TWI313269B - Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors - Google Patents

Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TWI313269B
TWI313269B TW095139649A TW95139649A TWI313269B TW I313269 B TWI313269 B TW I313269B TW 095139649 A TW095139649 A TW 095139649A TW 95139649 A TW95139649 A TW 95139649A TW I313269 B TWI313269 B TW I313269B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ring
group
aliphatic
amine
phenyl
Prior art date
Application number
TW095139649A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200716617A (en
Inventor
Bebbington David
Charrier Jean-Damien
Davies Robert
M C Golec Julian
Kay David
Knegtel Ronald
Patel Sanjay
Everitt Simon
Miller Andrew
Wannamaker Marion
Binch Hayley
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporate
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporate filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporate
Publication of TW200716617A publication Critical patent/TW200716617A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI313269B publication Critical patent/TWI313269B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

1313269 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明的領域是藥物化學，相關到蛋白f激酶抑制劑 (p峨klnase inhibitors)類之化合物、包含此類化合物的 組合物以及其使用方法。具體而t，本發明相關到可以抑 制Aurora-2蛋白質激酶的化合物。本發明還相關到與蛋白 質激酶關聯的疾病，特別是與Aur〇ra_2關聯的疾病，、例如 癌症。 【先前技術】 近年來對與目標疾病關聯的酶（enzyme)和其他生物分子 的結構的更好理解，對發現新的治療劑很有幫助。受到廣 泛研究的一類酶就是蛋白質激酶。 蛋白質激酶可中介細胞内訊號之傳遞。其程序是將核苷 二磷酸（nucleoside triphosphate)的一個磷酸基（phosphoryl) 轉移到涉及的蛋白受體（acceptor)之訊號路徑。透過一系列 的激酶和路徑，細胞外刺激及其他刺激就可以引起細胞内 的各種細胞反應。這些刺激包括環境和化學應力訊號（例如 渗透休克（osmotic .shock)、熱休克（heat shock)、紫外線幸畐 射、細菌胞内毒素、H2O2)、細胞激素（cytokines)(例如介白 素（interleukin-1 或 IL-1)和腫瘤壞死因子 <2 (tumor necrosis factor α或TNF- α ))、生長因子（例如粒細胞一巨噬細胞集 落刺激因子（granulocyte macrophage-colony-stimulating factor或GM-CSF))、和纖維母細胞生長因子（fibroblast
O:\115\115510.DOC 1313269 growth factor或FGF)。細胞外刺激可能引起與以下項目相 關的一個或多個細胞反應：細胞生長、移動、分化、荷爾 蒙分泌、轉錄因子啟動、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白合 成控制和細胞週期的調節。
很多疾病會關聯到由蛋白質激酶中介事件而引起的異常 細胞反應。這些疾病包括自體免疫疾病、炎性疾病、神經 和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏和氣喘、阿 茲海默氏症（Alzheimer’s disease)或荷爾蒙相關疾病。因 此，很多藥物化學方面的研究都希望去發現有治療作用的 蛋白質激酶抑制劑。
Aurora-2是一個絲胺酸/蘇胺酸（serjne/thre〇nine)蛋白質 激酶’與人類癌症如結腸、乳房和其他固態腫瘤相關。此 激酶被認為會影響到起調節細胞週期作用的蛋白磷酸化事 #。特別地，Aurora-2可能參與控制有絲分裂時染色體的準 確分離。細胞週期的不當調節可以引起細胞增殖（ceUular proliferation)和其他異常。在人類結腸癌症組織中， Aurora-2蛋白被發現是過度表現的（〇vereXpressed)。見 Bischoff et al. » EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al·，J. Cell Biol·，1998, 143, 1635-1646; Kimura et al.，J· Biol. Chem·，1997, 272, 13766-13771。 肝糖合成酶激酶（glycogen Synthase kinase-3 或 GSK-3)是 一個絲胺酸/蘇胺酸（threonine)蛋白質激酶，其包含由不同 基因編碼的α和β態同工形物構成[Coghlan et al.，Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000)； Kim and Kimmel, Curr.
O:\115\115510.DOC
1313269
Opinion Genetics Dev.，10, 508-5 14 (2000)]。咸認為，GSK-3 參與的疾病包括糖尿病、阿茲海默氏症、中樞神經系統疾 病（如躁鬱症和神經退化性疾病）和心肌肥大（cardiomyocete hypertrophy)[WO 99/65897; WO 00/38675; and Haq et al., J. Cell Biol. (2000)151, 117]。這些疾病的起因或後果是有 GSK-3參與的某些細胞訊號路徑的異常行為。據發現， GSK-3會對多種調控蛋白作磷酸化並調整其活性。這些蛋 白包括肝糖合成酶（肝糖合成必須的速率限制酶）、微管關聯 Tau蛋白（microtubule associated protein Tau)、基因轉錄因 子 /5 -連結蛋白（gene transcription factor β-catenin)、轉譯起 始因子elF2B(translation initiation factor elF2B)、ATP檸檬 酸分解酶（ATP citrate lyase)、axin、熱休克因子-1、c-Jun、 c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBa。GSK-3多個方面地參與這 些廣泛的標的蛋白在細胞代謝、增痩、分化和發育之過程。 在與II型糖尿病的治療相關的一個GSK-3中介路徑中，胰 島素誘發的訊號會引起細胞葡萄糖吸收和肝糖合成。在這 一路徑中，GSK-3是胰島素誘發訊號的負性調控因子。在 正常情況下，胰島素的存在會抑制GSK-3中介的肝糖合成 酶的磷酸化和去活化（deactivation)。GSK-3的抑制導致肝糖 合成和葡萄糖吸收的提高[Klein et al., PNAS，93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303 » 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21 > 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299，123-128 (1994)]。不過，在胰島素反應受 損的糖尿病病人中，即使血液中的胰島素水平相對較高，
O:\il5\115510.DOC
1313269 肝糖合成和葡萄糖吸收亦不能提高。結果是，血液中的葡 萄糖水平異常地高，其連帶的急性和長期影響最終會引起 心血管疾病、腎病和失明。在這類病人中，由正常的、胰 島素誘發的GSK-3抑制未能發生。據報導，在II型糖尿病病 人中，GSK-3是過度表現的[W0 00/38675]。GSK-3的治療 性抑制劑因此被認為可以用來治療胰島素反應異常的糖尿 病病人。 GSK-3的活性與阿茲海默氏症也有關聯。這個疾病的特 徵是習知的β-殿粉樣肽（β-amyloid peptide)和細胞間神經纖 維纏繞（intracellular neurofibrillary tangles)之形成。神經纖 維纏繞中含有過度磷酸化的Tau蛋白，Tau在異常位置上被 磷酸化。在細胞和動物模型中，GSK-3被顯示在異常位置 上作磷酸化。而且，研究發現GSK-3的抑制可以預防細胞 中 Tau的過度填酸化[Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]。因此，咸信GSK-3活性可能會促進神經纖維纏繞 的生成和阿茲海默氏症的進展。 GSK-3的另一受質是β-catenin，它在被GSK-3磷酸化後降 解。據報導，精神分裂症病人的β-catenin水平降低，而在 其他與神經元細胞死亡（neuronal cell death)增多有關的疾 病中，β-catenin水平也有降低[Zhong et al.，Nature，395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56，70-78 (1997)]。 由於GSK-3於生物學之重要性，目前對於具有治療作用
O:\115\115510.DOC 1313269 ΓκΤ=_的研究興㈣Α。已經有人報導可以抑制 _3的小分子[W0 99/65897 (Ch w〇 (SmithKHne Beecham)] 〇 對於則述與異f GSK_3活性有關聯的疾病當中的报多疾 病’其他的蛋白質激酶也是治療同一疾病的研究標的。不 過不同的蛋白質激酶的生物學作用路徑也不同。例如， 近來有報導稱喳唑啉類衍生物可以抑制P38激酶(W0
Φ oScios)。這類化合物據稱對治療以增強活 或“強TGF-β /舌性為特徵的疾病有幫助。雖然8活性 與包^糖尿病在㈣多種疾病有Μ，並沒有研究表明Ρ38 每是調控肝糖合成或葡萄糖吸收的騰島素訊號路徑的一 '^刀因此，與GSK-3不同，無法預期ρ38可以提高肝糖合 成和/或葡萄糖吸收。 人類對發現新的治療劑來對抗疾病的需求是不斷的。蛋 白質激酶Aurora-2和GSK-3是引人矚目的新藥標的，因為它 們分別對癌症和糖尿病的治療非常重要。 【發明内容】 本發明的化合物及其醫藥組合物被發現是有效的蛋白質 激酶抑制劑，對抑制Aur〇ra_2《為有效。這些化合物的通式 I是：
O:\115\115510.DOC -10- 1 1313269
R* Ry
或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中： 2是氮或C-R8而Z2是氮或CH，其中Z1和Z2二者至少一個是 氮； 和Ry係獨立地選自T-R3或L-Z-R3;或Rx和RY的中間原子連 結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5_7元環，且 此環有0-3個雜原子（選自氧、硫或氮），其中…和^形 成的融合環上之各別可取代碳的取代基係獨立地選 自氧基（oxo)、T-R3或L-Z-R3，且此Rx和R/形成的環上 之各別可取代氮係獨立地被R4取代； 9係選自 _N(R4)_ ’ ’ -S·或-CH(R6)-; RI 是 T-(D環）； 長疋-個5-7几單環或8_1〇元雙環，其係選自芳基、雜芳 土 /、衣或碳環，且此雜芳基或雜環有1 個雜原子（選 /氧或硫）’其中此D環中各別可取代碳的取代基 係獨立地選自氧基、T_R5或咖5，且此D環 可取代氮係獨立地被取代； 丁是價鍵或Ci.4伸烷基 1 烷其絲T田Q疋-CH(R )-時，該Cl-4伸 ^鏈的伸f基單元可視 -C〇NHW，-S0…s〇2NH_，
O:\II5\1I5510.DOC -11 - 1313269 -NHS02-，-C02-，-0C(0)-，-0C(0)NH-或-NHC02-取 代； z是一個Cw伸烷基鏈； L是-〇-，-s-，-SO-，-S〇2-，-N(R6)S02-，-S02N(R6)-，-N(R6)-， -CO-，co2-，-n(r6)co- ’ -n(r6)c(o)o-，-n(r6)con (R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)_，-C(0)N(R6)-， -OC(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-， -C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，
-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-，-c(r6)=nn (r6)-，-c(r6)=n_o-’ -c(r6)2n(r6)n(r6)-，-c(r6)2n(r6) so2n(r6)-或-c(r6)2n(r6)con(r6)-; R2和R2'係獨立地選自-R，-T-W-R6或R2和R2'的中間原子連 結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環，且 此環有0-3個雜原子（選自氧、硫或氮），其中R2和R2' 形成的融合環上之各別可取代碳的取代基係獨立地 選自鹵基、氧基、-CN、-N〇2、-R7或-V-R6，且R2和 R2'形成的環上之各別可取代氮係獨立地被R4取代； R3係選自-R，-齒基，-OR，-C(=0)R，-C02R，-COCOR， -COCH2COR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S(0)2R， -SR， -N(R4)2 ’ -C〇N(R7)2，-S02N(R7)2，-OC(=0)R，-N(R7) C0R ’ -^R^CCMCw 脂肪族），-N(R4)N(R4)2， -C=NN(R4)2, -C=N-OR，-N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N (r7)2，-n(r4)so2r或-〇c(=o)n(r7)2; 每個R係獨立地選自氫或選自Cl_6脂肪族、C6_1G芳基、5-10 O:\115\115510.DOC -12·
1313269 元雜芳基或5-10元雜環之視需要被取代之基； 每個R4係獨立地選自-R7，-C0R7，-C02(視需要被取代的Cw 脂肪族），-CON(R7)2或-S02R7 ; 每個R5係獨立地選自-R，-鹵基，-OR，-C(=0)R，-C02R， -COCOR，-N02, -CN，-S(0)R，-S02R，-SR，-N(R4)2， -CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C(=0)R，-N(R4)COR， -n(r4)co2(視需要被取代的 Ci_6 脂肪族），-N(R4)N (R4)2，-C=NN(R4)2，-C=N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -n(r4)so2n(r4)2，-N(R4)S02R或-oc(=o)n(r4)2 ; V 是—O- ’ -S-，-SO- ’ -S〇2_ ’ -N(r6)S〇2·，-S〇2N(r6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -n(r6)con(r6)-，-n(r6)so2n(r6)-，-n(r6)n(r6)·， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO- ，-C(R6)2S02- ，-C(R6)2S02N(R6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6)c (〇)〇-，-c(r6)=nn(r6)-’ -c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6)n (r6)-，-c(r6)2n(r6)so2n(r6)-或-c(r6)2n(r6)con (R6)-; W 是-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-， _C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，_co_，-co2-， -c(r6)oc(o)-，-c(r6)oc(o)n(r6)-，-c(r6)2n(r6) co-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6)n(r6)-，-c(r6)2n(r6)so2n(r6)-， -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-C0N(R6)-; O:\115\115510.DOC -13- 1313269 每個R6係獨立地選自氫或視需要經取代的C, _4脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基； 每個R7係獨立地選自氫或視需要經取代的Cl_6脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基；且
R8選自-R ’ 鹵基，-OR，-C(=〇)R，-c〇2r，-COCOR，-N02， -CN，-S(0)R，-S02R，-SR，-N(R4)2，_CON(R4)2， -S02N(R4)2，-〇C(=0)R，-N(R4)COR ’ -N(R4)C02(視 需要經取代之 Cu脂肪族），_n(R4)n(R4)2，-C=NN(R4)2， -C=N-OR，_N(R4)CON(R4)2，_N(R4)S02N(R4)2， -n(r4)so2r或-oc(=o)n(r4)2。 除非另有說明，這裡使用以下定義。「視需要經取代」可 與「取代或未取代」或「（未）取代」互換。除非另有說明， 視需要經取代之基團可能在基團的每一個可取代位置發生 取代’且取代基可各不相同。 本發明中之「脂肪族」係指直鏈、支鏈或環狀的C1_c12 烴，其係完全飽和的或含有一個或多個不屬芳香族的不飽 和單元。例如，合適的脂肪族基團包括取代或未取代的直 鏈、支鏈或環狀的烷基、烯基、炔基和其混雜物，如（環烷 基）烷基、（環烯基）烷基或（環烷基）烯基。「烷基」、「烷氧 基」、「㈣基、「烧氧基烧基」和「烧氧基縣」不論軍獨 存在或附屬大結構之-部分，均包括含有—到十二個碳原 子的直鏈和支鏈。「稀基」和「炔基」不論單獨存在或附屬
O:\115\115510.DOC 14- 1313269 大結構之一部分，均包括含有一到十二個碳的直鏈和支 鏈。「環烷基」不論單獨存在或附屬大結構之一部分，均包 括環狀的C^-Cufe，是完全飽和的或含有一個或多個不屬芳 香族的不飽和單元。 「鹵烷基」、「鹵烯基」和「_烷氧基」分別是「烷基」、 「烯基」或「烷氧基」被一個或多個鹵基原子取代者。「鹵 基」指F、Cl、Br或I。
「雜原子」指氮、氧或硫’也包括氮和硫的氧化形式， 以及鹼性氮的四級銨形式。同時，「氮」包括雜環上的可取 代之氮。例如，在一個含有〇_3個選自氧、硫或氮的雜原子 的飽和或部分不飽和環中，氮可指N(如在3,4·二氫-2H-吡 π各基中）、NH(如在吡咯啶基中）或NR+(如在N-取代吡咯啶基 中）。 「碳環（carbocycle、carb〇CyClyl、carbocycl〇、或 carbocyclic)」在這裡指3-14元的脂肪環系統。「碳環 (carbocycle、carbocyclyl、carb〇cyclo、或 carbocyclic)」不 論飽和或部分不飽和，也指視需要被取代的環。「破環 (carbocycle、carbocyclyl、carbocyclo、或 carbocyclic)」也 包括融合到一個或多個芳基或非芳基的脂肪環，如十氫莕 基或四氫莕基’而自由基或附著點在脂肪環上。 「务基基」不論單獨存在或附屬大結構如「芳香烧基」、 「芳香烧氧基」或「芳香氧基烧基」之一部分時，均指5_14 元芳基，如苯基、罕基、苯乙基、1-蕃基、2 -蕃基、ι_蒽基 和2-蒽基。「芳基基」也指視需要被取代的環。「芳基基」 O:\115\115510.DOC •15、 1313269 可能與「芳基（aryl ring)」通用。「芳基基」也包括融合的 夕知方基糸統’其中·一個方基與一個或多個環融合。例如， 1奈基 2 -奈基、1-葱基和2 -慈基。「芳基基」在這裡還包 括一個芳基與一個或多個非芳基融合的系統，例如氫茚基、 3,4-二苯并-冷-喹啉基或四氫萘基，而自由基或附著點在芳 基上。 「雜環（heterocycle、heterocyclyl 或heterocyclic)」在這
裡包括5-14元（較佳為5-10元）的非芳基系統，其環碳之一個 或多個（較佳為1-4個）各被雜原子如N、〇或s取代。雜環的 例子包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、（i_取代>2_氧基·苯并咪唑_ 3-基、2-四氫呋喃基、3_四氫呋喃基、2_四氫哌喃基、3_四 氫哌喃基、4-四氫哌喃基、[丨' 3]_二噁蘭尼基（|^、 33-dioxalanyl)、[卜 3]_ 二嘍茂烷基（n、3]_dithi〇lanyl)、π、 3]-二噁烷基（[1、3]-dioxanyl)、2-四氫噻吩基、3-四氫嘍吩 基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫嗎啉基、3-硫嗎 啉基、4-硫嗎啉基、丨_吡咯啶基、2_吡咯啶基、3•吡咯啶基、 1-六氫吡畊基、2·六氫吡畊基、丨_六氳吡啶基、2_六氫吡啶 基、3-六氫吡啶基、4_六氫吡啶基、心四氫嘍唑基、二唑洛 基（diaZ〇1〇nyl)、N_ 取代三 D坐洛基（N substituted diazolonyl)、1-苯并吡咯酮基、笨并四氫哌喃基 (benzoxanyl)、苯并吡咯啶基、笨并六氫吡啶基、苯并四氫 呋喊基（benZ〇X〇lanyl)、苯并二嘍吩烷基（benz〇thi〇ianyi)和 苯并四氫^南基（benzothianyi)。「雜環⑽⑽吖邱或 heterocyclic)」在這裡還包括一個含有雜分子的非芳基與一
O:\115\115510.DOC -16- 1313269 個或多個芳基或非芳基融合的系統，例如二氫吲哚基、苯 并二氫味喃基[chromanyl]、3,4-二苯并-冷-喳啉基或四氫 喳啉基，而自由基或附著點在含有雜分子的非芳基上。「雜 環（heter〇CyCie、heterocyclyl 或 heter〇CyClic)」不論飽和或 部分不飽和’也指視需要被取代的環。 「雜芳基基」不論單獨存在或附屬大結構如「雜芳香烷 基」、「雜芳香烷氧基」之一部分時，均指5_14元芳香雜環。 雜芳基的範例包括2-呋喃基、3-呋喃基、3_呋喃基、N_咪唑 馨® 基、2-11米唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異嗯嗤基、4-異噁 唑基、5-異噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、 4-噁唑基、5-噁唑基、1_吡咯基、2_吡咯基、3·吡咯基、卜 吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2_吡啶基、3_吡啶基、4_吡 啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5_嘧啶基、3_嗒畊基、2_嘧唑 基、4-嘍唑基、5-嘧唑基、5-四唑基、2_三唑基、5_三唑基、 2-嘧吩基[2-thienyl]、3-嘍吩基[3_thienyl]、咔唑基、笨并 咪唑基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喳啉基、笨 并二唑基、苯并嘧唑基、笨并噁唑基、苯并咪唑基、異喳 啉基、吲哚基、異⑼哚基、吖啶基或苯并異噁唑基。「雜芳 基」在這裡還包括一個雜環與一個或多個芳基或非芳基融 合的系統，而自由基或附著點在含有雜分子的非芳基上。 例如四氫4啉基、四氫異喳啉基和吡啶并[3,4_d]嘧啶基。 「雜芳基基」也指視需要被取代的環。「雜芳基基 (heter〇aryl)」可能與「雜芳基（heteroaryl ring)」、「雜芳基 的（heteroaromatic)」通用。
O:\115\115510.DOC -17·
1313269 芳基（包括芳香烷基、芳香烷氧基、芳香氧基烷基和類似 物）或雜芳基（包括雜芳香烷基、雜芳香烷氧基和類似物）基 團，其可能含有一個或多個取代基。芳基、雜芳基、芳香 烷基、雜芳香烷基團的不飽和碳原子上合適的取代基的例 子是鹵基，-R°，-〇R°，-SR°，1,2-伸曱基二氧基，1,2-伸 乙基二氧基，經保護的0H(例如醯氧基），苯基（Ph)，經取 代 Ph，-O(Ph)，經取代-O(Ph)，-CH2(Ph)，經取代-CH2(Ph)， -CH2CH2(Ph)，經取代-CH2CH2(Ph)，-N02，-CN，-N(R°)2， -NR°C(0)R。 ， -NR0C(0) N(R°)2 ， -NR°C02R° ， -NR0NR0C(0)R0，-NR0NRoC(0) N(R0)2，-NR0NRoC02Ro， -C(0)C(0)R。，-C(0)CH2 C(0)R。，-C02R。，-C(0)R。， -C(0)N(R°)2，-0C(0) N(R°)2，-S(0)2R。，-S02N(R°)2， -S(0)R°，-nr°so2 n(r°)2，-nr°so2r°，-c(=s)n(r〇)2， -C(=NH)-N(R°)2 ，-(CH2)yNHC(0)R。，-(CH2)yNHC(0) CH(V-R°) (R。）；其中，每個R°係獨立地選自氫、被取代或 未被取代的脂肪族基團、未被取代的雜芳基或雜環、苯基 (Ph)、經取代 Ph、-O(Ph)、經取代-〇(Ph)、-CH2(Ph)、或經 取代-CH2(Ph) ; y是0-6 ; V是連結基團。R。的脂肪族基團或 苯環上取代基的例子包括胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 胺基羰基、||基、烷基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、 烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基 '氰 基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥基、鹵烷氧基或鹵 烧基。 脂肪族基團或非芳香雜環可能含有一個或多個取代基。 O:\115\115510.DOC -18- 1313269
脂肪族基團或非芳香雜環上的飽和碳的合適取代基的例子 包括以上列出的芳基或雜芳基上不飽和碳的取代基，以 及：=0，=S，=NNHR*，=NN(R*)2，=N-，=NNHC(0)R*， =NNHC02(烧基），=NNHS02(烧基）或=NR* ;其中每個R*係 獨立地選自氫、未被取代的脂肪族基團或被取代的脂肪族 基團。脂肪族基團的取代基例子包括胺基、烷基胺基、二 炫基胺基、胺基幾基、_基、炫基、烧基胺基Μ基、二院 基胺基羰基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧 基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥基、 鹵烧氧基或ii烧基。 非芳香雜環的合適取代基包括-R+，-N(R+)2，-C(0)R+， -C02R+ ’ -C(0)C(0)R+ ’ -c(o)ch2c(o)r+ ’ -so2r+ ’ -so2n(r+)2 ’ -c(=s)n(r+)2，-c(=nh)-n(r+)2，和-NR+S02R+ ;其中每個 R+係獨立地選自氳、脂肪族基團、被取代的脂肪族基團、 苯基（Ph)、經取代 Ph、-O(Ph)、經取代-O(Ph)、CH2(Ph)、 經取代CH2(Ph)或未被取代的雜芳基或雜環。脂肪族基團或 苯環的取代基例子包括胺基、烧基胺基、二烧基胺基、胺 基羰基、i基、烷基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、 烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基、氰 基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥基、函烷氧基或鹵 烧基。 「連結基團（linker group或linker)」指連結化合物兩部分 的有機分子結構。連結基團的常見組成是一個原子如氧或 硫，一個單元如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(0)NH-，或一個 O:\115\115510.DOC -19-
1313269 原子鏈如伸烷基鏈。連結基團的分子量通常在14到200之 間，較佳為14到96之間且為六個原子長度。連結基團的例 子包括視需要被取代的飽和或不飽和C!_6伸烷基鏈，其中鏈 上的一個或兩個飽和碳視需要被取代為-C(O)-， -C(0)C(0)-，-CONH-，-CONHNH-，-C02-，-OC(O)-， -NHC02-，-Ο-，-NHCONH-，-0C(0)NH-，-ΝΗΝΗ-，-NHCO-， -S-，-SO-，-S02-，-NH-，-S02NH-，或-NHS02-。 「伸烷基鏈」指視需要被取代的直鏈或支鏈碳鏈，可完 全飽和或含有一個或多個不飽和單元。視需要經取代基與 上述脂肪族相同。 只有當取代基或變異物的組合產生穩定或化學上可行的 化合物時，該組合才被允許。穩定或化學上可行的化合物 是指在溫度為40°C或以下、無潮濕或其他促化學反應環境 (chemically reactive conditions)下，此化合物可保留至少一 週而其構形不發生顯著改變。 除非另有說明，本發明描述的構形也涵蓋其全部立體化 學形式；即為每個非對稱中心的R和S構型。因此，本發明 涵蓋其化合物的單一立體化學異構物（single stereochemical isomers)以及對掌（enantiomeric)和非對掌 (diastereomeric)的混合物。除非另有說明，如果化合物的 唯一差別是它有一個或多個富含同位素（isotopically enriched)的原子，該化合物也被涵蓋。例如，化合物的構 形一致，只是一個氫被說或取代，或是一個碳被富含13 C -或14C的碳取代，該化合物也被本發明涵蓋。 O:\115\115510.DOC -20- 1313269 化學式i的化合物或其鹽可能被製備為組合物。在較佳的 表現形式中，此組合物是醫藥組合物。在其中一種表現开: 式中’此組合物的成分中有蛋白質激酶抑制劑，其含量: 以在生物樣品或病人中有效地抑制蛋白質激酶，特別β AUr〇ra-2。本發明的化合物及其醫藥組合物含有其劑量可： 有效地:台療或預防Aurora_2中介疾病的蛋白質激 劑 '和樂學上可接受的載體、佐劑或栽劑，製備 病人施用。 對
本發明的又一方面相關到使用抑制劑治 防一 2中介疾病的方法，該方法包括向需要此療 =用有治療效果劑量的化學糊化合物或其醫藥 物。 σ ”Δ ΑυΓ〇η2 中介疾病（”Aurora-2-mediated disease” 或
urora-2-rnediated condition") ϋ A 盘的任何mo )」被認為有參 有°「Aur·2中介疾病」還指其情 妾rWa_2抑制劑治療後好轉的疾病或狀況。這此疾 病包括但不限於結腸、乳房、胃㈣巢的癌症。—、 本發明的又—方面姑 性，豆方$ ^ 1在生物樣品中抑制Aurora-2活 『生再方法包括用化聲七 劑接觸生物樣品。 其組合物製成的A-，-2抑制 立=:I又一方面相關到在病人中抑制Aur°ra_2活性， 其方法包括向病人施用 的組合物。 匕予式1的化合物或含有該化合物 本發明的又—古& 4 方面相關到使用GSK_3抑制劑治療或預防
O:\115\115510.DOC 1313269 GSK-3中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有治療效果劑量的化學式〖的化合物或其醫藥組合物。 「GSK-3 中介疾病（”GSK-3-mediated disease"或"GSK-3- mediated condition")」這裡指（^尺_3被認為有參與的任何疾 病或有害狀況。這些疾病或狀況包括但不限於糖尿病、阿 兹海默氏症、亨丁頓氏症、巴金森氏症、愛滋病相關療呆、 肌肉萎、缩性侧索硬化症（AML)、多發性硬化症（或⑽）、精 神分裂症、心肌肥大、再灌注/缺血及脫發。 本發明的一個方面相關到纟需要的病人中增強肝糖合成 和/或降低血葡萄糖水平，其方法包括向病人施用有治療效 果劑量的化學式I之化合物或其醫藥組合物。這個方法對糖 尿病病人尤為有用。又一方法相關到抑制過度磷酸化的 蛋白的生成，對停止或減緩阿茲海默氏症的進展會有幫 助。又一方法相關到抑制P_catenin的磷酸化，有助於治療 精神分裂症。 ’、 本發明的又一方面相關到在生物樣品中抑制GSK_3活 性其方法包括用化學式I製成的GSK-3抑制劑接觸生物樣 品0 本發明的又一方面相關到在病人中抑制GSK-3活性，其 方法包括向病人施用化學式j的化合物或含有該化合物的 組合物。 月的又方面相關到使用CDK-2抑制劑治療或預防 CDK-2中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有治療效果劑量的化學式〗的化合物或其醫藥組合物。
O:\115\115510.DOC -22-
1313269 「CDK-2 中介疾病（"CDK-2-mediated disease"或"€0反-2- mediated condition")」這裡指CDK-2被認為有參與的任何疾 病或有害狀況。「CDK-2中介疾病」還指其情形在接受CDK-2 抑制劑治療後好轉的疾病或狀況。這些疾病包括但不限於 癌症、阿茲海默氏症、再狹窄、血管新生、腎小球腎炎、 巨細胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癬、動脈硬化症、脫髮、和 自體免疫疾病如類風濕性關節炎。見Fischer，P.M. and Lane， D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. and Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2，40-59 (2000)。 本發明的又一方面相關到在生物樣品或病人中抑制 CDK-2活性，其方法包括向病人施用化學式I的化合物或含 有該化合物的組合物。 本發明的又一方面相關到使用ERK-2抑制劑治療或預防 ERK-2中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有治療效果劑量的化學式I的化合物或其醫藥組合物。 「ERK-2 中介疾病（"ERK-2-mediated disease” 或"ERK-2-mediated condition”）」這裡指ERK被認為有參與的任何疾病 或有害狀況。「ERK-2中介疾病」還指其情形在接受ERK-2 抑制劑治療後好轉的疾病或狀況。這些疾病包括但不限於 癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病包括心臟肥大、 阿茲海默氏症、囊性纖維瘤、病毒性疾病、自體免疫疾病、 O:\115\115510.DOC -23-
1313269 動脈硬化症、再狹窄、牛皮癖、過敏症包括氣喘、炎性疾 病、神經疾病、和荷爾蒙相關疾病。「癌症」這裡包括但不 限於下列癌症：乳房癌、卵巢癌、子宮頸癌、攝護腺癌、 睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、膠質母細胞瘤、 神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角質棘皮瘤、肺癌、表皮 樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺 瘤、胰癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳突癌、 精細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎 癌、骨髓病變、淋巴病變、何杰金氏淋巴瘤（HodgkiniS)、 毛細胞（hairy cells)癌、口腔癌和咽癌、唇癌、舌癌、口癌、 咽癌、小腸癌、結直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中植神 經系統的癌症和白血病。ERK-2蛋白質激酶參與多種疾病 已有報導[Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187;
Anderson et al., 1990，Nature 343，651; Crews et al., 1992,
Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270，18848; Rouse et al.，1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 > 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99 5 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16，589]。 本發明的又一方面相關到在生物樣品或病人中抑制 O:\115\115510.DOC -24- 1313269 ERK-2活性，其方法包括向病人施用化學式i的化合物或含 有該化合物的組合物。 本發明的又一方面相關到使用AKT抑制劑治療或預防 AKT中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人施 用有治療效果劑量的化學式I的化合物或其醫藥組合物。
AKT 中介疾病（”AKT_mediated disease” 或"akT-mediated condition")」這裡指AKT被認為有參與的任何疾病 或有害狀況。「AKT中介疾病」還指其情形在接受akt抑制 劑治療後好轉的疾病或狀況^ AKT中介疾病或狀況包括但 不限於增殖性病變、癌症和神經退化性疾病。Ακτ(又稱「蛋 白質激酶B」參與各種疾病已有報導[1〇^3>，a” Nature，pp 33-34，1990; Zang，Q. Y.，et al，Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N.，et al，The Journal of Neuroscience, 20 2000]。
本發明的又一方面相關到在生物樣品或病人中抑制AKT 活性’其方法包括向病人施用化學式I的化合物或含有該化 合物的組合物。 本發明的又一方面相關到使用Src抑制劑治療或預防Src 中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人施用有 治療效果劑量的化學式I的化合物或其醫藥組合物。 「Src 中介疾病（”Src_mediated disease"或"Src_mediated condition”）」這裡指Src被認為有參與的任何疾病或有害狀 況。「Src中介疾病」還指其情形在接受Src抑制劑治療後好 轉的疾病或狀況。這些疾病包括但不限於高鈣血症、骨質 疏鬆、骨關節炎、癌症、骨轉移的症狀治療、和白氏病
O:\115\115510.DOC •25- 1313269
(Paget's disease)。Src蛋白質激酶參與各種疾病已有報導 [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717，（2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA » 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff.，8, 269 (1997)]。 本發明的又一方面相關到在生物樣品或病人中抑制Src 活性，其方法包括向病人施用化學式I的化合物或含有該化 合物的組合物。 本發明的又一方面相關到使用Lck抑制劑治療或預防Lck 中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人施用有 治療效果劑量的化學式I的化合物或其醫藥組合物。 「Lck 中介疾病（”Lck-mediated disease” 或”Lck-mediated condition")」這裡指Lck被認為有參與的任何疾病或有害狀 況。「Lck中介疾病」還指其情形在接受Lck抑制劑治療後好 轉的疾病或狀況。Lck中介疾病包括但不限於自體免疫疾病 如移植排斥、過敏、類風濕性關節炎、和白血病。Lck參與 各種疾病已有報導[Molina et al.，Nature, 357，161 (1992)]。 本發明的又一方面相關到在生物樣品或病人中抑制Lck O:\115\115510.DOC -26· 1313269 活性’其方法包括向病人施用化學式i的化合物或含有該化 合物的組合物。 某予上可接受的载體、佐劑或載劑（pharmaceutically acceptable carrier，adjuvant ’ or vehicle)」是指非毒性的載 體佐劑或載劑，當與本發明的化合物一齊施用到病人中 時’不會破壞其藥理學活性。 「 病人」包括人類或獸醫對象。
生物樣品在這裡包括但不限於細胞培養物或其萃取物、 適於忒g内檢驗的酶製備物、哺乳動物活檢材料或其萃取 物血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或 其萃取物。 對蛋白質激酶如Aurora_2和gsk_3的有效抑制劑量是指 與不用抑制劑時比車交’激酶活性受到可測量（刪㈣仙）抑 制時的劑量。可採用任何方法測量抑制程度，例如下面描 述的生物測試實例。 它們包括但不限於離+六, t 、離子人換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷 脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩衝物質如魏鹽、胺基 :酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物油的部分甘油醋混合 水、鹽或電解質如硫酸备 ^ & …積蛋白、鱗酸虱二鈉、麟酸 氧鉀、氣化鈉、鋅鹽、石夕膠、_ 、 ^ "二矽酸鎂、聚乙烯卩比"各烧酮、 纖維素類物質、聚乙二醇、 " χ 竣甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、 % ♦乙烯-聚氧丙烯-嵌段 ^ 來合物、聚乙二醇和羊毛脂。 本發明組合物的施用方法 為口腔、腸道外、吸入喷霧、 勺°丨、、1 %、鼻、口部、陰' 或紅由植入的藥池（implanted
O:\115\115510.DOC -27. 1313269 reservoir)。「腸道外」给藥在這裡包括皮下、靜脈内、肌肉 内、關節内、滑膜腔内、胸骨内、髓稍内、肝内、病灶内 (intraleSi〇nal)及顱内注射或灌流技術。較佳的方法是經 口、腹膜腔内和靜脈内。 本發明組合物的無菌注射形式可以是水性或油性縣浮 液。可以採用行業内常見的方法用分散劑或濕润劑和懸浮 劑來配製該懸浮液。it菌注糾泌4· L· -Τ' θ …、闺，主射形式也可以是無菌注射溶液
或懸浮液存在於腹膜腔可接受的非毒性稀釋劑或溶劑之 中’例如W 丁二醇。可接受的載劑包括水、林格氏液和等 張氣化納溶液。而且，無菌的不揮發油通常也用來作溶劑 或懸浮介質。這包括任何無色無味的不揮發油如合成的單 或雙甘油酉旨。製備注射劑時可以使用的物質還包括脂肪酸 如油酸⑻eW)及其甘㈣衍生物，以及天然的藥學上 可接受油類如橄欖油爾油，尤其是它們的聚氧乙烯化 形式。這些油性溶液或懸浮液還可含有長鍵的醇稀釋劑或 分散劑如纖維素膠，或通常用來製備藥學上可接受之㈣ 形式如乳劑和懸浮劑的其他類似的分散劑。其他常用表面 活性劑如TWeen_Spans，以及其他通常用來製造㈣上可 接受之固態、液態或其他形式藥劑的乳 增強劑，也可用於此處的配製。 物了用度 本藥組合物口服時的藥劑形式包括但不限於膠 浮或溶液。對於口服片劑，常用的載體 ==。通常也會加入潤滑劑如硬脂酸鎂。 囊，可用的稀釋劑包括乳糖和干玉米殿粉。對
O:\1J5\I155I0.DOC -28- 1313269 於口服水樣懸浮，有效成分會盥 掳+ 〃礼化刎或懸洋劑混合。根 據而要，也可加人料劑、調味鮮調色劑。 另=本發明的醫藥組合物可能以检劑形式作直腸給 =方法是將藥劑與合適的非刺激性賦形劑混合，該賦形 私室溫下呈固態但在直腸溫度下呈液態，所以會在直腸 =融化並釋放藥物。這類材料包括可可脂（⑽abutter)、 蜂壤（beeswax)和聚乙二醇。
本發明的醫藥組合物可作局部_，特別^於治療目 “區域或器官很容易作局部操作的情形，例如眼、皮膚和 、的疾病k些區域或器官適用的局部配方的製作較 為容易。 I腸道的局部用藥可以是直腸栓劑(如上)或灌腸劑'經 皮樂貼（topicauy-transdermal patches)也可採用。 作局部用藥時’本醫藥組合物可以製成軟膏，其有效成 分㈣或溶解在—個或多個㈣中°本發明之化合物作局 部給樂時’其载體包括但不限於礦物油、液體石蠟、白軟 石蟻丙—醇、聚氧乙婦、聚氧丙烯化合物、乳化壤、和 水。另外’醫藥組合物可配製為懸浮或溶解在—個或多個 藥學上可接受之载體中的乳液或乳霜。合適的載體包括但 不限於礦物油、山梨醇軒單硬脂酸S旨、聚山梨糖醇g旨60、 十六醇酯蠟、十六硬脂酸酯、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。 作艮科用蕖時，醫藥組合物可以配製成pH調和的無菌等 張鹽水懸洋液’或較佳為，配製成pH調和的無菌等張鹽水 溶液，可有或沒有防腐劑如氯化苄烷銨（benzylaik〇nium
O:\115\115510.DOC -29- 1313269 chl〇ride)。另外’作眼科用藥時，醫藥組合物可以是與軟 石蠟一起配製的軟膏。 本發明的醫藥組合物也可配製為經鼻噴霧劑或吸入劑。 额合物可用製藥行ff知之方法配製，可製成生理食鹽 7JC /合液’可使用苯甲醇或其他防腐劑、吸收增強劑以提高 生物可用度' 氟碳化合物和/或其他常用促溶劑和分散劑。 除了本發明的化合物，其藥學上可接受的衍生物或前藥 可旎也可以用來治療或預防以上指明的疾病和病變。 「藥學上可接受的衍生物或前藥」是指本發明化合物於 藥學上可接党的鹽、酯、酯的鹽或其他衍生物，在病人中 靶用後，可以間接或直接地產生本發明的化合物或其有抑 制活性的代謝物或殘留物。特別佳的衍生物或前藥可以提 昇本發明之化合物在病人體内的生物可用度（例如使得口 服藥劑更谷易吸收入血），或者增強向生物學隔離區（如腦或 淋巴系統）輸送母體化合物。 本發明之化合物的藥學上可接受前藥包括但不限於該類 化合物的下列衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺 酸酯、胺基甲酸鹽和醯胺。 本發明之化合物的藥學上可接受的鹽，也包括由藥學上 了接焚的無機或有機酸或驗衍生而來的鹽。合適的酸鹽包 括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、笨甲酸 鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦績酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糠酸鹽、十二烷基硫 酉文鹽、乙續酸鹽、議酸鹽、富馬酸鹽、庚糖酸鹽、甘油鱗
O:\115\115510.DOC • 30- 1313269
酸鹽、甘醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氣酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁稀 二酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、高硫酸鹽、3_笨 基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、 水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氣酸鹽、甲 苯績酸鹽和十一酸鹽。其他酸鹽如草酸鹽，本身並不是藥 學上可接受的，但仍可能可用來配製本發明之化合物和其 藥學上可接受之酸加鹽的中間體。 由鹼而來的鹽包括鹼金屬（如鈉和鉀）、鹼土金屬（如鎂）、 銨、和N+(CN4烷h的鹽。本發明還預期到化合物之鹼性含 氮基團的四級銨化。經過這種四級銨化，可以取得水/油溶 性或分散性產品。 與載體材料結合以產生單一劑量的蛋白質激酶抑制劑之 多少取決於被治療的病人和用藥的方法。較佳為，組合物 應調配為經投予病患此系組合物後’病人可接受到0·01_100 毫克/公斤體重/天的抑制劑。 必須注意到’任何特定病人所需的特定劑量和治療方法 取決於多種因f ’包括化合物活性、年齡、體重、健康狀 況、性別、飲食、用藥時間、排泄率、用藥組合、醫師判 斷 '和疾病嚴重性。抑制劑的用量也取決㈣合物中的化 合物組成。
根據所治療或預p* M P Μ預防的蛋白質激酶中介疾病的具體情形， 通吊用來治療或預防同一 J疾病的常規治療劑，也可能與本
O:\115\115510.DOC 1313269 發明的抑制劑協同使用。例如’其他化療劑和抗增殖劑可 連同本化合物同時;；台療癌症。這些治療劑包括但不限於艾 黴素、迪皮醇、常春新鹼、環磷胺、氟尿嘧啶、多普得根 (T〇P〇teCan)、紫杉醇、干擾素和鉑衍生物。 曰 〈 本發明之抑制劑的協同治療劑包括但不限於糖尿病治療 劑如胰島素或胰島素類似物（注射或吸入）、葛萊泰綜 (glitaz〇nes)、α_葡萄糖分解酶抑制劑、雙胍類、姨島素增 敏劑、和續基尿素：抗炎性治療劑如皮f類固醇、而阻 斷劑、IL] RA、硫唾^、環鱗胺和續胺水揚嗔 (sUlfasalazine);免疫調節和免疫抑制劑如環胞素 ㈣。_Ηη)、多可立莫⑽r〇llmus)、樂普素㈣卿也卜 山喜多（mycophenolate m〇fetll)、干擾素 '皮質類固醇、環 裇胺、硫唑嘌呤（azathioprine)、和磺胺水揚嗪·神經營養 因子如乙醯膽鹼酯酶抑制因子、MA〇抑制因子、干擾素、 抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、瑞魯唑(―)、和抗巴金 森氏症劑；心A管疾病治療劑如石·阻斷劑、⑽阻斷劑、 利尿劑、石肖酸鹽、辦通道阻斷劑和斯坦丁（mtins);肝病么 療劑如皮質類固醇、消膽胺（ch〇lestyramine)、干擾素、和 抗病毒劑；血液疾病治療劑如皮質類固醇、抗白血病劑、 和生長因子；以及抗免疫缺乏劑如"求蛋白。 這些協同治療劑可能作為多劑 蛋白質激酶抑制劑的組合物分開 發明的蛋白質激酶抑制劑混合在 給藥。 治療方案的一部分，與本 給藥。此外，也可以與本 單一組合物内，作為單劑
O:\115\115510.DOC -32- 1313269 本發明的化合物可能以不阌、 下面i和u的互變異構物形式所^互變異構物形式存在，如 個互變異構物的討論也'^。除非另有說明，關於一 益另〜個。
R和Ry可能連結形成融合的環，4 ^ 造成含有A環的雙環結 構較佳為R /Ry環包括5-、6-或7-元含有〇_2雜原子的不飽 和或部分不飽和環，其中尺^環視需要被取代。含有A環 的雙環結構例如以下的Ι-A到I-BB，其中Z1是氮或C(RS)且 Z2是氮或C(H)。
I-D
O:\115\1155lO.DOC -33- 1313269
O:\115\115510.DOC -34- 1313269
I-V
Z-BB
較佳的雙環A環系統包括ι-a，I-B，；[ r T I-F， I-B， Ι·Ε和 ，I-D， 卜1’十p，和l⑴更佳為I-A I-D，I-E，I-J ’ Ι-p，和卜乂；最佳為 ^
卜乜，I-D I-J。 在單環A系統中’較佳的Rx基團，如果在 果存在的話，包括氫、 烧基胺基或一烧基胺基、乙酿胺基，或c Ht a±. « -乂 L I-4月曰肪族基團如甲 基、乙基、環丙基或異丙基。較佳的以基團，如果存在的 話，包括T-R3或L-Z-R3，其中T是價鍵或伸甲基，]^是-〇-， -S·’ -C(R6)2〇-，-C0-或-N(R4)-;且汉3是1，_N(R4)2,或 _〇R。 較佳的R/基團包括5-6元雜芳香基或雜環基，如2-?比β定基、 4-吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基或六氫毗ρ井基； O:\115\il5510.DOC -35- 1313269 脂肪族，如曱基、乙基、環丙基、異丙基、或第三-丁 基·’燒氧基烷基胺基，如曱氧乙基胺基；烷氧基烷基，如 甲氧甲基或甲氧乙基；烷基胺基或二烷基胺基，如乙基胺 基或二甲基胺基；烷基胺基烷氧基或二烷基胺基烷氧基， 如二曱基胺基丙酸基；乙醯胺基；和視需要被取代之苯基 如苯基或_取代苯基。
在雙環A環系統中’ rx和R/連結而形成的環可以是取代或 非取代的。合適的取代物包括_R，鹵基，_〇(CH2)2 4_n(r4)2， -〇(CH2)2.4-R , _〇R , -N(R4)-(CH2)2.4-N(R4)2 > -N(R4)-(CH2)2.4-R > -C(=0)R » -C〇2R » -COCOR ^ -N02 > -CN » -S(0)R » -S02R > -SR ’ -N(R4)2，_CON(R4)2，_s〇2N(r4)2，_〇c(=〇)R， -n(r4)cor，-N(r4)c〇2(視需要被取代C16脂肪族），
-N(R4)N(R4)2，_c=NN(R4)2，-C=N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -n(r4)so2n(r4)2，_N(R4)s〇2R，或 _〇c(=〇)n(r4)2，其中 R 和R4如上.定義。較佳的RX/Ry r環取代基包括-鹵基，-R， -OR ’ -COR，-C〇2R ’ -C〇n(r4)2，_CN，_〇(CH2)2 4 n(r4)2， -0(CH2)2.4-R . -N02-N(R4)2 » -nr4cor , -NR4S02R > -S〇2N(R )2 ’其中尺是氫或視需要被取代的Cl 6脂肪族基團。 R和R可忐連結形成融合的環，造成含有峨峻環的雙環 結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧啶并和部分不 飽和的6元碳環，其融合環是視需要被取代的。下面含有吡 峻的雙環結構的化學式〗化合物就是例子：
O:\115\115510.DOC -36- 1313269
R2/R2'融合環上的較佳取代基包括以下之一個或多個：_ 鹵基，-N(R4)2，-Cu烷基，-Cu 鹵烷基，-N02，-CKCm 烷基）’ -COJCu 烷基），-CN，-SOdCu 烷基），-S02NH2， -0C(0)NH2，-NH2S02(CN3 alkyl)，-NHCCOXCw烷基）， -C(0)NH2，和-CCKCu烷基）；其中（Cu烷基）最佳為甲基。
當P比唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括氫、c i .4脂肪 族、烷氧基羰基、（未）取代苯、羥基烷基、烷氧基烷基、胺 基羰基、烷基胺基羰基或二烷基胺基羰基、胺基烷基、烷 基胺基烷基、二烷基胺基烷基、苯基胺基羰基和（N-雜環基） 羰基。較佳的R2取代基包括例如甲基、環丙基、乙基、異 丙基、丙基、第三丁基、環戊基、苯基、co2h，C02CH3， CH2OH，CH2OCH3，CH2CH2CH2OH，CH2CH2CH2OCH3， CH2CH2CH2OCH2Ph，CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC (ch3)3 ， conhch(ch3)2 ， CONHCH2CH=CH2 ， CONHCH2CH2OCH3，CONHCH2Ph > CONH(環己基）， CON(Et)2 ， CON(CH3)CH2Ph ， CONH(n-C3H7)， CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2， CO(3-甲氧甲基吡咯啶-1-基），CONH(3-甲苯基），CONH(4-甲苯基），CONHCH3，CO(嗎<#-1-基），CO(4-甲基-六氫叶匕 O:\115\115510.DOC -37- 1313269 畊-1-基），CONHCH2CH2OH，c〇NH2 和 co(六氫吡啶 q 基）。較佳的R2'基團是氫。 對治療Aurora-2中介疾病特別有用的化合物表現形式 一為化學式Ila :
Ha 或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中：
Rx和1^的中間原子連結形成一個融合的不飽和或部分不飽 和5-7元環，且此環有〇-3個雜原子（選自氧、硫、氮）， 且此Rx和Ry組成的融合環中可取代碳的取代基係獨 立地選自氧基、T-R3或L-Z-R3 ,且此rx和Ry組成的環 中可取代氮由R4自由取代； R1 是 T-(D環）；
D環是一個5-7元單環或8-10元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或碳環’且此雜芳基或雜環有1 _4個雜原子（選自 氮、氧、硫）’且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5 ’且此d環中可取代氮由-R4 獨立取代； T是價鍵或Ci-4伸烷基鏈； Z是一個Cw伸烧基鏈； L是-0-，-s-，-SO-，-S02-，-N(R6)S02-’ -S02N(R6)-，-N(R6)-， O:\115\115510.DOC •38-
1313269 -CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-n(r6)c(o)o-， -N(R6)CON(R6)-，-n(r6)so2n(r6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-’ -c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6)n(r6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; R2和R2'係獨立地選自—R或-T-W-R6 ;或R2和Ri的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和R2' 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N〇2、-R7或-V-R6，且此R2和 R2’組 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R3選自-R，-鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R，-COCOR， -COCH2COR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，-SR ’ -N(R4)2，_c〇N(R7)2，-S02N(R7)2，-0C( = 0)R， -N(R7)COR，-NCR^COdCw脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ，-C = NN(R4)2，-C = N-OR，-N(R7)CON(R7)2， N(R7)S02N(R7)2，-n(r4)so2r或-oc(=o)n(r7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自Cl.6 脂肪環、C6_1G芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自_R7，-COR7，-C02(視需要被取代的C1 _6 脂肪族），_C〇N(R7)2，或-S02R7 ;
每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R O:\115\115510.DOC -39-
1313269 ，-COCOR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S02R ’ -SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-〇C( = 0)R ’ -N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代的Cu脂肪 族），-N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)S02R或 -oc(=o)n(r4)2 ; ▽是-〇-，-S-，-so-，-so2-，-N(R6)S02-，-S02N(R6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)_，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，_C(R6)2〇·，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO·，-C(R6)2S02- ’ -C(R6)2S02N(R6)_， -c(r6)2n(r6)·，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)- ’ -c(r6)=n-0-，-c(r6)2n(r6) N(R6)- ，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6) CON(R6)-； W是-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-， -c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)-，-co-，-co2-，-c(r6)oc(o)-’-c(r6)oc(o)n(r6)-，-c(r6)2n(r6)co-，-c(r6)2n(r6)c(o)o_，_c(R6)=NN(R6)-，-C(R6) =N-0- ，-C(R6)2N(R6)N(R6)- ，-C(R6)2N(R6)S〇2 N(R6)- ’ -C(R6)2N(R6)C〇N(R6)-或-C0N(R6)_ ; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的CN4脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基；且 O:\115\115510.DOC -40- 1313269 每個R7係獨立地選自氫或視需要被取代的c“脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 較佳的Rx及Ry環包括5-、6-或7-元含有〇_2雜原子的不飽 和=部分不飽和環，纟中RX/R1視需要被取代。這樣就生 / 3有嘧疋％的雙環結構。化學式Ila的較佳嘧啶環結構示
HN^ HN^ HN^>
Ha-D
Ila-B II«.p
HN*^
HrA
Ila-L ΪΙβι-j
Ua-V
O:\115\115510.DOC 1313269 Λ 化學式Ila的更佳的嘧啶環結構包括Ila-A，Ila-B，Ila-D， Ila-E，Ila-J，Ila-P，和 Ila-V;最佳為 Ila-A，Ila-B ’ Ila-D ’ Ila-E，和
Rx和1^連結而形成的環可以是被取代或未被取代的。合 適的取代物包括-R，鹵基，-0(CH2)2_4-N(R4)2，-0(CH2)2-4-R， -OR，-N(R4)-(CH2)2.4-N(R4)2，-N(R4)-(CH2)2.4-R，-C(=0)R， -C02R，-COCOR，-N〇2’ -CN’ -S(0)R，-S02R，-SR，-N(R4)2， -CON(R4)2 ’ -so2n(r4)2 ’ -OC(=0)R ’ -N(R4)COR， N(R4)C〇2(視需要被取代Cu脂肪族），-N(R4)N(R4)2， -C=NN(R4)2 ’ -C=N-OR ’ -N(R4)CON(R4)2 ’ -N(R4)S02N(R4)2，
HN
-N(R4)S02R，或-0C(=0)N(R4)2 ;其中尺和R4如上定義。較 佳的R /Ry環取代基包括-_基，，_〇r，_C〇r，_c〇2r， -CON(R )2，-CN，-0(CH2)2.4-N(R4)2，_〇(ch2)2.4-R，
-no2-n(r4)2 ’ _nr4cor，-NR4S〇2R，_s〇2N(r4)2 ;其中 R 是氫或視需要被取代的c 1.6脂肪族基團。 化學式na的R>R2’可能連結形成融合的環，造成含有被 唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧啶 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構的 化學式Ila化合物就是例子：
O:\115\115510.DOC •42- 1313269
化學式Ila的R2/R2'融合環上的取代基包括以下之一個或 夕個♦-鹵基 ’ -N(R4)2 ’ -C 丨.4烧基 ’ -Ci-4 1¾ 烧基 ’ -N〇2 ’ -OCCw 烷基），-COJCu 烷基），-CN，-SOdCu 烷基），
-S02NH2，-0C(0)NH2，-Nl^SOdCu 烷基），-NHCCOKCu 烧基），-c(o)nh2，和-COCCy烷基）；其中（Cm烷基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（Ch4烷基）較佳為甲基或乙基。 當化學式Ila的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或Cl_6脂肪族基團。 較佳的R2基團包括氫、曱基、乙基、丙基、環丙基、異丙 基、環戊基、羥基丙基、甲氧丙基和笨甲氧基丙基。較佳 的V基團是氫。 當化學式Ila的D環是單環時，較佳的D環基團包括笨基、 咐啶基、嗒畊基、嘧啶基、和吡畊基。 當化學式Ila的D環是雙環時，較佳的1)環雙環基團包括萘 基、四氫莕基、氫莽基、苯并0米0坐基、如林基、令朵基、、 異+朵基、二氫心基、料吱喃基、苯^塞吩基、心 基、苯并嘍唑基、唑啉基、呔畊基、喳唑啉基、喳噁啉基、 1，8 -喑啶基和異<»奎咕基。 化學式Ila的D環上 較佳的T-R5或V_Z_R5取代基包括·鹵
O:\115\115510.DOC •43-
1313269 基’ -CN ’ ·Ν02，-N(R4)2 ’視需要被取代Cu脂肪族，-〇R， -C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR，-N(R4)C02R， -S02N(R4)2 ’ -N(R4)S02R，-N(R6)COCH2 n(r4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 ’ 和-N(R6)COCH2CH2 CH2N(R4)2 ; 其中R選自氫、C,-6脂肪族、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜 環。更佳的R5取代基包括-C卜-Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， -CONHMe , -CONHEt，-NH2，-NHAc , -NHS02Me , -NHS02Et’ -NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， -NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3， •NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2CH2N(CH3)2， NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2，，NHCO(環丙基），-NHCO(異丁 基），_NHCOCH2(嗎啉-4-基），_NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基）， -NHCOCH2CH2CH2(嗎 4_4•基），_NHC〇2(第三丁基）， -N^Cu脂肪族）如-NHMe，-Ν((^-4脂肪族）2如 _NMe2，0H， -OCCV4脂肪族）如-〇Me，CN4脂肪族如曱基、乙基、環丙基、 異丙基或第三丁基，和-COHCi-A脂肪族）。 較佳的化學式Ila化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和R/的中間原子連結形成一個融合的不飽和或部 分不飽和5-6元環，且此環有〇-2個雜原子（選自氧、 硫、氮），且此Rx和Ry組成的融合環中可取代;ε炭的取 代基係獨立地選自氧基、T-R3或L-Z-R3，且此Rx和 Ry組成的環中可取代氮由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環），其中T是價鍵或伸甲基單元； O:\115\1155iO.DOC -44- 1313269 (c) D環是5_7元單環或8_1〇元雙環（選自芳基或雜芳 ⑷R2是-R或—™W是氫；或〜2，連結形：視 需要被取代的苯并環；且 (e) R3選自-R，-函基，-OR或-N(R4)2。 更佳的化學式IIa化合物具備下列各特性的一個 (越多越好）： 5夕個
(a) Rx和π連結形成苯并、吡啶并、環戊并、環己并、 環庚并、喧吩并、六氫p比β定并或味n坐并環· (b) R1是T-(D環），其中τ是價鍵且D環是5_6元單環或 元雙環（選自芳基或雜芳基）； (C) R2是-R且R2,是氫，其中R選自氫、Ci 6脂肪族、笨基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 ⑷R3選自-R，_鹵基，―⑽或氺化、；其中尺選自氫， C!·6脂肪族或5-6元雜環’苯基，或5_6元雜芳基；且 L是-0-，-S-，或-N(R4)-。 最佳的化學式IIa化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和RY連結形成笨并、吡啶并、六氫吡啶并或環己 并環； (b) R1是T-D環，其中T是價鍵且D環是5_6元芳基或雜芳 基； (c) R2是氫或Cw脂肪族且尺2'是氫； ⑷R3選自-R、_0R或-n(r4)2，其中尺選自氫、c"脂肪 族、5-6元雜環、苯基或5_6元雜芳基；且[是_〇_，_s_，
O:\115\115510.DOC -45- 1313269 或-NH-;且 D環最多可有三個取代基，選自-鹵基，-CN，-N〇2， -N(R4)2，視需要被取代的Cw脂肪族基團，-OR， -C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)C02R ， -S02N(R4)2 ， -N(R4)S02R ， -N(R6)COCH2N(R4)2，-N(R6)COCH2CH2N(R4)2，或 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ;其中 R選自氫 CN6脂肪 族、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環。
化學式Ila的代表化合物如表1所示。
46-
O:\115\115510.DOC 1313269 表1
HN
Me♦
Me IIa-10
♦
HN
OMe
O:\115\115510.DOC -47- 1313269 IIa-13 IIa-14 IIa-15
Me
IIa-21
IIa-22 IIa-23
HN
OMe IIa-24
IIa-26 IIa-27
O:\115\115510.DOC 1313269
IIa-40 IIa-41 IIa-42
O:\115\115510.DOC -49- 1313269
IIa-46 IIa-47
IIa_49 IIa-50
Me ♦
HN
IIa-51
Me HN^H H XXs-54
O:\115\115510.DOC 50- 1313269
/r HN^N h
Ha** 61
IIa-67
Me HN^H Me/e
〇X〇rNY IIa-68
OMe IIa-72
O:\115\115510.DOC -51 - 1313269
NHAc IIa-73
IIa-74 IIa-75
在另一個表現形式中，本發明提供化學式na之化合物以 及藥學上可接受之載體的組合物。
本發明的又一方面相關到使用Aur〇ra_2抑制劑治療或預 防A_a-2中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病 人施用有〜療效果劑量的化學式na的化合物或其醫藥組合 物。 本發明的"S? 方面相關到在病人中抑制Aur〇ra_2活性， 括向病人施用化學式山的化合物或含有該化合物 本發明的 又一方面相關到使用GSK-3抑制劑治療或預防
O:\I15\I15510.DOC -52- 1313269 GSK 3中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有治療效果劑量的化學式IIa的化合物或其醫藥組合 物。 本發明的一個方面相關到在需要的病人中增強肝糖合成 和/或，低血葡萄糖水平，其方法包括向病人施用有治療效 果知里的化學式IIa之化合物或其醫藥組合物。這個方法對 糖尿病病人尤為有用。又一方法相關到抑制過度構酸化的
Tau蛋白的±成’對停止或減緩阿茲海默氏症的進展會有幫 助。又一方法相關到抑制冷-catenin的磷酸化，有助於治療 精神分裂症。 本發月的又一方面相關到在病人中抑制活性，其 方法包括向病人施用化學式IIa的化合物或含有該化合物的 組合物。 本發明的又-方面相關到在生物樣品中抑制A_a_2或 GSK 3居性，其方法包括用化學式IIa製成的Aur〇ra_2或 GSK-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上，抑制Aur㈣·2或GSK_3的方法中，或治療疾病的過程 最好使用上述化學式IIa的較佳表現形式。 本發明的另一表現形式為化學式lib :
O:\1I5\115510.DOC -53- 1313269 *R1 =其樂學上可接受衍生物，或其前藥，其中：
R的中間原子連結形成一個融合的不飽和或部分不飽 和5-7tl%，且此環有〇_3個雜原子（選自氧、硫、氮）， 且此R^Ry組成的融合環中可取代碳的取代基係獨 立地選自氧基、THL_Z_R3,且此作心且成的環 中可取代氮由R4獨立取代； R1 是 T-(D環）； 〇環是-個5以單環或8_1G元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜蜋或碳％，且此雜芳基或雜環有丨_4個雜原子（選自 氮、氧、硫）’且此ϋ環中可取代碳的取代基係獨立地
Η :众 lib 選自氧基、T-R5或V_z_R5，且此〇環中可取代氮由_R4 自由取代； 丁是價鍵或C!_4伸烧基鏈； z是一個Cm伸烷基鏈； L 是-S_，-SO-，-S〇2_，_N(R6)s〇2…s〇2N(r6)_，_n(r6)_， -CO-，-C02- ’ _n(R6)C0-，-N(R6) c(0)0-， -N(R )C〇N(R6) - » -N(R6)s〇2N(R6) - > -N(R6)N(R6). , -C(0)N(R6)- , -〇C(0)N(R6)- > -C(R6)2〇-，-c(r6)2s-，-C(R6)2S0-，-C(R6)2s〇2_， O:\ll5\ll5510.DOC -54- 1313269 -C(R6)2S02N(R6)-，_c(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)-，-c(r6)2n(r6)c(o)〇-，-c(r6)=nn(r6)_.，-c(r6)= N-0-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，_C(R6)2N(R6)S02 N(R6)-或-c(r6)2n(r6)con(r6)-; R2和R2係獨立地選自;或尺2和R2’的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和r2' 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N02、-R7或-V-R6，且此R2和r2,組 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R 選自-R ’ 鹵基 ’ -OR，-C(=〇)R，-CO2R，-COCOR， •COCH2COR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，_SR ，-N(R4)2，-CON(R7)2，-S02N(R7)2，-〇C( = 0)R， -N(R7)COR，-ivKiOCOZCu脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ，-C = NN(R4)2，-C = N-OR，-N(R7)CON(R7)2， -N(R7)S02N(R7)2，-汛尺4)80211或-0<：(=0)1^(117)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自C16 脂肪環、C6·!。芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自-R7’ -COR7’ -C02(視需要被取代的Ci 6 脂肪族），-con(r7)2，或-S02R7 ;
每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-OR, -C卜〇)R，_C〇2R ’ -COCOR ’ -N〇2 ’ _CN ’ -S(0)R，-SO2R，-SR， -n(r4)2，-c〇N(R4)2，-so2n(r4)2 , _0C(=0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C〇2(視需要被取代的c16脂肪 O:\115\115510.DOC -55 - 1313269 族），-N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)S02R或 -oc(=o)n(r4)2 ; V是-o-，-s-，-so-，-so2-，-n(r6)so2-，-S02N(R6)-， -N(R6)-，-CO-，-C〇2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-，
-c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)_，-c(r6)2n(r6) c(o)o-’ -c(r6)=nn(r6)-’ -c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) N(R6)- ，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6) CON(R6)-; w是-C(R6)2〇-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-c(r6)2so2-， -C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-C02-， •C(R6)0C(0)- ， -c(r6)oc(o)n(r6)·， -c(R6)2N(R6)c〇-，-c(R6)2N(R6)c(o)o-， -c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6) -， -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的d-4脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基；且 每個R係獨立地選自氫或一個視需要被取代的C i_6脂肪族 基團，或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子 O:\115\115510.DOC -56- 1313269 一起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 較佳的Rx及Ry環包括5-、6-或7-元含有0-2雜原子的不飽 和或部分不飽和環，其中Rx/Ry環視需要被取代。這樣就生 成含有嘧啶環的雙環結構。化學式lib的較佳嘧啶環結構示 例如下：
O:\115\115510.DOC -57- 1313269
Ilb-W
化學式lib的更佳的嘧啶環結構包括IIb，A，Ilb-B ’ Ilb-D， Ilb-E，Ilb-J，Ilb-P，和 Ilb-V ;最佳為 Ilb-A ’ Ilb-B ’ Ilb-D，
Ilb-E，和 Ilb-J。
Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未被取代的。合 適的取代物包括-R，鹵基，_〇(CH2)2-4_N(R4)2，-0(CH2)2-4_R， -OR，-N(R4)-(CH2)2-4_N(R4)2，_N(R4)-(CH2)2-4_R，_C(=0)R， -C02R，-COCOR，-N02, -CN，-S(0)R，-S02R’ -SR，-N(R4)2， -CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C(=0)R，-N(R4)COR， -N(R4)C02(視需要被取代Cu脂肪族），-N(R4)N(R4)2， -C=NN(R4)2 ’ -C=N-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2， -N(R4)S02R’ 或-〇C(=0)N(R4)2，其中R和 R4如上定義。較 佳的Rx/Ry環取代基包括鹵基，-R，_〇R，_c〇R，_C〇2R，
-CON(R4)2，-CN，-o(ch2)2.4-n(r4)2，-o(ch2)2.4-r， -no2-n(r4)2，-NR4COR，-NR4S02R，-so2n(r4)2 ;其中 R 是氫或視需要被取代的cN6脂肪族基團。 化學式lib的R2和R2可能連結形成融合的環，造成含有吡 唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并'嘧啶 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構的 化學式lib化合物就是例子：
O:\1I5\1155I0.DOC -58· 1313269
化學式lib的R2/R2>合環上的取代基包括以下之一個或 多個：-鹵基 ’ -N(R4)2 ’ -CN4烷基，-Cm li 烷基，-no2， -CKCw 烷基）’ -COJCw 烷基），-CN，-S〇2(Ci_4 烷基），
-S02NH2 > -0C(0)NH2 > -NH2S02(C1.4^^) ^ -NHC(0)(C1.4 烷基）’ -C(0)NH2，和-COCCw烷基）；其中（Cw烷基）是直 鍵、支鏈或環狀烧基。（CU4烷基）較佳為甲基或乙基。 當化學式lib的峨唾環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或脂肪族基團。 較佳的R2基團例子包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、 異丙基、環戊基、羥基丙基、曱氧丙基、和苯甲氧基丙基。 較佳的R2’基團是氫。 虽化學式lib的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯基、 吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、和吡畊基。 田化干式lib的D%是雙環時，較佳的D環雙環基團包括蓁 土四氫茶基氫印基、笨并σ米唾基、峻琳基、⑷嗓基、 異吲口朵基、二氫口?卜朵某、楚μ 本并咬喃基、苯并Ϊ7塞吩基、^丨。坐 基、苯并〇塞唑基、唑琳基、# w 太井基、tr奎唆P林基、0奎。惡Ρ林基、 1，8_嗉啶基和異喹啉基。 化學式lib的D環上，較佳 平乂佳的T-R5或V_Z_R5取代基包括-鹵 基，-CN，-N〇2，-N(R4、，、日 Λ (Κ)2’硯需要被取代Cl_6脂肪族基團，
O:\H5\115510.DOC -59-
1313269 -OR，-C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -n(r4)co2r，-so2n(r4)2，-N(R4)S02R，-n(r6)coch2 n(r4)2，-n(r6)coch2ch2n(r4)2，和-n(r6)coch2ch2 CH2N(R4)2 ;其中R選自氫、Cw脂肪族、苯基、5-6元雜芳 基或5-6元雜環。更佳的R5取代基包括-cn，-Br，-F，-CN， -CF3，-COOH，-CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc， -NHS02Me，-NHS02Et，-NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙 基），-NHCOEt，-NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3， -NHCOCH2N(CH3)2 ， -NHCOCH2CH2N(CH3)2 ， -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2，-NHCO(環丙基），-NHCO(異丁 基），-NHCOCH2(嗎啉-4-基），_NHCOCH2CH2(嗎淋-4-基）’ -NHCOCH2CH2CH2(嗎 9林-4-基）’ -NHC〇2(第三丁基）， -NHCCw脂肪族）如-NHMe ’ -Νβυ脂肪族）2如-NMe2，OH， -0(C〗·4脂肪族）如-OMe ’ Cm脂肪族如甲基、乙基、環丙基、 異丙基或第三丁基，和-COJC!·4脂肪族）。 較佳的化學式lib化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和Ry的中間原子連結形成—個融合的不飽和或部 分不飽和5-6元環，且此環有〇-2個雜原子（選自氧、 硫、氮），且此Rx和Ry組成的融合環中可取代碳的取 代基係獨立地選自氧基、T-R3或L-Z-R3，且此Rx和 Ry組成的環中可取代氮由R4自由取代； (b) R1是T-(D環），其中T是價鍵或伸甲基單元； (c) D環是5-7元單環或8-10元雙環（選自芳基或雜芳基）； O:\115\115510.DOC -60-
1313269 (d) R2是-R或-丁-貿-:^且R2,是氫；或R2和Rr連結形成視需 要被取代的笨并環；且 (e) R3選自-R ’ -齒基，_〇R，或 _N(R4)2。 更佳的化學式lib化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和Ry連結形成苯并、吡啶并、環戊并、環己并、 環庚并、嘧吩并、六氫吡啶并或咪唑并環； (b) R1是T-(D環）’其中T是價鍵且〇環是5_6元單環或8_ι〇 元雙環（選自芳基或雜芳基）； (c) R2是-R且R2'是氫，其中R選自氫、Cw脂肪族、笨基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 ⑷R3選自-R ’ -鹵基’-⑽或_N(R4)2 ;其中尺選自氫， Cw脂肪族或5-6元雜環，苯基，或5_6元雜芳基；且 L是·0- ’ -S- ’ 或-N(R4)-。 最佳的化學式lib化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和Ry連結形成苯并、吡啶并、六氫吡啶并、或環 己并環； (b) R1是T-D環，其中T是價鍵且D環是5_6元芳基或雜芳 基； (c) R2是氫或C!-4脂肪族且R2'是氫； ⑷R3選自-R、-OR或-N(R4)2 ’其中汉選自氫、Cm脂肪 族、5-6元雜環、苯基或5-6元雜芳基；且[是_〇_，, 或一NH-;且 O:\115\115510.DOC 61 1313269 (e) D環最多可有三個取代基，選自-鹵基，_CN，_N〇2， -N(R4)2，視需要被取代的Cl_6脂肪族基團，_〇R，
-C(0)R ’ -C02R ’ -CONH(R4)，-N(R4)COR，-N(R4)C02R， -S02N(R )2，-N(R4)S02R，-N(R6)COCH2N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，或 _n(R6)C0CH2CH2CH2N (R4)2 ;其中R選自氫Cw脂肪族、苯基、5_6元雜芳基 或5-6元雜環。
化學式lib的代表化合物如表2所示。 表2
Me
IIb-3
在另一個表現形式中 和藥學上可接受的栽體 ’本發明提供由化學式lib之化合物 的組合物。
O:\115\115510.DOC -62- 1313269 本务明的又一方面相關到使用Aurora-2抑制劑治療或預 防Aurora-2中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病 人施用有治療效果劑量的化學式IIb的化合物或其醫藥組合 物。 本發明的又一方面相關到在病人中抑制Aur〇ra_2活性， 其方法包括向病人施用化學式IIb的化合物或含有該化合物 的組合物。
本發明的又一方面相關到使用GSK_3抑制劑治療或預防 GSK-3中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有治療效果劑量的化學式IIb的化合物或其f藥組合 物。 本發明的一個方面相關到在需要的病人中增強肝糖合成 矛/或降低A葡萄糖水平’其方法包括向病人施用有治療效 果劑ϊ的化學式IIb之&合物或其醫藥組合⑯。這個方法對 糖κ病病人尤為有用。又一方法相關到抑制過度磷酸化的
Tau蛋白的生成’對停止或減緩阿兹海默氏症的進展會有幫 助。又—方法相關到抑制“atenin的麟酸化，有助於 精神分裂症。 、月的又方面相關到在病人中抑制GSK-3活性，其 方法包括向病人施用化學式nb的化合物或含有該化合物的 组合物。 本發明的又一方面相關到在生物樣品中抑制版咖-2或 = 活性，其方法包括用化學式仙製成的版叫或 K 3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可
O:\115\115510.DOC -63- 1313269 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制Aurora-2或GSK-3的方法中，岑钮控 中 ± 次舒鰱疾病的過程 ’最好使用上述化學式lib的較佳表現形式。 本發明的另一表現形式為化學式lie :
Η lie 或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中·· 和㈣巾間原子連結形成-個融合的殘和或部分不飽 和5-7元環，且此環有〇_3個雜原子（選自氧、硫、氮）， 且此Rx和Ry組成的融合環中可取代碳的取代基係獨 立地選自氧基、T_R3或L_Z_r3，且此R>Ry組成的環 中可取代氮由R4自由取代； R1 是 T-(D環）；
D環是一個5-7元單環或8_1〇元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜％或碳環，且此雜芳基或雜環有丨_4個雜原子（選自 虱、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5，且此D環中可取代氮由_汉4 自由取代； T是價鍵或Cl_4伸烷基鏈； Z是—個C!_4伸烷基鏈； L疋_S_，_s〇·，s〇2_，_n(r6)s〇2 , s〇2N(r6)·，_n(r6)_， O:\115\115510.doc -64 - 1313269 -co-，-co2-，-n(r6)co-，-n(r6)c(o)o- ，-n(r6)con(r6)-，-n(r6)so2n(r6)-，-n(r6)n(r6)- ，-C(0)N(R6)-，-OC(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o- ’ -c(r6)=nn(r6)- ’ -c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) N(R6)- ，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6) CON(R6)-;
R2和R2_係獨立地選自-R或-T-W-R6 ;或R2和R2'的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和R2· 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N〇2、-R7或-V-R6，且此R2和 R2'組 成的環上可取代氮由R4自由取代；
R3選自 _R，_ 鹵基，-OR，_C( = 0)R，-C02R，-COCOR， -COCH2COR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，-SR » -N(R4)2 , -CON(R7)2 . -S02N(R7)2 , -〇C( = 〇)R , -N(R7)COR ’ -NCR^COJCu脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ，.C = NN(R4)2 , -C = N_OR，-N(R7)CON(R7)2 , -N(R7)S02N(R7)2 ’ -n(r4)so2r或-oc(=o)n(r7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自C16 脂肪環、C：6-! 〇芳基、5 -10元雜芳基或5 -1 〇元雜環原子； 每個R4係獨立地選自_R7，_c〇R7，_c〇2(視需要被取代的Gw 脂肪族），-CON(R7)2，或 _S〇2r7 ;
O:\115\115510.DOC -65-
1313269 每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R ，-COCOR，-N〇2 ’ -CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C( = 0)R， -n(r4)cor，-N(R4)C02(視需要被取代的c,-6脂肪 族），-N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -n(r4)con(r4)2，-n(r4)so2n(r4)2，-n(r4)so2r或 -OC(=0)N(R4)2 ； V是-0-，-s-，-SO-，-S02-，-N(R6)S02-，-S02N(R6)-，-N(R6)_， -CO-，-co2-，-N(R6)CO-，-n(r6)c(o)o-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-n(r6)n(r6)·， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-, -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o- ’ _c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) N(R6)· ，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6) CON(R6)-； w是-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-c(R6)2so2-， -C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-C02-， -C(R6)OC(0)- ， -C(R6)〇C(0)N(R6).， -C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(0)〇-， -c(r6)=nn(r6)- ’ -c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6)n(r6)-， -c(r6)2n(r6)so2n(r6) -， -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的C! _4脂肪族基 O:\115\115510.DOC •66- 1313269 團’或者由同-Ιι原子上的兩個以團與該氣原子 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基；且 每個R7係獨立地選自氫或一個視需要被取代的I ^脂肪族 j團’或者由同一氮原子上的兩個r7基團與心原： 一起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 較佳的Rx及Ry環包括5_、6.或7_元含有〇_2雜原子的不飽 和或部分不飽和環，其中RVRqt視需要被取代。這樣就生
成含有喷咬環的雙環結構。化學式IIc的較佳嘧啶環結構示 例如下：
O:\115\115510.DOC -67- 1313269
IIC-W
化學式lie的更佳的嘧啶環結構包括 IIc-A，IIc-Β， IIc-D，IIc-E，IIc-J，IIc-P ’ 和 IIc-V ;最佳為 IIc-A，IIc-B， IIc-D，IIc-E，和 IIc-J。 化學式lie的Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未被 取代的。合適的取代物包括-R，鹵基，-0(CH2)2_4-N(R4：)2，
-〇(ch2)2.4-r，-OR，_n(r4hch2)2-4-n(r4)2，_N(R4HCH2)2.4-R， -C(=0)R，-C02R，-COCOR，-N〇2，-CN，-S(0)R，_S02R， -SR，_N(R4)2，-CON(R4)2，_S02N(R4)2，_0C(=0)R， -n(r4)cor ’ -n(r4)co2(視需要被取代CN6脂肪族）， -N(R4)N(R4)2，-C=NN(R4)2，-C=N-OR ’ -N(R4)CON(R4)2， -n(r4)so2n(r4)2，-n(r4)so2r，或-〇C(=0)N(R4)2 ;其中 R 和R4如上定義。較佳的Rx/Ry環取代基包括-鹵基，-R， -0R ’ -COR ’ -C02R ’ -CON(R4)2，-CN，-0(CH2)2.4-N(R4)2， -0(CH2)2-4-R ’ -N02-N(R4)2，-NR4COR，-NR4S02R， -S〇2N(R4)2;其中R是氫或視需要被取代的Cl_6脂肪族基團。 •68·
O:\115\115510.DOC 1313269 化學式IIC的咖可能連結形成融合的環，造成含有峨 唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧啶 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有❹的雙環結構的 化學式lie化合物就是例子：
化學式lie的R2/R2融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：基，-N(r4)2, _Cl_4烷基，_Ci 4 _烷基，_n〇2, -CKCw 烷基）’ -COKCw 烷基），_CN , _s〇2(Ci4 烷基）， -S02NH2 ’ -0C(0)NH2，-NHjOKCu烧基），-nhc^OXCm 烷基），-c(o)nh2，和-C0(Cl 4烷基）；其中（Ci-4烷基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（cl-4烷基）較佳為甲基。
當化學式lie的峨《坐環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或c16脂肪族基團。 杈佳的R2基團包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙 基、環戊基、經基丙基、甲氧丙基、和苯曱氧基丙基。較 佳的R2基團是氫。 當化學式lie的D環是單環時，較佳的d環基團包括苯基、 竹匕咬基、嗒畊基、嘧啶基和吡畊基。 當化學式lie的D環是雙環時，較佳的d環雙環基團包括較 佳的D環雙環基團包括葚基、四氫莕基、氫茚基、苯并咪唑
O:\115\115510.DOC -69-
1313269 基、p奎淋基、吲嗓基、異啕嗓基、二氫啕嗓基、苯并吱喃 基、苯并峰吩基、丨唾基、笨并遠*坐基、°坐琳基、吹p井基、 峻峻琳基、u查〇惡u林基、1，8 -峰α定基和異p奎琳基。 化學式lie的D環上，較佳的T-R5或V-Z-R5取代基包括-鹵 基，-CN，-N〇2，-N(R4)2，視需要經取代C"脂肪族基團， -OR，·<3(0)β_，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)C02R，-S02N(R4)2，-N(R4)S02R，-N(R6)COCH2 n(r4)2，-n(r6)coch2ch2n(r4)2，和-n(r6)coch2ch2 CH2N(R4)2 ;其中R選自氫、Ci.6脂肪族、苯基、5-6元雜芳 基或5-6元雜環。更佳的R5取代基包括-CM，-Br，-F，-CN， -CF3，-COOH，-CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc， _NHS02Me，-NHS02Et，-NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙 基），-NHCOEt，-NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3， -NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2CH2N(CH3)2，-NHCOCH2CH2CH2N (CH3)2，-NHCO(環丙基），-NHCO(異丁基）’ -NHCOCH2(4-嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2(4-嗎啉-4-基）， -NHCOCH2CH2CH2(嗎琳-4-基），-NHC〇2(第三丁基）， -NH(Ci_4脂肪族）如-NHMe，-NCCw脂肪族）2如-NMe2，OH， -CKCw脂肪族）如-OMe，CN4脂肪族如甲基、乙基、環丙基、 異丙基或第三丁基，和-COJCu脂肪族）。 較佳的化學式lie化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和…的中間原子連結形成一個融合的不飽和或部 分不飽和5-6元環，且此環有0-2個雜原子（選自氧、 O:\115\115510.DOC -70· 1313269 ^、氮）’且此Rx和Ry組成的融合環中可取代碳的取 代基係獨立地選自氧、T-R3或l-Z-R3，且此Rx和R/ 組成的環中可取代氮由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環），其中T是價鍵或伸甲基單元； (0 D環是5_7元單環或8_1〇元雙環（選自芳基或雜芳基” (d) R2是-R4_T_W-R6且R2’是氫；或尺2和R2’連結形成視 需要被取代的苯并環；且
(e) R3選自—R，-鹵基，-OR，或-N(R4)2。 更佳的化學式lie化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和Ry連結形成笨并、吡啶并、環戊并、環己并、 環庚并、嘧吩并、六氫吡啶并或咪唑并環； 0)1^是1'-(〇環）’其中丁是價鍵且〇環是5-6元單環或8-1〇 元雙環（選自芳基或雜芳基）； (c) R2是-R且R2'是氫，其中尺選自氫、Ci ό脂肪族、笨基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 ⑷R3選自-R，-鹵基’ _〇R或·N(R4)2 ;其中尺選自氫， Cw脂肪族或5-6元雜環，苯基，或5_6元雜芳基；且 L是-〇-，-S-，或-N(R4)-。 最佳的化學式lie化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) R和Ry連結形成笨并、吡啶并、六氫吡啶并或環己 并環； " (b) R1是Τ-D環，其中T是價鍵且D環是5_6元芳基或雜芳
O:\115\115510.DOC -71 . 1313269 基； (C) R2是氫或Cw脂肪族且R2'是氫； (句R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中艮選自氫、Cl.6脂肪 族、5-6元雜環、苯基或5·6元雜芳基；且L是-Ο-， -S-，或-ΝΗ-;且 (e) D環最多可有三個取代基，選自-鹵基，_CN，_ν〇2， -N(R4)2 ’視需要被取代的Cl_6脂肪族基團，-〇R，
-C(0)R ’ -C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR，-N(R4)C02R， -S02N(R4)2 ’ -N(R4)S02R，-n(R6)COCH2N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，或 _n(R6)COCH2CH2CH2N (R4)2 ;其中R選自氫C!-6脂肪族、苯基、5_6元雜芳基 或5-6元雜環。 化學式lie的較佳化合物包括化學式iic，的化合物：
或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中： RX和Ry的中間原子連結形成一個融合的笨并環，且此…和 Ry組成的融合環中每個可取代碳由丁_R34L_z_R3自由 取代； 是 T-(D環）； D環是一個5-7元單環或8-10元雙環，選自芳基、雜芳基、 O:\115\115510.DOC -72-
1313269 雜環或碳環，且此雜芳基或雜環有1 _4個雜原子（選自 氮、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5，且此D環中可取代氮由R4 獨立取代； τ是價鍵或cN4伸烷基鏈； z是一個Cw伸烷基鏈； L是-〇-，-S-，-SO-，-S〇2-，-N(R6)S〇2-，-S02N(R6)-， -N(R6)-，-CO· ’ -C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， •n(r6)con(r6)-，-N(R6)S02N(R6)_，-N(R6)N(R6)-， -C(〇)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -c(r6)2s〇-，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-， -c(r6)2n(r6)- ’ -c(r6)2n(r6)c(o)-，-C(R6)2N(R6) c(0)0-，-c(r6)=nn(r6)- ’ -c(r6)=n-0-，-c(r6)2n(r6) n(r6)- ，-c(r6)2n(r6)so2n(r6)-或-c(r6)2n(r6) CON(R6)-； R2和R2’係獨立地選自—r或-T-W-R6 ;或R2和R2’的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此以和尺2, 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N02、-R7或-V-R6，且此R2和 R2’組 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R3 選自-R，-鹵基，-OR，-C( = 〇)R，_C02R，-C0C0R， -COCH2COR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，_SR ’ -N(R4)2，-CON(R7)2，-S02N(R7)2，-OC( = 〇)R， O:\115\1155lO.DOC -73-
1313269 -N(R7)COR’ -NCRlCOKCw脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ，-C = NN(R4)2，-C = N-OR，-N(R7)CON(R7)2， -n(r7)so2n(r7)2，-n(r4)so2r或-oc(=o)n(r7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自Ci 6 脂肪環、C6-1()芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自-R7，-C0R7，-C02(視需要被取代的Cw 脂肪族）’ -CON(R7)2，或-S02R7 ; 每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R ，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -N(R4h，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C( = 0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代的Cw脂肪 族），-N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)S02R 或 -0C(=0)N(R4)2 ; V是-0·，-S-’ -SO-，-S02-，-N(R6)S02-，-S02N(R6)-，-N(R6)-， -co-，-co2-，-n(r6)co-，-n(r6)c(o)o- ，-n(r6)con(r6)-，-n(r6)so2n(r6)-，-n(r6)n(r6)- ，-C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)2〇-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) N(R6)- ， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6) CON(R6)-； W是-C(R6)2〇-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-c(r6)2so2-， O:\115\li5510.DOC -74·
1313269 -c(r6)2so2n(r6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-C02-， •c(r6)oc(o)-，-c(r6)〇c(o)n(r6)-，-c(r6)2 n(r6)co- ’ -c(r6)2n(r6)c(o)〇-，-c(r6)=nn(r6)_， -c(r6) = n-o- ’ -c(r6)2n(r6)n(r6)-，-c(r6)2 n(r6)so2n(r6)- ’ -C(R6)2n(R6)CON(R6)_或 -CON(R6)-; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的Cm脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子— 起連結形成一個5 - 6元雜環或雜芳基；且 每個R7係獨立地選自氫或視需要被取代的CK6脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 化學式lie’的Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未 被取代的。合適的取代物包括-R，鹵基，_〇(CH2)2.4-N(R4)2， -0(CH2)2.4-R ’ -OR ， -N(R4)-(CH2)2.4-N(R4)2 ， -N(R4)-(CH2)2-4-R’ -C(=0)R，-CO2H’ -COCOR，-N〇2，-CN， -S(0)R，-S02R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2， -0C(=0)R’ -N(R4)COR’ -N(R4)C02(視需要被取代Cu脂肪 族），-N(R4)N(R4)2，-C=NN(R4)2，_c= N_〇R， -N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)s〇2r，或 -0C( = 0)N(R4)2 ;其中R和R4如上定義。較佳的Rx/Ry環取代 基包括-鹵基，_R，-OR，-COR , -C02R，-CON(R4)2，-CN， -0(CH2)2_4-N(R4)2’ -〇(CH2)2.4-R’ -N02-N(R4)2，-NR4COR， -NR4S02R ’ -S〇2N(R4)2 ;其中R是氫或視需要被取代的C16 O:\115\115510.DOC -75- 1313269 脂肪族基團。 化學式Ilc，的R2和R2_可能連結形成融合的環，造成含有吡 嗤環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、π密啶 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構的 化學式lie'化合物就是例子：
化學式lie，的R2/R2_融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：基，-N(R4)2，_Ci4烧基，_Ci4 画烷基，·n〇2, -CKCw 烷基）’ -COJCw 烷基），_CN，-s〇2(Ci 4 烷基）， -s〇2NH2，-0C(0)NH2，_NH2S〇2(Ci 4烷基），_nhc(〇)(Ci 4 烷基）’ -C(0)NH2，和-CCHCu烷基）；其中（Ci 4烷基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（C1_4烷基）較佳為甲基。 "當化學式nc，的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或C16脂肪族基團。 較佳的R2基團包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙 基、環戊基、經基丙基、甲氧丙基、和苯甲氧基丙基。較 佳的R2’基團是氫。 當化學式He，的D環是單環時，較佳的D環基團包括笨 基、吡唑基、嗒畊基、嘧啶基和吡啩基。 當化學式He，的D環是雙環時，較佳的〇環雙環基團包括 O:\115\115510.DOC •76-
1313269 奈基、四氫奈基' 氫印基、苯并米β坐基、p奎P林基、1»5丨p朵基、 異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、吲唑 基、苯并11塞α坐基、°坐淋基、σ太啡基、p奎α坐p林基、邊°惡11林基、 1,8-峰α定基和異ρ奎》林基。 化學式lie’的D環上，較佳的T-R5或V-Z-R5取代基包括-鹵 基，-CN，-N〇2，-N(R4)2，視需要被取代Cu脂肪族基團， -OR，-C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)C02R，-so2n(r4)2，-N(R4)S02R，-N(R6)COCH2 n(r4)2，-n(r6)coch2ch2n(r4)2，和-n(r6)coch2ch2 CH2N(R4)2 ;其中R選自氫、c"脂肪族、苯基、5-6元雜芳 基或5-6元雜環。更佳的R5取代基包括-C卜-Br，-F，-CN， -CF3，-COOH，-CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc， -NHS02Me，-NHS02Et，-NHS02(正·丙基），-NHS02(異丙 基 ) ， -NHCOEt ， -NHCOCH2NHCH3 ， -NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3 ， -NHCOCH2N(CH3)2 ， NHCOCH2CH2N(CH3)2 ， -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2 ， -NHCO(環丙基），-NHCO(異丁基），-NHCOCH2(嗎淋-4-基）， _NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基），-NHC02(第三丁基），-NHCCw脂肪族）如-NHMe，-NCCj-4 脂肪族）2如-NMe2，OH，-CKCm脂肪族）如-OMe，CN4脂肪 族如曱基、乙基、環丙基、異丙基或第三丁基，和-COJCu 脂肪族）。 較佳的化學式lie'化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： O:\115\115510.DOC -77- 1313269 ⑷R1是t_(d環），其中T是價鍵或伸甲基單元； (b) D環是5-7元單環 ⑷R2是芳基或雜芳基）； s、-R1R2是氫·’或R2和R2’連結形成視 需要被取代的笨并璟. (㈣自-R，*，rw)2。 (:二::學式iie化合物具備下列各特性的-個或多個 m ⑷Rl是二⑴環），其中Τ是價鍵且0環是5_6元單環或8_1〇 儿雙環（選自芳基或雜芳基）； (b) R2是-咖2’是氫，其中R選自氫、^脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 (d) R 選自-R，-齒美， 团I，-OR或-N(R )2 ;其中尺選自氫， =6脂肪族或5.6元雜環，苯基，或^元雜芳基；且 L是·〇·，-S-，或 _n(R4)-。 最佳的化學式IIe.化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： ⑷R1是T-D環’其中了是價鍵且D環是5_6元芳基或雜芳 基； (b) R2是氫或Cw脂肪族且尺2,是氫； ⑷V選自_n(r4)2 ’其中R選自氫、Ci 6脂肪 族、5·6元雜環、苯基或5_6元雜芳基；aL*_〇_，-S_， 或-NH-;且 ⑷D環最多可有三個取代基，選自^基，心， ，-N(R4h，視需要被取代的〇1_6脂肪族基團，_〇r
O:\115\115510.DOC •78· 1313269 ’ -C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)C02R，-S02N(R4)2，_N(R4)S02R， -N(R6)COCH2N(R4)2，-N(R6)COCH2CH2N(R4)2，或 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ;其中 R選自氫 Cl.6 脂肪 族、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環。 化學式lie的其他較佳化合物包括化學式IIc”的化合物：
1^nh
Η lie" 或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中：
R和1^的中間原子連結形成一個融合的不飽和或部分不飽 和5-7元環，且此環有〇-3個雜原子（選自氧、硫、氮）， 且此Rx和Ry組成的融合環中可取代碳視需要經由 氧、T-R3或L-Z-R3取代，且此Rx和r/組成的環中可取 代氮由視需要經由R4獨立取代；前提是此RX和Ry組 成的融合環不是苯并； 是 T-(D環）； 是一個5-7元單環或8-10元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或碳環’且此雜芳基或雜環有1 _4個雜原子（選自 氮、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或ν-Ζ-R5，且此d環中可取代氮由-R4 獨立取代；
O:\115\115510.DOC •79-
1313269 τ是價鍵伸烷基鏈； Z是一個0：1_4伸炫基鏈； L是-〇-，-S-，-SO-，-S02-，-N(R6)S02_，-S02N(R6)·， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)C0-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -c(r6)2so- ’ -c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， -C(R6)=NN(R6)-，-C(R6)=N-0-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; R2和R2’係獨立地選自-R或-T-W-R6 ;或R2和的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和R2' 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N〇2、-R7或-V-R6，且此R2和R2組 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R3選自-R，-鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R，-C0C0R， -C0CH2C0R ’ -N02，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，-SR ’ -N(R4)2，-CON(R7)2，-S02N(R7)2，.〇C( = 0)R， -N(R7)C0R ’ -NCR^COdCu脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ，-C = NN(R4)2，-C = N-OR，-N(R7)CON(R7)2， -N(R7)S02N(R7)2 ’ -N(R4)S02R4-0C(=0)N(R7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自C, _6 脂肪環、Ce-! 0芳基、5-10元雜芳基或5-1 ο元雜環原子； O:\115\1155lO.DOC -80· 1313269 每個R4係獨立地選自_R'_COR7，_c〇2(視需要被取代的Ci 6 脂肪族），-CON(R7)2，或-S02R7 ; 每個r5係獨立地選自-R，函基，-OR，-C( = 〇)R，-C02R ，-COCOR，-N〇2，-CN，-S(0)R，_S02R，-SR， -N(R4)2，_c〇N(R4)2，-S02N(R4)2，-〇C( = 〇)R， •N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代的c"脂肪 族）’ -N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -N(R4)CON(R4)2，-n(r4)so2n(r4)2 ’ -N(R4)so2R或
-〇C(=〇)N(R4)2; V是-0-，_s-，-SO-，_S02-，_N(R6)S〇2-，_S〇2N(R6)_， N(R6)-，-CO·，-C02- ’ -N(R6)C0-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)- ’ -N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) N(R6)- ， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6) C0N(R6)-; W 是-C(R6)2〇-，_C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-， -C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-co2-， -C(R6)0C(0)- ’ -C(R6)0C(0)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-， -c(r6)2n(r6)c(o)o- ’ -c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o- ’ -C(R6)2N(R6)N(R6)- ， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-， -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-C0N(R6)-; O:\115\115510.DOC -81· 1313269 每個R6係獨立# % ή * 、地選自虱或視需要被取代的Cw脂肪族基 或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子— 起連結形成-個5.6元雜環或雜芳基；且 母個R係獨立地；堡白& _k.. 也&自虱或一個視需要被取代的cN6脂肪族 基團’或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子 一起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 化學式He”的較佳RjRy環包括5_、6_或7_元含有Μ雜原
子的不飽和或部分不飽和環，或是部分不飽和的碳環，其 中RVRy環視需要被取代。這樣就生成含有嘧啶環的雙環結 構。化學式lie”的較佳嘧啶環結構示例如下：
O:\115\U5510.DOC 82- 1313269
化學式lie”的更佳的嘧啶環結構包括 IIc”-B，IIc-D， IIc-E，IIc-J，IIc-P，和 IIc-V ;最佳為 IIc-B，IIc-D，IIc-E， 和 IIc-J 。 化學式lie”的Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未 被取代的。合適的取代物包括-R，鹵基，-0(CH2)2_4-N(R4)2， -0(CH2)2.4-R，-OR，-n(r4)-(ch2)2_4-n(r4)2，-n(r4)-(ch2)2.4-r， -C(=0)R，-C〇2R，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R，-S02R， -SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-OC(=0)R， -83·
O:\115\115510.DOC 1313269 -n(r4)cor，-n(r4)co2(視需要被取代Cl 6脂肪族）， -N(R4)N(R4)2 ’ -C=NN(R4)2，-C= N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -n(r4)so2n(r4)2 ’ -n(r4)so2r，或-〇c(=0)N(R4)2 ;其中 R 和R4如上定義。較佳的Rx/Ry環取代基包括-鹵基，_R， -OR ’ -COR ’ -C02R ’ -CON(R4)2 ’ -CN，-〇(CH2)2,4-N(R4)2， -0(CH2)2.4-R，-N〇2-N(R4)2 ’ -NR4COR，-NR4S02R，
-S〇2N(R4)2;其中R是氫或視需要被取代的Cl_6脂肪族基團e 化學式lie”的R2和R2'可能連結形成融合的環，造成含有 吡唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧 咬并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有峨嗤.的雙環結構 的化學式lie"化合物就是例子：
化學式lie"的R2/R2融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：-鹵基 ’ -n(r4)2，-cN4烷基，_Cl-4 ώ 烷基，_N〇2， -CKCh院基）’ -CCMCu烧基），_CN，-SOdCu烧基）， -so2nh2，-〇C(〇)NH2，-NH2S02(Cl.4烷基），-NHC(0) (Ci 4 烷基）’ -C(〇)NH2，和-COCCi-4烷基）；其中（Ci 4烷基）是直 鏈、支鍵或環狀统基。（Cu4烧基）較佳為曱基。 當化學式lie”的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或c16脂肪族基團。 O:\115\115510.DOC -84- 較佳的R2基團包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙 基、環戊基、羥基丙基、甲氧丙基、和苯甲氧基丙基。較 佳的R2_基團是氫。 當化學式lie”的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯 基、p比σ定基、塔井基、β密唆基和p比p井基。 當化學式11(：”的0環是雙環時，較佳的D環雙環基團包括 茶基、四氫萘基、氫印基、苯并咪η坐基、P奎琳基、4丨嗓基、 異4丨噪基、二氫丨嗓基、苯并吱喃基、苯并》塞吩基、4丨β坐 基、苯并魂σ坐基、唾Ρ林基、吹11井基、Ρ奎嗤Ρ林基、U奎α惡淋_基、 1,8 -17奈咬基和異ρ奎ρ林基。 化學式lie”的D環上，較佳的T-R5或V-Z-R5取代基包括 -1¾基’ -CN，-N〇2 ’ -N(R4)2 ’視需要被取代Ci_6脂肪族基 團，-〇R，-C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)C02R，_S02N(R4)2，-N(R4)S02R，-N(R6)COCH2N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，和-N(R6)COCH2CH2CH2 N(R4)2 ; 其中R選自氫、CN6脂肪族、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜 環。更佳的 R5取代基包括-Cl，-Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， -CONHMe > -CONHEt，-NH2，-NHAc，-NHS02Me， -NHS02Et，-NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3，-NHCOCH2N (CH3)2 ，-NHCOCH2CH2N(CH3)2 ，-NHCOCH2CH2CH2N (CH3)2 ’ -NHCO(環丙基），-NHCO(異丁基），-NHCOCH2(嗎 啉 _4_基），-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2CH2 (嗎啉-4_基），-NHC02(第三丁基），-NHCCu脂肪族）如 O:\115\115510.DOC -85- 1313269 -NHMe ’ _N(Cl_4脂肪族）2W-NMe2，〇H，-〇(Ci 4脂肪族）如 -〇Me’ Cl·4脂肪族如甲基、乙基、環丙基、異丙基或第三 丁基，和-COJCw脂肪族）。 較佳的化學式lie”化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）：
(a) Rx和π的中間原子連結形成一個融合的不飽和或部 分不飽和5-6元環’且此環有1-2個雜原子（選自氧、 硫、氮）；或是部分不飽和的6元碳環；且此…和Ry 組成的融合環中可取代碳的取代基係獨立地選自 氧、T-R3或L-Z-R3，且此Rx和Ry組成的環中可取代氮 由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環），其中T是價鍵或伸甲基單元，且〇環是 5-7元單環或8-10元雙環（選自芳基或雜芳基）； ⑷R2是-R或_T_W_R6且R2_是氫；或尺2和Rr連結形成視需 要被取代的苯并環；且 (d) R3選自-R，_ 鹵基，_〇r，或 _n(R4)2。 更佳的化學式IIC”化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和R/的中間原子連結形成一個苯并、吡啶并、環 戊并、環己并、環庚并、嘧吩并、六氫吡啶并或咪 唾并環，且此rx和Ry組成的融合環中可取代碳的取 代基係獨立地選自氧基、Τ-R3或L-Z-R3，且此Rx和 11'组成的環中可取代氮由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環），其中τ是價鍵且D環是5-6元單環或8_1〇
O:\115\115510.DOC -86 ·
1313269 元雙％(選自芳基或雜芳基）； (c) R是-R且R2是氫，复中R搜白气 "T R選自虱、（：U6脂肪族、苯基、 5-6元雜^•基或5-6元雜環；且 ⑷R3選自-R，-幽基，领或_戰4)2;其中轉自氫，
Cl_6脂肪族或5-6元雜環，苯基’或5-6元雜芳基；且 L是-0-，-S-，或 _n(r4)_。 最佳的化學式lie”化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： ⑷RK的巾間原子連結形成一個吼咬并、六氫峨咬 并或裱己并環，且此Rx和Ry組成的融合環中可取代 碳的取代基係獨立地選自氧基、t_r3*l_z_r3,且此 Rx和Ry組成的環中可取代氮由R4獨立取代； (b) R疋T-D環，其中τ是價鍵且D環是5_6元芳基或雜芳 基； (c) R2是氫或Cw脂肪族且R2’是氫； (d) R3選自-R、-〇尺或_N(r4)2，其中r選自氫、Ci 6脂肪 族、5-6元雜環、苯基或5_6元雜芳基；且l是_〇·，_s_， 或-NH-;且 (e) D環最多可有三個取代基，選自-鹵基，_CN，_N〇2， -N(R4)2 ’視需要被取代的Cu脂肪族基團，_〇r， -C(0)R ’ -C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)C02R ， -S02N(R4)2 ， -N(R4)S02R ， -N(R6)COCH2N(R4)2，-N(R6)COCH2CH2N(R4)2，或 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ;其中 R選自氫 CN6脂肪 O:\115\1155lO.DOC -87- 1313269 族、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環。 化學式lie的代表化合物如表3所示。 表3
Me
MeH/r
(Ae M
IIc-2 IIC-3
Me
Meη/Γ
HN ♦
hn^H
H
IIc-7 Η H IIc-9 IIc-10 IIC-8
O:\115\1155IO.DOC -88- 1313269
IIC-19 /r HN^N〇Xj〇〇 H IIc-20 H IIC-21
H IIc-25
O:\115\115510.DOC -89- 1313269
/r HN^N h H IIc-37 IIc-38 IIc-39
O:\115\115510.DOC -90- 1313269
HN
IIc-46 ίί^ιο IIC-47
Η Η
Me
HN
Me Me IIc-54 IIc-52 IIc-53
O:\115\115510.DOC -91 - 1313269
Me ην^η
Η IIc-61
Me
Me ην^Η
Η IIC-67
IIc-68 IIc-69
O:\115\115510.DOC -92- 1313269
IIc-75
O:\115\115510.DOC -93- 1313269 —
在另一個表現形式中，本發明提供化學式lie、lie，或lie，， 之化合物以及藥學上可接受之載體的組合物。 本發明的又一方面相關到使用Aur〇ra_2抑制劑治療或預 防AUr〇ra-2中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病 人施用有治療效果劑量的化學式IIc、IIc，或nc"的化合物或 其醫藥組合物。 本I明的又一方面相關到在病人中抑制Aur〇ra_2活性， 其方法包括向病人施用化學式11(：、„c，或Hc，，的化合物或含 有該化合物的組合物。 本發明的又一方面相關到使用GSK_3抑制劑治療或預防 GSK-3中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 軛用有/α療效果劑量的化學式IIc、或Ik"的化合物或其 醫藥組合物。 本發明的一個方面相關到在需要的病人中增強肝糠合成
O:\115\115510.DOC -94- 1313269 和/或降低血葡萄糖水平，其方法包括向病人施用有治療效 果劑量的化學式IIc、IIc，或He"之化合物或其醫藥組合物。 這個方法對糖尿病病人尤為有用。又—方法相關到抑制過 度磷酸化的Tau蛋白的生成，對停止或減緩阿兹海默氏症的 進展會有幫助。又-方法相關到抑制hatenin的碟酸化， 有助於治療精神分裂症。 本發明的又一方面相關到在病人中抑制gsk_3活性，其 方法包括向病人施用化學式IIc、IIc，或山”的化合物或含^ 該化合物的組合物。 本發明W又-方面相_在生物樣品令抑制Aurora或 GSK-3活性，其方法包括用化學式山、⑴，或iic”製成的 AUr〇ra-2或GSK-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品， 其劑里可有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制Aurora_2或GSK_3的方法中，或治療疾病 的過程 中’最好使用上述化學式IIe、IIe，或山，，的較佳表現形式。 子口療Aurora-2中介疾病特別有用的化合物表現形式之 一為化學式lid : R2
lid 俠又何生物，或其前藥，其中： 或其藥學上可接受彳汗+ &
Rx和Ry的中間原子诖έ士 Τ 、σ形成—個融合的不飽和或部分不飽
O:\115\115510.DOC -95- 1313269 彳5 7元ί衣，且此環有〇_^個 μ雅原千（選自氧、硫、氮）， 且此Rx和Ry組成的融合環 T J取代石反的取代基係獨 立地選自氧、T_R34L_z_r3， ^ ^ ^ ^ 且此R和Κ7組成的環中 可取代氮由-R4獨立取代；
Rl 是 T-(D環）； D環是-個5以單環或8·1()元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜裒或奴環，且此雜芳基或雜環有丨_4個雜原子（選自
虱、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧、T-R5或V-Z-R5，且此d環中可取代氮由R4自 由取代； T疋彳貝鍵或C!·4伸烷基鏈，且此Ci·4伸烷基鏈的伸甲基 (methylene)單元視需要被取代為-〇-，-S·，_n(r4)_， _C0-，_C0NH_，_NHC0_，-S02-，-S02NH-， -NHS02- ’ -C02-，-0C(0)-，-0C(0)NH-或-NHC02-; Z是一個Ci-4伸烧基鏈； L是-Ο-，-S-，-SO-，-S〇2-，-N(R6)S〇2-，-so2n(r6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)C0- ’ -N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)- ’ -N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6)
N(R6)-，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON (R6)-; O:\115\115510.DOC -96- 1313269 R2和R2'係獨立地選自-R或_T_W_R6 ;或尺2和Rr的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5_8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此…和汉2, 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自_ 基、氧基、-CN、-N〇2、_R7或-V-R6，且此R>R2’組 成的環上可取代氮由R4獨立取代；
R3選自-R，_ 鹵基，-OR，_c(=〇)R，_c〇2R，_c〇c〇R
-COCH2COR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，-SR ’ -N(R4)2，-CON(R7)2，-S02N(R7)2，-〇C( = 0)R， -N(R7)COR，-叫117)0：〇2((^_6 月旨肪族），-N(R4)N(R4)2 ，-C = NN(R4)2，_C = N-OR，_N(R7)CON(R7)2， -n(r7)so2n(r7)2 ’ -N(R4)S02R^-0C(=0)N(R7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自Cl_6 脂肪環、C6.1()芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自-R7，-COR7，-C02(視需要被取代的C,_6 脂肪族），-CON(R7)2，或-S02R7 ; 每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-OR，_C( = 0)R，-C02R ，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C( = 0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代的（^.6脂肪 族），-N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -n(r4)con(r4)2，-n(r4)so2n(r4)2，-n(r4)so2r或 -0C(=0)N(R4)2 ； V是-0-，-s-，-SO-，-S02-，-N(R6)S〇2-，-S02N(R6)-， O:\115\115510.DOC -97- 1313269 -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -n(r6)con(r6)-，-n(r6)so2n(r6)-，-N(R6)N(R6)_， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2
N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， -C(R6)=NN(R6)- ’ -C(R6)=N-0-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -c(r6)2n(r6)so2n(r6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; w是 _c(R6)2〇-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-c(r6)2so2-， -c(r°)2so2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)--c(r6)oc(o)-’-c(r6)oc(o)n(r6)-，-c(r6)2n(r6)co-，-c(r6)2n(r6)c(o)o- ’ -C(R6)=NN(R6)-，-c(r6)= n-o- -C(R6)2N(R6)N(R6)- » -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-’ -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或 _con(R6).;
每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的Ci 4脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基；且 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代的c“6脂肪族基 團：或者由同-氮原子上的兩個r7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 較佳的Rx及Ry環包括5_、6 、 •或7 -元含有〇_2雜原子的不飽
和或部分不飽和環，其中RX R衣視需要被取代。這樣就生 成含有嘧啶環的雙環結構。化段 化予式nd的較佳嘧啶環結構示 例如下：
O:\115\115510.DOC 98· 1313269 R2
HN^ HNI^
Ild-B Ild-C
Ild-W 化學式lid的更佳的嘧啶環結構包括Ild-A，Ild-B，nd-D， Ild-E，Ild-J ’ Ild-P，和 Ild-V ;最佳為 Ild-A，Ild-B，Ild-D， O:\115\115510.DOC -99- 1313269
Ild-E，和 Ild-J。 化學式lid的Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未被 取代的。合適的取代物包括-R，鹵基，-〇(CH2)2_4-N(R4)2， -0(CH2)2-4-R ， -OR ， -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2 ，
-N(R4HCH2)2-4-R，-C(=0)R，-C02R，-COCOR，-Nor -CN， -S(0)R，-S02R，-SR，-N(R4)2 ’ -CON(R4)2，-S02N(R4)2， -OC(=0)R，-n(r4)cor，-n(r4)co2(視需要被取代c"脂肪 族）’ -N(R4)N(R4)2 ’ -C=NN(R4)2，-C= N-OR， -N(R4)CON(R4)2 ’ -N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)S02R，或 -0C(=0)N(R4)2 ;其中R和R4如上定義。較佳的Rx/Ry環取 代基包括-鹵基，-R，-OR，-COR，， -0(CH2)2.4-N(R4)2’ -0(CH2)2.4-R，·ν〇2-Ν(Ι14)2, -NR4COR， -NR S〇2R，-S〇2N(R )2，其中r是氫或視需要被取代的 脂肪族基團。 化學式lid的R2和R2’可能連結形成融合的環，造成含有吡 唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧啶 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構的 化學式lid化合物就是例子：
化學式IId的V/R2’融合環上的取代基包括以下之一個或 O:\115\115510.DOC -100- 1313269 多個：_鹵基，-N(R4)2，-Cw烷基，_Cl 4 _ 烷基，_N〇2 , -CKCm 烧基），-COJCu 烷基），-CN，-SOJCw 烷基）， -S02NH2，-OC(O)丽2，-ΝΗΑΟΜμ炫基），-NHC(O) (Cm 烧基），-C(0)lSfH2，和-CCKC"貌基）；其中（Cl 4烷基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（Ci—4烷基）較佳為曱基。 當化學式lid的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或C16脂肪族基團。 較佳的R2基團例子包括氫、曱基、乙基、丙基、環丙基、
異丙基、環戊基、羥基丙基、曱氧丙基、和苯甲氧基丙基。 較佳的R2'基團是氫。 當化學式lid的D環是單環時，較佳的d環基團包括苯基、 叶匕咬基、°荅呼基、嘴β定基和u比p井基。 當化學式lid的D環是雙環時’較佳的d環雙環基團包括莕 基、四氫茶基、氫茚基、苯并咪唾基、，奎p林基 '啕嗓基、 異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、吲唑 基、苯并噻唑基、唑啉基、呔畊基、喳唑啉基、喳噁啉基、 1，8 -哈°定基和異峻p林基。 化學式lid的D環上，較佳的Τ-R5或V-Z-R5取代基包括·鹵 基’ -CN，-N02 ’ -N(R4)2，視需要被取代Cl_6脂肪族，_OR， -C(0)R ’ -C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR，-N(R4)C02R， -S02N(R4)2 ， -N(R4)S02R -N(R6)COCH2N(R4)2 ， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ; 其中R選自氫、Cw脂肪族、苯基、5_6元雜芳基或5_6元雜 環。更佳的R5取代基包括卜-Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， O:\I15\115510.DOC • 101 - 1313269
-CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc，-NHS02Me， -NHS02Et，-NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， -NHCOCH2NHCH3 ， -NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3 ， -NHCOCH2N(CH3)2 ， -NHCOCH2CH2N(CH3)2 ， -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2，-NHCO(環丙基），-NHCO(異丁 基），-NHCOCH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基）， -NHCOCH2CH2CH2(嗎琳-4-基），-nhco2(第三丁基）， -NHCCm脂肪族）如-NHMe，-NCCm脂肪族）2如-NMe2，OH， -CKCm脂肪族）如-OMe，Cm脂肪族如甲基、乙基、環丙基、 異丙基或第三丁基，和-COJCw脂肪族）。 較佳的化學式lie化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx和Ry的中間原子連結形成一個融合的不飽和或部 分不飽和5-6元環，且此環有0-2個雜原子（選自氧、 硫、氮），且此Rx和Ry組成的融合環中可取代碳的取 代基係獨立地選自氧、T-R3或L-Z-R3，且此Rx和Ry 組成的環中可取代氮由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環），且T是價鍵或伸甲基單元，且此伸甲 基單元視需要被取代為-0-，-NH-，或-S-; (c) D環是5-7元單環或8-10元雙環（選自芳基或雜芳基）； (d) R2是-R或-T-W-R6且R2'是氫；或R2和R2'連結形成視需 要被取代的苯并環；且 (e) R3選自-R，-鹵基，-OR，或-N(R4)2。 更佳的化學式lie化合物具備下列各特性的一個或多個 -102-
O:\115\115510.DOC 1313269 (越多越好）： ⑷1T°Ry連結形成笨并κ并、㈣并、環己并、 裱庚并”塞吩并、六氫咐α定并或咪嗤并環； ⑻R1是T-(D環），其中τ是價鍵或伸甲基單元，且此伸 甲基單元視需要被取代為-〇_，且D環是5-6元單環或 8-1〇元雙環（選自芳基或雜芳基）；
⑷R2是-R且R2’是氫’其中RiS自氫、c“6脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 ⑷R3選自-R ’ _ _基’视或_n(r4)2 ;其中轉自氫， C〗·6脂肪族或5-6元雜環，苯基’或5_6元雜芳基；且 L是-0-，-S-，或 _n(r4)_。 最佳的化學式lie化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) R和Ry連結形成苯并、p比咬并、六氫峨咬并或環己 并環； (b) R1是T-D環，其中丁是價鍵且D環是5-6元芳基或雜芳 基； (c) R2是氫或(:“脂肪族且r2’是氩； (d) R3選自-R、_〇11或_N(R4)2，其中R選自氫' Ci 6脂肪 族、5-6元雜環、苯基或5-6元雜芳基；且L是-〇-, _S_， 或-NH-;且
(e) D環最多可有三個取代基’選自-鹵基，-cn，_n〇2 ’ -N(R4)2，視需要被取代的Cu脂肪族基團，-〇R ，-C(0)R，_c〇2r，_c〇NH(R4) ’ -N(R4)c〇R， O:\ll5\115510.DOC -103 - 1313269 -N(R4)C02R，-S02N(R4)2，-N(R4)S〇2R， -N(R6)COCH2N(R4)2，-n(r6)coch2ch2n(r4)2，或 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ;其中 R 選自氫 Cl_6 脂肪 族、苯基、5_6元雜芳基或5_6元雜環。 化學式lid的代表化合物如表4所厂、 表4
Ild-1
HN Me
IId-7
O:\115\115510.DOC -104- 1313269
Me
IId-10 IId-11 nd-12
Me
在另一個表現形式中，本發明提供化學式nd之化合物以 及藥學上可接受之載體的組合物。 本發明的又-方面相關到使用Aur〇ra_2抑制劑治療或預 防一2中介細方法’該方法包括向需要此療法的病 人施用有治療效果劑量的化學式IId的化合物或其醫藥組合
中抑制Aur〇ra-2活性， 化合物或含有該化合物 本發明的又一方面相關到在病人 其方法包括向病人施用化學式lid的 的組合物。 本發明的又-方面相關到使用咖 GSK-3中介疾病的古、土 _ ， 市』M冶療或預防 的方法，遠方法包括向需 施用有治療效I劍曰& 而要此療法的病人 ^果劑1的化學式mi的化合物或复 物。 ’、邊樂級合 本發明的
O:\1I5\115510.DOC -105- 1313269 和/或降低血葡萄糖水平，其方法包括向病人施用有治療致 果劑量的化學式IId之化合物或其醫藥組合物。這個方法對 糖尿病病人尤為有用。又—方法相關到抑制過度碌酸化的
Tau蛋白的生成，對停止或減緩阿茲海默氏症的進展會有幫 助。又—方法相關到抑制p_catenin的磷酸化，有助於治 精神分裂症。 “ 本發月的又一方面相關到在病人中抑制gsk_3活性，其 方法包括向病人施用化學式IId的化合物或含有該化合㈣ 組合物。 本發明的又一方面相關到在生物樣品中抑制如⑽·2或 GSK-3活性，其方法包括用化學式nd製成的細〇仏2或 GSK-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制A霜a-2或GSK.3的方法中，或治療疾病的過程 中，最好使用上述化學式IId的較佳表現形式。 本發明的另一表現形式為化學式IHa : R2
Ilia 或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中： Rx和Ry係獨立地選自T_R3或l_z_r3 ; R1 是 T-(D環）； O:\115\115510.DOC …
1313269 D環是一個5-7元單環或8-10元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或碳環，且此雜芳基或雜環有1_4個雜原子（選自 氮、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5，且此D環中可取代氮由_r4 獨立取代； τ是價鍵或Cw伸烧基鏈； z是一個Cw伸烷基鏈； L是-〇-，_S_，_s〇_，_s〇2_，_n(r6)s〇2_，_s〇2N(r6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO- ’ -N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)- ’ -N(R6)S02N(R6)-，-n(r6)n(r6)-， -C(0)N(R6)- ’ -〇c(〇)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-C(R6)2S〇2-，_c(r6)2so2n(r6)-， -C(R6)2N(R6)- > -C(R6)2N(R6)C(0)- > -C(R6)2N(R6) c(0)0- ’ -C(R6)=NN(R6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) n(r6)- ’ -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-c(r6)2n(r6)con (R6)-; R2和R2’係獨立地選自-R或_T_W_R6 ;或R2和R2,的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5_8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和R2’ 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N〇2、-R7 或-V-R6，且此 R2和 R2’組 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R3 選自-R ’ -鹵基 ’ -OR，-C( = 〇)R，-C02R，-COCOR， -COCH2COR，-N02，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，-SR， O:\115\115510.DOC •107- 1313269 •N(R4)2，-C〇N(R7)2，-S02N(R7)2，-0C( = 0)R， -N(R7)COR ’ -NCR^COJCu脂肪族），-N(R4)N(R4)2， -C = NN(R4)2，-C = N_OR，-N(R7)CON(R7)2， -n(r7)so2n(r7)2，-n(r4)so2r或-0C(=0)N(R7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自Cl_6 脂肪環、C6_1G芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自_R7，-C0R7，-C02(視需要被取代的Cw 脂肪族），-con(r7)2，或-S02R7 ;
每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-OR，-C( = 〇)R，-C02R ，-COCOR，-N〇2，-CN，-S(0)R，_S02R，-SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C( = 0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代的Cu脂肪 族），-N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)S02R或 -0C(=0)N(R4)2 ； V是-0-，-S-，-SO-，-S02-，-N(R6)S〇2-，-S02N(R6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-OC(0)N(R6)-，-C(R6)2〇- ’ -C(R6)2S-， •C(R6)2SO-，-c(r6)2so2-，-C(R6)2S02N(R6)·， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)- ’ _c(r6)=n-o- ’ -c(r6)2n(r6) N(R6)-，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON (R6)-; O:\115\115510.DOC -108- 1313269 W是-c(R6)2〇-，-c(R6)2s-，-c(R6)2so-，-c(R6)2so2-， -C(R6)2S02N(R6)- ’ -C(R6)2N(R6)-，-CO-，-C02-， -C(R6)0C(0)- ’ -C(R6)0C(0)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-， -C(R6)2N(R6)C(0)0-，-C(R6)=NN(R6)-，-C(R6)=N-0-， -C(R6)2N(R6)N(R6)- ， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-， -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-;
每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的Cl_4脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基；且 每個R7係獨立地選自氫或一個視需要被取代的Cl_6脂肪族 基團，或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子 一起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 化學式Ilia的較佳的Rx基團包括氫、烷基胺基或二烷基胺 基、乙醢胺基’或Ci _4脂肪族基團如曱基、乙基、環丙基或 異丙基。 化學式Ilia的較佳的Ry基團包括Τ-R3或l-Z-R3，其中T是 價鍵或伸甲基，L是-〇-，-S-，或—n(R4)-，_c(R6)2〇-，， R疋-R ’ -N(R )2或-OR。較佳的Ry基團例子包括2_峨π定基、 4-吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、 曱基、乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烧氧基烧基胺 基如甲氧乙基胺基、烷氧基烷基如甲氧甲基或甲氧乙基、 烷基胺基或二烷基胺基如乙基胺基或二甲基胺基、烷基胺 基烷氧基或二烷基胺基烷氧基如二曱基胺基丙酸基、乙醯 胺基、視需要被取代的笨基如笨基或鹵基取代的苯基。 O:\115\115510.DOC -109· 1313269 化學式Ilia的R2和R2可能連結形成融合的環，造成含有 吡唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧 啶并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構 的化學式Ilia化合物就是例子：
化學式Ilia的R2/R2>合環上的取代基包括以下之一個或 多個：-鹵基 ’ -N(R4)2’ -Cm烷基，_Ci ^ 烷基，_N〇2, _〇(Ci 4 烧基）’ -CCMC"烧基）’ -CN，-SOdCu 烧基），-S02NH2 , -〇C(0)NH2，-N^SOKCm貌基），_NHC(〇xci 4烧基）， -C(〇)NH2 ’和-CCKCi-4烷基）；其中（Ci 4烷基）是直鏈、支鏈 或環狀烧基。（C!_4院基）較佳為甲基。
當化學式Ilia的吡唑環系統為單環時，較佳的尺2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或Ci6脂肪族基團。 較佳的R2基團例子包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、 異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧丙基、和苯甲氧基丙基。 較佳的R2'基團是氫。 當化學式Ilia的D環是單環時，較佳的^環基團包括苯 基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基和吡畊基。 S化學式Ilia的D環是雙環時，較佳的〇環雙環基團包括 萘基、四氫萘基、氫茚基、苯并咪唑基、喹啉基、吲哚基、 異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、笨并噻吩基、峭唑 O:\115\115510.DOC •110- 1313269 基、苯并塞嗤基、唾P林基、吹17井基、P奎峻U林基、ϊί奎σ惡u林基、 1，8 - °定基和異11奎p林基。 化學式Ilia的D環上，較佳的T-R5或V-Z-R5取代基包括-鹵 基，-CN，·Ν02，-N(R4)2，視需要被取代Cu脂肪族基團， -OR，-C(0)R，-C02R，_CONH(R4)，_N(R4)COR , -N(R4)C02R > -S02N(R4)2 ， -N(R4)S02R ’， -N(R6)COCH2N(R4)2 ， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 ，和
-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ;其中 R選自氫、Ci_6脂肪族、 苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環。更佳的R5取代基包括-Cl， -Br，-F，-CN，-CF3，-COOH，-CONHMe，-CONHEt，-NH2， -NHAc，-NHS02Me，-NHS02Et，-NHS02(正丙基）， -NHS02(異丙基），-NHCOEt ， -NHCOCH2NHCH3 ， -NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3 ， -NHCOCH2N(CH3)2 ， -NHCOCH2CH2N(CH3)2 ， -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2 ， -NHCO(環丙基），-NHCO(異丁基），-NHCOCH2(嗎啉-4-基）， -NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基），-NHC02(第三丁基）’ -NH(C丨_4脂肪族）如-NHMe，-NCCu 脂肪族）2如-NMe214，OH，-OCCw脂肪族）如-OMe，Cm脂 肪族如甲基、乙基、環丙基、異丙基或第三丁基，和-COJCw 脂肪族）。 較佳的化學式Ilia化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、烷基胺基或二烷基胺基、乙醯胺基或Cm 脂肪族基團； O:\115\U5510.DOC • 111 - 1313269 ()R疋Τ-R或l_Z_r'其中τ是價鍵或伸甲基且r、 -R’娜4)2,或领； 疋 (c) R是T-(D環）’其中7是價鍵或伸甲基單元； ⑷D環是5_7元單環或8_1()元雙環（選自芳基或雜 基）；且 ⑷V是-R或-Wj_ r2,是氫;或R2，連結形成視需 要破取代的苯并環；且
更L的化學式IIIa化合物具備下列各特性的— (越多越好）： (a) I^^T-R3或L-Z-R3，其中τ是價鍵或伸甲基，R3選自 -R，-OR，或-N(r4)2, R選自氫Cl_6脂肪族，或5_6元 雜環，苯基’或5-6元雜芳基； (b) R1是T-(D環），其中τ是價鍵； (c) D環是5-6元單環或8-10元雙環（選自芳基或雜芳基）； (d) R2是-R且R2’是氫，其中R選自氫、Ci_6脂肪族、笨基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 (e) L是-〇，-S-，或-N(R4)-。 最佳的化學式Ilia化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲 基胺基或乙醯胺基； (b) Ry選自2-峨°定基、4-峨咬基、说β各咬基、六氫？比π定基、 嗎淋基、六氫ρ比ρ井基、曱基、乙基、環丙基、異丙 基、第三丁基、烧氧基烧基胺基、貌氧基烧基、烧 O:\115\115510.DOC -112- 1313269 基胺基或二院基胺基、乙醯胺基、視需要被取代的 苯基、或曱氧甲基。 (C) R1是T-(D環），其中T是價鍵，D環是5,6元芳基或雜 芳基，D環被以下的一個或兩個基團取代：_齒基， -CN ’ -N〇2，-N(R4)2，視需要被取代的Cu脂肪族基 團，-OR，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)S02R ， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 ，或
-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ;且 (d) R2是氫或被取代或未被取代的Cl_6脂肪族，且L是 -0- ’ -S-，是-NH·。 化學式Ilia的代表化合物如表5所示。 表5
HN^N IIIa-1
Kgoo IIIa'4
IIIa-5
IIIa-6
O:\115\115510.DOC 1313269
NHAc IIIa-11
IIIa-12
工IIa-16 IIIa-17 Ilia·18
O:\115\115510.DOC -114- 1313269
Me Me ☆ hn^H h HN^H
Me NHAc IIIa-19 IIIa-20
MeO' IIIa-21
IIIa-22 IIIa-23 IIIa-24 馨
HNH MeO^J Me
Me J0jh
HN^N
Cl IIIa-27 _ ,Λη ,Ο^Χ)
Me ♦
Me ♦ IIIa-28
HN
IIIa-30
Me Me .n〇n^sXi(
* H〆，H H/r H
Et ,A^V-^sJ〇rNi IIIa-31 IIIa-32 IIIa-33
O:\115\115510.DOC -115 · 1313269
IIIa-37 IIIa-38 IIIa-39
Me Me MeHN* Hf/r OMe OMe \Ji IIIa-40 IIIa-41 IIIa-42
Me
Me MeJ^H HN N HN^N
HN N
"NHAc 〇H ^ s"n〇n2
H
Et IIIa-44 IIXa-45 •116-
O:\115\115510.DOC 1313269
Me
irEt 0 MeO ♦ IIIa-47 h
Am IIIa-48
X XXa-54
Me·
Me hn^h
Me hn^H h IIIa-56 IIIa-55 111¾-57
O:\115\115510.DOC 117- 1313269 ΗΝ"^Ν
Me2N NHAc
工 ΙΙδΐ-62 IXXa.-61
IIIa-63
在另一個表現形式中’本發明提供由化學式ma之化人 物和藥學上可接受的載體的組合物。 α 本發明的又一方面相關石丨m Α 使用Aurora-2抑制劑治療或預 防Aurora-2中介疾病的方法，該 ’、 X万沄匕括向需要此療法的病 人施用有治療效果劑量的化璺+ 不4里07化学式IIIa的化合物或其醫藥袓 合物。 ’ 本發明的又-方面相關到在病人中抑制Aur〇ra韻性， 其方法包括向病人施用化學式此的化合物或含有該化合 物的組合物。 本發明的又—方面相關到使用咖-3抑制劑治療或預防 咖-3中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有治療效果劑量的化學式叫的化合物或其醫藥組合
本發明的—個方面相目到在需要的病A中增強肝糖合成 和/或旦降低血葡萄糖水平，其方法包括向病人施用有治療效 果劑量的化學式nia之化合物或其醫藥組合物。這個方法對 糖尿病病人尤為有用。又一方法相關到抑制過度磷酸化的 丁au蛋白的生成，對停止或減緩阿茲海默氏症的進展會有幫 O:\U5\Ii55iO.DOC -118- 1313269 又方法相關到抑制冷_catenii^磷酸化，有助於治療 精神分裂症。 μ 本么月的又-方面相關到在病人中抑制gsk_3活性，其 方法包括向病Λ此用化學式IHa的化}物或含有該化合物 的組合物。
本發明的又一方面相關到在生物樣品中抑制Aurora-2或 GSK_3 '舌性’其方法包括用化學式Ilia製成的Aurora-2或 GSK-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制Aur〇ra-2或GSK-3的方法中，或治療疾病的過程 中最好使用上述化學式Ilia的較佳表現形式。 本發明的另一表現形式為化學式Illb :
Illb 或/、某 4*上可接受衍生物，或其前藥，其中： R和1^係獨立地選自T-R3或L-Z-R3 ;
Rl 是 T-(D環）； 尺—個5-7元單環或8-10元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或碳環，且此雜芳基或雜環有1 - 4個雜原子（選自 氮、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5，且此D環中可取代氮由-R4 0Λ1 15\115510.doc -119- 1313269 獨立取代； 丁是價鍵或Ci.4伸烧基鏈； z是一個Cm伸烷基鏈；
L是-〇-，-s-，-SO-，-so2-，-n(r6)so2-，-S02N(R6)-， -N(R6)- ’ -CO- ’ -C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)- ’ -N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-c(r6)2so2-，-C(R6)2S02N(R6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6)n(r6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; 係獨立地選自-R或-T-W-R6 ;或R2和R2'的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環， 且此Ϊ哀有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和R2' 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-Ν〇2、-R7 或-V-R6，且此 R2和 R2’組 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R3選自-R，-鹵基，_〇r，-C( = 0)R，-C02R，-C0C0R， -COCH2COR，-N〇2 ’ -CN，-S(0)R，-S(0)2R，-SR ’ -N(R4)2，_c〇N(R7)2，-S02N(R7)2，-0C( = 0)R， -N(R7)C0R ’ -NClOCOKCu脂肪族），，n(R4)N(R4)2 ，-C=NN(R4)2，-C = N-0R，-N(R7)CON(R7)2， -n(r7)so2n(r7)2，-n(r4)so2r^-〇c(=o)n(r7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自C i _6 O:\115\115510.DOC -120- 1313269 脂肪環、C6-1()芳基、5-10元雜芳基或5-1〇元雜環原子； 每個R係獨立地選自_R7, _c〇R7, _c〇2(視需要被取代的Cu 脂肪族），-CON(R7)2，或-S02R7 ; 每個R5係獨立地選自_R，鹵基，-OR，-C卜⑺R，_C〇2R ，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R，_S〇2R，_SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C( = 0)R， -N(R4)COR ’ -n(r4)co2(視需要被取代的Cl-6脂肪 族），-N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR，
-n(r4)con(r4)2，-n(r4)so2n(r4)2，-N(R4)so2R4 -〇C(=0)N(R4)2 ； V是-O-，-s-，-so-，-so2-，-n(r6)so2-，-so2n(r6)_， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2 n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6)n(r6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; w是-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2S〇2-， -c(r6)2so2n(r6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO·，_(：02-， -c(r6)oc(o)- ， -c(r6)oc(o)n(r6)-， -c(r6)2n(r6)co-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-， -c(r6)=nn(r6)- ’ -C(R6)=N-0-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，
2
N ( R 6 ) S O 2 N ( R O:\115\115510.DOC -121 .
1313269 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-C〇n(R6)_ ; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的CN4脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基；且 每個R7係獨立地選自氫或視需要被取代的Cl_6脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 化學式Illb的較佳的Rx基團包括氫、烷基胺基或二烷基胺 基、乙醯胺基’或Cw脂肪族基團如甲基、乙基、環丙基或 異丙基。 化學式Illb的較佳的Ry基團包括Τ-R3或L-Z-R3，其中T是 價鍵或伸甲基 ’ L是-0-，-S- ’ 或-N(R4)-，-C(R6)20-，-C0-， R3是-R’ -N(R4)2 ’或-〇R。較佳的Ry基團例子包括2-p比咬基、 4-吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、 曱基、乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烷氧基烷基胺 基如曱氧乙基胺基、烷氧基烷基如曱氧曱基或曱氧乙基、 烧基胺基或二烧基胺基如乙基胺基或二甲基胺基、烧基胺 基烧氧基或二烧基胺基烧氧基如二甲基胺基丙酸基、乙酷 胺基、視需要被取代的苯基如苯基或鹵基取代的苯基。 化學式Illb的R2和R2'可能連結形成融合的環，造成含有 峨唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、峨。定并、嘧 啶并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構 的化學式Illb化合物就是例子： O:\115\115510.DOC -122· 1313269
化學式Illb的R2/R2'融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：-_ 基，-N(R4)2，-Cw烷基，-Cm _ 烷基，-N02， -OCCw 烷基），-COJCu 烷基），-CN，-S〇2(Ci-4 烷基），
-S02NH2 « -OC(0)NH2 > -NH2S02(C1.4^^) > -NHC(0)(C1.4 烧基）’ -C(0)NH2 ’和-C0(C“4烧基）；其中（Ci-4烧基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（CU4烷基）較佳為甲基。 當化學式Illb的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或C16脂肪族基團。 較佳的R2基團包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙 基、環戊基、羥基丙基、曱氧丙基、和苯甲氧基丙基。較 佳的R2’基團是氫。 田化學式Illb的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯 基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、和吡啡基。 當化學式Illb的D環是雙頊拄 ^ ^ 一 又衣時’較佳的D環雙環基團包括 莕基、四氫莕基、氫茚基、策 本开味唑基、喳啉基、啕哚基、 異吲哚基：二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、啕唑 基、本开心基”㈣基、Μ基”奎㈣基”沙林基、 1,8-峰咬基和異峻琳基。 化學式Illb的D環上 較佳的T-R5或V_Z_R5取代基包括
O:\115\115510.DOC -123. 1313269
-鹵基’ -CN，-N〇2’ -N(R4)2,視需要被取代Cu脂肪族，-OR， -C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR，-N(R4)C02R， -so2n(r4)2，-n(r4)so2r，-N(R6)COCH2 N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，和-N(R6)COCH2CH2 CH2N(R4)2 ; 其中R選自氫、Cw脂肪族、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜 環。更佳的 R5取代基包括-Cl，-Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， -CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc，-NHS02Me， -NHS02Et，-NHS02(正-丙基）’ -NHS02(異丙基），-NHCOEt， _NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3，-NHCOCH2N (ch3)2，-nhcoch2ch2n(ch3)2，-nhcoch2ch2ch2n (ch3)2， -NHCO(環丙基），-NHCO(異丁基），-NHCOCH2(嗎啉-4-基）， -NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基），-NHC02(第三丁基），-NHCCi-4脂肪族）如-NHMe，-NCCu 脂肪族）2如-NMe2，OH，-OCCm脂肪族）如-OMe，Cm脂肪 族如曱基、乙基、環丙基、異丙基或第三丁基，和-COJCw 脂肪族：）。 較佳的化學式Illb化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是鼠、烧基胺基或二烧基胺基、乙酿胺基或C!_4 脂肪族基團； (b) Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是價鍵或伸甲基且R3是 •R，-N(R4)2，或-OR ; (c) R1是T-(D環），其中T是價鍵或伸曱基單元； (d) D環是5-7元單環或8-10元雙環（選自芳基或雜芳 O:\115\115510.DOC •124- 1313269 基）；且 (e) R是-R或HRW’是氫；或尺2 要被取代的苯并環；且 和R2’連結形成視 t 更佳的化學式nib化合物具備下列各特性的—個或 (越多越好；）： U)…是丁-尺3或L-Z_R3，其中丁是價鍵或伸甲基，r3選自
-R，-or’或-N(RV R選自氫Cb6脂肪族，或5-6元 雜環’苯基’或5-6元雜芳基； (c) D環是5-6元單環或8_10元雙環（選自芳基或雜芳基）； (d) R2是-R且R2,是氫，其中R選自氫、Ci_6脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5_6元雜環；且 (e) L是-0-，-S-，或-N(R4)-。 最佳的化學式Illb化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）：
(a) Rx是氫、曱基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲 基胺基或乙醯胺基； (b) Ry選自2-P比咬基、4-p比°定基、p比11各咬基、六氫吡啶基、 嗎啦基、六氫p比p井基、甲基、乙基、環丙基、異丙 基、第三丁基、烷氧基烷基胺基、烷氧基烷基、烷 基胺基或二烷基胺基、乙醯胺基、視需要被取代的 苯基、或甲氧甲基。 (c) R1是T-(D環），其中T是價鍵，D環是5-6元芳基或雜 芳基，D環被以下的一個或兩個基團取代：-鹵基， -^^-^^”-州尺”：’視需要被取代的^^^脂肪族基 O:\115\I15510.DOC -125· 1313269 團，-OR，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)S02R ， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 ，或 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ;且 (d) R2是氫或被取代或未被取代的Cw脂肪族，g -Ο-，-S-，是 _NH_。 、 1是
化學式mb的代表化合物如表6所示 表6
O:\115\115510.DOC -126 - 1313269
MeO
NHAc IIIb-22 IIIb-23
O:\115\115510.DOC -127- 1313269
IIIb-28 IIIb-29
在另一個表現形式中，本發明提供由化學式1111}之化合物 和藥學上可接受的載體的組合物。 本發明的又一方面相關到使用人犯〇1>£1_2抑制劑治療或預 防Aurora-2中介疾病的方法’該方法包括向需要此療法的病 人施用有治療效果劑量的化學式nib的化合物或其醫藥級 合物。 本發明的又-方面相關到在病人中抑制A"盼2活性， 其方法包括向病人施用化學式mb的化合物或含有該化合 物的組合物。 σ 本發明的又一方面相關到使用GSK_ rcK ^ r- r- λα 抑制劑治療或預防 GSK-3中；〖疾病的方法，該方法包括向 施用右、、a疼兮黑节丨曰A 4要此療法的病人 把用有π療效果劑I的化學式mb 物。 σ物或其醫藥組合 本發明的一個方面相關到在需要的 八中％強肝糖合成
O:\115\115510.DOC -128- 1313269 和/或降低血葡萄糖水平，其 果劑量的化學式nIb之化合物::括二… 糖尿病病人尤為有用。又一 樂組合物。這個方法對 τ-蛋白的生成，對停止或、二法相關到抑制過度鱗酸化的 助。又—次減緩阿兹海默氏症的進展會有幫 又方法相關到抑制沒 . 精神分裂症。 _以⑶⑺的磷酸化，有助於治療 本發明的又一方面相關至丨丨
J在病人中抑制GSK-3活性，其 乃次包括向病人施用化璺— ’、 的組合物。肖化學式咖的化合物或含有該化合物 r '明的又一方面相關到在生物樣品中抑制Aur〇ra-2或 SK-3活性’其方法包括用化學式_製成的A_a_2或 咖-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上，抑制AUrora-2或GSK-3的方法中，或治療疾病的過程 中’瑕好使用上述化學式IIIb的較佳表現形式。
本發明的另一表現形式為化學式IIIc :
N-R1 Η
IIIc 或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中： RX和Ry係獨立地選自Τ-R3或L-Z-R3 ; R1 是 T-(D環）； O;\ll5\ll5510,D〇C 129· 1313269 D%是一個5-7元單環或8_10元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或碳環’且此雜芳基或雜環有1 _4個雜原子（選自 氮、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5，且此D環中可取代氮由-R4 獨立取代； 丁是價鍵或伸烷基鏈； z是一個Cw伸烷基鏈；
L是-〇-，-s-，-SO-，-S〇2-，_N(R6)S02-，-S02N(R6)-， N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)C0-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)- ’ -N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)·，-〇C(〇)N(R6)-，-C(R6)2〇-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO- ’ -C(R6)2S〇2-，-C(R6)2S02N(R6)-， -C(R6)2N(R6)- » -C(R6)2N(R6)C(0)- » -C(R6)2N(R6) c(0)0-，-C(R6)=NN(R6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) n(r6)- ’ -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-c(r6)2n(r6)con (R6)-； R2和R21係獨立地選自-R或_T_W_R6 ;或R2和R2’的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和r2_ 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N〇2、-R7或-V-R6，且此R2和 R2’組 成的環上可取代氮由R4自獨立取代；
R3選自-R ’ -鹵基 ’ -OR，-C( = 〇)R，-C02R，-C0C0R， -C0CH2C0R ’ -N02，-CN，-S(〇)R，-S(0)2R，-SR O:\115\115510.DOC -130- 1313269 ’ -n(r4)2，_CON(R7)2，_s〇2N(r7)2，_〇c(=〇)r， -n(r7)cor ’ _N(R7)c〇2(Cl_6脂肪族），_n(R4)n(r4)2 ，-C = NN(R4)2，-C = N-OR，-N(R7)CON(R7)2， -n(r7)so2n(r7)2 ’ -N(R4)S02R4-0C(=0)N(R7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自C16 脂肪環、C6-1()芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自-R7，-COR7，-C〇2(視需要被取代的Cl 6 脂肪族），-CON(R7)2，或-S02R7 ;
每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-〇R，_C( = 0)R，-C02R ’ -COCOR，·Ν02，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-〇C( = 0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代的Cu脂肪 族）’ -N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2，-叫114)80211或 -0C(=0)N(R4)2 ； V是-o-，-s-，-so-，-so2-，-n(r6)so2-，-so2n(r6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)_，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) N(R6)-，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON (R6)-; O:\115\115510.DOC • 131 - 1313269 W是-C(r6)2〇_，-C(R6)2S_，_c(r6)2S〇_，c(r6)2s〇2_， _c(r6)2so2n(r6)-，-C(R6)2N(r6)_，_C0_，_c〇2， -C(R6)0C(0)-’-C(R6)0C(0)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C0- ，-c(r6)2n(r6)c(0)0-，_c(r6)=nn(r6)_ , _c(r6)= N-0- ’ -C(R6)2N(R6)N(R6)-，_c(R6)2N(R6)S〇2 N(R6)-， -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-C0N(R6)_ ;
每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的C14脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基；且 每個R7係獨立地選自氫或視需要被取代的Cl_6脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 化學式IIIc的較佳的Rx基團包括氫、烷基胺基或二烷基胺 基、乙醯胺基’或C!_4脂肪族基團如甲基、乙基、環丙基或 異丙基。 化學式IIIc的較佳的Ry基團包括或l_z-R3，其中T是 價鍵或伸甲基，L是-0-，-S- ’ 或-N(R4)-，-C(R6)2〇-，-C0-， R3是-R，-N(R4)2，或-OR。較佳的Ry基團例子包括2_吡啶基、 4-吡啶基、吡咯啶基、六氯吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、 甲基、乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烷氧基烷基胺 基如甲氧乙基胺基、烷氧基烷基如曱氧曱基或甲氧乙基、 烷基胺基或二烷基胺基如乙基胺基或二甲基胺基、烷基胺 基烧氧基或二烷基胺基烷氧基如二甲基胺基丙酸基、乙醯 胺基、視需要被取代的苯基如苯基或_基取代的苯基。 O:\115\115510.DOC •132· 1313269 化學式IIIc的R2和R2可能連結形ώ 八从 戍融合的環，造成含有 吡唑環的雙環結構。較佳的融合環包妊笑 ， 衣匕枯本开、p比啶并、嘧 °疋并％和部分不飽和的6元碳環。下面冬古 衣卜面含有吡唑的雙環結構 的化學式IIIc化合物就是例子：
NH N ，和 化學式IIIc的RW融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：1 基，-n(r4)2，-C丨-4烷基，_Ci 4 _ 烷基，_N〇2， •CKCw烧基）’ -CCMCw烷基）’ _CN，_s〇2(Ci 4烷基）， -S02NH2，-〇C(0)NH2，-NHjOdCw烷基），_NHC(0)(Cl 4 烷基），-C(0)NH2，和-COCCu烷基）；其中（Ci 4烷基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（Ci·4烷基）較佳為甲基。 當化學式IIIc的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或C1 _6脂肪族基團。 較佳的R2基團包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙 基、環戊基、羥基丙基、甲氧丙基、和苯甲氧基丙基。較 佳的R2’基團是氫。 當化學式IIIc的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯 基、咐咬基、》答P井基、响咬基、和P比井基。 當化學式IIIc的D環是雙環時，較佳的d環雙環基團包括 茶基、四氫莕基、氫茚基、笨并咪唑基、峻琳基、啕哚基、 O:\115\115510.DOC -133- 1313269 異啕哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并嘍吩基、啕唑 基、苯并嘧唑基、唑啉基、呔畊基、喳唑啉基、喳噁啉基、 1,8-峰β定基和異邊”林基。 化學式IIIc的D環上，較佳的t_r5*v_z_r5取代基包括-鹵 基’ -CN ’ -N〇2 ’ -N(R4)2，視需要被取代c〗_6脂肪族，_〇R， -C(0)R ’ -C02R ’ -CONH(R4) ’ -N(R4)COR，-N(R4)C02R， -S02N(R4)2 ’ -N(R4)S02R，-N(R6)COCH2 N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 ’ 和-N(R6)COCH2CH2 ch2n(r4)2 ;
其中R選自氫、C!·6脂肪族、苯基、：5_6元雜芳基或5_6元雜 環。更佳的 R5取代基包括-Cl，-Br，-F，-CN，-CF3，_COOH， -CONHMe，-CONHEt，-NH2，_NHAc，-NHS02Me， -NHS02Et ’ -NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， -NHCOCH2NHCH3，_NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3 , _NHCOCH2N(CH3)2，_NHCOCH2CH2N(CH3)2， -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2，-NHCO(環丙基)，-NHCO(異丁 基），-NHCOCH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基）， -NHCOCH2CH2CH2(嗎琳-4-基），-nhco2(第三 丁基）， -NH(C】_4脂肪族）如-NHMe，-NCCu脂肪族）2如-NMe2，0H， -ΟβΜ脂肪族）如-〇Me ’ C!.4脂肪族如甲基、乙基、環丙基、 異丙基或第三丁基，和- COHC!·4脂肪族）。 較佳的化學式IIIc化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、烷基胺基或二烷基胺基、乙醯胺基或cN4 脂肪族基團； O:\115\115510.DOC -134- 1313269 (b) Ry是Τ-R3或L-Z_r3,其中τ是價鍵或伸甲基且 _R，-N(R4)2，或 _0R ; 疋 (c) R1是T-(D環），其中τ是價鍵或伸甲基單元； ⑷D環是元單環或8·1〇元雙環（選自芳基或 基）；且 (e) R2是-R或-丁-界-116且r2’是氫；或尺2和r2.連結 要被取代的苯并環；且 ^
更佳的化學式IIIc化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Ry*T-R3或L-Z-R3，其中T是價鍵或伸甲基，R3選自 _R，-OR，4_N(R4)2 , R選自Ci 6脂肪族，或5_6元雜 環’苯基’或5-6元雜芳基； (b) R1是T-(D環）’其中τ是價鍵； (c) D環是5-6元單環或8-1〇元雙環（選自芳基或雜芳基）；
(d) R2是-R且R2是氫，其中r選自氫、Cl_6脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 (e) L是-〇_，-s_，或氺^、。 最佳的化學式inc化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好;）： (a) Rx是氫、曱基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲 基胺基或乙醯胺基； (b) R_y選自2-u比π定基、4-p比咬基、p比洛α定基、六氫p比β定基、 嗎》林基、六氫？比Ρ井基、曱基、乙基、環丙基、異丙 基、第三丁基、烷氧基烷基胺基、烷氧基烷基、烷 O:\115\115510.DOC -135· 1313269 基胺基或二烷基胺基、乙醯胺基、視需要被取代的 苯基、或甲氧甲基。 (c) R1是T-(D環），其中τ是價鍵，D環是5_6元芳基或雜 芳基’ D環被以下的一個或兩個基團取代：_齒基， -CN，-N〇2 ’ -N(R4)2，視需要被取代的Ci 6脂肪族基 團，-OR，-C02R，-CONH(R4)，_N(r4)c〇r，_n(r4)s〇2r， _N(R6)COCH2CH2N(r4)2，或 _n(r6)c〇ch2ch2CH2n (R4)2 ;且
(d) R2是氫或被取代或未被取 Ο- ’ -S-，是 〇 代的C1 ·6脂肪族，且L是 化學式IIIc的代表化合物如 表7 表7所 示
O:\115M15510.DOC 136· 1313269
Me H IIIC-18
Me
Cl IIIc-19
Me Me
Me h/厂:麵 H IIIc-20
Me HN^rAa' H IIIC-21
O:\115\115510.DOC -137- 1313269
MeHN^r
H IIIc-24
在另一個表現形式中，本發明提供由化學式IIIc之化合 物和藥學上可接受的載體的組合物。 本&月的又方面相關到使用Aurora-2抑制劑治療或預 防Aurora-2中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病 人％用有治療效果劑量的化學式nic的化合物或其醫藥組 合物。 W 本發明的又一方面相關到在病人中抑制Aurora-2活性， 其方法包括向病人施用化學式IIIc的化合物或含有該化合 物的組合物。 本發明的又—方面相關到使用GSK-3抑制劑治療或預防 GSK 3中w疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有^療效果劑量的化學式IHc的化合物或其醫藥組合 物。 本發明的一個方面相關到在需要的病人中增強肝糖合成 和/或降低血葡萄糖水平’其方法包括向病人施用有治療效
O:\115\115510.DOC -138 - 1313269 果劑量的化學式me之化合物或其醫藥組合物。這個方法街 糖尿病病人尤為有用。又—方法相關到抑制過度鱗酸化的 蛋白的生成’對停止或減緩阿茲海默氏症的進展會有幫 又—方法相關到抑制厶乂以⑶比的磷酸化，有助於治 精神分裂症。 ’、 發月的又一方面相關到在病人中抑制GSK_3活性，其
方法包括向病A施用&學式肋的化合物或含有該化合物 的組合物。 本發明的又-方面相關到在生物樣品_抑制A_a_2或 K 3活性，其方法包括用化學式Iiic製成的Aur〇ra_2或 GSK-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制Aurora-2或GSK-3的方法中，或治療疾病的過程 中，最好使用上述化學式111(；的較佳表現形式。 本發明的另一表現形式為化學式Illd ··
Hid 或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中：
Rx和Ry係獨立地選自T_R3或L_Z_R3 ; R1 是 T-(D環）； D環是-個5.7元單環或8_1()元雙環，選自芳基、雜芳基
O:\115\1155iO.DOC •139- 1313269 雜環或碳環，且此雜芳基或雜環有1 _4個雜原子（選自 氮、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5，且此D環中可取代氮由_r4 獨立取代； 貝鍵或C^4伸院基鏈（alkylidene chain)，且此C丨_4伸烧基 鍵的伸甲基（methylene)單元視需要被取代為_〇_，
_S_，_N(R4)-，-CO_，-CONH-，-NHCO-，-S〇2-， -S02NH- ’ -NHS〇2-，-C02-，-0C(0)-，-〇C(〇)NH-或 -nhco2-； Z是一個Cw伸烷基鏈； L是-Ο- ’ -S-，-SO-，-S〇2-，-N(R6)S〇2-，-so2n(r6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02- ’ -N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)·，-C(R6)2〇-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO- ’ -c(r6)2so2- ’ ·ς：(ιι6)28〇2Ν(ιι6)-， -c(r6)2n(r6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6) c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) N(R6)·，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON (R6)-; R2和R2'係獨立地選自-R或-T-W-R6 ;或R2和R2_的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5 - 8元環’ 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和R2' 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N〇2、-R7或-V-R6，且此R2和 R2’組 O:\115\115510.DOC -140- 1313269 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R3選自-R，-鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R，-COCOR， -COCH2COR，-N02，-CN，-S(0)R，-S(0)2R， -SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-S02N(R7)2，-0C( = 0)R ，-N(R7)COR，-NCRqCOdCw脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ，-C = NN(R4)2，-C = N-OR，-N(R7)CON(R7)2， -n(r7)so2n(r7)2，-n(r4)so2r或-oc(=o)n(r7)2;
每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自Cw 脂肪環、C6-1()芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自-R7，-C0R7，-C02(視需要被取代的Cu 脂肪族），-CON(R7)2，或-S02R7 ; 每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R ，-COCOR，-NO〗，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -N(R4)2 ’ _CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C( = 0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代的Cu脂肪 族），-N(R4)N(R4)2 ’ -C = NN(R4)2，-C = N-OR， -n(r4)con(r4)2，-n(r4)so2n(r4)2，-N(R4)S02R^ -0C(=0)N(R4)2 ; V是-〇-，-S-，-so-，-so2-，-n(r6)so2-，-so2n(r6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -n(r6)con(r6)-，-n(r6)so2n(r6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)_，-C(R6)2〇-，-C(R6)2S-, -c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2 N(R6)-，_C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， O:\115\115510.DOC -141 - 1313269 -c(r6)=nn(r6)- ’ -c(r6)=n-o-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -c(r6)2n(r6)so2n(r6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; w是-C(R6)2〇- ’ -C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，
-c(r6)2so2n(r6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-C02-， -c(r6)oc(o)- ’ -c(r6)oc(o)n(r6)-，-C(R6)2N(R6)CO-， -c(r6)2n(r6)c(o)o-’ -c(R6)=NN(R6)-，-c(R6)=N-o-， -C(R6)2N(R6)N(R6)-’ -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-，-C(R6)2N (R6)CON(R6)-或-CON(R6)-; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的C14脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基；且 每個R7係獨立地選自氫或視需要被取代的Ci 6脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基； 化學式Illd的較佳的Rx基團包括氫、烷基胺基或二烷基胺 基、乙臨胺基’或〇^_4脂肪族基團如曱基、乙基、環丙基或 異丙基。 化學式Illd的較佳的Ry基團包括T_R3或L_Z_R3，其中丁是 價鍵或伸甲基 ’ L是-0-，-s-，或-N(R4)_，_c(r6)2〇-，C0-， R3是-R，-N(R4)2 ’或-OR。較佳的Ry基團例子包括2_吡啶基、 4-吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、 甲基、乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、炫氧基烧基胺 基如曱氧乙基胺基、烧氧基烧基如甲氧甲基或甲氧乙基、 说基胺基或二縣胺基如乙基胺基m胺基、烧基胺 O:\115\115510.DOC -142. 1313269 基烷氧基或二烷基胺基烷氧基如二甲基胺基丙酸基、乙醯 胺基、視需要被取代的苯基如苯基或_基取代的苯基。 化學式Illd的R2和R2,可能連結形成融合的環，造成含有 吡唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧 咬并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有p比嗤的雙環結構 的化學式Illd化合物就是例子：
化學式Illd的R2/R2融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：_鹵基，-N(r4)2，-Cl-4烷基，_Ci 4鹵烷基，_N〇2， -CKCu烧基）’ -COdCw烷基）’ _CN，-SOdCw烷基）， -S02NH2，-0C(0)NH2，-NHzSOJCu 烷基）， 烧基），-c(o)nh2 ’和-CCKCm烧基）；其中（Ci 4烧基）是直 鏈、支鏈或環狀烧基。（Cw烧基）較佳為甲基。 當化學式Illd的吡唑環系統為單環時，較佳的尺2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或C16脂肪族基團。 較佳的R2基團例子包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、 異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧丙基、和苯甲氧基丙基。 較佳的R2'基團是氫。 當化學式Illd的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯 基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基和吡畊基。 當化學式Illd的D環是雙環時，較佳的〇環雙環基團包括 O:\I15\115510.DOC -143- 1313269 茬基、四氫莕基、氫茚基、笨并咪唑基、喳啉基、吲哚基、 異啕哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并嘍吩基、啕唑 基、苯并嘧唑基、唑啉基、呔啩基、喳唑啉基、喹噁啉基、 1，8 -峰α定基和異p套淋基。 化學式Illd的D環上，較佳的T_R54v_z_R5取代基包括_ 鹵基，-CN’ -N02, -N(R4)2,視需要被取代Ci 6脂肪族，_〇R，
-C(0)R，-C02R，-CONH(R4) ’ _n(R4)COR，-N(R4)C02R， -S02N(R4)2，-N(R4)S02R ’ -N(R6)COCH2 n(r4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，和-N(R6)COCH2CH2 CH2N(R4)2 ; 其中R選自氫、Cw脂肪族、苯基、5 _6元雜芳基或5-6元雜 壞。更佳的 R5取代基包括-Cl，-Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， -CONHMe，-CONHEt，-NH2 , -NHAc , -NHS02Me， -NHS02Et’ -NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， -NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3， -NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2CH2N(CH3)2， -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2，-NHCO(環丙基），-NHCO(異丁 基），-NHCOCH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基）， -NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基），-nhco2(第三丁基）， -NHCCu脂肪族）如-NHMe，-NCCu脂肪族）2如-NMe2，OH， -〇(C!_4脂肪族）如-〇Me，C"脂肪族如甲基、乙基、環丙基、 異丙基或第三丁基，和- COsCCbi脂肪族）。 較佳的化學式Illd化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、烷基胺基或二烷基胺基、乙醯胺基或cK4 O:\U5\115510.DOC -144- 1313269 脂肪族基圓； (b) Ry是 T-R\tL_Z_R3， 其中T疋價鍵或伸曱基且R3 -R，-n(r4)2，或 _〇R ; 疋 (c) R1 是 T-(D環），且 T 3 u i —、 疋知鍵或伸甲基單元，且此伸甲 基早70視需要被取代為-〇-，-NH-，或-S-; (d) 叫疋5.7tc早環或8_1()元雙環（選自芳 基）；且 $
(e) R2是-R或-T-W-R6且 r2’县 * 2 且K疋虱，或R和R2連結形成視 要被取代的苯并環；且 而 更佳的化學式IIId化合物具備下列各特性的—個或多個 (越多越好）： ⑷Ry疋T-R3或L-Z-R3，其中τ是價鍵或伸甲基，r3選自 R ’ -OR ’或_N(R4)2，R選自氫Ci 6脂肪族，或5_6元 雜環，笨基，或5-6元雜芳基； (b)以是丁-⑴環），其中T是價鍵； ⑷D環是Η元單環或8_1〇元雙環（選自芳基或雜芳基广 ()疋尺且尺疋氫，其中R選自氫、c!·6脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 (e) L是-〇_，_s_，或 _n(r4)_。 最佳的化學式111 d化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： ()R疋氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、曱 基胺基或乙醯胺基； (b) R選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、
O:\115\115510.DOC -145 - 1313269 嗎啉基、六氫吡畊基、甲基、乙基、環丙基、異丙 基、第三丁基、烷氧基烷基胺基、烷氧基烷基、烷 基胺基或二烷基胺基、乙醯胺基、視需要被取代的 苯基、或曱氧曱基。 (C) R1是T-(D環），其中T是價鍵’ D環是5-6元芳基或雜 芳基’ D環被以下的一個或兩個基團取代：_函基， -CN，-N〇2 ’ -N(R4)2，視需要被取代的脂肪族基 團，-OR，-CO2R，-CONH(R4)，-N(R4)C；〇r ’ -N(R4)S02R ’ ·Ν(Ι16)(：0(：Η2(：Η2Ν(ί14)2，或 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ;且 (d) R2是風或被取代或未被取代的c 1 ·6脂肪族，且[是 •0-，-S-，是-NH-。 化學式Illd的代表化合物如表8所示。 表8
O:\115\115510.DOC -146 - 1313269
Ph
IIId-13
Ph Me
Me
hAH
Me Me iCp
Cl IIId-19 在另一個表現形式中，本發明提供化學式Illd之化合物以 -147-
O:\115\115510.DOC 1313269 及藥學上可接受之載體的組合物。 本發明的又一方面相關到使用入111_〇1^_2抑制劑治療或預 防Aurom中介疾病#方法，該方法包括向需要此療法的病 人把用有/σ療效果劑量的化學式nid的化合物或其醫藥組 合物。 本發明的又-方面相關到在病人卞抑制Aurora活性， 其方法包括向病人施用化學式服的化合物或含有該化人 物的組合物。
本發明的又-方面相關到使細κ _ 3抑制劑治療或預防 GSK 3中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有治療效果劑量的化學式四的化合物或其醫攀么且人 物。 … 〇 丰發明的-個方面相關到在需要的病人中增強肝糖合成 萄糖水平’其方法包括向病人施用有治療效 果心的化學式md之化合物或其醫藥組合物。這個方
:展病病人尤為有用。又一方法相關到抑制過度麟酸化的 助au蛋白—的生成，對停止或減缓阿兹海默氏症的進展會有幫 :二:法相關到抑制一-的碟酸化，有助於治療 本發明的又—方面相關到在病人中抑制GSK.3活性，其 ==向病人施用化學式服的化合物或含有該化合物 、、方法包括用化學式lnd製成的Aur⑽_2或
O-M15\1155l0.DOC -148 - 1313269 GSK-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制AUrora-2或GSK-3的方法中，或治療疾病的過程 中’最好使用上述化學式Illd的較佳表現形式。 本發明的另一表現形式為化學式IVa :
或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中： Z疋氮或C_R8而Z2是氮或CH，且和Z2二者之一是氮；
Rx和Ry係獨立地選自t-r3或L_Z_R3;或^和Ry的中間原子連 結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5_7元環，且 此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氤），且此^和尺7組 成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自氧 基、T-R3或L-Z_R3，且此Ry〇Ry組成的環上可取代氮 由R4獨立取代； R1 是 T-(D環）； D環是-個5.7it單環或8_1G元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或碳環，且此雜芳基或雜環有丨_4個雜原子（選自 氮、氡、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 、自氧、T-R或V-Z-R5 ’且此0環中可取代氮由r4獨 立取代；
O:\115\115510.DOC -149-
1313269 τ是價鍵或Cw伸烧基鏈； Z是一個Ci.4伸烧基鏈； L是-0-，-S-，-SO-，-S02-，-n(r6)so2-，-so2n(r6)-， -N(R6)-，-CO·，-C〇2-，-N(R6)C0-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6).， -C(0)N(R6)-，-〇c(〇)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， _C(R6)2SO-，-C(R6)2S〇2- ’ -c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， -C(R6)=NN(R6)-，-C(R6)=N-0-，-C(R6)2N(R6)N(R6)·， -c(r6)2n(r6)so2n(r6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; R2和R2'係獨立地選自-R或-T-W-R6 ;或R2和R2'的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5_8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此尺2和R2, 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N〇2、-R7 或-V-R6，且此 R2和 R2’組 成的環上可取代氮由R4自由取代； R3 選自-R，-鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R，-C0C0R， -COCH2COR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，-SR ’ -N(R4)2 ’ -CON(R7)2，-S02N(R7)2，-0C( = 0)R， -N(R7)C0R’ -NCR^COKCu脂肪族），_N(R4)N(R4)2 ’ -C = NN(R4)2，-C = N-0R ’ -N(R7)CON(R7)2， -N(R7)S02N(R7)2，-叫尺4)3〇2尺或-〇0(=〇)州尺7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自c i 6 脂肪環、C0-1 〇芳基、5-10元雜芳基或5 _丨0元雜環原子； O:\115\115510.DOC -150- 1313269 每個R4係獨立地選自_R7, -C0R7, _C〇2(視需要被取代的Cl_6 脂肪族），-CON(R7)2，或-so2r7 ;
每個R5係獨立地選自_R，鹵基，-〇R，_C( = 〇)R，-C02R ，-COCOR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C( = 0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代的Cm脂肪 族），-N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -n(r4)con(r4)2，-N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)S02R 或 -0C(=0)N(R4)2 ； V是-0-，-S-，-SO-，-S02_，-N(R6)S〇2-，-s〇2n(r6)-， -N(R6)·，-CO-，-C02·，-N(R6)C0·，-N(R6)C(0)0- ’ -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-， -c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6) N(R6)-，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON (R6)-; W 是-C(R6)20-，-C(R6)2S- ’ -C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，
-c(r6)2so2n(r6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-co2-， -c(r6)oc(o)-，-c(r6)oc(o)n(r6)-，-C(R6)2N(R6)CO-， -c(r6)2n(r6)c(o)o-’ -c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-， -c(r6)2n(r6)n(r6)-’ -c(r6)2n(r6)so2n(r6)-，-C(R6)2N (R6)CON(R6)-或-CON(R6)-; O:\115\115510.DOC • 151 - 1313269 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的Ci 4脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R6基團例子與該氮原 子一起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基； 每個R7係獨立地選自氫或視需要被取代的Ci 6脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基；且 R8選自-R，i 基，-OR，-c(=〇)R，_c〇2R，_C0C〇R，_N〇2 , -CN ’ -S(0)R ’ -S02R，_SR，-N(R4)2，-CON(R4)2， -S02N(R4)2，-0C(=0)R，_N(;R4)c〇r，_N(R4)c〇2(視需 要經取代 Cw脂肪族），-N(R4)N(R4)2，-C=NN(R4)2， -ON-OR’ -N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2，_N(R4)s〇2R 或-oc(=o)n(r4)2 «
化學式IVa的較佳的Rx及Ry環包括5-、6-或7_元含有〇_2雜 原子的不飽和或部分不飽和環’其中RW環視需要被取 代。這樣就生成含有吡啶環的雙環結構。化學式IVa的較佳 11比咬環系統如下所示。
1> HN^ HN^ c&s_R, IVa-A O:\115\115510.DOC IVa-B -152- IVa-C 1313269
化學式IVa的更佳吡啶環系統包括 IVa-A，IVa-B， IVa-D，IVa-E ’ IVa-J，IVa-P，和 IVa-V ;最佳為 IVa-A，IVa-B， IVa-D，IVa-E，和IVa-J。化學式IVa的甚至更佳的吡啶環系 統如上描述的、Z1是氮且Z2是CH者。 化學式IVa的較佳的Rx基團包括氫、烷基一或二烷基胺 基、乙醯胺基，或CN4脂肪族基團如甲基、乙基、環丙基或 異丙基。 化學式IVa的較佳的117基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是 O:\115\115510.DOC -153 - 1313269 價鍵或伸甲基，L是-Ο-，-S-，或-N(R4)-，-C(R6)20-，-CO-， R3是-R，-N(R4)2,或-OR。較佳的Ry基團例子包括2-吡啶基、 4-p比咬基、p比洛咬基、六氫p比咬基、嗎淋基、六氫p比啡基、 曱基、乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烷氧基烷基胺 基如甲氧乙基胺基、烷氧基烷基如甲氧曱基或甲氧乙基、 烷基一或二烷基胺基如乙基胺基或二甲基胺基、烷基一或 二烷基胺基烷氧基如二甲基胺基丙氧基、乙醯胺基、視需 要被取代的苯基如苯基或齒基取代的苯基。
化學式IVa的Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未 被取代的。合適的取代物包括-R，i基，-〇(CH2)2.4-N(R4；h， -0(CH2)2.4-R’-0R，-N(R4)-(CH2)2.4-N(R4)2，-N(R4)-(CH2)2-4-R’ -C(=0)R’ -C02R，-COCOR，-N〇2, -CN，-S(0)R， -S02R’ -SR’ -N(R4)2, -CON(R4)2’ -S02N(R4)2, -〇C(=0)R， -N(R4)COR ’ -N(R4)C02(視需要被取代Ci-6脂肪族）， -N(R4)N(R4)2 ’ -C=NN(R4)2 ’ -c= N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)S02R，或-0C(=0)N(R4)2 ;其中 R 和R4如上定義。較佳的Rx/Ry環取代基包括-鹵基，-R， -OR ’ -COR ’ -C02R ’ -CON(R4)2 ’ -CN，-0(CH2)2.4-N(R4)2， -o(ch2)2—4-r ’ -no2-n(r4)2，-NR4COR，-NR4S02R， -S〇2N(R4)2;其中R是氫或視需要被取代的c16脂肪族基團。 化學式IVa的R2和R2^能連結形成融合的環，造成含有吡 唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、„密咬 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構的 化學式IVa化合物就是例子： O:\115\115510.DOC -154- 1313269
化學式IVa的R2/Rr融合環上的取代基包括以下之一個或 夕個.基，-N(R )2，-C丨.4烧基，-Cw齒炫基，_n〇2， -OCCw 烷基），-CCMCw 烷基），_CN，-SOdC^ 烧基）， -S02NH2，-0C(0)NH2，-NHaSOACw烷基），-NHC(O) (Cu 烷基），-C(0)NH2，和-CCKC^烷基）；其中（Cl4烷基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（Ci-4烷基）較佳為曱基。 當化學式IVa的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或c i _6脂肪族基團。 較佳的R2基團例子包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、 異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧丙基、和苯甲氧基丙基。 較佳的R2'基團是氫。 當化學式IVa的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯 基、峨β定基、塔p井基、鳴咬基和吨p井基。 當化學式IVa的D環是雙環時，較佳的D環雙環基團包括 莕基、四氫萘基、氫茚基、苯并咪唑基、喳啉基、吲哚基、 異Ί丨哚基、二氫啕哚基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、吲唑 基苯并噻唑基、唑啉基、呔畊基、喹唑啉基、喳噁淋基、 1，8 -哈咬基和異p奎p林基。 化學式IVa的D環上，較佳的t_r54V_z_r5取代基包括-鹵
O:\115U15510.DOC -155- 1313269
基，-CN，-N02，-N(R4)2，視需要被取代C,_6脂肪族，-OR， -C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR，-N(R4)C02R， -S02N(R4)2，-N(R4)S02R，-N(R6)COCH2 N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，和-N(R6)COCH2CH2 CH2N(R4)2 ; 其中R選自氫、Cw脂肪族、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜 環。更佳的 R5取代基包括-Cl，-Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， -CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc，-NHS02Me， -NHS02Et，-NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， -NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3，-NHCOCH2N (CH3)2 ，-NHCOCH2CH2N(CH3)2 ，-NHCOCH2CH2CH2N (CH3)2，-NHCO(環丙基），-NHCO(異丁基），-NHCOCH2(嗎 啉 _4-基），-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2CH2 (嗎啉-4-基），-NHC02(第三丁基），-NHCCw脂肪族）如 -NHMe，-NCCw脂肪族）2如-NMe2，OH，-CKCw月旨肪族）如 -OMe，C"脂肪族如甲基、乙基、環丙基、異丙基或第三 丁基，和-COJCm脂肪族）。 化學式I Va的較佳的R8基團，如果存在的話，包括R，OR， 和N(R4)2。較佳的R8例子包括曱基、乙基、NH2， nh2ch2ch2nh，n(ch3)2ch2ch2nh，n(ch3)2ch2ch2o,（六 氫吡啶-1-基）ch2ch2o 和 nh2ch2ch2〇。 較佳的化學式IVa化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、烷基一或二烷基胺基、乙醯胺基、或Cm 脂肪族基團，且Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是價鍵或 O:\115\115510.DOC -156- 1313269 伸甲基，R3是-R、-N(R4)2、或-OR;或Rx和Ry的中間 原子連結形成一個融合的不飽和或部分不飽和5 - 7 元％ ’且此環有〇-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且 此Rx和Ry組成的融合環中可取代碳的取代基係獨立 地選自氧基、T-R3或L-Z-R3，且此Rx和Ry組成的環中 可取代氮由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環）’其中τ是價鍵或伸曱基單元； (c) D環是5-7元單環或8_10元雙環（選自芳基或雜芳 Μ 基）；且 (d) R2是-R或-T-W-R6且R2’是氫；或尺2和R2’連結形成視需 要被取代的苯并環；且 更佳的化學式IVa化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) I^^T-R3或L-Z-R3 ，其中T是價鍵或伸曱基，…是 選自-R、-OR或-N(R4)2，R選自氫、〇16脂肪族或5_6 元雜環、苯基、或5-6元雜芳基；或者RqoRy連結形 ^ 成苯并K并、環戊并、環庚并”塞吩并、六氫 吡啶并或咪唑并環；且此RX*Ry組成的融合環中可 取代碳的取代基係獨立地選自氧基、T_R3或L_Z_R3， 且此Rx和Ry組成的環中可取代氮由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環）’其中τ是價鍵，且D環是“元單環或 8-10元雙環（選自芳基或雜芳基）； (c) R2是-R1R2’是氫，其中R選自氫、&脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環，·且
O:\115\115510.DOC -157-
1313269 (d) R3選自_R，-鹵基，_〇11或_N(R4)2 ;其中R選自氯， Ci.6脂肪族或5-6元雜環，苯基，或5_6元雜芳基；且 L是-〇-，-S-，或-N(R4)-。 最佳的化學式IVa化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) R是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲 基胺基或乙醢胺基，R/是2-p比唆基、4-ρ比咬基、p比略 B定基、六氫'»比°定基、嗎#基、六氫P比p井基、甲基、 乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烧氧基烧基胺 基、烷氧基烷基、烷基胺基或二烷基胺基、烷基胺 基烷氧基或二烷基胺基烷氧基、乙醯胺基、視需要 被取代的苯基、或曱氧甲基；或者Rx和Ry連結形成 笨并、吡啶并、六氫吡啶并或咪唑并、環己并環； 該環視需要被取代為-鹵基，-R，-OR，-COR，-C02R， -CON(R4)2，-CN，-0(CH2)2.4-N(R4)2，-〇(CH2)2.4-R， -N02-N(R4)2, -NR4C0R’ -NR4S02R，或-S02N(R4)2， R是氫或視需要被取代Cw脂肪族基團； (b) R1是T-(D環），其中T是價鍵，D環是5-6元芳基或雜 芳基，D環被以下的一個或兩個基團取代：-鹵基， -CN ’ -N02，-N(R4)2 ’視需要被取代的匚“脂肪族基 團，-OR，-C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)C0R， -n(r4)co2r，-so2n(r4)2 ’ -n(r4)so2r，-N(R6)COCH2N (r4)2, -n(r6)coch2ch2n(r4)2’或-n(r6)coch2ch2ch2n (R4)2 ; O:\115\115510_DOC -158- 1313269 (c) R2 θ ^ , 疋氧或被取代的或未被取代的芳香基、雜芳香基 或C!-6脂肪族，R2’是氫；且 (d) R 3 ^自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、Cl-6脂肪 族、5-6元雜環、苯基或5_6元雜芳基；且[是_〇_，_s_， 或-NH-;且 ()D環最多可有三個取代基，選自__基，，_n〇2， •N(R h ’視需要被取代的Ci_6脂肪族基團，_〇R，
_C(0)R，-C02R，-C〇NH(R4)，-N(R4)COR ’ -N(R4)C02R， -so2n(r4)2 ’ -N(R4)S02R，-N(R6)COCH2N(R4)2，
_N(R6)COCH2CH2N(R4)2，或-N(R6)c〇CH2CH2CH2N (R4)2 ;其中R選自氫Ci_6脂肪族、苯基、5_6元雜芳基 或5-6元雜環。 化學式IVa的代表化合物如表9所示。 表9
O:\115\115510.DOC •159· 1313269
IVa-12 在另一個表現形式中，本發明提供化學式lva之化合物r 及藥學上可接受之載體的組合物。 以
本發明的又一方面相關到使用細叫抑制劑 防Aurora-2中介疾病的方法，該方法 、义預 人施用有治療效果劑量的化學式⑺的化：:::'的病 合物。 s物或其醫藥組 本發明的又， .., 方面相關到在病人中抑制 其方法包括向病人施用化，仏咖_2活性， 物的組合物。 予^ &、化合物或含有該化合 本發明的又
又―方面相關到使用GSK 〇制劑治療或預防
O:\I15\I155IO.DOC ' 16〇, 1313269 GSK-3中介疾病的方法，該方法 施用古' & Q何「J而I此療法的病人 物。 效果劑量的化學<IVa的化合物或其醫藥組合 本發明的—個方面相關到在需要的病人 血葡萄糖水平，其方法包括向病人施用有治It '里的化學式IVa之化合物或其醫藥組合物。這個方法對 糖尿病病人尤為有用。又—方法相關到抑制過度鱗酸化的 如蛋白的生成，對停止或減緩阿茲海默氏症的進展會有幫 助又方法相關到抑制/3 -catenin的磷酸化，有助於产疼 精神分裂症。 、α μ 本發明❸又一方面相關到在病人中抑制GSK-3活性，其 方法包括向病人施用化學式IVa的化合物或含有該化合物 的組合物。 本發明❸又一方面相關到在生物樣品十抑制Aur〇ra-2或 GSK-3活性，其方法包括用化學式ιν&製成的Aur〇ra_2或 GSK-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制AUr〇ra-2或GSK_3的方法中，或治療疾病的過程 中，最好使用上述化學式IVa的較佳表現形式。 本發明的另一表現形式為化學式IVb :
O:\115\n5510.DOC R2
IVb -161 - !313269 或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中·· 2} B产 K乳或C-R8而Z2是氮或CH，且Z1和Z2二者之一是氮； RX芬
和Ry係獨立地選自T_R3或L-Z-R3;或Rx和Ry的中間原子連 結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-7元環，且 此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此Rx和Ry組 成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自氧 基、T-R3或L-Z-R3，且此Rx和Ry組成的環上可取代氮 由R4獨立取代；
Rl 是 T-(D環）； 0環是一個5-7元單環或8-10元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或碳環，且此雜芳基或雜環有1 -4個雜原子（選自 氮、氧、硫），且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5，且此D環中可取代氮由-R4 獨立取代； 丁是價鍵或Cw伸烷基鏈； z是一個Cm伸烷基鏈； [是-0-，-S-，-SO- ’ -S02-，-N(R6)S02-，-S02N(R6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02- ’ -N(R6)C0-，-N(R6)C(0)0-， -n(r6)con(r6)-，-n(r6)so2n(r6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2 N(R6)·，_C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， -c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; O:\115\il5510.DOC •162-
1313269 R和R係獨立地選自1或_T_W_R6 ;或…和R2,的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5_8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此尺2和厌2, 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N02、-R7 或-ν-R6，且此R2*r2'組 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R3選自-R，·鹵基’ _0R，_c(=〇)R，_c〇2R，_c〇c〇r -C〇CH2COR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S(0)2R，_SR ’ -N(R4)2，-CON(R7)2，-S02N(R7)2，-〇C( = 〇)R， -N(R7)COR，-N(R7)C02(Ci_6脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ，-C = NN(R4)2，-C = N-OR，-N(R7)CON(R7)2， -N(R7)S〇2N(R7)2，-n(r4)so2r^-oc(=o)n(r7)2; 每個R係獨立地選自氩或視需要被取代基團，後者選自C16 月曰肪環、C6_i〇芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自_r7, _C0R7, _c〇2(視需要被取代的Cl 6 脂肪族），-con(r7)2，或-S02R7 ; 每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-OR，_C( = 0)R，-C02R ，-COCOR ’ -N〇2，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-so2n(r4)2，-0C( = 0)R， •n(r4)c〇r，-N(R4)C02(視需要被取代的Cu脂肪 族）’ -N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR， -n(r4)con(r4)2，-n(r4)so2n(r4)2，-n(r4)so2r或 -0C(=0)N(R4)2 ; V是-O-，-S-，-SO-，-S02-，-N(R6)S〇2-，-S〇2N(R6)-， O:\115\115510.DOC • 163 - 1313269 -N(R6)·，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -n(r6)con(r6)-，-n(r6)so2n(r6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -c(r6)2so-，-c(r6)2so2- ’ -c(r6)2so2n(r6)_，-c(r6)2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， -C(R6)=NN(R6)-，-C(R6)=N-0-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
W 是-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-， -C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-co2-， -c(r6)oc(o)-，-c(r6)oc(o)n(r6)-，-C(R6)2N(R6)CO-， -C(R6)2N(R6)C(0)0-’ -c(r6)=nn(r6)-，-C(R6)=N-0-， -C(R6)2N(R6)N(R6)- ， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-， -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的Cl_4脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基； 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代的C16脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基；且 R 選自-R ’ 鹵基，-OR，_c( = 〇)R，_c〇2r，_c〇c〇R， -N02 ’ -CN，-S(〇)R ’ _s〇2R，_SR，_N(R4)2， -CON(R4)2 , -S02N(R4)2 , -0C( = 0)R » -N(R4)COR ’ -N(R )C〇2(視需要經取代Ci 6脂肪族卜n(r4)n(r4)2 ’ -C-NN(R4)2，-c = N-〇R ’ _N(r4)c〇N(R4)2，
O:\115\115510.DOC 164- 1313269 -n(r4)so2n(r4)2，-n(r4)so2r或-oc(=o)n(r4)2。 化學式1¥5的較佳的1^/1^環包括5、6或7元含有0-2雜原子 的不飽和或部分不飽和環，其中Rx/Ry環視需要被取代。這 樣就生成含有嘧啶環的雙環結構。化學式IVb的較佳毗啶環 系統如下所示。
O:\115\115510.DOC -165· 1313269
IVb-W 化學式IVb的更佳峨啶環系統包括ivb-A，IVb-B， IVb-D，IVb-E，IVb-J，IVb_P，和 lvb_v ;最佳為 m_A， IVb-B，IVb-D，IVb-E，和Ivb_v。化學式IVb的甚至更佳
的吡啶環系統如上描述的、Z1是氮且22是CH者。 化學式IVb的較佳的RX基團包括氫、烷基胺基或二烷基胺 基、乙醯胺基，或Cw脂肪族基團如甲基、乙基、環丙基或 異丙基。 化學式IVb的較佳的Ry基團包括T_R1L_Z_R3，其中τ是 價鍵或伸甲基 ’ L是- -S-，或-N(R4)-，-C(R6)2〇-，-CO-， R3是-R，-N(R4)2’或-OR。較佳的r/基團例子包括2_吡啶基、 4-吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、 甲基、乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烷氧基烷基胺 基如甲氧乙基胺基、烷氧基烷基如曱氧曱基或甲氧乙基、 烷基胺基或二烷基胺基如乙基胺基或二甲基胺基、烷基胺 基烷氧基或二烷基胺基烷氧基如二甲基胺基丙酸基、乙醯 胺基、視需要被取代的苯基如苯基或齒基取代的苯基。 化學式IVb的Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未 被取代的。合適的取代物包括-R，齒基，-〇(ch2)2_4-n(r4)2， -〇(CH2)2-4-R，-OR，-N(R4)-(CH2)2.4-N(R4)2，-N(R4)-(CH2)2.4-R， O:\115\115510.DOC -166- 1313269
-C(=0)R，-C02R，-COCOR ’ -N〇2，-CN，-S(0)R，-S02R， -SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C(=0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C02(視需要被取代Cw脂肪族）， -N(R4)N(R4)2，-C=NN(R4)2，-c= N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -n(r4)so2n(r4)2，-N(R4)S02R，或-0C(=0)N(R4)2 ;其中 R
和R4如上定義。較佳的Rx/Ry環取代基包括-鹵基，-R， -OR，-COR，-C02R，-CON(R4)2，-CN，-0(CH2)2_4-N(R4)2， -o(ch2)2.4-r，-N02-N(R4)2，-NR4COR，-nr4so2r， -S02N(R4)2;其中R是氫或視需要被取代的Ci_6脂肪族基團。 化學式IVb的R2和R2'可能連結形成融合的環，造成含有吡 唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡唆并、嘧唆 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有p比唑的雙環結構的 化學式IVb化合物就是例子：
化學式IVb的R2/R2’融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：-_ 基，-N(R4)2，-CN4烷基，-Cw li 烷基，-N〇2， _〇(Ci.4烧基）’ -CC^Cw烧基），-CN，-S〇2(Ci.4烧基）’ -S02NH2，-〇C(0)NH2，烷基），-NHC(O) (C丨_4 烷基）’ -C(0)NH2，和-CCKCu烷基）；其中（Cw烷基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（Cu4烷基）較佳為曱基。 O:\115\115510.DOC -167-
1313269 當化學式IVb的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或Cw脂肪族基團。 較佳的R2基團例子包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、 異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧丙基和苯甲氧基丙基。 較佳的R2’基團是氫。 當化學式IVb的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯 基、峨α定基、σ荅呼基、β密U定基和(7比呼基。 當化學式IVb的D環是雙環時，較佳的D環雙環基團包括 莕基、四氫秦基、氫莽基、苯并咪α坐基、p奎淋基、4丨嗓_基、 異4丨ρ朵基、二氫丨嗓基、苯并吱喃基、苯并塞吩基、Μ丨嗤 基、苯并碟°坐基、嗤淋基、吹哨基、11奎唾ρ林基、峻°惡Ρ林基、 1，8 -峰咬基和異ρ奎淋基。
化學式IVb的D環上，較佳的T-R5或V-Z-R5取代基包括-鹵 基’ -CN，-N〇2，-N(R4)2，視需要被取代Cu脂肪族，-OR， -C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR，-N(R4)C02R， -so2n(r4)2，-n(r4)so2r，-N(R6)COCH2 N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，和-N(R6)COCH2CH2 CH2N(R4)2 ; 其中R選自氫、CN6脂肪族、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜 環。更佳的 R5取代基包括-Cl，-Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， -CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc，-NHS02Me， -NHS02Et，-NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， -NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3，-NHCOCH2N (CH3)2 ， -NHCOCH2CH2N(CH3)2 ， -nhcoch2ch2ch2n (CH3)2，-NHCO(環丙基），-NHCO(異丁基），-NHCOCH2(嗎 O:\115\115510.DOC -168- 1313269 啉-4-基），-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2CH2 (嗎啉-4-基），-NHC〇2(第三丁基），-NHCCm脂肪族）如 -NHMe，-Ν((^-4脂肪族）2如 _NMe2，OH，-OCCw脂肪族）如 -〇Me ’ Cw脂肪族如曱基、乙基、環丙基、異丙基或第三 丁基，和-COJC!·4脂肪族）。化學式IVb的較佳的R8基團， 如果存在的話，包括R，〇R，和N(R4)2。較佳的R8例子包括 甲基、乙基、nh2，nh2ch2ch2nh，n(ch3)2ch2ch2nh , N(CH3)2CH2CH20，（六氫吡啶小基）CH2cH2〇，和 nh2ch2ch2o。 較佳的化學式IVb化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) R疋氫、烷基胺基或二烷基胺基、乙醯胺基、或 脂肪族基團，且Ry*T-R3或L-Z-R3，其中τ是價鍵或 伸曱基，尺3是汛、-N(R4)2、或-〇R;或rx和Ry的中間 原子連結形成一 個融合的不飽和或部分不飽和5_7
取代氮由R4獨立取代；
且汉2是氫；或R2和R2’連結形成視需 (d) R2是-R或-T-W_r6且] 要被取代的笨并環；
O:\115\115510.DOC -169 - 1313269 更佳的化學式IVb化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好;）：
(a) RyST-R3或L-Z-R3,其中τ是價鍵或伸甲基，R3是選 自-R、-OR或-N(R4)2 ’ R選自氫、Ci 6脂肪族或5_6元 雜％、苯基、或5-6元雜芳基；或者^^和^^連結形成 苯并、吡啶并、環戊并、環己并、環庚并、噻吩并、 六氫吡啶并或咪唑并環；且此RqoRy組成的融合環 中可取代碳的取代基係獨立地選自氧基、T_R3或 L-Z-R3，且此Rx和Ry組成的環中可取代氮由尺4獨立 取代； (b) R是T-(D環）’其中T是價鍵，且D環是5·6元單環或 8-10元雙環（選自芳基或雜芳基）； (c) R2是-R且Μ’是氫，其中R選自氫、Ci 6脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 (d) R3選自_R，_函基，_〇R或-N(R4)2 ;其中&選自氫， Cw脂肪族或5-6元雜環，苯基，或5_6元雜芳基；且 L是-0-，-S-，或-N(R4)-。 最佳的化學式IVb化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、曱 基胺基或乙醯胺基，R/是2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯 咬基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡啡基、甲基、 乙基、環丙基、異丙基、第三丁基' 烷氧基烷基胺 基、烧氧基烷基、烷基胺基或二烷基胺基、烷基胺 O:\115\115510.DOC -170·
1313269 基燒氧基或二烧基胺基烧氧基、乙醯胺基、視需要 被取代的苯基、或甲氧曱基；或者R1〇 Ry連結形成 笨并、吡啶并、六氫吡啶并或咪唑并、環己并環； 該環視需要被取代為-鹵基，-R，-OR，_C〇R，-C02R， _C〇N(R4)2，-CN ’ -〇(CH2)2-4-N(R4)2，-〇(CH2)2.4-R， -N〇2-N(R4)2, -NR4COR, -NR4S02R’ 或-S02N(R4)2， R是氫或視需要被取代cN6脂肪族基團；
(b) R1是T-(D環），其中T是價鍵，D環是5-6元芳基或雜 芳基，D環被以下的一個或兩個基團取代：_齒基， -CN ’ -N〇2 ’ -N(R4)2，視需要被取代的Cw脂肪族基 團 ’ -OR，-C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)C02R ’ -S02N(R4)2，-N(R4)S02R，-N(R6)COCH2N (R4)2，-n(r6)coch2ch2n(r4)2，或-n(r6)coch2ch2ch2n (r4)2 ; (c) R2是氫或被取代的或未被取代的芳香基、雜芳香基 或c〗_6脂肪族，是氫；且 ⑷R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、Cl.6脂肪 族、5-6元雜環、苯基或5-6元雜芳基；且L是-0-，-S-， 或-NH-;且 (e) D環最多可有三個取代基，選自-鹵基，_CN , -N〇2_N(R4)2 ’視需要被取代的cN6脂肪族基團， -OR ’ -C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -n(r4)co2r，-so2n(r4)2，-n(r4)so2r，-N(R6)COCH2N (r4)2 ’ -n(r6)coch2ch2n(r4)2，或-n(r6)coch2ch2ch2n O:\115\115510.DOC -171 - 1313269 (R4)2 ;其中R選自氫Cw脂肪族、苯基、5-6元雜芳 基或5-6元雜環。 化學式IVb的代表化合物如表10所示。 表10
O:\115\115510.DOC -172- 1313269
Me
lVb-16
IVb-14 IVb-15 在另一個表現形式中，本發明提供化學式ivb之化合物以 及藥學上可接受之載體的組合物。 本發明的又一方面相關到使用制劑治療或預 防一-2中介疾病的方法’該方法包括向需要此療法的病 人施用有治療效果劑量的化學式IVb的化合物或其醫藥組 合物。 本發明的又一方面相關至丨|力、由 士
在病人中抑制Aurora-2活性， 其方法包括向病人施用化學，τ 字式1Vb的化合物或含有該化合 物的組合物。 本發明的又一方面相關到俊 人 】使用GSK_3抑制劑治療或預防 GSK-3中介疾病的方法，該 祐用右、，么& / 向需要此療法的病人 施用有》口療效果劑量的化學 物。 予式1”的化合物或其醫藥組合 人中增強肝糖合成 病人施用有治療效 本發明的一個方面相關到在需j 和/或降低血葡萄糖水平’其方法爸
O:\1I5\115510.DOC -173- 1313269 果劑量的化學式IVb之化合物或其醫藥組合物。這個方法對 尿病病人尤為有用。又一方法相關到抑制過度磷酸化的 τ的蛋白的生成，對停止或減緩阿茲海默氏症的進展會有幫 助又一方法相關到抑制/3 -catenin的磷酸化，有助於治療 精神分裂症。 本發明的又一方面相關到在病人中抑制GSK_3活性，其
方法包括向病人施用化學式IVb的化合物或含有該化合物 的組合物。 本發明的又一方面相關到在生物樣品中抑制Aur〇ra_2或 GSK_3 '舌性，其方法包括用化學式IVb製成的Aurora-2或 SK 3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制Aurora-2或GSK-3的方法中，或治療疾病的過程 中，最好使用上述化學式IVb的較佳表現形式。 本發明的另一表現形式為化學式IVc :
IVc N-R1 Η 或,藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中： 气是氮或是氮或CH，且z^z2二者之―是氮； 作係獨立地選自t_r3或Uz_r3 ;或R> Ry的中間原子速
O:\115\115510.DOC -174·
1313269 結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5 _7元環，且 此環有〇-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此…和^組 成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自氧、 T-R3或L-Z-R3，且此…和Ry組成的環上可取代氮由r4 獨立取代； R1 是 T-(D環）； D環是一個5-7元單環或8_10元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或碳環，且此雜芳基或雜環有1 _4個雜原子（選自 氮、氧、硫）’且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧基、T-R5或V-Z-R5，且此D環中可取代氮由_尺4 獨立取代； τ是價鍵或Cw伸炫基鏈； Z是一個Cw伸烷基鏈； L 疋-〇 - ’ - S - ’ - S Ο -，- S Ο 2 - ’ - N (R6) S Ο 2 -，- S Ο 2 N (R6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)〇-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-n(r6)n(r6)-， C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO-，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-， c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6) c(o)o- ’ -c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)=n-o-，-c(r6)2n(r6)
N(R6)-，-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON (R6)-; R2和R2'係獨立地選自-R或-T-W-R6 ;或R2和R2’的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5 -8元環， O:\115\115510.DOC -175 - 1313269 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和r2' 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自画 基、氧、-CN、-N〇2、-R7 或-V-R6，且此 R2和 R2’組成 的環上可取代氮由R4獨立取代；
R3 選自-R，-鹵基，-OR，-C( = 0)R，-C02R，-COCOR， -COCH2COR，-N02 ’ -CN，-S(0)R，-S(0)2R，-SR ，-N(R4)2，-CON(R7)2，-S02N(R7)2，-0C( = 0)R， -N(R7)COR，-NCR^CCMCbe脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ，-C = NN(R4)2，-C = N_OR，_N(R7)CON(R7)2， -n(r7)so2n(r7)2，-N(R4)S02R4-〇C(=0)N(R7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自C^6 脂肪環、C6_1()芳基'5-10元雜芳基或5-10元雜環原子； 每個R4係獨立地選自-R7，-COR7，-C02(視需要被取代的CV6 脂肪族），-CON(R7)2，或-S02R7 ; 每個R5係獨立地選自-R，鹵基，-〇R，_C( = 0)R，-C02R ，-COCOR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -n(r4)2，-con(r4)2，-so2n(r4)2，-0C(=0)R , -n(r4)cor，-n(r4)co2(視需要被取代的c,-6脂肪 族）’ -N(R4)N(R4)2，-C = NN(R4)2，-C = N-OR , -n(r4)con(r4)2，-n(r4)so2n(r4)2，_N(R4)so2R4 -〇C(=〇)N(R4)2 ； V是-〇-，-S-，-SO-，-so2-，-n(r6)so2-，-S02N(R6)-， -N(R6)-，-CO-，-C〇2- ’ -N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -n(r6)con(r6)- ’ -n(r6)so2n(r6)-，-N(R6)N(R6)-， O:\115\115510.DOC -176- 1313269 -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)·，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -C(R6)2SO- > -C(R6)2S〇2- - -C(R6)2S02N(R6)- » -C(R6)2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)_，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， -C(R6)=NN(R6)- ’ -C(R6)=N-0_，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; w是-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2S02- ’ -C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)_，-CO-，-co2- ’
-c(r6)oc(o)-，-c(r6)oc(o)n(r6)-，-c(r6)2n(r6)co-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，-c(r6)= N-O- ’ -C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)S〇2 N(R6)-， C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的CN4脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基； 每個R7係獨立地選自氫或視需要被取代的Cw脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基；且 R8選自-R ’ _ 基 ’ -OR，-C( = 0)R，-C02R，-COCOR， -N〇2，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR，-N(R4)2， -CON(R4)2，_s〇2n(R4)2，-OC( = 0)R，-n(r4)cor ’ -N(R4)C〇2(視需要經取代cN6脂肪族），-N(R4)N(R4)2 ’ -C = NN(r4)2，-C = N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -n(r4)so2n(r4)2，_N(R4)s〇2R^_〇c(=〇)N(R4)2。 化學式IVc的較佳的Rx及Ry環包括5_、6_或7_元含有〇_2雜
O:\115\115510.DOC -177- 1313269 原子的不飽和或部分不飽和環，其中Rx/Ry環視需要被取 代。這樣就生成含有吡啶環的雙環結構。化學式IVc的較佳 吡啶環系統如下所示。
O:\115\115510.DOC 178- 1313269 化學式IVc的更佳吡啶環系統包括IVc_A，lVc_B， IVc-D，IVc-E ’ IVc-J，IVc-P，和 IVc-V ;最佳為 iVc-A， IVc-B，IVc-D，IVc-E，和IVc-J。化學式IVc的甚至更佳的 p比咬環系統如上描述的、Z1是氮且z2是CH者。 化學式IVc的較佳的Rx基團包括氫、烷基一或二烷基胺 基、乙醯胺基’或（^·4脂肪族基團如曱基、乙基、環丙基或 異丙基。
化學式IVc的較佳的Ry基團包括Τ-R3或L-Z-R3，其中T是 價鍵或伸甲基 ’ L是-0-，-S-，或-N(R4)-，-C(R6)20-，-C0-， R是-R ’ -N(R4)2，或-OR。較佳的R/基團包括2-ρ比α定基、4_ 吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、 曱基、乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烷氧基烷基胺 基如甲氧乙基胺基、烷氧基烷基如甲氧甲基或甲氧乙基、 烷基一或二烷基胺基如乙基胺基或二甲基胺基、烷基一或 二烷基胺基烷氧基如二甲基胺基丙酸基、乙醯胺基、視需 要被取代的苯基如笨基或_基取代的苯基。 化學式IVc的Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未 被取代的。合適的取代物包括-R，_基，-0(CH2)2_4-N(R4)2，
-o(ch2)2_4-r，-OR，-n(r4)-(ch2)2.4-n(r4)2，-N(R4)-(CH2)2.4-R， -C(=0)R，-C02R，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R，-S02R， -SR，-N(R4)2 ’ -CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C(=0)R， -N(R4)C0R，-N(R4)C02(視需要被取代Cu月旨肪族）， -N(R4)N(R4)2，-C=NN(R4)2，-C= N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -n(r4)so2n(r4)2，-N(R4)S02R，或-oc(=o)n(r4)2 ;其中 R O:\115\115510.DOC -179 - 1313269 和R4如上定義。較佳的RVRy環取代基包括_鹵基，_R， -OR ’ -COR ’ -C02R ’ -C〇n(r4)2，_CN，_〇(CH2)2 4_n(r4)2， -0(CH2)2.4-R * -N02-N(R4)2 , -NR4COR > -nr4so2r » -S〇2N(R4)2;其中R是氫或視需要被取代的脂肪族基團。 化學式IVc的R2和R2可能連結形成融合的環，造成含有吡 唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧啶 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構的 化學式IVc化合物就是例子：
化學式IVc的R2/R2’融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：基 ’ -N(R4)2，_Cl_4烷基，_Ci 4 _ 烷基，項〇2, -〇((：“烧基）’ _c〇2(c“烧基），_CN，·8〇2(^4烧基）， -S〇2NH2，-0C(0)NH2 ’ -NI^SO2%.4烧基），_NHC(0) (C" 烧基），-c_h2，和-C0(Ci 4烧基）；其中（Ci 4炫基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（C1_4烷基）較佳為甲基。 田化學式IVc的吡唑環系統為單環時，較佳的R2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、雜芳基或。脂肪族基團。 較佳的R2基團包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙 基、環戊基、經基丙基、甲氧丙基、和苯曱氧基丙基。較 佳的V基團是氫。
O:\115\115510.DOC -180- 1313269 當化學式IVc的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯 基、p比11定基、塔畊基、°密11定基和p比畊基。 當化學式IVc的D環是雙環時，較佳的D環雙環基團包括 莕基、四氫莕基、氫莽基、苯并w米峻基、峻琳基、Μ丨嗓基、 異啕哚基、二氫峭哚基、苯并呋喃基、苯并嘍吩基、蚓唑 基、苯并t»塞嗤基、唆淋基、°太ρ井基、ρ奎唆琳基、峻°惡琳基、 1，8-嗉啶基和異喹啉基。
化學式IVc的D環上，較佳的T-R5或V-Z-R5取代基包括-鹵 基，-CN，-N02，-N(R4)2，視需要被取代CN6脂肪族，-OR， -C(0)R » -C02R ' -CONH(R4) > -N(R4)COR > -N(R4)C02R > -S02N(R4)2，-N(R4)S02R，-N(R6)COCH2 N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2，和-N(R6)COCH2CH2 CH2N(R4)2 ; 其中R選自氫、Cw脂肪族、笨基、5-6元雜芳基或5-6元雜 環。更佳的 R5取代基包括-CL· -Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， -CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc，-NHS02Me， -NHS02Et，-NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， -NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3，-NHCOCH2N (CH3)2 ’ -NHCOCH2CH2N(CH3)2 ，-NHCOCH2CH2CH2N (CH3)2，-NHCO(環丙基），_NHCO(異丁基），NHCOCHK'^ 啉-4-基）’ -NHC〇CH2CH2(嗎啉-4-基），_NHCOCH2CH2CH2 (嗎啉-4-基），-NHC02(第三丁基），-NHCCw脂肪族）如 -NHMe ’ -NCCw脂肪族）2如-NMe2，OH，-0(C!_4脂肪族）如 -OMe ’ Cw脂肪族如甲基、乙基、環丙基、異丙基或第三 丁基’和-COWCw脂肪族）。 O:\115\115510.DOC -181 - 1313269 化學式IVc的較佳的R8基團，如果存在的話，包括r，〇R， 和N(R4)2。較佳的R8例子包括甲基、乙基、Nh2， NH2CH2CH2NH’ N(CH3)2CH2CH2NH，N(CH3)2CH2CH20,（六 氫吡啶-1-基）ch2ch2o，和 nh2ch2ch2o。 較佳的化學式IVc化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）：
(a) Rx是氫、烷基胺基或二烷基胺基、乙醯胺基、或Ci 4 脂肪族基團，且1^是丁-113或L-Z-R3，其中τ是價鍵或 伸甲基，R3是-R、_N(R4)2、或-OR;或Rx和R/的中間 原子連結形成一個融合的不飽和或部分不飽和5 _ 7 元環，且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且 此Rx和V組成的融合環中可取代碳的取代基係獨立 地選自氧、T-R3或L-Z-R3，且此以和Ry組成的環中可 取代氮由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環），其中T是價鍵或伸曱基單元； (c) D環是5-7元單環或8-10元雙環（選自芳基或雜芳 基）；且 (d) R疋_反或-T-W-R6且R2是氫；或R2和R2’連結形成視需 要被取代的苯并環；且 更佳的化學式IVc化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) RyiT-R3或L-Z-R3 ，其中T是價鍵或伸曱基，…是 選自-R、-OR或-N(R4)2, R選自氫、Ci^肪族或^ 元雜環、笨基、或5 -6元雜芳基；或者RX和Ry連結形
O:\115\115510.DOC -182· 1313269 成苯并、吡啶并、環戊并、環己并、環庚并、噻吩 并、六氫吡啶并或咪唑并環；且此rx和Ry組成的融 合環中可取代碳·的取代基係獨立地選自氧、Τ-R3或 L-Z-R3，且此R和R/組成的環中可取代氮由r4獨立 取代； (b) R1是T-(D環）’其中T是價鍵，且D環是5-6元單環或 8-10元雙環（選自芳基或雜芳基）；
(c) R2是-R且R2'是氫，其中R選自氫、Cl_6脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 (d) R3選自_r ’ _齒基，_〇尺或_n(r4)2 ;其中尺選自氫， Cw脂肪族或5-6元雜環，苯基，或5-6元雜芳基；且 L是’ -S- ’ 或-N(R4)-。 最佳的化學式IVc化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、曱基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲 基胺基或乙醯胺基’ Ry是2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯 啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、甲基、 乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烷氧基烷基胺 基、貌氧基烧基、烷基胺基或二烷基胺基、烷基胺 基貌氧基或二烧基胺基烷氧基、乙醯胺基、視需要 被取代的苯基、或甲氧甲基；或者Rx和…連結形成 苯并、峨咬并、六氫吡啶并或咪唑并、環己并環； 。亥％、視需要被取代為鹵基，_R，_〇R，_C〇R，_C〇2R， -C〇N(R4)2 , _cn ^ -0(CH2)2.4-N(R4)2 > -0(CH2)2.4-R *
°^Π 5\115510.DOC -183·
1313269 -no2-n(r4)2, -nr4cor，-nr4so2r，或-so2n(r4)2， R是氫或視需要被取代CN6脂肪族基團；
(b) R1是T-(D環），其中T是價鍵，D環是5-6元芳基或雜 芳基，D環被以下的一個或兩個基團取代：-鹵基， -CN，-N〇2，-N(R4)2，視需要被取代的Cw脂肪族基 團，-OR，-C(0)R，-C02R’ -CONH(R4)，-N(R4)COR， -N(R4)C02R，-S02N(R4)2，-N(R4)S02R，-N(R6)COCH2N (r4)2，-n(r6)coch2ch2n(r4)2，或-n(r6)coch2ch2ch2n (R4)2 ; (c) R2是氫或被取代的或未被取代的芳香基、雜芳香基 或(^-6脂肪族，R2'是氫；且 (d) R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、Cw脂肪 族、5-6元雜環、苯基或5-6元雜芳基；且L是-0-，-S-， 或-NH-;且 (e) D環最多可有三個取代基，選自-鹵基，-CN，-N02， N(R4)2，視需要被取代的Cu脂肪族基團，-OR， -C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -n(r4)co2r，-so2n(r4)2，-n(r4)so2r，-N(R6)COCH2N (r4)2，-n(r6)coch2ch2n(r4)2，或-n(r6)coch2ch2ch2n (R4)2 ;其中R選自氫CN6脂肪族、苯基、5-6元雜芳基 或5-6元雜環。 化學式IVc的代表化合物如表11所示。 表11 O:\115\115510.DOC -184· 1313269
•S02Me IVc-9
IVC-12 及Ϊ 現形式中，本發明提供化學脚化合物以 及樂學上可接受之载體的組合物。 本發明的又-方面相關到使用Aur〇ra_2抑制劑治療或預
防Aurora-2中介疾病的方法，該方法包括向 ·、 人施用有治療效果劑量的化學式IVc的化合物 4其醫藥 而要此療 O:\115\U5510.DOC -185- 1313269 合物。 、月的又一方面相關到在病人中抑制Aurora-2活性， 、方法包括向病人施用化學式m的化合物或含有該化合 物的組合物。 本發明的又—方面相關到使用GSK_3抑制劑治療或預防 ^ 中Μ疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 刼用有治療效果劑量的化學式m的化合物或其醫藥組合 物。
本發明的_個方面相關到在需要的病人中增強肝糖合成 或降低血葡萄糖水平，其方法包括向病人施用有治療效 丨里的化學式IVC之化合物或其醫藥組合物。這個方法對 ;丙病人尤為有用。又一方法相關到抑制過度磷酸化的
Tau蛋白的生成’對停止或減緩阿兹海默氏症的進展會有幫 助。又—方法相關到抑制(3_catenin的磷酸化有助於治療 精神分裂症。 ' 發月的又方面相關到在病人中抑制GSK-3活性，其 方法包括向病人施用化學式IVc的化合物或含有該化合物 的組合物。 本發明的又一方面相關到在生物樣品中抑制Aur〇ra-2或 GSK-3活性，其方法包括用化學式^製成的Aur__2或 GSK-3抑制劑、或其㈣組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上，抑制Au廣a-2或GSK_3的方法中，或治-療疾病的過程 中，最好使用上述化學式IVc的較佳表現形式。 O:\H5\115510.doc -186- 1313269 本發明的另一表現形式為化學式IVd :
或其藥學上可接受衍生物，或其前藥，其中：
Z1是氮或C-R8而Z2是氮或CH，且Z、Z2二者之一是氣. K•和Ry係獨立地選自T-R3或L-Z-R3;或1^和Ry的中間原子連 結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5_7元環，且 此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此RX#^Ry組 成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自氧 基、T-R3或L-Z-R3，且此Rl〇Ry組成的環上可取代氮 由R4獨立取代； R1 是 T-(D環）； D環是一個5-7元單環或8-10元雙環，選自芳基、雜芳基、 雜環或奴環’且此雜^基或雜環有1 _4個雜原子（選自 氮、氧、硫）’且此D環中可取代碳的取代基係獨立地 選自氧、T-R5或V-Z-R5，且此ϋ環中可取代氮由r4獨 立取代； Τ疋價鍵或Cm伸院基鏈，且此C〗—4伸烧基鏈的伸甲基單元 視需要被取代為-0-，-S-，-N(R4)-，，-CONH-， -NHCO- ’ -S02-，-SO2NH- ’ -NHS〇2-，-C〇2-, -OC(O)-， _0C(0)NH-或.NHC02- ; Z是一個 Cl 4伸烷基鏈； O:\H5\115510.DOC -187- 1313269 L是-Ο-，-s-，-so-，-so2-，-n(r6)so2-，-so2n(r6)-， -N(R6)-，-CO-，-C02-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(0)0-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-， -C(0)N(R6)-，_0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-， -c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2
N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， -C(R6)=NN(R6)-，-C(R6)=N-0-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或 _C(R6)2N(R6)CON(R6)-; R2和R2'係獨立地選自-R或-T-W-R6 ;或R2和R2'的中間原子 連結形成一個融合的、不飽和或部分不飽和5-8元環， 且此環有0-3個雜原子（選自氧、硫、氮），且此R2和r2_ 組成的融合環上可取代碳的取代基係獨立地選自鹵 基、氧基、-CN、-N02、-R7或-V-R6，且此R2和R2’組 成的環上可取代氮由R4獨立取代； R3選自-R，-鹵基，-OR，_C( = 0)R，-C02R，-COCOR， -COCH2COR，-N02，-CN，-S(0)R , -S(〇)2R，-SR ，-N(R4)2，-CON(R7)2，-S02N(R7)2，-〇C( = 〇)R， -N(R7)COR，-NCRlCCMCw 脂肪族），_n(R4)n(R4)2 ,-C = NN(R4)2，-C = N_OR，-N(R7)CON(R7)2， n(r7)so2n(r7)2，-N(R4)S02R或-〇C(=〇)N(R7)2; 每個R係獨立地選自氫或視需要被取代基團，後者選自C16 脂肪環、Cf i◦芳基、5-10元雜芳基或5-1 〇元雜環原子； 每個R4係獨立地選自_R7，_COR7，_C〇2(視需要被取代的C w 脂肪族），·〇〇Ν(Κ_7)2，4_S〇2R7 ;
O:\115\1I5510.DOC -188· 1313269 每個R5係獨立地選自-R，- _基’ -OR，-C( = 0)R’ -CO2R ，-COCOR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S02R，-SR， -N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-0C( = 0)R， -N(R4)COR，-N(R4)C〇2(視需要被取代的Cw脂肪 族），-N(R4)N(R4)2 ’ -C = NN(R4)2，-C = N-OR， -N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N(R4)2，-N(R4)S02R或 -0C(=0)N(R4)2 ;
V是-0-，-S-，-SO-，-S〇2-，-N(R6)S02- ’ -S02N(R6)-， -N(R6)_，-CO-，-C02-，-N(R6)C0-，-n(r6)c(o)o-， -N(R6)CON(R6)-，-N(R6)S02N(R6)-，-n(r6)n(r6)-， -C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，_C(R6)20-，-C(R6)2S-, -c(r6)2so- ’ -c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-C(R6)2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(0)-，-C(R6)2N(R6)C(0)0-， -C(R6)=NN(R6)- ’ -C(R6)=N-0-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; w 是-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-c(R6)2so2-， -C(R6)2S02N(R6)·，-C(R6)2N(R6)-，_C0_，_co2-， -c(r6)oc(o)-，-c(r6)oc(o)n(r6)-，-c(R6)2N(R6)co-， -c(r6)2n(r6)c(o)o-，-c(R6)=NN(R6)-，-c(r6)=n-o-， -C(R6)2N(R6)N(R6)- ， -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-， -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-C0N(r6)_ ; 每個R6係獨立地選自氫或視需要被取代的C! _4脂肪族基 團’或者由同一氮原子上的兩個R6基團與該氮原子一 起連結形成一個5-6元雜環或雜芳基； -189.
O:\115\1155lO.DOC β 13269 每個V係獨立地選自氫或視需要被取代的Ci6脂肪族基 團，或者由同一氮原子上的兩似7基團與該氮原子一 起連結形成一個5-8元雜環或雜芳基；且 汉8 選自-R ’ 自基，-OR，-C( = 〇)R，_C〇2R，_c〇c〇R， -N〇2，-CN，-S(〇)R，_S〇2R，_SR，_n(r4)2，
-CON(R4)2，-S02N(R4)2，-〇c( = 〇)R，_n(R4)C〇R ，-N(R4)C〇2(視需要經取代Cl 6脂肪族），_n(r4)n(r4)2 ’ -C=NN(R4)2，-C = N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -N(R4)S02N(R4)2，_N(R4)S02R或-oc(=o)n(r4)2。 化學式IVd的較佳的Rx及Ry環包括5_、6_或7元含有〇_2 雜原子的不飽和或部分不飽和環，其中RX/Ry環視需要被取 。這樣就生成含有吡啶環的雙環結構。化學式IVa的較佳 吡啶環系統如下所示。
O:\115\115510.DOC •190· 1313269
IVd-P
IVd-V
HN^
IVd-W 化學式IVd的更佳吡啶環系統包括iVd-A，IVd-B， IVd-D，IVd-E ’ IVd-J，IVd-P，和 IVd-V ;最佳為 IVd-A，
IVd-B，IVd-D，IVd-E，和IVd-J。化學式IVd的甚至更佳的 吡啶環系統如上描述的、Z1是氮且Z2是CH者。 化學式IVd的較佳的Rx基團包括氫、烷基一或二烷基胺 基、乙醯胺基，或Cw脂肪族基團如甲基、乙基、環丙基或 異丙基。 化學式IVd的較佳的R7基團包括T_R3或L_Z_R3，其中τ是 價鍵或伸甲基，L是-Ο-，-S-，或-N(R4)-，-C(R6)20-，-C0_， R3是-R，-N(R4)2,或_〇R。較佳的Ry基團例子包括2_吡啶基、 4-吡啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、 甲基、乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烷氧基烷基胺 O:\115\115510.DOC -191 - 1313269 基如甲氧乙基胺基、烷氧基烷基如曱氧曱基或曱氧乙基、 烷基一或二烷基胺基如乙基胺基或二甲基胺基、烷基一或 二烷基胺基烷氧基如二曱基胺基丙氧基、乙醯胺基、視需 要被取代的苯基如苯基或函基取代的苯基。 化學式IVd的Rx和Ry連結而形成的環可以是被取代或未
被取代的。合適的取代物包括-R，鹵基，-0(CH2)2.4-N(R4)2， -0(CH2)2_4-R，-0R，-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2，-N(R4)-(CH2)2-4_R, _C(=0)R’ -CO2R’ -COCOR，-NO!，-CN，-S(0)R， -S02R，-SR，-N(R4)2, -CON(R4)2, -S02N(R4)2, _0C(=0)R， -n(r4)cor ’ -n(r4)co2(視需要被取代Cl_6脂肪族）， -N(R4)N(R4)2 ’ -C=NN(R4)2，-c= N-OR，-N(R4)CON(R4)2， -N(R4)S02N(R4)2 ’ -N(R4)S02R，或-〇c(=〇)N(R4)2 ;其中 R 和R4如上定義。較佳的Rx/Ry環取代基包括-鹵基，-R， -OR ’ -COR ’ -C02R ’ -CON(R4)2，-CN，-0(CH2)2.4-N(R4)2， -0(CH2)2.4-R，-N〇2-N(R4)2，_NR4COR，-NR4S02R， -S〇2N(R4)2;其中R是氫或視需要被取代的ci 6脂肪族基團。 化學式IVd的R2和R2可能連結形成融合的環，造成含有毗 唑環的雙環結構。較佳的融合環包括苯并、吡啶并、嘧啶 并環和部分不飽和的6元碳環。下面含有吡唑的雙環結構的 化學式IVd化合物就是例子：
O:\U5\115510.DOC -192-
1313269 化學式IVd的r2/r2,融合環上的取代基包括以下之一個或 多個：确基，-n(r4)2，-c].4烷基，_Ci 4 _ 烷基，·Ν〇2， -◦(Cw烧基）’ -C〇2(Cl 4燒基），_CN，—s〇2(Ci 4烷基）， S02NH2，-0C(0)NH2，-NHaSOvCw烷基），_NHC(0)(C] 4 烷基）’ -c(o)nh2，和-C0(Cl-4烷基）；其中（Ci 4烷基）是直 鏈、支鏈或環狀烷基。（C1_4烷基）較佳為甲基。 當化學式IV d的吡唑環系統為單環時，較佳的R 2基團包括 氫或被取代或未被取代的芳基、料基或‘脂肪族基團。 較佳的R2基團例子包括氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、 異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧丙基、和苯甲氧基丙基。 較佳的R2'基團是氫。 當化學式IVd的D環是單環時，較佳的D環基團包括苯 基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、和吡畊基。 當化學式IVd的D環是雙環時，較佳的〇環雙環基團包括 莕基、四氫蓁基、氫茚基、苯并咪唑基、喳啉基、巧哚基、 異啕哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、蜊唑 基、苯并嘧唑基、唑啉基、呔畊基、喳唑啉基、喳噁啉基、 1，8 -嗜°定基和異p奎p林基。 化學式IVd的D環上，較佳的T_R5或V_Z_R5取代基包括-鹵 基，-CN，-N02’ -N(R4)2,視需要被取代ei_6脂肪族，_〇R， -C(0)R，-C02R，-C0Nh(R4)，_N(R4)c〇R，_n(r4)c〇2R，
-S02N(R4)2 , -N(R4)S02R，_N(R6)COCH2 N(R4)2，_N(R6) COCH2CH2N(R4)2 ’ 和-N(R6)COCH2CH2 ch2n(r4)2 ;其中 R 選自氫、Ci.6脂肪族、苯基、5_6元雜芳基或5_6元雜環。更 O:\115\115510.DOC * 193 -
1313269 佳的 R5取代基包括-Cl，-Br，-F，-CN，-CF3，-COOH， -CONHMe，-CONHEt，-NH2，-NHAc，-NHS02Me， -NHS02Et，-NHS02(正-丙基），-NHS02(異丙基），-NHCOEt， -NHCOCH2NHCH3，-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3，-NHCOCH2N (ch3)2 ， -NHCOCH2CH2N(CH3)2 ，-NHCOCH2CH2CH2N (CH3)2，-NHCO(環丙基），-NHCO(異丁基），-NHCOCH2(嗎 啉-4-基），-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基），-NHCOCH2CH2CH2 (嗎啉-4-基），-NHC02(第三丁基），-NHCCw脂肪族）如 -NHMe，-N(CN4月旨肪族）2如-NMe2，OH，-CKCu月旨肪族）如 -OMe，Cw脂肪族如甲基、乙基、環丙基、異丙基或第三 丁基，和-COJCw脂肪族）。 化學式IVd的較佳的R8基團，如果存在的話，包括R， OR，和N(R4)2。較佳的R8例子包括甲基、乙基、NH2， NH2CH2CH2NH，N(CH3)2CH2CH2NH，N(CH3)2CH2CH20,（六 氫吡啶-1-基）ch2ch2o，和 nh2ch2ch2o。 較佳的化學式IVd化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、烷基一或二烷基胺基、乙醯胺基、或Cm 脂肪族基團，且…是丁-尺3或L-Z-R3，其中T是價鍵或 伸曱基，R3是-R、-N(R4)2、或-OR ;或Rx和Ry的中間 原子連結形成一個融合的不飽和或部分不飽和5-6 元環，且此環有0-2個雜原子（選自氧、硫、氮），且 此Rx和Ry組成的融合環中可取代碳的取代基係獨立 地選自氧、T-R3或L-Z-R3，且此R/和Ry組成的環中可 O:\115\115510.DOC -194· 1313269 取代氮由R4獨立取代； (b) R1是T-(D環）’且τ是價鍵或伸甲基單元，且此伸甲 基單元視需要被取代為_〇_，_NH_，或_s_ ; (c) D環是5-7元單環或8_1〇元雙環（選自芳基或雜芳 基）；且 (d) R2是-R或-T_W-R6且R2,是氫；或“和R2,連結形成視需 要被取代的苯并環；
更佳的化學式IVd化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) R^^T-R3或L-Z-R3 ，其中τ是價鍵或伸甲基，尺3是 選自-R、_〇11或-N(R4)2，R選自氫、Cw脂肪族或5-6 元雜環、苯基、或5-6元雜芳基；或者Rx和Ry連結形 成苯并、吡啶并、環戊并、環己并、環庚并、嘧吩 并、六氫吡啶并或咪唑并環；且此…和…組成的融 合裱中可取代碳的取代基係獨立地選自氧基、T_R3 或L-Z-R，且此^和…組成的環中可取代氮由R4獨 立取代； ⑻ (c) ⑷ R疋T-(D%) ’其中τ是價鍵，且D環是5_6元單環或 8-1〇元雙環（選自芳基或雜芳基）； R疋-R且R疋氫’其中R選自1脂肪族、苯基、 5-6元雜芳基或5-6元雜環；且 R遠自-R ’ _齒基’ _〇尺或-N(R4)2 ;其中R選自氫， C1 -6脂肪族或5 -6元雜声 ^ « t_、一 / 化雜缞，笨基，或5-6元雜芳基；且 L是-Ο- ’ -S-，或，n(R4)_。
O:\115\115510.DOC -195 -
1313269 最佳的化學式IVd化合物具備下列各特性的一個或多個 (越多越好）： (a) Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、曱 基胺基或乙酿胺基’ Ry是2-ρ比β定基、4-峨°定基、p比b各 °定基、六氫ρ比咬基、嗎ρ林基、六氫ρ比11井基、甲基、 乙基、環丙基、異丙基、第三丁基、烷氧基烷基胺 基、烧氧基烧基、院基胺基或二烧基胺基、烧基胺 基烷氧基或二烷基胺基烷氧基、乙醯胺基、視需要 被取代的苯基、或甲氧甲基；或者rx和R/連結形成 苯并、吡啶并、六氫吡啶并或咪唑并、環己并環； 該環視需要被取代為-鹵基，-R，-OR，-COR，-C02R， -CON(R4)2，-CN，-0(CH2)2.4-N(R4)2，-0(CH2)2.4-R， -no2-n(r4)2, -NR4COR，-nr4so2r，或-so2n(r4)2， R是氫或視需要被取代CN6脂肪族基團； (b) R1是T-(D環）’其中T是價鍵，D環是5-6元芳基或雜 芳基’ D環被以下的一個或兩個基團取代：-鹵基， -CN ’ -N〇2 ’ -N(R4)2，視需要被取代的Cl_6脂肪族基 團，-OR，-C(0)R，-C02R，-CONH(R4)，-N(R4)COR， -n(r4)co2r，-S02N(R4)2，-n(r4)so2r，-N(R6)COCH2N (r4)2，-n(r6)coch2ch2n(r4)2，或-n(r6)coch2ch2ch2n (r4)2 ; (c) R2是氫或被取代的或未被取代的芳香基、雜芳香基 或Cl-6脂肪族，R2'是氫；且 (d) R3選自-R、-OR或_N(R4)2，其中尺選自氫、ci 6脂肪 O:\115\1155lO.DOC -196- 1313269 族、5-6元雜環、苯基或5-6元雜芳基；且L*_〇_，_s_， 或-NH-;且 (e) D環最多可有三個取代基，選自-鹵基，_CN，_N〇2， -N(R4)2，視需要被取代的Cu脂肪族基團，_〇R，
-C(0)R ’ -C02R ’ -CONH(R4)，-N(R4)COR，-N(R4)C02R， -S02N(R4)2 ’ -N(R4)S02R，-N(R6)COCH2N(R4)2， -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 , ^ .N(R6)COCH2CH2CH2N
(R4)2 ;其中R選自氳CN6脂肪族、苯基、5_6元雜芳基 或5-6元雜環。 化學式IVd的代表化合物如表12所示。 表12
HN^N οόυο IVd-3
O:\il5\115510.DOC -197- 1313269 在另一個表現形式t’本發明提供化學式lvd之化合物以 及藥學上可接受之載體的組合物。 本發明的又一方面相關枯 使用Aurora-2抑制劑治療或預 防Aur〇ra-2中介疾病的方法，該 、 友β方法包括向需要此療法的病 人施用有治療效果劑量的化璺 幻化干式1Vd的化合物或其醫藥組 合物。 本發明的又一方面相關到在病人中抑制一·2活性， #方法包括向病人施用化學式IVd的化合物或含有該化合 物的組合物。 本發明的又-方面相關到使用G s κ _ 3抑制劑治療或預防 -3中介疾病的方法，該方法包括向需要此療法的病人 施用有治療效果劑量的化學式IVd的化合物或其醫藥組合 物。 本發明的-個方面相關到在需要的病人中增強肝糖合成 和/或降低血㈣糖水平，其方法包括向病人施用有治療效 % 果劑量的化學式IVd之化合物或其醫藥纪合物。這個方法對 糖尿病病人尤為有用。又一方法相關到抑制過度磷酸化的 au蛋白的生成，對停止或減緩阿茲海默氏症的進展會有幫 助又—方法相關到抑制β-catenin的磷酸化，有助於治療 精神分裂症。 ’ 本發月的又一方面相關到在病人中抑制活性，其 方法包括向病人施用化學式ivd的化合物或含有該化合物 的組合物。 本發明的又一方面相關到在生物樣品中抑制a则m或 〇：\115\11551〇.d〇c -198 - 1313269 SK 3活性，其方法包括用化學式IVd製成的Aur〇ra_2或 GSK-3抑制劑、或其醫藥組合物接觸生物樣品，其劑量可 有效地抑制Aurora-2或GSK-3。 上述抑制Aurora-2或GSK-3的方法中，或治療疾病的過程 中’最好使用上述化學式IVd的較佳表現形式。 本發明的化合物可以用類似化合物領域專家熟知的一般
方法製備。以下將展示一般方案Ι·ν、一般方法和製備範例。 【實施方式】
试劑.（a)乙醇，三乙胺，室溫；（b)Ri_QH (Q = s，丽或〇) 或R -CHrM/觸媒（Μ是A1或Mg或Sn，觸媒=pd。或Ni0)
以上方案I顯示製備本發明化合物的一般路徑。二氣化的 起始物1的製備方法可類似於這裡的報導：Indian. Chem.
Soc·，01，090-693 (1984)或 J· Med. Chem.，37，3828-3833 (1994)。物質1與胺基吡唑或胺基喇唑2的反應報導於
Bioorg. Med. Chem. Lett，10, 11，1Π5-1180,（2000)或 J. Het.
Chem’ 21，1161-1167,（1984)，得到活躍的單氣中間物3。以 R -Q置換3的氣原子的反應條件取決於q連結基團的性 質’其方法為業界熟知。例見j. Med. chem, 38，14，2763- 2773, (1995)(此處 q*n_ 連結），或 Chem pharm buii.，40, 1,
O:\115\115510.DOC -199- 1313269 227-229,（1992)(S-連結），或 J. Het· chem.，21，1161-1167, (1984)(0-連結）或 Bioorg· Med· Chem_ Lett, 8，20，2891-2896, (1998)(C-連結）。 方案Π
試劑：（a)P0Cl3，Pr3N ’ 110°C; (b)乙醇，三乙胺，室溫·
OH rX-^n rY^N^Q-R1
以上方案II顯示製備本發明化合物的一個替代路徑，起 始物4以類似化合物的常用方法製備。見Chem. Heterocycl.
Compd·，35, 7, 818-820 (1999)(這裡 Q是 N-連結），Indian J. Chem. Sect. B，22, 1，37-42 (1983)(N-連結）’ Pestic. Sci, 47, 2，103-114 (1996)(0-連結），J. Med. Chem.，23，8, 913-918
(1980)(S-連結）’或Pharmazie，43，7，475-476 (1988)(C-連 結）.4的氯化得到中間物5 。見J. Med. Chem.，43, 22, 4288-4312 (2000)(Q 是 N-連結），Pestic. Sci，47，2，103-114 (1996)(0-連結），j· Med. Chem.，41，20, 3793-3803 (1998)(S-連結），或 J. Med_ Chem.，43, 22, 4288-4312 (2000)(C-連結）· 用已知的類似化合物常用方法，以胺基吡唑（或胺基吲唑）2 置換中間物5的，可以產生本發明的化合物。見J. Med.
Chem.，38, 14, 2763-2773 (1995)(這裡 Q 是 N-連結），81〇〇^· Med. Chem. Lett·，7, 4, 421-424 (1997) (Ο-連結），Bioorg. O:\115\115510.DOC -200- 1313269
Med. Chem. Lett.，10, 8, 703-706 (2000) (S-連結），或 j. Med
Chem., 41，21, 4021-4035 (1998)(C-連結）。
方案III
9 II
試劑：（a)POCl3; (b)乙醇，三乙胺，室溫；（c)〇x〇ne;(句Rl_QH ((^’⑽或⑺或匕⑶广術觸媒…是乂或叫或^觸媒 =Pd。或 Ni。） 以上方案III顯示製備本發明化合物的又一個替代路徑。 起始物6氯化得到中間物7。以胺基吡唑（或胺基吲唑）2置換 中間物7的4-氣基，可以產生中間物8，其甲硫基氧化後， 得到甲颯9。9的甲磺醯基基團可以很方便地置換為r1_qh 而得到產0口 1 ° 見 J. Am, Chem. Soc” 81, 5997-6006 (195 9)(這裡卩疋>^連結）或]6丨〇〇1^]^(1(：：1^1111扣，1〇,8, 821-826 (2000)(S-連結）。
方案IV
O:\115\115510.DOC -201 - 1313269
OH
HOXN^S-Me
Cl
11
b 2
12 10
試劑：⑷P〇Cl3;⑻乙醇’三乙胺，室溫；（c)Ry_H(R=s， NH或 Ο); (d)〇_e;⑷Ri.qh ，簡或〇)或 r1_ch2_m/ 觸媒（Μ是A1或Mg或Sn，觸媒。或犯。） 以上方案1V顯示當V基團通過氮氧硫雜原子附著於。密 。定核心時，製備本發明化合物的—般路徑。起始物V•二經 基-2-甲基硫基㈣H)的製心法報導於chem，27,
12’ 1621_1629 (1984)°中間物11的氯基可以次序用胺基说 唑（或胺基啕唑）2或其他胺（或醇或硫羥（thi〇1))置換，類似方 法見報導於美國專利25859〇6(ICI，1949)。13的甲硫基氧 化後得到甲砜14。 14的甲磺醯基被置換後，得到產品π ^
方案V o^iismissio.doc -202 - 1313269
以上方案V顯示製備化學式iVa、IVb、IVc和IVd的化合物 的一般路徑。步驟（a)和（b)於以上方案I的步驟類似。見 Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778-790; J. Chem. Soc., 1947, 899-905; J· Chem· Soc·，34, 9, 1948, 777-782;和 Indian J. Chem., 1967, 467-470 ° 以上方案I-IV顯示的合成轉變在下面的方法敘述中得到 進一步詮釋。 方法A·向2,4-二氣喳唑啉（12.69克，63毫莫耳）和3-胺基-5-甲基吡唑（6.18克，63毫莫耳）的乙醇（220毫升）溶液 加入三乙胺（8.13毫升’ 63毫莫耳），混合物在室溫下挽拌3 小時。淡黃色沉澱以過濾收集，以冷乙醇洗滌，在真空下 乾燥得到（2-氣喳唑啉-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺。 以上得到的（2-氯-喹唑啉-4-基）_(5_甲基-2H-吡唑-3-基）_ 胺（155毫克，〇_6毫莫耳）和3-氯苯胺（0.316毫升，2.99毫莫 耳）用第三丁醇（3毫升）作回流冷凝2〇小時。混合物在真空中 〉辰細’殘留物以乙醇/水（1宅升/3毫升）懸浮。加入K_2CΟ3 (8 3 OAlI5\li5510.DOC •203 - 1313269 毫克，0.6毫莫耳）並在室溫下攪拌2小時。收集產生的固體， 以真二乾燥，付到[2-(3-氯苯胺基）->»奎唾p林基_4_基]_(5_甲基_ 2Η-吡唑-3-基）_胺。
方法Β.向氫化鈉（45毫克，1.12毫莫耳）的THF(2毫升） 溶液中加入3-甲氧基苯酌· （0.94克’ 7.6毫莫耳），擾拌直至 目泡停止。真空下去除THF，加入以上得到的（2·氣-喹唑啉_ 4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（150毫克，〇.51毫莫耳）。反 應混合物在10CTC下攪拌20小時，傾入K2C03水溶液中，在 室溫下攪拌2小時。收集產生的固體’用乙醇再結晶，得到 產σ〇[2-(3·甲乳基苯氧基）_P奎嗤(7林基-4-基]-(5-甲基-2H-P比 唑-3-基）-胺。 方法C.向4-經基-2-苯氧基甲基p奎唾p林（2克，7.93毫莫 耳）的氧氣化磷（10毫升）溶液加入三丙胺（3.02毫升，15.8毫 莫耳），將反應混合物在11〇。(：下加熱30分鐘。多餘的氧氣 化磷在真空下蒸發’殘留物傾入冰冷的NaHC03水溶液，以 醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，再乾燥、過濾和 蒸發。產生的殘留物用快速層析法（Si02，己烷/醋酸乙酯梯 度）純化’得到4-氣-2-笨氧基曱基喳唑啉。 向上述4-氯-2-苯氧基甲基喳唑啉（〇.5克，1.85毫莫耳）在 THF(30毫升）中的溶液加入3_胺基_5_環丙基吡唑（〇47克， 3 _69毫莫耳）’反應混合物在65。(：下加熱24小時。將溶劑蒸 發，加入乙醇。生成白色固體，以過濾收集，真空乾燥後 得到（5-環丙基-2H-叶I：唾-3-基）-(2-苯氧甲基奎°坐p林-4-基1)-胺。 O:\115\ll55lO.DOC -204·
1313269 方案D.向以上製備的（2-氯峻嗤淋_4-基）-(5-環丙基_2H-吡唑-3-基）-胺（123毫克，0.43毫莫耳）在THF(5毫升）中的溶 液加入NiCl2(dPPP)(12毫克，2_1.1〇-5莫耳），再加入1M氯化 苄基鎂的THF(2.15毫升，2.15毫莫耳）溶液。溶液在5(Γ(：下 加熱20小時，反應混合物用水溶液猝熄，用醋酸乙酯 萃取。溶劑蒸發後，殘留物以快速層析法純化，得到（2_苄 基·喳唑啉-4-基）-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-胺]。 方案E. (2-氯-喳唑啉_4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3_基）_胺 (200毫克，0.77毫莫耳）和4-乙醯胺基硫酚（644毫克，385 毫莫耳）用第三丁醇（3毫升）作回流冷凝2〇小時。加入乙醚 (10毫升），生成的固體以過濾收集。在乙醇/水（丨毫升/3毫升） 中懸浮，在加入K2C〇3(11〇毫克，0 8毫莫耳），懸浮液在室 溫下攪拌2小時。收集產生的固體，以真空乾燥，得到[2_(4_ 乙醯胺基苯硫基）-喹唑啉基_4_基]_(5_甲基_211_吡唑_3_基）_ 胺。 方法F.向2,4-二氯-5,6,7,8-四氫奎淋（500毫克，2.46毫 莫耳）和3-胺基-5-環丙基吡唑（303毫克，2.46毫莫耳）在 dmf(io毫升）中的溶液加入三乙胺（0.357毫升，2.56毫莫 耳），再加入碘化鈉（368毫克，2.46毫莫耳），反應混合物90 C下加熱20小時。反應混合物在醋酸乙酯和飽和NaHC〇3 水溶液之間作分離萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，並在真 空下乾燥。殘留物以快速層析法（si〇2，己烷/醋酸乙酯梯度） 純化，得到（2-氯-5,6,7,8-四氫喳啉_4_基）-(5-環丙基-2H-吡 唑-3-基）-胺。 O:\115\115510.DOC - 205 - 1313269 上面的（2-氯-5,6,7,8-四氫喹4-4-基）-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-胺與2-萘硫酚反應（如方法l所述）’取得（5-環丙基_ 2Η·Ρ比0坐-3 -基）-[2-(秦-2 -基-硫基）-5,6,7,8 -四氫p奎ρ林-4-基]- 胺0
方法G.向（5-環丙基-2Η-吡唑-3-基）-[2-(3-甲氧基羰基苯 硫基）-喹唑啉_4_基]-胺（11〇毫克，0.26毫莫耳）在THF/水混 合物（1/1，10毫升）中溶液加入1Μ LiOH(0.75毫升，0.75毫 莫耳）。混合物在室溫下攪拌20小時，然後用1M HC1 (0.75 毫升’ 0.75毫莫耳）中和。收集產生的固體，以真空乾燥， 知到[2-(3-幾基苯硫基）·喳唑啉基_4_基環丙基_2H-吡 嗤-3-基）-胺。 方法H·向[2-(4-乙醯胺基笨硫基）_7_曱氧基_喳唑啉_4_ 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（23毫克，5.54.10-5莫耳）在 二氯乙烧（3毫升）中的溶液加入iM BBr3在二氯曱烷（222 微升，2.2 1.1 〇·4莫耳）中的溶液。混合物在8〇它下加熱斗小 時，然後加入lMBBr3在DCM(222微升，2.21.10·4莫耳）中的 命液。反應混合物在下再加熱3小時。溶劑蒸發後，向 殘留物加入甲醇以猝熄殘留的BBb。溶劑在真空下蒸發， 此程序重複二次。向固體殘留物加入丨M 毫升），懸浮 液在室溫下攪拌Η小時。固體以過濾收集，懸浮於水/乙醇 混合物（3/1，8毫升）。混合物用NaHC〇3中和，並在室溫下 撥拌2 j 4。過渡收集產生的固體，以水和乙謎洗蘇，得到 [2 (4乙醯胺基笨硫基）_7_經基-峻唾淋基_4_基]_(5_甲基_ 2H-吡唑-3-基）_胺。
O:\115\115510.DOC -206- 1313269 方法I·向[2-(4-乙醯胺基苯硫基）-7-羥基-p奎唾淋基_4_ 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（32毫克，7.87.10-5莫耳）在 DMF(1毫升）中的溶液加入碳酸鉀（65毫克，4.72 ι〇·4莫耳）， 此反應混合物加熱到80。(：。再加入Ν_(3_氯丙基）嗎啉（39毫 克’ 2.36.10-4莫耳），將混合物在8〇〇c下攪拌4小時，冷卻到 室溫，再蒸發溶劑。產生的殘留物用快速層析法純化，得 到[2-(4-乙醯胺基苯硫基）_7_(3_嗎啉_4_基_丙氧基）_喳唑味_ 4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺。
方法J.向[2-(4-乙醯胺基苯硫基）-7-氮喳唑啉_4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺](147毫克，3.38.10-4莫耳）在 甲醇（5毫升）中的溶液加入Pd/C 1〇%(4〇毫克），反應混合物 在45°C下用氣球壓力的氫處理20小時。觸媒用矽藻土（ceHte) 塾過渡，然後用稀HC1洗滌。結合的黃色過濾物蒸發得到固 體殘留物’用甲醇結晶得到[2-(4-乙醯胺基-苯硫基）_7_羥基 胺基喹唑啉-4-基]_(5_曱基-2H-吡唑-3-基）-胺。 方法K. [2-(4-乙醯胺基-苯硫基）-7-氮喳唑啉-4-基]-(5-曱 基-2H-峨唑-3-基）_胺（182毫克，4_18.10·4莫耳）溶於乙醇/水/ 醋酸（25/1〇/1，36毫升），反應混合物加熱到9〇。(：。加入鐵 粉（93毫克）後在9〇°C下攪拌4小時。冷卻到室溫，用矽藻土 過濾' °過濾片用曱醇洗滌，結合的過濾液在真空下濃縮。 殘留物以快速層析法（Si02，己烷/醋酸乙酯梯度）純化，得 到[2-(4-乙醯胺基·苯硫基）_7_胺基喳唑啉-4_基H5-曱基-2H-吡唑-3-基）_胺。 方法L·向2,4-二氣-6-苯基-嘧啶（300毫克，1.33毫莫耳）
O:\115\115510.DOC - 207 - 1313269 和3-胺基-5-甲基吡唑（129毫克，1.33毫莫耳）在DMF(7毫升） 中的溶液加入三乙胺（195微升，1_40毫莫耳），再加入峨化 鈉（200毫克，1.33毫莫耳）’反應混合物90°C下攪拌15小時。 得到的溶液在醋酸乙酯和水之間作分離萃取，有機層用飽 和鹽水洗滌，用MgSCU脫水，再在真空下濃縮。殘留物在 甲醇中碾碎，得到的白色固體以過濾收集，得到（2_氣 笨基-喷咬-4_基）_(5·甲基_2H- p比唆-3-基）-胺（236毫克， 62%)。
上述的（2-氯-6-苯基-嘧啶-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）· 胺（60毫克’ 0.21毫莫耳）與4-乙醯胺基硫酚（176毫克，1.05 毫莫耳）在第三丁醇（5毫升）中混合，混合物作回流冷凝2〇小 時。冷卻到室溫後，以醋酸乙酯和NaHC03水溶液作分配萃 取。有機層以飽和生理鹽水洗滌，以MgS04脫水並在真空 下滚縮。殘留物用快速層析法（si〇2，DCM/曱醇）純化，得 到[2-(4-乙醯胺基-苯硫基）_6_苯基_,。定_4_基]_(5_甲基_211-叶匕°坐-3-基）-胺（74毫克，85%)。 方法M.向4,6-二羥基硫醇基嘧啶（8克，55毫莫耳）在乙醇/ 水混合液（1/1，140毫升）中的懸浮加入Na〇H(2.33克，58.3 耄莫耳）’再加入4-甲氧基苄基氣（7_9〇毫升，58.3毫莫耳）。 溶液60 C下攪拌1.5小時，再在室溫下攪拌6小時。得到的 白色沉殿以過濾收集，取得4,6_二羥基_2_(4_曱氧基_苄硫 基）-β密D定。 以上的4,6-二羥基-2-(4-甲氧基·苄硫基嘧啶（25克，9.46 毛莫耳）在P〇C13(20耄升）中懸浮，逐滴加入三丙胺（3 6〇毫
O:\115\115510.DOC -208 -
1313269 升’ 18.9毫莫耳）。混合物在11〇°c下加熱4小時。黃色溶液 冷卻到室溫，將溶劑蒸發。殘留物傾入冰冷的NaHC03，然 後用醋酸乙酯來萃取。有機層用MgS04乾燥，在真空中濃 縮’殘留物用快速層析法（Si〇2，己烷醋酸乙酯梯度）純化， 传到4,6 - 一氯- 2- (4 -甲氧基-爷硫基）密。定。 向以上的4,6-二氣-2-(4-甲氧基-苄硫基）-嘧啶（915毫克， 3.04毫莫耳）和3-胺基-5-甲基吡唑（310毫克，3.19毫莫耳）在 BuOH(20毫升）中的溶液加入二異丙基乙胺（0.56毫升，3.19 毫莫耳），再加入碘化鈉（455毫克，3.04毫莫耳”反應混合 物120 °C下攪拌15小時。溶劑在真空下用快速層析法 (Si〇2，己烷/醋酸乙酯梯度）純化，得到[6_氣_2_(4_曱氧基_ 苄硫基）-嘧啶-4-基]-(5·甲基-2H-吡唑-3-基）-胺。 以上的[6-氯-2-(4-曱氧基-苄硫基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（500毫克，1.38毫莫耳）在1-甲基六氫吡畊 (10毫升）中的溶液在130。(：加熱15小時。溶劑在真空下去 除，殘留物用快速層析法（Si〇2，二氯甲烷/甲醇梯度），得 到[2-(4-曱氧基-苄硫基）-6-(4-4-甲基-六氫吡畊-1-基）_嘧啶_ 4-基]-(5-甲基·2Η-吡唑-3-基）-胺。 方法Ν.向[2-(4-乙醯胺基-苯硫基）-6-(4-曱氧基苯基）_嘧 °定-4-基]-(5-甲基-2H-峨唑-3-基）-胺（100毫克，2.24.1 0_4莫耳） 在二氯乙烧（5毫升）的溶液中加入iM BBr3在DCM(896微 升’ 8.96.10·4莫耳）中的溶液。混合物8〇°C加熱4小時，然後 加入1M BBr3在DCM(896微升，8.96.HT4莫耳）中的溶液。反 應混合物在8 0 C下再加熱3小時。溶劑蒸發後，向殘留物加 O:\U5\115510.DOC •209· 1313269 入曱醇以捽熄殘留的ΒΒη。溶劑在真空下蒸發，此蒸發程 序重複二次。向固體殘留物加入1Μ 11(：1(8毫升”懸浮液在 室溫下攪拌15小時。固體以過濾收集，懸浮於水/乙醇混合 物（3/1，24毫升）。混合物用NaHC03中和，並在室溫下攪拌 2小時。過濾收集產生的固體，以水和乙醚洗滌，得到[2_(4_ 乙醯胺基·苯硫基）-6-(4-羥基苯基嘧啶_4_基]曱基_2Η_ 吡唑-3-基）-胺。 向以上[2-(4-乙醯胺基-苯硫基羥基苯基）_嘧啶 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）_胺（70毫克，162 1〇-4莫耳）在 DMF(3毫升）中的溶液加入碳酸鉀（134毫克，9711〇_4莫 耳）。反應混合物加熱到80t，然後加入丨-二曱基胺基_3_ 氯丙烷氫氣酸鹽（77毫克，4.86.10·4莫耳）。混合物在80°C下 攪拌4小時，冷卻到室溫後蒸發溶劑。產生的殘留物用快速 層析法純化，得到{2-(4-乙醯胺基_苯硫基）_6_[4_(3_二甲基 月女基-丙氧基）-本基]-喷咬_4-基} _(5 -曱基-2.H- p比β坐-3 -基）_ 胺。 方法Ο.向[6-甲氧基羰基_2·(4-丙醯胺基-苯基-硫基）_嘧 啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑_3_基）_胺（2克，4.85毫莫耳）在 THF(100毫升）中的溶液加入氫硼化鋰（0.32克，14.5毫莫 耳）。反應混合物在50°C下攪拌1.5小時。混合物用稀HC1猝 熄’用醋酸乙酷萃取。有機層依次用飽和NaHC03水溶液和 飽和鹽水洗滌’用MgS〇4乾燥，並蒸發溶劑。固體殘留物 在醋酸乙酯中碾碎’得到的白色固體以過濾收集，得到[6_ 羥甲基-2-(4-丙醯胺基-笨硫基）_嘧咬_4_基]-(5-甲基-2H-叶匕 O:\115\115510.DOC -210. 1313269 咬-3-基）-胺。 方法P.向4,6-二氣-2-曱基硫基-嘧啶（5克，25 6毫莫耳） 和3-胺基-5-曱基吡唑（2.61克，26.9毫莫耳）在BuOH(60毫升） 中的溶液加入二異丙基乙胺（4.69毫升，26.9毫莫耳），再加 入碘化鈉（3.84克，25.6毫莫耳）。反應混合物12〇t下攪拌 15小日τ。/谷劑在真空下用Flash Chromatography(Si〇2，己烧/ 醋酸乙酯梯度）純化，得到[6_氣_2_甲基硫基_嘧啶_4_基]_(5_ 甲基-2Η-ρ比峻-3-基）-胺。
以上的[6-氣-2-甲基硫基·嘧啶_4•基]_(5_甲基·2Η·吡唑 基）-胺（2.42克’ 9.46毫莫耳#morph〇iine(i〇毫升）中在no °C加熱15小時。溶劑在真空下去除，固體殘留物在乙醇中 碾碎’以過濾收集’得到[2_曱磺醯_6_(嗎啉_4_基嘧啶_4_ 基]-(5 -甲基-211-叶(：唾-3 -基）-胺。 向以上[2-甲磺醯-6-(嗎啉-4-基）-嘧啶·4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（500毫克，丨.63毫莫耳）在]^6〇11(1〇毫升）中的 溶液加入oxone(3.0 g)在水（10毫升）中的溶液。反應混合物 在室溫下授拌15小時，將大部分溶劑蒸發。殘留物在dcm 和飽和NaHC〇3水溶液之間分離萃取。有機層以飽和鹽水洗 滌’再乾燥、過據和蒸發。殘留物在甲醇中碾碎，得到的 白色固體以過濾收集，得到[2_甲磺醯_6_(嗎啉_4_基）_嘧啶_ 4-基]-(5-曱基-2H-p比η坐.3_基）_胺。 以上的[2-甲磺醯基_6_(嗎啉_4_基嘧啶_4_基]_(5_甲基_ 2Η-峨峻-3-基）-胺（178毫克，0.52毫莫耳）和4-乙醯胺基硫酚 (176毫克’ 1.05毫莫耳）在第三丁醇（5毫升）中作回流冷凝2〇
〇：M15\U5510.DOC -211 ·
1313269 小時。冷卻到室溫後，以醋酸乙酯和NaHC03水溶液作分配 萃取。有機層以飽和生理鹽水洗滌，以MgS〇4脫水並在真 空下》農縮。殘留物用快速層析法取得[2_(4_乙醯胺基笨硫 基嗎琳基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺。 為了更好地理解本發明，下面將舉出實例。必須明白， 這些範例只起示範說明功能，並不在任何方面限制本發明。 合成範例 以下的合成範例將詳解分析這些化合物的HPLC方法。 在這裡’「Rt」指在使用指定HPLC方法時觀察到的化合 物滯留時間。
HpLC·方法 A : ί 柱 ’ C18 ’ 3 um，2.1X50 mm，Jones Chromatography 公司的"Lighting”. 梯度：100% 水（含 l〇/〇 乙腈[acet〇nitrile]，〇.1〇/〇TFA)到 100%乙腈（含〇_1% TFA)4.0分鐘，在ι〇〇〇/0乙腈時停留 1.4分鐘後回到原始狀態。總共時間7.〇分鐘。流率：o s 毫升/分鐘。 HPLC-方法 B : 管柱· C18 ’ 5 um ’ 4_6 X 150 mm Rainin 公司的 "Dynamax" 梯度：100%水（含1%乙腈’ 0.1°/。TFA)20分鐘’在1〇〇〇/。乙腈時停留7.0分鐘後回到原 始狀態。總共時間3 1.5分鐘。流率：1 .〇毫升/分鐘。 HPLC-方法 C : O:\115\115510.DOC -212-
1313269 管柱：Cyano，5 um，4.6x150 mm Varian 公司的 "Microsorb". 梯度：99%水（0_ 1 % TFA)，1 % 乙腈（含 〇. 1 % TFA)到 50% 水（0.1% TFA)，50% 乙腈（含 0.1% TFA)20 分鐘，停留 for 8.0分鐘再回到原始狀態。總共時間30分鐘。流率：1.0毫 升/分鐘。 HPLC-方法D : 管柱：Waters (YMC)ODS-AQ 2.0x50 mm，S5 ’ 120A. 梯度：90%水（0.2%甲酸），10%乙腈（含0.1%甲酸） 到10%水（0.1%甲酸），90%乙腈（含0.1%甲酸）5.0分鐘， 停留0.8分鐘後回到原始狀態。總共時間7.0分鐘。 流率：1.0毫升/分鐘。 HPLC-方法 E : 管柱：5〇x2.0 mm Hypersil C18 BDS;5 μιη 梯度：100% 水（0.1% TFA)到 5% 水（0.1% TFA) ’ 95% 乙 腈（含0.1 % TFA)2.1分鐘，停留2.3分鐘後回到原始狀態。 流率：1.0毫升/分鐘。 範例1 (5 -甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯硫基·喳唑啉-4-基）-胺（II a -1):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固體’ mp>300°C (dec.); NMR (DMSO)5 2.07(3H, s), 5.54(1H, s), 7.38(1H, m), 7.56-7.45(4H, m), 7.65(2H, m), 7.73 (1H, m), 8.55(1H, d), 10·43(1Η, s)，12.05(1H，br s); IR(固態）3259, 3 170, 3109, 1618, 1594, 1565, 1525, 1476; MS 334.0 (M+H)+ 範例2 [2-(4-氯苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑- O:\115\115510.DOC -213-
1313269 3-基）-胺（IIa-2):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 體，mp 259-260〇C ;NMR (DMSO)S 2.12 (3H，s)，5.40 (1H， s)，7.60 (1H，t)，7.64 (2H，d)，7.76 (3H，d), 7.92 (1H，t)，8.70 (1H，d)ll.50 (1H，br s); IR(固態）1627, 1606，1557，1484, 1473, 1433, 1400, 1339, 1286, 1219; MS 368.0 (M+H) + 範例3 [2-(2,4-二氣苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡 唑-3-基）-胺（IIa-3):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 體，mp 258-259°C ; 4 NMR (DMSO)3 2·12 (3H, s)，5.40 (1H， s), 7.54 (1Η, t), 7.63 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.86 (1H, t), 7.92 (1H，d)，7.96 (1H，d)，8.66 (1H，d)11.20 (1H，br s); IR(固 態）1623, 1610，1551，1488，1435，1410，1339，1284，1217; MS 402.0 (M+H)+ 範例4 [2-(4 -甲氧基苯硫基林-4-基]-(5 -甲基- 2H-p比 唑-3-基）胺（IIa-4):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 體，mp 264-268°C ; 'H NMR (DMSO)S 2.04 (3H，s)，3.85 (3H， s), 5.43 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.53 (1H, t), 7.61 (3H, d), 7.84 (3H, t), 8.63 (1H, d), 11.09 (1H, br s), 12.30 (1H, br s); IR(固態）1622, 1598，1552, 1492，1404，1340，1292，1249, 1219, 1171, 1161; MS 364.1 (M+H)+ 範例5 [2-(2-乙基苯硫基）-p奎峻淋-4-基]-(5-甲基 3-基）-胺（IIa-5):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 體，mp 205-208°C ; 'H NMR (DMSO)3 2.05 (3H，s)，5.19 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.52-7.64 (3H, m), 7.68 (2H, d), 7.90 (1H, t), 8.68 (1H，d); IR(固態）3262, 2967，1632, 1605，1558, 1492, O:\115\115510.DOC -214- 1313269 1434, 1403, 1344, 1294, 1224, 1162; MS 362.1 (M+H)+ 範例6 {2-[2,4-二（三氟甲基）苯硫基]-喳唑啉-4-基}-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-6):以類似上述方法E的方法得到 淡黃色固體，mp>300°C ; 4 NMR (DMSO) δ 1.98 (3H，s), 5.37 (1Η, s), 7.50 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.84 (1H, d), 8.32 (1H，s)，8.40 (2H，s)，8.66 (1H, d)，10_73 (1H，br s); IR(固 態）1628, 1603， 1577， 1548， 1512， 1493， 1448， 1417， 1354, 1275, 1196, 1124; MS 470.1 (M+H)+
範例7 [2-(2-氣苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-211-吡唑-3-基）-胺（IIa-7):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 體，mp 262-263°C ; 4 NMR (DMSO)5 2.05 (3H, s)，5.35 (1H， s), 7.52 (2H, t), 7.65 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.83 (1H, t), 7.88 (1H，d)，8.62 (1H，d)，10.97 (1H，br s); IR(固態）1621, 1603, 1569, 1544, 1491, 1448, 1400, 1376, 1336, 1288, 1208; MS 368.0 (M+H)+
範例8 [2-(2,3-二氣苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5 -曱基-2H-吡 唑-3-基）-胺（IIa-8):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 體，mp>300〇C ; 'H NMR (DMSO)3 2_05 (3H，s)，5.34 (1H，s), 7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.88 (2H, m), 8.62 (1H，d), 10.72 (1H，br s); IR(固態）1632, 1609，1561，1532, 1492, 1432，1400，1380，1345，1298，1228, 1162，1125; MS 402.0 (M+H)+ 範例9 [2-(3-氯苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-211-吡唑-3 -基）-胺（IIa-9):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 O:\115\115510.DOC •215 -
1313269 體，mp 248-249°C ; NMR (DMSO)S 2.05 (3H，s)，5.42 (1H， s), 7.55 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.85 (1H, t), 8.62 (1H，d)，11.10 (1H, br s); IR(固態）1628, 1611，1551， 1487, 1432, 1410, 1341，1292, 1217, 1165; MS 368.0 (M+H) + 範例10 [2-(1-曱基-咪唑-2-基硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-10):以類似上述方法E的方法得到 灰白色固體，mp 255-256°C ; 4 NMR (DMSO)3 2.19 (3H，s)， 3.59 (1H，s), 5.51 (1H，s), 7.18 (1H，s)，7.45 (1H，t)，7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.77 (1H, t), 8.57 (1H, d), 10.57 (1H, s)，12.13 (1H，br s); IR(固態）1628, 1565, 1550, 1532, 1492, 1430, 1376, 1333, 1292, 1278, 1211; MS 338.2 (M+H)+ 範例11 [2-(2-羥基苯硫基）-4唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡 唑-3-基）-胺（IIa-ΙΙ):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 體，mp 273-275°C ; 4 NMR (DMSO)5 2·06 (3H，s)，5·41 (1H， s), 6.99 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.57-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.94 (1H, t), 8.71 (1H, d), 10.29 (1H, br s)5 11.66 (1H, br s); IR(固態）1623, 1597，1552，1485，1442, 1404, 1354, 1341, 1289, 1221, 1165; MS 350.1 (M+H)+ 範例12 [2-(2,4-二氟苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（Ila-12):以類似上述方法E的方法得到淡黃色 固體 ’ mp 256-258°C ; NMR (DMSO) 5 2·1〇 (3H，s), 5.41 (1H，s)，7.33 (1H, t)，7.5 卜7.58 (2H，m), 7.65 (1H，d), 7.82-7.91 (2H, m), 8.63 (1H, d), 11.06 (1H, br s); IR(固 態）1626, 1608，1556，1482，1409，1341，1288，1270, 1219, O:\115\115510.DOC -216- 1313269 1162, 1 140; MS 370.1 (M+H)+ 範例13 [2-(3,4-二曱氧基苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基. 2H-氫吡唑-3-基）-胺（Ila-13):以類似上述方法E的方法得到 淡黃色固體，mp 229-232°C ; 4 NMR (DMSO)S 2.05 (3H, s)，
3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.39 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.3〇 (2H, d), 7.60 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.94 (1H, t), 8.72 (1H, d), 11.66 (1H, br s); IR(固態）1625，1607，155 1, 1503，1436, 1404, 1342, 1290, 1254, 1237, 1218, 1161, 1137; MS 394.1 (M+H)+ 範例14 [2-(3-甲基苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡 唑-3-基）·胺（Ila-14):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固 體，mp 249-250°C ; 4 NMR (DMSO)5 2·06 (3H, s), 2.36 (3H， s), 5.31 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.48-7.58 (3H, m), 7.61 (1H, d), 7.88 (1H, t)，8.68 (1H, d), 11.66 (1H, br s); IR(固態）1617, 1587, 1558，1496，14414，1387，1341，1283, 1221，1162, 1140; MS 348.1 (M+H)+ 範例15 [2-(2-甲氧基苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（Ila-15):以類似上述方法E的方法得到淡黃色 固體，mp 237-239°C ; 4 NMR (DMSO)3 2·07 (3H，s), 3.71 (3H, s), 5.35 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.55 (1H, t)5 7.60-7.67 (3H, m), 7.87 (1H, t)5 8.66 (1H, d), 11.20 (1H, br s); IR(固態）1632, 1606, 1561，1480, 1430, 1405, 1344, 1292, 1276, 1251, 1224; MS 364.1 (M+H) + 範例16 [2-(2-茶硫基）·喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3- O:\115\1155i0.DOC 217· 1313269 基）-胺（Ila-16):以類似上述方法E的方法得到淡黃色固體， mp 267-270〇C !H NMR (DMSO)5 2.05 (3H, s), 5.09 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.62-7.75 (4H, m), 7.90 (1H, t), 8.07 (3H, t), 8.40 (1H，s)，8.66 (1H，d)，11.28 (1H, br s); IR(固態）1624, 1606, 1550, 1487, 1435, 1407, 1341, 1285, 1216, 1 158; MS 384.1 (M+H)+ 範例17 [2-(2,6-二氣苯硫基）-喹唑淋-4-基]-(5-甲基-2H-p比唾-3-基）-胺（Ila-17):以類似上述方法E的方法得到淡褐色
固體，mp>30(TC ; 4 NMR (DMSO)8 2.11 (3H, s)，5.49 (1H， s), 7.49 (1H, t), 7.59-7.67 (2H, m), 7.76 (2H, d), 7.81 (1H, d), 8.60 (1H, d)，10.60 (1H, s); IR(固態）1618, 1599, 1565, 1533, 1486, 1424, 1401，1361，1344, 1285, 1246, 1216, 1188, 1172; MS 402.0 (M+H)+ 範例18 [2-(3,4-二氣苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-p比11坐-3-基）-胺（Ila-1 8):以類似上述方法E的方法得到淡黃色 固體，mp 268-272°C ; 4 NMR (DMSO)S 2·11 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.68-7.72 (2H, m), 7.83 (2H, d), 7.88 (1H，t)，8.05 (1H, d), 8.66 (1H，d); IR(固態）1628, 1607, 1556, 1488, 1436，14412，1399，1367, 1341，1288, 1216, 1166; MS 402.0 (M+H)+ 範例19 [2-(苯并咪唑-2-基硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基_ 2H-吡唑_3_基）-胺（IIa-19):以類似上述方法E的方法得到淡 灰色固體，mp 192-196°C ; 4 NMR (DMSO)3 1·60 (3H，s)， 5.48 (1H，s), 7.44 (2H，m)，7.53 (1H，t)，7.69 (2H，d)’ 7·76 O:\115\115510.DOC •218- 1313269 (2H，m), 7.85 (1H，t)，8.64 (1H，d)，10.79 (1H，s); IR(固 態）1618, 1606，1569，1537，1487，1411，1395，1369，1343, 1288, 1273, 1170; MS 374.1 (M+H) + 範例20 [2-(2-胺基苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基_2H-p比 唑-3-基）-胺（IIa-20):以類似上述方法E的方法得到鮮黃色固 體，mp 257-259°C ; 'H NMR (DMSO)5 2.11-2.30 (3H, 2xbr s)， 6.10 (1H, br s), 7.10-7.80 (7H, m), 8.60 (1H, br s), 9.80 (1H, br s)，10.80 (1H, br s); IR(固態）1623，1591，1567, 1538,
1496, 1483, 1410, 1351 。 範例21 (5-ί衷丙基-211-0比嗤-3 -基）-(2-苯硫基-p奎嗤b林_4_ 基）-胺（IIa-21):以類似上述方法E的方法得到黃色固體，mp 233-236。。； *H NMR (DMSO)8 0.89 (2H, d), 0.98 (2H, d), 1.67 (1H, m), 5.48 (1H, s), 7.54-7.73 (7H, m), 7.89 (1H, t), 8.68 (1H，d), 11.60 (1H, br s); IR(固態）1629, 1606，1577, 1546, 1509，1484, 1438, 1413, 1370，1291，1219; MS 360.3 (M+H)+ 範例22 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-曱氧基羰基苯硫 基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIa-22):以類似上述方法E的方法得到 白色固體，mp 224-225°C ; 4 NMR (DMSO)3 0·52 (2H，ηα), 0.86 (2H, m)5 1.67 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.60 (1H, s), 7.45 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.76 (1H, t), 7.93 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.57 (1H, d), 10.48 (1H, br s), 12.07 (1H, br s); IR(固態）1724, 1617，1593，1567，1526, 1478, 1432, 1400, 1361, 1343, 1283, 1260, 1218, 1169, 1128; O:\115\115510.DOC • 219- 1313269 MS 418.3 (M+H) + 範例23 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-曱基笨硫基）_p奎 嗤p林-4-基]-胺（IIa-23):以類似上述方法E的方法得到白色固 體，mp 241-243。(：； NMR (DMS0)5 0.55-0.63 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 1.67-1.79 (1H, m), 2.35 (3H, s), 5.72 (1H, s), 7.30-7.60 (6H, m), 7.68-7.78 (lH,m), 8.50-8.60 (1H, d),
10.38 (1H，s)，12.02 (1H，s); IR(固態）1617, 1594，1568, 1529，1480，1401，1344，1287，1176，758，665，656; MS (M+H)+ 範例24 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-甲氧基苯硫基）_ p奎唾琳-4-基]-胺（IIa-24):以類似上述方法E的方法得到白色 固體，mp 232-234°C ; NMR (DMSO)3 0.55-0.62 (2H，m)， 0.88-0.97 (2H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 3.79 (3H, s), 5.79 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.22-7.29 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.79 (1H, t), 8.57 (1H, d), 10.40 (1H, s), 12.04 (1H, s); IR(固態）3100, 1618, 1592, 1567, 1527, 1477, 1402, 1345, 1284, 1246, 1231，1171, 1041，1001, 969, 826, 761，692, 667; MS (M+H) + 範例25 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3,4-二曱氧基苯硫 基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIa-25):以類似上述方法E的方法得到 白色固體，mp 250-252°C ; NMR (DMSO)3 0.54-0.60 (2H, m), 0.83-0.91 (2H, m), 1.68-1.77 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.79 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.20-7.26 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.77 (1H, t), 8.55 (1H, d), 10.45 (1H, s), O:\115\115510.DOC -220- 1313269 12.04 (1H, m); IR(固態）1617, 1593, 1567, 1530, 1504, 1479, 1457, 1439, 1398, 1364, 1347, 1288, 1269, 1250, 1232, 1181， 1 169, 1 138，1037，1020, 997, 972, 882, 846, 804, 764, 750; MS (M+H) +
範例26 [2-(3-羧基苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-3-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-26):以方法G從IIa-22得到黃色 固體，mp>300t：;咕 NMR (DMSO)5 0.53 (2H，d)，0.86 (2H, d), 1.65 (1H, m), 5.37 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.68 (1H, t), 7.81 (1H, d), 7.88 (1H, t), 7.95 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.71 (1H，d), 11.32 (1H, br s); IR(固態）1702, 1626，1609, 1559, 1490, 1412, 1355, 1293, 1222, 1170; MS 404.7(M+H)+ 範例27 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(莕·2-基硫基）_<>奎哇 啉-4-基]-胺（IIa-27):以類似上述方法E的方法得到灰白色固 體，mp 285-288°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.25 (2H, br s)，0.52 (2H, br s), 0.87 (1H, m), 5.54 (1H, br s), 7.42-7.77 (4H, m), 8.00 (3H，m)，8.30 (1H，br s), 8.56 (1H, br d)，10.42和 11.88 (1H，2 x br s); IR(固態）1615, 1592，1562，1527，1476, 1398 1366, 1287，1240，1216，1167，1158，1142，1128, 996, 965. MS 410.7(M+H)+ 範例28 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2,4-二氟苯硫基）_ p奎唑淋-4-基]-胺（IIa-28):以類似上述方法E的方法得到灰白 色固體 ’ mp 250-253°C; 4 NMR (DMSO)3 0.61 (2H, m) 0.91 (2H, m), 1.74 (1H, m), 5.67 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m) 7.44-7.48 (3H, m), 7.53-7.81 (2H, brm), 8.55 (1H, m), l〇.47 O:\115\115510.DOC -221 - 1313269 和 12.10 (1H，2 x br s); IR(固態）1614, 1598，1565，1525, 1479, 1423, 1398, 1366, 1345, 1285, 1267, 1243, 1213, 1168, 1143, 1114, 1026, 995, 968; MS 396.6(M+H)+
範例29 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(莕-2-基硫 基）_5,6,7,8-四氫喳唑啉-4-基]-胺（IIa-29):以類似上述方法F 的方法得到白色固體，mp 244。(： ； 4 NMR (DMSO)5 0.13 (2H,s), 0.45 (2H,s), 0.79 (1H, s), 1.73 (4H, s), 2.42 (2H, s), 2.58 (2H, s), 5.28 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.97 (3H，d)，8.23 (1H，s)，8.56 (1H，s)，11.63 (1H，s); IR(固 態）1594, 1561， 1514， 1477， 1423， 1333， 1279， 1251， 99〇, 808, 744, 657, 651; MS 414.7(M+H)+ 範例30 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2,3-二氯苯硫基）_ 4唑啉-4-基]-胺（IIa-30):以類似上述方法E的方法得到灰白 色固體，mp 250-252°C ; 4 NMR (DMSO)S 0.60 (2H, d), 0.93 (2H, d), 1.70 (1H, m), 5.54 (1H, s), 7.47 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.76 (1H, t), 7.86 (2H, d), 8.57 (1H, d), 10.48 (1H, s), 12.04 (1H，s); IR(固態）1616, 1601，1570, 1528, I486, 1432, 1400, 1367, 1335, 1285, 1246, 1210, 1159, 1146, 1051，1〇33 1021, 997; MS 428.6(M + H)+ 範例31 [2-(3-氣苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-環丙基_2Η_3比 α坐-3-基）-胺（IIa-31):以類似上述方法Ε的方法得到灰白色固 體，mp 235-238°C ; NMR (DMSO)5 0.5 8 (2H, d), 0.92 d)，1_75 (1H，m)，5.71 (1H，s), 7.44 (1H，t), 7.50-7.63 (4H m)，7_73 (1H，s)，7·75 (1H, t)，8.57 (1H, d), 10.46 (lH，s) O:\115\115510.DOC •222 - 1313269 12.08 (1H, s); IR(固態）1616, 1593, 1562, 1528, 1479, 1456, 1406, 1367, 1343, 1286, 1244, 1216, 1176, 1067, 1051, 997; MS 394·7(Μ+Η)+ 範例32 [2-(2-氯苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡 唑-3-基）-胺（IIa-32):以類似上述方法E的方法得到灰白色固
體，mp 255-257°C ; NMR (DMSO)5 0·59 (2H，d)，0.91 (2H， d)，1.71 (1H，m), 5.62 (1H，s)，7.45 (2H, m)，7.57 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.85 (1H, d), 8.56 (1H, d), 10.43 (1H，s)，12.03 (1H，s); IR(固態）1619，1596，1564, 1529, 1480, 1446, 1398, 1370, 1343, 1289, 1246, 1218, 1165, 1148, 1089, 1054, 1030, 997; MS 394.7(M+H) + 範例33 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3,4-二甲基苯硫 基）-喹唑啉-4-基]-胺（IIa-33):以類似上述方法E的方法得到 灰白色固體，mp 255-256°C ; 4 NMR (DMSO)S 0.56 (2H，m), 0.90(2H，m),1.67(lH，m)，2.26*2.29(6H，2xs)，5.75(lH, br s), 7.26 (1H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 7.74 (1H, m), 8.54 (1H，br s), 10.44和 12.06 (2H, 2 x br s); IR(固態）1617, 1596, 1569, 1526, 1479, 1459, 1404, 1366, 1343, 1287, 1243, 1218, 1 167, 1145, 1017, 996, 966; MS 388.3(M+H)+ 範例34 [2-(苯并咪唑-2-基硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-環丙基_ 2Ιί·吡唑-3-基）-胺（IIa-34):以類似上述方法£的方法得到灰 白色固體，mp 201-203°C ; NMR (DMSO)5 0.44 (2H，m)， 0.71 (2H，m)，1.17 (1H，m)，5.72 (1H，m)，7_23 (2H，m)， 7.51-7.81 (5H，m)，8.59 (1H，m)，10.59 ’ 12.06和 13.17 (3H, 3 O:\115\1155lO.DOC - 223 - 1313269
X br s); IR(固態）1617, 1601, 1572, 1532, 1485，1402, 1374, 1341, 1290, 1273, 1209, 1168, 1024, 1010, 965; MS 400_2(M+H) +
範例35 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(4-甲氧基羰基苯硫 基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIa-35):以類似上述方法E的方法得到 灰白色固體，mp 245-246°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.47 (2H, br s), 0.80 (2H, br s), 1.62 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.69 (1H, br s), 7.46 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.76-7.81 (3H, m), 8.02-8.05 (2H，m)，8.57(lH，m),10.48*12.11(2H,2xbrs);IR(^ 態）1721, 1712， 1616， 1596， 1572， 1564, 1523， 1481, 1435, 1404, 1360, 1346, 1277, 1181, 1114, 1106, 996, 971; MS 418.2(M+H)+ 範例36 [2-(4-乙醯胺基-苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑_3_基）-胺（IIa-30):以類似上述方法E的方法得到灰 白色固體，mp 239-241°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.57 (2H, m)， 0.83 (2H, m), 1.69 (1H, m), 2.02 (3H, s), 5.73 (1H, br s), 7.41 (1H, m), 7.53-7.57 (3H, m), 7.73-7.75 (3H, m), 8.54 (1H, m)，10.18，10.39和 11.98 (3H，3 x br s); IR(固態）1665, 1618, 1607, 1586, 1572, 1564, 1529, 1482, 1387, 1343, 1320, 1287, 1243, 1221, 1162, 1005, 968; MS 417.2(M+H)+ 範例37 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(萘-1-基硫基喹唑 u林-4-基]-胺（IIa-37):以類似上述方法E的方法得到灰白色固 體，mp 271-273。。； 4 NMR (DMSO)5 0.46-0.47 (2H，m), 0.87-0.89 (2H, m), 1.57 (1H, m), 5.01 (1H, m), 7.42 (1H, m), O:\115\115510.DOC • 224- 1313269 7.52-7.54 (3H, m), 7.64 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.98 (1H, m), 8.06 (1H, m), 8.17 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.50 (1H, m), 10.29 (1H，br s)，11.84 (1H，br s); IR(固態）1615, 1592, 1567, 1528, 1483, 1401, 1362, 1343, 1285, 1242, 1219, 1 173, 998, 963; MS 410.2(M+H)+ 範例38 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-38):以類似上述方法E的方法得到白
色固體，mp 268-271°C ; 4 NMR (DMSO)3 2.02 (3H, s)，2.09 (3H, s), 5.56 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.55 (3H, m), 7.75 (3H, d), 8.55 (1H, d), 10.21 (1H, s), 10.40 (1H, s), 12.03 (1H, s); IR(固態）1662, 1620，1599，1572，1531, 1438, 1397，1370, 1358, 1341，1323, 1312, 1278, 1265, 1245, 1216, 1161, 1006, 966; MS 391.2(M+H)+ 範例39 [2-(4-曱磺醯胺基-苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-39):以類似上述方法E的方法得到灰 白色固體，mp 219-222°C ; 4 NMR (DMSO)8 2.15 (3H，s)， 2.61 (3H, s), 5.84 (1H, s), 6.91 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.36 (1H，s)，7.52 (1H，d)，7.69 (1H，s)，8.53 (1H，d), 10.31 (1H， s)，11.96 (1H, s); IR(固態）1621, 1602，1584，1567，1528, 1486，1351，1287，1253，1207，1179，1102，1091, 983; MS 427.0(M+H)+ 範例40 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-7-甲氧基-p奎嗤I»株-4· 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-40):以類似上述方法E的 方法得到白色固體，mp 291-293°C ; 4 NMR (DMSO)5 2.01 O:\115\115510.DOC -225· 1313269 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.45 (1H, d), 10.21 (1H, s), 10.23 (1H，s), 11.99 (1H，s); IR(固態）；MS 421_2(M+H)+
範例41 [2-(4 -乙酿胺基苯硫基）-8-(3 -嗎p林-4-基-丙氧基）_ 喳唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-41):以類似上 述方法E的方法得到白色固體，mp 262-264°C ; 4 NMR (DMSO)6 1.94 (2H, quint.), 2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.45 (2H, t), 3.58 (4H, s), 4.11 (2H, t), 5.60 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.07 (1H, d), 10.20 (1H，s)，10.24 (1H，s), 12.02 (1H, br s); IR(固 態）3245, 3045, 2954, 2918, 2845，1663，1609，1586，1527, 1468, 1391，1332, 1268, 1254, 1159, 1136, 1114, 1054, 995, 823 ; MS 534.4(M+H)+ 範例42 [2-(4-甲氧基羰基苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基_ 2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-42):以類似上述方法E的方法得到灰 白色固體，mp 257-260°C ; 4 NMR (DMSO)3 1.95 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.51 (1H, br s), 7.39 (1H, br s), 7.51 (1H, br s), 7.70 (1H, br s), 7.81 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.51 (1H, br s), 10.48 (1H, br s)，12.03 (1H，br s); IR(固態）1718, 1618, 1599 1568, 153 1，1481，1434, 1395, 1362, 1342, 1286, 1247, 1216, 1156, 1116, 1018, 1003, 968 ; MS 392.2(M+H)+ 範例43 [2-(4-羧基苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基_2H-峨 唑-3-基）-胺（IIa-43):以類似上述方法E的方法得到灰白色固 O:\115\115510.DOC -226- 1313269 體，mp 263-265。(： ； 4 NMR (DMS0)5 1.98 (3H，s)，5.50 (1H， s), 7.46 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.78 (3H, m), 8.02 (2H, d), 8.58 (1H, d), 10.58 (1H, s), 12.50 (1H, br s); IR(固態）1623, 1605, 1574, 1560, 1533, 1490, 1401, 1349, 13 18, 1285, 1249, 1216, 1174, 113 1, 1088, 1018; MS 378.2(M+H)+
範例44 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-8-甲氧基-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-44):以類似上述方法E的 方法得到灰白色固體，mp 247-249。(：；NMR (DMSO) 1.99 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.11 (1H, d), 10.28 (1H, s), 10.61 (1H，s), 12.11 (1H，br s); IR(固態）3234, 3052, 2938, 1673, 1618, 1591，1536, 1481，1459, 1390, 1372, 1345, 1317, 1267, 1249, 1 158, 1058, 985, 830; MS 421.2(M+H)+
範例45 [2-(4-乙酸胺基本硫基）-7-(3 -嗎11林-4-基-丙氧基）_ 4："坐林-4-基]-(5-甲基-2H- p比。圭-3-基）-胺（IIa-45):以方法I 從 IIa-74 得到灰白色固體，mp 153°C (dec.); !H NMR (DMSO)5 2.02 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.29 (2H, quint.), 3.16 (2H, m), 3.36 (4H,m), 3.57 (4H, m), 4.11 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.07 (1H, d), 10.26 (1H, br s)，10.35 (1H, s), 12.06 (1H，br s); IR(固 態）1673，1614，1591，1532，1486，1391，1336，1254, 1109, 1063, 995; MS 534.2(M+H)+ 範例46 [2-(4-溴苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-46):以類似上述方法E的方法得到灰白色固 O:\115\115510.DOC -227 - 1313269 體，mp>300〇C ; 4 NMR (DMSO)3 2.15 (3H，s)，5.63 (1H，br s), 7.44 (1H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 7.69-7.77 (3H, m), 8.56 (111，111)，10.47和12.12(211,2又1^8);1尺（固態）1615,1597， 1565, 1525, 1478, 1396, 1362, 1339, 1285, 1218, 1 158, 1034， 1009, 967 ; MS 412.1/414.1(M+H)+
範例4 7 [ 2 - (3 -臭苯硫基）-p奎嗤11林-4 -基]-(5 -甲基-2 H -峨°圭-3-基）-胺（IIa-47):以類似上述方法E的方法得到灰白色固 體，mp 280-281。。； 4 NMR (DMSO)3 2.12 (3H，s)，5.54 (1H， br s), 7.46 (1H, m), 7.55-7.68 (3H, m), 7.75-7.88 (3H, m), 8.81(111，111)，10.49和12.11(211，2乂1^8);111(固態）1617, 1600, 1567, 1530, 1483, 1399, 1362, 1342, 1282, 1200, 1168, 1054, 1034, 1005, 967; MS 412.2/414.2(M+H)+
範例48 [2-(4-異丙磺醯胺基-苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-48):以類似上述方法E的方法得到 白色固體，mp 294-297°C ; !Η NMR (DMSO)5 1.26 (6H，d)， 2.13 (3H, s), 5.75 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.41 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.73 (1H, t), 8.53 (1H, d), 10.16 (1H, s)，10.42 (1H，s)，12.07 (1H，br s); IR(固態）1613, 1593, 1560, 1530, 1482, 1384, 1364, 1346, 1320, 1290, 1265, 1243, 1216, 1169, 1141，1084，1056，1019，999，969，916; MS 455.2(M+H)+ 範例49 [2-(4-異丁醯胺基-苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基- 2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-49):以類似上述方法E的方法得到灰 白色固體，mp 285-287°C ; 4 NMR (DMSO)5 1.12-1.13 (6H， O:\115\115510.DOC -228 - 1313269 m), 1.99 (3H, s), 2.64 (1H, m), 5.52 (1H, br s), 7.41 (1H, m), 7.54- 7.57 (3H, m), 7.72-7.77 (3H, m), 8.54 (1H, m), 10.12, 10.41 和 12.04 (3H, 3 x br s); IR(固態）1704, 1680，1617, 1590, 1566, 1516, 1481，1395, 1358, 1341，1286, 1247, 1214, 1155, 1052, 1032, 1006, 969; MS 419.3(M+H)+
範例50 (5-曱基-2H-吡唑-3-基）-[2-(4-丙醯胺基-苯硫基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIa-50):以類似上述方法E的方法得到灰白 色固體，mp 28 1-282°C ; 4 NMR (DMSO)3 1.11-1.13 (3H，m)， 1.98 (3H, s), 2.33 (2H, m), 5.51 (1H, br s), 7.41 (1H, m), 7.55- 7.57 (3H, m), 7.71-7.78 (3H, m), 8.54 (1H, m), 10.11, 10.41 和 12.04 (3H, 3 x br s); IR(固態）1654, 1621，1599, 1571， 1527, 1476, 1398, 1358, 1341， 1286, 1244, 1216, 1155, 1006, 969; MS 405.3(M+H)+ 範例51 [2-(4-環丙基羰基胺基-苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-51):以類似上述方法E的方法得 到灰白色固體，mp 300-303°C ; 4 NMR (DMSO)S 0.82-0.84 (4H, m), 1.83 (1H, m), 2.01 (3H, s), 5.55 (1H, br s), 7.39-7.41 (2H, m), 7.53-7.57 (2H, m), 7.72-7.77 (2H, m), 8.53-8.55 (2H，m)，10.40，10.46*12.03(3H，3xbrs);IR(^ 態）1664, 1614，1591，1560，1526，1480，1432，1390，1344, 1288, 1240, 1194, 1 177, 1 152, 997; MS 417.2(M+H)+ 範例52 [2-(4-乙醯胺基-苯硫基）-8-羥基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-52):褐色固體，mp 258-259°C ; 'H NMR (DMSO)8 1.99 (3H, s), 2.09 (3H, s), 5.45 (1H, s), O:\115\115510.DOC -229- 1313269 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.95 (1H, d), 9.35 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.26 (1H, s), 12.00 (1H, br s); IR(固態）3295, 3272，3181，3109, 1654，1591, 1527, 1482, 1459, 1386, 1368, 1314, 1268, 1141, 1077, 991, 814; MS 407_2(M+H)+ 範例53 [2-(4-乙醯胺基-苯硫基）-7-氮喳唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-53):以類似上述方法E的方法得到
黃色固體；1H NMR (DMSO)5 2·02 (3H, s)，2.09 (3H，s)，5.54 (1Η, s), 7.58 (2H, d), 7.75 (2H, d), 8.08 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.80 (1H, d), 10.24 (1H, s), 10.85 (1H, s), 12.15 (1H, s); IR(固態）；MS 436.2(M+H)+ 範例54 (5-曱基-2H-吡唑-3-基）-{2-[4-(丙-1-磺醯胺基）_ 苯硫基]-喹唑啉-4-基卜胺（IIa-54):以類似上述方法E的方法 得到白色固體，mp 272-273°C ; 4 NMR (DMSO)S 0·95 (3H， t)，1.71 (2Η，m)，2·13 (3H，s)，3.18 (2Η，t)，5.70 (1Η，s)，7.31 (2H, d), 7.41 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.73 (1H, t), 8.55 (1H, d), 10.16 (1H, s), 10.42 (1H, s), 12.07 (1H, s); IR(固態）1615, 1594，1563, 1530，1481，1389，1362，1346, 1325, 1291, 1245, 1147, 969; MS 455.2(M + H)+ 範例55 [2-(4-乙磺醯胺基-苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基_ 2H：-吡唑-3-基）-胺（IIa-5 5):以類似上述方法：E的方法得至j灰 白色固體，mp 279-280°C ; NMR (DMSO)5 1.28 (3H，t)， 2.19 (3H，s)，3.25 (2H，m)，5.76 (1H，s), 7_36 (2H，d)，7·48 (1H，t)，7·53 (1H，d)，7.65 (1H，d), 7.80 (1H，t), 8.61 (1H，d), O:\115\115510.DOC -230· 1313269
10.23 (1H，s)，10.49 (1H，s)，12.13 (1H, s); IR(固態）1615, 1597, 1564, 1532, 1506, 1485, 1455, 1388, 1361, 1347, 1323, 1294, 1218, 1150, 1033, 1016, 998, 968, 918; MS 441.2(M+H)+
範例56 [2-(4-乙醯胺基-苯硫基）-7-羥基胺基喳唑啉-4-基H5-甲基-2H-吡唑-3-基）·胺（IIa-56):以方法J從IIa-53 得到黃色固體；1H NMR (DMSO)3 1.97 (3H，s)，2.11 (3H，s)， 5.19 (1H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.65 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.44 (1H, d), 9.27 (1H, br s), 10.49 (1H, s), 11.38 (1H, s), 14.58 (1H, br s); IR(固態）；MS 422.2(M+H)+
範例57 [2-(4-異丁羰基胺基-苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-57):以類似上述方法E的方法得到 白色固體，mp 281-282°C ; NMR (DMSO)S 0.95-0.97 (6H， m), 2.00 (3H, s), 2.12 (1H, m), 2.23-2.25 (2H, m), 5.56 (1H, s), 7.41 (1H, m)5 7.54-7.57 (3H, m), 7.72-7.78 (3H, m), 8.54 (1H，m)，10.14, 10.41 和 12.03 (3H，3 x br s); IR(固態）1737, 1658, 1618, 1599, 1566, 1530, 1483, 1432, 1394, 1364, 1343, 1313, 1287, 1242, 1216, 1 167, 1151, 1003, 967; MS 433.2(M+H)+ 範例58 [2-(4-第三丁氧羰基胺基-苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-5 8):以類似上述方法E的 方法得到白色固體，mp 243-246°C ; 4 NMR (DMSO)5 1.50 (9H, s), 1.97 (3H,s), 5.40 (1H, s), 7.07 (2H, br s), 7.36 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8.12 (1H, br s), 9.58 (1H, s), O:\115\115510.DOC •231 - 1313269 11.24 (1H, br s); IR(固態）1701，1593，1559，1515，1482, 1396, 1365, 1346, 1308, 1288, 1237, 1154, 1051, 1020, 969; MS 449·2(Μ+Η)+
範例59 [2-(4-乙酿胺基-苯硫基）-7-胺基f奎°坐1# -4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-59):以方法K從IIa-53得到 灰白色固體，mp 264-265°C ; ]H NMR (DMSO)5 1.99 (3H，s), 2.09 (1H, s), 5.53 (1H, s), 5.97 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.68 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.15 (1H, d), 9.83 (1H, br s), 10.19 (1H， s), 10.87 (1H， br s); IR(固態）；MS 406.2(M+H)+ 範例60 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-{2-[4-(2-嗎啉-4基-乙醯 胺基）-苯硫基]-喳唑啉-4-基}-胺（IIa-60):以類似上述方法E 的方法得到灰白色固體，mp 266-267°C ; 4 NMR (DMSO) δ 2.03 (3Η, s), 2.57 (4H, m), 3.23 (2H,s), 3.69 (4H, m), 5.58 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.55-7.62 (3H, m), 7.75 (1H, t), 7.80 (2H, d ), 8.54 (1H, d), 10.02 (1H, s), 10.41 (1H, s), 12.03 (lH，s); IR(固態）1686，1598，1564，1533, 15 15，1484，1387, 1362, 1348, 1291, 1113, 868, 801, 773; MS 476.4(M+H)+ 範例61 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(4-曱磺醯胺基-苯硫 基）-喹唑啉-4-基]-胺（IIa-61):以類似上述方法E的方法得到 白色固體，mp 235-238°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.61 (2H，s)， 0.92 (2H, d), 1.82 (1H, br s), 2.98 (3H,s), 5.90 (1H, s), 7.23 (2H, d), 7.41 (1H, t), 7.54 (3H, m), 7.72 (1H, t), 8.55 (1H, d), 10.16 (1H, br s), 10.38 (1H，s), 11.99 (1H, s); IR(固態）1621, O:\115\115510.DOC -232- 1313269 1605, 1573, 1532, 1494, 1455, 1375, 1342, 1316, 1290, 1232, 1 143, 11 13, 985, 972; MS 453.3(M+H) + 範例62 [2-(4-胺基-苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡 唑-3-基）-胺（IIa-62):以類似上述方法E的方法得到灰白色固 體，mp>30(TC ; 4 NMR (DMSO)5 2.16 (3H，s), 5.58 (1H，s)， 6.78 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.64 (2H, m), 7.94 (1H, t), 8.74
(1H, d)，11.82 (1H，br s); IR(固態）1615, 1591，1561，1532, 1495，1480，1387，1363, 1344，1288, 1244，1148, 966; MS
349.2(M+H)+ 範例63 [2-(4-乙醯胺基-苯硫基）-喳唑啉-4-基]-(211-吡唑-3-基）-胺（IIa-63):以類似上述方法E的方法得到白色固體， *H NMR (DMSO)5 2.11 (3H, s), 5.93 (1H, s), 7.31-7.68 (8H, m), 8.54 (1H, s), 10.17 (1H, s), 10.54 (1H, s), 12.38 (1H, s); IR(固態）；MS 377·4(Μ+Η)+ 範例 64 (5-甲基-2H-p比。坐-3-基）-{2-[4-(4-嗎 -4-基-丁醯 胺基）-苯硫基]-喹唑琳-4-基}-胺（IIa-64):以類似上述方法E 的方法得到白色固體，mp 240-243°C ; 4 NMR (DMSO)8 1.77 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.31-2.38 (8H, m), 3.57 (4H, m), 5.54 (1H, s)5 7.39-7.76 (7H, m), 8.53 (1H, br m), 10.15 (1H, s), 10.41 (1H，s)，12.00 (1H，br s); IR(固態）；MS 504.3(M + H) + 範例65 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙胺 基羰基）-苯硫基]-喳唑淋-4-基}-胺（IIa-65):以類似上述方法 E的方法得到白色固體，mp 246-248。(： ； 4 NMR (DMSO) δ O:\115\115510.DOC -233 - 1313269 1.97 (3H, s), 2.43 (4H, br s), 3.30 (2H, s), 3.42 (2H, m), 3.58 (4H, br s), 5.52 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.76 (3H, m), 7.97 (2H, d), 8.56 (2H, m), 10.45 (1H, s), 12.05 (1H, br s); IR(固態）1637, 1618, 1596, 1568, 1530, 1484, 1396, 1362， 1343, 1286， 1247， 1216， 1159， 1116， 1006, 967; MS 490.3(M + H)+
範例66 [8-甲氧基-2-(4-甲磺醯胺基-苯硫基）-喹唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-66):以類似上述方法E的 方法得到灰白色固體，mp 275-277°C ; 4 NMR (DMSO) δ 2.10 (3Η, s), 3.07 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.58 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.26-7.36 (3H, m), 7.60 (2H, d), 8.07 (1H, d), 10.13 (1H，s)，11.26 (1H，s)，12.03 (1H，s); IR(固態）3379, 1622, 1595, 1531, 1481, 1467, 1344, 1326, 1271, 1248, 1143, 1061, 993, 975, 924, 829; MS 457.2(M+H)+ 範例67 {2-[4-(2-二甲基胺基-乙胺基羰基）-苯硫基]-喳唑 啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-67):以類似上述方 法E的方法得到白色固體，mp 192-193°C ; 4 NMR (DMSO) δ 1.99 (3Η, s), 2.20 (6H,s), 2.42 (2H, t), 3.40 (2H, q), 5.56 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.77 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.56 (2H，m), 10.44 (1H，s), 12.04 (1H，br s); IR(固態）1650, 1618, 1593, 1561, 1525, 1481, 1419, 1395, 1361，1337, 1287, 1247, 1214, 1165, 1004, 969; MS 448·3(Μ+Η)+
範例68 {2-[4-(2-二曱基胺基-乙醯胺基）-苯硫基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-68):以類似上述方法E O:\115\U5510.DOC -234- 1313269 的方法得到白色固體，mp 241-243°C ; 4 NMR (DMS0)3 2.00 (3H, s), 2.33 (6H, s), 3.14 (2H, s), 5.60 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.58 (3H, m ), 7.77 (1H, t ), 7.76 (2H, d), 8.58 (1H, d)，10.04 (1H, s), 10.42 (1H, s)，11.99 (1H，s)·; IR(固 態）1707, 1617， 1601, 1571, 1509， 1485， 1420, 1397, 1365, 1304, 1290, 1243, 1215, 1161，970, 847, 813, 765, 716, 683, 656; MS 434.3(M+H)+
範例69 [8-羥基-2-(4-甲磺醢胺基-苯硫基）-4唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-69):淡綠色固體，mp 291-293。。； 'Η NMR (DMSO)5 2.10 (3H, s), 3.09 (3H, s), 5.57 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.96 (1H, d), 9.32 (1H, s), 10.16 (1H, s), 11.28 (1H, s)，12.02 (1H, s); IR(固態）3256, 1596, 1531，1460，1392, 1317, 1334, 1296，1267，1146，993，968，931，824; MS 443.2(M+H)+ 範例70 {2-[4-(3-二甲基胺基-丙胺基羰基）-苯硫基]-喹唑 啉-4-基}-(5 -曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-70):以類似上述方 法E的方法得到粉紅色固體，mp 210-213°C ; 4 NMR (DMSO)5 1.48 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.24 (6H,s), 2.38 (2H, br s), 2.93 (2H, s), 5.57 (1H, s), 7.48 (1H, t)5 7.62 (1H, d), 7.80 (3H, m), 8.02 (2H, d), 8.61 (1H, d)8.74 (1H, s), 10.50 (1H, s), 12.15 (1H, br s); IR(固態）1682, 1618，1595，1567, 1528, 1484, 1400, 1361，1344, 1285, 1247, 1219, 1 172, 1084, 1006, 969; MS 462.3(M+H)+ O:\115\I15510.DOC -235 · 1313269 範例71 {2-[4·(3-二曱基胺基-丙醯胺基）-苯硫基]-喹唑啉-4-基} - (5 -甲基_2H•吡唑_3_基）·胺（Ha_71):以類似上述方法e 的方法得到灰白色固體，mp 28(TC (dec·); 4 NMR (DMSO)
(5 2.09 (3H, s)，2·60 (6H，s)，2.93 (2H，τη)，3.10 (2H，m)， 5.64 (1H, S), 7.47 (1H, t), 7.59-7.70 (3H, m), 7.80-7.87 (3H, m), 8.61 (1H, d), 10.47 (1H, s), 10.48 (1H, s), 12.15 (1H, s).; IR(固態）1670, 1619，1598，1586，1571，1534，1515, 1481, 1397, 1364, 1348, 1286, 1 178, 1162, 764; MS 448·4(Μ+Η)+ 範例72 [2-(4-乙酿胺基-苯硫基）-8-甲氧基-p奎坐p林-4 -基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-72):以類似上述方法E 的方法得到灰白色固體，mp 265-2681 ; 4 NMR (DMSO)3 0.49-0.56 (2H, m), 0.79-0.83 (2H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 2.06 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.61 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.56 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.07 (1H, d), 10.17 (1H, s), 10.26 (1H，s)，11.94 (1H, br s); IR(固態）3250, 1671，1617, 1595, 1536, 1480, 1460, 1396, 1373, 1335, 1254, 1160, 1131， 1071，1011，984, 869, 815; MS 447.4(M+H)+ 範例73 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-8-(3-二甲基胺基-丙氧 基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-73):以類 似上述方法E的方法得到灰白色固體，mp 170-172°C ;】H NMR (DMSO)5 1.91 (2H, quint.), 2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.40 (2H, t), 4.10 (2H, t), 5.59 (1H, s), 7.23 (1H, d)s 7.30 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.06 (1H, d), 10.20 (1H，s), 10.24 (1H，s), 12.02 (1H, br s); IR(固態）3234, O:\115\115510.DOC -236- 1313269
3108, 1675, 1614, 1592, 1531，1484, 1395, 1371, 1338, 1316, 1253, 1 161， 1137， 1062, 1038，994，958, 823; MS 492.4(M+H)+
範例74 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-7-羥基-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（Iia-74):以方法Η從IIa-40得到 灰白色固體，mp 246-248。(： ； 4 NMR (DMSO)S 2·00 (3H，s)， 2.08 (3Η, s), 5.52 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.37 (1H, d), 10.06 (1H, s), 10.17 (1H, s), 10.37 (H, s), 11.95 (1H, br s); IR(固態）1661, 1633, 1594, 1572, 1539, 1492, 1420, 1389, 1359, 1298, 1223, 1176, 1148, 1087, 1026, 1010, 965; MS 407.4(M+H)+ 範例75 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-7-(3-二甲基胺基-丙氧 基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-75):以類 似上述方法I的方法得到灰白色固體，mp 249-250°C ; 4 NMR (DMSO)8 1.90 (2H, quint.), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.42 (2H, m), 4.12 (2H, t), 5.55 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.43 (1H, d), 10.21 (1H, s), 10.23 (1H，s), 11.98 (1H，br s); IR(固態）3272, 1677, 1615, 1571, 1558, 1530, 1501, 1434, 1420, 1394, 1344, 1320, 1292, 1263, 1222, 1168, 1048, 1034, 1005, 967, 864, 844; MS 492.4(M+H) + 範例76 (2-{4-[2-(第三丁氧羰基胺基-曱基-胺基）-乙醯胺 基]-苯硫基}-喹唑啉-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 (IIa-76):以類似上述方法E的方法得到白色固體，mp O:\115\115510.DOC - 237 -
1313269
228-229〇C (dec.); lH NMR (DMSO)51.37 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.02 + 2.03 (3H, 2xs), 2.88 + 2.90 (3H, 2xs), 4.01 +4.02 (2H, 2xs), 5.52 + 5.57 (1H, 2xs), 7.47 (1H, t)5 7.55-7.63 (3H, m), 7.75-7.80 (3H, m), 8.60 (lH,d), 10.28+10.30 (1H, 2xs), 10.45 (1H, s), 12.08 (1H，s).; IR(固態）1698，1683，1653, 1617, 1594, 1559, 1538, 1532, 1507, 1488, 1457, 1418, 1397, 1364，1346，1307，1287，1246，1 151, 842, 827，759; MS 520.4 (M+H)+ 範例77 {2-[4-(2-甲基胺基-乙醯胺基）-苯硫基]-喳唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-77):以類似上述方法E的 方法得到白色固體，mp 242-244°C ; 4 NMR (DMSO) δ2.01 (3Η, s), 2.34 (3H, s), 3.32 (2H, s), 5.58 (1H, s), 7.45 (1H, t), 7.50-7.60 (3H, m), 7.75 (1H, t), 7.80 (2H, d), 8.55 (1H, d), 10.10 (1H, br s), 10.42 (1H，s)，12.02 (1H，s); IR(固態）1674,
1619, 1598, 1570,1525, 1483, 1417, 1363, 1345, 1298, 1285, 1247, 1160, 966, 827, 804, 784, 763，712，670, 653; MS 420.4 (M+H)+ 範例78 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-8-氟-喳唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIa-78):以類似上述方法E的方法得到 白色固體，mp 257-259°C ; 4 NMR (DMSO)52.01 (3H，s)， 2_09 (3H，s)，5.49 (1H，s)，7.42 (1H, t)，7.57-7.68 (3H, m)， 7.75 (2H, d), 8.40 (1H, d), 10.28 (1H, s), 10.75 (1H, s); 19F NMR (DMSO)3-127.3; IR(固態）1690, 1670，1637，1609, 1588, 1543, 1519, 1493, 1456, 1434, 1395, 1366, 1332, 1315, O:\115\115510.DOC -238 -
1313269 1289, 1254，1242，1032，838, 829，808，744; MS 409.4 (M+H)+
範例79 (1H-⑼唑-3-基）-(2-苯硫基-喳唑啉-4-基）-胺 (IIa-79):以類似上述方法E的方法得到白色固體。1η NMR (DMSO)5 7.07 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); MS 370.1 (M+H)+
範例80 {2-[(2-羥基乙基）苯基胺基]•喳唑啉_4-基}-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-1):以類似上述方法A的方法得到 黃褐色固體，mp 217°C ; 4 NMR (DMSO)5 1.99 (3H，s)，3.69 (2H, t), 4.05 (2H, t), 5.00 (1H, br s), 5.53 (1H, br s), 7.09 (1H, m), 7.25-7.40 (4H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, m), 8.34 (1H, m)，10.07 (1H，s)，11.67 (1H, br s); IR(固態）3395, 3155, 3052, 2934, 1623, 1598, 1577, 1475, 1434, 1393; MS 361.2 (M+H)+ 範例81 [2-(甲基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡 唑-3-基）-胺（IIc-2):以類似上述方法A的方法得到白色固 體，mp 154-156°C ; 4 NMR (DMSO)S 2.03(3H，s)，3.51 (3H, s), 5.70(1Η, s), 7.13(1Η, m), 7.36-7.25(3Η, m), 7.48-7.37 (3Η, m>, 7.58 (1H, m), 8.38 (1H, d), 9.98(1H, s), 11.91 (1H s); IR(固態）1621, 1598, 1578, 1540, 1494, 1473, 1398, 1374; MS 331.0 (M+H)+ 範例82 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-{2-[N-曱基-N-(吡啶_3_基 O:\I15\115510.DOC •239· 1313269
曱基）胺基]-喹唑啉-4-基}-胺（IIc-3):以類似上述方法A的方 法得到黃色固體，mp 177°C ; 4 NMR(DMS0)3 0.45 (2H，s)， 0.84 (2H, s), 1.80 (1H, s), 3.16 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.18 (1H, br s), 7.10 (1H, t), 7.34 (2H, s), 7.55 (1H, t), 7.64 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.03 (1H, s), 12.17 (1H，s); IR(固態）3104, 2995, 2936, 1618, 1591，1559, 1541, 1518, 1477, 1409, 1386, 1350, 1300, 1018, 991，873, 827; MS 372.3 (M+H)+ 範例83 (5-甲基比嗤-3-基）-(2-笨基胺基-p奎d坐u林_4-基）-胺（IIc-4):以類似上述方法A的方法得到白色固體；ιΗ NMR (DMSO @60°C)5 2.27(3H, s), 6.47(1H, br s), 6.92(1H, m)3 7.31(3H, m), 7.53(1H, m), 7.70 (1H, m), 7.91 (2H, m)} 8.37 (2H, d), 9.16 (1H, br s), 10.05 (1H, br s), 12.15 (1H, br s); IR(固態）1623, 1601’ 1573, 1541，1478; MS 317.0 (M+H)+ 範例84 (2-芊基胺基-喳唑啉-4-基）-(5-甲基_2H-吡唑-3_ 基）-胺（IIc-5):以類似上述方法A的方法得到白色固體，mp 225-227〇C; 'H NMR (DMSO)6 2.20 (3H, s), 4.62(2H, d), 7.18 (1H, s), 7.43-7.60(8H, m), 8.22 (1H, s), 9.99 (1H, br s),
12.05 (1H，br s); IR(固態）1630, 1609, 1578, 1538, 151 1; MS 331.0 (M+H)+ 範例85 (2-環己基胺基-喹唑啉-4-基H5_甲基_2H_吡唑_3_ 基胺（IIc-6):以類似上述方法A的方法得到灰白色固體，mp
280°C (dec.); NMR (DMSO)5 1.11-1.44(5H, m)，1 56 (1H m)) 1.71(2H, m), 1.92 (2H, m), 2.26(3H, s), 3.75(1H, s), 6.63 O:\115\115510-DOC • 240- 1313269 (1H, br s), 7.04 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.51(1H, m), 8.26(1H, s) ，9.97(1H，br s), 12.08(1H，br s), 12·75(1Η, br s); IR(固 態）2927, 2853，1619，1596，1569，1522，1482; MS 323.0 (M+H)+ 範例86 [2-(2,3-二氫苯并[1，4]二氧-6-基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-7):以類似上述方法A的 方法得到灰綠色固體，mp>250°C ; 4 NMR (DMSO)5 2_23 (3H, s), 4.15 (4H, m), 6.32 (1H, br s), 6.76 (1H, d), 7.16 (1H,
t) , 7.22 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.66 (1H, s), 8.34 (1H, d), 9.07 (1H, br s), 10.20 (1H, br s), 12.15 (1H, br s); IR(固態）3445, 3045, 2968, 2927, 2868, 1618, 1595, 1577, 1559, 1509, 1441，1377, 1073; MS 375.1 (M+H)+ 範例87 (2-環己基曱基胺基唑啉-4-基）-(5-甲基-2H-吡 °坐-3-基）-胺（IIc-8):以類似上述方法A的方法得到白色固 體，mp 211°C; NMR (DMSO)5 0.85-1.30 (5H, m), 1.50-1.85 (6H, m)5 2.22 (3H, s), 3.19 (2H, s), 6.50-7.00 (1H, br s), 7.06 (1H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.51 (1H, t), 8.26 (1H, br s), 9.97 (1H, br s), 12.04 (1H, br s), 12.75 (1H, br s); IR(固態）3333, 2927，2850，283 1，1627，1609，1577，1540, 1508, 1449, 1422, 1340, 988; MS 337.4 (M + H)+ 範例88 [2-(1 Η- Θ丨吐-6-基胺基）-p奎。圭p林-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-9):以類似上述方法A的方法得到灰 白色固體，mp>250°C ; 4 NMR (DMSO)5 2.24 (3H，s), 5.93 和 6.89 (1H, 2xbr s), 7.05-8.15 (6H，m)，8.25-8.90 (2H, m), O:\115\115510.DOC -241 - 1313269 9.25*9.97(lH，2xbrs),10.11*10.57(lH，2xbrs)，12.15* 12.80 (2H，2xbr s); IR(固態）3456, 3315, 2923, 1613, 1600, 1577, 1549, 1467; MS 357.1 (M+H) + 範例89 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-[2-(吡啶-3-基甲基胺基> 喳唑啉-4-基]-胺（IIc-ΙΟ):以類似上述方法A的方法得到灰白
色固體，mp 218°C ; NMR (DMSO)S 2.20 (3H，s)，4.59 (2H， s)，6.30 (1H，br s)，7.10 (1H，s)，7.33 (2H，s)，7.54 (1H，s)， 7.78 (1H，s)，8.31 (1H，s)，8.43 (1H，s), 8.61 (1H, s)，10.0 (1H, br s)，12.15 (1H，br s); IR(固態）3308, 2945, 2919, 2858, 1623, 1593, 1577, 1552, 1501，1475, 1449, 1383; MS 332.1 (M+H)+ 範例90 [2-(3-氣苯胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-211-吡唑-3-基）-胺（lie-11):以類似上述方法A的方法得到灰白色固 體，mp>250〇C, 'H NMR (DMSO)5 2.29 (3H，s)，5.30-6.98 (1H, m)，6.96 (1H，s)，7·28 (2H, s), 7.51 (1H，s)，7.67 (1H，s)， 7.77(1H，s)，8.23(1H，s)，8.46(1H，s),9.35*10.00(1H， 2xbrs)，10.14*10.64(lH,2xbrs)，12.2C^〇12.82(lH，2xbr s); IR(固態）3447, 3078, 2945, 2914, 2863, 1618, 1600, 1572, 1549, 1472, 1440, 1403, 1372; MS 351.1 (M+H)+ 範例91 [2-(4-氣苯胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-2：^-吡唑-3-基）-胺（lie-12):以類似上述方法A的方法得到灰白色固 體，NMR (DMSO)3 2.27 (3H，s)，5.20-6.80 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.33 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.99(2H,d)，8.42(lH,s)，9.29*9.93(lH，2xbrs)，10.13* O:\115\1I5510.DOC -242- 1313269 10.55 (1H，2xbr s)，12.19和 12.81 (1H，2xbr s); IR(固態）3439, 3057, 2957, 1618, 1600, 1586, 1572, 1550, 1504, 1486, 1431， 1413, 1367; MS 351.1 (M+H)+ 範例92 [2-(4-氟苄基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡 唑-3-基）-胺（lie-13):以類似上述方法A的方法得到白色固 體，mp 216°C ; 4 NMR (DMSO)3 2.20 (3H，s), 4.56 (2H，d)， 6.30 (1H, br s), 7.05-7.20 (3H, m), 7.31 (1H, d), 7.42 (2H, s),
7.54 (1H，t)，8.32 (1H，s)，10.01 和 10.34 (1H，2xbr s)，12.09 和 12.75 (1H，2xbr s); IR(固態）3333, 2854, 1632, 1609, 1577, 1536, 1508, 1367; MS 349.3 (M+H)+ 範例93 {2-[2-(2-羥基乙基）苯基胺基]-喳唑啉_4-基卜(5_ 甲基-2 Η - p比哇-3 -基）-胺（II c -14):以類似上述方法A的方法得 到白色固體，mp 222°C ;NMR (DMSO)3 2.09 (3H, s)，2.80 (2H, t), 3.61 (2H, t), 4.87 (1H, br s), 5.85 (1H, br s), 7.30-7.53 (5H, m), 7.63 (1H, d), 7.86 (1H, t), 8.68 (1H, d), 10.11 (1H, br s)，11.55 (1H, br s)，12.49 (1H, br s), 13.50 (1H，br s); IR(固態）3193, 3171，3111，3084，1636, 1577, 1559, 1509, 1486, 1413, 1340, 1058; MS 361.3 (M+H)+ 範例94 [2-(4-亂基甲基苯基胺基）-p奎嗤p林-4_基]_(5_甲基_ 2Η-ρ比°坐-3-基）-胺（lie-15):以類似上述方法A的方法得到灰 白色固體，mp>250°C ; NMR (DMSO)2.23 (3H，s)，4 09 (2H，s)，6.28 (1H, br s)，7.41 (2H，d)，7.48 (1H，t)，7.57-7.63
(3H, m), 7.87 (1H, t), 10.70 (1H, s), 11.56 (1H, s), 12.63 (1H br s), 13.25 (1H，br s); IR(固態）3294, 3271，3093, 1641 O:\115\115510.DOC - 243 -
1313269 1586，1568，1550，1513，1481, 1413，1336，1158, 999; MS 356.2 (M+H)+ 範例95 [2-(3-羥基甲基苯基胺基）-喳唑啉-4-基H5-曱基_ 2H-吡唑-3-基）-胺（lie-16):以類似上述方法A的方法得到灰 白色固體，mp>250°C ; 4 NMR (DMSO)3 2.20 (3H，s)，4.53 (2H，s)，5.22 (1H, br s), 6.31 (1H，br s)，7.24 (1H，d)， 7.33-7.53 (4H, m), 7.61 (1H, d), 7.86 (1H, t), 8.67 (1H, d), 10.61 (1H, br s), 11.52 (1H, br s)，12.59 (1H, br s)，13.10 (1H，br s); IR(固態）3401，3209，3108，3071，2975，2916, 1632, 1609, 1595, 1554, 1485, 1421, 1371，1348, 1046, 1005, 813; MS 347.3 (M+H) + 範例96 [2-(3-羥基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（lie-17):以類似上述方法A的方法得到白色固 體，mp>25(TC ; NMR (DMSO)S 2.22 (3H, s)，6.42 (1H，br s), 6.72 (1H, d), 6.97 (2H, s), 7.21 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.85 (1H, t), 8.67 (1H, d), 9.76 (1H, s), 10.53 (1H, s)，11.53 (1H，s)，12.58 (1H，br s)，12.99 (1H，br s); IR(固 態）3354, 3027, 2893, 2817, 1654, 1588, 1541, 1490，1436, 1418, 1332, 1154, 1004; MS 333.2 (M+H)+ 範例97 (5-環丙基-2Η-Ι»比°坐-3-基）-(2-苯基胺基唾琳 基）-胺（lie-18):以類似上述方法A的方法得到灰白色固體， mp 234〇C ； 'H NMR (DMSO)6 0.74 (2H, s), 0.92 (2H, s), 1.91 (1H，s)，5.83和 6·54 (1H, 2xbr s)，6.94 (1H，t)，7.30 (3H，m)， 7.50(lH，s)，7.65(lH，s)，7.91(2H，d)，8.27(lH，s)，9.13* O:\115\115510.DOC -244-
1313269 9.77(lH，2xbrs)，10.07*10.52(lH，2xbrs)，12.19*12.82 (1H，2xbr s); IR(固態）3443，1622, 1595，1577，1554, 1486, 1449，1413，1376，1340，1235, 1 171，988，806; MS 343.2 (M+H) + 範例98 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-甲基苯基胺基）_ 啥嗤琳-4-基]-胺（lie-19):以類似上述方法A的方法得到灰白 色固體，mp 117°C ; NMR (DMSO)3 0.72 (2H，s)，0.92 (2H， s), 1.90 (1H, m), 2.32 (3H, s), 6.20 (1H, br s), 6.80 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.27 (1H, br s), 7.51 (1H, br s)5 7.55-7.85 (3H, m), 8.43 (1H, br s), 9.50 (1H, br s), 10.44 (1H, s>, 12.55 (1H, br s); IR(固態）3303, 1618，1581，1554，1536，1495，1472, 1436, 1413, 1372, 1336, 1240, 990; MS 357.4 (M+H)+ 範例99 (5-環丙基-2H-p比嗤-3-基）-[2-(6-甲氧p比咬-3-基胺 基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIc-20):以類似上述方法A的方法得到 粉紅色固體，mp 120°C ; A NMR (DMSO)S 0.72 (2H, s)，0.91 (2H, s), 1.89 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.20 (1H, br s)5 6.82 (1H, d), 7.25 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.66 (1H, t), 8.13 (1H, br s), 8.42 (1H, br s), 8.61 (1H, br s), 9.50 (1H, br s), 10.48(1H, br s), 12.55 (1H，br s); IR(固態）3457, 3439, 1622, 1604, 1577, 1554，1481，1422，1386，1363, 1272，1235，1035, 985, 821; MS 374.2 (M + H)+ 範例100 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(吲滿-5_基）-喹唑 啉-4-基]-胺（IIc-21):以類似上述方法A的方法得到淡黃褐色 固體，mp 199-204°C ;NMR (DMSO)S 0.69 (2H，br s)，0.91 O:\115\115510.DOC -245-
1313269 (2H, br s), 1.90 (1H, m), 2.02 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.83 (3H, m), 6.46 (1H, br s), 7.18 (1H, d), 7.26 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.75 (1H, br s), 8.45 (1H, br s), 9.7〇 (lH，brs)，10.60(lH，brs)，12.30*12.80(lH，2xbrs); IR(固態）1621，1601，1572，1552，1495，1474, 1439，1425, 1408, 1382, 1363, 1319, 1267; MS 383.3 (M+H)+ 範例101 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(lH-啕哚-6-基胺 基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIc-22):以類似上述方法A的方法得到 深黃褐色固體，mp>300°C ; 4 NMR (DMSO)3 0.69 (2H，br s)， 0.89 (2H，br s)，1.88 (1H，m)，5.77和 6.74 (1H，2xbr s)，6.35 (1H, s), 7.22 (3H, br s), 7.45 (2H, d), 7.65 (1H, s), 8.35 (2H, brs)，8.86,9.70*10.01(lH，3xbrs)，10.49，12.12*12.84 (1H，3xbr s)，10.94 (s，1H); IR(固態）1623, 1603, 1571，1549, 1495, 1477, 1460, 1419, 1383, 1336, 1264, 1250, 1238; MS 382.4 (M+H)+ 範例102 [2-(4-乙醯胺基-3-甲基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-23):以類似上述方法A 的方法得到灰白色固體，mp>188°C (dec·); b NMR (DMSO) δ 0.72 (2Η, br s), 0.94 (2H, br s), 1.92 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.19(3H,s)，5.80*6.69(lH，2xbrs)，7.22(2H，brs)，7.49 (lH,brs)，7.70(3H，m)，8.35(lH,brs)，9.01，9.59*10.01 (1H，3xbr s)，9.19 (1H，s), 10.53, 12.16和 12.81 (1H，3xbr s); IR(固態）1637，1624, 1578, 1542，1502，1474, 1428，1403, 1343, 1320, 1307, 1250; MS 414.4 (M+H)+ O:\115\115510.DOC -246- 1313269
範例103 [2-(4-氯-3-甲基苯基胺基）_喹唑啉基]-(5-環 丙基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-24):以類似上述方法A的方法得 到淡黃褐色固體，mp 244-246°C; 4 NMR (DMSO)5 0.69 (2H, br s), 0.94 (2H, br s), 1.91 (1H, m), 2.32 (3H, s), 5.89 和 6.63 (1H，2xbr s), 7.28 (2H，m)，7.49 (1H, m)，7.65 (1H， m), 7.80 (1H, br s), 7.86 (1H, s), 8.40 (1H, br s), 9.17, 9.81 *10.06(lH，3xbrs)，10.58,12.19*12.78(lH，3xbrs); IR(固態）1615, 1578，1549，1475，1419，1397，1365, 1331， 1296, 1261，1238, 1 187, 1 139; MS 391.4 (M+H)+ 範例104 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(4-乙基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIc-25):以類似上述方法A的方法得到淡黃 褐色固體，mp 250-251°C ; 4 NMR (DMSO)5 0·72 (2H，br s)， 0.91 (2H, br s), 1.19 (3H, t), 1.91 (1H, m), 2.58 (2H, q), 5.81 和 6.64 (1H，2xbr s)，7.15 (2H, d)，7.22 (1H, s), 7.47 (1H，s), 7.64 (1H，s)，7·78 (2H，s)，8.36 (1H，br s)，9.03, 9.66和 10.05 (lH，3xbrs)，10.49，12.2(^〇12.80(lH，3xbrs);IR(^ 態）1603, 1574，1546，1509，1497，1474，1439，1417, 1386; MS 371.5 (M+H)+ 範例105 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(4-丙基苯基胺基）_ 喳唑啉-4-基]-胺（IIc-26):以類似上述方法A的方法得到灰白 色固體，mp 255-256t： ; 4 NMR (DMSO)S 0.72 (2H, br s), 0.91 (5H, t), 1.60 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.58 (2H, q), 5.81 和 6.63 (1H，2xbr s), 7.12 (2H, d), 7.21 (1H，s), 7.47 (1H, s)， 7·63 (1H，s)，7.77 (2H，s)，8.36 (1H，br s)，9.01，9.70和 10.11 O:\115\115510.DOC -247· 1313269 (1H，3xbr s)，10.51，12.17和 12.80 (1H，3xbr s); IR(固 態）1595, 1571，1545，1499，1477，1442, 1413，1388; MS 385.6 (M+H)+
範例106 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-{2-[4-(2-羥基乙基）苯 基胺基]-喹唑啉-4-基卜胺（IIc-27):以類似上述方法A的方法 得到淡黃褐色固體，mp 255-256°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.73 (2H, br s), 0.91 (5H, t), 1.90 (1H, m), 2.69 (2H, t), 3.60 (2H, q)，4,62 (1H，t)，5.81 和 6·65 (1H，2xbr s)，7.15 (2H，d)，7.22 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.77 (2H, s), 8.36 (1H, br s)，9.05,9.69*10.02(lH，3xbrs)，10_52,12.17*12.79(lH， 3xbr, s) ； IR(固態）1632, 1569，1546，1483，1452，1434, 1402, 1371，1267, 1231; MS 387.4 (M+H)+ 範例107 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-(2-乙氧基苯胺基·喹 唾淋-4 -基）-胺（11 c - 2 8):以類似上述方法A的方法得到白色固 體，mp>25(TC ; 4 NMR (DMSO)S 0.66 (2H，m)，0.84 (2H, m)， 1.83 (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.56 (2H, m), 6.29 (1H, br s), 7.01 (1H, t), 7.12-7.38 (6H, m), 7.48 (1H, t), 8.42 (1H, s), 10.91 (1H，br s)，13.11 (1H, br s); IR(固態）2922, 1650, 1627, 1577，1550，1500，1482，1395，1368, 1004，832; MS 371.3 (M+H)+ 範例108 [2-(2-環己基乙基胺基）_喳唑啉_4-基]-(5-環丙基_ 2H“峨唑·3_基）-胺（IIc-29):以類似上述方法A的方法得到白 色固體，mp>25(TC ; 4 NMR (DMSO)5 0.70 (2H，s), 0.80-1.00 (4H, m), 1.05-1.30 (4H, m), 1.30-1.50 (3H, m), O:\115\U5510.DOC -248-
1313269 1.55-1.80 (5H, m), 1.87 (1H, s), 5.40-6.70 (2H, br s), 7.04 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.06 (1H, br s)，11.93 (1H，br s); IR(固態）3448，2920, 2852, 1618, 1600, 1568, 1550, 1486, 1418, 1395, 1367, 1258, 1008, 985; MS 377.4 (M+H)+ 範例109 p-(4-羧基甲氧基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-環 丙基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-30):以類似上述方法A的方法得 到黃色固體 ’ mp>250°C ; NMR (DMSO)0.72 (2H, m), 0.91 (2H, m), 1.90 (1H, m), 4.62 (2H, s), 6.24 (1H, s)5 6.88 (2H, s), 7.21 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.78 (2H, m), 8.35 (1H, m), 9.31 (1H, s), 10.25 (1H, s), 11.70 (1H, br s); IR(固態）1663, 1595，1563，1509，1422，1331，1240，1176, 1053, 999; MS 417.3 (M+H)+ 範例110 [2-(4-氰基甲基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-環丙 基-2H-吡唑-3·基）-胺（IIc-3 1):以類似上述方法A的方法得到 白色固體，mp 222°C ; 4 NMR (DMSO)3 0.74 (2H，m)，0.93 (2H, m)，1.92 (1H，m)，3.97 (2H，s)，5.82和 6·65 (1H，2xbr s)， 7.29 (3H, m), 7.50 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.92 (2H, m), 8.39 (lH,m)，9.2Ha9.85(lH，2xbrs)，9.9(^al0.56(lH,2xs)， 12.19和 12.80 (1H，2xbr s); IR(固態）1641, 1622, 1595, 1581， 1554, 1513, 1486, 1463, 1408, 1372, 985, 821; MS 382.3 (M+H)+ 範例111 [2-(笨并p塞峻-6-基胺基）-。奎唾琳-4-基]-(5-環丙 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-32):以類似上述方法A的方法得到 O:\115\115510.DOC -249·
1313269 灰白色固體，mp 255-256°C ; 4 NMR (DMS0)5 0.73 (2H，m)， 0.92 (2H，m)，1.92 (1H，m), 5.83和 6_63 (1H，2xbr s)，7.27 (1H, br s), 7.59 (1H, br s), 7.68 (1H, br s), 7.79 (1H, br s), 7.98 (1H, br s), 8.41 (1H, br s), 8.97 (1H, br s), 9.19 (1H, s), 9.58和 10.10 (1H，2xbr s)，10.57, 12.21 和 12.85 (1H，3xbr s); IR(固態）1624, 1592, 1575，1512, 1472，1411，1377，1333, 1244; MS 400.3 (M+H) + 範例112 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3,4-二甲基笨基胺 基）_喹唑啉_4_基]胺（IIc-33):以類似上述方法A的方法得到 白色固體，mp 245-246T： ; NMR (DMSO)5 0.72 (2H，br s)， 0.90 (2H, br s)? 1.90 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.77 和 6_63 (1H，2xbr s)，7.09 (1H，d)，7.23 (1H，br s), 7.47 (1H， br s), 7.59 (1H, br s), 7.64 (1H, br s), 8.36 (1H, br s), 9.02, 9.55*10.07(lH，3xbrs)，10.49，12.31*12.80(lH,3xbrs); IR(固態）1620, 1600，1574，1552，1497，1474，1436，1416, 1385, 1262; MS 371.5 (M+H)+ 範例113 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2-笨氧基乙基胺 基）_喳唑啉-4-基]-胺（IIc-34):以類似上述方法A的方法得到 白色固體，mp 203°C ; 4 NMR (DMSO)3 0.70 (2H, m), 0.88 (2H，m),1.87(lH，m)，3.73(2H，d)，4.16(2H，s)，5.75*6.70 (1H, 2xbr s), 6.93 (1H, t), 6.90-7.20 (3H, m), 7.20-7.45 (3H, m)，7.55(lH，s)，7.76(lH，brs)，8.32(lH，s)，9.95*10.35 (1H，2xs), 12.13和 12.75 (1H，2xbr s); IR(固態）3434, 1622, 1600, 1572, 1554, 1499, 1476, 1422, 1399, 1385, 1303, 1267, ΟΛ115\115510.DOC - 250- 1313269 1226, 1212, 1052, 829; MS 387.4 (M+H)+
範例114 (5-環丙基-2H-P比唾-3 -基）-[2-(p塞吩-2 -曱基胺 基）-喹唑啉-4-基]-胺（IIc-3 5):以類似上述方法A的方法得到 白色固體，mp 212。(： ； 4 NMR (DMSO)5 0.67 (2H，m), 0.90 (2H，m)，1.86(lH，m),4.74(2H，d)，5.76*6.66(lH，2xbrs)， 6.95 (1H，s)，6.90-7.20 (2H，m)，7.20-8.45 (5H, m)，9.94和 10.40(111，2又8)，12.13和12.71(111，2又1^3);111(固態）3444, 2948, 2847, 1622, 1600, 1559, 1500, 1481, 1418, 1390, 1358, 1336, 13 13, 1263, 1217, 1185, 1 149, 990, 821; MS 363.4 (M + H) + 範例115 [2-(4-羧基甲基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-環丙 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-36):以類似上述方法A的方法得到 黃褐色固體，mp〉210°C (dec.); 4 NMR (DMSO)S 0.64 (2H， brs)，0.92(2H,m)，1.92(lH,m)，3.50(2H,s)，5.76*6.54 (1H, 2xs), 7.19 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.64 (1H, t)，7.84(2H，d)，8.37(lH，m)，10.27*12.25(lH，2xbrs); IR(固態）1648, 1591，1555，1512，1489，1428, 1411，1374; MS 401.4 (M+H)+ 範例116 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(lH-4唑-5-基胺 基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIc-37):以類似上述方法A的方法得到 紫色固體，mp 268-271。(： ； 4 NMR (DMSO)3 0.69 (2H，br s), 0.90 (2H，m), 1.88 (1H. m)，5·86和 6.58 (1H，2xs), 7·22 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.71 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.37 (2H, s), 8.58，9.05和 9.58 (1H，3xbr s), 10.01，10.68和 12.38 (1H， O:\115\115510.DOC -25i - 1313269 3xbr s)，12.90 (1H，s); IR(固態）1626，1605，1576, 1546, 1512，1495，1476，1447，1431, 1416, 1393，1261, 1224; MS 383.3 (M+H)+ 範例117 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(吡啶-3-基甲基胺 基）-喹唑啉-4-基]-胺（IIc-38):以類似上述方法A的方法得到
黃色固體，mp 193°C ; NMR (DMSO)3 0_69 (2H，m)，0.89 (2H，m)，1.86(lH,m)，4.60(2H,s)，5.76,6.22*6.66(lH， 3xbr s), 7.10 (1H, s), 7.33 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8·31 (1H，s), 8.44 (1H，s)，8.61 (1H, s)，10.00和 10.32 (1H, 2xs)，12.15和 12.63 (1H，2xbr s); IR(固態）2927, 2850, 1623, 1600，1577，1536，1477，1418，1332，1254, 814; MS 358.3 (M+H)+ 範例118 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-甲氧基羰基苯 基胺基）-4唑啉-4-基]-胺（IIc-39):以類似上述方法A的方法 得到白色固體，mp 228-23Γ0： ; 4 NMR (DMSO)S 0.73 (2H， brs)，0.91(2H，m)，1.92(lH，m)，3.88(3H,s)，5.99*6.79 (1H, 2xs), 7.27 (1H, s)5 7.46 (3H, m), 7.68 (1H, s), 8.36 (1H, d)，8.48 (2H，s)，9.36，9.84和 10.00 (1H, 3xbr s), 10.63, 12.17和 12.79 (1H，3xbr s); IR(固態）1716, 1615, 1591，1579, 1557, 1473, 1432, 1416, 1379, 1334, 1298, 1276, 1226, 1191, 1142, 1110, 1020, 985; MS 401.3 (M+H)+ 範例119 [2-(3-羧基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-p比唾-3-基）-胺（IIc-40):以類似上述方法A的方法得到灰 白色固體，mp 298-302°C ; 4 NMR (DMSO)5 0·73 (2H，br s), O:\115\115510.DOC - 252 -
1313269 0.91 (2H，m)，1.90 (1H，m)，7.26 (1H，s)，7.35 (1H，t)，7.50 (2H，d)，7.66 (1H，t)，8.31 (2H, m)，8.41 (1H，d); IR(固
態）1661, 1597，1578，1558, 1517，I486，1424，1385; MS 387.3 (M+H)+ 範例U0 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-乙基笨基胺基 喳唑啉-4-基]-胺（IIc-41):以類似上述方法A的方法得到灰白 色固體，mp 186-188°C ; 4 NMR (DMSO)3 0·73 (2H，br s)， 0.91 (2Η, br s), 1.22 (3H, t), 1.90 (1H, m), 2.62 (2H, d), 5.81 和 6.70 (1H, 2 x br s), 6.78 (lH，d)，7.20 (2H, s)，7.48 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.38 (1H, br s), 9.03, 9.74和 10.03 (1H, 3 x br s)，10.55, 12.16和 12.82 (1H, 3 x br s); IR(固態）1614, 1580, 1549, 1534, 1493, 1471，1433, 1409, 1374, 1340, 1240, 1 182, 1 165, 1 138; MS 371.3 (M+H)+ 範例121 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2,3-二甲基苯基胺 基）-4唑啉-4-基]-胺（IIc-42):以類似上述方法A的方法得到 灰白色固體，mp 241-242°C ; 4 NMR (DMSO)S 0.58 (2H，br s)，0.86 (2H, d)，1_77 (1H，br s)，2.11 (3H，br s)，2.28 (3H，s), 5.77*6.14(lH,2xbrs，），7.01(lH，s)，7.11(lH，t)，7.22 (1H, br s)，7.29 (1H，d)，7.56 (1H，s)，8.36 (1H，br s)，8.49, 8.98^ 9.98 (1H, 3 x br s), 10.48, 12.04^ 12.68 (1H, 3 x br s); IR(固態）1622, 1603，1573，1552，1495，1471，1440，1428, 1412, 1384, 1268; MS 371.4 (M+H) + 範例122 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3,4-二曱氧基苯基 胺基）-p奎唆琳-4-基]-胺（IIc-43):以類似上述方法A的方法得 O:\115\il5510.DOC •253 -
1313269 到灰色固體，mp 144°C ; NMR (DMS〇)5 0.69 (2H，s), 0.86 (2H, d), 1.89 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.76 (1H, br s), 6.12 (1H, d), 6.31 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.27(lH，t)，7.50(lH，d)，7.68(lH，t)，8.45*9.36(lH,brs， rotamers),9.42*10.54(lH,s，rotamers),12.29*12.82(lH， br s，rotamers); IR(固態）3331, 3000，2959，2931，2836，1627, 1604, 1577, 1536, 1509,1463, 1441， 1418, 1336, 1259, 1232, 1200, 1027; MS 403.8 (M+H)+ 範例123 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-曱基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-胺（IIc-44):以類似上述方法A的方法得到灰色 固體，mp 207-211。(： ； 4 NMR (DMSO)5 0.73 (2H，br s)，0.91 (2H，br s)，1.91 (1H，m)，3.77 (3H，s)，5.81 和 6.71 (1H，2 x br s), 6.53 (1H, d), 7.19-7.85 (7H, m), 8.34 (1H, s), 9.08, 9.79 和 10.06 (1H，3 x br s), 10.56，12.16和 12.82 (1H, 3 x br s); IR(固態）1611，1580，1549，1533，1498，1477，1430，1409, 1374, 1337, 1253, 1204, 1180, 1157, 1141, 1041, 1030, 992; MS 373.7 (M+H)+ 範例124 (5_甲基- 2H-p比〇坐-3 -基）-(2_苯基胺基- 5,6,7,8 -四 鼠ΐ»奎唾p林_ 4 -基）—胺（11 c - 4 5 ):以類似上述方法C的方法得到。 範例125 [2-(二苯-3-基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-46):以類似上述方法A的方法得到淡 黃褐色固體，mp 153°C ; 4 NMR (DMSO)S 0.73 (2H, s)，0.90 (2H，d)，1.89 (1H，m)，5.83和 6·70 (1H，br s，rotamers)，7.25 (2H, d), 7.32 (2H, m), 7.50 (3H, t), 7.68 (3H, m), 8.00 (1H, O:\115\115510.DOC - 254-
1313269 d)，8.22(lH，brs)，8.40(lH，brs)，9.20*9.89(lH,brs， rotamers),10.06*10.46(lH，s，rotamers),12.17*12.84 (1H, br s, rotamers); IR(固態）3333, 1627，1609, 1581，1540, 1504, 1472, 1449, 1426, 1335, 1248, 1216, 1102, 988, 819; MS 419.3 (M+H). 範例U6 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-苯基丙-1-基胺 基）-ji奎σ坐u林_4_基]-胺（IIc-47):以類似上述方法A的方法得到 白色固體，mp 189°C ; NMR (DMSO)5 0‘71 (2H, s)，0.91 (2H，s)，1.89(3H，s)，2.69(2H，s)，3.37(2H，s)，5.76*6.66 (1H, br s, rotamers), 6.95-7.60 (8H, m), 8.10-8.40 (1H, m), 9.89和 10.30 (1H, br s，rotamers), 12.10和 12.75 (1H, br s, rotamers); IR(固態）1622, 1595，1572，1545，1499, 1481， 1417, 1390, 1367, 1048, 997, 829; MS 385.4 (M+H)+ 範例127 [2-(4-乙醯胺基-3-曱基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-2H·吡唑-3-基）-胺（IIc-48):以類似上述方法A的 方法得到淡黃褐色固體，mp 251°C ; 4 NMR (DMSO)3 2.04 (3H，s)，2.19 (3H，s)，2.56 (3H，s)，5·92和 6.80 (1H，br s， rotamers), 7.22 (2H, s), 7.48 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.73 (2H, s)，8.40 (1H, s)，9.05和 9.74 (1H, br s，rotamers), 9.20 (1H, s), 10.05和 10.54 (1H，br s, rotamers), 12.15和 12.82 (1H, br s, rotamers); IR(固態）3309, 2972，2936，1641，1604，1577, 1536, 1504, 1468, 1423, 1409, 1377, 1341，1304, 1259, 1223, 1 100, 1009, 864; MS 388.2 (M+H) + 範例128 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-㈠丨滿-2-基胺基）- O:\115\115510.DOC - 255 -
1313269 喳唑啉-4-基]-胺（IIc-49):以類似上述方法A的方法得到黃褐 色固體，mp 233-234°C ; NMR (DMS0)5 0.65 (2H，s), 0.84 (2H, s), 1.83 (1H, s), 2.91 (2H, m), 3.33 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.07 (1H, br s), 7.00-7.60 (8H, m), 8.29 (1H, s), 10.30 (1H, br s)，12.24 (1H, br s); IR(固態）3425, 2941，2836，1622, 1595, 1572, 1540, 1495, 1476, 1426, 1394, 1248, 1025, 1007, 870, 833; MS 383.3 (M+H)+ 範例129 [2-(3-甲基苯基胺基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-50):以類似上述方法A的方法得到灰白色 固體，mp 240-242°C ; NMR (DMSO)6 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.95 (1H, br s), 6.76 (1H, d), 7.10-7.35 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.55-7.85 (3H，m)，8.40 (1H, s)，9.05和 9.74 (1H，br s, rotamers)，10.07和 10.55 (1H，br s, rotamers)， 12.14和 12.81 (1H, br s, rotamers); IR(固態）3443, 2914, 2859, 1622, 1586, 1549, 1536, 1481, 1445, 1408, 1372, 1330, 1267, 1239, 1 184, 1 166, 1 139, 993, 838, 806; MS 331.3 (M + H) + 範例130 [2-(2-氯-5-甲基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-5 1):以類似上述方法A的方法得到 灰色固體，mp 246-247°C ; 4 NMR (DMSO)8 2.19 (3H，s)， 2.31 (3H, s), 6.37 (1H, br s), 6.94 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.37 (1H，d), 7.43 (1H, d)，7.64 (1H，t), 7.97 (1H，s)，8.19 (1H，s)， 8.42 (1H，br s)，10.17 (1H，br s)，12.19 (1H, br s); IR(固 態）3409, 2918, 2850， 1627， 1591， 1573， 1545， 1513， I486, O:\115\115510.DOC -256- 1313269 1463, 1418, 1386, 1332, 1291, 1259, 1182, 1000, 827; MS 365.2 (M+H)+
範例131 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-{2-[4-(嗎啉-1-基）苯 基胺基]奎β坐-4-基}-胺（IIc-52):以類似上述方法A的方法 得到灰色固體，mp 275-276。(： ； 4 NMR (DMSO)S 0.71，（2H， s), 0.90 (2H, s), 1.89 (1H, s), 3.05 (4H, s), 3.75 (4H, s), 5.78 和 6·61 (1H，br s, rotamers)，6.93 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.43 (1H, s)，7.50-7.90 (3H，m)，8.39 (1H，s)，8.95和 9.58 (1H，br s，rotamers)，10.07*10.47(lH，brs，rotamers)，12.16* 12.81 (1H，br s，rotamers); IR(固態）3245, 2990，2972，2959， 2936, 2918, 1618, 1577, 1559, 1509, 1477, 1445, 1413, 1382, 1264, 1223，1150，1109，1050，923，882，823; MS 428.3 (M+H)+ 範例132 [2-(苯并嘧唑-6-基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2ίί_吡唑基）-胺（IIc-53):以類似上述方法A的方法得到灰 白色固體，mp 236-239°C ; 4 NMR (DMSO)S 2.25 (3H，s)， 6.35 (1H, br s), 7.22 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.39 (1H, d), 9.05 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.59 (1H，br s)，10.30 (1H，br s)，12.35 (1H，br s); IR(固 態）1622，1605，1567，1546，1505，1473，1441，1417，1385, 1341，1297, 1273, 1253, 1192, 1130; MS 374.1 (M+H)+ 範例133 [2-(3,4-二甲基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]_(5_曱基_ 比嗤_3_基）-胺（IIc_54):以類似上述方法A的方法得到灰 白色固體，mp 249-251°C ; NMR (DMSO)5 2.18 (3H，br s), O:\1I5\115510.DOC -257-
1313269 2.21 (3H，br s), 2.24 (3H, br s), 5.92和 6.80 (1H，2 x br s), 7.05 (1H, br s), 7.21 (1H, br s), 7.46 (1H, br s), 7.64 (3H, br s)，8.37(lH，brs)，9.00,9.51*9.73(lH，3xbrs),l〇.i2, 10.54和 12.17 (1H, 3 x br s); IR(固態）1616, 1582，1547, 1505, 1473, 1452, 1413, 1368, 1334, 1294, 1246, 1210, 1188, 1170, 1139; MS 345.3 (M+H)+ 範例134 [2-(3-乙基苯基胺基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H- 吡唑-3-基）-胺（IIc-55):以類似上述方法A的方法得到灰白色 固體，mp 238-239°C ; lH NMR (DMSO)3 1.21 (3H，t), 2.25 (3H，br s)，2.61 (2H，q)，5.92和 6.80 (1H，2 x br s)，6.78 (1H， d), 7.21 (2H, br s), 7.48 (1H, br s), 7.65 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.80 (1H，s)，8.40 (1H，br s)，9.09, 9.58和 10.10 (1H, 3 x br s)， 10.54，12.26和12.81(111，3乂1^3);111(固態）1619，1556, 1535, 1471, 1441, 1407, 1377, 1341, 1274, 1246, 1185, 1167, 1 139, 995; MS 345.5 (M+H)+ 範例135 [2-(3-甲氧基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-56):以類似上述方法A的方法得到灰 白色固體，mp 212-215°C ; 4 NMR (DMSO)5 2.25 (3H，br s)， 3.77(3H，s)，5.92*6.84(lH,2xbrs)，6.55(lH,d)，7.13 (2H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.41 (lH，brs),9.10,9.79*10.10(lH，3xbrs)，10.55，12.13* 12.82 (1H，3 x br s); IR(固態）1610, 1576, 1532, 1494, 1468, 1425, 1337, 1277, 1256, 1201, 1159; MS 347.4 (M+H)+ 範例136 [2-(4-乙醯胺基-3-氰基苯基胺基）-喳唑啉-4- O:\115\115510.DOC -258 -
1313269 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-57):以類似上述方法A的 方法得到灰白色固體，mp 294-296X： ; 士 NMR (DMSO)S 2·〇8 (3Η, s), 2.28 (3H, s), 6.67 (1H, br s), Ί.Π (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.45 (2H, s), 9.41，1〇.35和12.18 (2H, 3 x br s)，10.00 (1H，s); IR(固 態）1620, 1583, 1558， 1237， 1508， 1477, 1446, 1413， 1373, 1341，1292, 1259, 1241，1180, 1162, 1142, 1105, 1030, 1000; MS 399.2 (M+H)+ 範例137 [2-(2-甲氧基二苯-5-基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-5 8):以類似上述方法A的方法得 到白色固體，222-223°C ; NMR (DMSO)5 2.22 (3H，s), 3.75 (3H, s), 6.82 (1H, br s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.90-8.02 (1H，m), 8·30-8·50 (1H，m); IR(固態）1625, 1604, 1574, 1556, 1496, 1473, 1444, 1403, 1384, 1258, 1234, 1182, 1018, 824, 806, 755, 698; MS 423.4 (M+H)+ 範例138 [2-(4-乙醯胺基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-吡唑基）-胺（IIc-59):以類似上述方法A的方法得到灰 白色固體，mp 253-256°C ; 4 NMR (DMSO)S 2.02 (3H，s)， 2.25 (3H，br s), 5.92和 6·77 (1H，2 x br s)，7.21 (1H，s)，7.49 (3H，s)，7.63 (1H，s)，7.83 (2H，d)，8.38 (1H，br s)，9_03和 10.05(lH，2xbrs)，9.81(lH，s),12.13*12.80(lH,2xbr s); IR(固態）1669, 1635, 1617, 1574, 1535, 1512, I486, 1422, O:\115\1155lO.DOC -259 -
1313269 1394，1366, 13 16, 1268, 1231，1184, 1119, 1101; MS 374.1 (M+H)+ 範例139 [2-(4-第三丁氧羰基胺基-苯基胺基）_喳唑啉_4_ 基]·(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（llc-60):以類似上述方法a的 方法得到灰白色固體’ mp 238-242X： ; 4 NMR (DMSO) δ 1·48 (9Η, s), 2.24 (3H, s), 6.23 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.36 (3H, s), 7.54 (1H, s), 7.67 (2H, d), 8.30 (1H, d), 9.14 (2H, br s), 10.24和 12· 19 (1H, 2 x br s); IR(固態）1698, 1620，1555， 1520, 1475, 1443, 1405, 1371， 1310, 1241, 1167, 1055, 996; MS 432.1 (M+H)+ 範例140 [2-(4-氰基苯基胺基）-喹唑啉-4·基]-(5-甲基-2H-吡唑-3 _基）-胺（IIc-61):以類似上述方法A的方法得到灰白色 固體 ’ mp 293-298。(： ； 4 NMR (DMSO)3 2.25 (3H，s), 6.50 (1H, br s)，7.27 (1H，s)，7.51 (1H，s)，7.64 (1H，s)，7.71 (2H， d), 8.40 (1H, s), 9.76 (1H, br s), 10.34 (1H, br s), 12.33 (1H, br s); IR(固態）1633，1605，1571，1517，1505，1469，1418, 1337, 1255, 1174, 1000; MS 342.1 (M+H)+ 範例141 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-[2-(6-氧基-6，10b-二氫-4aH-苯并[c]色烯-2-基胺基）-喹唑啉-4-基]-胺（IIc-62):以類 似上述方法A的方法得到淡黃色固體，mp 293-298°C ; 4 NMR (DMSO)5 1.72 (3H, br s), 6.23 (1H, br s), 7.50 (1H, t), 7.66 (2H, t), 7.75 (1H, t), 7.87 (1H, t), 7.77 (1H, t), 8.26 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.58-8.72 (2H, m), 10.55 (1H, s), 11.55 (1H, s)，12.40 (1H, s); IR(固態）1707，1629，1607，1579，1540, O:\U5\115510.DOC -260- 1313269
1497, 1488, 1471，1446, 1428, 1417, 1346, 1332, 1298, 1270, 1255, 1207，1114，998, 816，793，766，758, 710, 685; MS 435.4 (M+H) +
範例142 [2-(二笨-3-基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-63):以類似上述方法A的方法得到淡黃褐 色固體，mp 206-207°C ; 4 NMR (DMSO)3 2.20 (3H，s), 6.80 (1H, br s), 7.24-7.27 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.48-7.52 (3H, m), 7.67-7.69 (3H, m), 7.94 (1H, m), 8.26 (1H, m), 8.42 (1H, m), 9.30 (1H, br s), 10.16 (1H, br s), 12.13 (1H, br s); IR(固態）1593, 1578，1544，1498，1479, 1414, 1384，1251， 1209, 1003; MS 393.2 (M+H)+ 範例143 [2-(4-甲氧基羰基曱基-3-甲基苯基胺基）-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-64):以類似上述方法A 的方法得到白色固體，mp 245-246°C ; 4 NMR (DMSO)5 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.99 (0.5H, br s), 6.80 (0.5H, br s), 7.10 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.61-7.80 (3H, m), 8.44 (1H, m), 9.10 (0.5H, br s), 9.78 (0.5H, br s), 10.11 (0.5H, br s), 10.56 (0.5H, br s), 12.18 (0.5H，br s), 12.90 (0.5H，br s); IR(固態）1732, 1710,
1622, 1581, 1554, 1538, 1508, 1490, 1446, 141 1, 1371, 1336, 1306, 1257, 1244, 1204, 1146, 1016, 998, 797, 754, 692; MS 403.4 (M+H) + 範例144 [2-(4-羧曱基-3-曱基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-65):[2-(4-甲氧基羰基曱 O:\115\1155lO.DOC -261 -
1313269 基-3-甲基苯基胺基）_峻唑琳_4_基]_(5_甲基_2H_吡唑_3-基）_ 胺（IIc-64，200毫克，〇.5毫莫耳）溶在甲酵/水^/丨，8毫升） 中，以1M NaOH (2毫升，2毫莫耳）處理。混合物在7(Tc加 熱2小時，然後以1MHC1(2毫升，2毫莫耳）中和。得到的固 體以過濾收集即為本標題化合物（185毫克，95%)，為淡黃色 固體，mp 245°C (dec.); 4 NMR (DMSO)3 2.27 (6H，2xs)， 3.55 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.13 (1H, d), 7.26 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.62-7.78 (3H, m), 8.42 (1H, d), 9.34 (lH,d), 10.26 (1H，s)，12.36 (1H, s); IR(固態）1660, 1590，1562，1504, 1427, 1385, 810, 776, 751，693; MS 389.4 (M+H)+ 範例145 [2-(4-胺基苯基胺基）_!»奎嗤淋_4_基]_(5_曱基·2Η_ 吡唑-3-基胺（IIc-66):[2-(4-第三丁氧羰基胺基-笨基胺基）· 喹唑啉_4_基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（Ilc-60, 1〇〇毫克， 0.232毫莫耳）溶在DCM/TFA混合液（5/1，12毫升）中，在室 溫下攪拌2小時。在真空下去除溶劑，將殘留物在〖2〇〇3水 溶液中碾碎。得到的固體以過濾收集，以乙醚洗滌得到 IIc-66 (69毫克，90%),為灰白色固體，mp 164-167〇C ; A NMR (DMSO)5 2.24 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 7.12 (2H, d) 7.48 (3H, m), 7.58 (1H, d), 7.86 (1H, t), 8.64 (1H, d), 10.86 (1H，br s)，11.46 (1H，s); IR(固態）1681, 1512，1496, 1433, 1415，1187，1129; MS 332.4 (M+H)+ 範例146[2-(4-漠苯基胺基）-!»奎。坐4木_4_基]_(5_甲基_2只_叶匕 唾-3-基）-胺（IIc-67):以類似上述方法A的方法得到灰白色固
體，mp 290-293T： ; 'H NMR (DMSO)S 2.27 (3H，s)，6.71 (1H O:\115\115510.DOC -262 -
1313269 br s), 7.22 (1H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 7.66 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8_38 (1H，m)，9.28, 10.11 和 12.13 (3H，3 x br s); IR(固態）1619，1572，1548，1486，1436，1409，1372, 1238, 1186, 1136, 1071, 997; MS 395.1/397.1 (M+H)+ 範例147 [2-(4-異丁醯胺基-苯基胺基）-喹唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-68):以類似上述方法A的方法得 到黃色固體，mp 176-179°C ; 4 NMR (DMSO)5 1.11 (6H，d)， 2.15 (3H, s), 2.62 (1H, m), 6.25 (1H, br s), 7.41 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.71 (2H, d), 7.84 (1H, t), 8.64 (1H, d), 10.00 (1H, s), 10.34 (1H, br s), 11.47 (1H, br s), 12.47 (1H, br s); IR(固態）1676, 1653，1585，1561，1512，1423，1407, 1312, 1199, 1177, 1128; MS 402.3 (M+H)+ 範例148 (5-乙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(5-乙基-2H-吡唑-3-基胺基）_p奎哇p林-4 -基]-胺（IIc-69): 2,4 -二氣峻峻11 林（0.5克， 2.51毫莫耳）和3-胺基-5-乙基吡唑（558毫克，5.02毫莫耳）溶 在乙醇（10毫升）中，加入三乙胺（0.35毫升，2.51毫莫耳）， 將混合物在室溫攪拌3小時。得到的淡黃色沉澱以過濾收 集，以冷乙醇洗滌’在真空下乾燥得到IIc-69(306毫克， 35%)，為灰白色固體，mp 248-252。(： ； NMR (DMSO) δ 1.30(m，6H)，2.72(m，4H)，6.12(br.s，lH)，6.54*6.90(br.s 1H), 7.58 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.78 (d, 1H);
IR(固態）1639, 1602，1591，1555, 1418; MS 349.2 (M + H) + 範例149 (1H-吲唑-3-基）-(2-苯基胺基-喳唑啉_4_基胺 (IIc-70):以類似上述方法a的方法得到白色固體；iH NMR O:\115\115510.DOC •263 ·
1313269 (DMSO)3 6,90 (m, 3H)，7.11 (t，1H)，7.19 (m，2H) 7 44 1H)，7.57 (m，1H)，7·62 (d，1H)，7.67 (d，2H)，γ η (d，1H) 7.93 (t，1H)，8.59 (d，1H), Π.55 (br. s，1H)，l3 l5 (s，1H) MS 353.2 (M+H)+ 範例150 (1H-W咕-3-基）-[2-(3-三氟甲基笨基胺基）_咬唾 啉-4-基]-胺（IIC-71):以類似上述方法A的方法得到淡普色固 體。1H NMR (DMSO)S 7.00 (t，1H)，7.02 (d，1H) 7 22 (d 1H), 7.37 (td, 1H)，7.56 (m, 3H)，7·61 (d, 1H)，7 66 (d 2H) 7.92 (t，1H)，8.60 (d，1H)，10.61 (br. s，1H)，U.42 (br s 1H; 13.12 (s，1H); MS 421.2 (M+H)+ 範例151 (1H-W峻-3-基M2-(4-三氟甲基笨基胺基）_嗜唾 啉-4-基]-胺（IIC-72):以類似上述方法A的方法得到淡黃色固 體。1H NMR (DMSO)S 7.08 (t，1H)，7.16 (d，2H) 7 44 (m 3H)，7.58 (t，1H)，7.6 (t，2H)，7.69 (d，1H)，7·95 (t, 1H)，8 q (d，1H), 10.82 (br. s, 1H)，11.50 (br. s，1H)，l2 2〇 (s 1H) MS 421.2 (M+H)+ ’ 範例152 [2-(金剛烷-2-基胺基）_喳唑啉_4_基卜吲唑 3-基）-胺（IIc-73):以類似上述方法A的方法得到白色固體。 lH NMR (DMSO)5 0.83 (br. s, 1H), 0.85 (br. Sj 1R) 1 44 (m
4H)，1.55 (m，3H), 1.63 (s，2H)，1.73 (s，1H)，l 82 (s 1H) 1.84 (s，1H)，3.56 (m，1H)，7.10 (t，1H)，7.41 (t，1H) 7 51 (t 1H)，7.54 (d，1H)，7.57 (d，1H)，7.69 (d, 1H)，7 9〇 (t，1H)， 8.45 (d，1H)，8.58 (d，1H)，11.60 (s，ih), 13.10 (s，1H); MS 411.3 (M+H) + O:\115\115510.DOC -264-
1313269 範例153 (1H-啕嗤_3_基）-(2-甲基-笨基-胺基_喳唑啉_4_ 基）-胺（IIc-74):以類似上述方法A的方法得到白色固體· ιΗ NMR (DMS0)6 3.27 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.93 (t, 2H), 7.04 (t，1H), 7.14 (d，2H)，7.22 (t, 1H)，7.36 (m，2H)，7.48 (d，1H)， 7.54 (d，1H)，7.62 (t，1H)，8.37 (d，1H), 10.U (s，1H)，12·71 (s, 1H); MS 367.2 (M+H)+ 範例154 [2-(2-氯-苯基）-胺基-喹唑啉-4-基]_(1H、丨吐_3_ 基）_胺（11 c - 7 5):以類似上述方法A的方法得到白色固體。1 η NMR (DMS0)8 6.81 (t, 1H), 6.87 (td, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7_35 (t，1H)，7.40 (t, 1H)，7.53 (d，1H), 7.56 (d， 1H)，7.63 (d, 2H), 7.72 (t, 1H)，8.07 (d，1H)，8.46 (d，1H)， 10.37 (s, 1H), 12.89 (s, 1H); MS 387.1 (M+H)+ 範例155 (1H-啕唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基笨基胺基）_,奎唑 啉-4-基]-胺（IIc-76):以類似上述方法A的方法得到白色固體； *H NMR (DMSO)5 7.01 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.36 (t，1H)，7.43 (d，1H)，7.49 (d, 1H)，7.55 (d，1H)，7.61 (t， 1H)，7.64 (d，1H)，7.69 (d，1H)，7.95 (t，2H)，8.62 (d, 1H)， 10_15 (m，1H), 11.62 (s. 1H)，13.03 (s，1H); MS 421.2 (M+H)+ 範例156 [2-(4-氰基甲基苯基胺基）_喳唾啉-4-基]_(111_4 嗤-3-基）-胺（IIc-77):以類似上述方法A的方法仔到白色固體. NMR (DMSO)3 13.16 (s，1H)，11.49 (br· s，1H)，1〇 38 (汾 s，1H)，8.58 (d，1H)，7.92 (t，1H)，7.67 (t，2H)，7.61 (d，1H) 7.56 (m, ΙΗ), 7·44 (t，1H)，7.22 (m，2H)，7.08 (t，m)，6 86 O:\115\115510.DOC -265 - 1313269 (m, 2H), 3.87 (s, 2H); MS 392.2 (M+H) + 範例157 [2-(4-氯苯胺基）-5,6,7,8-四氫喳唑啉_4 愚 J'(5- 甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（lic_78):以類似上述方法C的方法^ 到；MS 355.5 (M+H)+ 範例158 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基胺基-6 7 s 〇 ’ ，〇，y -四 氫-5H-環庚嘧啶_4_基）_胺（IIc_79):以類似上述方法c的方去 得到；MS 335.3 (M + H)+
範例159 [2-(苯并咪唑-2-基胺基）-7-苄基-5,6,7,8-四氣-吡 咬并[3,4-d]嘧啶·4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（iIc_8〇). 以類似上述方法C的方法得到；MS 452_0 (M+H)+ 範例160 (7-苄基-2-苯基胺基_5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4_d] 嘴咬-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-81):以類似上述 方法C的方法得到；MS 412.1 (M+H)+ 範例161 [6-苄基-2-(4-氣苯胺基）-5,6,7,8-四氫-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIc-82):以類 似上述方法C的方法得到；ms 446.3 (M+H)+ 範例162 [2-(苯并咪唑_2-基胺基）-6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡 咬并[4,3-d]嘴啶_4_基]_(5-曱基_2H_吡唑_3基）_胺（IIc_83): 以類似上述方法C的方法得到；MS 452.2 (M+H)+ 範例163 (6·苄基-2-苯基胺基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d] ’咬-4-基）-(5-曱基·2Η-吡唑-3-基）-胺（IIc-84):以類似上述 方法C的方法得到；MS 411.9 (M+H)+
範例164 (5-甲基_211_吡唑_3_基）_(2_苯基胺基_5,6,7,8_四 氫-被。定并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺（llc-85):以類似上述方法C
O:\115\115510.DOC -266- 1313269 的方法得到；MS 322.3 (M+H) + 範例165 [2-(4-氰基甲基苯基胺基）-喳唑啉-4-基]-(1Η-吡 0坐并[3,4-b]吡啶-3-基）-胺（IIc-86):以類似上述方法A的方法 得到灰白色固體；1HNMR(DMSO)δl3·65(s，lH)，12·82(br· 1H)S Π.69 (br. s, 1H), 8.55 (dd, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (m, 1H)，7.66 (m，1H)，7.50 (m，1H)，7.30 (m，2H)，7.09 (m，1H)， 6·94 (m, 2H), 3.89 (s, 2H); MS 393.1 (M+H)+
範例166 [2-(4 -乳基卞基胺基）-p奎^坐〃林-4-基]坐并 [3,4_b]吡啶-3-基）-胺（IIc-87):以類似上述方法A的方法得到 灰白色固體；4 NMR (DMSO)3 13.68 (s，1H)，12.82 (br. s， 1H)，11.70 (br. s，1H)，8.55 (m，3H)，8.00 (d，lH)，7.92 (t， 1H), 7.59 (m，4H)，6.96 (m，2H)，6.86 (m，1H)，4.23 (s，2H); MS 393.1 (M+H) + 範例167 [2-(4 -氰基甲基苯基胺基）-<i查唾琳基]_(4_氣_ 1H-M丨唾-3-基）-胺（IIc-88):以類似上述方法a的方法得到白 色固體；1H NMR (DMSO)5 13.49 (s，1H)，U.6l (br s 1H) 10.64 (br. s，1H)，8·56 (d，1H)，7.95 (t，1H)，7 67 (d 1H) 7.58 (t，1H)，7.46 (t，1H)，7·43 (dd，1H)，7.U (m，2H)’ 6 85’ (dd, 3H), 3.88 (s, 2H); MS 410.1 (M+H) + 範例168 [2-(4 -氣基苯基胺基）-u奎嗤琳-4-其] 患吲唑-3- 基）-胺（IIc-89):以類似上述方法A的方法得至，丨 J白色固體； NMR (DMSO)5 13.14 (s，lH)，ll.3l (br. s ，iW)，l〇.5l (br. s， lH)，8.59 (d，lH)，7.91 (t，lH)，7.65 (d，3m ， 7.56 (t，lH)， 7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, lH), 7.26 (d, 2H) η
，/·〇8 (t, lH); MS O:\ll5\ll55lO.DOC -267-
1313269 378.2 (M+H)+
範例169 [2-(4-氰基苄基胺基）-τ*奎唑淋_4·基]彳1H_y|峻_3_ 基）-胺（IIc-90):以類似上述方法A的方法得到白色固體；lH NMR (DMS0)5 13.12 (s, 1H), 12.91 (br. s, 1H), U.6〇 (br, s? 1H), 8.57 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.84 (br. d, 2H), 4.19 (s, 2H); MS 392.2 (M+H) + 範例170 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(萘-2-基氧基奎 嗤0林-4-基]-胺（lib-1):以類似上述方法B的方法得到白色固 體，mp 327-328。。； 4 NMR (DMSO)5 -0·〇5-〇,07 (2H， 0.50-0.68 (2H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 5.68 (lH,s) 7 40-7 50 (2H, m), 7.50-7.64 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.82-8.08 (3H, m)，8.64 (lH,d)，10.58 (1H, s), 12.07 (1H，s); IR(固 態）1621，1595, 1575, 1554, 1508, 1480, 1410, 1385, 132〇, 1254, 1240, 1212, 1 166, 830, 819, 758; MS 394.4 (M+H)+ 範例171 (5-甲基-2H-p比哇-3-基）-[2-(茶-2-基氧基）-p奎嗤 淋-4-基]-胺（IIb-2):以類似上述方法B的方法得到淡黃褐色 固體，mp>300°C ; NMR (DMSO)5 1·62 (3H，s), 5.65 (1H， s), 7.96 (2H, br s), 7.55 (3H, d), 7.76 (2H, m), 7.92 (1H, d), 8.00 (2H, m), 8.58 (1H, d), 10.56 (1H, s), 11.99 (1H, s); IR(固態）1625, 1601，1571, 1556，1479，1377，1315，1250, 1236, 1210, 1159; MS 368.7(M+H)+ 範例172 (5 -甲基-2H-I1比〇坐-3 -基）-(2·苯氧基-u奎d坐u林-4· 基）-胺（IIb-3):以類似上述方法B的方法得到褐色固體，mp O:\1I5\115510.DOC -268- 1313269 287-290〇C； 'H NMR (DMS0)5 2.10 (3H, s), 5.92 (1H, s), 7.23 (2H, d), 7.29 (1H, t), 7.38 (1H, t), 7.46-7.53 (3H, m), 7_85 (1H，t), 8_58 (1H，d), 10.55 (1H，s)，12.11 (1H, s); IR(固 態）1622, 1602， 1572， 1556， 1542， 1477， 1454， 1402， 1373, 1316, 1249, 1200, 1172, 1158; MS 318.3(M+H)+
範例173 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(5,6,7,8-四氫莕-2-基氧基）-喹唑啉-4-基]-胺（IIb-4):以類似上述方法B的方法 得到固體，mp 277-279°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.40-0.50 (2H， m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.71-1.87 (5H, m), 2.70-2.83 (4H, m), 5.88 (1H, s), 6.88-6.96 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.39 (lH,t), 7.58 (1H, d), 7.76 (1H, t), 8.58 (1H, d), 10.54 (1H, s), 12.20 (1H, s); IR(固態）1731, 1641，1614, 1570, 1506, 1495, 1464, 1424, 1362, 1340, 1240, 880, 831, 812, 776, 758; MS 398.4 (M+H) + 範例174 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-甲基苯氧基）_喳 唑啉-4-基]-胺（IIb-5):以類似上述方法B的方法得到灰白色 固體，mp 283-284t： ; 4 NMR (DMSO)5 0.49-0.53 (2H，m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 2.40 (3H, s), 5.82 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.35-7.46 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.78 (1H, t), 8.62 (1H, d), 10.58 (1H, s), 12.25 (1H，s); IR(固態）1622, 1604, 1576, 1557, 1483, 1419, 1381, 13 19, 1253, 1 189, 1 158, 997, 842, 789, 763; MS 358.4 (M+H)+ 範例175 [2-(3-甲氧基苯氧基）-峻嗤v»林-4-基]-(5-甲基-2H- O:\115\115510.DOC •269 - 1313269 吡唑-3-基）-胺（IIb-6):以類似上述方法B的方法得到白色固
體，mp 277-278t： ; NMR (DMS0)5 2.15 (3H，s)，3,78 (3H s), 6.00 (1H，s), 6.77-6.90 (3H, m), 7.30-7.41 (2H，m), 7 52 (1H, d), 7.70 (1H, t), 8.59 (1H, d), 10.57 (1H, s), 12.10 (1H, s); IR(固態）1623, 1603，1575，1556，1487，1456，143〇，1373 1316，1253，1192，1142，1046，1022，833，760; MS 348.4 (M+H)+
範例176 [2-(3,4-二甲氧基苯氧基）-喳唑啉-4-基]_(5_甲基_ 2Η-ρ比σ坐-3-基）-胺（IIb-7):以類似上述方法B的方法得到灰 白色固體，mp 277-278t ; 4 NMR (DMSO)S 2.09 (3H，s), 3.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.73-6.77 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.35-7.45 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.70-7.78 (1H, m), 8.63 (1H, d), 10.55 (1H, s), 12.19 (1H, s).; IR(固態）1626, 1603，1576，1557，1509，1481，1436, 1409, 1382, 1372, 1318, 1249, 1227, 1195, 1180, 1158, 1120, 1029, 965, 835, 803, 767, 753; MS 378.4 (M+H) + 範例177 [2-(苯并[1，3]二氧-5-基氧基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIb-8):以類似上述方法B的方法得 到灰白色固體，mp 296-299°C (dec.); 4 NMR (DMSO)3 2.13 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.09 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.70 (lH,t), 8.58 (1H, d), 10.59 (1H，s); IR(固態）1602, 1577, 1538, 1508, 1499, 1481, 1455, 1401, 1377, 1323, 125 1, 1241, 1 169, 1 121, 1038, 1022, 95 1, 935, 863, 8 13, 752; MS 362.4 (M+H)+ O:\115\115510.DOC • 270- 1313269 範例178 [2-(3-曱氧基羰基苯氧基）-喳唑啉-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑_3_基）-胺（IIb_9):以類似上述方法B的方法得到灰 白色固體，mp 269-270°C ; 4 NMR (DMS0)5 2.05 (3H，s), 3.90 (3H, s), 5.88 (1H, s), 7.00-7.90 (7H, m), 8.50-8.65 (1H, m), 10.65 (1H, s); IR(固態）1722, 1626，1605，1578，1559, 1507, 1429, 1378, 1317, 1282, 1272, 1255, 1204, 1185, 1096, 1021，990, 869, 841，758; MS 362.4 (M+H)+
範例179 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯氧基甲基_，奎唑 啉-4-基）-胺（lid-1):以類似上述方法C的方法得到淡黃色固 體，mp 265-267°C ;NMR (DMSO)5 0.67 (2H，m)，0·93 (2H, m), 1.87 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.55 (1H, br s), 6.90-7.02 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 8.61 (1H, m), 10.45 (1H, br s), 12.18 (1H, br s); MS 358.4 (M+H)+ 範例180 (2-芊氧基甲基-4：唑琳-4-基）-(5_環丙基_2h_p比 β坐-3-基）-胺（IId-2):以類似上述方法C的方法得到白色固 體，mp 211_213°C ; 4 NMR (DMSO)S 0.65 (2H，m)，0.90 (2H, m)，1 ·86 (1H，m)，4·63 (2H，s)，4.68 (1H, s)，6 71 (1H s) 7.28-7.54 (6H，m)，7.76-7.81 (2H，m)，8.61 (ih，m), 10.41 (1H, s), 12.19 (1H, s); MS 372.3 (M + H) + 範例m (2-罕基-喹唆啉-4-基）-(5_環丙基_2士吡唑_3_ 基）-胺（IId-3)··以類似上述方法D的方法得到白色固體，mp 219-22rC; 4 NMR (DMSOW 0.66 (2H，m)，〇 95 (2H，m), 1.87 (1H, m), 4.11 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.2〇-7.5〇 (6H, m), 7.71-7.79 (2H，m), 8.55 (1H，m)，10.27 (1H，s)，1215 (m, s); O:\115\115510.DOC -271 - 1313269 MS 342.7 (M+H)+ 範例182 (5_環丙基-2H-吡唑-3-基）-(2-曱基-,奎嗤淋_4_ 基）-胺（IId-4):以類似上述方法C的方法得到白色固體，mp 289-290〇C； !H NMR (DMS0)5 2.31 (3H, s), 2.71 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.75 (2H, q), 8.04 (1H, t), 8.82 (1H, s), 11.94 (1H，s)，12.65 (1H, s); IR(固態）3266，1636，1607，1579, 1479, 1407, 769, 668; MS 240.4 (M+H)+
範例183 [2-(4-氣苯氧基甲基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚嘲咬_ 4-基]-(5 -甲基-2H-P比峻-3-基）-胺（IId-5):以類似上述方法c 的方法得到白色固體；1H NMR (DMSO)3 1.58 (2H，m)，1.68 (2H，m)，1.85 (2H，m)，2.20 (3H, s), 2.90 (2H，m)，3.00 (2H， m), 5.26 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.40 (2H, d), 10.25 (1H, br); MS 384.3 (M+H)+. 範例184 [2-(4-氯笨氧基甲基）-5,6,7,8-四氫-喳唑啉_4_ 基]-(5-甲基-211-<»比嗤-3-基）-胺（IId-6):以類似上述方法c的 方法得到白色固體；4 NMR (DMSO)S 1.80 (4H，m)，2.15 (3H, s), 2.55 (2H, m obscured), 2.75 (2H, m), 5.25 (2H, s) 6.12 (1H, s), 7.08 (2H, d), 7.35 (2H, d), 9.80 (1H, br)； MS 370.2 (M+H)+. 範例185 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(萘-2-基硫基）_6_ 苯基嘧啶-4-基]-胺（Ilia-1):以類似上述方法L的方法得到白 色固體，mp 233-234°C ; NMR (DMSO)3 0.21 (2H，br s)， 0.56 (2H，br s)，1.17 (1H，br m)，5.35 (1H，br s)，7·02 (in, br s)，7.49 (3H，m)，7.59 (2H，m)，7.73 (1H，d)，7_88 (2H，m)， O:\115\115510.DOC -272- 1313269 8.02 (3H, m), 8.30 (1H, m), 10.01 (1H, s), 11.75 (1H, br s); IR(固態）；MS 436.7(M+H)+ 範例186 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-甲氧基羰基-苯 硫基）-6-苯基鳴咬-4-基]-胺（IIIa-2):以類似上述方法L的方 法得到白色固體，mp 126-129°C ; b NMR (DMSO)S 0.52 (2H, m), 0.87 (2H, m), 1.69 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.03 (1H, br s), 7.49 (3H, m), 7.67 (1H, m), 7.87 (2H, m), 7.94 (1H, m), 8.09 (1H, m), 8.23 (1H, m), 10.07 (1H, s),
11.94 (1H，s); IR(固態）；MS 444‘7(M+H)+ 範例187 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(莕-2-基硫基)-嘧 啶-4-基]-胺（IIIa-3):以類似上述方法L的方法得到白色固 體，mp 248-250t： ; 4 NMR (DMSO)d 0.21 (2H，br s)，0,55 (2H, br s), 0.94 (1H, br m), 5.31 (1H, br s), 6.55 (1H, br s), 7.57-7.66 (3H, m), 7.99-8.03 (4H, m), 8.25 (1H, s), 9.94 (1H, s)，11.75 (1H，br s); IR(固態）；MS 360.7(M+H)+ 範例188 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[5,6-二甲基-2-(荅_2_ 基硫基）-°密咬-4-基]-胺（IIIa-4):以類似上述方法L的方法得 到白色固體，mp>270°C ; 4 NMR (DMSO)3 0.14 (2H，d), 0.45 (2H, d), 0.78 (1H, s), 2.05 (3H, s), 2.27 (3H, s)5 5.26 (1H, s), 7.60 (3H, d), 7.99 (3H, d), 8.21 (1H, s), 8.66 (1H, s), 11.60 (1H，s); IR(固態）1560, 1508, 1478, 1288, 1176, 1109, 994, 809, 740, 669; MS 38B.7(M+H) + 範例189 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[5-甲基-2-(萘-2-基硫 基）-嘧啶-4-基]-胺（IIIa-5):以類似上述方法L的方法得到白 o:\115\U5510.DOC • 273- 1313269 色固體，mp 197。(： ； 4 NMR (DMSO)S 0.21 (2H，d)，0_51 (2H， d), 0.78 (1H, s), 2.08 (3H, s), 5.40 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.92 (1H, s), 7.97 (3H, d), 8.22 (1H, s), 8.88 (1H, s), 11.70 (1H，s); IR(固態）1738, 1583, 1563, 1488, 1460, 1364, 1234，1216, 808, 656; MS 374.2(M+H) +
範例190 (5_環丙基-2H-吡唑-3-基）-[6-甲基-2-(萘-2-基硫 基）-嘧啶-4-基]-胺（IIIa-6):以類似上述方法L的方法得到白 色固體，mp 232°C ; 'H NMR (DMSO)5 0.15 (2H，s)，0·51 (2H， s), 0.92 (1H, s), 2.20 (3H, s), 5.22 (1H, s), 7.60 (2H, s), 7.67 (1H, d), 7.98 (3H, s), 8.24 (1H, s), 9.79 (1H, s), 11.60 (1H, s); IR(固態）1586, 1508.7, 1485, 1282, 1180, 815, 788, 744, 674, 666; MS 374.2(M+H)+ 範例191 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）_[6-(嗎啉-4-基）-2-(:|：-2-基硫基 ）-嘧啶 -4-基]-胺 （ina-7): 向 2,4,6-三 氣嘧啶 （600 毫 克’ 3.27毫莫耳）和3-胺基-5-環丙基吡唑（403毫克，3.27毫 莫耳）在乙醇（10毫升）中的溶液，加入三乙胺（456微升，3.27 毫莫耳）’將混合物在室溫下攪拌15小時。溶劑蒸發後，殘 留物以快速層析（flash cliromatograpliy)(Si02，乙烧/醋酸乙 酯梯度梯度）純化得到（5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-(2,6-二氣 嘴啶-4-基）-胺（705毫克，80%)。 向（5-環丙基-2H-吡唑_3·基）-(2,6-二氯嘧啶-4-基）-胺（211 毫克，0.781毫莫耳）和2_莕硫酚（125毫克，〇·781毫莫耳）在 第二丁醇（5毫升）中的溶液’加入三乙胺（174微升，1.25亳 莫耳）’將混合物回流冷凝（reflux)加熱丨5小時。冷卻到室溫
O:\115\115510.DOC •274·
1313269 後’以醋酸乙酯和NaHCCh水溶液作分配萃取。有機層以飽 和生理鹽水洗滌’以MgS〇4脫水並在真空下濃縮。殘留物 以快速層析（flash chromatography)(Si〇2，乙烷/醋酸乙g旨梯 度）純化’得到[6-氣-2-(茶-2-基硫基）-嘴咬_4_基]_(5_環丙基_ 2H-吡唑-3-基）-胺。 將得到的[6-氣-2-(萘-2-基硫基）-«»密D定_4-基]_(5_環丙基· 2Η-吡唑-3-基）-胺（70毫克’ 1.78.ΗΓ4莫耳）溶於嗎，林（3毫升） 中，將混合物在120°c下加熱15小時。溶劑蒸發後，以快速 層析（flash chromatography)純化而得到 ina_7 (5〇毫克，
63%) ’ 為白色固體，inp 118-120°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.34-0.91 (4H，4xm)，1.28和 1_78 (1H，2xm)，3_32 (2H, m)， 3.60 (6H，m)，5.38-6.16 (2H, br m), 7.55-7.66 (3H, m)， 7.95-8.02 (3H，m)，8.19和 8.23 (1H，2xs)，9.28和 9.31 (1H, 2xbr s)， 11.71 和 11·84 (1H， 2xbr s); IR(固態）；MS 445.2(M+H)+ 範例192 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[6-(l-曱基六氫吡畊_ 4-基）-2-(萘-2-基硫基）-°密α定-4-基]-胺（IIIa-8):以類似上述得 到IIIb-7的方法得到白色固體，mp 113-115°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.35-0.91 (4H，4xm)，1.31 和 1_78 (1H，2xm)，2·17 和 2.19 (3H，2xs)，2.29 (4H，m)，3.35 (2H，m)，3.61 (2H，m)， 5.38-6.20 (2H，br m)，7.55-7.66 (3H，m)，7.95-8.02 (3H，m), 8.17*8.23(lH,2xs),9.26*9.32(lH,2xbrs),11.71*li.85 (1H, 2xbr s); IR(固態）；MS 458.3(M+H)+ 範例193 [6-(2,6-二曱基苯基）-2-(莕-2-基硫基）-嘧啶 O:\115\115510.DOC -275 -
1313269 基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-9):以類似上述方法L的 方法得到灰白色固體，mp 148-152X： ; 4 NMR (DMSO) δ 2l〇(6H，s)，2.26(3H,d),5.09*6.31(lH，2xbrs)，7.03 (3H, S), 7.22 (1H, s), 7.59 (2H, t), 7.69 (1H, d), 7.99 (3H, d), 8.28 (1H, s), 9.93 (1H, s)，11.67 (1H, br s); IR(固態）2970, 1739, 1436, 1365, 1229, 1217, 1205; MS 438.3(M+H)+ 範例194 [6-(2-甲基苯基）-2-(萘-2-基硫基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（Ilia-10):以類似上述方法L 的方法得到白色固體，mp 211-214°C ; 4 NMR (DMSO)5 1·41 (3H，s), 2.30 (3H，s), 5·26和 6.55 (1H, 2xbrs)，7.34 (5H, m), 7.62 (2H, t), 7.70 (1H, d), 7.99 (3H, t), 8.30 (1H, s), 9.97 (1H, s)，11.73 (1H，br s); IR(固態）2356, 1615, 1582，1483, 1265, 85 1，822, 761; MS 424.0(M+H)+ 範例195 [2-(4-乙醯胺基-苯硫基）-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（Ilia-11):以類似上述方法L的方法 得到白色固體，mp 153-155°C ; 4 NMR (DMSO)S 2.01 (3H， s), 2.08 (3H, s), 5.43 (1H, s), 6.96 (1H, br s), 7.49-7.88 (9H, m), 10.00 (1H, br s), 10.23 (1H, s), 11.86 (1H, br s); MS 417.2(M+H)+ 範例196 (5 -甲基-2H-11比e坐-3-基）-[2-(|-2-基硫基）_6 -苯 基密β定-4-基]-胺（Ilia-12):以類似上述方法L的方法得到白 色固體，mp 237-239°C ; 4 NMR (DMSO)S 1.39 (3H，br s)， 5.12 (1H, br s), 6.98 (1H, br s), 7.50 (3H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.90 (2H, m), 8.03-8.05 (3H, m), 8.31 (1H, O:\115\115510.DOC -276-
1313269 s)， 10.00 (1H， S)， 11.73 (1H， br s); IR(固態）；MS 410.2(M + H)+ 範例197 [2-(4-異丁醯胺基-苯硫基）-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-13):以類似上述方法L 的方法得到灰白色固體，mp 201-202。(： ； NMR (DMSO)3 1.05-1.13 (6H, m), 1.97 (3H, s), 2.65 (1H, m), 5.37 (1H, br s), 6.93 (1H, br s), 7.50-7.58 (5H, m), 7.78-7.90 (4H, m), 9.99, 10.12和 11.84 (3H，3 x br s); IR(固態）1676, 1614, 1586, 1573, 1514, 1483, 1395, 1299, 1262, 1242, 1214, 1168, 1089, 988; MS 445.3(M+H)+ 範例198 [6-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa_14):以類似上述方法Μ 的方法得到灰白色固體；1H NMR (DMSO)3 2.18 (3Η，s)， 2.20 (3H, s), 2.36 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.46 (4H, m), 5.91 (1H, s)，6.41 (1H, br s), 9.20 (1H, s), 11.87 (1H, s); IR(固態）; MS 320.3(M+H)+ 範例199 (5-甲基-2H-0比D坐-3-基）-[6-本基- 2- (4-丙酸胺基_ 苯硫基）-嘧啶-4-基]-胺（Ilia-15):以類似上述方法L的方法 得到淡粉紅色固體，mp 204-206 °C ; !H NMR (DMSO)5 1.09-1.13 (3H, m), 2.00 (3H, s), 2.33-2.37 (2H, m), 5.40 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 7.50 (3H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.76-7.78 (2H，m)，7_88 (2H, m), 9.99, 10.15和 11.85 (3H，3 x br s); IR(固態）1678, 1623，1580，1534，1496，1453，1398, 1307, 1245, 1203, 1119, 1049, 1030, 1004; MS 431.2(M+H)+ O:\115\115510.DOC -277 - 1313269
範例200 [2·(4-環丙基羰基胺基-苯硫基）-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（Ilia-16):以類似上述方法L 的方法得到灰白色固體，mp 253-255X： ; 4 NMR (DMSO) δ 0.82-0.83 (4Η, m), 1.83 (1H, m), 2.00 (3H, s), 5.41 (1H, br s), 6.88 (1H, br s), 7.42-7.50 (3H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.76-7.78 (2H，m)，7.89 (2H, m)，9.99, 10.47和 11·85 (3H，3 x br s); IR(固態）1672, 1621, 1591，1581，1573，1537，1495, 1448，1405，1390，1312, 1254，1246，1202，1192, 1179, 1119.2, 1005, 959; MS 443·2(Μ+Η)+ 範例201 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-{6-苯基-2-[4-(丙-1-磺 醯胺基）-苯硫基]-嘧啶-4-基}-胺（Ilia-1 7):以類似上述方法 L的方法得到灰白色固體，mp 232-235°C ; 4 NMR (DMSO)5 0.94 (3H, t), 1.71 (2H, m), 2.12 (3H,s), 3.13 (2H, t), 5.59 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.49 (3H, s), 7.59 (2H, d), 7.85 (2H, s), 10.00 (1H，br s)，10.16 (1H, s)，12.05 (1H，br s); IR(固 體）1628，1587，1545，1525, 1496, 1455, 13 1 1，1255，1236, 1212, 1186, 1140, 1032, 1001，934; MS 481.2(M+H) + 範例202 [2-(4-乙磺醯胺基-苯硫基）-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（Ilia-18):以類似上述方法L 的方法得到淡黃色固體，mp 251-254°C ; 4 NMR (DMSO)5 1.21 (3H, t), 2.12 (3H,s), 3.15 (2H, q), 5.59 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.49 (3H, s), 7.57 (2H, d), 7.85 (2H, s), 9.99 (1H, br s), 10.15 (1H，br s), 11.90 (1H，br s); IR(固體）1621, 1585, 1542, 1523, 1495, 1455, 1315, 1257, 1208, 1142, 1049, 1033, 1002, O:\115\115510.DOC - 278 -
1313269 932; MS 467.2(M+H)+ 範例203 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-6-(2-曱基苯基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（Ilia-19):以類似上述方法L 的方法得到白色固體，mp 212-214°C ; 4 NMR (DMSO)3 2·01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 5.43 (1H, s), 6.56 (1H, br s), 7.49-7.88 (9H, m), 10.00 (1H, br s), 10.23 (1H, s), η·86 (1H，br s); IR(固體）1701, 1634，1588，1555，1496, 1390, 1307, 1208, 1169, 823, 803; MS 431.4(M+H)+ 範例204 [2-(4-異丁幾基胺基-苯基-硫基）-6 -苯基-°密°定-4 _ 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-20):以類似上述方法L 的方法得到灰白色固體，mp 241-243°C ; 4 NMR (DMSO) δ 0.95-0.96 (6Η, m), 2.00 (3H, s), 2.11 (1H, m), 2.23-2.25 (2H, m), 5.43 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 7.50-7.58 (5H, m), 7.77-7.89 (4H，m)，10.00，10.13*11.84(3H，3xbrs);IR(^ 體）1660, 1628，1589，1575, 1543，1525，1496，1451，1398, 1357, 1314, 1301, 1251, 1206, 1108, 995; MS 459.2 (M+H)+ 範例205 [2-(4-乙醯胺基-苯基-硫基）-5-甲基-6-苯基-嘧啶-4-基H5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-21):以類似上述方法 L的方法取得淡粉紅色固體，mp 276-277 °C ; 4 NMR (DMSO)6 1.98 (3H, s), 2.08 (6H, s), 5.41 (1H, br s), 7-47-7.55 (7H, m)，7.72-7.74 (2H, m)，8.89，10.20和 11.87 (3H，3 x br s); IR(固體）1676, 1591，1555, 1540, 1519, 1493, 1 393，1375, 1303，1260，1230，1176，1148，1045, 1011，969; MS 431.2 (M+H)+ O:\115\115510.DOC -279-
1313269 範例206 [2-(4-乙醯胺基-苯基-硫基）-6-(4-甲氧基苯基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-22)··以類似上述 方法L的方法取得灰白色固體，mp 241-245〇C ; NMR (DMSO)5 1.99 (3H,s), 2.06 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.44 (1H, s), 7.03 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, s), 7.83 (2H, s), 10.12 (1H, s), 10.23 (1H, s), 11.84 (1H, s); IR(固體）1627, 1606, 1571，1511，1313, 1257, 1181, 830; MS 447.2 (M+H)+ 範例207 [6-(3-乙醯胺基苯基）-2-(4-乙醯胺基-苯基-硫 基）-嘧啶-4-基]-(5•甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa_23):以類似 上述方法L的方法取得黃褐色固體，mp 227-230°C ; 4 NMR (DMSO)6 2.01 (3H, s), 2.11 (6H, s), 5.34 (1H, s), 6.99 (1H, br s)5 7.41 (1H, t), 7.49-7.62 (3H, m), 3.71-3.76 (3H, m), 8.19 (1H, s), 10.09-10.18 (2H, br s), 10.23 (1H, s), 12.20 (1H，br s); IR(固體）1635, 1573，1533，1488，1372, 1318, 1297, 827, 798; MS 474.3 (M+H)+ 範例208 [2-(4-異丙磺醯胺基-苯硫基）-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-24):以類似上述方法L 的方法取得白色固體，mp 255-257°C ; 4 NMR (DMSO)5 1.28 (6H, d), 2.14 (3H,s), 3.32 (1H, s), 5.60 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.49 (3H, s), 7.60 (2H, d), 7.85 (2H, s), 10.00 (1H, br s)，10.11 (1H，s)，11.92 (1H，br s); IR(固體）1625, 1587, 1574, 1545, 1525, 1495, 1313, 1295, 1257, 1234, 1 136, 1000, 934; MS 481.2 (M+H) + 範例209 {2-[4-(2-二甲基胺基-乙醯胺基）-苯硫基]-6_苯 O:\115\115510.DOC -280-
1313269 基-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-25):以類似 上述方法L的方法取得灰白色固體，mp 213-215°C ; 4 NMR (DMSO)62.00 (3H, s), 2.31 (6H, s), 3.15 (2H, s), 5.45 (1H, s), 6.83 (1H, br s), 7.46-7.51 (3H} m), 7.59 (2H, d), 7.80-7.92 (5H，m)，9.98 (1H, s)，10.05 (1H，s); IR(固體）1701, 1617, 1587, 1571，1509, 1480, 1456, 1304, 1284, 1254, 1238, 1213, I 181, 1156, 987, 833, 782, 754, 695; MS 460.3(M+H)+ 範例210 [2-(3 -氯-卞硫基）-6-嗎淋-4-基密σ定-4-基]-(5 -曱 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-26):以類似上述方法Μ的方法取 得白色固體，mp 224-225。(：；NMR (DMSO)5 2.17 (3Η，s)， 3.40-3.50 (4H, m), 3.60-3.71 (4H, m), 4.30 (2H, s), 5.95 (1H, brs), 6.41 (1H, brs), 7.23-7.55 (4H, m), 9.31 (1H, s), 11.89 (1H，brs); IR(固體）1557, 1476, 1442，1401，1314，1232, 1121, 1018; MS 417.4 (M+H)+ 範例211 [2-(3-氯-芊硫基）-6-(2-甲氧基-乙基胺基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-p比唑-3-基）-胺（IIIa-27):以類似上述方法 Μ的方法取得白色固體，mp l〇l-l〇2°C ; b NMR (DMSO) δ 2.15 (3Η, s), 3.21 (3Η, s), 3.28-3.41 (4H, m), 4.29 (2H, s), 5.78 (1H, brs), 6.20 (1H, brs), 7.10 (1H, brs), 7.21-7.50 (4H, m)，9.01 (1H, brs); IR(固體）1598, 1 555, 1527，1 336，1293, II 17, 1079, 974, 783; MS 405.4 (M + H)+ 範例212 [2-苄硫基-6-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-28):以類似上述方法Μ 的方法取得黃色膠狀物；1H NMR (CDC13)S 2.23 (3Η，s), O:\115\115510.DOC -281 · 1313269 2.28 (3H, s), 2.31-2.64 (4H, m), 3.30-3.65 (4H, m), 4.38 (2H, s), 5.83 (1H, s), 6.23 (1H, br s)5 7.17-7.49 (5H, m), 7.98-8.18 (1H, m); IR(固體）1555, 1494，1371，1315，1286, 1233, 999, 977, 801, 774, 709; MS 396.4 (M+H)+
範例213 [2-芊硫基-6·嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-29):以類似上述方法Μ的方法取得灰白 色泡沫；1H NMR (CDC13)5 2.31 (3Η, s), 3.39-3.80 (8Η，m)， 4.39 (2H，s)，5.84 (1H，s), 6.25 (1H，brs)，7.20-7.50 (5H，m), 8·10 (1H，s); IR(固體）1557，1486，1442，1314，1229，1213, 1121, 767, 698; MS 383.4 (M+H)+ 範例214 [2-(3-氣-苄硫基）-6-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-嘧 0定-4-基]-(5 -甲基- 2H-P比峻-3-基）-胺（IIIa-30):以類似上述方 法Μ的方法取得白色泡沫；NMR (CDC13)S 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.40-2.51 (4H, m), 3.56-3.69 (4H, m), 4.34 (2H, s), 5.85 (1H, s), 6.29 (1H, brs), 6.89 (1H, s), 7.18-7.50 (4H, m); IR(固體）1553, 1514, 1484, 1446, 1277, 1228, 999, 799; MS 430.4 (M+H)+ 範例215 [2-(4-甲氧基-苄硫基甲基六氫吡畊-i_ 基）-嘧啶-4-甲基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-31):以類 似上述方法Μ的方法取得黃色油狀物；NMR (CDC13)5 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44-2.45 (4H, m), 3.62 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.34 (2H, s)5 5.32 (1H, s), 6.28 (1H, br s), 6·83-6.85 (2H，m)，7.34-7.36 (2H，m); IR(固體）1659, 1554, 1508, 1485, 1449, 1366, 1318, 1302, 1277, 1230, 1 166, 1146,
O:\I15\115510.DOC -282 -
1313269 1030, 999, 973, 948; MS 443.4 (M + H)+ 範例216 [2-(4-乙醯胺基-苯基-硫基）-6-第三丁基-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-32):以類似上述方法L 的方法取得白色固體，mp 227-228°C ; 4 NMR (DMSO)3 1.10 (3H, br s), 1.20 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.35 (2H, q), 5.35 (1H, br s), 6.55 (1H, br s), 7.55 (2H, d), 7.75 (2H, d), 10.1 (1H, br s), 1.15 (1H，s)，12.1 (1H，br s); IR(固體）；MS (M + H)+ 範例217 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[6-苯基-2-(4-丙醯胺 基-苯基-硫基）-嘧啶-4-基]-胺（IIIa-33):以類似上述方法L的 方法取得灰白色固體，mp 208-209°C ; 4 NMR (DMSO) δ 0.52 (2Η, m), 0.80 (2H, m), 1.08-1.10 (3H, m), 1.65 (1H, br s), 2.33-2.37 (2H, m), 5.50 (1H, br s), 7.03 (1H, br s), 7.47 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.76-7.77 (2H, m), 7.88-7.98 (2H，m), 10.00, 10.11 和 11.86 (3H, 3 x br s); IR(固體）1676, 1617, 1575, 1539, 1520, 1485, 1459, 1418, 1395, 1304, 1255, 1243, 1215, 1161, 1071， 990; MS 457.4 (M+H)+ 範例218 [2-(3-氯-苄硫基）-6-(六氫吡啶-1-基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-34):以類似上述方法Μ 的方法取得白色固體，mp 234-235°C ; 4 NMR (DMSO)8 1.40-1.64 (6H, m), 2.13 (3H, s), 3.42-3.51 (4H, m), 4.27 (2H, s), 5.85 (1H, br s), 6.46 (1H, brs), 7.23-7.41 (SH, m), 7.48 (1H, s)，9.18 (1H，s)，11.83 (1H，s); IR(固體）1598，1546, 1483, 1398, 1317, 1227, 974, 798, 779; MS 415.4 (M+H)+ O:\115\115510.DOC -283 -
1313269 範例219 (5_甲基-2H-吡唑-3-基）-{2-[4-(嗎啉磺醯胺）-苄 硫基]-6-嗎琳-4-基-嘧啶_4_基卜胺（IIIa_35):以類似上述方法 Μ的方法取得白色固體；iH NMR (DMS0)5 2.24 (3H, s), 2.90-3.01 (4H, m), 3.29-3.36 (4H, m), 3.48-3.57 (4H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 4.43 (2H, s), 5.82-6.10 (2H, m), 7·50-7,70 (5H，m); IR(固體）1550，1483，1441，1346，13〇8, 1255，1160，1112, 941，726; MS 532.5 (M+H)+ 範例220 {6-(2-甲氧基-乙基胺基）_2_[4_(嗎啉磺醯胺）_苄 硫基]-喊咬-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-36):以類 似上述方法Μ的方法取得白色固體，mp 193-195Λ： ; 4 NMR (DMSO)5 2.15 (3H, s), 2.79-2.89 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.40-3.51 (4H, m), 3.59-3.67 (4H, m), 4.41 (2H, s), 5.76-5.72 (1H, m), 6.20 (1H, brs), 7.10 (1H, brs), 7.61-7.74 (4H，m)，9.03 (1H，brs)，11.81 (1H, brs); IR(固體）1593, 1555, 1484, 1350, 1298, 1255, 1160, 1107, 936; MS 520.5 (M+H)+ 範例221 {6-(4-甲基六氫吡畊_i_基）_2-[4-(嗎啉磺醯胺）-芊硫基]-嘧啶-4-基}-(5·甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-37):以 類似上述方法Μ的方法取得白色固體，mp 206-207°C ; 4 NMR (DMSO)6 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.26-2.40 (4H, m), 2.78-2.88 (4H, m), 3.38-3.49 (4H, m), 3.56-3.67 (4H, m), 4.41 (2H, s), 5.82 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.60-7.74 (4H, m), 9.26 (1H，s)，11.89 (1H，brs); IR(固體）1583, 1558, 1479, 1346, 1231，1160, 1112, 998, 969, 926; MS 545.5 (M+H)+ $巳例222 [6-甲氧甲基-2-(4-丙酿胺基-苯基-硫基）-鳴α定-4 - O:\115\115510.DOC -284 - 1313269 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-3 8):以類似上述方法L 的方法取得白色固體；1H NMR (DMS0)3 1.03-1.14 (3H，m), 2.00 (3H, s), 2.29-2.40 (2H, m), OMe under DMSO, 4.22 (2H, m), 5.26 (1H, brs), 6.45 (1H, brs), 7.44-7.56 (2H, m), 7.68-7.80 (2H, m), 9.86 (1H, brs), 10.11 (1H, s), 11.79 (1H, brs); IR(固體）1670，1593, i517，M79，1393，1360，1269, 1174, 1107; MS 399.4 (M+H)+
範例223 [2-(4-甲氧基羰基-苯基-硫基）-6-甲氧甲基-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-範例（IIIa-39):以類似上述方 法L的方法取得白色固體，mp 204-205t： ; 4 NMR (DMSO)5 1.89 (3H, brs), 3.85 (3H, s), OMe under DMSO, 4.23 (2H, s), 5.22 (1H, brs), 6.51 (1H, brs), 7.70-7.81 (2H, m), 7.96-8.06 (2H，m), 9.99 (1H，brs), 11.85 (1H, brs); IR(固體）1721, 1621， 1583，1519，1484，1289，1271, 1178，1119，1109, 997, 841; MS 386.3 (M+H)+ 範例224 [2-(3,5-二甲氧基-芊硫基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-40):以類似上述方法Μ 的方法取得白色固體；1H NMR (DMSO)S 2.15 (3Η，s), 3.40-3.49 (4H, m), 3.60-3.74 (10H, m), 4.25 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.31-6.61 (5H, m), 9.32 (1H, s), 11.86 (1H, s); IR(固體）1581, 1556，1470，1439，1315，1232，1205，1159, 1144; MS 443.4 (M+H) + 範例225 [2-(3,5-二甲氧基-苄硫基）-6-吡咯啶-4-基-嘧啶-4-基]-(5-曱基唑-3-基）-胺（IIIa-41):以類似上述方法 O:\115M15510.DOC - 285 -
1313269 Μ的方法取得白色固體；1η NMR (DMSO)3 1.80-1.97 (4H， m), 2.15 (3H, s), 3.43-3.45 (4H, m), 3.69 (6H, s), 4.26 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 6.18 (1H, brs), 6.35 (1H, brs), 6.60 (2H, s), 9.12 (1H, s), 11.88 (1H，s); IR(固體 1598, 1560, 1474, 1470, 1346, 1303, 1207, 1 136, 1050; MS 427.4 (M+H)+ 範例226 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-[6-嗎啉-4-基-2-(萘-2-基 甲基硫基）-嘧啶-4-基]-胺（IIIa-42):以類似上述方法Μ的方 法取得灰白色固體；NMR (DMSO)5 2.15 (3Η，s)， 3.37-3.50 (4H, m)5 3.59-3.70 (4H, m), 4.48 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.40 (1H, brs), 7.40-7.60 (3H, m), 7.78-7.95 (4H, m), 9.30 (1H，s)，11.89 (1H, brs); IR(固體）1607, 1555，1484, 1441, 1398, 1365, 1308, 1231, 1179, 1112; MS 433.4 (M+H)+ 範例227 {2-(4-乙醯胺基-苯基-硫基）-6-[4-(3-二甲基胺基-丙氧基）-苯基]-嘧啶-4-基}-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺 (IIIa-43):以類似上述方法N的方法取得白色固體，mp 219-222〇C; 'H NMR (CDC13)61.97-2.07 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.52 (2H, t), 4.09 (2H, t), 5.56 (1H, s), 6.80 (1H, br s), 6.99 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.68-7.78 (3H，m)，7.85 (2H，d); IR(固體）1606, 1590, 1512, 1482, 1309, 1250, 1238, 1210, 1 178, 1151，1055, 989, 824, 711，690, 665, 656; MS 518.4 (M+H) + 範例228 [2-(4-乙醯胺基苯硫基）-6-(嗎啉-4-基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-44):以類似上述方法P 的方法取得白色固體；MS 426.4 (M+H)+ O:\115\115510.DOC -286 -
1313269 範例2 2 9 [ 6 -經基甲基-2-(4 -丙酿胺基-笨基-硫基）-鳴咬_ 4 _ 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-45):以方法0從ina_48 取得白色固體；1H NMR (DMSO)S 1.08-1.18 (3H，m), 1.96 (3H, brs), 2.29-2.40 (2H, m), 4.20-4.40 (3H, m), 5.20-5.46 (2H, m), 6.56 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.79 (2H, d), 9.90 (1H, brs), 10.13 (1H, s), 11.78 (1H, brs); MS 385.4 (M+H)+ 範例230 [2-(4-乙酿胺基-本基-硫基）-♦咬-4 -基]-(5-曱基_ 2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-46):以類似上述方法L的方法取得灰 白色固體，mp 249-250。(：；NMR (DMSO)8 1.99 (3H，s)， 2.08 (3H, s), 5.38 (1H, br s), 6.45 (1H, br s), 7.50 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.98 (1H, d), 9.89 (1H, br s), 10.19 (1H, br s), 11.83 (1H，br s); IR(固體）1657, 1609, 1584, 1515，1494, 1468, 1395, 1372, 1355, 1330, 1316, 1201, 1175, 1157, 1027, 993; MS 341.4 (M+H)+ 範例231 [6-(1-丁氧羰基）-2-(4-丙醯胺基-笨基-硫基）-嘧 咬-4-基]-(5 -甲基- 2Η-<»比α坐-3 -基）-胺（IIIa-47):以類似上述方 法L的方法取得黃色固體，1H NMR (DMSO)S 0.90-0.98 (3H， m), 1.03-1.12 (3H, m), 1.31-1.45 (2H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 1.94 (3H, brs), 2.29-2.40 (2H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 5.25 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.49-7.55 (2H, m), 7.72-7.81 (2H, m)，10.15 (1H，brs), 10.32 (1H，brs)，11.89 (1H, brs); IR(固 體）1736，1679，1622, 1584，1517，1489，1284，1174; MS 455.4 (M+H) + 範例232 [6-曱氧基羰基-2-(4-丙醯胺基-苯基-硫基）-嘧啶- O:\115\115510.DOC -287-
1313269 4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIa-48):以類似上述方法 L的方法取得黃色固體；NMR (DMSO0 1.10 (3H, t)，1.94 (3H, brs), 2.35 (2H, q), 3.84 (3H, s), 5.22 (1H, brs), 7.05 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.79 (2H, d), 10.18 (1H, brs), 10.38 (1H, brs), 11.89 (1H，brs)·; IR(固體）1741, 1679, 1617, 1589, 1512, 1484, 1374, 1284, 1250; MS 413.4 (M+H) + 範例233 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(6-苯基-2-苯基胺基-嘧 啶-4-基）-胺（IIIc-Ι):白色固體；MS 343.4 (M+H)+ 範例234 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-(6-苯基-2-苯基胺基· 嘧啶-4-基）-胺（IIIc-2):白色固體，mp 267-269°C ; 4 NMR (DMSO)6 0.63 (2H, m), 0.96 (2H, m), 1.87 (lH,m), 6.07 (1H, s), 6.84 (1H, br s), 7.20 (1H, m), 7.33-8.05 (9H, m), 10.52 (1H, br s)，11.08 (1H, br s), 12.53 (1H，br s); IR(固體）；MS 369.7 (M+H)+ 範例235 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-甲基苯基胺 基）-6-苯基-嘧啶-4-基]-胺（IIIc-3):白色固體，mp 267-270°C ; !H NMR (DMSO)6 0.63 (2H, m), 0.94 (2H, m), 1.87 (lH,m), 2.36 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.81 (1H, br s), 7.03 (1H, m), 7.29-7.94 (8H, m), 10.43 (1H, br s), 11.12 (1H, br s), 12.47 (1H，br s); IR(固體）；MS 383.7 (M+H)+ 範例236 [2-(4-氰基甲基苯基胺基）-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-4):淡黃色固體，mp 294-297〇C； !H NMR (DMSO)5 0.64 (2H, m), 0.97 (2H, m), 1.89 (1H, m), 4.06 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.87 (1H, br s), 7.40 O:\115\115510.DOC -288 -
1313269 (2H, m), 7.63-7.90 (5H, m), 7.95 (2H, m), 10.51 (1H, br s), 11.02 (1H, br s), 12.57 (1H，br s); IR(固體）；MS 408.8 (M+H)+ 範例237 (5-環丙基-2H-p比吐-3-基）_[6_苯基·2·(吡啶_3_基 曱基胺基）-σ密°定-4-基]-胺（IIIc-5):夜白色固體，叫191-193 °C ; 'H NMR (DMSO)5 0.65 (2H, m), 〇.89 (2H? m)) !.83 (1H, m), 4.59 (2H, s), 6.04 (1H, br s), 6.76 (1H, br s), 7.32-7.56 (5H, m), 7.77 (1H, m), 7.88-7.97 (2H, m), 8.43 (1H, m), 8.61 (1H，s)，9.47 (1H，br s)，11.93 (1H, br s); IR(固體）;MS 384.8 (M + H)+ 範例238 [2-(3-氯苯基）胺基-6-(3-硝基苯基）-嘧啶-4-基H5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-6):灰白色固體；4 NMR (CD3OD)6 5.95 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.90 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.82 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.65 (1H, s); MS 422.1 (M+H)+ 範例239 [2-(3-氣苯基）胺基-6-(3,4,5-三甲氧基苯基）-嘧 啶-4-基]-(5 -甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-7):白色固體；MS 467.7 (M+H)+ 範例240 (5-曱基-2H-吡唑-3-基）-[2-(4-胺確醯基苯胺 基）-6-(3,4,5-三甲氧基苯基）-嘧啶-4-基]-胺（111〇8):白色固 體；MS 512.6 (M+H)+ 範例241 [2-(4-氣苯基）胺基-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(吱喃-2 -基）-2H- p比唑-3-基]-胺（IIlc-9):白色固體；MS 367.1 (M + H)+ O:\115\115510.DOC -289-
1313269 範例242 [2-(苯并咪唑·2_基胺基）_6_乙基-嘧啶—4-基]-(5-曱基-2H-峨唾-3-基）-胺（inc_1〇): MS 335.5 (M+H)+ 範例243 [2-(4-氣苯基）胺基_6_甲基-嘧啶_4·基]_(5_苯基-2H-p比峻-3-基）-胺（nic-ii): ms 377.5 (M+H)+ 範例244 [2-(4-氣苯基）胺基_6_乙基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（inc-i2): MS 329.4 (M+H)+ 範例245 (5-第三丁基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-氯苯基）胺基-6-(3-硝基苯基）-嘧啶-4-基]-胺（IIIc-13):灰白色固體；4 NMR (CD3OD)6 1.32 (9H, s), 6.18 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.82 (1H, t), 7.91 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.90 (1H, s); MS 464.2 (M+H)+ 範例246 [2-(3-氯苯基）胺基-6-(3-硝基苯基）-嘧啶-4- 基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-14):灰白色固體；4 NMR (CD3OD)5 6.66 (1H, s), 7.12 (1H, d), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50 (1H, d), 7.62 (2H, d), 7.78 (1H, t), 7.88 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.85 (1H, s); MS 484.1 (M+H)+ 範例247 [5-(呋喃-2-基）-2H-吡唑-3-基]-(6-苯基-2-苯基 胺基-嘧啶-4-基）-胺（IIIc-15): MS 395.4 (M + H)+ 範例248 [2-(苯并咪唑-2-基胺基）-6-曱基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-16): MS 383.2 (M+H)+ 範例249 [2-(苯并咪唑-2-基胺基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基）-2H-吡唑-3-基]-胺（IIIc-17):MS 373.4 (M + H)+ 範例25β_ [2-(4-氯苯胺基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-曱基- O:\115\115510.DOC -290·
1313269 2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-18): MS 315.4 (M+H) + 範例251 [2-(4-氣本基）胺基-5，6 -二曱基-σ密咬-4 -基]-(5 -曱 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-19): MS 329·4 (M+H)+ 範例252 (5,6-二甲基-2-苯基胺基-嘧啶-4-基）-(5-曱基-2H-p比唑-3-基）-胺（IIIc-20): MS 295.5 (M+H)+ 範例253 [2-(4-氯苯基）胺基-6-曱氧曱基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-21): MS 345.1 (M+H)+ 範例254 [2-(苯并咪唑-2-基胺基）-6-曱氧甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc-22):MS 351.2 (M + H) + 範例255 (6-曱氧曱基-2-苯基胺基-嘧啶-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIc_23): MS 311.2 (M+H)+ 範例256 (6-甲基-2-苯基胺基-嘧啶-4-基）-(5-曱基-2H-吡 唑-3-基）-胺（IIIc-24):MS 281.1 (M+H)+ 範例257 [2-(2-氯苯氧基甲基）-6-曱基-嘧啶-4-基]-(5-苯 基-2H-吡唑-3-基）」胺（IIId-1): MS 392.1 (M+H)+ 範例258 [2-(2-氣苯氧基曱基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋 喃-2-基）-2H-吡唑-3-基]-胺（IIId-2): MS 382.1 (M+H)+ 範例259 (6-甲基-2-苯氧基曱基-嘧啶-4-基）-(5-苯基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIId-3): MS 358.2 (M + H) + 範例260 [5-(呋喃-2-基）-2H-吡唑-3-基]-(6-曱基-2-苯氧 基曱基-嘧啶-4-基）-胺（IIId-4):MS 348·2 (M+H)+ 範例261 [5-(呋喃-2-基）-2H-吡唑-3-基]-(6-曱基-2-苯硫 基曱基-嘧啶-4-基）-胺（IIId-5):MS 364.1 (M+H)+ 範例262 [6-甲基-2-(4-甲基-苯硫基甲基）-嘧啶-4-基]-(5- O:\115\115510.DOC -291 -
1313269 苯基-2H-吡唑-3-基）_ 胺（md_6):MS 388.1 (M+H)+ 範例263 [5-(呋喃-2-基）-2H-吡唑-3-基]-[6-甲基-2-(4-甲 基-苯硫基甲基）-嘧啶_4-基]-胺（IIId-7):MS 378.1 (M + H) + 範例264 [2-(4-氟-苯氧基曱基）_6_甲基-嘧啶_4_基]-(5-苯 基-2H-吡唑-3-基）胺（IIId_8):MS 376.2 (M+H)+ 範例265 [2-(4-氟-苯氧基甲基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋 喃-2-基）-2H-吡唑-3_基]_胺（111(1_9):]^3 366·2 (m+H)+ 範例266 (6-乙基_2_苯硫基曱基_嘧啶·4_基）_(5_甲基_2H_ 吡唑-3-基）-胺（IIIci-i〇):MS 326.2 (M+H)+ 範例267 (6_乙基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIIci-ii):MS 310.2 (M+H)+ 範例268 [6-乙基_2_(4_氟苯氧基甲基）_嘧啶_4_基]_(5·曱 基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIId_12):MS 328.2 (M+H)+ 範例269 [6-乙基_2-(l-甲基-1-苯基-乙基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）322.2 (M+H) + 範例270 [2-(4-氯苯氧基甲基）_6_曱基-嘧啶_4_基]_(5-苯 基-2H-叶匕唑-3-基）-胺（nid-i4):MS 392.2 (M+H)+ 範例271 [2-(4-氯苯氧基甲基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基）-胺（nid-15):MS 330.2 (M+H)+ 範例272 [2-(4-氯苯氧基甲基）_6_曱氧甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吨唑-3-基）_胺（md-16):白色固體；1H NMR (DMSO)8 2.20 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.05 (1H, br), 7.05 (2H, d), 7.33 (2H, d), 10.55 (1H, br); MS 360.2 (M+H)+ O:\115\115510.DOC - 292 - 1313269 範例273 [2-(4 -氯苯氧基甲基）-6 -曱基-α密β定-4-基]-[5-(咬 喃-2-基）-2H-吡唑-3-基]-胺（IIId-17):MS 382.2 (M+H)+ 範例274 (5 -甲基- 2Η-ρ比唾-3-基）-(2-苯硫基甲基-5,6，7,8-四氫-喳唑啉-4-基）-胺（IId-7):MS 352.5 (M+H)+ 範例275 [2-(4-曱基苯硫基曱基）_6,7,8,9-四氫-5H-環庚嘧 啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IId-8):MS 380.2 (M+H)+
範例276 [2-(1-甲基-1-苯基-乙基）_6,7,8,9-四氫-5H-環庚 嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IId-9):MS 362.3 (M+H) + 範例277 [2-(2,6-二氯芊基）-5,6,7,8-四氫喳唑啉-4_ 基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IId-10):MS 388.1 (M+H)+ 範例278 [7-爷基-2-(2,6-二氯；基）-5,6,7，8 -四氫p比咬并 [3,4-(1]σ密咬-4-基]-(5-甲基-2Η-ρ 比唾-3-基）-胺（IId-11): MS 479.5 (M+H)+ 範例279 [6-宇基-2-(4_氯苯氧基甲基）-5,6,7,8-四氫-p比。定 并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IId-12):MS 461.2 (M+H)+ 範例280 [2-(4 -氣苯氧基曱基）-5,6,7,8 -四氫-u比咬并[4,3-d] 嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IId-13): MS 371.3 (M+H)+ 範例281 [2-(2，6-二氣苄基）-6 -曱基-嘲咬-4-基]-(5 -甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIId-18):MS 348.1 (M+H) + 範例282 [2-(2,6-二氯爷基）-5，6-二甲基-嘴。定_4-基]-(5 -甲 O:\115\115510.DOC -293 -
1313269 基-2 Η -比 σ坐-3 -其、ΠΛ> 土）’(111(1，).白含 δ 8.50 (1Η, s), 7.70 (lH .色固體；1H NMR (DMSO)
4.10 (1H，s), 2.30 (3H s) )’ 7.3-7.1 (3H，m)，5.25 (1H，s)， 362.1 (M+H)+ 〇 (3H，s)，1·80 (3H，s); MS 這些化合物作為蛋 学測試 vitro)或活體内（i / ®抑制劑的活性可作試管内（in vlv〇)或細 試包括對被活化蛋白 糸（ce11 hne)測試。試管内測 抑制的測試。其他的2酶的磷酸化活性或ATP酶活性之 質激酶的結合能力。^^試則可能定量抑制劑與蛋白 合前以放射性二合的測量方法可以是，在結 ,, 己抑制劑，其後分離出抑制劑/蛋白質 激酶組合物，並定量放射 、 合還可用競爭性試驗來，、二。此外，抑制劑結 驗來測疋，方法是把新的抑制劑和與已 知放射性配基結合的蛋白質激酶一起培養。 生物學測試範例1 GSK-3抑制的Ki測定
根據抑制GSK-3p(AA 1-420)活性的能力，用標準耦合性 酶（coupled enzyme)系統對這些化合物測試（F〇x et al (1998) Protein Sci. 7，2249)。測試在此溶液中進行：1〇〇 mM HEPES(pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，300 μΜ NADH，1 mM DTT和1.5% DMSO。測試中最後受質濃度為 20 μΜ ATP(Sigma Chemicals, St Louis，MO)和 300 μΜ 肽 (HSSPHQS(P03H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA)。反應係在30°C和20 nM GSK-3p下進行。耦合性酶系 O:\115\U5510.DOC -294- 1313269 後濃度為2.5m_酸稀醇丙酮酸— rATP;叫*升丙酮酸激酶和1G…毫升乳酸脫氫酶。 :口待測化合物外，以上各試㈣來配製一個測試 用標準緩衝液。將測雙用押，隹 ^人此 準緩衝液⑽_5 μ1的待測 化合物放入96孔盤，化人铷畀放Α , 化口物最終漠度由〇·〇〇2μΜ遞增至30
-，在赃下培養1G分鐘。通點滴定是㈣應的母 液向子盤（daUghter plates)中轉移，製作化合物的麵〇連 續稀釋。加入2〇_ATP(最終濃度2〇_)以啟動反應。在 30 C下10刀鐘内用M〇lecular以“⑽Sp⑽ramax讀盤儀 (Sunnyvaie, CA)取得反應速率。&是抑制劑濃度的函數， 根據速率資料算出其數值。 下列化合物顯示針對GSK-3的Ki值小於〇.1 μΜ : IIa-2， IIa-3，IIa-8，IIa-9，Iia_U，IIa_12，IIa_n，na_18，na 21 至 IIa-24，IIa-26，IIa-28，IIa-30至 IIa-32，IIa-39，IIa-43， IIa-46 ’ IIa-47 ’ IIa-61，lic-3，Hc-6，IIc-8，IIc-10 到 IIc-12， IIc-15 ’ IIc-18，IIc-20至 IIC-22，IIc-24，IIc-25，IIc-27，IIC-3〇 至 IIc-32，IIc-35至 IIc-39，IIc-42，IIc-53，IIc-61，IIc-67， IIc-77 ， IIc-78 ， IIb-1 ， Ilb-3 ， IIb-5 ， IIb-8 ， IId-1 ， IIIa-2 ， IIIa-3，IIIa-6，Illa-17，nia-18，IIIa-24，IIIa-27，Illc-2 至 IIIc-5，IIIc-9，IIIc-U，nic-12，IIIc-15，IIIc-18，IIIc-19， IIIc-21，IIIc-24，IIIb-1至 IIIb-6，IIIb-8至 IIIb-10，IIIb-13， 和 IIIb-14. 下列化合物顯示針對GSK-3的Ki值介於0.1和μΜ之 間：IIa-1’ IIa-4，IIa-5，IIa-7，IIa-14，IIa-15 ’ IIa-20，IIa-29， O:\115\115510.DOC - 295 -
1313269 IIa-34SIIa-36，IIa-38，iia-41 , na-42，IIa-48，Ila_54，
Ha-55，IIa-62，IIa-63，IIa_66 , IIa_69 , IIa_78，Hc小 Hc 2 , IIc-4，llc-5，lic_7，IIc_9，Hc13，Hc_14，iic i6，以_17， IIc-19’ IIc-23’ IIc-26, iIc_28’ IIC_29, IIc-3 3, IIc-34, IIC-4〇， Hc-41 , IIc-43 J.IIc-45 > IIc-47 ϋ. IIc-52 » Hc-54 Hc-57 » IIc-59, IIc-63至 IIc-66, iIc_72, iIc_75, II(>76, IIc_79, IIc 6， IIb-7，nb-9，IId-2，Hd-5，IId-6，IIIa-1，IIIa-4，IIIa_5， IIIa-7，IIIa-8，IIIa-l0，ma_u，ma_19，nia 22，ina 23 IHa-26>IIIa-29»IIIa-3〇, ma.31 , IIIa-33 > IIIa-34 >IIIa-3 7 « IIIa-42 ’ IIIc-卜 IIIc-8 ’ nic-20，IIIc-23，IIIb-7，IIIb-11， IIIb，12，IIIb-15，和 Hib-16. 下列化合物顯示針對(331(：_3的Ki值介於1〇和7 〇 間.IIa-10，IIa-13，Iia_25，IIa_4〇，IIa_45，π“9，na 5〇 至 IIa-52，IIa-64，IIa-65，IIa-67，IIa-68，IIa-71，lla-72， IIa-74, IIa-76’ IIa-77’ lia-81 ’ IIc-58, IIc-60 , IIc_62, IIc-68 至 IIc-7卜 IIc-74，IId-3，IId-4，IIIa-15，IIIa-16，IIIa-21， IIIa-28，IIIa-35，IIIa-36，IIIa-38，IIIa-4卜 IIIa-43，IIIa-45， IIIa-49，IIIc-10，IIIc-16，IIIc-17，和 IIIc-22 生物學測試範例2 Aurora-2抑制的Ki測定 抑制Aurora-2活性的能力係用標準耦合性酶系統對這些 化合物篩選（Fox et al (1998)Protein Sci 7, 2249)。 於含有 0.1 M HEPES 7.5、10 mM MgCl2、1 mM DTT、25 mM NaCl、2.5 mM 磷酸烯醇丙酮酸 ' 300 mM NADH、30 O:\115\115510.DOC -296- 1313269 毫克/毫升丙酮酸激酶、10毫克/毫升乳酸脫氫酶、40 mM ATP和 800 μΜ肽（LRRASLG，American Peptide，Sunnyvale, CA)的測試用貯存緩衝液中加入待測化合物的DMSO溶 液，使最終濃度為30 μΜ。將混合物在30°C下培養10分鐘。 加入10 pL的Aurora-2常用溶液取得70 nM的濃度，以啟動
反應。使用 BioRad Ultramark讀盤儀（Hercules，CA)在 30°C 下5分鐘内讀取340 nm吸光率，以取得反應速率。Ki是抑 制劑濃度的函數，根據速率資料算出其數值。 下列化合物顯示Aurora-2方面的Ki值小於0.1 μΜ : IIa-1 至 IIa-I8 ’ IIa-21至 IIa-64，IIa-66，IIa-68，IIa-69，IIa-71 至 IIa-78 ’ IIa-81，IIc-1至IIc-13，IIc-15至IIc-44，IIc-46至 IIc-6卜 IIc-63至 IlC-65，IIc-67至 IIc-69，IIb-1至 IIb-9，IId-1 至 IId-3, IIIa-1 至 nia-8, IIIa-10至 Illa-13, ina_i5至 nia-32， IIIa-36至 IIIa_41，nia_44至 nia_49, 111>1至111〇 5, nIc l2， 和 IIIc-15. 下列化合物顯示Aur〇ra_2方面的&值介於〇丨和1〇 ^河之 間 IIa·20，IIa'65，IIa-67，Ha-70，IIa-80，IIc-14，IIc-66， Hd-5 - IId-6 ^ ma.14 , Illa-335.IHa-35 » IIIc-9 > IIIc-11 ^
Illb 1 IIIb-2 ’ inb-7 ’ IIIb-10至 inb-13，IIIb-15，和 IIIb-16 下列化合物顯*Aur〇ra_2方面的&值介於丨〇和i〇 〇 之間 IIa-l〇，nC-7卜 iic_75，IIc_76，nd 4，ma 42，nia 43， iiioio ’ iiib:6，IIIb_8 ’ IIIb_9，和inb i4 生物學測試範例3 CDK-2抑制測試
O:\115\115510.DOC -297 - 1313269 抑制CDK-2活性的能力係利用標準耦合性酶系統對這些 化合物篩選（Fox et al (1998)Protein Sci 7, 2249)。
於含有 0.1M HEPES 7_5、10 mM MgCl2、1 mM DTT、25 mM NaCl、2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸、300 mM NADH、30毫克/ 毫升丙酮酸激酶、10毫克/毫升乳酸脫氫酶、100 mM ATP 和 100 μΜ 肽（MAHHHRSPRKRAKKK，American Peptide, Sunnyvale, CA)的測試用貯存緩衝液中加入待測化合物的 DMSO溶液，使最終濃度為30 μΜ。將混合物在30°C下培養 10分鐘。 加入10 μι的CDK-2/Cyclin A貯存溶液取得25 nM的濃 度，以啟動反應。使用BioRad Ultramark讀盤儀（Hercules， CA)在30°C下 5分鐘内讀取340 nm吸光率，以取得反應速 率。1是抑制劑濃度的函數，根據速率資料算出其數值。 下列化合物顯示針對CDK-2的Ki值小於1 μΜ : IIa-14， IIa-36，IIc-15，IIc-25，IIc-27，IIc-32，IIc-53，和 IIIc-4. 下列化合物顯示針對CDK-2的Ki值介於1.0和20.0 μΜ之 間：IIa-38，IIa-40，IIa-44，IIa-52，和 IIa-54. 生物學測試範例4 ERK抑制測試 採用分光光度計柄合性酶測試（spectrophotometric coupled-enzyme assay)檢測化合物對ERK2的抑制（Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249)。在測試中，固定濃度的活化 ERK2(10 nM)與化合物的不同濃度的DMSO(2.5 %)溶液在 30°C下培養10分鐘，緩衝液為0.1 M HEPES pH 7.5，含有 O:\115\115510.DOC - 298 -
1313269 10 mM MgCl2、2.5 mM 磷酸烯醇丙酮酸、200 μΜ NADH、 150微克/毫升丙酮酸激酶、50微克/毫升乳酸脫氫酶和200 μΜ爾克太肽（erktide peptide)。加入65 μΜ ATP以啟動反 應。監視340 ηΜ的吸光率下降。IC5Q是抑制劑濃度的函數， 根據速率資料算出其數值。 下列化合物顯示針對ERK-2的Ki值小於1 μΜ:ΙΙο15， IIc-27，IIc-32，IIc-53，和 IIIc-4. 下列化合物顯示針對ERK-2的Ki值介於1.0和20.0 μΜ之 間：IIc-18，IIc-25，和 IIa-36. 生物學測試範例5 AKT抑制測試 抑制AKT活性的能力係利用標準耦合性酶系統對這些化 合物篩選（Fox et al (1998)Protein Sci 7，2249)。測試在此 溶液中進行：100 mM HEPES 7.5，10 mM MgCl2，25 mM NaCb 1 mM DTT和1.5% DMSO。測試中最後受質濃度為170 μΜ ATP(Sigma Chemicals)和 200 μΜ 肽肽（RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA)。測試條件為 30°C 和 45 nM AKT。耦合性酶系統成分的最後濃度為2.5 mM磷酸烯醇 丙酮酸，300 μΜ NADH，30微克/ML丙酮酸激酶和1 0微克 /毫升乳酸脫氫酶。 除AKT、DTT和待測化合物外，以上各試劑用來配製一 個測試用貯存緩衝液。56微升的貯存溶液放入384孔盤，加 入1微升的2 mM DMSO溶液（含有待測化合物，最終溶度 為30 μΜ)。將孔盤在30°C下預培養10分鐘，加入10微升的 O:\115\115510.DOC -299 - 1313269 酶（最終濃度45 nM)和1 mM DTT以啟動反應。使用 Ultramark讀盤儀（Hercules，CA)在 3(TC 下 s 八妙〜* ')刀鐘内讀取反 應速率。與含有無待測化合物的測試混合物和〇1^8〇的對照 盤相比，如化合物顯示大於50%的抑制度，則進行滴定以 確定IC5G值。 下列化合物顯示針對入1〇^3的&值介於10*^0 μΜ之 間：IIc-18，IIc-22，IIc-25 ’ IIc-27 ’ IIC-3 卜 IIc_32，nc 37， IIc-39，IIc-42，和 IIc-53.
生物學測試範例6 Src抑制測試 採用放射法測試或分光光度法測試化合物對人類§rc激 酶的抑制。
Src抑制測試A :放射法測試 測試化合物對全長度基因重組人類Src激酶（Upstate Biotechnology，cat. no. 14-117)(由桿狀病毒感染之細胞表 現和純化）。測定Src激酶活性方法是，追縱ATP的33p置入
Glu:Tyr=4:l組合物（sigma，cat· ηο. ρ·〇275)之任音一個
Glu-Tyr共聚物受質之酪胺酸中的過程。測試劑成分的最終 濃度如下：0.05 M HEPES ’ pH 7 6，1〇 mM MgCl2，2 mM DTT，0.25 毫克/毫升 BSA，10 μΜ Ατρ (1_2 33ρ_Ατρ/每 此反應），5毫克/毫升聚Glu_Tyr，和丨_2單元的基因重組人 類Src激酶。於典型之分析中，各成分除aTP外已預先配好， 放入孔盤中。溶於DMSO的抑制劑加入孔盤中，使得dms〇 最終濃度為2.5%。加入33P-ATP啟動反應後，將測試盤在
O:\115\115510.DOC -300- 1313269
30。(：下培養10分鐘。反應20分鐘後，以含有20 mM Na3P〇4 的150微升的1〇%三氯醋酸（TCA)猝止。猝止的樣品轉移到 裝置在過慮盤真空歧管（filter plate vacuum manifold)上的 96孔盤（Whatman ’ UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter ’ cat no. 7700·33lO)中。過濾盤用含有20mMNa3P04的10%TCA洗 滌四次，再用甲醇洗滌四次。向每個孔加入200微升的閃爍 液（scintillation fluid)。將測試盤密封，用TopCount閃爍計 數器計量濾片的放射性。置入的放射性為抑制劑濃度的函 數。將資料放入競爭性抑制動力學模型，以取得化合物的 Ki值。
Src抑制測試Β :分光光度法測試 採用耦合性酶測試方法，來計量聚Glu-Tyr受質在磷酸化 (此過程由基因重組人類Src激酶催化）時由ATP轉化的 ADP(Fox et al (1998)Protein Sci 7, 2249)。測試中，激酶反 應每產生一個分子的ADP，就有一個分子的NADH被氧化 為NAD。NADH的消失可以很方便地在340 nm波長上觀察。 測試劑成分的最終濃度如下：0,025 M HEPES，pH 7.6， 10 mM MgC12,2 mM DTT，0.25 毫克/毫升聚 Glu-Tyr和 25 nM of基因重組人類Src激酶。耦合性酶系統成分的最後濃度為 2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸，200 μΜ NADH，30微克/毫升丙 酮酸激酶和10微克/毫升乳酸脫氫酶。
於典型之分析中，各成分除ATP外已預先配好，放入孔 盤中。溶於DMSO的抑制劑加入孔盤中，使得DMSO最終濃 度為2.5%。加入100 μΜ ATI>啟動反應後，將測試盤在30°C O:\115\115510.DOC -301 . 1313269 下培養1 〇刀鐘。吸光率在340 nm上隨時間的改變和反應速 率，用Molecular Deviees的讀盤儀器。將速率對抑制劑濃 度的資料放入競爭性抑制動力學模型，以取得化合物的Κι 值。 下列化合物顯示針對SRC的&值<l〇〇 nM : IIa-8， IIa_21 ’ IIa-23 ’ IIa-24’ Iia_27’ IIa-28，IIa-30至 IIa-3 3，lib-卜
IIb-4，IIb-5，IIc-3，IlC-8，IIc_10，IIc_u，nc_15，II(M8， IIc-19，IIc-21 至 nc_24，IIc_31 至 IIc_35，nc 37 至 IIc 39， 11^41至11〇44，11(；-51，11(1_1，11(1_2，111&_1」11&_6至111&_8, IIIa-26至 IIIa-3〇，和 nic_i 至 下列化合物顯示針對SRC的Ki值介於100 nM和1 μΜ: IIa-1，IIa-2，Ila.7，na_9，na_i2，IIa-14，IIa-22，IIa-25， IIa-26，IIa-29，IIa-34至 IIa-42，IIa-46，IIa-47，IIa-49至 IIa-52, IIa-56’ Ila-57’ IIa-59, IIa-61，IIa-62, IIa-66, IIa-67， IIa-69 ’ IIa-72，lla-73，IIa-75，IIb-6，IIb-8，IIc-4至 IIc-7， IIc-9 ’ IIc-11，IIC-12，IIC-14，IIc-16，IIc-17，IIc-20，IIc-25 至 IIc-30 ’ IIc-36，IIc-40，IIc-46至 IIc-50，IIc-52至 IIc-61， IIc-63 至 IIc-65，IIc-67 , IIc-69，IId-3 , IIIa-2 至 IIIa-5， IIIa-11，IIIa-14 至 nia_i8，IIIa-22 至 IIIa-24，IIIa-31， IIIa-33 ’ IIIa-35，IIIa-38至 IIIa-43，和 IIIa-47. 下列化合物顯示針對311(：的1^值介於1 和6 μΜ之 間：IIa-13，IIa-20，IIa-44，IIa-45，IIa-48，IIa-54，IIa-55， IIa-63 ’ IIa-65，na-68 ’ IIa-70，IIa-71，IIa-74，IIa-77，IIa-78， IIa-8卜 IIb-3 ’ lib-9 ， IIc-1 ， IIc-2 ， IIc-66 ， IIc-68 ， IIIa-13 ， O:\115\115510.DOC -302 - 1313269
IIIa-21，IIIa-25，IIIa-34，IIIa-36，IIIa-37，和 IIIa_44. 儘管我們展示了本發明的多個態樣，很顯然，我們的基 本構形可以變動而得到其他的態樣，仍然會用到本發明的 化合物和方法。所以，本發明的範圍應該以隨附的申請專 利範圍定義，而不是以這裡討論以實例表現之具體態樣。 O:\115\115510.DOC 303 -

Claims (1)

13 1 3圣—29649.截.專利.束讀案〜 中文申本爾^ 卜冬利 1. 一種式Ilia化合物， R2
或其藥學上可接受鹽，其中 R及RY獨立地選自T-R3或L-Z-R3 ; Rl是T-(環D)或T-Cy烷基； 環D是5_7員單環或8_1〇員雙環，選自芳基、㈣基、雜環 基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有個選自氮= 氧或硫之環雜原子，其中環D之各可取代環碳獨立地 為酮基、T-R5或V-Z-R5所取代，且環d之各可取代環氮 獨立地為-R4所取代； T是鍵結或C i. 4伸烧基鍵； 2是Cw伸烷基鏈； L 疋-0-、-S-、，S0-、-S〇2_、-N(R6)S〇2-、-S〇2N(R6)-、 -N(R6)-、-CO-、-C02-、-N(R6)C0-、N(R6)C(0)0-、 -n(r6)con(r6)-、-n(r6)so2n(r6)-、-N(R6)N(R6)-、 -C(0)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、 -c(r6)2so-、-c(R6)2so2-、-c(r6)2so2n(r6)-、 -c(r6)2n(r6)-、-c(r6)2n(r6)c(o)-、-c(r6)2n(r6)c 115510-970723.doc 1313269 (〇)◦- 、 -C(R6)=NN(R6)- 、 .C(R^)=N.〇.、 -C(R6)2N(R6)N(R6)- 、 -c(r6)2N(r6)s〇2N(r6)_ 或 -C(R6)2N(R6)C〇N(R6)-; R2及R2’獨立選自_R、_T_W_R6或…及R2.加上其中間的原子 形成一種稠合的5-8員不飽和或部份不飽和的環，其並 有0-3個選自氮、氧或硫之雜原子，其中該由R2及R2, 形成之稠合環上各可取代環碳可為_素、酮基、_CN、
-N〇2、_R7或_V_R6獨立地取代，且由“及R2,形成之該 環上各可取代環氮可為R4獨立地取代； R 選自-R、-齒基、_〇R、_c(=〇)R、c〇2R、_c〇c〇r、 -coch2cor、_n〇2、_CN、_S(0)R、_s(〇)2R、SR -N(R4)2、-CON(R7)2、_s〇2N(r7)2、_〇c(=〇)R、 -n(r7)cor、_N(R7)C〇2(Ci 6脂族）、_n(r4)n(r4)2、 -C=NN(R4)2 、-C=N-OR 、 -N(R7)CON(R7)2 、 -N(R7)so2N(R7)2、-n(r4)so2r或-〇c(=o)N(R7)2 ; 各R係獨立選自氫或選自下列之基團：Cu烷基、環烷 基、C6.I()芳基、具有5_1〇個環原子之雜芳環，其中i 至2個環原子為選自N或Ο之雜原子；或具有5-10個環 原子之雜環’其中丨至2個環原子為選自N或〇之雜原 子’其中該烧基、芳基或雜環基團可視需要經c16烧 基、經基、視需要經二甲基胺基取代之Cl_6烷氧基或 視需要經乙醯基或C〗-6烷基取代之胺基取代； 各 R4獨立選自-R7、_C〇R7，_C〇2(Ci 6脂族）、_c〇N(R7)2 或 -so2r7 ; H55l0-970723.doc -2- 1313269 各R5獨立選自-R、鹵基、-OR、-C(=0)R、-C02R、-COCOR、 -N〇2、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、 -S02N(R4)2 ' -0C(=0)R ' -N(R4)COR ' -N(R4)C02(C,.6 脂族）、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、 -n(r4)con(r4)2、-n(r4)so2n(r4)2、-n(r4)so2r 或 -0C(=0)N(R4)2 ； V 是-o-、-s-、-so-、-so2-、-n(r6)so2-、-S02N(R6)-、 _N(R6)-、-CO-、_C02-、-N(R6)CO-、_N(R6)C(0)0-、 鲁 -n(r6)con(r6)-、-n(r6)so2n(r6)-、-N(R6)N(R6)-、 -C(0)N(R6)-、-OC(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、 -C(R6)2SO- 、-c(r6)2so2- 、-C(R6)2S02N(R6)-、 -c(r6)2n(r6)-、-c(r6)2n(r6)c(o)-、-c(r6)2n(r6)c (0)0- 、 -C(R6)=NN(R6)- 、 -C(R6)=N-0- 、 -C(R6)2N(R6)N(R6)- 、 -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或 -C(R6)2N(R6)CON (R6)-; W 是-C(R6)2〇-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-c(r6)2so2-、 -c(r6)2so2n(r6)-、-C(R6)2N(R6)_、-CO-、-co2-、 -c(r6)oc(o)-、-c(r6)oc(o)n(r6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、 -c(r6)2n(r6)c(o)o-、-c(r6)=nn(r6)-、-c(r6)=n-o-、 -C(R6)2N(R6)N(R6)- 、 -C(R6)2N(R6)S02N(R6)-、 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-; 各R6係獨立選自氫或(^.4脂族基或在相同氮原子上的二個 R6基加上氮原子一起形成5-6員雜環或雜芳環；且 各R7係獨立選自氫或視所需經C,-6烷氧基取代的Cw脂族 115510-970723.doc 1313269 基或在相同氮上的二個R7加上氮形成5-8員雜環或雜 芳環。 滩 2.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中該化合物 個以上選自下列之特徵： ⑷rx是氫m烧胺基、乙醯胺基或c“脂族基； (b) Ry是Τ-R3或L-Z-R3，其中丁是鍵結或亞曱基，且尺3是 _R、-N(R4)2或-OR ; (c) R】是T-(環D)，其中τ是鍵結或亞曱基單位； ⑷環D是5-7員單環或8_1〇員雙環芳環或雜芳環；且 ⑷R2是-R或-t-W-r6，且R2'是氫或R2及R2 -起形成苯并 環。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中： ⑷RH、炫基-或二烧胺基、乙酿胺基或c, 4脂族基； (b) Ry*T-R3或L-Z-R3，其中丁是鍵結或亞甲基，且…是 -R、-N(R4)2或-or ; (C) R1是T-(環D)，其中T是鍵結或亞甲基單位； (d) 環D是5-7員單環或8_10員雙環芳環或雜芳環；且 (e) R2是-R或-T-W-R6 ’且R2,是氫或…及R2 一起形成苯并 環。 4. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有丄 個以上選自下列之特徵： (a) Ry是T-R3或L-Z-R3，其中τ是鍵結或亞曱基且R3選自 -R、-OR或-N(R4)2 ’其中尺選自氫、Ci 6脂族或5_6員 雜環、苯基或5-6員雜芳基； 115510-970723.doc 1313269 (b) R疋T-(環D) ’其中丁是鍵結； ⑷環阶_6貞單環㈣⑭雙料 /^1\γ>2β -r^. — _〇·. Α 雜芳 , 4脂族、苯基 ⑷R2是-RW是氫，其中R是選自氫、C 5-6員雜芳環或5-6員雜環；且 (e) L是-〇_、_s_或 n(r4)。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中： ⑷Ry是W或L_Z_R3，其中u鍵結· 選自_R，-〇R或娜v其中R選自氣疋 員雜環； 1-6¾族或5-6 ⑻R1是T-(環D)’其中丁為鍵結； ⑷環D是5_6員單環或8_1()M雙環芳環或雜芳環. ⑷R2是/且R2_是氫，其中R是選自氫、Ci.6脂族:苯基、 5-6員雜芳環或5-6員雜環；且 (e) L是-〇_、_s^_n(r4)_。 6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物具有丄 個以上選自下列之特徵： (a) R疋氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲胺 基或乙醯胺基； (b) R選自2_峨咬基、4-p比咬基、p比洛咬基、味咬基、嗎 福琳基、哌畊基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、第 三-丁基、烷氧烷胺基、烷氧烷基、烷基-或二烷胺基、 燒基-或二烷胺基烷氧基、乙醯胺基、苯基或曱氧曱 基； (c) R1是T-(環D)，其中T是鍵結且環D是5-6員芳環或雜芳 H5510-970723.doc !313269 基環，其中環D視所需為一或二個選自下列之取代基 視所需取代：-齒基、_匚1^、-：^〇2、-^1(114)2、（^1-6脂族 基、-OR、-C〇2R、_c〇NH(R4)、-N(R4)C〇R、 -N(R4)S〇2R 、 -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 或 -N(R6)C0CH2CH2CH2N(R4)2 ;且 (d) R2是氫或CN6脂族，且L是·〇_、_S-或-NH-。 7 ’根據申請專利範圍第6項之化合物，其中： | (a) Hx是氳、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲胺 基或乙醯胺基； _ (b) Ry選自2_峨咬基、4-峨咬基、p比洛咬基、咏咬基、嗎 福琳基、哌畊基、曱基、乙基、環丙基、異丙基、第 三-丁基、烷氧烷胺基、烷氧烷基、烷基-或二烷胺基、 燒基-或二烷胺基烷氧基、乙醯胺基、苯基或曱氧甲 基； (c) R1是T-(環D) ’其中τ是鍵結，且環D是5-6員芳環或雜 # 芳環’其中環D視所需為一或二個選自下列的取代基 所取代：_ _ 基、_CN、_Ν〇2、·Ν(Κ4)2、Ci 6脂族基、_ -OR、-C02R、_C〇NH(R4)、-N(R4)COR、-n(r4)so2r、 -N(R6)C〇CH2CH2N(R4)2 或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 :且 (d) R2是氫或C!-6脂族，且L是-〇-、-s-或-NH-。 8 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所構 成群組： (5-環丙基-2H-,比唾_3_基）_[2-(茶-2-基硫烷基）-6-苯基哺 H5510-970723.doc -6- 1313269 咬-4-基]-胺； 5-環丙基-2H-吡唑_3_基）_[2_(3_甲氧羰基_苯基硫烷 基）-6 -苯基嘴咬-4-基]•胺； (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(莕-2-基硫烷基）-嘧啶_4_ 基]-胺； (5-環丙基-2H-吡唑_3_基）_[5,6_二曱基_2_(茶_2_基硫烷 基）-嘧啶-4-基]-胺； (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[5-甲基-2-(莕-2-基硫烷基）-嘧 σ定-4 -基]-胺； (5-環丙基-2Η-吡唑-3-基Η6-曱基-2-(莕-2-基硫烷基）-嘧 啶-4-基]-胺； (5-環丙基-2H-吡唑_3-基）-[6-(嗎福啉-4-基）-2-(莕-2-基 琉烧基定-4-基]_胺； (5·環丙基-2H-吡唑-3-基）-[6-(1-甲基哌畊-4-基）-2-(茬-2-基硫烷基）-嘧啶-4-基]-胺； [6-(2,6- 一甲基本基）-2-(茶-2 -基硫烧基）-喷。定-4 -基]-(5-曱基-2H-P比嗤-3-基）-胺； [6-(2-曱基苯基）-2-(莕-2-基硫烷基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-p比。坐-3-基）-胺； [2-(4-乙醯胺基·苯基硫烷基）_6_苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2Η-ρ比。坐-3-基）-胺； (5-曱基-2H-吡唑-3-基）-[2-(莕-2-基硫烷基）-6-苯基-嘧啶-4-基]-胺； [2-(4-異丁醯基胺基-苯基硫烷基）-6-苯基嘧啶-4-基]-(5- 115510-970723.doc 1313269 曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； [6-(4-甲基哌畊-1-基）-2-曱基硫烷基_嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； (5-曱基-2H-吡唑-3-基）-[6-苯基-2-(4-丙醯基胺基-苯基 硫烧基）-鳴咬-4 -基]-胺， [2-(4-環丙烷羰胺基-苯基硫烷基）-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-[6-苯基-2-(4-丙烷-1-磺醯基胺基-i 苯基硫燒基）-嘯17定-4-基]-胺； [2-(4-乙烷磺醯基胺基-笨基硫烷基）-6-苯基·嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(4-乙醯胺基苯基-硫烷基）-6-(2-甲基苯基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(4-異丁烧獄胺基-苯基-硫烧基）-6-苯基-。密咬-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； I [2-(4- C醯胺基-苯基-硫烷基）-5-甲基-6-苯基-嘧啶-4- 基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(4-乙醯胺基-苯基-硫烷基）-6-(4-甲氧苯基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-I1比唾-3-基）-胺； [6-(3-乙醯胺基苯基）-2-(4-乙醯胺基-苯基-硫烷基）-嘧啶-4 -基]-(5 -甲基- 2H-P比嗤-3-基）-胺； [2-(4-異丙烷磺醯胺基-苯基-硫烷基）-6-苯基-嘧啶-4-基 丁-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； {2-[4-(2-二曱胺基-乙醯胺基）-苯基硫烷基]-6-苯基-嘧啶_ 115510-970723.doc 1313269 4-基}-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(3 -氣-卞基硫烧基）-6-嗎福11林-4-基-D密σ定-4-基]-(5 -甲 基-2Η-吡唑-3-基）-胺； [2-(3 -氣^基硫烧基）-6-(2-甲氧基-乙胺基）-。密。定-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-苄基硫烷基-6-(4-甲基哌畊-1-基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2 —^基硫烧基-6 -嗎福p林基-4 -基-嘴σ定-4 -基]-(5 -曱基_ 2Η-吡唑-3-基）-胺； [2-(3-氯-苄基硫烷基）-6-(4-甲基哌畊-1-基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(4-甲氧基-苄基硫烷基）-6-(4-曱基哌畊-1 -基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(4-乙酿胺基-苯基-硫烧基）-6-苐二-丁基-。密咬-心 基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[6-苯基-2-(4-丙醯基胺基-苯 基-硫烧基）_喊σ定-4-基]-胺， [2-(3-氯-卞基硫院基）-6-( ρ底17井-1-基）-^π定-4 -基]-(5 -甲基_ 2Η-吡唑-3-基）-胺； (5-甲基-2Η-吡唑-3-基）-{2-[4-(嗎福啉磺醯基）-苄基硫烷 基]-6 -嗎福ρ林-4 -基-°密σ定-4 -基}-胺， {6-(2-曱氧基-乙胺基）-2-[4-(嗎福啉磺醯基）-苄基硫烷 基]-嘧啶-4-基}-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； {6-(4-曱基喊11井-1-基）-2-[4-(嗎福p林績酿基）—κ基硫烧 115510-970723.doc 1313269 基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； [6-甲氧基甲基-2-(4-丙醯基胺基-苯基-硫烷基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(4-甲氧羰基-苯基-硫烷基）-6-曱氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(3,5-二甲氧基-苄基硫烷基）-6-嗎福啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(3,5-二甲氧基-苄基硫烷基）-6-吡咯啶-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺； (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-[6-嗎福啉-4-基-2-(莕-2-基曱基 硫烧基）-嘴π定-4 -基]-胺， {2-(4-乙酿胺基-笨基-硫烧基）-6-[4-(3-二曱胺基丙乳 基）-苯基]-嘧啶-4-基}-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺； [2-(4-乙酿胺基苯基硫烧基）-6-(嗎福p林-4-基）-嘴σ定-4-基]-(5-甲基-2Η-吡唑-3-基）-胺； [6-羥甲基-2-(4-丙醯基胺基-苯基-硫烷基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3_基）-胺； [2-(4-乙醯胺基-苯基-硫烷基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡 唑-3-基）-胺； [6-(1-丁氧羰基）-2-(4-丙醯胺基-苯基-硫烷基）-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺；及 [6-甲氧羰基-2-(4-丙醯基胺基-苯基-硫烷基）-嘧啶-4-基]-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺。 9. 一種於生物學樣品中抑制Aurora-2、GSK-3或Src活性之方 115510-970723.doc -10- 1313269 "I括將4生物學樣品與根據申請專利範圍第1 a項 中任項之化合物接觸之步驟。 種於病人令抑制Aur〇ra_W ^之醫藥組合物，其包含治 療有效劑量之根據申請專利範圍第Μ項中任一項之化合 物及醫藥上可接受之载劑。 人:用於/ 口療Aur〇ra_2_調介之疾病之醫藥組合物，其包 含治療有效劑量之根據申請專利範圍第卜8項中任一項之 化合物及醫藥上可接受之載劑。 12·根據中請專利範圍第η項之醫藥組合物，其中該疾病係 選自結腸癌、乳癌、胃癌或卵巢癌。 A 一種於病人中抑制咖_3之醫藥組合物，其包含治療有效 劑$之根據申請專利範圍第刚中任一項之化合物及醫 藥上可接受之載劑。 14.—種治療GSK.3·調介之疾病之醫藥組合物，其包含治療 有效劑置之根據申請專利範圍第1-8項中任-項之化合物 及醫藥上可接受之载劑。 艮射請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該咖_3_ 凋介之疾病係選自糖尿病、阿滋海默爾氏病、亨丁頓氏 病、巴金森氏病、與AIDS有關之癡呆症、肌萎縮性測索 硬化(AML)、多發性硬化（MS)、精神分裂症、心肌肥大、 再灌注/絕血或禿髮。 16·根據中請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該GSK_3 調介之疾病是糖尿病。 17.種在有需要的病人中增進肝糖合成或降低也中葡萄糖 115510-970723.doc 1313269 濃f之醫藥組合物，其包含治療有效劑量之根據申 利fe圍第1-8項中任一項之化合物及醫藥上 3 劑。 j接受之栽 18. 一種於病人中抑制過磷醯化^蛋白質產製之 物，其包含治療有效劑量之根據申請專利範圍第1:8項; 任項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 19. -種用於抑制⑽純⑽化作用之醫㈣合物，其包
3治療有效劑量之根據中請專利範圍第卜8項中任一項之 化合物及醫藥上可接受之載劑。 、 20. ’其包含治療 —項之化合物 一種可於病人中抑制如活性之醫藥組合物 有效劑量之根據巾請專利範圍第1 _ 8項中任 及醫藥上可接受之载劑。 21. 一種用於治療Src-調介 有效劑量之根據甲請專 及醫藥上可接受之載劑 之疾病之醫藥組合物，其包含治療 利範圍第1 -8項中任_項之化合物
115510-970723.doc
TW095139649A 2000-12-21 2001-12-25 Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors TWI313269B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200716617A TW200716617A (en) 2007-05-01
TWI313269B true TWI313269B (en) 2009-08-11

Family

ID=26946273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090131846A TWI290551B (en) 2000-12-21 2001-12-25 Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
TW095139649A TWI313269B (en) 2000-12-21 2001-12-25 Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090131846A TWI290551B (en) 2000-12-21 2001-12-25 Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Country Status (28)

Country Link
US (16) US20030105090A1 (zh)
EP (10) EP1345925B1 (zh)
JP (19) JP4234435B2 (zh)
KR (8) KR100875091B1 (zh)
CN (6) CN102250071A (zh)
AP (2) AP2003002825A0 (zh)
AR (4) AR042169A1 (zh)
AT (9) ATE326461T1 (zh)
AU (7) AU2002255452B2 (zh)
BR (2) BR0116411A (zh)
CA (8) CA2432131C (zh)
CY (1) CY1106297T1 (zh)
DE (8) DE60126828T2 (zh)
DK (3) DK1355905T3 (zh)
ES (7) ES2375491T3 (zh)
HK (8) HK1059776A1 (zh)
HU (5) HUP0400908A3 (zh)
IL (8) IL156407A0 (zh)
MX (8) MXPA03005606A (zh)
MY (1) MY140377A (zh)
NO (5) NO328537B1 (zh)
NZ (8) NZ526472A (zh)
PL (2) PL210414B1 (zh)
PT (3) PT1345922E (zh)
RU (1) RU2355688C2 (zh)
SI (2) SI1353916T1 (zh)
TW (2) TWI290551B (zh)
WO (8) WO2002059111A2 (zh)

Families Citing this family (367)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001291013A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03005001A (es) * 2000-12-05 2003-09-05 Vertex Pharma Inhibidores de n- terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
HUP0400908A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors, their use and pharmaceutical compositions containing them
AU2002250394A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
AU2002252614B2 (en) 2001-04-10 2006-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
JP4542338B2 (ja) 2001-09-26 2010-09-15 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
WO2003026666A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
AU2003235798A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP4656838B2 (ja) * 2002-02-06 2011-03-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
US7179826B2 (en) 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ATE466580T1 (de) * 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
EP1552842A1 (en) 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003261204A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1739087A1 (en) * 2002-08-02 2007-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
ES2273043T3 (es) * 2002-08-02 2007-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
RU2378259C2 (ru) * 2002-09-05 2010-01-10 Авентис Фарма С.А. Новые производные аминоиндазолов в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
US7692011B2 (en) 2002-10-04 2010-04-06 Prana Biotechnology Limited 8-hydroxy and 8-mercapto quinazolinones
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2507100C (en) 2002-11-21 2012-10-09 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
EP1644338A1 (en) * 2003-04-01 2006-04-12 Aponetics AG 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
US20060135541A1 (en) * 2003-06-02 2006-06-22 Astrazeneca Ab (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
US7560467B2 (en) 2003-06-19 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Indazolo-tetrahydropyrimidine-carboxamide derivative kinase inhibitors
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
EP1660092A2 (en) * 2003-07-03 2006-05-31 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
EP2256106B1 (en) 2003-07-22 2015-05-06 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
PT1656372E (pt) 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
CA2533474A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US20050124562A1 (en) * 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
AU2004283137A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
EP1709045A1 (en) * 2003-12-09 2006-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005083105A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
WO2005087710A1 (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミノフェニルプロパン酸誘導体
JP4790703B2 (ja) * 2004-04-07 2011-10-12 武田薬品工業株式会社 環式化合物
EP1742921A2 (en) * 2004-04-21 2007-01-17 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
MXPA06012613A (es) * 2004-05-07 2007-01-31 Amgen Inc Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer.
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
EP1753744B1 (en) * 2004-05-14 2009-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyrrolylpyrimidine erk protein kinase inhibitors
PL1905773T3 (pl) * 2004-05-14 2012-12-31 Millennium Pharm Inc Związki i sposoby hamowania progresji mitotycznej poprzez hamowanie kinazy aurora
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
KR101748290B1 (ko) * 2004-05-14 2017-06-16 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 아우로라 키나아제의 억제에 의해 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 및 그 방법
JP2007538102A (ja) * 2004-05-20 2007-12-27 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 糖尿病の処置に有用な５−アニリノ−４−ヘテロアリールピラゾール誘導体
EP1756673A1 (en) * 2004-05-27 2007-02-28 E.I.Du pont de nemours and company Developer for a photopolymer protective layer
AU2005262322B2 (en) * 2004-07-01 2012-07-26 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-substituted heteroaryl compounds
WO2006014420A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
WO2006023931A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) * 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
BRPI0516748B8 (pt) * 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas 5-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
ES2371924T3 (es) * 2004-09-30 2012-01-11 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas 5-carbo o heterociclo- sustituidas que inhiben el hiv.
CN101031558B (zh) * 2004-09-30 2011-10-05 泰博特克药品有限公司 抑制人类免疫缺陷病毒的5-杂环基嘧啶
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
PE20060600A1 (es) * 2004-10-29 2006-07-14 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de aminopiridina como inhibidores selectivos de la aurora a quinasa
US7767680B2 (en) 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
KR20070086188A (ko) * 2004-11-17 2007-08-27 미카나 테라퓨틱스, 인크. 키나제 억제제
JP5095409B2 (ja) 2004-11-24 2012-12-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スピロ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその使用
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
JP2008525422A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
JP5507049B2 (ja) * 2004-12-30 2014-05-28 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬品
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
EP1856135B1 (en) 2005-01-19 2009-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
DE602006010991D1 (de) * 2005-01-26 2010-01-21 Schering Corp 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazinderivate und verwandte verbindungen als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
DK1846394T3 (da) * 2005-02-04 2012-01-16 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridinderivater, der er egnede som kinaseinhibitorer
DK1853588T3 (da) * 2005-02-16 2008-09-15 Astrazeneca Ab Kemiske forbindelser
DK1853602T3 (da) * 2005-02-16 2010-09-20 Astrazeneca Ab Kemiske forbindelser
US20080188483A1 (en) * 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
WO2006100461A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Astrazeneca Ab 2-AZETIDINYL-4-(lH-PYRAZOL-3-YLAMINO)PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I RECEPTOR ACTIVITY
US7297700B2 (en) * 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20080167297A1 (en) * 2005-04-05 2008-07-10 Astrazeneca Ab Pyrimidine Derivatives for Use as Anticancer Agents
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006108489A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1877057A1 (en) * 2005-04-27 2008-01-16 AstraZeneca AB Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
EP1876178B1 (en) * 2005-04-28 2015-05-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
CA2606760C (en) 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
US20080194606A1 (en) * 2005-05-05 2008-08-14 Astrazeneca Pyrazolyl-Amino-Substituted Pyrimidines and Their Use in the Treatment of Cancer
US20080287437A1 (en) 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
WO2006138304A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
UA96427C2 (en) * 2005-09-30 2011-11-10 Мийкана Терапьютикс, Инк. Substituted pyrazole compounds
EP1928456B1 (en) 2005-09-30 2015-04-22 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
RU2463302C2 (ru) 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
ATE521608T1 (de) * 2005-11-01 2011-09-15 Array Biopharma Inc Glucokinaseaktivatoren
US7528142B2 (en) * 2005-11-03 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) * 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2642762A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-30 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
JP5078986B2 (ja) 2006-03-30 2012-11-21 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−アミド置換されたピリミジン
EP2001480A4 (en) * 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
WO2007116029A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Novartis Ag Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a thr315lle kinase inhibitor
CN102225930A (zh) 2006-04-14 2011-10-26 普拉纳生物技术有限公司 治疗与年龄相关的黄斑变性(amd)的方法
US8101621B2 (en) 2006-04-27 2012-01-24 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2041123B9 (en) 2006-06-27 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
EP2036894A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
AU2007269540B2 (en) 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
KR20090047458A (ko) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도
US7718648B2 (en) * 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
US7832809B2 (en) * 2006-08-11 2010-11-16 Schlumberger Technology Corporation Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
BRPI0716604A2 (pt) * 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
AU2007317435A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
NZ577768A (en) * 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
DK2114901T3 (da) * 2006-12-29 2014-06-30 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner
CN106045965A (zh) * 2006-12-29 2016-10-26 爱尔兰詹森科学公司 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
CN101622015A (zh) 2007-03-05 2010-01-06 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
JP2010520887A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
JP5393489B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
CA2682195A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
CN101679386A (zh) 2007-04-13 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2146779B1 (en) 2007-04-18 2016-08-10 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
CA2688584A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152696B1 (en) * 2007-05-02 2014-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152694A2 (en) 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP2010526048A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 アストラゼネカ アクチボラグ アミノ−チアゾリル−ピリミジン誘導体、および癌の治療のための該誘導体の使用
CN101687852A (zh) * 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
WO2008154026A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
EP2178563A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR20100038108A (ko) * 2007-07-25 2010-04-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리아진 키나제 억제제
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2400104T3 (es) * 2007-07-31 2013-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso para preparación de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y derivados de la misma
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
SI2209778T1 (sl) 2007-09-21 2012-12-31 Array Biopharma, Inc. Piridin-2-il-amino-I, 2,4-tiadiazol derivati kot aktivatorji glukokinaze za zdravljenje sladkorne bolezni
EP2214487B1 (en) 2007-10-11 2013-11-27 GlaxoSmithKline LLC Novel seh inhibitors and their use
TW200942549A (en) 2007-12-17 2009-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
KR20100117123A (ko) 2008-02-21 2010-11-02 쉐링 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제인 화합물
AU2009216062B2 (en) * 2008-02-22 2013-02-07 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
PL2268635T3 (pl) 2008-04-21 2015-11-30 Taigen Biotechnology Co Ltd Związki heterocykliczne
US8844033B2 (en) 2008-05-27 2014-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies using a trained probabilistic model
RU2010154502A (ru) * 2008-06-11 2012-07-20 Астразенека Аб (Se) Трициклические 2,4-диамино-l,3,5-триазиновые производные, пригодные для лечения злокачественного новообразования и миелопролиферативных нарушений
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010014939A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Genentech, Inc. Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
WO2010027921A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
KR101341876B1 (ko) * 2008-09-05 2013-12-20 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘
EP2340248B1 (en) * 2008-09-15 2017-05-31 The Regents of The University of California Methods and compositions for modulating ire1, src, and abl activity
KR20110071098A (ko) * 2008-09-30 2011-06-28 아스트라제네카 아베 복소환 ｊａｋ 키나제 억제제
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
US9023834B2 (en) 2008-11-13 2015-05-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
JP5490137B2 (ja) * 2008-12-19 2014-05-14 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール
BRPI0923579A2 (pt) 2008-12-22 2020-01-14 Millennium Pharm Inc combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
PT2401267E (pt) * 2009-02-27 2014-04-10 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina moduladores de quinase jak e sua utilização em métodos
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
WO2010144359A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1010881A2 (pt) * 2009-06-08 2016-05-31 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
CA2765030C (en) * 2009-06-09 2015-10-27 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1011320A2 (pt) * 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de estiril-triazina e suas aplicações terapêuticas
AU2010258825B2 (en) * 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2443106A1 (en) * 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
KR102109626B1 (ko) * 2009-11-13 2020-05-12 인튜어티브 서지컬 오퍼레이션즈 인코포레이티드 여분의 닫힘 메커니즘을 구비한 단부 작동기
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2788774A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130059830A1 (en) * 2010-05-20 2013-03-07 Fa-Xiang Ding Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
PL2576541T3 (pl) 2010-06-04 2016-10-31 Pochodne aminopirymidyny jako modulatory lrrk2
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
AU2011284688B2 (en) 2010-07-29 2015-07-16 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use
WO2012030944A2 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline compounds and methods of use thereof
WO2012030910A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2611502A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
KR20130102060A (ko) * 2010-09-01 2013-09-16 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US8633209B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
WO2012030914A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Boisciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
AU2011296074B2 (en) 2010-09-01 2015-06-18 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
LT3124483T (lt) 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
EP2748159A1 (en) * 2011-08-25 2014-07-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Serine/threonine pak1 inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20140059246A (ko) * 2011-09-22 2014-05-15 화이자 인코포레이티드 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체
CA2849995A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
RU2014129740A (ru) 2011-12-22 2016-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2,4-диаминопиримидина в качестве ингибиторов серин/треонин киназы
EP2836486B1 (en) * 2012-02-17 2017-10-04 AbbVie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
CN104302640A (zh) 2012-03-16 2015-01-21 埃克希金医药品有限公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
RS58043B1 (sr) 2012-04-24 2019-02-28 Vertex Pharma Inhibitori dna-pk
WO2013174895A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
KR102427777B1 (ko) 2012-06-26 2022-08-01 델 마 파마슈티컬스 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법
RU2015104123A (ru) * 2012-07-10 2016-08-27 Арес Трейдинг С.А. Производные пиримидинпиразолила
MX345435B (es) * 2012-09-19 2017-01-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica para la administracion oral con disolucion y/o absorcion mejorada.
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
EP3527563B1 (en) 2013-03-12 2021-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
KR20150131224A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 노파르티스 아게 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
WO2014145485A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9993460B2 (en) 2013-07-26 2018-06-12 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
EP3057955B1 (en) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
CA2935392C (en) 2014-01-01 2022-07-26 Medivation Technologies, Inc. Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
AU2015228369B2 (en) 2014-03-13 2020-05-21 Neuroderm Ltd DOPA decarboxylase inhibitor compositions
WO2015148868A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN106715417B (zh) 2014-04-04 2020-01-14 爱欧梅特制药公司 药物中使用的吲哚衍生物
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AR103264A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Axikin Pharmaceuticals Inc Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc
US10227343B2 (en) * 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10752612B2 (en) 2015-04-17 2020-08-25 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd PLK4 inhibitors
EP3303348B1 (en) 2015-05-28 2019-08-07 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
EP3347018B1 (en) 2015-09-09 2021-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
MX2018011136A (es) 2016-03-14 2019-01-14 Afferent Pharmaceuticals Inc Pirimidinas y variantes de estas, y usos de estas.
CA3018180C (en) * 2016-03-25 2024-02-20 Ronald Charles Hawley Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
EA035226B1 (ru) 2016-04-28 2020-05-19 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов jak киназы
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
WO2018089546A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
CR20190580A (es) 2017-05-30 2020-02-10 Basf Se Compuestos de piridina y pirazina
BR112019025740A2 (pt) 2017-06-05 2020-06-23 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para tratar a doença de huntington
US11382918B2 (en) 2017-06-28 2022-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's Disease
BR112019027719A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
US10329282B2 (en) 2017-06-30 2019-06-25 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
WO2019001572A1 (zh) 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho 相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS
CN111683662B (zh) * 2017-08-28 2024-04-02 陈志宏 取代嘧啶类化合物及其药物组合物和治疗方法
CA3074034A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compound as jak kinase inhibitor
BR112020010120A2 (pt) * 2017-11-23 2020-11-10 Biomed X Gmbh compostos derivados de pirimidina e sua composição farmacêutica
EP3720560A4 (en) * 2017-12-06 2022-01-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH PLK4 INHIBITORS
SG11202009212WA (en) 2018-03-27 2020-10-29 Ptc Therapeutics Inc Compounds for treating huntington's disease
AU2019295632A1 (en) * 2018-06-25 2020-11-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
EA202092896A1 (ru) 2018-06-27 2021-04-13 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Гетероциклические и гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
TW202106681A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑
PL3958969T3 (pl) 2019-04-24 2024-05-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Estrowe i węglanowe związki pirymidynowe jako inhibitory kinaz
JP2022542704A (ja) * 2019-08-01 2022-10-06 インテグラル バイオサイエンシーズ プライベート リミテッド キナーゼインヒビターとしての複素環式化合物およびその使用
WO2021055621A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022197789A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein
US20240197729A1 (en) * 2021-03-26 2024-06-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. ALK-5 Inhibitors and Uses Thereof
CA3217983A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Chudi Ndubaku Polo like kinase 4 inhibitors
KR20240046167A (ko) 2021-06-28 2024-04-08 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Cdk2 저해제
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
ES2262137T3 (es) 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
AU700964B2 (en) 1994-11-10 1999-01-14 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2001506974A (ja) 1996-10-11 2001-05-29 ワーナー―ランバート・コンパニー インターロイキン―１β変換酵素のアスパルテートエステル阻害剤
AU741203B2 (en) 1997-10-10 2001-11-22 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
CA2339188A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
PT1119567E (pt) * 1998-10-08 2005-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2249060T3 (es) 1999-01-13 2006-03-16 Warner-Lambert Company Llc Diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo.
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
WO2000078757A1 (en) * 1999-06-17 2000-12-28 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of il-12 production
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001012621A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
ATE315036T1 (de) 1999-11-30 2006-02-15 Pfizer Prod Inc 2,4-diaminopyrimidinderivate als immunosuppressiva
AU784878B2 (en) 1999-12-02 2006-07-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
JP4783532B2 (ja) 2000-02-05 2011-09-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001251165A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
MXPA02011974A (es) 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos y su uso como inhibidores.
EP1313710A1 (en) 2000-08-31 2003-05-28 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2001291013A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ525016A (en) 2000-09-15 2004-10-29 Vertex Pharma Isoxazoles and their use as inhibitors of ERK
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
EP1351691A4 (en) 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10061863A1 (de) 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
HUP0400908A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors, their use and pharmaceutical compositions containing them
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
DE60223790D1 (de) 2001-03-29 2008-01-10 Vertex Pharma Hemmer von c-jun-terminal kinase (jnk) und andere protein kinase
JP2004535381A (ja) 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
AU2002305205A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Jingrong Cao 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
DE60214198T2 (de) 2001-07-03 2007-08-09 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
WO2003026666A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP2198867A1 (en) 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
US7179826B2 (en) 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
DE60314603T2 (de) 2002-03-15 2008-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren
ATE466580T1 (de) 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CA2491895C (en) 2002-07-09 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
ES2273043T3 (es) 2002-08-02 2007-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
NZ577768A (en) 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
US20040132781A1 (en) 2004-07-08
IL156389A (en) 2011-01-31
CN100340555C (zh) 2007-10-03
CN102250071A (zh) 2011-11-23
NZ526472A (en) 2004-04-30
CA2432223C (en) 2008-05-20
NO328501B1 (no) 2010-03-01
MY140377A (en) 2009-12-31
JP2004517894A (ja) 2004-06-17
KR100889246B1 (ko) 2009-03-19
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
MXPA03005605A (es) 2003-10-06
BR0116411A (pt) 2003-11-11
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
AU2006201267A1 (en) 2006-04-27
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
US7982037B2 (en) 2011-07-19
NZ526473A (en) 2005-06-24
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
AU2002246754B2 (en) 2006-06-08
TW200716617A (en) 2007-05-01
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
CN1486312A (zh) 2004-03-31
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
CN1549812A (zh) 2004-11-24
PL363246A1 (en) 2004-11-15
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
KR20030061465A (ko) 2003-07-18
HK1062565A1 (en) 2004-11-12
NZ526474A (en) 2005-10-28
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
US6727251B2 (en) 2004-04-27
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
PL363244A1 (en) 2004-11-15
NO20032703L (no) 2003-08-19
PT1353916E (pt) 2007-01-31
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
AP1588A (en) 2006-03-06
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
HUP0400908A2 (hu) 2004-07-28
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
EP1355905B1 (en) 2007-02-21
KR20030061468A (ko) 2003-07-18
KR20030061464A (ko) 2003-07-18
CN1486311A (zh) 2004-03-31
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
US20030004164A1 (en) 2003-01-02
HK1062433A1 (en) 2004-11-05
RU2355688C2 (ru) 2009-05-20
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
IL156389A0 (en) 2004-01-04
US20030105090A1 (en) 2003-06-05
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
US6989385B2 (en) 2006-01-24
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
PT1355905E (pt) 2007-05-31
CN100436452C (zh) 2008-11-26
NO20032704L (no) 2003-08-21
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
US6653300B2 (en) 2003-11-25
CA2432222C (en) 2008-07-29
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
HUP0400638A2 (hu) 2004-06-28
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
US7625913B2 (en) 2009-12-01
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
IL209827A0 (en) 2011-02-28
EP1702920B1 (en) 2011-10-12
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
NO330527B1 (no) 2011-05-09
KR20030061463A (ko) 2003-07-18
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
IL156368A0 (en) 2004-01-04
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
KR20030061466A (ko) 2003-07-18
NZ526469A (en) 2005-10-28
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
HUP0400639A2 (hu) 2004-06-28
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
AU3116602A (en) 2002-07-01
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
CN100406454C (zh) 2008-07-30
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
AR042169A1 (es) 2005-06-15
US7087603B2 (en) 2006-08-08
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
ES2265450T3 (es) 2007-02-16
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
TWI290551B (en) 2007-12-01
US6656939B2 (en) 2003-12-02
CA2432303C (en) 2010-04-13
CA2432132A1 (en) 2002-08-01
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
US7531536B2 (en) 2009-05-12
US6653301B2 (en) 2003-11-25
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
CN1486310A (zh) 2004-03-31
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
BR0116493A (pt) 2003-09-30
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
MXPA03005612A (es) 2003-10-06
CA2432132C (en) 2008-07-29
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
NZ526475A (en) 2005-06-24
DE60126658D1 (de) 2007-03-29
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
IL156369A (en) 2011-02-28
NO20032671D0 (no) 2003-06-12
JP2008247920A (ja) 2008-10-16
DE60119775T2 (de) 2007-05-10
CA2432872A1 (en) 2002-06-27
PL210414B1 (pl) 2012-01-31
MXPA03005611A (es) 2003-10-06
CN100408573C (zh) 2008-08-06
AR040925A1 (es) 2005-04-27
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
HK1060349A1 (en) 2004-08-06
JP2004517926A (ja) 2004-06-17
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
CA2432872C (en) 2008-09-23
NZ526468A (en) 2004-03-26
PT1345922E (pt) 2006-09-29
JP4160392B2 (ja) 2008-10-01
KR100875091B1 (ko) 2008-12-22
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
EP1345926A2 (en) 2003-09-24
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
US6664247B2 (en) 2003-12-16
AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
AP2003002825A0 (en) 2003-09-30
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
JP2004518703A (ja) 2004-06-24
EP1345922A1 (en) 2003-09-24
US8304414B2 (en) 2012-11-06
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
IL156369A0 (en) 2004-01-04
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
US20030055068A1 (en) 2003-03-20
NO328537B1 (no) 2010-03-15
NO20032671L (no) 2003-08-18
AR042398A1 (es) 2005-06-22
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
HUP0400639A3 (en) 2010-03-29
US8697698B2 (en) 2014-04-15
NO20032670L (no) 2003-08-15
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
HK1061389A1 (en) 2004-09-17
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
IL156408A0 (en) 2004-01-04
DE60119777T2 (de) 2007-05-03
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
JP2009286805A (ja) 2009-12-10
CA2432799C (en) 2008-08-19
JP5249842B2 (ja) 2013-07-31
US7427681B2 (en) 2008-09-23
JP2008189687A (ja) 2008-08-21
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
CA2432131C (en) 2008-07-08
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
NZ526471A (en) 2005-08-26
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
RU2003122209A (ru) 2005-02-10
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
AR042397A1 (es) 2005-06-22
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
WO2002059112A3 (en) 2003-02-06
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
WO2002057259A2 (en) 2002-07-25
IL156407A0 (en) 2004-01-04
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
CN1487933A (zh) 2004-04-07
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
NO20032736L (no) 2003-08-18
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
ES2280313T3 (es) 2007-09-16
NZ526470A (en) 2006-03-31
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
CA2432129C (en) 2008-08-26
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
ATE326460T1 (de) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI313269B (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002255452A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2332415C2 (ru) Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees