ES2280313T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasa. - Google Patents

Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2280313T3
ES2280313T3 ES01273861T ES01273861T ES2280313T3 ES 2280313 T3 ES2280313 T3 ES 2280313T3 ES 01273861 T ES01273861 T ES 01273861T ES 01273861 T ES01273861 T ES 01273861T ES 2280313 T3 ES2280313 T3 ES 2280313T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ring
members
methyl
hydrogen
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01273861T
Other languages
English (en)
Inventor
David Bebbington
Jean-Damien Vertex Pharmaceuticals Inc. Charrier
Julian Golec
Jeremy Green
David Kay
Ronald Knegtel
Andrew Miller
Ronald Tomlison
Pan Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2280313T3 publication Critical patent/ES2280313T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rx y Ry se seleccionan independientemente entre T-R3 o L-Z-R3 o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por Rx y Ry es sustituido independientemente por oxo, T-R3, o L-Z-R3, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por Rx y Ry es sustituido independientemente por R4; Q'' se selecciona entre -O-, -C(R6'')2-, 1, 2-ciclopropanodiilo, 1, 2-ciclobutanodiilo, ó 1, 3-ciclobutanodiilo; R1 es T-(Anillo D); El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R5, o V-Z-R5, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R4; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4, en donde cuando Q es -C(R6'')2-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C1-4 se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO2-; Z es una cadena de alquilideno C1-4.

Description

Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasa.
Campo de la invención
La presente invención es en el campo de la química médica y se relaciona con compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa, con composiciones que contienen a tales compuestos y con métodos de uso. Más particularmente, esta invención se relaciona con compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa Aurora-2. La invención también se relaciona con métodos de tratamiento para enfermedades asociadas con la proteína quinasa, especialmente enfermedades asociadas con Aurora-2, tales como cáncer.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto grandemente ayudada en años recientes por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y de otras biomoléculas asociadas con las enfermedades que son objeto de estudio. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de extenso estudio es el de las proteínas quinasas.
Las proteínas quinasas median la transducción de la señal intracelular. Ellas hacen esto realizando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hasta un aceptor de proteína que está involucrado en una ruta de señalización. Existen una variedad de quinasas y de rutas a través de las cuales los estímulos extracelulares y otros estímulos causan que ocurran una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, una endotoxina bacterial, H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y factor \alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor de estimulación de una colonia macrófago granulocito (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblasto (FGF). Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteína y regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por la proteína quinasa. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por lo tanto, ha habido un esfuerzo sustancial en química médica por encontrar inhibidores de la proteína quinasa que sean efectivos como agentes terapéuticos.
Aurora-2 es una proteína quinasa de serina/treonina que ha sido implicada con el cáncer en humanos, tal como el cáncer de colon, de mama y otros tumores sólidos. Se cree que esta quinasa está involucrada en los eventos de fosforilación de proteína que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 puede jugar un papel en el control de la segregación precisa de los cromosomas durante la mitosis. La regulación equivocada del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y a otras anormalidades. En el tejido canceroso en colon humano, se ha encontrado que la proteína aurora-2 está sobre expresada. Ver Bischoff y colaboradores, EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher y colaboradores, J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura y colaboradores, J. Biol. Chem., 1997, 272,
13766-13771.
La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína quinasa de serina/treonina que contiene a las isoformas \alpha y \beta que son cada una codificadas por distintos genes [Coghlan y colaboradores, Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 ha sido implicada en diferentes enfermedades incluida la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, desordenes del CNS tales como un desorden maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia del cardiomiocito [WO 99/65897; WO00/38675; y Haq y colaboradores, J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden ser causadas por, o resultar en, la operación anormal de ciertas rutas de señalamiento celular en las cuales GSK-3 juega un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de un cierto número de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glicógeno sintasa que es la enzima que limita la velocidad necesaria para la síntesis de glicógeno, la proteína Tao asociada con microtúbulos, el factor de transcripción del gen de la \beta-catenina, el factor e1F2B para iniciación de la traducción, así como de la ATP citrato liasa, axina, el factor-1 de choque térmico, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, y CEPB\alpha. Estas diversas proteínas objetivo implican GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo celular, proliferación, diferenciación y desarrollo.
En una ruta mediada por GSK-3 que sea relevante para el tratamiento de diabetes tipo II, el señalamiento inducido por insulina conduce a la entrada de glucosa celular y a la síntesis de glicógeno. Junto con esta ruta, GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por la insulina. Normalmente, la presencia de insulina causa la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glicógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a una mayor síntesis de glicógeno y al ingreso de glucosa [Klein y colaboradores, PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross y colaboradores, Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon y colaboradores, Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético donde la respuesta a la insulina se desmejora, la síntesis de glicógeno y el ingreso de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de niveles relativamente altos en sangre de insulina. Esto condice a niveles anormalmente altos de glucosa en sangre con efectos agudos y de largo plazo que pueden resultar finalmente en una enfermedad cardiovascular, en falla renal y en ceguera. En tales pacientes, la inhibición normal de GSK-3 inducida por insulina no ocurre. También se ha reportado que en pacientes con diabetes tipo II, se sobre expresa la GSK-3 [WO 00/38675]. Los inhibidores terapéuticos de GSK-3 se los considera por lo tanto útiles para el tratamiento de pacientes diabéticos que sufren de una respuesta desmejorada a la insulina.
La actividad de la GSK-3 también ha sido asociada con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el bien conocido péptido \beta-amiloide y por la formación de marañas neurofibrilares intracelulares contienen proteína Tao hiperfosforilada donde Tao está fosforilada sobre sitios anormales. Se ha observado que GSK-3 fosforila Estos sitios anormales en modelos celulares o animales. Además, se ha observado que la inhibición de GSK-3 evita la hiperfosforilación de Tao en las células [Lovestone y colaboradores, Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees y colaboradores, Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por lo tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede promover la generación de las marañas neurofibrilares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Otro substrato de GSK-3 es la \beta-catenina que se degrada después de la fosforilación por medio de la GSK-3. Se han reportado reducidos niveles de \beta-catenina en pacientes esquizofrénicos y se han asociado también con otras enfermedades relacionadas para incrementar la muerte de células neuronales [Zhong y colaboradores, Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima y colaboradores, PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei y colaboradores, J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Como resultado de la importancia biológica de GSK-3, existe interés actualmente en inhibidores terapéuticamente efectivos de GSK-3. Se han reportado recientemente pequeñas moléculas que inhiben a la GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades anteriormente mencionadas asociadas con actividad anormal de la GSK-3, se han dirigido también otras proteínas quinasas para tratar las mismas enfermedades. Sin embargo, las diferentes proteínas quinasas actúan a menudo a través de diferentes rutas biológicas. Por ejemplo, se han reportado recientemente ciertos derivados de quinazolina como inhibidores de la quinasa p38 (WO 00/12497 de Scios). Se ha reportado que los compuestos son útiles para tratar condiciones caracterizadas por la actividad mejorada de p38-\alpha y/o la actividad mejorada de TGF-\beta. Mientras que la actividad de p38 ha sido implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluida la diabetes, la p38 quinasa no es reportada por ser un constituyente de una ruta de señalamiento de la insulina que regula la síntesis de glicógeno o el ingreso de glucosa. Por lo tanto, a diferencia de GSK-3, no se esperaría que la inhibición de p38 mejorara la síntesis de glicógeno y/o el ingreso de glucosa.
WO 00/39101 se relaciona con el uso y la preparación de derivados de pirimidina, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular, para producir un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente.
WO 00/21955 se relaciona con el uso y la preparación de derivados de quinazolina, que producen efectos que reducen la permeabilidad vascular y/o antiangiogénica en animales de sangre caliente.
Existe una necesidad continua por encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las proteínas quinasas Aurora-2 y GSK-3 son objetivos especialmente atractivos para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a sus importantes papeles en el cáncer y la diabetes, respectivamente.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son efectivos como inhibidores de la proteína quinasa, particularmente como inhibidores de Aurora-2. Estos compuestos tienen la fórmula I':
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1} y Z^{2} son nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada átomo de carbono que puede sustituirse en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} se sustituye independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno que puede sustituirse en el anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} se sustituye independientemente por R^{4};
Q' se selecciona entre -O-, -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{1} es T-(Anillo D);
El anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo un anillo de 1-4 heteroátomos seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono que puede sustituirse en el anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno que puede sustituirse en el anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})2-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)-O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman en conjunto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono que puede sustituirse en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno que puede sustituirse en el anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})^{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C (=O) R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S (O) R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4}) CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6}) CON(R^{6}) -, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-,C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
NO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6}) CON (R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C (R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R6)-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o se pueden tomar juntos dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo de 5-6 miembros o un anillo heteroarilo;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o se toman juntos dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono para formar un anillo carboxíclico de 3-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o un heterociclilo de 5-8 miembros; y
Como se las utiliza aquí, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. La frase "opcionalmente sustituido" es utilizada en forma intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido" o con el término "(no) sustituido". A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
El término "alifático" como se lo utiliza aquí significa hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena recta, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de instauración pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales sustituidos o no sustituidos, ramificados o cíclicos y híbridos de los mismos tales como alquilo(cicloalquilo), alquilo(cicloalquenilo) o alquenilo(cicloalquilo). Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", utilizados solos o como parte de una fracción mayor incluyen tanto cadenas rectas como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de una fracción mayor incluirán tanto cadenas rectas como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" utilizado solo o como parte de una fracción mayor incluirá hidrocarburos cíclicos C_{3}-C_{12} que están completamente saturados.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso pueden estar, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye a cualquier forma oxidada de nitrógeno y de azufre, y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico. El término "nitrógeno" también incluye a un nitrógeno que puede ser sustituido de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-substituido).
Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" como se los utiliza aquí significan un sistema de anillo alifático que tiene de tres a catorce miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" ya sean saturados o parcialmente insaturados, se refieren también a anillos que están opcionalmente substituidos. Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" incluyen también anillos alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, en donde el radical o punto de unión está sobre el anillo alifático.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de una fracción mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxiosalquilo", se refiere a grupos con anillo aromático que tienen de cinco a catorce miembros, tales como fenilo, bencilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "arilo" puede ser utilizado en forma intercambiable con el término "anillo de arilo". "Arilo" también incluye sistemas fusionados de anillo aromático policíclico en los cuales un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También incluido dentro del alcance del término "arilo", como se lo utiliza aquí, está un grupo en el cual un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" como se lo utiliza aquí incluye sistemas de anillos no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los cuales uno o más carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, son reemplazados cada uno por un heteroátomo tal como N, O, o S. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-benzimidazol-2-ona, 2-oxo-benzimidazol-3-ilo-(1-substituido), 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolinilo N-substituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, y benzotianilo. También están incluidos dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", como se lo utiliza aquí, es un grupo en el cual un anillo no aromático que contiene un heteroátomo está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo no aromático que contiene un heteroátomo. El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" ya sea saturado o parcialmente insaturado, se refiere también a anillos que están opcionalmente substituidos.
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una fracción mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos de anillo heteroaromático que tienen de cinco a catorce miembros. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, 3-furazanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo. También están incluidos dentro del alcance del término "heteroarilo", como se lo utiliza aquí, un grupo en el cual un anillo heteroatómico está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos en donde el radical o punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término "heteroarilo" se refiere también a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "heteroarilo" puede ser utilizado en forma intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo incluyen a un halógeno, -Rº, -ORº, -SRº, 1,2-metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH_{2}(Ph), -CH_{2}(Ph) sustituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph) sustituido, -NO_{2}, -CN, -N(Rº)_{2},
-NRºC (O) Rº, -NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº, -NRºNRºC(O)Rº, -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº, -C(O)C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº, -C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2}, -OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº, -SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº, -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº, -C(=S)N(Rº)_{2}, -C(=NH)-N(Rº)_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº); en donde cada Rº se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph) sustituido, -O(Ph), -CH_{2}(Ph), o -CH_{2}(Ph) sustituido; y es 0-6; y V es un grupo enlazador. Ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo de Ro incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen a aquellos enlistados más arriba para el carbono no saturado de un grupo arilo o heteroarilo y a los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2} (alquilo), o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
Los sustituyentes adecuados sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)_{2}, -C(O)R+, -CO_{2}R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH_{2}C(O)R+, -SO_{2}R+, -SO_{2}N(R+)_{2}, -C (=S)N(R+)_{2}, -C(=NH)-N(R+)_{2}, y -NR+SO_{2}R+; en donde cada R^{+} se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) sustituido, o un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
El término "grupo enlazador" o "enlazador" significa una fracción orgánica que conecta dos partes de un compuesto. Los enlazadores se componen típicamente de un átomo tal como oxígeno o azufre, de una unidad tal como -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, o una cadena de átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un enlazador está típicamente en el rango aproximadamente de 14 a 200, preferiblemente en el rango de 14 a 96 con una longitud de aproximadamente hasta seis átomos. Los ejemplos de enlazadores incluyen una cadena saturada o insaturada de alquilideno C_{1-6} que está opcionalmente sustituida, y en donde uno o dos carbonos saturados de la cadena están opcionalmente reemplazados por -C(O)-, -C (O) C (O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC (O) -, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena carbonada recta o ramificada, opcionalmente sustituida que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de instauración. Los sustituyentes opcionales son como los descritos anteriormente para un grupo alifático.
Una combinación de sustituyentes o variables es permisible únicamente si tal combinación resulta en un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o químicamente factible es uno en el cual la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, al menos durante una semana.
A menos que se establezca otra cosa, las estructuras descritas aquí tienen por objeto incluir también a todas la formas estereoquímicas de la estructura; esto es, las configuraciones R y S para centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos así como las mezclas enantioméricas y diasteroméricas de los compuestos presentes están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras descritas aquí tienen por objeto incluir también a los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I' o las sales del mismo se pueden formular en composiciones. En una modalidad preferida, la composición es una composición farmacéutica. En una modalidad, la composición comprende una cantidad del inhibidor de la proteína quinasa que es efectiva para inhibir una proteína quinasa, particularmente Aurora-2, en una muestra biológica o en un paciente. Los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que comprenden una cantidad del inhibidor de la proteína quinasa efectiva para tratar o prevenir una condición mediada por Aurora-2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, adyuvante, o vehículo, pueden ser administrados para administrarlos a un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
El término "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2" como se lo utiliza aquí, se refiere a cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que Aurora juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2" también se refieren a aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por medio del tratamiento con un inhibidor de Aurora-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer de colon, de seno, de estómago, y de ovario.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 de fórmula I', o una composición del mismo.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Los términos "enfermedad mediada por GSK-3" o "condición mediada por GSK-3", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva o estado en el cual se sabe que GSK-3 juega un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia del cardiomiocito, reperfusión/isquemia, y alopecia.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto que se relaciona con la inhibición en la producción de proteína Tao hiperfosforilada, que es útil en detener o hacer más lenta la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula I'.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que comprende a dicho compuesto, para usarlo en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por CDK-2 con un inhibidor de CDK-2.
Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva o estado en el cual se sabe que CDK-2 juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de Alzheimer, restenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, VIH, herpes, soriasis, aterosclerosis, alopecia, y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide. Ver Fischer, P.M. y Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion en Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de CDK-2 en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por ERK-2 con un inhibidor de
ERK-2.
Los términos "enfermedad mediada por ERK-2" o "condición mediada por ERK-2", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que ERK juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por ERK-2" o "condición mediada por ERK-2" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, ataque súbito, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular incluida la cardiomegalia, la enfermedad de Alzheimer, la fibrosis cística, enfermedades virales, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, soriasis, desordenes alérgicos incluidos asma, inflamación, desordenes neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a los siguientes cánceres: de seno, de ovario, de cerviz, de próstata, de testículo, del tracto genitourinario, de esófago, de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de estómago, de piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma de la epidermis, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, de hueso, de colon, adenoma, de páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de hígado, carcinoma de vesícula, carcinoma de hígado y de pasajes biliares, carcinoma de riñón, desordenes mieloides, desordenes linfoides, enfermedad de Hodgkin, de células capilares, de la cavidad oral y de faringe (oral), de labio, de lengua, de boca, de faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, y leucemia. Se ha descrito la proteína quinasa ERK-2 y su implicación en diferentes enfermedades [Bokemeyer y colaboradores 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson y colaboradores, 1990, Nature 343, 651; Crews y colaboradores, 1992, Science 258, 478; Bjorbaek y colaboradores, 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse y colaboradores, 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud y colaboradores, 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud y colaboradores 1996; Chen y colaboradores, 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver y colaboradores, 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie y colaboradores, 1993, Science 260, 1658; Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman y colaboradores, 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel y colaboradores, 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de ERK-2 en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por AKT con un inhibidor de
AKT.
Los términos "enfermedad mediada por AKT" o "condición mediada por AKT", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que AKT juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por AKT" o "condición mediada por AKT" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de AKT. Las enfermedades o condiciones mediadas por AKT incluyen, pero no se limitan a, desordenes proliferativos, cáncer, y desordenes neurodegenerativos. Se ha descrito la asociación con AKT, también conocida como proteína quinasa B, con diferentes enfermedades [Khwaja, A., Nature, páginas 33-34, 1990; Zang, Q. Y., y colaboradores, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., y colaboradores, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de AKT en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Src con un inhibidor de Src.
Los términos "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src", como se los utiliza aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que Src juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de Src. Tales condiciones incluyen, sin limitación, hipercalcemia, osteoporosis, cáncer, tratamiento sintomático de metástasis de hueso, y enfermedad de Paget. Se ha descrito a la proteína quinasa Src y su implicación en diferentes enfermedades [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano y colaboradores, Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Src en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Lck con un inhibidor de Lck.
Los términos "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck", como se los utiliza aquí, significan cualquier estado de enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que Lck juega un papel. Los términos "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck" también incluyen a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un inhibidor de Lck. Las enfermedades o condiciones mediadas por Lck incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes tales como un rechazo de trasplante, alergias, artritis reumatoide, y leucemia. Se ha descrito la asociación de Lck con diferentes enfermedades [Molina y colaboradores, Nature, 357, 161 (1992)].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I' o una composición que contiene a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Lck en una muestra biológica o en un paciente.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable, adyuvante, o vehículo" se refiere a un excipiente, adyuvante o vehículo no tóxico que se le puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo.
El término "paciente" incluye a individuos humanos o veterinarios.
El término "muestra biológica", como se lo utiliza aquí, incluye, sin limitación, cultivos de células o extractos de los mismos; preparaciones de una enzima adecuada para ensayo en vitro; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Una cantidad efectiva para inhibir una proteína quinasa, por ejemplo, Aurora-2 y GSK-3, es una cantidad que causa una inhibición medible de la actividad de la quinasa cuando se la compara con la actividad de la enzima en ausencia de un inhibidor. Se puede utilizar cualquier método para determinar la inhibición, tal como, por ejemplo, el Biological Testing Examples que se describe más adelante.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en estas composiciones farmacéuticas son generalmente conocidos en el arte. Ellos incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos saturados de vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilén glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilén glicol y lanolina.
La composición de la presente invención se puede administrar en forma oral, parenteral, por inhalación de un nebulizador, en forma tópica, rectal, nasal, oral, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral" como se lo utiliza aquí incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran en forma oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas estériles inyectables de la composición de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas conocidas en el arte utilizando agentes adecuados de dispersión o de humectación y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución estéril inyectable o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluidos los mono o digliceridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones aceitosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que son comúnmente utilizados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluidas emulsiones y suspensiones. Otros tensoactivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o reforzadores de biodisponibilidad que son comúnmente utilizados en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables pueden también ser empleados para los propósitos de la
formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en forma oral y en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los excipientes comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son añadidos típicamente. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requiere de las suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta inversión se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando al agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilén glicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también en forma tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles para aplicación tópica, incluidas las enfermedades de los ojos, de la piel, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada uno de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de un supositorio rectal (ver más arriba) o en una formulación adecuada de un enema. También se puede utilizar parches transdérmicos para aplicación tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene al componente activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Los excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, aceite de vaselina, vaselina blanca, polietilén glicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de una loción o crema adecuadas que contienen a los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en suero fisiológico estéril isotónico con pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en suero fisiológico estéril isotónico con pH ajustado, ya sea con o sin un perseverante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftalmológicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también por medio de un aerosol nasal o por inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en suero fisiológico, empleando alcohol bencílico u otros preservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes convencionales de solubilización o de dispersión.
Además de los compuestos de esta invención, se pueden emplear las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o provenir las enfermedades o desórdenes anteriormente identificados.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, por administración a un receptor, es capaz de proveer, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidor activo o un residuo del mismo. Las sales particularmente favorecidas son aquellas que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto para administración oral sea absorbido más fácilmente dentro del torrente sanguíneo) o que mejoran el suministro del precursor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a las especies originarias.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se incluyen, sin limitación.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos esta invención incluyen a aquellos derivados de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aún cuando no sean farmacéuticamente aceptables por si mismos, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen un metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), metal alcalino terreo (por ejemplo, magnesio), sales de amonio y de N^{+}(alquilo C_{1-4}). Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos divulgados aquí. Los productos que pueden dispersarse o son solubles en agua o en aceite se pueden obtener por medio de dicha cuaternización.
La cantidad de inhibidor de proteína quinasa que se puede combinar con los materiales excipientes para producir una forma única de dosificación, variarán dependiendo del paciente tratado y de la forma particular de administración. Preferiblemente, las composiciones se deben formular para que se pueda administrar una dosis del inhibidor entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día a un paciente que reciba estas composiciones.
Se debe entender también que un régimen de dosificación y de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de drogas, y del juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular que está siendo tratada. La cantidad del inhibidor dependerá también del compuesto particular en la composición.
Dependiendo de la condición particular mediada por la proteína quinasa que va a ser tratada o prevenida, se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir esa condición junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer se pueden combinar otros agentes quimioterapéuticos u otros agentes contra la proliferación con los compuestos actuales para tratar el cáncer. Estos agentes incluyen, sin limitación, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones, y derivados de platino.
Otros ejemplos de agentes que pueden combinarse también con los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación, agentes para tratar diabetes tales como insulina o análogos de insulina, en forma inyectable o por inhalación, glitazonas, inhibidores de glucosidasa alfa, biguanidas, sensibilizadores de insulina, y sulfonil ureas; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, mofetil micofenolato, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como los inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales de iones, riluzol, y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como los bloqueadores beta, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades del hígado tales como corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes antivirales; agentes para tratar desordenes de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucémicos, y factores de crecimiento; y agentes para tratar desordenes de inmunodeficiencia tales como gama globulina.
Esos agentes adicionales se pueden administrar separadamente de la composición que contiene al inhibidor de la proteína quinasa, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación sencilla, mezclada junto con el inhibidor de la proteína quinasa de esta invención en una composición sencilla.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas, como en los tautómeros i e ii mostrados más adelante. A menos que se indique otra cosa, la representación de cualquier tautómero sirve para incluir al otro.
2
En donde Z^{1} y Z^{2} son nitrógeno y Q es Q' en los compuestos de fórmula I'.
R^{x} y R^{y} se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, que provee un sistema de anillo bicíclico que contiene al Anillo A. Los anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen a un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sistemas bicíclicos que contienen al Anillo A se muestran más abajo por parte de de los compuestos I-A hasta I-BB, en donde Z^{1} es nitrógeno y Z^{2} es nitrógeno, y Q es Q' en compuestos de fórmula I'.
3
4
5
6
7
8
9
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
12
Los sistemas bicíclicos preferidos de Anillo A incluyen I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-I, I-J, I-K, I-P, I-Q, I-V, y I-U, más preferiblemente I-A, I-B, I-D, I-E, I-J, I-P, y I-V, lo más preferible I-A, I-B, I-D, I-E y I-J.
En el sistema monocíclico de Anillo A, los grupos R^{x} preferidos, cuando están presentes, incluyen hidrógeno, alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo. Los grupos R^{y} preferidos, cuando están presentes, incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- o -N(R^{4})-, y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, u -OR. Los grupos R^{Y} preferidos incluyen anillos heterocíclicos o heteroarilo de 5-6 miembros, tales como 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo; alifático C_{1-6}, tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo; alcoxialquilamino tal como metoxietilamino; alcoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo; alquil- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino; alquil- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi; acetamido; y fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o fenilo halosustituido.
En el sistema bicíclico de Anillo A, el anillo formado cuando R^{x} y R^{Y} se toman juntos puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O (CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N (R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4}) COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO_{2}N (R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO^{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2},
-CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
R^{2} y R^{2'} se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carboxiclo parcialmente insaturado de 6 miembros, en donde dicho anillo fusionado está opcionalmente sustituido. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula I que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol, en donde Z^{1} y Z^{2} son nitrógeno y Q es Q' en compuestos de fórmula I':
13
Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R^{2}/R^{2'} incluyen uno o más de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-3}, -haloalquilo C_{1-3}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-3}), -CO_{2} (alquilo C_{1-3}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -NHC (O) (alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-3}), en donde el (alquilo C_{1-3}) es más preferiblemente metilo.
Cuando el sistema de anillo pirazol es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno, alifático C_{1-4}, alcoxicarbonilo, fenilo (no)sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilaminocarbonilo, y (N-heterociclil)carbonilo. Ejemplos de tales sustituyentes R^{2} preferidos incluyen metilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, propilo, t-butilo, ciclopentilo, fenilo, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2}Ph, CH_{2}CH_{2}CH_{2}
NH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}, CONHCH(CH_{3})_{2}, CONHCH_{2}CH=CH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CONHCH_{2}Ph, CONH (ciclohexilo), CON(Et)_{2}, CON(CH_{3})CH_{2}Ph, CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO (3-met-oximetilpirrolidín-1-il), CONH (3-tolil), CONH(4-tolil), CONHCH_{3}, CO(morfolín-1-il), CO(4-metilpiperazín-1-il), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2}, y CO (piperidín-1-il). Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Una modalidad, que no es un aspecto de esta invención que es particularmente útil para tratar las enfermedades mediadas por Aurora-2 se relaciona con compuestos de fórmula IIa:
14
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIb:
15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que tienen 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Esto provee un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirimidina. Ejemplos de sistemas preferidos de anillo de pirimidina de fórmula IIb se muestran a continuación.
16
17
18
19
20
Los sistemas más preferidos de anillo de pirimidina de fórmula IIb incluyen IIb-A, IIb-B, IIb-D, IIb-E, IIb-J, IIb-P, y IIb-V, más preferiblemente IIb-A, IIb-B, IIb-D, IIb-E, y IIb-J.
El anillo formado cuando R^{x} y R^{Y} se toman juntos puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O (CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}R, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N (R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4}) COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO_{2}N (R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO^{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}
-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IIb se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IIb que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
21
Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R2/R2' de fórmula IIb incluyen uno o más de lo siguiente: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC (O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IIb es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IIb es monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIb es bicíclico, los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo y isoquinolinilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IIb, los sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2} (morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Los compuestos preferidos de fórmula IIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(c)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(e)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
Los compuestos más preferidos de fórmula IIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Los compuestos representativos de fórmula IIb se muestran a continuación en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
22 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\newpage
TABLA 2 (continuación)
24
En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IIb y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor para Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIb o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se razona con un compuesto de fórmula IIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición en la producción de la proteína Tao hiperfosforilada, que es útil para detener o disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIb o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro método se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o de GSK-3 de fórmula IIb, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a Aurora-2 o a GSK-3.
Cada uno de los aspectos anteriormente mencionados dirigidos a la inhibición de Aurora-2 o de GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada de esta manera, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IIb, como se describió anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIc:
25
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Q' se selecciona entre –C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6'})_{2}- un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbociclilo de 3-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los anillos preferidos formados por R^{x} y R^{y} incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que tienen 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Esto provee un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirimidina. Ejemplos de sistemas preferidos de anillo de pirimidina de fórmula IId se muestran a continuación.
26
27
28
29
30
Los sistemas más preferidos de anillo de pirimidina de fórmula IId incluyen IId-A, IId-B, IId-D, IId-E, IId-J, IId-P, y IId-V, más preferiblemente IId-A, IId-B, IId-D, IId-E, y IId-J.
El anillo formado cuando R^{x} y R^{Y} de fórmula IId se toman juntos puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen -R, halo, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O (CH_{2})_{2-4}-R, -OR, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-
(CH_{2})_{2-4}R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N (R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4}) COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4}) SO_{2}N (R^{4})_{2}, -N (R^{4}) SO^{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}-N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IId se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IId que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
31
Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R2/R2' de fórmula IIb incluyen uno o más de lo siguiente: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC (O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IId es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IId es monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IId es bicíclico, los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo y isoquinolinilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IId, los sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2} (morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Los grupos Q' preferidos de fórmula IId incluyen -C(R^{6'})_{2}- ó 1,2-ciclopropanodiilo, en donde cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo. Un grupo Q' más preferido es -CH_{2}-.
Los compuestos preferidos de fórmula IId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno es opcionalmente reemplazada por -O-, -NH-, o -S-;
(c)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(d)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(e)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
Los compuestos más preferidos de fórmula IId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno es opcionalmente reemplazada por -O-, y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, y
(e)
Q' es -C(R^{6'})_{2}- ó 1,2-ciclopropanodiilo, en donde cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
(f)
Q' es -CH_{2}-
Los compuestos representativos de fórmula IId se muestran a continuación en la Tabla 4.
TABLA 4
32 
\newpage
TABLA 4 (continuación)
33 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\newpage
TABLA 4 (continuación)
38
En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IId y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor para Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IId o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se razona con un compuesto de fórmula IId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición en la producción de la proteína Tao hiperfosforilada, que es útil para detener o disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IId o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro método se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o de GSK-3 de fórmula IId, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a Aurora-2 o a GSK-3.
Cada uno de los aspectos anteriormente mencionados dirigidos a la inhibición de Aurora-2 o de GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada de esta manera, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IId, como se describió anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIa:
39
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6},
y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIb:
40
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los grupos R^{x} preferidos de fórmula IIIb incluyen hidrógeno, grupos alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo.
Los grupos R^{y} preferidos de fórmula IIIb incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de grupos preferidos R^{y} incluyen 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, alcoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo, alquil- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino, alquil- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o fenilo halosustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IIIb se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IIIb que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R2/R2' de fórmula IIIb incluyen uno o más de lo siguiente: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC (O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IIIb es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IIIb es monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIIb es bicíclico, los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo y isoquinolinilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IIIb, los sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2},
-N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2} (morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Los compuestos preferidos de fórmula IIIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4}; y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
(b)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o –OR;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(d)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(e)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
\newpage
Los compuestos más preferidos de fórmula IIIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IIIb tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
Los compuestos representativos de fórmula IIIb se muestran a continuación en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6
42 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\newpage
TABLA 6 (continuación)
44 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
48
TABLA 6 (continuación)
49 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
51
En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IIIb y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor para Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente, cuyo método comprende la administración al paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se razona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición en la producción de la proteína Tao hiperfosforilada, que es útil para detener o disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIIb o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
\newpage
Otro método se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o de GSK-3 de fórmula IIIb, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a Aurora-2 o a GSK-3.
Cada uno de los aspectos anteriormente mencionados dirigidos a la inhibición de Aurora-2 o de GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada de esta manera, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IIIb, como se describió anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIc:
52
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IIId:
53
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Q' se selecciona entre -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6'})_{2}- un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6},
y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbociclilo de 3-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los grupos R^{x} preferidos de fórmula IIId incluyen hidrógeno, grupos alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo.
Los grupos R^{y} preferidos de fórmula IIId incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de grupos preferidos R^{y} incluyen 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, alcoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo, alquil- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino, alquil- o dialquilaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o fenilo halosustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IIId se pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IIIb que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
54
Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado R2/R2' de fórmula IIId incluyen uno o más de lo siguiente: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC (O) (alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol de fórmula IIId es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IIId es monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIId es bicíclico, los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo y isoquinoli-
nilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IIId, los sustituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2},
-N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2} (morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolín-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4}).
Los grupos Q' preferidos de fórmula IIId incluyen -C(R^{6'})_{2}- ó 1,2-ciclopropanodiilo, en donde cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo. Un grupo Q' más preferido es -CH_{2}-.
Los compuestos preferidos de fórmula IIId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquilo o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4};
(b)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno es reemplazada opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(d)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(e)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
Los compuestos más preferidos de fórmula IIId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-; Y
(f)
Q' es -C(R^{6'})_{2}- ó 1,2-ciclopropanodiilo, en donde cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IIId tienen una o más, y más preferiblemente todas las características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2};
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-: y
(e)
Q' es -CH_{2}-.
Los compuestos representativos de fórmula IIId se muestran a continuación en la Tabla 8.
TABLA 8
55 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\newpage
TABLA 8 (continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
62
En otra modalidad, esta invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula IIId y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor para Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIId o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se razona con un compuesto de fórmula IIId o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el mejoramiento de la síntesis de glicógeno y/o la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición en la producción de la proteína Tao hiperfosforilada, que es útil para detener o disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con un compuesto de fórmula IIId o una composición que comprende a dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro método se relaciona con la inhibición de la actividad de Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 o de GSK-3 de fórmula IIId, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a Aurora-2 o a GSK-3.
Cada uno de los aspectos anteriormente mencionados dirigidos a la inhibición de Aurora-2 o de GSK-3, o el tratamiento de una enfermedad aliviada de esta manera, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IIId, como se describió anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IVa:
63
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y } se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8} se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON
(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por
R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8} se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON
(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
\newpage
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IVc:
65
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8} se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N
(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención se relaciona con compuestos de fórmula IVd:
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z^{1} es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
Q' se selecciona entre -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por
R^{4};
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})2-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6},
y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbociclilo de 3-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
R^{8} se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N
(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por medio de los métodos conocidos por aquellos capacitados en el arte para compuestos análogos, como se ilustra por medio de los Esquemas generales I-VII, de los métodos generales que siguen, y por medio de los ejemplos preparativos que se presentan más adelante.
Esquema I
67
Reactivos: (a) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (b) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}- M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema I anterior muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos. El material de partida diclorado 1 se puede preparar utilizando métodos similares a aquellos reportados en J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1984) o en J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). La reacción de 1 con aminopirazol (o aminoindazol) 2 en una forma como la descrita en Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11, 1175-1180, (2000) o en J. Het. Chem, 21, 1161-1167, (1984) provee el versátil intermediario monocloruro 3. Las condiciones para desplazar el grupo cloro de 3 por medio de R1-Q dependerán de la naturaleza de la fracción enlazadora Q y son generalmente conocidas en el arte. Ver, por ejemplo, J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995) (donde Q es un enlace con N), o Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229, (1992) (S-Link), o J. Het. Chem., 21, 1161-1167, (1984) (enlace con O) o Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896, (1998) (enlace con C).
Esquema II
\vskip1.000000\baselineskip
68
Reactivos: (a) POCl_{3}, Pr_{3}N, 110ºC; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente.
El Esquema II anterior muestra una ruta alternativa para la preparación de los presentes compuestos. El material de partida 4 se puede preparar en una forma similar a aquella descrita para compuestos análogos. Ver Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (donde Q es un enlace con N), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37-42 (1983) (enlace con N), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (enlace con O), J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (enlace con S), o Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988) (enlace con C). La cloración de 4 provee al intermediario 5. Ver J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q es un enlace con N), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (enlace con O), J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (enlace con S), o J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (enlace con C). El desplazamiento del grupo 4-Cl en el intermedio 5 con aminopirazol (o aminoindazol) 2 para proveer compuestos de esta invención puede ser llevado a cabo de acuerdo con métodos conocidos para compuestos análogos. Ver J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (donde Q es un enlace con N), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421-424 (1997) (enlace con O), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (enlace con S), o J. Med. Chem., 41, 21, 4021-4035 (1998) (enlace con C).
Esquema III
\vskip1.000000\baselineskip
69
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (c) Oxone; (d) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}- M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema III anterior muestra otra ruta alternativa para preparar los presentes compuestos. El material de partida 6 puede ser clorado para proveer al intermediario 7. El desplazamiento del grupo 4-cloro en 7 con aminopirazol (o aminoindazol) 2 produce al intermediario 8 que, por oxidación del grupo metilsulfanilo, provee la metilsulfona 9. El grupo metilsulfonilo de 9 puede ser desplazado fácilmente con R1-QH para rendir el producto deseado I. Ver J. Am. Chem. Soc., 81, 5997-6006 (1959) (donde Q es un enlace con N) o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (enlace con S).
Esquema IV
70
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (c) R^{y}-H (R = S, NH u O); (d) Oxone; (e) R^{1}-QH (Q =
S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}- M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema IV anterior muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos en donde R^{y} es un grupo unido al núcleo de pirimidina a través de un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El 4,6-dihidroxi-2-metilsulfanilpirimidina de partida 10 se puede preparar como se describe en J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Los grupos cloro del intermediario 11 pueden ser desplazados en forma secuencial con aminopirazol (o aminoindazol) 2 y luego con otra amina (o alcohol o tiol) siguiendo procedimientos similares a aquellos reportados en la patente estadounidense 2585906 (ICI, 1949). El grupo metilsulfanilo de 13 puede ser oxidado entonces para proveer la metilsulfona 14. El desplazamiento del grupo metilsulfonilo de 14 rinde al producto deseado II.
Esquema V
71
El Esquema V anterior muestra las rutas generales para la preparación de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb, IVc, y IVd. Las etapas (a) y (b) son análogas a las correspondientes etapas descritas en el Esquema I anterior. Ver Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778-790; J. Chem. Soc., 1947, 899-905; J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777-782; y Indian J. Chem., 1967, 467-470.
Las transformaciones sintéticas mostradas en los esquemas I-IV anteriores se ilustran además por medio de los siguientes métodos.
Esquema VI
72
El Esquema VI anterior muestra una ruta general para preparar al intermediario aril guanidina utilizado para preparar los compuestos en donde Q es -C(R^{6'})_{2}-. La mono o bisalquilación de 19 en la etapa (a) para preparar al compuesto 20 se puede lograr por medio de la utilización de métodos sustancialmente similares a aquellos descritos por Jeffery, J. E., y colaboradores, J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583-2589; Gnecco, D., y colaboradores, Org Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478-480; Fedorynski, M. y Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355-359; Suzuki, S, y colaboradores, Can J Chem, 1994, 71 (2) 357-361; y Prasad, G., y colaboradores, J Org Chem, 1991, (25), 7188-7190. El método de la etapa (b) para preparar al compuesto 21 a partir del compuesto 20 se puede lograr por medio del uso de métodos sustancialmente similares a aquellos descritos por Moss, R., y colaboradores, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764 y Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969-1972.
Los intermediarios de aril guanidina preparados de acuerdo al Esquema VI pueden ser utilizados entonces para preparar los compuestos de esta invención por medio de los métodos descritos en los Esquemas I-V anteriores y por medio de los métodos conocidos por alguien capacitado en el arte.
Esquema VII
73
El Esquema VII anterior muestra un método general que puede ser utilizado para preparar compuestos de fórmula II en donde Q es 1,2-ciclopropanodiilo. El compuesto 26 puede ser utilizado entonces para preparar los compuestos amino-pirazol deseados utilizando los métodos descritos anteriormente en el Esquema I etapa (b).
Método A
A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (12,69 g, 63 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (6,18 g, 63 mmol) en etanol (220 mL) se le añade trietilamina (8,13 mL, 63 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se recolecta entonces el precipitado de color Amarillo pálido por medio de filtración, se lo lava con etanol frío y se lo seca al vacío para producir (2-cloroquinazolín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
El compuesto anteriormente preparado (2-cloroquinazolín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (155 mg, 0,6
mmol) y 3-cloroanilina (0,316 mL, 2,99 mmol) es sometido a reflujo en tert-butanol (3 mL) durante 20 h. Se concentra la mezcla al vacío y se suspende el residuo en EtOH/H_{2}O (1 mL/3 mL). Se añade K_{2}CO_{3} (83 mg, 0,6 mmol) y se agita la suspensión durante 2 h a temperatura ambiente. Se recoge el sólido que se forma y se lo seca al vacío para producir el producto [2-(3-clorofenilamino)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método B
Se trata hidruro de sodio (45 mg, 1,12 mmol) en THF (2 mL) con 3-metoxifenol (0,94 g, 7,6 mmol) y se agita la mezcla de reacción hasta que cesa la efervescencia. Se remueve el THF al vacío y se añade el preparado anterior (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (150 mg, 0,51 mmol)). Se agita la mezcla de reacción a 100ºC durante 20 h, luego se vierte en K2CO3 acuoso y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se recolecta el sólido que se forma y se lo recristaliza a partir de etanol para rendir el producto [2-(3-metoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método C
A una solución de 4-hidroxi-2-fenoximetilquinazolina (2 g, 7,93 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mL) se le añade tripropilamina (3,02 mL, 15,8 mmol) y se calienta la mezcla de reacción durante 30 minutos a 110ºC. Se evapora al vacío el exceso de oxicloruro de fósforo, se vierte el residuo sobre NaHCO_{3} acuoso enfriado con hielo y se lo extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la seca, filtra y evapora. Se purifica el residuo resultante sobre cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para producir 4-cloro-2-fenoximetilquinazolina.
A una solución de la 4-cloro-2-fenoximetilquinazolina (0,5 g, 1,85 mmol) anterior en THF (30 mL) se le añade 3-amino-5-ciclopropilpirazol (0,47 g, 3,69 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 65ºC durante 24 horas. Se evapora el solvente y se añade etanol. Se forma un sólido de color blanco y se lo recolecta por filtración y se lo seca al vacío para producir (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetil-quinazolín-4-il)-amina.
Método D
A una solución del producto anteriormente preparado (2-cloroquinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina (123 mg, 0,43 mmol) en THF (5 mL) se le añade NiCl_{2} (dppp) (12 mg, 2,1 x 10^{-5} mol), seguido por cloruro de bencilmagnesio 1M en THF (2,15 mL, 2,15 mmol). Se calienta la solución a 50ºC durante 20 horas y se apaga luego la mezcla de reacción con NH_{4}Cl acuoso y se extrae el producto en acetato de etilo. Se evapora el solvente y se purifica el residuos por medio de cromatografía flash para rendir la (2-bencil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método E
Se someta a reflujo una solución de (2-cloroquinazolín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (200 mg, 0,77 mmol) y 4-acetamidotiofenol (644 mg, 3,85 mmol) en tert-butanol (3 mL) por un período de 20 horas. Se añade dietiléter (10 mL) a la mezcla y se forma un sólido que es recolectado por filtración. Se suspende este sólido en EtOH/H_{2}O 1 mL/3 mL), se añade luego K_{2}CO_{3} (110 mg, 0,8 mmol) y se agita la suspensión durante 2 h a temperatura ambiente. Se forma un sólido y se lo recolecta y seca al vacío para dar el producto [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método F
A una solución de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (500 mg, 2,46 mmol) y 3-amino-5-ciclopropilpirazol (303 mg, 2,46 mmol) en DMF (10 mL) se le añade trietilamina (0,357 mL, 2,56 mmol) seguido por yoduro de sodio (368 mg, 2,46 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 90ºC durante 20 h. Se hace partición de la mezcla de reacción entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lava la capa orgánica con salmuera y se la evapora al vacío. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente hexano/AcOEt) para producir (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina anteriormente preparada reacciona con 2-naftaleno mercaptano como se describe en el Método L para rendir el producto deseado (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il]-amina.
Método G
Se trata una solución de (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenil-sulfanil)-quinazolín-4-il]-amina (110 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 10 mL) con LiOH 1M (0,75 mL, 0,75 mmol). Se agita la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente y luego se neutraliza con HCl 1M (0.75 mL, 0.75 mmol). Se forma un sólido y se lo recolecta por filtración para producir la [2-(3-carboxifenilsulfanil)-quinazolín-4-il]-(5-ciclopropil-2Hpirazol-3-il)-amina deseada.
Método H
Se trata una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-metoxi-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (23 mg, 5,54 x 10^{-5} mol) en dicloroetano (3 mL) con BBr_{3} 1M en diclorometano (222 mL, 2,21 x 10^{-4} mol). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 4 horas antes de añadir el BBr_{3} en DCM (222 mL, 2,21 x 10^{-4} mol). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 3 horas más. Se evapora el solvente y se añade metanol al residuo para apagar al BBr_{3} residual. Se evapora el solvente al vacío y se repite esta operación 3 veces. Se añade HCl 1M (2 mL) al residuo y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 15 horas. Se recolecta el sólido por filtración y se lo suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 8 mL). Se neutraliza la mezcla con NaHCO_{3} y se la agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recolecta entonces el sólido por filtración, se enjuaga con agua y éter dietílico para producir la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método I
Se le añade a una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (32 mg, 7,87 x 10^{-5} mol) en DMF (1 mL) carbonato de potasio (65 mg, 4,72 x 10^{-4} mol) y se calienta la mezcla de reacción a 80ºC. Se añade luego N-(3-cloropropil)morfolina (39 mg, 2,36 x 10^{-4} mol), y se agita la mezcla a 80ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se purifica el residuo resultante por medio de cromatografía flash para producir la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-(3-morfolín-4-il-propoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método J
A una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (147 mg, 3.38.10-4 mol) en metanol (5 mL) se le añade Pd/C 10% (40 mg) y se trata la mezcla de reacción con hidrógeno a la presión del cilindro a 45ºC durante 20 horas. Se filtra el catalizador a través de una almohadilla de celite que es lavada luego con HCl diluido. Se evapora el filtrado combinado de color amarillo y se cristaliza el residuo sólido resultante a partir de metanol para producir la [2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-hidroxiaminoquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método K
Se disuelve [2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-nitroquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (182 mg, 4,18 x 10^{-4} mol) en una mezcla de EtOH/agua/AcOH (25/10/1, 36 mL) y se calienta la reacción a 90ºC. Se añade hierro en polvo (93 mg) y se agita la mezcla a 90ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de celite. Se lava la almohadilla con metanol y se concentra al vacío el filtrado combinado. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para dar la [2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-aminoquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método L
A una solución de 2,4-dicloro-6-fenil-pirimidina (300 mg, 1,33 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (129 mg, 1,33 mmol) en DMF (7 mL) se le añade trietilamina (195 mL, 1,40 mmol) seguido por yoduro de sodio (200 mg, 1,33 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 90ºC. La solución resultante se divide entre acetato de etilo y agua y se lava la fase orgánica con salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se la concentra al vacío. Se tritura el residuo en metanol y se recolecta el sólido de color blanco resultante por medio de filtración para producir (2-cloro-6-fenil-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (236 mg, 62%).
La (2-cloro-6-fenilpirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina anteriormente preparada (60 mg, 0,21 mmol) se combina con 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) en tert-butanol (5 mL) y se calienta la mezcla a reflujo durante 20 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se la reparte entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se la concentra al vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para producir [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (74 mg, 85%)
Método M
A una suspensión de 4,6-dihidroximercaptopirimidina (8 g, 55 mmol) en a mezcla de EtOH/agua (1/1, 140 mL) se le añade NaOH (2,33 g, 58,3 mmol) seguido por cloruro de 4-metoxibencilo (7,90 mL, 58,3 mmol). Se agita la solución durante 1,5 horas a 60ºC y luego a temperatura ambiente durante 6 horas más. Se recolecta el precipitado de color blanco resultante por medio de filtración para producir 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina.
La 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidina anteriormente preparada (2,5 g, 9,46 mmol) se suspende en POCl_{3} (20 mL), y se añade tripropilamina (3,60 mL, 18,9 mmol) gota a gota a la mezcla. Se calienta entonces la reacción a 110ºC durante 4 horas. Se enfría la solución color marrón hasta temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se vierte el residuo sobre NaHCO_{3} enfriado con hielo y se extrae luego el producto con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se la concentra al vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para producir 4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidina.
A una solución de la 4,6-dicloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina anteriormente preparada (915 mg, 3,04 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (310 mg, 3,19 mmol) en BuOH (20 mL) se le añade diisopropiletilamina (0,56 mL, 3,19 mmol) seguido por yoduro de sodio (455 mg, 3,04 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 120ºC. Se remueve el solvente al vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para producir [6-cloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La [6-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina anteriormente preparada
(500 mg, 1,38 mmol) en 1-metilpiperazina (10 mL) se calienta a 130ºC durante 15 horas. Se remueve luego el solvente al vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO_{2}, diclorometano/MeOH) para rendir el producto deseado [2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazín-1-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método N
Se trata una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (100 mg, 2,24 x 10^{-4} mol) en dicloroetano (5 mL) con BBr_{3} 1M en DCM (896 mL, 8,96 x 10^{-4} mol). Se calienta luego la mezcla a 80ºC durante 4 horas antes de añadir el BBr_{3} 1M en DCM (896 mL, 8,96 x 10^{-4} mol). Se calienta luego la mezcla de reacción a 80ºC durante 3 horas más. Se evapora el solvente y se añade metanol al residuo para apagar cualquier BBr_{3} residual. Se evapora el solvente al vacío y se repite esta etapa de evaporación 3 veces. Se añade HCl 1M (8 mL) al residuo sólido y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 15 horas. Se recolecta el sólido por filtración y se lo suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 mL). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recolecta el sólido por filtración, se lo enjuaga con agua y con éter dietílico para producir [2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-(4-hidroxifenil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
A una solución de la [2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-(4-hidroxifenil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (70 mg, 1.62.10-4 mol) anteriormente preparada en DMF (3 mL) se le añade carbonato de potasio (134 mg, 9,71 x 10^{-4} mol). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC antes de añadir clorhidrato de 1-dimetilamino-3-cloropropano (77 mg, 4,86 x 10^{-4} mol). Se agita la mezcla a 80ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash para rendir el producto deseado (2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-pirimidín-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método O
A una solución de [6-metoxicarbonil-2-(4-propionilamino-fenil-sulfanil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (2 g, 4,85 mmol) en THF (100 mL) se le añade borhidruro de litio (0,32 g, 14,5 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 50ºC durante 1,5 horas. Se apaga entonces la reacción con HCl diluido y se hace extracción con acetato de etilo. Se lava sucesivamente la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo sólido se tritura en acetato de etilo y se recolecta el sólido de color blanco resultante por medio de filtración para dar el producto deseado [6-hidroximetil-2-(4-propionilamino-fenilsulfanil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método P
A una solución de 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina (5 g, 25,6 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol 2,61 g, 26,9 mmol) en BuOH (60 mL) se le añade diisopropiletilamina (4,69 mL, 26,9 mmol) seguido por yoduro de sodio (3,84 g, 25,6 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 120ºC. Se renueve luego el solvente al vacío y se purifica la residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para producir [6-cloro-2-metilsulfanilpirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La [6-cloro-2-metilsulfanilpirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (2.42 g, 9.46 mmol) anteriormente preparada se calienta en morfolina (10 mL) a 130ºC durante 15 horas. Se removió el solvente al vacío y se trituró el residuo sólido en EtOH y se lo recolectó por filtración para producir [2-metilsulfanil-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
A una suspensión de la [2-metilsulfanil-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (500 mg, 1,63 mmol) anteriormente preparada en MeOH (10 mL) se le añadió una solución de oxone (3,0 g) en agua (10 mL). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas y se evapora la mayor parte del solvente. Se reparte el residuo entre DCM y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la seca, filtra y evapora. Se tritura el residuo en MeOH y se recolecta el sólido de color blanco resultante por filtración para producir [2-metilsulfonil-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La [2-metilsulfonil-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (178 mg, 0.52 mmol) anteriormente preparada y el 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) se someten a reflujo en tert-butanol (5 mL) durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} y se la concentra al vacío. Se purifica el residuos por cromatografía flash para rendir el producto deseado [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolín-4-il)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Con el propósito de que la invención descrita aquí pueda ser entendida más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son únicamente para propósitos de ilustración y no se constituyen de ninguna manera en limitantes para esta invención.
Ejemplos de síntesis
Se utilizaron los siguientes métodos por HPLC en el análisis de los compuestos como se especifica en los Ejemplos de Síntesis que se exponen más abajo. Como se lo utiliza aquí, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención observado para el compuesto utilizando el método especificado por HPLC.
HPLC-Método A:
Columna: C18, 3 um, 2.1 X 50 mm, "Lighting" de Jones Chromatographi.
Gradiente: 100% de agua (con un contenido de 1% de acetonitrilo, 0,1% de TFA) hasta un 100% de acetonitrilo (con un contenido de 0.1% de TFA) durante 4,0 min, mantenido en 100% de acetonitrilo durante 1,4 min y retornando a las condiciones iniciales. Tiempo total de la corrida 7,0 min. Velocidad de flujo: 0,8 mL/min.
HPLC-Método B:
Columna: C18, 5 um, 4.6 X 150 mm "Dinamax" de Rainin
Gradiente: 100% agua (con un contenido de 1% de acetonitrilo, 0,1% de TFA) hasta 100% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de TFA) durante 20 min, mantenido en 100% de acetonitrilo durante 7,0 min y retornando a las condiciones iniciales. Tiempo total de la corrida 31,5 min. Velocidad de flujo: 1.0 mL/min.
HPLC-Método C:
Columna: Ciano, 5 um, 4.6 X 150 mm "Microsorb" de Varian.
Gradiente: 99% de agua (0,1% de TFA), 1% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de TFA) hasta 50% de agua (0,1% de TFA), 50% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de TFA) durante 20 min, mantenido durante 8,0 min y retornando a las condiciones iniciales. Tiempo total de la corrida 30 min. Velocidad de flujo: 1.0 mL/min.
HPLC-Método D:
Columna: Waters (IMC) ODS-AQ 2.0x50 mm, S5, 120A.
Gradiente: 90% de agua (0,2% de ácido fórmico), 10% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de ácido fórmico) hasta 10% de agua (0,1% de ácido fórmico), 90% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de ácido fórmico) durante 5,0 min, mantenido durante 0,8 min y retornando a las condiciones iniciales. Tiempo total de la corrida 7,0 min. Velocidad de flujo: 1,0 mL/min.
HPLC-Método E:
Columna: 50x2.0 mm Hipersil C18 BDS; 5 mm
Gradiente: elución 100% de agua (0,1% de TFA), hasta 5% de agua (0,1% de TFA), 95% de acetonitrilo (con un contenido de 0,1% de TFA) durante 2,1 min, retornando a las condiciones iniciales después de 2,3 min. Velocidad de flujo: 1 mL/min.
Ejemplo 170 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina (IIb-1)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir a sólido de color blanco, pf 327-328ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta -0.05-0.07 (2H, m), 0.50-0.68 (2H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 5.68 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.64 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.82-8.08 (3H, m), 8.64 (1H,d), 10.58 (1H, s), 12.07 (1H, s); IR (sólido) 1621, 1595, 1575, 1554, 1508, 1480, 1410, 1385, 1320, 1254, 1240, 1212, 1166, 830, 819, 758; MS 394.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 171 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina (IIb-2)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir a sólido de color marrón pálido, pf >300ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.62 (3H, s), 5.65 (1H, s), 7.96 (2H, br s), 7.55 (3H, d), 7.76 (2H, m), 7.92 (1H, d), 8.00 (2H, m), 8.58 (1H, d), 10.56 (1H, s), 11.99 (1H, s); IR (sólido) 1625, 1601, 1571, 1556, 1479, 1377, 1315, 1250, 1236, 1210, 1159; MS 368.7(M+H)^{+}.
Ejemplo 172 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoxiquinazolín-4-il)-amina (IIb-3)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido tostado, pf 287-290ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.10 (3H, s), 5.92 (1H, s), 7.23 (2H, d), 7.29 (1H, t), 7.38 (1H, t), 7.46-7.53 (3H, m), 7.85 (1H, t), 8.58 (1H, d), 10.55 (1H, s), 12.11 (1H, s); IR (sólido) 1622, 1602, 1572, 1556, 1542, 1477, 1454, 1402, 1373, 1316, 1249, 1200, 1172, 1158; MS 318.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 173 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina (IIb-4)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir a sólido, pf 277-279ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.40-0.50 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.71-1.87 (5H, m), 2.70-2.83 (4H, m), 5.88 (1H, s), 6.88-6.96 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.76 (1H, t), 8.58 (1H, d), 10.54 (1H, s), 12.20 (1H, s); IR (sólido) 1731, 1641, 1614, 1570, 1506, 1495, 1464, 1424, 1362, 1340, 1240, 880, 831, 812, 776, 758; MS 398.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 174 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-12-(3-metilfenoxi)-quinazolín-4-il]-amina (IIb-5)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco, pf 283-284ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.49-0.53 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 2.40 (3H, s), 5.82 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.-08 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.35-7.46 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.78 (1H, t), 8.62 (1H, d), 10.58 (1H, s), 12.25 (1H, s); IR (sólido) 1622, 1604, 1576, 1557, 1483, 1419, 1381, 1319, 1253, 1189, 1158, 997, 842, 789, 763; MS 358.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 175 [2-(3-Metoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIb-6)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir a sólido de color blanco, pf 277-278ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.15 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.00 (1H, s), 6.77-6.90 (3H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.70 (1H, t), 8.59 (1H, d), 10.57 (1H, s), 12.10 (1H, s); IR (sólido) 1623, 1603, 1575, 1556, 1487, 1456, 1430, 1373, 1316, 1253, 1192, 1142, 1046, 1022, 833, 760; MS 348.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 176 [2-(3,4-Dimetoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIb-7)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco, pf 277-278ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.09 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.73-6.77 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.35-7.45 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.70-7.78 (1H, m), 8.63 (1H, d), 10.55 (1H, s), 12.19 (1H, s).; IR (sólido) 1626, 1603, 1576, 1557, 1509, 1481, 1436, 1409, 1382, 1372, 1318, 1249, 1227, 1195, 1180, 1158, 1120, 1029, 965, 835, 803, 767,753; MS 378.4 (M+H)^{+}
Ejemplo 177 [2-(Benzo[1,3]dioxo1-5-iloxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIb-8)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco, pf 296-299ºC (dec.); RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.13 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.09 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, t), 8.58 (1H, d), 10.59 (1H, s); IR (sólido) 1602, 1577, 1538, 1508, 1499, 1481, 1455, 1401, 1377, 1323, 1251, 1241, 1169, 1121, 1038, 1022, 951, 935, 863, 813, 752; MS 362.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 178 [2-(3-Metoxicarbonilfenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIb-9)
Preparada en forma similar al Método B anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco, pf 269-270ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.05 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.88 (1H, s), 7.00-7.90 (7H, m), 8.50-8.65 (1H, m), 10.65 (1H, s); IR (sólido) 1722, 1626, 1605, 1578, 1559, 1507, 1429, 1378, 1317, 1282, 1272, 1255, 1204, 1185, 1096, 1021, 990, 869, 841, 758; MS 362.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 179 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetil-quinazolín-4-il)-amina (IId-1)
Preparada en forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color amarillo pálido, pf 265-267ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.67 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.87 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.55 (1H, br s), 6.90-7.02 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 8.61 (1H, m), 10.45 (1H, br s), 12.18 (1H, br s); MS 358.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 180 (2-Henziloximetil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-2)
Preparada en forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco, pf 211-213ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.65 (2H, m), 0.90 (2H, m), 1.86 (1H, m), 4.63 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.28-7.54 (6H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 8.61 (1H, m), 10.41 (1H, s), 12.19 (1H, s); MS 372.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 181 (2-Bencil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-3)
Preparada en forma similar al Método D anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco, pf 219-221ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.66 (2H, m), 0.95 (2H, m), 1.87 (1H, m), 4.11 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.71-7.79 (2H, m), 8.55 (1H, m), 10.27 (1H, s), 12.15 (1H, s); MS 342.7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 182 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-metilquinazolín-4-il)-amina (IId-4)
Preparada en forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco, pf 289-290ºC; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.31 (3H, s), 2.71 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.75 (2H, q), 8.04 (1H, t), 8.82 (1H, s), 11.94 (1H, s), 12.65 (1H, s); IR (sólido) 3266, 1636, 1607, 1579, 1479, 1407, 769, 668; MS 240.4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 183 [2-(4-Clorofenoximetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-5)
Preparada en una forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.58 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.00 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.40 (2H, d), 10.25 (1H, br); MS 384.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 184 [2-(4-Clorofenoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-6)
Preparada en forma similar al Método C anteriormente descrito para producir un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.80 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.55 (2H, m oscuro), 2.75 (2H, m), 5.25 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.08 (2H, d), 7.35 (2H, d), 9.80 (1H, br); MS 370.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 257 [2-(2-Clorofenoximetil)-6-metilpirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-1)
MS 392.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 258 [2-(2-Clorofenoxirastil)-6-metilpirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina (IIId-2)
MS 382.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 259 (6-rastil-2-fenoximetil-piriraidín-4-il)-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-3)
MS 358.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 260 [5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-metil-2-fenoximetil-pirimidín-4-il)-amina (IIId-4)
MS 348.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 261 [5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-metil-2-fenilsulfanilmetil-pirimidín-4-il)-amina (IIId-5)
MS 364.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 262 [6-Metil-2-(4-metil-fenilsulfanilmetil)-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-6)
MS 388.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 263 [5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[6-Metil-2-(4-metil-fenilsulfanilmetil)-pirimidín-4-il]-amina (IIId-7)
MS 378.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 264 [2-(4-Fluoro-fenoximetil)-6-metilpirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-8)
MS 376.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 265 [2-(4-Fluoro-fenoximetil)-6-metilpirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina (IIId-9)
MS 366.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 266 (6-Etil-2-fenilsulfanilmetil-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-10)
MS 326.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 267 (6-Etil-2-fenoximetil-pirimidín-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-11)
MS 310.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 268 [6-Etil-2-(4-fluorofenoximetil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-12)
MS 328.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 269 [6-Etil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-13)
MS 322.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 270 [2-(4-Clorofenoximetil)-6-metil-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-14)
MS 392.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 271 [2-(4-Clorofenoximetil)-6-metil-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-15)
MS 330.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 272 [2-(4-Clorofenoximetil)-6-metoximetil-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-16)
Sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.20 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.05 (1H, br), 7.05 (2H, d), 7.33 (2H, d), 10.55 (1H, br); MS 360.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 273 [2-(4-Clorofenoximetil)-6-metil-pirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina (IIId-17)
MS 382.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 274 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilsulfanilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il)-amina (IId-7)
MS 352.5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 275 [2-(4-Metilfenilsulfanilmetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-8)
MS 380.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 276 [2-(1-Metil-1-fenil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-9)
MS 362.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 277 [2-(2,6-Diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-10)
MS 388.1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 278 [7-Bencil-2-(2,6-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-11)
MS 479.5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 279 [6-Henzil-2-(4-clorofeaoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-12)
MS 461.2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 280 [2-(4-Clorofenoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IId-13)
MS 371.3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 281 [2-(2,6-Diclorobencil)-6-metil-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amino (IIId-18)
MS 348.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282 [2-(2,6-Diclorobencil)-5,6-dimetil-pirimidín-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIId-19)
Sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8.50 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.3-7.1 (3H, m), 5.25 (1H, s), 4.10 (1H, s), 2.30 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.80 (3H, s); MS 362.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283 (1H-Indazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-6-il]-amina (IId-16)
RMN ^{1}H (DMSO) 13.2(1H, s), 12.0(1H, s), 8.76(1H, m), 8.10(1H, m), 7.85(2H, m), 7.75(1H, m), 7.61(1H, m) 7.41(1H, m), 7.30 (2H, m), 7.20(2H, m), 7.12(2H, m), 2.35(2H, m), 1.60(1H, m), 1.35(1H, m); MS: m/z, 378.1 MH_{+}; HPLC Rt=3.21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284 (7-Fluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-fenilciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina (IId-17)
RMN ^{1}H (DMSO) 13.8(1H, s), 12.05(1H, s), 8.75(1H, m), 8.10(1H, m), 7.85(2H, m), 7.60(1H, m), 7.35(3H, m), 7.25-7.10(4H, m), 2.35(2H, m), 1.60(1H, m), 1.35(1H, m); MS: m/z, 396.1 MH_{+}; HPLC Rt=3.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285 (5-Fluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-fenilciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina (IId-18)
RMN ^{1}H (DMSO) 13.3(1H, s), 12.0(1H, s), 8.75(1H, m), 8.10(1H, m), 7.85(2H, m), 7.65(2H, m), 7.35(3H, m), 7.20(1H, m), 7.10(2H, m) 2.40 (2H, m), 1.65(1H, m), 1.35(1H, m); MS: m/z, 396.1 MH_{+}; HPLC Rt=3.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286 (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[2-(2-fenilciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina (IId-19)
RMN ^{1}H (DMSO) 12.8 (1H, s), 11.90(1H, s), 8.80(1H, m), 8.10(1H, m), 7.85(2H, m), 7.30-7.20(5H, m), 6.55 (1H, s), 2.80 (1H, m), 2.55(1H, m), 2.35 (3H,s) 2.00(2H, m); MS: m/z, 342.1 MH_{+}; HPLC Rt=3.13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo biológico
La actividad de compuestos como los inhibidores de la proteína quinasa puede ser analizada in vitro, in vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición ya sea de la actividad de fosforilación o la actividad de la ATPasa de la proteína quinasa activada. Un análisis alternativo in vitro cuantifica la capacidad del inhibidor para enlazarse a la proteína quinasa. El enlazamiento del inhibidor se puede medir por medio de radiomarcación del inhibidor antes del enlazamiento, el aislamiento del complejo inhibidor/proteína quinasa y determinación de la cantidad de radiomarcador enlazado. Alternativamente, el enlazamiento del inhibidor se puede determinar realizando un experimento de competición en donde se incuban nuevos inhibidores con la proteína quinasa enlazada a radioligandos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de un análisis biológico para la determinación de Ki para la inhibición de GSK-3
Los compuestos fueron seleccionados por su habilidad para inhibir la actividad de GSK-3\beta (AA 1-420) utilizando un sistema estándar de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci. 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en a solución con un contenido de HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM 300 mM, NADH, DTT 1 mM y 1,5% de DMSO. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 20 mM de ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y 300 mM de péptido (HSSPHQS(PO_{3}H_{2})EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se llevaron a cabo a 30ºC y 20 nM de GSK-3\beta. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 mM de NADH, 30 mg/ml de piruvato quinasa y 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución amortiguadora patrón para el ensayo conteniendo todos los reactivos enlistados más arriba con la excepción del ATP y del compuesto de prueba de interés. La solución amortiguadora patrón del ensayo (175 ml) se incubó en una placa de 96 pozos con 5 ml del compuesto de prueba de interés con concentraciones finales en el rango de 0,002 mM hasta 30 mM a 30ºC durante 10 min. Típicamente, se llevó a cabo una titulación con 12 puntos por medio de la preparación de diluciones en serie (a partir de los patrones del compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos del ensayo en placas hija. La reacción se inició por medio de la adición de 20 ml de ATP (concentración final de 20 mM). Las velocidades de la reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 min a 30ºC. Los valores de Ki fueron determinados a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki menores a 0,1 mM para GSK-3: IIb-1, IIb-3, IIb-5, IIb-8, IId-1, IIIb-1 hasta IIIb-6, IIIb-8 hasta IIIb-10, IIIb-13, IIIb-14, IIId-20, IIId-21, IId-14, y IId-19.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki entre 0,1 y 1,0 mM para GSK-3: IIb-7, IIb-9, IId-2, IId-5, IId-6, IIIb-7, IIIb-11, IIIb-12, IIIb-15, IIIb-16, IId-16, IId-17, y IId-18.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki entre 1,0 y 7,0 mM para GSK-3: IId-3, IId-4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 de un análisis biológico para la determinación de Ki para la inhibición de aurora-2
Los compuestos fueron seleccionados de la siguiente manera por su habilidad para inhibir a Aurora-2 utilizando un ensayo estándar de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución amortiguadora estándar para análisis con un contenido de HEPES 0,1M pH 7.5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM, y péptido 800 mM (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) se le añadió una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 mM. Se incubó la mezcla resultante a 30ºC durante 10 min. La reacción se inició por medio de la adición de 10 mL de solución patrón de Aurora-2 hasta una concentración final de 70 nM en el ensayo. Las velocidades de reacción fueron obtenidas monitoreando la absorbancia a 340 nm durante un período de lectura de 5 minutos a 30ºC utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA). Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki menores a 0,1 mM para Aurora-2: IIb-1 hasta IIb-9, IId-1 hasta IId-3.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki entre 0,1 y 1,0 mM para Aurora-2: IId-5, IId-6, IIIb-1, IIIb-2, IIIb-7, IIIb-10 hasta IIIb-13, IIIb-15, IIIb-16, y IIId-20.
Se observó que los siguientes compuestos tienen valores de Ki entre 1,0 y 10,0 mM para Aurora-2: IIIb-3-6, IIIb-8, IIIb-9, y IIIb-14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 de un análisis biológico Ensayo de inhibición de CDK-2
Los compuestos fueron seleccionados de la siguiente manera por su habilidad para inhibir a CDK-2 utilizando un ensayo estándar de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución amortiguadora estándar para análisis con un contenido de HEPES 0,1M pH 7.5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM, y péptido 100 \muM ((MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) se le añadió una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 \muM. Se incubó la mezcla resultante a 30ºC durante 10 min.
La reacción se inició por medio de la adición de 10 mL de solución patrón de CDK-2/Ciclina A hasta una concentración final de 25 nM en el ensayo. Las velocidades de reacción fueron obtenidas monitoreando la absorbancia a 340 nm durante un período de lectura de 5 minutos a 30ºC utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA). Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
Ejemplo 4 de un análisis biológico Ensayo de inhibición de ERK
Los compuestos fueron ensayados durante la inhibición de ERK2 por medio de un ensayo espectrofotométrico de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, se incubó una concentración fija de ERK2 activado (10 nM) con diferentes concentraciones del compuesto en DMSO (2.5%) durante 10 min. a 30ºC en amortiguador HEPES 0,1 M, pH 7.5, con un contenido de MgCl_{2} 10 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 m M, 150 mg/mL de piruvato quinasa, 50 mg/mL de lactato deshidrogenasa, y péptido erktide 200 mM. La reacción se inició por medio de la adición de ATP 65 mM. Se monitoreo la velocidad de disminución de la absorbancia a 340 nM. El IC_{50} se evaluó a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 de un análisis biológico Ensayo de inhibición de AKT
Los compuestos fueron seleccionados por su habilidad para inhibir a AKT utilizando un ensayo estándar de enzima acoplada (Fox y colaboradores, Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM pH 7.5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y 1,5% de DMSO. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron ATP 170 mM (Sigma Chemicals) y péptido 200 mM (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC y 45 nM de AKT. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/mL de piruvato quinasa y 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución amortiguadora para el ensayo conteniendo todos los reactivos enlistados más arriba, con la excepción de AKT, DTT, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 56 ml de la solución patrón en una placa de 384 pozos seguido por la adición de 1 ml de patrón de DMSO 2 mM conteniendo al compuesto del ensayo (concentración final del compuesto 30 mM). Se preincubó la placa durante aproximadamente 10 minutos a 30ºC y se inició la reacción por medio de la adición de 10 ml de enzima (concentración final 45 nM) y DTT 1 mM. Se obtuvieron las velocidades de reacción utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un período de lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraron una inhibición superior al 50% versus los pozos estándar que contenían
a la mezcla del ensayo y DMSO sin el compuesto de prueba fueron titulados para determinar los valores de IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 de un análisis biológico Ensayo de inhibición de SRC
Se evaluaron los compuestos como inhibidores de quinasa Src humana utilizando ya sea un ensayo basado en radioactividad o un ensayo espectrofotométrico.
Ensayo A de Inhibición de Src: Ensayo basado en Radioactividad
Los compuestos fueron evaluados como inhibidores de la quinasa Src humana recombinante de longitud completa (de Upstate Biotechnology, Cat. No. 14-117) expresada y purificada a partir de células báculo virales. Se monitoreo la actividad de la quinasa Src después de la incorporación de ^{33}P de ATP dentro de la tirosina de un sustrato aleatorio del polímero poli Glu-Tyr de la composición, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Cat. No. P-0275). Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,05 M, pH 7.6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de BSA, ATP 10 mM (1-2 \muCi ^{33}P-ATP por reacción), 5 mg/ml de poli Glu-Tyr, y 1-2 unidades de quinasa Src humana recombinante. En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con la excepción de ATP fueron premezclados y se colocó una alícuota dentro de los pozos de la placa del ensayo. Se añadieron los inhibidores disueltos en DMSO a los pozos para obtener una concentración final de DMSO del 2,5%. Se incubó la placa del ensayo a 30ºC durante 10 min antes de iniciar la reacción con ^{33}P-ATP. Después de 20 min de reacción, éstas fueron apagadas con 150 ml de ácido tricloroacético al 10% (TCA) que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM. Las muestras apagadas fueron transferidas luego a un filtro placa de 96 pozos (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, Cat. No. 7700-3310) instalado sobre colector múltiple de vacío con filtro placa. Los filtros placa fueron lavados cuatro veces con TCA al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM y luego 4 veces con metanol. Se añadieron entonces 200 ml de fluido de centelleo a cada pozo. Se sellaron las placas y se cuantificó la cantidad de radioactividad asociada con los filtros sobre un contador de centelleo TopCount. Se graficó la reactividad incorporada como una función de la concentración del inhibidor. Se ajustaron los datos a un modelo cinético de inhibición competitiva para obtener el Ki para el compuesto.
Ensayo B de Inhibición de Src: Ensayo Espectrofotométrico
Se cuantificó el ADP producido a partir del ATP por medio de la fosforilación catalizada de la quinasa Src recombinante humana del sustrato poli Glu-Tyr utilizando un ensayo de enzima acoplada (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo se oxida una molécula de NADH hasta NAD por cada molécula de ADP producida en la reacción de la quinasa. La desaparición de NADH puede ser convenientemente seguida a 340 nm.
Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,025 M, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de poli Glu-Tyr, y 25 nM de quinasa Src recombinante humana. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa y 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa.
En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con la excepción de la ATP fueron mezclados previamente y se colocó una alícuota dentro de los pozos de la placa del ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO fueron añadidos a los pozos para obtener una concentración final de DMSO del 2,5%. Se incubó la placa del ensayo a 30ºC durante 10 min antes de iniciar la reacción con ATP 100 mM. El cambio con el tiempo de absorbancia a 340 nm, la velocidad de la reacción, fue monitoreada sobre un lector de placas de los dispositivos moleculares. Los datos de la velocidad como función de la concentración del inhibidor se ajustaron para el modelo cinético de inhibición competitiva para obtener el Ki para el compuesto.
Se observó que los siguientes compuestos tienen un valor de Ki <100 nM sobre SRC: IIb-1, IIb-4, IIb-5, IId-1,
IId-2.
Se observó que los siguientes compuestos tienen un valor de Ki entre 100 nM y 1 mM para SRC: IIb-6, IIb-8,
IId-3.
Se observó que los siguientes compuestos tienen un valor de Ki entre 1 mM y 6 mM para SRC: IIb-3, IIb-9.

Claims (40)

1. Un compuesto de fórmula I':
74
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre T-R^{3} o L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4};
Q' se selecciona entre -O-, -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{1} es T-(Anillo D);
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho anillo heteroarilo o heterociclilo teniendo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})2-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} se sustituyen independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2,} -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} se sustituye independientemente por R^{4};
R^{3} se selección entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-. -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C
(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=
N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbociclilo de 3-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{7} sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
en donde los grupos de cadena arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y alquilideno están opcionalmente sustituidos.
2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde:
Q' es -O-;
R^{x} es hidrógeno, alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4};
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, u -OR;
y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
8. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde Q es -O- y R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4}; en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
Q' se selecciona entre -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} es hidrógeno, alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4};
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, u -OR;
y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y en donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; y
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno, o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Q' es -C(R^{6'})_{2}-, ó 1,2-ciclopropanodiilo, y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3} en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
El Anillo D es un anillo arilo o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo arilo o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
\newpage
(d)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
(e)
L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde Q' es -CH_{2}- y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona entre 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil o dialquilamino, alquil o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}; y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido, y L es -O-, -S-, o -NH-.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q' se selecciona entre -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo, y R^{x} y R^{y} se toman juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible en el anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} es sustituido independientemente por R^{4}; en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde:
(a)
R^{1} es T-(Anillo D), donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH-, o -S-;
(b)
El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde Q' es -C(R^{6'})_{2}-, ó 1,2-ciclopropanodiilo, y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno y donde dicha unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -O-, y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o un heteroarilo;
(c)
R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde Q' es -CH_{2}- y dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde:
(a)
R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
(b)
R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c)
R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4} y R^{2'} es hidrógeno;
(d)
R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, un heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-, y
(e)
El Anillo D se sustituye hasta con tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
26. Un compuesto seleccionado el grupo que consiste de:
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoxi-quinazolín-4-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalén-2-iloxi)-quinazolín-4-il]-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-Metilfenoxi)-quinazolín-4-il]-amina;
[2-(3-Metoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3,4-Dimetoxifenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-Metoxicarbonilfenoxi)-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoxiMetil-quinazolín-4-il)-amina;
(2-BenciloxiMetil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(2-Bencil-quinazolín-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-Metil-quinazolín-4-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina;
(6-Metil-2-fenoxiMetil-pirimidín-4-il)-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-Metil-2-fenoxiMetil-pirimidín-4-il)-amina;
[5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-Metil-2-fenilsulfanilMetil-pirimidín-4-il)-amina;
[6-Metil-2-(4-Metil-fenilsulfanilMetil)-pirimidín-4-il]-(5-fenil'-2H-pirazol-3-il)-amina;
[5-(Furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[6-Metil-2-(4-Metil-fenilsulfanilMetil)-pirimidín-4-il]-amina;
[2-(4-Fluoro-fenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Fluoro-fenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina;
(6-Etil-2-fenilsulfanilMetil-pirimidín-4-il)-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(6-Etil-2-fenoxiMetil-pirimidín-4-il)-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Etil-2-(4-fluorofenoxiMetil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Etil-2-(1-Metil-1-fenil-etil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6-metoxiMetil-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilsulfanilMetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il)-amina;
[2-(4-MetilfenilsulfanilMetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(1-Metil-1-fenil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,6-Diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[7-Bencil-2-(2,6-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido [3,4-d] pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Bencil-2-(4-clorofenoxiMetil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-ClorofenoxiMetil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,6-Diclorobencil)-6-Metil-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,6-Diclorobencil)-5,6-diMetil-pirimidín-4-il]-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(1H-Indazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina;
(7-Fluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina;
(5-Fluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina;
(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-[2-(2-fenil-ciclopropil)-quinazolín-4-il]-amina;
[6-Etil-2-(1-Metil-1-fenil-etil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Metil-2-(1-Metil-1-fenil-etil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Metil-2-(1-fenil-ciclopropil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-amina; y
[6-Etil-2-(1-Metil-1-fenil-propil)-pirimidín-4-il]-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-amina.
27. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. La composición de acuerdo a la reivindicación 27, que comprende además un agente terapéutico adicional.
29. Un método para inhibir la actividad e Aurora-2 o de GSK-3 en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto a dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
30. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
31. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en el tratamiento de una enfermedad mediada por Aurora-2.
32. La composición de acuerdo a la reivindicación 31, en donde dicha enfermedad se selecciona entre cáncer de colon, seno, estómago, u ovario.
33. La composición de acuerdo a la reivindicación 32, en donde dicho método comprende además un agente terapéutico adicional.
34. La composición de acuerdo a la reivindicación 32, en donde dicho agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.
35. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
36. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en el tratamiento de una enfermedad mediada por GSK-3.
37. La composición de acuerdo a la reivindicación 36, en donde dicha enfermedad mediada por GSK-3 se selecciona entre diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia del cardiomiocito, reperfusión/isquemia, o alopecia.
38. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en mejorar la síntesis de glicógeno o disminuir los niveles de glucosa en sangre en un paciente.
39. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en la inhibición de la producción de proteína Tao hiperfosforilada en un paciente.
40. Una composición de acuerdo a la reivindicación 27 o a la reivindicación 28, para ser usada en la inhibición de la fosforilación de la \beta-catenina en un paciente.
ES01273861T 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasa. Expired - Lifetime ES2280313T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US257887P 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27
US286949P 2001-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2280313T3 true ES2280313T3 (es) 2007-09-16

Family

ID=26946273

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01994323T Expired - Lifetime ES2272567T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.
ES01994510T Expired - Lifetime ES2265452T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
ES01271061T Expired - Lifetime ES2266095T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
ES01273861T Expired - Lifetime ES2280313T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasa.
ES01993360T Expired - Lifetime ES2265450T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
ES06011799T Expired - Lifetime ES2375491T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol útiles como agentes inhibidores de las prote�?na-quinasas.
ES01985059T Expired - Lifetime ES2265446T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01994323T Expired - Lifetime ES2272567T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.
ES01994510T Expired - Lifetime ES2265452T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
ES01271061T Expired - Lifetime ES2266095T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01993360T Expired - Lifetime ES2265450T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
ES06011799T Expired - Lifetime ES2375491T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol útiles como agentes inhibidores de las prote�?na-quinasas.
ES01985059T Expired - Lifetime ES2265446T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.

Country Status (27)

Country Link
US (16) US6989385B2 (es)
EP (10) EP1355905B1 (es)
JP (19) JP4160395B2 (es)
KR (8) KR20030061858A (es)
CN (6) CN1486310A (es)
AP (2) AP2003002825A0 (es)
AR (4) AR042397A1 (es)
AT (9) ATE340172T1 (es)
AU (7) AU2002255452B2 (es)
BR (2) BR0116411A (es)
CA (8) CA2432799C (es)
CY (1) CY1106297T1 (es)
DE (8) DE60126828T2 (es)
DK (3) DK1355905T3 (es)
ES (7) ES2272567T3 (es)
HU (5) HUP0400641A3 (es)
IL (8) IL156368A0 (es)
MX (8) MXPA03005608A (es)
MY (1) MY140377A (es)
NO (5) NO328537B1 (es)
NZ (8) NZ526469A (es)
PL (2) PL210066B1 (es)
PT (3) PT1353916E (es)
RU (1) RU2355688C2 (es)
SI (2) SI1355905T1 (es)
TW (2) TWI290551B (es)
WO (8) WO2002050065A2 (es)

Families Citing this family (384)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
WO2002022605A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE407132T1 (de) * 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
US6989385B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
UY27224A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
US7034026B2 (en) 2001-04-10 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
BR0212841A (pt) 2001-09-26 2004-08-03 Pharmacia Italia Spa Derivado ativo de aminoindazole como inibidores de cinase, processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contém
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
ES2316756T3 (es) * 2002-01-10 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Uso de un inhibidor de gsk-3beta en la fabricacion de un medicamento para incrementar la formacion osea.
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003066629A2 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
DE60332433D1 (de) 2002-03-15 2010-06-17 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485381B8 (en) 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
US20040009981A1 (en) 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7223738B2 (en) 2002-04-08 2007-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003261204A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
CN1319968C (zh) * 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
EP1739087A1 (en) * 2002-08-02 2007-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
JP4648703B2 (ja) 2002-09-05 2011-03-09 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 医薬としての新規なアミノインダゾール誘導体及びこれらを含む医薬組成物
WO2004030672A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
JP4690043B2 (ja) 2002-10-04 2011-06-01 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 神経に対し活性な化合物
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
EA013811B1 (ru) * 2002-11-21 2010-08-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. 2,4,6-тризамещённые пиримидины, являющиеся ингибиторами фосфотидилинозитол(pi)-3-киназы, и их применение при лечении рака
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
EP1644338A1 (en) * 2003-04-01 2006-04-12 Aponetics AG 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
ATE401080T1 (de) * 2003-06-02 2008-08-15 Astrazeneca Ab (3-((chinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1- yl)acetamid derivate und verwandte verbindungen als aurora kinase inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen wie krebs
WO2004112719A2 (en) 2003-06-19 2004-12-29 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004253967B2 (en) * 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
WO2005012294A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
EP1648875A1 (en) * 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
WO2005030131A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Replidyne, Inc Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
CA2542522A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
US7592340B2 (en) * 2003-12-04 2009-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
CN1914204A (zh) * 2003-12-09 2007-02-14 弗特克斯药品有限公司 萘啶衍生物及其作为毒蕈碱性受体调节剂的用途
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
AU2005212438A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20080050314A1 (en) * 2004-02-26 2008-02-28 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and Therapeutics for Diseases Associated With Glycogen Synthase Kinase 3 Beta (Gsk3b)
JP4875978B2 (ja) * 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
EP1732541A4 (en) * 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
EP1742921A2 (en) * 2004-04-21 2007-01-17 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
CA2564355C (en) * 2004-05-07 2012-07-03 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
AU2005243175B2 (en) * 2004-05-14 2011-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase
AU2005245877B2 (en) * 2004-05-14 2010-06-03 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of pyrrolylpyrimidine ERK protein kinase inhibitors
SI1771450T1 (sl) * 2004-05-14 2008-06-30 Millennium Pharm Inc Spojine in postopki za inhibiranje mitotične progresije z inhibicijo kinaze Aurora
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
CA2567352A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
CN1973247A (zh) * 2004-05-27 2007-05-30 纳幕尔杜邦公司 光聚合物保护层的显影剂
WO2006007532A2 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-substituted heteroaryl compounds
US20060025406A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-02 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c- Met activity
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
WO2006035067A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
JP5046943B2 (ja) * 2004-09-30 2012-10-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５−置換ピリミジン
ES2371924T3 (es) * 2004-09-30 2012-01-11 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas 5-carbo o heterociclo- sustituidas que inhiben el hiv.
EP1812439B2 (en) * 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
AR051467A1 (es) * 2004-10-29 2007-01-17 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de aminopiridina con accion inhibitoria selectiva de la aurora quinasa a
US7767680B2 (en) 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
CN101084214A (zh) * 2004-11-17 2007-12-05 迈卡纳治疗股份有限公司 激酶抑制剂
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
JP2008525422A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
MX2007008008A (es) * 2004-12-30 2007-11-12 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora.
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
AU2006206458B2 (en) 2005-01-19 2012-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
ATE451363T1 (de) * 2005-01-26 2009-12-15 Schering Corp 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazinderivate und verwandte verbindungen als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
BRPI0606793A8 (pt) 2005-02-04 2018-03-13 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação e uso do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de câncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica
ES2347172T3 (es) * 2005-02-16 2010-10-26 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
SI1853588T1 (sl) * 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
US20080188483A1 (en) * 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
WO2006100461A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Astrazeneca Ab 2-AZETIDINYL-4-(lH-PYRAZOL-3-YLAMINO)PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I RECEPTOR ACTIVITY
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
JP2008534662A (ja) * 2005-04-05 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌剤として使用されるピリミジン誘導体
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
CN101208093A (zh) * 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
AU2006241825A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
MX2007013595A (es) 2005-05-04 2008-01-24 Renovis Inc Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos.
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
CN101218229A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
US20080287437A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
NZ564222A (en) 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
ATE542814T1 (de) * 2005-08-18 2012-02-15 Vertex Pharma Pyrazinkinaseinhibitoren
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
CN101316587B (zh) * 2005-09-30 2013-04-03 迈卡纳治疗股份有限公司 取代的吡唑化合物
KR101487027B1 (ko) * 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ567858A (en) * 2005-11-01 2011-08-26 Array Biopharma Inc Pyridine compounds useful as Glucokinase activators
MX2008005814A (es) * 2005-11-03 2008-10-15 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
US20070179125A1 (en) * 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP2009528280A (ja) * 2006-02-16 2009-08-06 シェーリング コーポレイション Ｅｒｋインヒビターとしてのピロリジン誘導体
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
CN101405283B (zh) 2006-03-30 2014-06-18 泰博特克药品有限公司 Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶类化合物
CA2644910C (en) * 2006-03-31 2014-01-28 Abbott Laboratories Indazole compounds
US20090286803A1 (en) 2006-04-07 2009-11-19 Manley Paul W Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a thr315lle kinase inhibitor
CN101534826A (zh) 2006-04-14 2009-09-16 普拉纳生物技术有限公司 治疗与年龄相关的黄斑变性（amd）的方法
US8101621B2 (en) 2006-04-27 2012-01-24 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
RS53230B (sr) 2006-06-27 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kondenzovana ciklična jedinjenja kao modulatori gpr40 receptora
EP2043635A2 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5523829B2 (ja) 2006-06-29 2014-06-18 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2036894A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
TW200817391A (en) * 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US7718648B2 (en) * 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
US7635168B2 (en) * 2006-08-11 2009-12-22 Hall David R Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053812A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and medicinal use thereof
CA2668429A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
ES2347721T3 (es) * 2006-12-19 2010-11-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.
AU2007341228B2 (en) * 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
AU2007341227C1 (en) * 2006-12-29 2013-08-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
EP2133095A4 (en) 2007-03-05 2012-09-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP2134709A1 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226457B2 (en) * 2007-03-09 2014-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008115973A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
NZ580343A (en) * 2007-04-13 2012-03-30 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
JP5389785B2 (ja) * 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
CA2694381A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008135786A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Astrazeneca Ab Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2164842A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
EP2166849A4 (en) * 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
US20090274698A1 (en) * 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US8415340B2 (en) * 2007-07-25 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ582879A (en) * 2007-07-31 2012-03-30 Vertex Pharma Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
EP2573087A1 (en) 2007-09-21 2013-03-27 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
WO2009049157A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Novel seh inhibitors and their use
WO2009078999A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8716483B2 (en) * 2008-02-21 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2254888B1 (en) * 2008-02-22 2014-12-24 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
DK2268635T3 (en) 2008-04-21 2015-09-14 Taigen Biotechnology Co Ltd Heterocyclic Compounds
US8844033B2 (en) 2008-05-27 2014-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies using a trained probabilistic model
KR20110017445A (ko) * 2008-06-11 2011-02-21 아스트라제네카 아베 암 및 골수증식성 장애의 치료에 유용한 트리시클릭 2,4-디아미노-ｌ,3,5-트리아진 유도체
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
CA2729045A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Philippe Bergeron Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
JP2012501654A (ja) * 2008-09-05 2012-01-26 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 不可逆的インヒビターの設計のためのアルゴリズム
CN104230901A (zh) * 2008-09-15 2014-12-24 加利福尼亚大学董事会 用于调节ire1、src和abl活性的方法和组合物
BRPI0919488A2 (pt) * 2008-09-30 2015-12-01 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, método para tratar câncer em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
US9023834B2 (en) 2008-11-13 2015-05-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
ES2422263T3 (es) * 2008-12-19 2013-09-10 Nerviano Medical Sciences Srl Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa
RU2535032C2 (ru) 2008-12-22 2014-12-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител
US8809343B2 (en) 2008-12-26 2014-08-19 Fudan University Pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MY159327A (en) * 2009-02-27 2016-12-25 Ambit Biosciences Corp Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1010887A2 (pt) * 2009-06-08 2016-12-27 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
WO2010144522A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2440053A4 (en) * 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
JP5785940B2 (ja) * 2009-06-09 2015-09-30 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
EP2440055B1 (en) * 2009-06-09 2015-03-11 California Capital Equity, LLC Styryl-triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2443106A1 (en) * 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
US9556426B2 (en) 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
KR102077004B1 (ko) * 2009-11-13 2020-02-13 인튜어티브 서지컬 오퍼레이션즈 인코포레이티드 여분의 닫힘 메커니즘을 구비한 단부 작동기
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
JP2013516422A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
BR112012020557A8 (pt) 2010-02-19 2018-01-02 Millennium Pharm Inc formas cristalinas de 4-{[9-cloro-7-(2-flúor-6-metoifenil)-5h-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sódio
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130059830A1 (en) * 2010-05-20 2013-03-07 Fa-Xiang Ding Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
ES2577829T3 (es) 2010-06-04 2016-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aminopirimidina como moduladores de la LRRK2
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
BR112013002164B1 (pt) 2010-07-29 2021-11-09 Oryzon Genomics S.A. Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
EP2663553B1 (en) * 2010-09-01 2015-08-26 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
AU2011296046B2 (en) * 2010-09-01 2015-05-14 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
US20130225614A1 (en) * 2010-09-01 2013-08-29 Ambit Biosciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2611793A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
WO2012030918A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
WO2012030948A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
AU2011296078B2 (en) * 2010-09-01 2015-06-18 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
NO2638031T3 (es) 2010-11-10 2018-03-10
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
WO2013026914A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Serine/threonine pak1 inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2758402B9 (en) * 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
BR112014007310A2 (pt) 2011-09-27 2017-04-04 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
CN104011050A (zh) 2011-12-22 2014-08-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的2,4-二氨基-嘧啶衍生物
AU2013221286B2 (en) * 2012-02-17 2017-06-15 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (RSV)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
WO2013138617A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
MX371331B (es) 2012-04-24 2020-01-27 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico(adn-pk).
BR112014029310A2 (pt) * 2012-05-24 2018-06-26 Cellzome Ltd análogos da pirimidina heterocíclica como inibidores da tyk2
JP6280546B2 (ja) 2012-06-26 2018-02-14 デル マー ファーマシューティカルズ ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型又はａｈｉ１の調節不全若しくは変異を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法
JP6189434B2 (ja) * 2012-07-10 2017-08-30 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ピリミジンピラゾリル誘導体
PL2898886T3 (pl) * 2012-09-19 2017-06-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego z polepszoną elucją i/lub wchłanianiem
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
ME03336B (me) 2013-03-12 2019-10-20 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
WO2014145485A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
JP6408569B2 (ja) 2013-10-17 2018-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤としての（ｓ）−ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよびその重水素化誘導体の共結晶
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
PL3089971T3 (pl) 2014-01-01 2021-01-25 Medivation Technologies Llc Związki i sposoby ich zastosowania
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
DK3116475T3 (da) 2014-03-13 2020-12-07 Neuroderm Ltd Dopa-decarboxylasehæmmersammensætninger
WO2015148867A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10167257B2 (en) 2014-04-04 2019-01-01 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
HUE054848T2 (hu) 2014-10-13 2021-09-28 Yuhan Corp Vegyületek és készítmények EGFR mutáns kináz aktivitás módosítására
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
TWI703133B (zh) 2014-12-23 2020-09-01 美商艾克斯基製藥公司 ３,５-二胺基吡唑激酶抑制劑
US10227343B2 (en) * 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
USRE50776E1 (en) 2015-03-27 2026-02-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016166604A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
ES2753159T3 (es) 2015-05-28 2020-04-07 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de naftiridina como inhibidores de quinasa JAK
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
WO2017015316A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
IL294124B2 (en) 2015-12-10 2024-02-01 Ptc Therapeutics Inc Methods for treating huntington's disease
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
EP3390387B1 (en) 2015-12-18 2021-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017160569A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Afferent Pharmaceuticals Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
AU2017237929B2 (en) 2016-03-25 2021-04-15 Afferent Pharmaceuticals Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
CA3020506A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compounds as jak kinase inhibitors
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
EP3518931A4 (en) 2016-09-27 2020-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD FOR TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF DNA-DAMAGING SUBSTANCES AND DNA-PK INHIBITORS
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
US10968227B2 (en) * 2016-11-08 2021-04-06 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
CR20190580A (es) 2017-05-30 2020-02-10 Basf Se Compuestos de piridina y pirazina
US11407753B2 (en) 2017-06-05 2022-08-09 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating Huntington's disease
US11382918B2 (en) 2017-06-28 2022-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's Disease
WO2019005993A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING HUNTINGTON'S DISEASE
KR102563325B1 (ko) 2017-06-30 2023-08-03 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
CN110582491B (zh) 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP7311228B2 (ja) 2017-06-30 2023-07-19 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用
WO2019046163A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Zhihong Chen SUBSTITUTED PYRIMIDINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND ASSOCIATED THERAPEUTIC METHODS
EP3676264A1 (en) * 2017-08-28 2020-07-08 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
SG11202001706RA (en) 2017-10-27 2020-03-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Pyrimidine compound as jak kinase inhibitor
MX2020004536A (es) * 2017-11-23 2020-08-03 Biomed X Gmbh Derivados de pirimidina como inhibidores del receptor de tropomiosina quinasa (trka).
EP3720560A4 (en) * 2017-12-06 2022-01-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH PLK4 INHIBITORS
EP3765459A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
MX2020009957A (es) 2018-03-27 2021-01-15 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedad de hungtinton.
EP3810132A4 (en) 2018-06-25 2022-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES
EP3814345B8 (en) 2018-06-27 2024-10-30 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
WO2020108613A1 (zh) * 2018-11-30 2020-06-04 江苏豪森药业集团有限公司 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
US12281126B2 (en) 2018-12-28 2025-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
TW202106681A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑
PL3958969T3 (pl) 2019-04-24 2024-05-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Estrowe i węglanowe związki pirymidynowe jako inhibitory kinaz
WO2020231977A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
US12428395B2 (en) 2019-08-01 2025-09-30 Sperogenix Therapeutics Limited Heterocyclic compounds as kinase inhibitor and uses thereof
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
DK4031547T3 (da) 2019-09-18 2024-09-09 Takeda Pharmaceuticals Co Plasmakallikreininhibitorer og anvendelser deraf
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
TWI885039B (zh) 2020-01-13 2025-06-01 美商邊際分析公司 經取代吡唑并嘧啶及其用途
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US20240199613A1 (en) * 2021-03-17 2024-06-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein
JP2024511012A (ja) * 2021-03-24 2024-03-12 アトス セラピューティクス，インコーポレイテッド キナーゼ関連疾患の処置のための小分子
CN117355304A (zh) * 2021-03-26 2024-01-05 住友制药肿瘤公司 Alk-5抑制剂及其用途
AU2022243600A1 (en) * 2021-03-26 2023-10-12 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alk-5 inhibitors and uses thereof
JP7717842B2 (ja) 2021-05-11 2025-08-04 オリック ファーマシューティカルズ，インク． ポロ様キナーゼ４阻害剤
US11932648B2 (en) 2021-06-28 2024-03-19 Blueprint Medicines Corporation CDK2 inhibitors
KR102692529B1 (ko) * 2021-07-01 2024-08-08 한국원자력의학원 Mastl-pp2a를 표적화하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
CN116813595B (zh) * 2022-03-28 2025-07-18 上海医药工业研究院有限公司 喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用
WO2024178335A2 (en) * 2023-02-23 2024-08-29 Accutar Biotechnology, Inc. Novel macrocyclic aminopyrazole compounds as cdk2 inhibitors
US12161612B2 (en) 2023-04-14 2024-12-10 Neuroderm, Ltd. Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease
WO2026024674A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genesis Therapeutics, Inc. Methods of treating skp2-associated cancers

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
WO1995009851A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1996014843A2 (en) 1994-11-10 1996-05-23 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU738341B2 (en) 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
DE19710435A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
CN1138472C (zh) 1997-10-10 2004-02-18 西托维亚公司 二肽型编程性细胞死亡抑制剂及其用途
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
KR20010041905A (ko) 1998-03-16 2001-05-25 시토비아 인크. 디펩티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
JP4611524B2 (ja) 1998-06-02 2011-01-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン組成物およびその使用
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
EP1105394A1 (en) 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US7262201B1 (en) * 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69926914T2 (de) 1999-01-13 2006-06-29 Warner-Lambert Co. Llc 1-heterozyklus-substituierte diarylaminen
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1660840A (zh) 1999-03-30 2005-08-31 诺瓦提斯公司 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
EP1185528A4 (en) 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR0013551A (pt) 1999-08-13 2003-06-17 Vertex Pharma Inibidores de cinases n-terminal cjun (jnk) e outras cinases de proteìnas
MXPA02003436A (es) 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
MXPA02005350A (es) 1999-11-30 2002-12-11 Pfizer Prod Inc Compuestos de 2,4-diamino pirimidina utiles como supresores de inmunidad.
HK1050319B (en) 1999-12-02 2007-04-04 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine a1, a2a, and a3 receptor and uses thereof
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
KR20010111298A (ko) 2000-02-05 2001-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｒｋ의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
MXPA02010222A (es) 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
IL153246A0 (en) 2000-06-28 2003-07-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
NZ523656A (en) 2000-08-31 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317453B1 (en) 2000-09-15 2006-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002022605A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004509876A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４−アミノ−キナゾリン
US6641579B1 (en) 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1351691A4 (en) 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
DE10061863A1 (de) 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
US6989385B2 (en) 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
CA2441733A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
AU2002338642A1 (en) 2001-04-13 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
EP1383771A1 (en) 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
ATE337312T1 (de) 2001-07-03 2006-09-15 Vertex Pharma Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
ATE466581T1 (de) 2001-12-07 2010-05-15 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
US6846928B2 (en) 2002-03-15 2005-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485381B8 (en) 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
DE60332433D1 (de) 2002-03-15 2010-06-17 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
US20040009981A1 (en) 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
KR101487027B1 (ko) 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
ES2347721T3 (es) 2006-12-19 2010-11-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
JP2008189687A (ja) 2008-08-21
US7982037B2 (en) 2011-07-19
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
HUP0400639A2 (hu) 2004-06-28
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
US6727251B2 (en) 2004-04-27
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
CN1486312A (zh) 2004-03-31
PT1355905E (pt) 2007-05-31
US6653300B2 (en) 2003-11-25
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
AR042398A1 (es) 2005-06-22
US7087603B2 (en) 2006-08-08
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
RU2003122209A (ru) 2005-02-10
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
AP2003002825A0 (en) 2003-09-30
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
PL363244A1 (en) 2004-11-15
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
AU3116602A (en) 2002-07-01
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
AR042397A1 (es) 2005-06-22
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
NZ526470A (en) 2006-03-31
US6656939B2 (en) 2003-12-02
NZ526473A (en) 2005-06-24
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
HUP0400638A2 (hu) 2004-06-28
CN1486311A (zh) 2004-03-31
PT1353916E (pt) 2007-01-31
KR20030061466A (ko) 2003-07-18
NZ526469A (en) 2005-10-28
NO20032704L (no) 2003-08-21
US20030055068A1 (en) 2003-03-20
ES2265450T3 (es) 2007-02-16
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
WO2002057259A2 (en) 2002-07-25
US6653301B2 (en) 2003-11-25
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
US8304414B2 (en) 2012-11-06
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
ATE326460T1 (de) 2006-06-15
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
US20030004164A1 (en) 2003-01-02
NO20032703L (no) 2003-08-19
TWI313269B (en) 2009-08-11
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
US6664247B2 (en) 2003-12-16
NZ526468A (en) 2004-03-26
HUP0400908A2 (hu) 2004-07-28
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
CA2432799C (en) 2008-08-19
MY140377A (en) 2009-12-31
NO328537B1 (no) 2010-03-15
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
US6989385B2 (en) 2006-01-24
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
AR042169A1 (es) 2005-06-15
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
RU2355688C2 (ru) 2009-05-20
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
NO330527B1 (no) 2011-05-09
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
CA2432131C (en) 2008-07-08
NZ526475A (en) 2005-06-24
BR0116493A (pt) 2003-09-30
IL156368A0 (en) 2004-01-04
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
CA2432872C (en) 2008-09-23
DE60119777T2 (de) 2007-05-03
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
EP1355905B1 (en) 2007-02-21
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
HK1062565A1 (zh) 2004-11-12
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
CN1486310A (zh) 2004-03-31
IL156389A0 (en) 2004-01-04
CA2432222C (en) 2008-07-29
HK1062433A1 (en) 2004-11-05
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
IL209827A0 (en) 2011-02-28
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
CN100406454C (zh) 2008-07-30
CA2432303C (en) 2010-04-13
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
NO328501B1 (no) 2010-03-01
CA2432872A1 (en) 2002-06-27
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
NO20032671L (no) 2003-08-18
JP5249842B2 (ja) 2013-07-31
MXPA03005612A (es) 2003-10-06
CN100436452C (zh) 2008-11-26
US7531536B2 (en) 2009-05-12
CN102250071A (zh) 2011-11-23
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
AU2006201267A1 (en) 2006-04-27
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
IL156369A0 (en) 2004-01-04
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
CA2432129C (en) 2008-08-26
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
JP4160392B2 (ja) 2008-10-01
NZ526474A (en) 2005-10-28
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
US20040132781A1 (en) 2004-07-08
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
EP1345926A2 (en) 2003-09-24
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
EP1702920B1 (en) 2011-10-12
NZ526471A (en) 2005-08-26
KR100875091B1 (ko) 2008-12-22
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
AU2002246754B2 (en) 2006-06-08
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
NO20032670L (no) 2003-08-15
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
CN1487933A (zh) 2004-04-07
JP2009286805A (ja) 2009-12-10
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
US7625913B2 (en) 2009-12-01
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
NO20032736L (no) 2003-08-18
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
IL156408A0 (en) 2004-01-04
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
BR0116411A (pt) 2003-11-11
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
NO20032671D0 (no) 2003-06-12
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
US20030105090A1 (en) 2003-06-05
KR20030061464A (ko) 2003-07-18
IL156369A (en) 2011-02-28
IL156407A0 (en) 2004-01-04
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
CN100340555C (zh) 2007-10-03
AP1588A (en) 2006-03-06
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
CA2432132A1 (en) 2002-08-01
CA2432223C (en) 2008-05-20
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
PT1345922E (pt) 2006-09-29
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
NZ526472A (en) 2004-04-30
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
KR100889246B1 (ko) 2009-03-19
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
CN1549812A (zh) 2004-11-24
JP2004518703A (ja) 2004-06-24
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
JP2008247920A (ja) 2008-10-16
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
AR040925A1 (es) 2005-04-27
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
DE60119775T2 (de) 2007-05-10
HUP0400639A3 (en) 2010-03-29
JP2004517926A (ja) 2004-06-17
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
HK1061389A1 (en) 2004-09-17
CN100408573C (zh) 2008-08-06
KR20030061468A (ko) 2003-07-18
PL210414B1 (pl) 2012-01-31
MXPA03005611A (es) 2003-10-06
CA2432132C (en) 2008-07-29
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
EP1345922A1 (en) 2003-09-24
AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
TW200716617A (en) 2007-05-01
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
IL156389A (en) 2011-01-31
JP2004517894A (ja) 2004-06-17
US8697698B2 (en) 2014-04-15
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
WO2002059112A3 (en) 2003-02-06
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
PL363246A1 (en) 2004-11-15
DE60126658D1 (de) 2007-03-29
KR20030061465A (ko) 2003-07-18
KR20030061463A (ko) 2003-07-18
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
MXPA03005605A (es) 2003-10-06
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
TWI290551B (en) 2007-12-01
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
US7427681B2 (en) 2008-09-23
HK1060349A1 (en) 2004-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2280313T3 (es) Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasa.
AU2002255452A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001297619A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002245198A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors