8,38 (1H, ушир.с), 9,03, 9,74 и 10,03 (1H, 3 x ушир.с), 10,55, 12,16 и 12,82 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1614, 1580, 1549, 1534, 1493, 1471, 1433, 1409, 1374, 1340, 1240, 1182, 1165, 1138; МС 371,3 (M+H)+
Пример121 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(2,3-диметилфениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-42): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 241-242°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,58 (2H, ушир.с), 0,86 (2H, д), I,77 (1H, ушир.с), 2,11 (3H, ушир.с), 2,28 (3H, с), 5,77 и 6,14 (1H, 2 x ушир.с,), 7,01 (1H, с), 7,11 (1H, т), 7,22 (1H, ушир.с), 7,29 (1H, д), 7,56 (1H, с), 8,36 (1H, ушир.с), 8,49, 8,98 и 9,98 (1H, 3 x ушир.с), 10,48, 12,04 и 12,68 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1622, 1603, 1573, 1552, 1495, 1471, 1440, 1428, 1412, 1384, 1268; МС 371,4 (M+H)+
Пример 122 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3,4-диметоксифениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-43): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде серого твердого вещества, т.пл. 144°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,69 (2H, с), 0,86 (2H, д), 1,89 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,67 (3H, с), 5,76 (1Н, ушир.с), 6,12 (1H, д), 6,31 (1H, с), 6,66 (1H, д), 6,94 (1H, д), 7,27 (1H, т), 7,50 (1H, д), 7,68 (1H, т), 8,45 и 9,36 (1H, ушир.с, ротамеры), 9,42 и 10,54 (1H, с, ротамеры), 12,29 и 12,82 (1H, ушир.с, ротамеры); ИК (твердое вещество) 3331, 3000, 2959, 2931, 2836, 1627, 1604, 1577, 1536, 1509, 1463, 1441, 1418, 1336, 1259, 1232, 1200, 1027; МС 403,8 (M+H)+
Пример 123 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксифениламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-44): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде серого твердого вещества, т.пл. 207-211°C; 1Н ЯМР (ДМСО) δ 0,73 (2H, ушир.с), 0,91 (2H, ушир.с), 1,91 (1H, м), 3,77 (3H, с), 5,81 и 6,71 (1H, 2 x ушир.с), 6,53 (1H, д), 7,19-7,85 (7H, м), 8,34 (1H, с), 9,08, 9,79 и 10,06 (1Н, 3 x ушир.с), 10,56, 12,16 и 12,82 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1611, 1580, 1549, 1533, 1498, 1477, 1430, 1409, 1374, 1337, 1253, 1204, 1180, 1157, 1141, 1041, 1030, 992; МС 373,7 (M+H)+
Пример 124 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинин-4-ил]амин (IIc-45): Получен способом, подобным описанному выше способу С.
Пример 125 [2-(Бифенил-3-иламино)хиназолин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-46): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. 153°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,73 (2H, с), 0,90 (2H, д), 1,89 (1H, м), 5,83 и 6,70 (1H, ушир.с, ротамеры), 7,25 (2H, д), 7,32 (2H, м), 7,50 (3H, т), 7,68 (3H, м), 8,00 (1H, д), 8,22 (1H, ушир.с), 8,40 (1H, ушир.с), 9,20 и 9,89 (1H, ушир.с, ротамеры), 10,06 и 10,46 (1H, с, ротамеры), 12,17 и 12,84 (1H, ушир.с, ротамеры); ИК (твердое вещество) 3333, 1627, 1609, 1581, 1540, 1504, 1472, 1449, 1426, 1335, 1248, 1216, 1102, 988, 819; МС 419,3 (M+H)+
Пример 126 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-фенилпроп-1-иламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-47): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 189°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,71 (2H, с), 0,91 (2H, с), 1,89 (3H, с), 2,69 (2H, с), 3,37 (2H, с), 5,76 и 6,66 (1H, ушир.с, ротамеры), 6,95-7,60 (8H, м), 8,10-8,40 (1H, м), 9,89 и 10,30 (1H, ушир.с, ротамеры), 12,10 и 12,75 (1H, ушир.с, ротамеры); ИК (твердое вещество) 1622, 1595, 1572, 1545, 1499, 1481, 1417, 1390, 1367, 1048, 997, 829; МС 385,4 (M+H)+
Пример 127 [2-(4-Ацетамидо-3-метилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-48): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. 251°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,04 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,56 (3H, с), 5,92, и 6,80 (1H, ушир.с, ротамеры), 7,22 (2H, с), 7,48 (1H, с), 7,64 (1H, с), 7,73 (2H, с), 8,40 (1H, с), 9,05 и 9,74 (1H, ушир.с, ротамеры), 9,20 (1H, с), 10,05 и 10,54 (1H, ушир.с, ротамеры), 12,15 и 12,82 (1H, ушир.с, ротамеры); ИК (твердое вещество) 3309, 2972, 2936, 1641, 1604, 1577, 1536, 1504, 1468, 1423, 1409, 1377, 1341, 1304, 1259, 1223, 1100, 1009, 864; МС 388,2 (M+H)+
Пример 128 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(индан-2-иламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-49): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 233-234°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,65 (2H, с), 0,84 (2H, с), 1,83 (1H, с), 2,91 (2H, м), 3,33 (2H, с), 4,72 (1H, с), 6,07 (1H, ушир.с), 7,00-7,60 (8H, м), 8,29 (1H, с), 10,30 (1H, ушир.с), 12,24 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3425, 2941, 2836, 1622, 1595, 1572, 1540, 1495, 1476, 1426, 1394, 1248, 1025, 1007, 870, 833; МС 383,3 (M+H)+
Пример 129 [2-(3-Метилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-50): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 240-242°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,25 (3H, с), 2,30 (3H, с), 5,95 (1H, ушир.с), 6,76 (1H, д), 7,10-7,35 (2H, м), 7,48 (1H, с), 7,55-7,85 (3H, м), 8,40 (1H, с), 9,05 и 9,74 (1H, ушир.с, ротамеры), 10,07 и 10,55 (1H, ушир.с, ротамеры), 12,14 и 12,81 (1H, ушир.с, ротамеры); ИК (твердое вещество) 3443, 2914, 2859, 1622, 1586, 1549, 1536, 1481, 1445, 1408, 1372, 1330, 1267, 1239, 1184, 1166, 1139, 993, 838, 806; МС 331,3 (M+H)+
Пример 130 [2-(2-Хлор-5-метилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-51): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде серого твердого вещества, т.пл. 246-247°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,19 (3H, с), 2,31 (3H, с), 6,37 (1H, ушир.с), 6,94 (1H, д), 7,23 (1H, с), 7,37 (1H, д), 7,43 (1H, д), 7,64 (1H, т), 7,97 (1H, с), 8,19 (1H, с), 8,42 (1H, ушир.с), 10,17 (1H, ушир.с), 12,19 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 3409, 2918, 2850, 1627, 1591, 1573, 1545, 1513, 1486, 1463, 1418, 1386, 1332, 1291, 1259, 1182, 1000, 827; МС 365,2 (M+H)+
Пример 131 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(морфолин-1-ил)фениламино]хиназолин-4-ил}амин (IIc-52): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде серого твердого вещества, т.пл. 275-276°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,71, (2H, с), 0,90 (2H, с), 1,89 (1H, с), 3,05 (4H, с), 3,75 (4H, с), 5,78 и 6,61 (1H, ушир.с, ротамеры), 6,93 (2H, с), 7,20 (1H, с), 7,43 (1H, с), 7,50-7,90 (3H, м), 8,39 (1H, с), 8,95 и 9,58 (1H, ушир.с, ротамеры), 10,07 и 10,47 (1H, ушир.с, ротамеры), 12,16 и 12,81 (1H, ушир.с, ротамеры); ИК (твердое вещество) 3245, 2990, 2972, 2959, 2936, 2918, 1618, 1577, 1559, 1509, 1477, 1445, 1413, 1382, 1264, 1223, 1150, 1109, 1050, 923, 882, 823; МС 428,3 (M+H)+
Пример 132 [2-(Бензотиазол-6-иламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-53): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 236-239°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,25 (3H, с), 6,35 (1H, ушир.с), 7,22 (1H, т), 7,53 (1H, д), 7,62 (1H, т), 7,76 (1Н, д), 7,98 (1H, д), 8,39 (1H, д), 9,05 (1H, с), 9,17 (1H, с), 9,59 (1H, ушир.с), 10,30 (1H, ушир.с), 12,35 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1622, 1605, 1567, 1546, 1505, 1473, 1441, 1417, 1385, 1341, 1297, 1273, 1253, 1192, 1130; МС 374,1 (M+H)+
Пример 133 [2-(3,4-Диметилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-54): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 249-251°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,18 (3H, ушир.с), 2,21 (3H, ушир.с), 2,24 (3H, ушир.с), 5,92 и 6,80 (1H, 2 x ушир.с), 7,05 (1H, ушир.с), 7,21 (1H, ушир.с), 7,46 (1H, ушир.с), 7,64 (3H, ушир.с), 8,37 (1H, ушир.с), 9,00, 9,51 и 9,73 (1H, 3 x ушир.с), 10,12, 10,54 и 12,17 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1616, 1582, 1547, 1505, 1473, 1452, 1413, 1368, 1334, 1294, 1246, 1210, 1188, 1170, 1139; МС 345,3 (M+H)+
Пример 134 [2-(3-Этилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-55): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 238-239°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,21 (3H, т), 2,25 (3H, ушир.с), 2,61 (2H, кв.), 5,92 и 6,80 (1H, 2 x ушир.с), 6,78 (1H, д), 7,21 (2H, ушир.с), 7,48 (1H, ушир.с), 7,65 (1Н, с), 7,72 (1H, с), 7,80 (1H, с), 8,40 (1H, ушир.с), 9,09, 9,58 и 10,10 (1H, 3 x ушир.с), 10,54, 12,26 и 12,81 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1619, 1556, 1535, 1471, 1441, 1407, 1377, 1341, 1274, 1246, 1185, 1167, 1139, 995; МС 345,5 (M+H)+
Пример 135 [2-(3-Метоксифениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-56): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 212-215°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,25 (3H, ушир.с), 3,77 (3H, с), 5,92 и 6,84 (1H, 2 x ушир.с), 6,55 (1H, д), 7,13 (2H, м), 7,41-7,50 (2H, м), 7,65 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,41 (1H, ушир.с), 9,10, 9,79 и 10,10 (1H, 3 x ушир.с), 10,55, 12,13 и 12,82 (1H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1610, 1576, 1532, 1494, 1468, 1425, 1337, 1277, 1256, 1201, 1159; МС 347,4 (M+H)+
Пример 136 [2-(4-Ацетамидо-3-цианфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-57): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 294-296°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,08 (3H, с), 2,28 (3H, с), 6,67 (1H, ушир.с), 7,27 (1H, с), 7,43 (1H, д), 7,53 (1H, с), 7,68 (1H, с), 8,04 (1H, д), 8,45 (2H, с), 9,41, 10,35 и 12,18 (2H, 3 х ушир.с), 10,00 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1620, 1583, 1558, 1237, 1508, 1477, 1446, 1413, 1373, 1341, 1292, 1259, 1241, 1180, 1162, 1142, 1105, 1030, 1000; МС 399,2 (M+H)+
Пример 137 [2-(2-Метоксибифенил-5-иламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-58): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 222-223°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,22 (3H, с), 3,75 (3H, с), 6,82 (1H, ушир.с), 7,05-7,11 (1H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 7,30-7,36 (1H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,49-7,55 (2H, м), 7,55-7,70 (1H, м), 7,70-7,82 (1H, м), 7,90-8,02 (1H, м), 8,30-8,50 (1H, м); ИК (твердое вещество) 1625, 1604, 1574, 1556, 1496, 1473, 1444, 1403, 1384, 1258, 1234, 1182, 1018, 824, 806, 755, 698; МС 423,4 (M+H)+
Пример 138 [2-(4-Ацетамидофениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-59): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 253-256°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,02 (3H, с), 2,25 (3H, ушир.с), 5,92 и 6,77 (1H, 2 x ушир.с), 7,21 (1H, с), 7,49 (3H, с), 7,63 (1H, с), 7,83 (2H, д), 8,38 (1H, ушир.с), 9,03 и 10,05 (1H, 2 x ушир.с), 9,81 (1H, с), 12,13 и 12,80 (1H, 2 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1669, 1635, 1617, 1574, 1535, 1512, 1486, 1422, 1394, 1366, 1316, 1268, 1231, 1184, 1119, 1101; МС 374,1 (M+H)+
Пример 139 [2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-60): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 238-242°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,48 (9H, с), 2,24 (3H, с), 6,23 (1H, ушир.с), 7,12 (1H, с), 7,36 (3H, с), 7,54 (1H, с), 7,67 (2H, д), 8,30 (1H, д), 9,14 (2H, ушир.с), 10,24 и 12,19 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 1698, 1620, 1555, 1520, 1475, 1443, 1405, 1371, 1310, 1241, 1167, 1055, 996; МС 432,1 (M+H)+
Пример 140 [2-(4-Цианфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-61): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 293-298°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,25 (3H, с), 6,50 (1H, ушир.с), 7,27 (1H, с), 7,51 (1H, с), 7,64 (1H, с), 7,71 (2H, д), 8,40 (1H, с), 9,76 (1H, ушир.с), 10,34 (1H, ушир.с), 12,33 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1633, 1605, 1571, 1517, 1505, 1469, 1418, 1337, 1255, 1174, 1000; МС 342,1 (M+H)+
Пример 141 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(6-оксо-6,10b-дигидро-4аН-бензо[c]хромен-2-иламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-62): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 293-298°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,72 (3H, ушир.с), 6,23 (1H, ушир.с), 7,50 (1H, т), 7,66 (2H, т), 7,75 (1H, т), 7,87 (1H, т), 7,77 (1H, т), 8,26 (1H, д), 8,33 (1H, д), 8,58-8,72 (2H, м), 10,55 (1H, с), 11,55 (1H, с), 12,40 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1707, 1629, 1607, 1579, 1540, 1497, 1488, 1471, 1446, 1428, 1417, 1346, 1332, 1298, 1270, 1255, 1207, 1114, 998, 816, 793, 766, 758, 710, 685; МС 435,4 (M+H)+
Пример 142 [2-(Бифенил-3-иламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-63): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. 206-207°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,20 (3H, с), 6,80 (1H, ушир.с), 7,24-7,27 (2H, м), 7,36-7,40 (2H, м), 7,48-7,52 (3H, м), 7,67-7,69 (3H, м), 7,94 (1H, м), 8,26 (1H, м), 8,42 (1H, м), 9,30 (1H, ушир.с), 10,16 (1H, ушир.с), 12,13 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1593, 1578, 1544, 1498, 1479, 1414, 1384, 1251, 1209, 1003; МС 393,2 (M+H)+
Пример 143 [2-(4-Метоксикарбонилметил-3-метилфениламино)-хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-64): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, т.пл. 245-246°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,23 (3H, с), 2,26 (3H, с), 3,63 (3H, с), 3,64 (2H, с), 5,99 (0,5H, ушир.с), 6,80 (0,5 H, ушир.с), 7,10 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,50 (1H, м), 7,61-7,80 (3H, м), 8,44 (1H, м), 9,10 (0,5H, ушир.с), 9,78 (0,5H, ушир.с), 10,11 (0,5H, ушир.с), 10,56 (0,5H, ушир.с), 12,18 (0,5H, ушир.с), 12,90 (0,5H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1732, 1710, 1622, 1581, 1554, 1538, 1508, 1490, 1446, 1411, 1371, 1336, 1306, 1257, 1244, 1204, 1146, 1016, 998, 797, 754, 692; МС 403,4 (M+H)+
Пример 144 [2-(4-Карбоксиметил-3-метилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-65): Раствор [2-(4-метоксикарбонилметил-3-метилфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (IIc-64, 200 мг, 0,5 ммоль) в смеси метанол/вода (3/1, 8 мл) обрабатывали 1М NaOH (2 мл, 2 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 часов и затем нейтрализовали добавлением 1 М HCl (2 мл, 2 ммоль). Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 245°C (разлож.); 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,27 (6H, 2 x с), 3,55 (2H, с), 6,49 (1H, с), 7,13 (1H, д), 7,26 (1H, т), 7,50 (1H, д), 7,62-7,78 (3H, м), 8,42 (1H, д), 9,34 (1Н, д), 10,26 (1H, с), 12,36 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1660, 1590, 1562, 1504, 1427, 1385, 810, 776, 751, 693; МС 389,4 (M+H)+
Пример 145 [2-(4-Аминофениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-66): Раствор [2-(4-трет-бутоксикарбониламинофениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амина (IIc-60, 100 мг, 0,232 ммоль) в смеси DCM/TFA (5/1, 12 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Удаляли в вакууме растворители и остаток растирали в водном К2СО3. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением IIc-66 (69 мг, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 164-167°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,24 (3H, с), 6,33 (1H, ушир.с), 7,12 (2H, д), 7,48 (3H, м), 7,58 (1H, д), 7,86 (1H, т), 8,64 (1H, д), 10,86 (1Н, ушир.с), 11,46 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1681, 1512, 1496, 1433, 1415, 1187, 1129; МС 332,4 (M+H)+
Пример 146 [2-(4-Бромфениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-67): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 290-293°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,27 (3H, с), 6,71 (1H, ушир.с), 7,22 (1H, м), 7,46-7,50 (3H, м), 7,66 (1H, м), 7,92-7,94 (2H, м), 8,38 (1H, м), 9,28, 10,11 и 12,13 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1619, 1572, 1548, I486, 1436, 1409, 1372, 1238, 1186, 1136, 1071, 997; МС 395,1/397,1 (M+H)+
Пример 147 [2-(4-Изобутириламинофениламино)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-68): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде желтого твердого вещества, т.пл. 176-179°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,11 (6H, д), 2,15 (3H, с), 2,62 (1H, м), 6,25 (1H, ушир.с), 7,41 (1H, д), 7,46 (1H, т), 7,63 (1H, д), 7,71 (2H, д), 7,84 (1H, т), 8,64 (1H, д), 10,00 (1H, с), 10,34 (1H, ушир.с), 11,47 (1H, ушир.с), 12,47 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1676, 1653, 1585, 1561, 1512, 1423, 1407, 1312, 1199, 1177, 1128; МС 402,3 (M+H)+
Пример 148 (5-Этил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(5-этил-2Н-пиразол-3-иламино)хиназолин-4-ил]амин (IIc-69): К раствору 2,4-дихлорхиназолина (0,5 г, 2,51 ммоль) и 3-амино-5-этилпиразола (558 мг, 5,02 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,35 мл, 2,51 ммоль) и полученную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Полученный бледно-желтый осадок собирали фильтрованием, промывали холодным этанолом и высушивали в вакууме с получением соединения IIc-69 (306 мг, 35%) в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 248-252°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,30 (м, 6H), 2,72 (м, 4H), 6,12 (ушир.с, 1H), 6,54 и 6,90 (ушир.с, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,90 (т, 1Н), 8,78 (д, 1H); ИК (твердое вещество) 1639, 1602, 1591, 1555, 1418; МС 349,2 (M+H)+
Пример 149 (1Н-Индазол-3-ил)-(2-фениламинохиназолин-4-ил)амин (IIc-70): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 6,90 (м, 3H), 7,11 (т, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,44 (т, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,71 (д, 1H), 7,93 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 11,55 (ушир.с, 1H), 13,15 (с, 1H); МС 353,2 (M+H)+
Пример 150 (1Н-Индазол-3-ил)-[2-(3-трифторметилфениламино)-хиназолин-4-ил]амин (IIc-71): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-желтого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 7,00 (т, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,37 (тд, 1H), 7,56 (м, 3H), 7,61 (д, 1H), 7,66 (д, 2H), 7,92 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 10,61 (ушир.с, 1H), 11,42 (ушир.с, 1H), 13,12 (с, 1H); МС 421,2 (M+H)+
Пример 151 (1Н-Индазол-3-ил)-[2-(4-трифторметилфениламино)-хиназолин-4-ил]амин (IIc-72): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде бледно-желтого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 7,08 (т, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,58 (т, 1H), 7,6 (т, 2H), 7,69 (д, 1H), 7,95 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 10,82 {ушир.с, 1H), 11,50 (ушир.с, 1H), 12,20 (с, 1H); МС 421,2 (M+H)+
Пример 152 [2-(Адамантан-2-иламино)хиназолин-4-ил]-(1Н-индазол-3-ил)амин (IIc-73): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,83 (ушир.с, 1H), 0,85 (ушир.с, 1H), 1,44 (м, 4H), 1,55 (м, 3H), 1,63 (с, 2H), 1-73 (с, 1H), 1,82 (с, 1H), 1,84 (с, 1H), 3,56 (м, 1H), 7,10 (т, 1H), 7,41 (т, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,90 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 11,60 (с, 1H), 13,10 (с, 1H); МС 411,3 (M+H)+
Пример 153 (1Н-Индазол-3-ил)-(2-метилфениламинохиназолин-4-ил)амин (IIc-74): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 3,27 (с, 1H), 6,88 (т, 1H), 6,93 (т, 2H), 7,04 (т, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,22 (т, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,62 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 10,11 (с, 1H), 12,71 (с, 1H); МС 367,2 (M+H)+
Пример 154 [2-(2-Хлорфенил)аминохиназолин-4-ил]-(1Н-индазол-3-ил)амин (IIc-75): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 6,81 (т, 1H), 6,87 (тд, 1H), 7,07 (т, 1H), 7,34 (дд, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,72 (т, 1H), 8,07 (д, 1Н), 8,46 (д, 1H), 10,37 (с, 1H), 12,89 (с, 1H); МС 387,1 (M+H)+
Пример 155 (1Н-Индазол-3-ил)-[2-(2-трифторметилфениламино)-хиназолин-4-ил]амин (IIc-76): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 7,01 (т, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,43 (д, 1Н), 7,49 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,61 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,95 (т, 2H), 8,62 (д, 1H), 10,15 (м, 1H), 11,62 (с, 1H), 13,03 (с, 1H); МС 421,2 (M+H)+
Пример 156 [2-(4-Цианметилфениламино)хиназолин-4-ил]-(1Н-индазол-3-ил)амин (IIc-77): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,16 (с, 1H), 11,49 (ушир.с, 1H), 10,38 (ушир.с, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,92 (т, 1H), 7,67 (т, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,08 (т, 1H), 6,86 (м, 2H), 3,87 (с, 2H); МС 392,2 (M+H)+
Пример 157 [2-(4-Хлорфениламино)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-78): Получен способом, подобным описанному выше способу С; МС 355,5 (M+H)+
Пример 158 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фениламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогептапиримидин-4-ил)амин (IIc-79): Получен способом, подобным описанному выше способу С, МС 335,3 (M+H)+
Пример 159 [2-(Бензимидазол-2-иламино)-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-80): Получен способом, подобным описанному выше способу С, МС 452,0 (M+H)+
Пример 160 (7-Бензил-2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидропиридо-[3,4-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-81): Получен способом, подобным описанному выше способу С, МС 412,1 (M+H)+
Пример 161 [6-Бензил-2-(4-хлорфениламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-82): Получен способом, подобным описанному выше способу С, МС 446,3 (M+H)+
Пример 162 [2-(Бензимидазол-2-иламино)-6-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-83): Получен способом, подобным описанному выше способу С, МС 452,2 (M+H)+
Пример 163 (6-Бензил-2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидропиридо-[4,3-d]пиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIc-84): Получен способом, подобным описанному выше способу С, МС 411,9 (M+H)+
Пример 164 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амин (IIc-85): Получен способом, подобным описанному выше способу С, МС 322,3 (M+H)+
Пример 165 [2-(4-Цианметилфениламино)хиназолин-4-ил]-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)амин (IIc-86): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,65 (с, 1H), 12,82 (ушир.с, 1H), 11,69 (ушир.с, 1H), 8,55, (дд, 2H), 8,12 (д, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,94 (м, 2H), 3,89 (с, 2H); МС 393,1 (M+H)+
Пример 166 [2-(4-Цианбензиламино)хиназолин-4-ил]-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)амин (IIc-87): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде не совсем белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,68 (с, 1H), 12,82 (ушир.с, 1H), 11,70 (ушир.с, 1H), 8,55 (м, 3H), 8,00 (д, 1H), 7,92 (т, 1H), 7,59 (м, 4H), 6,96 (м, 2H), 6,86 (м, 1H), 4,23 (с, 2H); МС 393,1 (M+H)+
Пример 167 [2-(4-Цианметилфениламино)хиназолин-4-ил]-(4-фтор-1Н-индазол-3-ил)амин (IIc-88): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,49 (с, 1H), 11,61 (ушир.с, 1H), 10,64 (ушир.с, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,95 (т, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,14 (м, 2H), 6,85 (дд, 3H), 3,88 (с, 2H); МС 410,1 (M+H)+
Пример 168 [2-(4-Цианфениламино)хиназолин-4-ил]-(1Н-индазол-3-ил)амин (IIc-89): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,14 (с, 1H), 11,31 (ушир.с, 1H), 10,51 (ушир.с, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,91 (т, 1H), 7,65 (д, 3H), 7,56 (т, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,45 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,08 (т, 1H); МС 378,2 (M+H)+
Пример 169 [2-(4-Цианбензиламино)хиназолин-4-ил]-(1Н-индазол-3-ил)амин (IIc-90): Получен способом, подобным описанному выше способу А, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,12 (с, 1H), 12,91 (ушир.с, 1H), 11,60 (ушир.с, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,91 (т, 1Н), 7,63 (д, 1H), 7,55 (м, 5H), 7,38 (т, 1H), 6,89 (т, 1H), 6,84 (ушир.д, 2H), 4,19 (с, 2H); МС 392,2 (M+H)+
Пример 170 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илокси)хиназолин-4-ил]амин (IIb-1): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде белого твердого вещества, т.пл. 327-328°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,05-0,07 (2H, м), 0,50-0,68 (2H, м), 1,28-1,40 (1H, м), 5,68 (1H, с), 7,40-7,50 (2H, м), 7,50-7,64 (3H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 7,82-8,08 (3H, м), 8,64 (1H, д), 10,58 (1H, с), 12/07 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1621, 1595, 1575, 1554, 1508, 1480, 1410, 1385, 1320, 1254, 1240, 1212, 1166, 830, 819, 758; МС 394,4 (M+H)+
Пример 171 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илокси)хиназолин-4-ил]амин (IIb-2): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде бледно-коричневого твердого вещества, т.пл. >300°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,62 (3H, с), 5,65 (1H, с), 7,96 (2H, ушир.с), 7,55 (3H, д), 7,76 (2H, м), 7,92 (1H, д), 8,00 (2H, м), 8,58 (1H, д), 10,56 (1H, с), 11,99 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1625, 1601, 1571, 1556, 1479, 1377, 1315, 1250, 1236, 1210, 1159; МС 368,7 (М+H)+
Пример 172 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-феноксихиназолин-4-ил)амин (IIb-3): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, т.пл. 287-290°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,10 (3H, с), 5,92 (1H, с), 7,23 (2H, д), 7,29 (1H, т), 7,38 (1H, т), 7,46-7,53 (3H, м), 7,85 (1H, т), 8,58 (1H, д), 10,55 (1H, с), 12,11 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1622, 1602, 1572, 1556, 1542, 1477, 1454, 1402, 1373, 1316, 1249, 1200, 1172, 1158; МС 318,3 (М+H)+
Пример 173 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)хиназолин-4-ил]амин (IIb-4): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде твердого вещества, т.пл. 277-279°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,40-0,50 (2H, м), 0,89-0,96 (2H, м), 1,71-1,87 (5H, м), 2,70-2,83 (4H, м), 5,88 (1H, с), 6,88-6,96 (2H, м), 7,12 (1H, д), 7,39 (1Н, т), 7,58 (1H, д), 7,76 (1H, т), 8,58 (1H, д), 10,54 (1H, с), 12,20 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1731, 1641, 1614, 1570, 1506, 1495, 1464, 1424, 1362, 1340, 1240, 880, 831, 812, 776, 758; МС 398,4 (M+H)+
Пример 174 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метилфенокси)хиназолин-4-ил]амин (IIb-5): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 283-284°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,49-0,53 (2H, м), 0,89-0,96 (2H, м), 1,72-1,81 (1H, м), 2,40 (3H, с), 5,82 (1H, с), 7,03 (1H, д), 7,08 (1H, с), 7,15 (1H, д), 7,35-7,46 (2H, м), 7,58 (1H, д), 7,78 (1H, т), 8,62 (1H, д), 10,58 (1H, с), 12,25 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1622, 1604, 1576, 1557, 1483, 1419, 1381, 1319, 1253, 1189, 1158, 997, 842, 789, 763; МС 358,4 (M+H)+
Пример 175 [2-(3-Метоксифенокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIb-6): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде белого твердого вещества, т.пл. 277-278°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,15 (3H, с), 3,78 (3H, с), 6,00 (1H, с), 6,77-6,90 (3H, м), 7,30-7,41 (2H, м), 7,52 (1H, д), 7,70 (1H, т), 8,59 (1H, д), 10,57 (1H, с), 12,10 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1623, 1603, 1575, 1556, 1487, 1456, 1430, 1373, 1316, 1253, 1192, 1142, 1046, 1022, 833, 760; МС 348,4 (M+H)+
Пример 176 [2-(3,4-Диметоксифенокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIb-7): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 277-278°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,09 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 5,98 (1Н, с), 6,73-6,77 (1H, м), 6,90 (1H, с), 7,00 (1H, д), 7,35-7,45 (1H, м), 7,58 (1H, д), 7,70-7,78 (1H, м), 8,63 (1H, д), 10,55 (1H, с), 12,19 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1626, 1603, 1576, 1557, 1509, 1481, 1436, 1409, 1382, 1372, 1318, 1249, 1227, 1195, 1180, 1158, 1120, 1029, 965, 835, 803, 767,753; МС 378,4 (M+H)+
Пример 177 [2-(Бензо[1,3]диоксол-5-илокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIb-8): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 296-299°C (разлож.); 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,13 (3H, с), 6,05 (1H, с), 6,09 (2H, с), 6,69 (1H, д), 6,90 (1H, с), 6,98 (1H, д), 7,39 (1H, т), 7,53 (1H, д), 7,70 (1Н, т), 8,58 (1H, д), 10,59 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1602, 1577, 1538, 1508, 1499, 1481, 1455, 1401, 1377, 1323, 1251, 1241, 1169, 1121, 1038, 1022, 951, 935, 863, 813, 752; МС 362,4 (M+H)+
Пример 178 [2-(3-Метоксикарбонилфенокси)хиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIb-9): Получен способом, подобным описанному выше способу B, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 269-270°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,05 (3H, с), 3,90 (3H, с), 5,88 (1H, с), 7,00-7,90 (7H, м), 8,50-8,65 (1H, м), 10,65 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1722, 1626, 1605, 1578, 1559, 1507, 1429, 1378, 1317, 1282, 1272, 1255, 1204, 1185, 1096, 1021, 990, 869, 841, 758; МС 362,4 (M+H)+
Пример 179 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-феноксиметилхиназолин-4-ил)амин (IId-1): Получен способом, подобным описанному выше способу С, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 265-267°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,67 (2Н, м), 0,93 (2Н, м), 1,87 (1Н, м), 5,19 (2H, с), 6,55 (1H, ушир.с), 6,90-7,02 (3H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,54 (1H, м), 7,74-7,83 (2H, м), 8,61 (1H, м), 10,45 (1H, ушир.с), 12,18 (1H, ушир.с]; МС 358,4 (M+H)+
Пример 180 (2-Бензилоксиметилхиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-2): Получен способом, подобным описанному выше способу С, в виде белого твердого вещества, т.пл. 211-213°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,65 (2H, м), 0,90 (2H, м), 1,86 (1H, м), 4,63 (2H, с), 4,68 (1H, с), 6,71 (1H, с), 7,28-7,54 (6H, м), 7,76-7,81 (2H, м), 8,61 (1H, м), 10,41 (1H, с), 12,19 (1H, с); МС 372,3 (M+H)+
Пример 181 (2-Бензилхиназолин-4-ил)-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-3): Получен способом, подобным описанному выше способу D, в виде белого твердого вещества, т.пл. 219-221°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,66 (2H, м), 0,95 (2H, м), 1,87 (1H, м), 4,11 (2H, с), 6,31 (1H, с), 7,20-7,50 (6H, м), 7,71-7,79 (2H, м), 8,55 (1H, м), 10,27 (1H, с), 12,15 (1H, С); МС 342,7 (M+H)+
Пример 182 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-метилхиназолин-4-ил)амин (IId-4): Получен способом, подобным описанному выше способу С, в виде белого твердого вещества, т.пл. 289-290°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,31 (3H, с), 2,71 (3H, с), 6,73 (1H, с), 7,75 (2H, кв.), 8,04 (1H, т), 8,82 (1H, с), 11,94 (1H, с), 12,65 (1H, с); ИК (твердое вещество) 3266, 1636, 1607, 1579, 1479, 1407, 769, 668; МС 240,4 (M+H)+
Пример 183 [2-(4-Хлорфеноксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогептапиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-5): Получен способом, подобным описанному выше способу С, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,58 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,90 (2H, м), 3,00 (2H, м), 5,26 (2H, с), 6,15 (1H, с), 7,15 (2H, д), 7,40 (2H, д), 10,25 (1H, ушир.); МС 384,3 (M+H)+
Пример 184 [2-(4-Хлорфеноксиметил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-6): Получен способом, подобным описанному выше способу С, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,80 (4H, м), 2,15 (3H, с), 2,55 (2H, м, затемненный), 2,75 (2H, м), 5,25 (2H, с), 6,12 (1H, с), 7,08 (2H, д), 7,35 (2H, д), 9,80 (1H, ушир.); МС 370,2 (M+H)+
Пример 185 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]амин (IIIa-1): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 233-234°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,21 (2H, ушир.с), 0,56 (2H, ушир.с), 1,17 (1H, ушир.м), 5,35 (1H, ушир.с), 7,02 (1H, ушир.с), 7,49 (3H, м), 7,59 (2H, м), 7,73 (1H, д), 7,88 (2H, м), 8,02 (3H, м), 8,30 (1H, м), 10,01 (1H, с), 11,75 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 436,7 (М+H)+
Пример 186 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксикарбонилфенилилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]амин (IIIa-2): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 126-129°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,52 (2H, м), 0,87 (2H, м), 1,69 (1H, м), 3,87 (3H, с), 5,47 (1H, с), 7,03 (1H, ушир.с), 7,49 (3H, м), 7,67 (1H, м), 7,87 (2H, м), 7,94 (1H, м), 8,09 (1Н, м), 8,23 (1H, м), 10,07 (1H, с), 11,94 (1H, с); ИК (твердое вещество); МС 444,7 (М+H)+
Пример 187 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-3): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 248-250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,21 (2H, ушир.с), 0,55 (2H, ушир.с), 0,94 (1H, ушир.м), 5,31 (1H, ушир.с), 6,55 (1H, ушир.с), 7,57-7,66 (3H, м), 7,99-8,03 (4H, м), 8,25 (1H, с), 9,94 (1H, с), 11,75 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 360,7 (М+H)+
Пример 188 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[5,6-диметил-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-4): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. >270°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,14 (2H, д), 0,45 (2H, д), 0,78 (1H, с), 2,05 (3H, с), 2,27 (3H, с), 5,26 (1H, с), 7,60 (3H, д), 7,99 (3H, д), 8,21 (1H, с), 8,66 (1H, с), 11,60 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1560, 1508, 1478, 1288, 1176, 1109, 994, 809, 740, 669; МС 388,7 (М+H)+Пример 189 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[5-метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-5): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 197°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,21 (2H, д), 0,51 (2H, д), 0,78 (1H, с), 2,08 (3H, с), 5,40 (1H, с), 7,57 (2H, д), 7,62 (1H, д), 7,92 (1H, с), 7,97 (3H, д), 8,22 (1H, с), 8,88 (1H, с), 11,70 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1738, 1583, 1563, 1488, 1460, 1364, 1234, 1216, 808, 656; МС 374,2 (M+H)+
Пример 190 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-6): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 232°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,15 (2H, с), 0,51 (2H, с), 0,92 (1H, с), 2,20 (3H, с), 5,22 (1H, с), 7,60 (2H, с), 7,67 (1H, д), 7,98 (3H, с), 8,24 (1H, с), 9,79 (1H, с), 11,60 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1586, 1508,7, 1485, 1282, 1180, 815, 788, 744, 674, 666; МС 374,2 (M+H)+
Пример 191 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-(морфолин-4-ил)-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-7): К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (600 мг, 3,27 ммоль) и 3-амино-5-циклопропилпиразола (403 мг, 3,27 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли триэтиламин (456 мкл, 3,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре. Выпаривали растворитель и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент смеси гексан/AcOEt) с получением (5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амина (705 мг, 80%).
К раствору (5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)амина (211 мг, 0,781 ммоль) и 2-нафталинтиола (125 мг, 0,781 ммоль) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (174 мкл, 1,25 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент смеси гексан/AcOEt) с получением [6-хлор-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амина.
Полученный выше [6-хлор-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (70 мг, 1,78·10-4 моль) растворяли в морфолине (3 мл) и смесь нагревали при 120°С в течение 15 часов. Выпаривали растворитель и остаток очищали флэш-хроматографией с получением соединения IIIa-7 (50 мг, 63%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 118-120°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,34-0,91 (4H, 4 x м), 1,28 и 1,78 (1H, 2 x м), 3,32 (2H, м), 3,60 (6H, м), 5,38-6,16 (2H, ушир.м), 7,55-7,66 (3H, м), 7,95-8,02 (3H, м), 8,19 и 8,23 (1H, 2 x с), 9,28 и 9,31 (1H, 2 х ушир.с), 11,71 и 11,84 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 445,2 (М+H)+
Пример 192 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-8): Получен способом, по существу подобным описанному выше способу получения соединения IIIa-7, в виде белого твердого вещества, т.пл. 113-115°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,35-0,91 (4H, 4 x м), 1,31 и 1,78,(1H, 2 x м), 2,17 и 2,19 (3H, 2 x с), 2,29 (4H, м), 3,35 (2H, м), 3,61 (2H, м), 5,38-6,20 (2H, ушир.м), 7,55-7,66 (3H, м), 7,95-8,02 (3H, м), 8,17 и 8,23 (1H, 2 x с), 9,26 и 9,32 (1H, 2 х ушир.с), 11,71 и 11,85 (1H, 2 х ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 458,3 (М+H)+
Пример 193 [6-(2,6-Диметилфенил)-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-9): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 148-152°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,10 (6H, с), 2,26 (3H, д), 5,09 и 6,31 (1H, 2x ушир.с), 7,03 (3H, с), 7,22 (1H, с), 7,59 (2Н, т), 7,69 (1Н, д), 7,99 (3H, д), 8,28 (1H, с), 9,93 (1H, с), 11,67 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 2970, 1739, 1436, 1365, 1229, 1217, 1205; МС 438,3 (М+H)+
Пример 194 [6-(2-Метилфенил)-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-10): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 211-214°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,41 (3H, с), 2,30 (3H, с), 5,26 и 6,55 (1H, 2 x ушир.с), 7,34 (5H, м), 7,62 (2H, т), 7,70 (1H, д), 7,99 (3H, т), 8,30 (1H, с), 9,97 (1H, с), 11,73 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 2356, 1615, 1582, 1483, 1265, 851, 822, 761; МС 424,0 (М+H)+
Пример 195 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-11): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 153-155°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,01 (3H, с), 2,08 (3H, с), 5,43 (1H, с), 6,96 (1H, ушир.с), 7,49-7,88 (9H, м), 10,00 (1H, ушир.с), 10,23 (1H, с), 11,86 (1H, ушир.с); МС 417,2 (М+H)+
Пример 196 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]амин (IIIa-12): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 237-239°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,39 (3H, ушир.с), 5,12 (1H, ушир.с), 6,98 (1H, ушир.с), 7,50 (3H, м), 7,62-7,63 (2H, м), 7,72 (1H, д), 7,90 (2H, м), 8,03-8,05 (3H, м), 8,31 (1H, с), 10,00 (1H, с), 11,73 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 410,2 (М+H)+
Пример 197 [2-(4-Изобутириламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-13): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 201-202°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,05-1,13 (6H, м), 1,97 (3H, с), 2,65 (1H, м), 5,37 (1H, ушир.с), 6,93 (1H, ушир.с), 7,50-7,58 (5H, м), 7,78-7,90 (4H, м), 9,99, 10,12 и 11,84 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1676, 1614, 1586, 1573, 1514, 1483, 1395, 1299, 1262, 1242, 1214, 1168, 1089, 988; МС 445,3 (М+H)+
Пример 198 [6-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-14): Получен способом, подобным описанному выше способу M, в виде не совсем белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,18 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,36 (4H, м), 2,41 (3H, с), 3,46 (4H, м), 5,91 (1H, с), 6,41 (1H, ушир.с), 9,20 (1H, с), 11,87 (1H, с); ИК (твердое вещество); МС 320,3 (М+H)+
Пример 199 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-фенил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-15): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде бледно-розового твердого вещества, т.пл. 204-206°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,09-1,13 (3H, м), 2,00 (3H, с), 2,33-2,37 (2H, м), 5,40 (1H, ушир.с), 6,95 (1H, ушир.с), 7,50 (3H, м), 7,56-7,58 (2H, м), 7,76-7,78 (2H, м), 7,88 (2H, м), 9,99, 10,15 и 11,85 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1678, 1623, 1580, 1534, 1496, 1453, 1398, 1307, 1245, 1203, 1119, 1049, 1030, 1004; МС 431,2 (М+H)+
Пример 200 [2-(4-Циклопропанкарбониламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-16): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 253-255°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,82-0,83 (4H, м), 1,83 (1H, м), 2,00 (3H, с), 5,41 (1H, ушир.с), 6,88 (1H, ушир.с), 7,42-7,50 (3H, м), 7,56-7,58 (2H, м), 7,76-7,78 (2H, м), 7,89 (2H, м), 9,99, 10,47 и 11,85 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1672, 1621, 1591, 1581, 1573, 1537, 1495, 1448, 1405, 1390, 1312, 1254, 1246, 1202, 1192, 1179, 1119,2, 1005, 959; МС 443,2 (М+H)+
Пример 201 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{6-фенил-2-[4-(пропан-1-сульфониламино)фенилсульфанил]пиримидин-4-ил}амин (IIIa-17): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 232-235°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,94 (3H, т), 1,71 (2H, м), 2,12 (3H,с), 3,13 (2H, т), 5,59 (1H, с), 7,31 (2H, д), 7,49 (3H, с), 7,59 (2H, д), 7,85 (2H, с), 10,00 (1H, ушир.с), 10,16 (1H, с), 12,05 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1628, 1587, 1545, 1525, 1496, 1455, 1311, 1255, 1236, 1212, 1186, 1140, 1032, 1001, 934; МС 481,2 (М+H)+Пример 202 [2-(4-Этансульфониламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-18): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 251-254°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,21 (3H, т), 2,12 (3H,с), 3,15 (2H, кв.), 5,59 (1H, с), 7,32 (2H, д), 7,49 (3H, с), 7,57 (2H, д), 7,85 (2H, с), 9,99 (1H, ушир.с), 10,15 (1H, ушир.с), 11,90 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1621, 1585, 1542, 1523, 1495, 1455, 1315, 1257, 1208, 1142, 1049, 1033, 1002, 932; МС 467,2 (М+H)+
Пример 203 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-6-(2-метилфенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-19): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 212-214°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,01 (3H, с), 2,08 (3H, с), 2,24 (3H, с), 5,43 (1H, с), 6,56 (1H, ушир.с), 7,49-7,88 (9H, м), 10,00 (1H, ушир.с), 10,23 (1Н, с), 11,86 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1701, 1634, 1588, 1555, 1496, 1390, 1307, 1208, 1169, 823, 803; МС 431,4 (М+H)+
Пример 204 [2-(4-Изобутанкарбониламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-20): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 241-243°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,95-0,96 (6H, м), 2,00 (3H, с), 2,11 (1H, м), 2,23-2,25 (2H, м), 5,43 (1H, ушир.с), 6,95 (1H, ушир.с), 7,50-7,58 (5H, м), 7,77-7,89 (4H, м), 10,00, 10,13 и 11,84 (3H, 3 х ушир.с); ИК (твердое вещество) 1660, 1628, 1589, 1575, 1543, 1525, 1496, 1451, 1398, 1357, 1314, 1301, 1251, 1206, 1108, 995; МС 459,2 (M+H)+Пример 205 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-5-метил-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-21): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде бледно-розового твердого вещества, т.пл. 276-277°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,98 (3H, с), 2,08 (6H, с), 5,41 (1H, ушир.с), 7,47-7,55 (7H, м), 7,72-7,74 (2H, м), 8,89, 10,20 и 11,87 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1676, 1591, 1555, 1540, 1519, 1493, 1393, 1375, 1303, 1260, 1230, 1176, 1148, 1045, 1011, 969; МС 431,2 (M+H)+
Пример 206 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-22): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 241-245°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,99 (3H, с), 2,06 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,44 (1H, с), 7,03 (2H, д), 7,53 (2H, д), 7,71 (2H, с), 7,83 (2H, с), 10,12 (1H, с), 10,23 (1H, с), 11,84 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1627, 1606, 1571, 1511, 1313, 1257, 1181, 830; МС 447,2 (M+H)+
Пример 207 [6-(3-Ацетамидофенил)-2-(4-ацетамидофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-23): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 227-230°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,01 (3H, с), 2,11 (6H, с), 5,34 (1H, с), 6,99 (1H, ушир.с), 7,41 (1H, т), 7,49-7,62 (3H, м), 3,71-3,76 (3H, м), 8,19 (1H с), 10,09-10,18 (2H, ушир.с), 10,23 (1H, с), 12,20 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1635, 1573, 1533, 1488, 1372, 1318, 1297, 827, 798; МС 474,3 (M+H)+
Пример 208 [2-(4-Изопропансульфониламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-24): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 255-257°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,28 (6H, д), 2,14 (3H, с), 3,32 (1H, с), 5,60 (1H, с), 7,36 (2H, д), 7,49 (3H, с), 7,60 (2H, д), 7,85 (2H, с), 10,00 (1H, ушир.с), 10,11 (1H, с), 11,92 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1625, 1587, 1574, 1545, 1525, 1495, 1313, 1295, 1257, 1234, 1136, 1000, 934; МС 481,2 (M+H)+
Пример 209 {2-[4-(2-Диметиламиноацетиламино)фенилсульфанил]-6-фенилпиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-25): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 213-215°С; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,00 (3H, с), 2,31 (6H, с), 3,15 (2H, с), 5,45 (1H, с), 6,83 (1H, ушир.с), 7,46-7,51 (3H, м), 7,59 (2H, д), 7,80-7,92 (5H, м), 9,98 (1H, с), 10,05 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1701, 1617, 1587, 1571, 1509, 1480, 1456, 1304, 1284, 1254, 1238, 1213, 1181, 1156, 987, 833, 782, 754, 695; МС 460,3 (М+H)+
Пример 210 [2-(3-Хлорбензилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-26): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белого твердого вещества, т.пл. 224-225°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,17 (3H, с), 3,40-3,50 (4H, м), 3,60-3,71 (4H, м), 4,30 (2H, с), 5,95 (1H, ушир.с), 6,41 (1H, ушир.с), 7,23-7,55 (4H, м), 9,31 (1H, с), 11,89 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1557, 1476, 1442, 1401, 1314, 1232, 1121, 1018; МС 417,4 (M+H)+
Пример 211 [2-(3-Хлорбензилсульфанил)-6-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-27): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белого твердого вещества, т.пл. 101-102°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,15 (3H, с), 3,21 (3H, с), 3,28-3,41 (4H, м), 4,29 (2H, с), 5,78 (1H, ушир.с), 6,20 (1H, ушир.с), 7,10 (1H, ушир.с), 7,21-7,50 (4H, м), 9,01 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1598, 1555, 1527, 1336, 1293, 1117, 1079, 974, 783; МС 405,4 (M+H)+
Пример 212 [2-Бензилсульфанил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-28): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде желтой смолы, 1H ЯМР (CDC13) δ 2,23 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 2,31-2,64 (4Н, м), 3,30-3,65 (4Н, м), 4,38 (2Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,23 (1H, ушир.с), 7,17-7,49 (5H, м), 7,98-8,18 (1H, м); ИК (твердое вещество) 1555, 1494, 1371, 1315, 1286, 1233, 999, 977, 801, 774, 709; МС 396,4 (M+H)+
Пример 213 [2-Бензилсульфанил-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-29): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде не совсем белой пены, 1H ЯМР (CDC13) δ 2,31 (3H, с), 3,39-3,80 (8H, м), 4,39 (2H, с), 5,84 (1H, с), 6,25 (1H, ушир.с), 7,20-7,50 (5H, м), 8,10 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1557, 1486, 1442, 1314, 1229, 1213, 1121, 767, 698; МС 383,4 (M+H)+
Пример 214 [2-(3-Хлорбензилсульфанил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-30): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белой пены, 1H ЯМР (CDC13) δ 2,31 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,40-2,51 (4H, м), 3,56-3,69 (4H, м), 4,34 (2H, с), 5,85 (1H, с), 6,29 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, с), 7,18-7,50 (4H, м); ИК (твердое вещество) 1553, 1514, 1484, 1446, 1277, 1228, 999, 799; МС 430,4 (M+H)+
Пример 215 [2-(4-Метоксибензилсульфанил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-31): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде желтого масла, 1H ЯМР (CDC13) δ 2,28 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,44-2,45 (4H, м), 3,62 (4H, м), 3,80 (3H, с), 4,34 (2H, с), 5,32 (1H, с), 6,28 (1H, ушир.с), 6,83-6,85 (2H, м), 7,34-7,36 (2H, м); ИК (твердое вещество) 1659, 1554, 1508, 1485, 1449, 1366, 1318, 1302, 1277, 1230, 1166, 1146, 1030, 999, 973, 948; МС 443,4 (M+H)+
Пример 216 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-6-трет-бутилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-32): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 227-228°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,10 (3H, ушир.с), 1,20 (9H, с), 2,00 (3H, с), 2,35 (2H, кв.), 5,35 (1H, ушир.с), 6,55 (1H, ушир.с), 7,55 (2H, д), 7,75 (2H, д), 10,1 (1H, ушир.с), 1,15 (1H, с), 12,1 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС (M+H)+
Пример 217 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-фенил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-33): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 208-209°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,52 (2H, м), 0,80 (2H, м), 1,08-1,10 (3H, м), 1,65 (1H, ушир.с), 2,33-2,37 (2H, м), 5,50 (1H, ушир.с), 7,03 (1H, ушир.с), 7,47 (3H, м), 7,50-7,58 (2H, м), 7,76-7,77 (2H, м), 7,88-7,98 (2H, м), 10,00, 10,11 и 11,86 (3H, 3 x ушир.с); ИК (твердое вещество) 1676, 1617, 1575, 1539, 1520, 1485, 1459, 1418, 1395, 1304, 1255, 1243, 1215, 1161, 1071, 990; МС 457,4 (M+H)+
Пример 218 [2-(3-Хлорбензилсульфанил)-6-(пиперидин-1-ил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-34): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белого твердого вещества, т.пл. 234-235°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,40-1,64 (6H, м), 2,13 (3H, с), 3,42-3,51 (4H, м), 4,27 (2H, с), 5,85 (1H, ушир.с), 6,46 (1H, ушир.с), 7,23-7,41 (3H, м), 7,48 (1H, с), 9,18 (1H, с), 11,83 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1598,1546, 1483, 1398, 1317, 1227, 974, 798, 779; МС 415,4 (M+H)+
Пример 219 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(морфолинсульфонил)бензилсульфанил]-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил}амин (IIIa-35): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,24 (3H, с), 2,90-3,01 (4H, м), 3,29-3,36 (4H, м), 3,48-3,57 (4H, м), 3,67-3,75 (4H, м), 4,43 (2H, с), 5,82-6,10 (2H, м), 7,50-7,70 (5H, м); ИК (твердое вещество) 1550, 1483, 1441, 1346, 1308, 1255, 1160, 1112, 941, 726; МС 532,5 (M+H)+
Пример 220 {6-(2-метоксиэтиламино)-2-[4-(морфолинсульфонил)бензилсульфанил]пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-36): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белого твердого вещества, т.пл. 193-195°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,15 (3H, с), 2,79-2,89 (4H, м), 3,34 (3H, с), 3,40-3,51 (4H, м), 3,59-3,67 (4H, м), 4,41 (2H, с), 5,76-5,72 (1H, м), 6,20 (1H, ушир.с), 7,10 (1H, ушир.с), 7,61-7,74 (4H, м), 9,03 (1H, ушир.с), 11,81 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1593, 1555, 1484, 1350, 1298, 1255, 1160, 1107, 936; МС 520,5 (M+H)+
Пример 221 {6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[4-(морфолинсульфонил)бензилсульфанил]пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-37): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белого твердого вещества, т.пл. 206-207°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,09 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,26-2,40 (4H, м), 2,78-2,88 (4H, м), 3,38-3,49 (4H, м), 3,56-3,67 (4H, м), 4,41 (2H, с), 5,82 (1H, ушир.с), 6,42 (1H, ушир.с), 7,60-7,74 (4H, м), 9,26 (1H, с), 11,89 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1583, 1558, 1479, 1346, 1231, 1160, 1112, 998, 969, 926; МС 545,5 (M+H)+
Пример 222 [6-Метоксиметил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-38): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,03-1,14 (3H, м), 2,00 (3H, с), 2,29-2,40 (2H, м), Оме под ДМСО, 4,22 (2H, м), 5,26 (1H, ушир.с), 6,45 (1H, ушир.с), 7,44-7,56 (2H, м), 7,68-7,80 (2H, м), 9,86 (1H, ушир.с), 10,11 (1H, с), 11,79 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1670, 1593, 1517, 1479, 1393, 1360, 1269, 1174, 1107; МС 399,4 (M+H}+
Пример 223 [2-(4-Метоксикарбонилфенилсульфанил)-6-метоксиметилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-39): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде белого твердого вещества, т.пл. 204-205°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,89 (3H, ушир.с), 3,85 (3H, с), OMe под ДМСО, 4,23 (2H, с), 5,22 (1H, ушир.с), 6,51 (1H, ушир.с), 7,70-7,81 (2H, м), 7,96-8,06 (2H, м), 9,99 (1H, ушир.с), 11,85 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1721, 1621, 1583, 1519, 1484, 1289, 1271, 1178, 1119, 1109, 997, 841; МС 386,3 (M+H)+
Пример 224 [2-(3,5-Диметоксибензилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-40): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,15 (3H, с), 3,40-3,49 (4H, м), 3,60-3,74 (10Н, м), 4,25 (2H, с), 5,88 (1H, ушир.с), 6,31-6,61 (5H, м), 9,32, (1H, с), 11,86 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1581, 1556, 1470, 1439, 1315, 1232, 1205, 1159, 1144; МС 443,4 (M+H)+
Пример 225 [2-(3,5-Диметоксибензилсульфанил)-6-пирролидин-4-илпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-41): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,80-1,97 (4H, м), 2,15 (3H, с), 3,43-3,45 (4H, м), 3,69 (6H, с), 4,26 (2H, с), 5,85 (1H, ушир.с), 6,18 (1H, ушир.с), 6,35 (1H, ушир.с), 6,60 (2H, с), 9,12 (1H, с), 11,88 (1H, с); ИК (твердое вещество) 1598, 1560, 1474, 1470, 1346, 1303, 1207, 1136, 1050; МС 427,4 (M+H)+
Пример 226 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-морфолин-4-ил-2-(нафталин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]амин (IIIa-42): Получен способом, подобным описанному выше способу М, в виде не совсем белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,15 (3H, с), 3,37-3,50 (4H, м), 3,59-3,70 (4H, м), 4,48 (2H, с), 5,88 (1H, ушир.с), 6,40 (1H, ушир.с), 7,40-7,60 (3H, м), 7,78-7,95 (4H, м), 9,30 (1H, с), 11,89 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1607, 1555, 1484, 1441, 1398, 1365, 1308, 1231, 1179, 1112; МС 433,4 (M+H)+
Пример 227 {2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-6-[4-(3-диметиламинопропокси)фенил]пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин (IIIa-43): Получен способом, подобным описанному выше способу N, в виде белого твердого вещества, т.пл. 219-222°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,97-2,07 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,30 (6H, с), 2,52 (2H, т), 4,09 (2H, т), 5,56 (1H, с), 6,80 (1H, ушир.с), 6,99 (2H, д), 7,60 (2H, д), 7,68-7,78 (3H, м), 7,85 (2H, д); ИК (твердое вещество) 1606, 1590, 1512, 1482, 1309, 1250, 1238, 1210, 1178, 1151, 1055, 989, 824, 711, 690, 665, 656; МС 518,4 (M+H)+
Пример 228 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)-6-[морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-44): Получен способом, подобным описанному выше способу Р, в виде белого твердого вещества, МС 426,4 (M+H)+
Пример 229 [6-Гидроксиметил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-45): Получен из IIIa-48 способом О, в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,08-1,18 (3H, м), 1,96 (3H, ушир.с), 2,29-2,40 (2H, м), 4,20-4,40 (3H, м), 5,20-5,46 (2H, м), 6,56 (1H, с), 7,50 (2H, д), 7,79 (2H, д), 9,90 (1H, ушир.с), 10,13 (1H, с), 11,78 (1H, ушир.с); МС 385,4 (M+H)+
Пример 230 [2-(4-Ацетамидофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-46): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 249-250°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,99 (3H, с), 2,08 (3H, с), 5,38 (1H, ушир.с), 6,45 (1H, ушир.с), 7,50 (2H, д), 7,71 (2H, д), 7,98 (1H, д), 9,89 (1H, ушир.с), 10,19 (1H, ушир.с), 11,83 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1657, 1609, 1584, 1515, 1494, 1468, 1395, 1372, 1355, 1330, 1316, 1201, 1175, 1157, 1027, 993; МС 341,4 (M+H)+
Пример 231 [6-(1-Бутоксикарбонил)-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-47): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде желтого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,90-0,98 (3H, м), 1,03-1,12 (3H, м), 1,31-1,45 (2H, м), 1,60-1,71 (2H, м), 1,94 (3H, ушир.с), 2,29-2,40 (2Н, м), 4,20-4,30 (2Н, м), 5,25 (1Н, ушир.с), 7,08 (1H, ушир.с), 7,49-7,55 (2H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 10,15 (1H, ушир.с), 10,32 (1H, ушир.с), 11,89 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество) 1736, 1679, 1622, 1584, 1517, 1489, 1284, 1174; МС 455,4 (M+H)+
Пример 232 [6-(1-Метоксикарбонил)-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIa-48): Получен способом, подобным описанному выше способу L, в виде желтого твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,10 (3H, т), 1,94 (3H, ушир.с), 2,35 (2H, кв.), 3,84 (3H, с), 5,22 (1H, ушир.с), 7,05 (1H, с), 7,52 (2H, д), 7,79 (2H, д), 10,18 (1H, ушир.с), 10,38 (1H, ушир.с), 11,89 (1H, ушир.с),; ИК (твердое вещество) 1741, 1679, 1617, 1589, 1512, 1484, 1374, 1284, 1250; МС 413,4 (M+H)+
Пример 233 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(6-фенил-2-фениламинопиримидин-4-ил)амин (IIIc-1): белое твердое вещество, МС 343,4 (M+H)+
Пример 234 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-(6-фенил-2-фениламинопиримидин-4-ил)амин (IIIc-2): белое твердое вещество, т.пл. 267-269°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,63 (2H, м), 0,96 (2H, м), 1,87 (1H, м), 6,07 (1H, с), 6,84 (1H, ушир.с), 7,20 (1H, м), 7,33-8,05 (9H, м), 10,52 (1H, ушир.с), 11,08 (1H, ушир.с), 12,53 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 369,7 (M+H)+
Пример 235 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метилфениламино)-6-фенилпиримидин-4-ил]амин (IIIc-3): белое твердое вещество, 267-270°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,63 (2H, м), 0,94 (2H, м), 1,87 (1Н, м), 2,36 (3H, с), 6,12 (1H, с), 6,81 (1H, ушир.с), 7,03 (1H, м), 7,29-7,94 (8H, м), 10,43 (1H, ушир.с), 11,12 (1H, ушир.с), 12,47 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 383,7 (M+H)+
Пример 236 [2-(4-Цианметилфениламино)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-4): бледно-желтое твердое вещество, т.пл. 294-297°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,64 (2H, м), 0,97 (2H, м), 1,89 (1H, м), 4,06 (2H, с), 6,07 (1H, с), 6,87 (1H, ушир.с), 7,40 (2H, м), 7,63-7,90 (5H, м), 7,95 (2H, м), 10,51 (1H, ушир.с), 11,02 (1H, ушир.с), 12,57 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 408,8 (M+H)+
Пример 237 (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-фенил-2-(пиридин-3-илметиламино)пиримидин-4-ил]амин (IIIc-5): не совсем белое твердое вещество, т.пл. 191-193°C; 1H ЯМР (ДМСО) δ 0,65 (2H, м), 0,89 (2H, м), 1,83 (1H, м), 4,59 (2H, с), 6,04 (1H, ушир.с), 6,76 (1H, ушир.с), 7,32-7,56 (5H, м), 7,77 (1H, м), 7,88-7,97 (2H, м), 8,43 (1H, м), 8,61 (1H, с), 9,47 (1H, ушир.с), 11,93 (1H, ушир.с); ИК (твердое вещество); МС 384,8 (M+H)+
Пример 238 [2-(3-Хлорфенил)амино-6-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-6): не совсем белое твердое вещество, 1H ЯМР (CD3OD) δ 5,95 (1H, с), 6,65 (1H, с), 6,90 (1H, д), 7,18 (1H, т), 7,32 (1H, д), 7,58 (1H, т), 7,82 (1H, с), 8,18 (1H, д), 8,25 (1H, д), 8,65 (1H, с); МС 422,1 (M+H)+
Пример 239 [2-(3-Хлорфенил)амино-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-7): белое твердое вещество, МС 467,7 (M+H)+
Пример 240 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(4-сульфамоилфениламино-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-4-ил]амин (IIIc-8): белое твердое вещество, МС 512,6 (M+H)+
Пример 241 [2-(4-Хлорфенил)амино-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-(фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-9): белое твердое вещество, МС 367,1 (M+H)+
Пример 242 [2-(Бензимидазол-2-иламино)-6-этилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-10): 335,5 (M+H)+
Пример 243 [2-(4-Хлорфенил)амино-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-11): 377,5 (M+H)+
Пример 244 [2-(4-Хлорфенил)амино-6-этилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-12): 329,4 (M+H)+
Пример 245 (5-трет-Бутил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-хлорфенил)амино-6-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил]амин (IIIc-13): не совсем белое твердое вещество, 1H ЯМР (CD3OD) δ 1,32 (9H, с), 6,18 (1H, с), 7,04 (1H, с), 7,14 (1H, д), 7,35 (1H, т), 7,58 (1H, д), 7,82 (1H, т), 7,91 (1H, с), 8,35, (1H, д), 8,40 (1H, д), 8,90 (1H, с); МС 464,2 (M+H)+
Пример 246 [2-(3-Хлорфенил)амино-6-(3-нитрофенил)пиримидин-4-ил]-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-14): не совсем белое твердое вещество, 1H ЯМР (CD3OD) δ 6,66 (1H, с), 7,12 (1H, д), 7,30-7,45 (5H, м), 7,50 (1H, д), 7,62 (2H, д), 7,78 (1H, т), 7,88 (1H, с), 8,35 (1H, д), 8,42 (1H, д), 8,85 (IH, с); МС 484,1 (M+H)+
Пример 247 [5-(Фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-(6-фенил-2-фениламинопиримидин-4-ил)амин (IIIc-15): МС 395,4 (M+H)+
Пример 248 [2-(Бензимидазол-2-иламино-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-16): МС 383,2 (M+H)+
Пример 249 [2-(Бензимидазол-2-иламино-6-метилпиримидин-4-ил]-[5-(фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]амин (IIIc-17): МС 373,4 (M+H)+
Пример 250 [2-(4-Хлорфениламино)-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-18): МС 315,4 (M+H)+
Пример 251 [2-(4-Хлорфенил)амино-5,6-диметилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-19): МС 329,4 (M+H)+
Пример 252 (5,6-Диметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-20): МС 295,5 (M+H)+
Пример 253 [2-(4-Хлорфенил)амино-6-метоксиметилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-21): МС 345,1 (M+H)+
Пример 254 [2-(Бензимидазол-2-иламино)-6-метоксиметилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-22): МС 351,2 (M+H)+
Пример 255 (6-Метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-23): МС 311,2 (M+H)+
Пример 256 (6-Метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIIc-24): МС 281,1 (M+H)+
Пример 257 [2-(2-Хлорфеноксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-1): МС 392,1 (M+H)+
Пример 258 [2-(2-Хлорфеноксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил]-[5-(фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]амин (IIId-2): 382,1 (M+H)+
Пример 259 (6-Метил-2-феноксиметилпиримидин-4-ил)-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-3): 358,2 (M+H)+
Пример 260 [5-(Фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-(6-метил-2-фенокси-метилпиримидин-4-ил)амин (IIId-4): МС 348,2 (M+H)+
Пример 261 [5-(Фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-(6-метил-2-фенил-сульфанилметилпиримидин-4-ил)амин (IIId-5): МС 364,1 (M+H)+
Пример 262 [6-Метил-2-(4-метилфенилсульфанилметил)пиримидин-4-ил]-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-6): МС 388,1 (M+H)+
Пример 263 [5-(Фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-[6-метил-2-(4-метилфенилсульфанилметил)пиримидин-4-ил]амин (IIId-7): 378,1 (M+H)+
Пример 264 [2-(4-Фторфеноксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-8): МС 376,2 (M+H)+
Пример 265 [2-(4-Фторфеноксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил]-[5-(фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]амин (IIId-9): МС 366,2 (M+H)+
Пример 266 (6-Этил-2-фенилсульфанилметилпиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-10): МС 326,2 (M+H)+
Пример 267 (6-Этил-2-феноксиметилпиримидин-4-ил)-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-11): МС 310,2 (M+H)+
Пример 268 [6-Этил-2-(4-фторфеноксиметил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-12): МС 328,2 (M+H)+
Пример 269 [6-Этил-2-(1-метил-1-фенилэтил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-13): МС 322,2 (M+H)+
Пример 270 [2-(4-Хлорфеноксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-14): МС 392,2 (M+H)+
Пример 271 [2-(4-Хлорфеноксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-15): МС 330,2 (M+H)+
Пример 272 [2-(4-Хлорфеноксиметил)-6-метоксиметилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-16): белое твердое вещество, 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,20 (3H, с), 3,43 (3H, с), 4,49 (2H, с), 5,20 (2H, с), 6,05 (1H, ушир.), 7,05 (2H, д), 7,33 (2H, д), 10,55 (1H, ушир.); МС 360,2 (M+H)+
Пример 273 [2-(4-Хлорфеноксиметил)-6-метилпиримидин-4-ил]-[5-(фуран-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]амин (IIId-17): МС 382,2 (M+H)+
Пример 274 (5-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-(2-фенилсульфанилметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)амин (IId-7): МС 352,5 (M+H)+
Пример 275 [2-(4-Метилфенилсульфанилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогептапиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-8): МС 380,2 (M+H)+
Пример 276 [2-(1-Метил-1-фенилэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогептапиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-9): МС 362,3 (M+H)+
Пример 277 [2-(2,6-Дихлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-10): МС 388,1 (M+H)+
Пример 278 [7-Бензил-2-(2,6-дихлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-11): МС 479,5 (M+H)+
Пример 279 [6-Бензил-2-(4-хлорфеноксиметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин (IId-12): МС 461,2 (M+H)+
Пример 280 [2-(4-Хлорфеноксиметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо-[4,3-d]пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IId-13): МС 371,3 (M+H)+
Пример 281 [2-(2,6-Дихлорбензил)-6-метилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-18): МС 348,1 (M+H)+
Пример 282 [2-(2,6-Дихлорбензил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин (IIId-19): белое твердое вещество, 1H ЯМР (ДМСО) δ 8,50 (1H, с), 7,70 (1H, д), 7,3-7,1 (3H, м), 5,25 (1H, с), 4,10 (1H, с), 2,30 (3H, с), 2,10 (3H, с), 1,80 (3H, с); МС 362,1 (M+H)+
Пример 283 (1Н-Индазол-3-ил)-[2-(2-фенилциклопропил)-хиназолин-4-ил]амин (IId-16): 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,2 (1H, с), 12,0 (1H, с), 8,76 (1H, м), 8,10 (1H, м), 7,85 (2H, м), 7,75 (1H, м), 7,61 (1H, м) 7,41 (1H, м), 7,30 (2H, м), 7,20 (2H, м), 7,12 (2H, м), 2,35 (2H, м), 1,60 (1H, м), 1,35 (1H, м); МС: m/z, 378,1 MH+; ВЭЖХ Rt=3,21 мин.
Пример 284 (7-Фтор-1Н-индазол-3-ил)-[2-(2-фенилциклопропил)хиназолин-4-ил]амин (IId-17): 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,8 (1H, с), 12,05 (1H/ с), 8,75 (1H, м), 8,10 (1H, м), 7,85 (2H, м), 7,60 (1H, м), 7,35 (3H, м) 7,25-7,10 (4H, м), 2,35 (2H, м), 1,60 (1H, м), 1,35 (1H, м); МС: m/z, 396,1 MH+; ВЭЖХ Rt=3,26 мин.
Пример 285 (5-Фтор-1Н-индазол-3-ил)-[2-(2-фенилциклопропил)-хиназолин-4-ил]амин (IId-18): 1H ЯМР (ДМСО) δ 13,3 (1H, с), 12,0 (1Н, с), 8,75 (1H, м), 8,10 (1H, м), 7,85 (2H, м), 7,65 (2H, м), 7,35 (3H, м) 7,20 (1H, м), 7,10 (2H, м), 2,40 (2H, м), 1,65 (1H, м), 1,35 (1H, м); МС: m/z, 396,1 MH+; ВЭЖХ Rt=3,26 мин.
Пример 286 (5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-[2-(2-фенилциклопропил)хиназолин-4-ил]амин (IId-19): 1H ЯМР (ДМСО) δ 12,8 (1H, с), 11,90 (1H, с), 8,80 (1H, м), 8,10 (1H, м), 7,85 (2H, м), 7,30-7,20 (5H, м), 6,55 (1H, с) 2,80 (1H, м), 2,55 (1H, м), 2,35 (3H,с) 2,00 (2H, м); МС: m/z, 342,1 MH+; ВЭЖХ Rt=3,13 мин.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Активность соединений как ингибиторов протеинкиназ может быть определена in vitro, in vivo и на клеточной линии. Исследования in vitro включают методы определения ингибирования фосфорилирующей активности или АТФазной активности активированной протеинкиназы. Чередующиеся анализы in vitro обеспечивают количественное определение способности ингибитора связываться с протеинкиназой. Связывание ингибитора может быть измерено путем мечения ингибитора радиоактивными метками перед связыванием, выделения комплекса ингибитор-протеинкиназа и определения количества связанных радиоактивных меток. В соответствии с другим вариантом связывание ингибитора может быть определено проведением сравнительного эксперимента, в котором новые ингибиторы инкубируют с протеинкиназой, связанной с известными радиолигандами.
ПРИМЕР 1 БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ Кi ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ GSK-3
Соединения проверяли на их способность ингибировать активность GSK-3β (АА 1-420), пользуясь стандартной сопряженной ферментной системой (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Реакции проводили в растворе, содержавшем 100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 300 мкМ NADH, 1 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в образце составляли 20 мкМ АТФ (Sigma Chemicals, St Louis, MO) и 300 мкМ пептид (HSSPHQS(PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Реакции проводили при 30°С и 20 нМ GSK-3β. Конечные концентрации компонентов сопряженной ферментной системы составляли 2,5 мМ фосфоенолпируват, 300 мкМ NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
Приготавливали исходный буферный раствор для испытания, содержавший все перечисленные выше реагенты за исключением АТФ и интересующего испытуемого соединения. Исходный буферный раствор (175 мкл) инкубировали в 96-луночном планшете с 5 мкл интересущего испытуемого соединения при конечных концентрациях в диапазоне 0,002-30 мкМ при 30°С в течение 10 минут. Обычно проводили 12-точечное титрование, приготавливая серийные разбавления (из 10 мМ растворов исходных соединений) посредством ДМСО испытуемых соединений в дочерних планшетах. Реакцию инициировали добавлением 20 мкл АТФ (конечная концентрация 20 мкМ). Пользуясь считывающим устройством для планшетов ф. Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA), получали скорости реакции за 10 минут при 30°С. По данным скорости определяли значения Ki в зависимости от концентрации ингибитора.
Следующие соединения имели значения Ki менее чем 0,1 мкМ для GSK-3: IIa-2, IIa-3, IIa-8, IIa-9, IIa-11, IIa-12, IIa-17, IIa-18, IIa-21 - IIa-24, IIa-26, IIa-28, IIa-30 - IIa-32, IIa-39, IIa-43, IIa-46, IIa-47, IIa-61, IIc-3, IIc-6, IIc-8, IIc-10 - IIc-12, IIc-15, IIc-18, IIc-20 - IIc-22, IIc-24, IIc-25, IIc-27, IIc-30 - IIc-32, IIc-35 - IIC-39, IIc-42, IIc-53, IIc-61, IIc-67, IIc-77, IIc-78, IIb-1, IIb-3, IIb-5, IIb-8, IId-1, IIIa-2, IIIa-3, IIIa-6, IIIa-17, IIIa-18, IIIa-24, IIIa-27, IIIc-2 - IIIc-5, IIIc-9, IIIc-11, IIIc-12, IIIc-15, IIIc-18, IIIc-19, IIIc-21, IIIc-24, IIIb-1 - IIIb-6, IIIb-8 - IIIb-10, IIIb-13, IIIb-14, IIId-20, IIId-21, IId-14 и IId-19.
Следующие соединения имели значения Ki между 0,1 и 1,0 мкМ для GSK-3: IIa-1, IIa-4, IIa-5, IIa-7, IIa-14, IIa-15, IIa-20, IIa-29, IIa-34 - IIa-36, IIa-38, IIa-41, IIa-42, IIa-48, IIa-54, IIa-55, IIa-62, IIa-63, IIa-66, IIa-69, IIa-78, IIc-1, IIc-2, IIc-4, IIc-5, IIc-7, IIc-9, IIc-13, IIc-14, IIc-16, IIc-17, IIc-19, IIc-23, IIc-26, IIc-28, IIc-29, IIc-33, IIc-34, IIc-40, IIc-41, IIc-43 - IIc-45, IIc-47 - IIc-52, IIc-54 - IIc-57, IIc-59, IIc-63 - IIc-66, IIc-72, IIc-75, IIc-76, IIc-79, IIc-6, IIb-7, IIb-9, IId-2, IId-5, IId-6, IIIa-1, IIIa-4, IIIa-5, IIIa-7, IIIa-8, IIIa-10, IIIa-11, IIIa-19, IIIa-22, IIIa-23, IIIa-26, IIIa-29, IIIa-30, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-34, IIIa-37, IIIa-42, IIIc-1, IIIc-8, IIIc-20, IIIc-23, IIIb-7, IIIb-11, IIIb-12, IIIb-15, IIIb-16, IId-16, IId-17 и IId-18.
Следующие соединения имели значения Кi между 1,0 и 7,0 мкМ для GSK-3: IIa-10, IIa-13, IIa-25, IIa-40, IIa-45, IIa-49, IIa-50 - IIa-52, IIa-64, IIa-65, IIa-67, IIa-68, IIa-71, IIa-72, IIa-74, IIa-76, IIa-77, IIa-81, IIc-58, IIc-60, IIc-62, IIc-68 - IIc-71, IIc-74, IId-3, IId-4, IIIa-15, IIIa-16, IIIa-21, IIIa-28, IIIa-35, IIIa-36, IIIa-38, IIIa-41, IIIa-43, IIIa-45, IIIa-49, IIIc-10, IIIc-16, IIIc-17 и IIIc-22.
ПРИМЕР 2 БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ Кi ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ AURORA-2
Соединения проверяли описанным ниже образом на их способность ингибировать активность AURORA-2, пользуясь стандартной сопряженной ферментной системой (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249).
К исходному буферному раствору для анализа, содержавшему 0,1 М HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпируват, 300 мкМ NADH, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 40 мМ АТФ и 800 мкМ пептид (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA), добавляли раствор соединения по настоящему изобретению в ДМСО до конечной концентрации 30 мкМ. Полученную смесь инкубировали при 30°С в течение 10 минут. Реакцию инициировали добавлением 10 мкл исходного раствора AURORA-2 с получением конечной концентрации 70 нМ в образце. Пользуясь считывающим устройством для планшетов ф. BioRad Ultramark (Hercules, CA), получали скорости реакции путем мониторинга спектральной поглощательной способности при 340 нм за 5 минут считывания при 30°С. По данным скорости определяли значения Ki в зависимости от концентрации ингибитора.
Следующие соединения имели значения Кi менее чем 0,1 мкМ для AURORA-2: IIa-1 - IIa-18, IIa-21 - IIa-64, IIa-66, IIa-68, IIa-69, IIa-71 - IIa-78, IIa-81, IIc-1 - IIc-13, IIc-15 - IIc-44, IIc-46 - IIc-61, IIc-63 - IIc-65, IIc-67 - IIc-69, IIb-1 - IIb-9, IId-1 - IId-3, IIIa-1 - IIIa-8, IIIa-10 - IIIa-13, IIIa-15 - IIIa-32, IIIa-36 - IIIa-41, IIIa-44 - IIIa-49, IIIc-1 - IIIc-5, IIIc-12 и IIIc-15.
Следующие соединения имели значения Кi между 0,1 и 1,0 мкМ для AURORA-2: IIa-20, IIa-65, IIa-67, IIa-70, IIa-80, IIc-14, IIc-66, IId-5, IId-6, IIIa-14, IIIa-33 - IIIa-35, IIIc-9, IIIc-11, IIIb-1, IIIb-2, IIIb-7, IIIb-10 - IIIb-13, IIIb-15, IIIb-16 и IIId-20.
Следующие соединения имели значения Кi между 1,0 и 10,0 мкМ для AURORA-2: IIa-10, IIc-71, IIc-75, IIc-76, IId-4, IIIa-42, IIIa-43, IIIc-10, IIIb-3-6, IIIb-8, IIIb-9 и IIIb-14.
ПРИМЕР 3 БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ
ИСПЫТАНИЕ НА ИНГИБИРОВАНИЕ CDK-2
Соединения проверяли описанным ниже образом на их способность ингибировать активность CDK-2, пользуясь стандартной сопряженной ферментной системой (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249).
К исходному буферному раствору для анализа, содержавшему 0,1 М HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпируват, 300 мкМ NADH, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 100 мМ АТФ и 100 мкМ пептид (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) добавляли раствор соединения по настоящему изобретению в ДМСО до конечной концентрации 30 мкМ. Полученную смесь инкубировали при 30°С в течение 10 минут.
Реакцию инициировали добавлением 10 мкл исходного раствора CDK-2/Cyclin A с получением конечной концентрации 25 нМ в образце. Пользуясь считывающим устройством для планшетов ф. BioRad Ultramark (Hercules, CA), получали скорости реакции путем мониторинга спектральной поглощательной способности при 340 нм за 5 минут считывания при 30°С. По данным скорости определяли значения Ki в зависимости от концентрации ингибитора.
Следующие соединения имели значения Кi менее чем 1 мкМ для CDK-2: IIa-14, IIa-36, IIc-15, IIc-25, IIc-27, IIc-32, IIc-53 и IIIc-4.
Следующие соединения имели значения Кi между 1,0 и 20,0 мкМ для CDK-2: IIa-38, IIa-40, IIa-44, IIa-52 и IIa-54.
ПРИМЕР 4 БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ
ИСПЫТАНИЕ НА ИНГИБИРОВАНИЕ ERK
Соединения проверяли на ингибирование ERK2 путем спектрофотометрического анализа сопряженной ферментной системы (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). При данном анализе инкубировали фиксированную концентрацию активированного ERK2 (10 нм) с различными концентрациями соединения в ДМСО (2,5%) в течение 10 минут при 30°С в 0,1 М HEPES буфере (рН 7,5), содержавшем 10 мМ MgCl2, 2,5 мМ фосфоенолпируват, 200 мкМ NADH, 150 мкг/мл пируваткиназы, 50 мкг/мл лактатдегидрогеназы и 200 мкМ пептид эрктид. Реакцию инициировали добавлением 65 мкМ АТФ. Контролировали скорость уменьшения спектральной поглощательной способности при 340 нм. По данным скорости оценивали IC50 в зависимости от концентрации ингибитора.
Следующие соединения имели значения Кi менее чем 1 мкМ для ERK-2: IIc-15, IIc-27, IIc-32, IIc-53 и IIIc-4.
Следующие соединения имели значения Кi между 1,0 и 20,0 мкМ для ERK-2: IIc-18, IIc-25 и IIa-36.
ПРИМЕР 5 БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ
ИСПЫТАНИЕ НА ИНГИБИРОВАНИЕ АКТ
Соединения проверяли на их способность ингибировать АКТ, пользуясь стандартной сопряженной ферментной системой (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Испытания проводили в смеси 100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстратов в образце составляли 170 мкМ АТФ (Sigma Chemicals) и 200 мкМ пептид (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Испытания проводили при 30°С и 45 нМ АКТ. Конечные концентрации компонентов сопряженной ферментной системы составляли 2,5 мМ фосфоенолпируват, 300 мкМ NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
Приготавливали исходный буферный раствор для испытания, содержавший все перечисленные выше реагенты за исключением АКТ, DTT и интересующего испытуемого соединения. Исходный буферный раствор (56 мкл) помещали в 384-луночный планшет, после чего добавляли 1 мкл 2 мМ исходного раствора в ДМСО, содержавшего испытуемое соединение (конечная концентрация соединения 30 мкМ). Планшет подвергали предварительному инкубированию в течение примерно 10 минут при 30°С и затем инициировали реакцию добавлением 10 мкл фермента (конечная концентрация 45 нМ) и 1 мМ DTT. Пользуясь считывающим устройством для планшетов ф. BioRad Ultramark (Hercules, CA), получали скорости реакции за 5 минут считывания при 30°С. Соединения, показавшие более чем 50% ингибирование в сопоставлении со стандартными лунками, содержавшими смесь для анализа и ДМСО без испытуемого соединения, титровали для определения значений IC50.
Следующие соединения имели значения Кi между 1,0 и 20,0 мкМ для АКТ-3: IIc-18, IIc-22, IIc-25, IIc-27, IIc-31, IIc-32, IIc-37, IIc-39, IIc-42 и IIc-53.
ПРИМЕР 6 БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ
ИСПЫТАНИЕ НА ИНГИБИРОВАНИЕ SRC
Соединения оценивали как ингибиторы киназы Src человека с использованием радиоактивного метода анализа или спектрофотометрического метода.
Испытание А на ингибирование Src: Радиоактивный метод анализа
Соединения испытывали в качестве ингибиторов рекомбинантной человеческой Src киназы полной длины (ф. Upstate Biotechnology, кат. № 14-117), экспрессированной и очищенной от палочковидных вирусных клеток. Активность Src киназы проверяли после инкорпорирования 33Р из АТФ в тирозин произвольного поли Glu-Tyr полимерного субстрата композиции, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, кат. № Р-0275). Конечные концентрации компонентов для анализа были следующими: 0,05 М HEPES (рН 7,6), 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0,25 мг/мл БСА (BSA), 10 мкМ АТФ (1-2 мкКи 33Р-АТФ на реакцию), 5 мг/мл поли Glu-Tyr и 1-2 единицы рекомбинантной человеческой Src киназы. При обычном испытании все компоненты реакционной смеси за исключением АТФ предварительно смешивали и аликвотировали в лунки планшета для испытаний. В лунки добавляли ингибиторы, растворенные в ДМСО, до получения конечной концентрации ДМСО, равной 2,5%. Планшет инкубировали при 30°С в течение 10 минут, после чего инициировали реакцию добавлением 33Р-АТФ. Через 20 минут реакцию гасили добавлением 150 мкл 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА), содержавшей 20 мМ Na3PO4. Погашенные образцы затем переносили на 96-луночную фильтровальную пластину (Whatman, фильтр из стекловолокна UNI-Filter GF/F, кат. № 7700-3310), установленную на вакуумном коллекторе для фильтровальной пластины. Фильтровальные пластины промывали 4 раза 10% ТСА, содержавшей 20 мМ Na3PO4, и затем 4 раза метанолом. Затем в каждую лунку добавляли 200 мкл сцинтилляционной жидкости. Пластины герметически закрывали и определяли величину радиоактивности, связанной с фильтрами, на сцинтилляционном счетчике TopCount. Инкорпорированную радиоактивность изображали в виде графика зависимости от концентрации ингибитора. Данные согласовывали со сравнительной моделью кинетики ингибирования с получением значений Кi для соединения.
Испытание В на ингибирование Src: Спектрофотометрический метод
Определяли количество АДФ, полученного из АТФ путем катализированного рекомбинантной человеческой Src киназой фосфорилирования поли Glu-Tyr субстрата, с использованием сопряженной ферментной системы (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). При данном методе одну молекулу NADH окисляют до NAD для каждой молекулы АДФ, полученного в киназной реакции. Исчезновение NADH можно удобно проследить при 340 нм.
Конечные концентрации компонентов для анализа были следующими: 0,025 М HEPES (рН 7,6), 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0,25 мг/мл поли Glu-Tyr и 25 нМ рекомбинантной человеческой Src киназы. Конечные концентрации компонентов сопряженной ферментной системы были следующими: 2,5 мМ фосфоенолпируват, 200 мкМ NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
При обычном испытании все компоненты реакционной смеси за исключением АТФ предварительно смешивали и аликвотировали в лунки планшета для испытаний. В лунки добавляли ингибиторы, растворенные в ДМСО, до получения конечной концентрации ДМСО, равной 2,5%. Планшет инкубировали при 30°С в течение 10 минут, после чего инициировали реакцию добавлением 100 мкМ АТФ. На считывающем устройстве для планшетов регистрировали изменение по времени спектральной поглощательной способности при 340 нм, т.е. скорость реакции. Полученные данные скорости как функции концентрации ингибитора согласовывали со сравнительной моделью кинетики ингибирования с получением значений Ki для соединения.
Следующие соединения имели значения Ki <100 нМ для Src: IIa-8, IIa-21, IIa-23, IIa-24, IIa-27, IIa-28, IIa-30 - IIa-33, IIb-1, IIb-4, IIb-5, IIc-3, IIc-8, IIc-10, IIc-13, IIc-15, IIc-18, IIc-19, IIc-21 - IIc-24, IIc-31 - IIc-35, IIc-37 - IIc-39, IIc-41 - IIc-44, IIc-51, IId-1, IId-2, IIIa-1, IIIa-6 - IIIa-8, IIIa-26 - IIIa-30 и IIIc-1 - IIIc-5.
Следующие соединения имели значения Кi между 100 нМ и 1 мкМ для Src: IIa-1; IIa-2, IIa-7, IIa-9, IIa-12, IIa-14, IIa-22, IIa-25, IIa-26, IIa-29, IIa-34 - IIa-42, IIa-46, IIa-47, IIa-49 - IIa-52, IIa-56, IIa-57, IIa-59, IIa-61, IIa-62, IIa-66, IIa-67, IIa-69, IIa-72, IIa-73, IIa-75, IIb-6, IIb-8, IIc-4 - IIc-7, IIc-9, IIc-11, IIc-12, IIc-14, IIc-16, IIc-17, IIc-20, IIc-25 - IIc-30, IIc-36, IIc-40, IIc-46 - IIc-50, IIc-52 - IIc-61, IIc-63 - IIc-65, IIc-67, IIc-69, IId-3, IIIa-2 - IIIa-5, IIIa-11, IIIa-14 - IIIa-18, IIIa-22 - IIIa-24, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-35, IIIa-38 - IIIa-43 и IIIa-47.
Следующие соединения имели значения Кi между 1 мкМ и 6 мкМ для Src: IIa-13, IIa-20, IIa-44, IIa-45, IIa-48, IIa-54, IIa-55, IIa-63, IIa-65, IIa-68, IIa-70, IIa-71, IIa-74, IIa-77, IIa-78, IIa-81, IIb-3, IIb-9, IIc-l, IIc-2, IIc-66, IIc-68, IIIa-13, IIIa-21, IIIa-25, IIIa-34, IIIa-36, IIIa-37 и IIIa-44.
Выше был представлен ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, но очевидно, что основная структура может быть изменена с получением других вариантов, в которых использованы соединения и способы по настоящему изобретению. Поэтому понятно, что объем настоящего изобретения определяется пунктами прилагаемой формулы изобретения, а не конкретными вариантами, которые представлены в качестве примера.

Claims (24)

1. Соединение формулы IIIa:
Figure 00000100

или его фармацевтически приемлемая соль, где
Rx представляет собой водород или C1-6алкил;
Ry представляет собой T-R3 или группу, выбранную из N(H)-C1-6алкил-алкокси;
R1 представляет собой Т-(кольцо D);
кольцо D представляет собой нафтил или фенил, необязательно замещенные -R5;
Т представляет собой связь или метилен;
R2 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил;
R2' представляет собой водород;
R3 выбран из -R, -OR, -CO2R; фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R0, OR0, NHC(O)R0, и -ОС1-6алкил-NMe2; и гетероциклического кольца, выбранного из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, и пиперазинила, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими группами С1-6алкил;
R0 представляет собой С1-6алкил;
каждый R независимо выбран из водорода или С1-6алкила;
каждый R4 представляет собой водород или С1-6алкил;
каждый R5 независимо выбран из галогена, одного или нескольких алкокси,
-CO2С1-6алкила, -N(R4)С(O)С1-6алкила,
-N(R4)С(O)С3-6циклоалкила, -N(R4)SO2-C1-6алкила, -SO2-морфолинила,
-N(R4)C(O)C1-6алкила-N(R4)2.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет один или несколько признаков, выбранных из следующих:
Т представляет собой метилен;
(a) R2 представляет собой C1-6алкил;
(b) Rx представляет собой водород;
(c) R3 представляет собой кольцо, выбранное из фенила, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила; где кольцо R3 или незамещено или замещено С1-6алкилом; или
(d) кольцо D представляет собой фенил, замещенный N(R4)C(O)C1-6алкилом или -N(R4)С(O)С3-6циклоалкилом.
3. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет один или несколько признаков, выбранных из следующих:
Т представляет собой связь;
(a) R2 представляет собой C1-6алкил;
(b) RX представляет собой водород;
(c) R3 представляет собой кольцо выбранное из фенила, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила; где кольцо R3 или незамещено или замещено С1-6алкилом; и
(d) кольцо D представляет собой фенил, замещенный N(R4)C(O)C1-6алкилом или -N(R4)С(O)С3-6циклоалкилом.
4. Соединение по п.3, где Т представляет собой связь.
5. Соединение по п.4, где кольцо R3 выбрано из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, и пиперазинила.
6. Соединение по п.5, где кольцо R3 представляет собой пиперазинил.
7. Соединение по п.6, где кольцо D представляет собой фенил, замещенный -N(R4)С(O)С3-6циклоалкилом.
8. Соединение, выбранное из группы, включающей:
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]амин;
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(3-метоксикарбонилфенилилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]амин;
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[5,6-диметил-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[5-метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-(морфолин-4-ил)-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
[6-(2,6-диметилфенил)-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[6-(2-метилфенил)-2-(нафталин-2-илсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(нафталин-2-илсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]амин;
[2-(4-изобутирилиламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-фенил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
[2-(4-циклопропанкарбониламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-{6-фенил-2-[4-(пропан-1-сульфониламино)фенилсульфанил]пиримидин-4-ил}амин;
[2-(4-этансульфониламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-(2-метилфенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-изобутанкарбониламинофенилсульфанил)-6-фенил-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-5-метил-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[6-(3-ацетамидофенил)-2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-изопропансульфониламинофенилсульфанил)-6-фенилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
{2-[4-(2-диметиламиноацетиламино)фенилсульфанил]-6-фенилпиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3-хлорбензилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3-хлорбензилсульфанил)-6-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-бензилсульфанил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-бензилсульфанил-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3-хлорбензилсульфанил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-метоксибензилсульфанил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-трет-бутилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-фенил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
[2-(3-хлорбензилсульфанил)-6-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-{2-[4-(морфолинсульфонил)-бензилсульфанил]-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил}амин;
{6-(2-метоксиэтиламино)-2-[4-(морфолинсульфонил)-бензилсульфанил]пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
{6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[4-(морфолинсульфонил)-бензилсульфанил]пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[6-метоксиметил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-метоксикарбонилфенилсульфанил)-6-метоксиметилпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3,5-диметоксибензилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(3,5-диметоксибензилсульфанил)-6-пирролидин-4-илпиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-[6-морфолин-4-ил-2-(нафталин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]амин;
{2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-[4-(3-диметиламинопропокси)фенил]пиримидин-4-ил}-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-ацетамидофенилсульфанил)-6-(морфолин-4-ил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[6-гидроксиметил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[2-(4-ацетамидофенилсульфанил)пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[6-(1-бутоксикарбонил)-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин;
[6-метоксикарбонил-2-(4-пропиониламинофенилсульфанил)-пиримидин-4-ил]-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)амин.
9. Фармацевтическая композиция для ингибирования GSK-3, Aurora или Src, содержащая соединение по любому из пп.1-8 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Применение композиции по п.9 для производства лекарственного средства для введения человеку.
11. Способ ингибирования активности AURORA-2, GSK-3 или Src в биологическом образце, заключающийся в контактировании указанного биологического образца с соединением по любому из пп.1-8.
12. Способ ингибирования активности AURORA-2 у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.9.
13. Способ лечения Aurora-2-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
14. Способ по п.13, в котором указанное заболевание выбрано из рака толстой кишки, молочной железы, желудка или яичника.
15. Способ по п.14, включающий также введение дополнительного лекарственного средства выбранного из химиотерапевтических средств для лечения рака.
16. Способ ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.9.
17. Способ лечения GSK-3-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
18. Способ по п.17, в котором указанное GSK-3-опосредованное заболевание выбрано из диабета, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, обусловленной СПИД-ом деменции, бокового амиотрофического склероза (AML), рассеянного склероза (MS), шизофрении, гипертрофии сердечной мышцы, реперфузии с ишемией и облысения.
19. Способ по п.17, в котором указанным GSK-3-опосредованным заболеванием является диабет.
20. Способ усиления синтеза гликогена или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
21. Способ ингибирования продукции гиперфосфорилированного белка Tau у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
22. Способ ингибирования фосфорилирования β-катенина, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
23. Способ ингибирования активности Src у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту композиции по п.9.
24. Способ лечения Src-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
RU2003122209/04A 2000-12-21 2001-12-19 Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы RU2355688C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US60/257,887 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27
US60/286,949 2001-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003122209A RU2003122209A (ru) 2005-02-10
RU2355688C2 true RU2355688C2 (ru) 2009-05-20

Family

ID=26946273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003122209/04A RU2355688C2 (ru) 2000-12-21 2001-12-19 Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы

Country Status (28)

Country Link
US (16) US6664247B2 (ru)
EP (10) EP1353916B1 (ru)
JP (19) JP4160389B2 (ru)
KR (8) KR100875091B1 (ru)
CN (6) CN100340555C (ru)
AP (2) AP2003002825A0 (ru)
AR (4) AR042169A1 (ru)
AT (9) ATE528303T1 (ru)
AU (7) AU2001297619B2 (ru)
BR (2) BR0116493A (ru)
CA (8) CA2432799C (ru)
CY (1) CY1106297T1 (ru)
DE (8) DE60120219T2 (ru)
DK (3) DK1345922T3 (ru)
ES (7) ES2375491T3 (ru)
HK (8) HK1059776A1 (ru)
HU (5) HUP0400639A3 (ru)
IL (8) IL156368A0 (ru)
MX (8) MXPA03005608A (ru)
MY (1) MY140377A (ru)
NO (5) NO20032671L (ru)
NZ (8) NZ526471A (ru)
PL (2) PL210066B1 (ru)
PT (3) PT1353916E (ru)
RU (1) RU2355688C2 (ru)
SI (2) SI1355905T1 (ru)
TW (2) TWI290551B (ru)
WO (8) WO2002057259A2 (ru)

Families Citing this family (367)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DE60120193T2 (de) * 2000-09-15 2007-03-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
DE60135676D1 (de) * 2000-12-05 2008-10-16 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
ATE528303T1 (de) * 2000-12-21 2011-10-15 Vertex Pharma Pyrazoleverbindungen als proteinkinasehemmer
CA2441492C (en) * 2001-03-23 2011-08-09 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
JP4361276B2 (ja) 2001-04-10 2009-11-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害物質
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
MXPA04001114A (es) 2001-09-26 2004-05-20 Pharmacia Italia Spa Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de cinasa, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
CA2471565C (en) 2002-01-10 2009-10-27 Patricia Ann Day-Lollini Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
US7091343B2 (en) 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7179826B2 (en) 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
DE60332604D1 (de) * 2002-03-15 2010-07-01 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
CA2480800C (en) 2002-04-08 2008-09-23 Mark T. Bilodeau Inhibitors of akt activity
EP1552842A1 (en) 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1551841A1 (en) * 2002-07-23 2005-07-13 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
EP1739087A1 (en) * 2002-08-02 2007-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
JP4733388B2 (ja) * 2002-08-02 2011-07-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３のインヒビターとして有用なピラゾール組成物
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1537087B1 (fr) 2002-09-05 2012-11-28 Aventis Pharma S.A. Derives de 3-aminoindazole comme inhibiteurs de kinase et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
EP2210892A3 (en) * 2002-10-04 2010-10-27 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
CA2507100C (en) * 2002-11-21 2012-10-09 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
WO2004087679A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Aponetics Ag 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
ES2308182T3 (es) * 2003-06-02 2008-12-01 Astrazeneca Ab Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
EP1633740B1 (en) * 2003-06-19 2011-11-09 GlaxoSmithKline LLC 5-(acylamino)indazole derivatives as kinase inhibitors
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004253967B2 (en) * 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
EP1651612B9 (en) 2003-07-22 2012-09-05 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
AU2004261484A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
US8178671B2 (en) 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
WO2005030131A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Replidyne, Inc Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
AU2004283137A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
JP2007513955A (ja) * 2003-12-09 2007-05-31 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ナフチリジン誘導体およびそれらのムスカリン受容体の調節剤としての使用
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP2007522233A (ja) 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
WO2005083105A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
EP1726580A4 (en) * 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
CA2562244A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
WO2005103010A2 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
WO2005113494A2 (en) * 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
KR20070012555A (ko) * 2004-05-14 2007-01-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피롤릴피리미딘 ｅｒｋ 단백질 키나제 억제제의 프로드럭
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
ATE381566T1 (de) 2004-05-14 2008-01-15 Millennium Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der mitotischen progression durch hemmung von aurorakinase
PL1905773T3 (pl) * 2004-05-14 2012-12-31 Millennium Pharm Inc Związki i sposoby hamowania progresji mitotycznej poprzez hamowanie kinazy aurora
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
CA2567352A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
US20050282094A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 Kim Young H Developer for a photopolymer protective layer
CA2571178A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-substituted heteroaryl compounds
WO2006014420A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
EP1778669A2 (en) 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
AR050948A1 (es) * 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2577467C (en) * 2004-09-30 2013-05-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
RU2403244C2 (ru) * 2004-09-30 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
MX2007003796A (es) * 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
WO2006046735A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
EP1809290A2 (en) 2004-11-03 2007-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
WO2006067614A2 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
TWI427077B (zh) * 2004-12-30 2014-02-21 Astex Therapeutics Ltd 吡唑化合物及其用途和含有彼之藥學組成物
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
WO2006081230A2 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Schering Corporation 3-(indazol-5-yl)-(1,2, 4) triazine derivatives and related compounds as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
PT1846394E (pt) 2005-02-04 2012-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores da quinase
EP1853588B1 (en) * 2005-02-16 2008-06-18 AstraZeneca AB Chemical compounds
PT1853602E (pt) * 2005-02-16 2010-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
BRPI0608513A2 (pt) * 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
WO2006100461A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Astrazeneca Ab 2-AZETIDINYL-4-(lH-PYRAZOL-3-YLAMINO)PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I RECEPTOR ACTIVITY
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CA2602372A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for use as anticancer agents
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101208093A (zh) * 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
JP5075624B2 (ja) * 2005-04-28 2012-11-21 田辺三菱製薬株式会社 シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
WO2006117212A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
CA2606760C (en) 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
EP1888561A1 (en) * 2005-05-05 2008-02-20 AstraZeneca AB Pyrazolyl-amino- substituted pyrimidines and their use in the treatment of cancer
MX2007014328A (es) * 2005-05-16 2008-02-12 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006138304A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
US7737151B2 (en) * 2005-08-18 2010-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
KR20140025610A (ko) * 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
UA96427C2 (en) * 2005-09-30 2011-11-10 Мийкана Терапьютикс, Инк. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
KR20080063846A (ko) * 2005-10-28 2008-07-07 아스트라제네카 아베 암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CA2628274A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Array Biopharma Inc. Glucokinase activators
CA2627830A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101360740A (zh) * 2005-11-16 2009-02-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2007081978A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
DE602007009932D1 (de) * 2006-02-16 2010-12-02 Schering Corp Pyrrolidin-derivate als erk-hemmer
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
RU2480464C2 (ru) * 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
MX2008012482A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
EP2007391B8 (en) 2006-04-07 2013-05-29 Novartis AG Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a thr315ile kinase inhibitor
ZA200809493B (en) 2006-04-14 2010-08-25 Prana Biotechnology Ltd Method of treatment of age-related macular degeneration (AMD)
WO2007126126A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
RU2444521C2 (ru) 2006-06-27 2012-03-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные циклические соединения
JP2009542608A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組合せ剤
US8435970B2 (en) 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
EP2036894A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
AU2007263655A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7718648B2 (en) * 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
US7635168B2 (en) * 2006-08-11 2009-12-22 Hall David R Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
JP2010509231A (ja) * 2006-11-02 2010-03-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジンおよびアミノピリミジン
CL2007003244A1 (es) * 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
AU2007333650A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP5185283B2 (ja) * 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
BRPI0722079B8 (pt) * 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
EP2118087B1 (en) 2007-02-06 2012-03-28 Novartis AG Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
TW200901975A (en) 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226461A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009010037A (es) * 2007-03-20 2009-11-05 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
JP2010523700A (ja) * 2007-04-13 2010-07-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
EA016679B1 (ru) 2007-04-18 2012-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2155730A2 (en) * 2007-05-02 2010-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2685876A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008135786A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Astrazeneca Ab Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008147626A2 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
WO2008154026A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
JP2010532756A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤を含む組み合わせ抗癌療法
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR20100038108A (ko) * 2007-07-25 2010-04-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리아진 키나제 억제제
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101790532B (zh) * 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
US8212045B2 (en) 2007-09-21 2012-07-03 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1, 2, 4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
KR101546111B1 (ko) 2007-10-11 2015-08-20 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규한 ｓＥＨ 억제제 및 그의 용도
CL2008003749A1 (es) 2007-12-17 2010-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de imidazol, oxazol, y tiazol pirimidina, moduladores de trpv1, proceso de preparacion, composicion farmaceutica y su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condicion de dolor, prurito, artritis, tos, asma, trastorno del oido interno y enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras.
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2260031B1 (en) 2008-02-21 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are erk inhibitors
EP2254888B1 (en) * 2008-02-22 2014-12-24 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
SI2268635T1 (sl) 2008-04-21 2015-10-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterociklične spojine
US8844033B2 (en) 2008-05-27 2014-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies using a trained probabilistic model
WO2009150462A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Astrazeneca Ab Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
RU2473549C2 (ru) * 2008-07-31 2013-01-27 Дженентек, Инк. Пиримидиновые соединения, композиции и способы применения
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
MY156789A (en) * 2008-09-05 2016-03-31 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
WO2010031056A2 (en) * 2008-09-15 2010-03-18 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for modulating ire1, src, and abl activity
RU2011116928A (ru) * 2008-09-30 2012-11-20 Астразенека Аб (Se) Гетероциклические ингибиторы jак киназы
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
TW201021855A (en) 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
ES2422263T3 (es) 2008-12-19 2013-09-10 Nerviano Medical Sciences Srl Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa
WO2010074724A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102395576A (zh) * 2009-02-27 2012-03-28 埃姆比特生物科学公司 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
AU2010259002B2 (en) * 2009-06-08 2014-03-20 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144359A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2440057A4 (en) * 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
US20120178758A1 (en) * 2009-06-09 2012-07-12 California Capital Equity, Llc Styryl-triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144522A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1011319A2 (pt) * 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de triazina benzil-substituídos e suas aplicações terapêuticas
EP2443106A1 (en) * 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
KR102009224B1 (ko) * 2009-11-13 2019-08-09 인튜어티브 서지컬 오퍼레이션즈 인코포레이티드 여분의 닫힘 메커니즘을 구비한 단부 작동기
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
SG181965A1 (en) 2009-12-30 2012-08-30 Avila Therapeutics Inc Ligand-directed covalent modification of protein
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2788774A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130059830A1 (en) * 2010-05-20 2013-03-07 Fa-Xiang Ding Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
BR112012029647A2 (pt) 2010-05-21 2016-08-02 Chemilia Ab novos derivados de pirimidinas
SI2576541T1 (sl) 2010-06-04 2016-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopirimidinski derivati kot modulatorji lrrk2
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012030910A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2663553B1 (en) * 2010-09-01 2015-08-26 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
EP2611502A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
WO2012030914A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Boisciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
WO2012030948A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
CA2809983A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
WO2012030913A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
KR101566091B1 (ko) 2010-11-10 2015-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Lrrk2 조절제로서 피라졸 아미노피리미딘 유도체
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
RU2013147417A (ru) 2011-03-24 2015-04-27 Кемилиа Аб Новые производные пиримидина
CN104024248A (zh) * 2011-08-25 2014-09-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 丝氨酸/苏氨酸pak1抑制剂
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2771337B1 (en) 2011-09-27 2017-08-02 Novartis AG 3-(pyrimidin-4-yl)-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
US8815877B2 (en) 2011-12-22 2014-08-26 Genentech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
RU2014137448A (ru) * 2012-02-17 2016-04-10 Эббви Инк. Диаминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов респираторно-синцитиального вируса человека (rsv)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
CA2867467A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
HUE054031T2 (hu) 2012-04-24 2021-08-30 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
EP2855451B1 (en) * 2012-05-24 2017-10-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
SG10201805807PA (en) 2012-06-26 2018-08-30 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
DK2872501T3 (en) * 2012-07-10 2016-08-29 Ares Trading Sa PYRIMIDINE PYRAZOLYL DERIVATIVES
MY183976A (en) * 2012-09-19 2021-03-17 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition for oral administration with improved dissolution and/or absorption
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
CA2903979A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
WO2014145485A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
US9724354B2 (en) 2013-03-22 2017-08-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mTORC1/2 inhibitors and selective inhibitors of Aurora A kinase
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
SI3057953T1 (sl) 2013-10-17 2018-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ko-kristali(s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipimiridin)-6-il)amino) propan-2-il)kinolin-4-karboksamida in njegovi devterirani derivati kot inhibitorji dna-pk
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
ES2813875T3 (es) 2014-01-01 2021-03-25 Medivation Tech Llc Compuestos y procedimientos de uso
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
HRP20231716T1 (hr) 2014-03-13 2024-03-15 Neuroderm Ltd. Pripravci inhibitora dopa dekarboksilaze
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
LT3125883T (lt) 2014-04-04 2020-10-26 Iomet Pharma Ltd. Indolo dariniai, skirti panaudoti medicinoje
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
SG11201705088VA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10227343B2 (en) * 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
AU2016247858B2 (en) 2015-04-17 2020-10-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. PLK4 inhibitors
SI3303348T1 (sl) 2015-05-28 2019-12-31 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naftiridinske spojine kot inhibitorji JAK kinaze
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
MX2021001091A (es) * 2015-12-10 2022-04-26 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para usarse en el tratamiento o mejoramiento de la enfermedad de huntington.
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
BR112018068399A2 (pt) 2016-03-14 2019-01-15 Afferent Pharmaceuticals Inc pirimidinas e variantes das mesmas e usos para as mesmas
MA44489A (fr) * 2016-03-25 2019-01-30 Afferent Pharmaceuticals Inc Pyrimidines et variants de celles-ci, et leurs utilisations
DK3433253T3 (da) 2016-04-28 2020-04-06 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Pyrimidinforbindelse som JAK-kinase-inhibitorer
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
CA3038657A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
US10968227B2 (en) * 2016-11-08 2021-04-06 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
EP3630731B1 (en) 2017-05-30 2023-08-09 Basf Se Pyridine and pyrazine compounds for combating phytopathogenic fungi
US11407753B2 (en) 2017-06-05 2022-08-09 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating Huntington's disease
US11382918B2 (en) 2017-06-28 2022-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's Disease
BR112019027719A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
KR102563325B1 (ko) 2017-06-30 2023-08-03 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
EP3647311B1 (en) 2017-06-30 2023-11-01 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
EP3421464B1 (en) 2017-06-30 2021-11-24 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
EP3675860B1 (en) * 2017-08-28 2023-03-08 Zhihong, Chen Substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
US20200199136A1 (en) * 2017-08-28 2020-06-25 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
KR102613503B1 (ko) 2017-10-27 2023-12-13 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 Jak 키나제 저해제로서 피리미딘 화합물
US20200399250A1 (en) * 2017-11-23 2020-12-24 Biomed X Gmbh Pyrimidine Derivatives as Tropomyosin Receptor Kinase A (TRKA) Inhibitors
US11612604B2 (en) 2017-12-06 2023-03-28 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Methods of treating cancer with PLK4 inhibitors
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
CN112367991A (zh) * 2018-06-25 2021-02-12 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Taire家族激酶抑制剂及其用途
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
JP7421507B2 (ja) 2018-06-27 2024-01-24 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するためのヘテロ環式およびヘテロアリール化合物
US11439641B2 (en) 2019-04-24 2022-09-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine JAK inhibitors for the treatment of skin diseases
AR118768A1 (es) 2019-04-24 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Derivados de pirimidina como inhibidores de las cinasas jak
JP2022542704A (ja) * 2019-08-01 2022-10-06 インテグラル バイオサイエンシーズ プライベート リミテッド キナーゼインヒビターとしての複素環式化合物およびその使用
CN114728962A (zh) 2019-09-18 2022-07-08 武田药品工业有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117355523A (zh) * 2021-03-17 2024-01-05 武田药品工业株式会社 血浆激肽释放酶的多环抑制剂
EP4313052A1 (en) * 2021-03-26 2024-02-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alk-5 inhibitors and uses thereof
EP4337198A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Oric Pharmaceuticals, Inc. Polo like kinase 4 inhibitors
AR126251A1 (es) 2021-06-28 2023-10-04 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de cdk2
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
JP3588116B2 (ja) 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
CN1165482A (zh) 1994-11-10 1997-11-19 科西雷佩蒂斯公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑药物组合物
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69732780T2 (de) 1996-10-02 2006-04-06 Novartis Ag Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA2268098A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Aspartate ester inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
KR100580333B1 (ko) 1997-10-10 2006-05-16 시토비아 인크. 디펩티드 고사 억제제 및 그의 용도
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
JP2002503662A (ja) 1998-02-17 2002-02-05 テュラリク インコーポレイテッド 抗ウイルス性ピリミジン誘導体
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
EP1105394A1 (en) * 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CN1161352C (zh) * 1998-10-08 2004-08-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1144394B1 (en) 1999-01-13 2005-08-24 Warner-Lambert Company LLC 1-heterocycle substituted diarylamines
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
JP2003502424A (ja) * 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR0013551A (pt) 1999-08-13 2003-06-17 Vertex Pharma Inibidores de cinases n-terminal cjun (jnk) e outras cinases de proteìnas
AU770600B2 (en) * 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
OA12097A (en) 1999-11-30 2006-05-04 Pfizer Prod Inc 2,4-Diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants.
PT1246623E (pt) 1999-12-02 2006-12-29 Osi Pharm Inc Compostos específicos para o receptor de adenosina a1,a2a e a3 e as suas utilizações
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
EP1200422A2 (en) * 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
PL360439A1 (en) * 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
YU14703A (sh) 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6495582B1 (en) * 2000-09-15 2002-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK
DE60120193T2 (de) 2000-09-15 2007-03-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
AU2002228922A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
ATE528303T1 (de) 2000-12-21 2011-10-15 Vertex Pharma Pyrazoleverbindungen als proteinkinasehemmer
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
MXPA03008888A (es) 2001-03-29 2005-03-07 Vertex Pharma Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
JP2004535381A (ja) * 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
WO2002085909A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
AU2002308748A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
ATE432929T1 (de) * 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
WO2003004492A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP1474147B1 (en) * 2001-12-07 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
DE60332604D1 (de) * 2002-03-15 2010-07-01 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
WO2003078423A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7179826B2 (en) * 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7091343B2 (en) * 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7361665B2 (en) * 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
JP4733388B2 (ja) 2002-08-02 2011-07-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３のインヒビターとして有用なピラゾール組成物
AU2007333650A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
KR100875091B1 (ko) 2008-12-22
PL363244A1 (en) 2004-11-15
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
NZ526475A (en) 2005-06-24
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
PL210414B1 (pl) 2012-01-31
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
CN100340555C (zh) 2007-10-03
KR100889246B1 (ko) 2009-03-19
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
EP1355905B1 (en) 2007-02-21
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
HK1062433A1 (en) 2004-11-05
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
JP2004517894A (ja) 2004-06-17
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
AR042397A1 (es) 2005-06-22
US6664247B2 (en) 2003-12-16
NO330527B1 (no) 2011-05-09
US7087603B2 (en) 2006-08-08
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
US7982037B2 (en) 2011-07-19
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
NO20032671L (no) 2003-08-18
MY140377A (en) 2009-12-31
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
IL156389A0 (en) 2004-01-04
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
CA2432223C (en) 2008-05-20
CA2432222C (en) 2008-07-29
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
AP2003002825A0 (en) 2003-09-30
AR042398A1 (es) 2005-06-22
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
AU2006201267A1 (en) 2006-04-27
NO20032670L (no) 2003-08-15
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
IL156369A (en) 2011-02-28
US20030004164A1 (en) 2003-01-02
NZ526472A (en) 2004-04-30
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
HK1061389A1 (en) 2004-09-17
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
IL209827A0 (en) 2011-02-28
IL156408A0 (en) 2004-01-04
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
US6989385B2 (en) 2006-01-24
CA2432799C (en) 2008-08-19
NZ526471A (en) 2005-08-26
EP1345922A1 (en) 2003-09-24
CN100436452C (zh) 2008-11-26
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
ES2265450T3 (es) 2007-02-16
ES2280313T3 (es) 2007-09-16
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
US20030105090A1 (en) 2003-06-05
CN1486311A (zh) 2004-03-31
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
HUP0400908A2 (hu) 2004-07-28
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
DE60119777T2 (de) 2007-05-03
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
IL156389A (en) 2011-01-31
CN1486312A (zh) 2004-03-31
AU3116602A (en) 2002-07-01
CA2432132C (en) 2008-07-29
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
KR20030061468A (ko) 2003-07-18
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
US6653300B2 (en) 2003-11-25
CN100406454C (zh) 2008-07-30
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
PT1345922E (pt) 2006-09-29
NO20032704L (no) 2003-08-21
CN100408573C (zh) 2008-08-06
CA2432303C (en) 2010-04-13
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
CA2432132A1 (en) 2002-08-01
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
MXPA03005612A (es) 2003-10-06
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
JP2008189687A (ja) 2008-08-21
US8304414B2 (en) 2012-11-06
NO20032736L (no) 2003-08-18
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
US7625913B2 (en) 2009-12-01
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
US6656939B2 (en) 2003-12-02
JP2004518703A (ja) 2004-06-24
RU2003122209A (ru) 2005-02-10
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
EP1702920B1 (en) 2011-10-12
JP5249842B2 (ja) 2013-07-31
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
US7531536B2 (en) 2009-05-12
TWI313269B (en) 2009-08-11
IL156369A0 (en) 2004-01-04
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
NO20032703L (no) 2003-08-19
PT1353916E (pt) 2007-01-31
DE60119775T2 (de) 2007-05-10
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
JP2009286805A (ja) 2009-12-10
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
PL363246A1 (en) 2004-11-15
HUP0400639A2 (hu) 2004-06-28
AR042169A1 (es) 2005-06-15
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
US6653301B2 (en) 2003-11-25
NO328537B1 (no) 2010-03-15
NZ526473A (en) 2005-06-24
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
CA2432129C (en) 2008-08-26
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
PT1355905E (pt) 2007-05-31
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
BR0116493A (pt) 2003-09-30
NZ526470A (en) 2006-03-31
CA2432131C (en) 2008-07-08
IL156407A0 (en) 2004-01-04
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
US7427681B2 (en) 2008-09-23
US20040132781A1 (en) 2004-07-08
JP2004517926A (ja) 2004-06-17
JP2008247920A (ja) 2008-10-16
BR0116411A (pt) 2003-11-11
HK1060349A1 (en) 2004-08-06
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
US8697698B2 (en) 2014-04-15
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
MXPA03005611A (es) 2003-10-06
CN1486310A (zh) 2004-03-31
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
IL156368A0 (en) 2004-01-04
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
HUP0400638A2 (hu) 2004-06-28
US6727251B2 (en) 2004-04-27
WO2002057259A2 (en) 2002-07-25
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
CA2432872A1 (en) 2002-06-27
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
CA2432872C (en) 2008-09-23
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
CN1487933A (zh) 2004-04-07
JP4160392B2 (ja) 2008-10-01
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
TWI290551B (en) 2007-12-01
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
NZ526468A (en) 2004-03-26
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
KR20030061466A (ko) 2003-07-18
NZ526469A (en) 2005-10-28
HUP0400639A3 (en) 2010-03-29
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
US20030055068A1 (en) 2003-03-20
NO20032671D0 (no) 2003-06-12
KR20030061463A (ko) 2003-07-18
KR20030061465A (ko) 2003-07-18
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
KR20030061464A (ko) 2003-07-18
TW200716617A (en) 2007-05-01
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
NZ526474A (en) 2005-10-28
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
MXPA03005605A (es) 2003-10-06
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
DE60126658D1 (de) 2007-03-29
CN1549812A (zh) 2004-11-24
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
AU2002246754B2 (en) 2006-06-08
AP1588A (en) 2006-03-06
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
WO2002059112A3 (en) 2003-02-06
NO328501B1 (no) 2010-03-01
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
CN102250071A (zh) 2011-11-23
ATE326460T1 (de) 2006-06-15
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
HK1062565A1 (en) 2004-11-12
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
AR040925A1 (es) 2005-04-27
EP1345926A2 (en) 2003-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2355688C2 (ru) Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2001297619A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002255452A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2332415C2 (ru) Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2002246899A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002246731A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002245198A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20070202

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20071212

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121220