PL210414B1 - Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania - Google Patents

Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Info

Publication number
PL210414B1
PL210414B1 PL363244A PL36324401A PL210414B1 PL 210414 B1 PL210414 B1 PL 210414B1 PL 363244 A PL363244 A PL 363244A PL 36324401 A PL36324401 A PL 36324401A PL 210414 B1 PL210414 B1 PL 210414B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
amine
pyrazol
pyrimidin
alkyl
Prior art date
Application number
PL363244A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363244A1 (pl
Inventor
David Bebbington
Jean-Damien Charrier
Julian Golec
Andrew Miller
Ronald Knegtel
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL363244A1 publication Critical patent/PL363244A1/pl
Publication of PL210414B1 publication Critical patent/PL210414B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania.
Wynalazek obecny należy do dziedziny chemii medycznej i dotyczy związków, które są inhibitorami kinaz białkowych, kompozycji zawierających takie związki i ich zastosowania. Bardziej konkretnie, wynalazek niniejszy dotyczy związków, które są inhibitorami kinaz białkowych Aurora-2.
W ostatnich latach poszukiwania nowych ś rodków terapeutycznych był y znacznie wspomagane przez lepsze zrozumienie struktury enzymów i innych biocząsteczek związanych z konkretnymi chorobami. Jedną z ważnych klas enzymów, będących przedmiotem intensywnych badań, stanowią kinazy białkowe.
Kinazy białkowe pośredniczą w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych. Odbywa się to poprzez przeniesienie fosforylu z trifosforanu nukleozydu do akceptora białkowego, który bierze udział w szlaku sygnalizacji. Istnieje wiele kinaz i szlaków, poprzez które bodźce pozakomórkowe i inne wywołują różne odpowiedzi komórkowe pojawiające się wewnątrz komórki. Przykłady takich bodźców obejmują sygnały związane ze stresem środowiskowym i chemicznym (np. szok osmotyczny, szok cieplny, promieniowanie ultrafioletowe, endotoksyna bakteryjna, H2O2), cytokiny (np. interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α)), czynniki wzrostowe (np. czynnik stymulujący kolonie makrofagów i granulocytów (GM-CSF) i czynnik wzrostu fibroblastów (PGF). Bodźce pozakomórkowe mogą wywołać jedną lub więcej odpowiedzi komórkowych związanych ze wzrostem komórki, migracją, różnicowaniem, wydzielaniem hormonów, aktywacją czynników transkrypcyjnych, skurczem mięśni, metabolizmem glukozy, kontrolą syntezy białek i regulacją cyklu komórkowego.
Wiele chorób ma związek z nieprawidłowymi odpowiedziami komórkowymi, wyzwalanymi przez procesy, w których pośredniczą kinazy białkowe. Choroby te obejmują choroby autoimmunizacyjne, choroby zapalne, choroby neurologiczne i neurodegeneracyjne, nowotwory, choroby sercowo-naczyniowe, alergie i astmę, chorobę Alzheimera lub choroby związane z hormonami. Tak więc, w dziedzinie chemii medycznej podjęto znaczny wysiłek w kierunku znalezienia inhibitorów kinaz białkowych, które są skuteczne jako środki terapeutyczne.
Aurora-2 jest serynowo/treoninową kinazą białkową, która jest zaangażowana w nowotwory u ludzi, takie jak rak okrężnicy, rak sutka i inne guzy lite. Uważa się, że kinaza ta bierze udział w procesach fosforylacji białek, które regulują cykl komórkowy. Aurora-2 może zwłaszcza odgrywać rolę w kontrolowaniu właściwej segregacji chromosomów podczas mitozy. Rozregulowanie cyklu komórkowego może prowadzić do proliferacji komórek i do innych nieprawidłowości. Stwierdzono, że w tkance ludzkiego raka okrężnicy jest nadmiernie wyrażane białko Aurora-2. Patrz Bischoff i in., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher i in., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura i in., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Kinaza-3 syntazy glikogenu (GSK-3) jest serynowo/treoninową kinazą białkową złożoną z izoform α i β, z których każda jest kodowana przez różne geny [Coghlan i in., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim i Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 jest zaangażowana w różne choroby, obejmujące cukrzycę, chorobę Alzheimera, zaburzenia CNS, takie jak psychoza maniakalnodepresyjna i choroby neurodegeneracyjne oraz przerost mięśnia sercowego [WO 99/65897; WO 00/38675 i Hag i in., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Choroby te mogą być spowodowane, lub mogą być wynikiem, nieprawidłowego działania pewnych komórkowych szlaków sygnalizacji, w których odgrywa rolę GSK-3. Stwierdzono, że GSK-3 fosforyluje i moduluje aktywność wielu białek regulatorowych. Białka te obejmują syntazę glikogenu, która jest ograniczającym szybkość enzymem koniecznym do syntezy glikogenu, związane z mikrotubulami białko Tau, β-kateninę, czynnik transkrypcji genu, czynnik inicjacji translacji e1F2B, jak również liazę cytrynianową ATP, aksynę, czynnik-1 szoku cieplnego, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB i CEPBa. Za pośrednictwem tych różnych białek GSK-3 angażuje się w wiele aspektów metabolizmu komórkowego, proliferację, różnicowanie i rozwój.
W szlaku, w którym pośredniczy GSK-3, a który stanowi właściwy cel do leczenia cukrzycy typu II, indukowany przez insulinę sygnał prowadzi do wychwytu glukozy przez komórkę i do syntezy glikogenu. W szlaku tym GSK-3 jest ujemnym regulatorem sygnału indukowanego przez insulinę. Normalnie, obecność insuliny powoduje zahamowanie fosforylacji i deaktywacji syntazy glikogenu, w której pośredniczy GSK-3. Zahamowanie GSK-3 prowadzi do zwiększonej syntezy glikogenu i wychwytu glukozy [Klein i in., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross i in., Biochem. J. 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon i in., Biochem, J. 299, 123-128 (1994)].
PL 210 414 B1
Jednakże, u pacjentów z cukrzycą, u których występuje osłabiona odpowiedź na insulinę, synteza glikogenu i wychwyt glukozy nie zwiększa się, pomimo obecności stosunkowo wysokich poziomów insuliny we krwi. Prowadzi to do nieprawidłowych wysokich poziomów glukozy we krwi z ostrymi i długotrwałymi skutkami, które ostatecznie prowadzą do choroby sercowo-naczyniowej, niewydolności nerek i ślepoty. U pacjentów takich nie występuje normalne hamowanie GSK-3 indukowane przez insulinę. Donoszono również, że u pacjentów z cukrzycą typu II występuje nadmierne wyrażanie GSK-3 [WO 00/38675]. A zatem, terapeutyczne inhibitory GSK-3 są potencjalnie użyteczne do leczenie pacjentów z cukrzycą wykazujących upośledzoną reakcję na insulinę.
Aktywność GSK-3 ma również związek z chorobą Alzheimera. Choroba ta charakteryzuje się dobrze znanym peptydem β-amyloidowym i tworzeniem się wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych. Sploty neurofibrylarne zawierają hiperfosforylowane białko Tau, które jest fosforylowane w nieprawidłowych miejscach. Wykazano, że GSK-3 fosforyluje te nieprawidłowe miejsca w komórce i w modelach zwierzęcych. Wykazano ponadto, że zahamowanie GSK zapobiega hiperfosforylacji Tau w komórkach [Lovestone i in., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees i in., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Uważa się również, że aktywność GSK-3 może przyczyniać się do powstawania splotów neurofibrylarnych i do postępu choroby Alzheimera.
Innym substratem GSK-3 jest β-katenina, która jest rozkładana po fosforylacji przez GSK-3. Jak donoszono, u pacjentów ze schizofrenią występują zmniejszone poziomy β-kateniny i obserwuje się je również przy innych chorobach związanych ze zwiększoną śmiercią komórek neuronalnych [Zhong i in., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima i in., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei i in., J. Neuropathol. Exp. 56, 70-78 (1997)].
Wynikiem biologicznego znaczenia GSK-3 jest zainteresowanie jej terapeutycznie skutecznymi inhibitorami. Opisywano ostatnio małe cząsteczki, które hamują GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) oraz WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
W leczeniu wielu opisanych powyżej chorób, związanych z nieprawidłową aktywnością GSK-3, celem były również inne kinazy białkowe. Jednakże, te różne kinazy białkowe często działają poprzez różne szlaki biologiczne. Przykładowo, jako inhibitory kinazy p38 opisywano pewne pochodne chinazoliny (WO 00/12497 na rzecz Scios). Związki te ujawniono jako użyteczne do leczenia stanów charakteryzujących się zwiększoną aktywnością p38-a i/lub zwiększoną aktywnością TGF-β. Aczkolwiek aktywność p38 jest zaangażowana w wiele różnych chorób, obejmujących cukrzycę, brak jest doniesień, że kinaza p38 stanowi składnik szlaku sygnalizacyjnego insuliny, który reguluje syntezę glikogenu lub wychwyt glukozy. A zatem, w przeciwieństwie do GSK-3, nie należy oczekiwać, że zahamowanie p38 zwiększy syntezę glikogenu i/lub wychwyt glukozy.
Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe środki terapeutyczne do leczenia chorób u ludzi. Przy opracowywaniu takich nowych środków terapeutycznych szczególnie atrakcyjny cel stanowią kinazy białkowe Aurora-2 i GSK-3, z uwagi na ich ważną rolę odpowiednio w raku i cukrzycy.
Stwierdzono obecnie, że związki według wynalazku oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne są skuteczne jako inhibitory kinaz białkowych, a zwłaszcza jako inhibitory kinaz Aurora-2. Związki według wynalazku mają ogólny wzór IIla:
i obejmują też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. We wzorze IIla
Rx oznacza wodór lub (C1-4)-alkil;
Ry oznacza wodór; (C1-4)-alkoksyl podstawiony grupą di(C1-C4)-alkiloaminową; -C(=O)-O-(C1-C4)alkil; (C1-C4)-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub (C1-C4)-alkoksylem; morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową; -NH-(C1-C4)-alkil-O4
PL 210 414 B1
-(C1-C4)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl i -NH-C (=O)-(C1-C4)-alkil;
R1 oznacza T-(Pierścień D);
Pierścień D oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, grupą -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2;
T oznacza wią zanie lub ł a ń cuch (C1-4)-alkilowy;
R2' oznacza wodór, a 2
R2 oznacza wodór, -(C1-4)-alkil lub cyklopropyl.
Korzystne związki o wzorze IIIa mają jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową; a
Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
Wśród tych korzystnych związków szczególnie korzystne są związki, które mają wszystkie powyżej określone cechy (a) do (d).
Korzystne są też związki o wzorze IIla, które mają jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową, a
Pierścień D oznacza naftyl; i 2 2' (d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór, a szczególnie korzystne są związki, które mają wszystkie te cechy (a) do (d).
Korzystne związki o wzorze IIla mają jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową lub grupę -NH-(C1-C4)-alkil-O-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie walencyjne lub grupę metylową, a Pier ś cień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową , grupą -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH- SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N-((C1-C4)alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór, a szczególnie korzystne mają wszystkie te cechy (a) do (d).
Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksy-karbonylofenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5,6-dimetylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(morfolin-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[6-(2,6-dimetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(2-metylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-amina;
PL 210 414 B1
[2-(4-izobutyryloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(4-cyklopropanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{6-fenylo-2-[4-(propano-1-sulfonyloamino)-fenylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-amina;
[2-(4-etanosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-6-(2-metylofenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[2-(4-izobutanokarbonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-5-metylo-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-metoksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(3-acetamidofenylo)-2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-izopropanosulfonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
{2-[4-(2-dimetyloamino-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(2-metoksy-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-benzylosulfanylo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-benzylosulfanylo-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-metoksy-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-tert-butylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(piperydyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo}-amina;
{6-(2-metoksy-etyloamino)-2-[4-(morfolinosulfonylo)benzylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
{6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-metoksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-metoksykarbonylo-fenylo-sulfanylo)-6-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-pirolidyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-{5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-morfolin-4-ylo-2-(naftalen-2-ylometylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
PL 210 414 B1 {2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-[4-(3-dimetylo-aminopropoksy)-fenylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[6-hydroksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(1-butoksykarbonylo)-2-(4-propionylo-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina; oraz
[6-metoksykarbonylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina.
Reprezentatywne związki o wzorze IIla przedstawiono w poniższej tabeli 1.
PL 210 414 B1
PL 210 414 B1
PL 210 414 B1
PL 210 414 B1
Wynalazek dotyczy też kompozycji zawierającej jako substancję czynną związek o wzorze IIla określony powyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która korzystnie jest przeznaczona do podawania ludziom.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze IIla do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Aurora-2, wybranej spośród raka okrężnicy, sutka, żołądka lub jajnika.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie zwią zku o wzorze IIla do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z GSK-3, wybranej spośród cukrzycy, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, choroby Parkinsona, otępienia związanego z AIDS, stwardnienia zanikowego bocznego (AML), stwardnienia rozsianego (MS), schizofrenii, przerostu mięśnia sercowego, reperfuzji/niedokrwienia lub łysienia, korzystnie do leczenia cukrzycy.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związku o wzorze IIla do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Src, wybranej z grupy obejmującej hiperkalcemię, osteoporozę, zapalenie kostno-stawowe, nowotwory, objawowe leczenie przerzutów na kości oraz chorobę Pageta.
Związki według wynalazku na ogół można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki dla analogicznych związków, jak zilustrowano na ogólnych Schematach I-VII, za pomocą opisanych sposobów i w przykładach dotyczących wytwarzania.
Schemat I
Reagenty: (a) EtOH, Et3N, temperatura pokojowa; (b) R1-QH (Q = S) lub R1-CH2-M/katalizator (M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
Na powyższych Schemacie I przedstawiono ogólną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Dichlorowaną substancję wyjściową 1 można wytworzyć sposobami podobnymi do opisanych w J. Indian. Chem. Soc, 61, 690-693 (1984) lub w J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). W wyniku reakcji związku 1 z aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, w sposób opisany w Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 11, 1175-1180 (2000) lub w J. Het. Chem. 21, 1161-1167 (1984) uzyskuje się monochlorowy związek przejściowy 3. Warunki zastąpienia grupy chlorowej w związku 3 grupą R1-Q są zasadniczo znane w technice. Patrz, np. Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229 (1992) (S-łącznik).
Schemat II
Reagenty: (a) POCI3, Pr3N, 110°C; (b) EtOH, EtsN, temperatura pokojowa.
Na powyższym Schemacie II przedstawiono alternatywną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Wyjściową substancję 4 można wytworzyć sposobem podobnym do opisanego dla analogicznych związków. Patrz J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (S-łącznik). Po chlorowaniu związku 4 otrzymuje się związek przejściowy 5. Patrz J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (S-łącznik). Sposobami znanymi dla analogicznych związków, w związku przejściowym 5 grupę 4-Cl zastępuje się aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, i uzyskuje się związki według wynalazku. Patrz Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (S-łącznik).
PL 210 414 B1
Schemat III
Reagenty: (a) POCI3; (b) EtOH, Et3N, temperatura pokojowa; (c) okson; (d) R1-QH (Q = S) albo
R1-CH2-M/katalizator (M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
Na powyższym Schemacie III przedstawiono inną alternatywną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Wyjściową substancję 6 można chlorować z uzyskaniem związku przejściowego 7. Grupę 4-chlorową w związku 7 zastępuje się aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2 i uzyskuje się przejściowy związek 8, z którego po utlenieniu grupy metylosulfanylowej uzyskuje się metylosulfon 9. Grupę metylosulfonylową w związku 9 można łatwo zastąpić grupą R1-QH, z wytworzeniem żądanego produktu o wzorze II. Patrz. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (S-łącznik).
Schemat IV
OH Mn ΗΟΛνΆ·Μθ a *Xx...+ x 02' R2 hAH Mn
u n S‘Me H2N N --► JL <L ClSiAS-Me
10 11 2 12
c 2’ ** r^h HN N R2' R2 -JL· .. . _2. R2 HN N
* R\
Tl N ^νΑ-Μθ R Ίί^Ν * R’X%» rAAr1
13 14 II
Reagenty: (a) POCI3; (b) EtOH, Et3N, temperatura pokojowa; (c) Ry-H (R = S, NH lub O); (d) okson; (e) R1-QH (Q = S) albo R1-CH2-M/katalizator ((M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
Na powyższym Schemacie IV przedstawiono ogólną drogę wytwarzania związków według wynalazku, w których R1 oznacza grupę przyłączoną do rdzenia pirymidyny przez heteroatom siarki.
PL 210 414 B1
Wyjściową 4,6-dihydroksy-2-metylo-sulfanylopirymidynę 10 można wytworzyć jak opisano w J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Grupy chlorowe w związku przejściowym 11 można zastąpić kolejno aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, a następnie inną aminą (albo alkoholem lub tiolem), sposobami podobnymi do opisanych w opisie patentowym USA nr 2585906 (IGI, 1949). Następnie grupę metylosulfanylową w związku 13 można utlenić, uzyskując metylosulfon 14. Po zastąpieniu grupy metylosulfonylowej w związku 14 uzyskuje się żądany produkt o wzorze II.
Metoda L. Do roztworu 2,4-dichloro-6-fenylopirymidyny (300 mg, 1,33 mmola) i 3-amino-5-metylopirazolu (129 mg, 1,33 mmola) w DMF (7 ml) dodano trietyloaminy (195 gl, 1,40 mmola), a następnie jodku sodu (200 mg, 1,33 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez 15 godzin. Otrzymany roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w metanolu i otrzymaną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie, uzyskując (2-chloro-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (235 mg, 62%).
Wytworzoną w powyższym etapie (2-chloro-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (60 mg, 0,21 mmola) połączono z 4-acetamidotiofenolem (176 mg, 1,05 mmola) w tertbutanolu (5 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient DCM/MeOH) i uzyskano [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (74 mg, 85%).
Metoda M. Do zawiesiny 4,6-dihydroksymerkaptopirymidyny (8 g, 55 mmola) w mieszaninie EtOH/woda (1/1, 140 ml) dodano NaOH (2,33 g, 58,3 mmola), a następnie chlorku 4-metoksybenzylu (7,90 ml, 58,3 mmola). Roztwór mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 60°C, a następnie w temperaturze pokojowej jeszcze przez 6 godzin. Otrzymany biały osad zebrano przez odsączenie i uzyskano 4,6-dihydroksy-2-(4-metoksybenzylosulfanylo)-pirymidynę.
Wytworzoną w powyższym etapie 4,6-dihydroksy-2-{4-metoksy-benzylosulfanylo)-pirymidynę (2,5 g, 9,46 mmola) zawieszono w POCI3 (20 ml) i do mieszaniny wkroplono tripropyloaminę (3,60 ml, 18,9 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 4 godziny. Brązowy roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przelano do oziębionego lodem NaHCO3 i produkt ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt). Otrzymano 4,6-dichloro-2-(4-metoksybenzylosulfanylo)-pirymidynę.
Do roztworu wytworzonej w powyższym etapie 4,6-dichloro-2-(4-metoksybenzylosulfanylo)-pirymidyny (915 mg, 3,04 mmola) i 3-amino-5-metylopirazolu (310 mg, 3,19 mmola) w BuOH (20 ml) dodano diizopropyloetyloaminy (0,56 ml, 3,19 mmola), a następnie jodku sodu (455 mg, 3,04 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 120°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt), uzyskując [6-chloro-2-(4-metoksy-benzylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Wytworzoną w powyższym etapie [6-chloro-2-(4-metoksybenzylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (500 mg, 1,38 mmola) w 1-metylopiperazynie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 130°C przez 15 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient dichlorometan/MeOH) i otrzymano żądany produkt, [2-(4-metoksybenzylo-sulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda N. Roztwór [2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-6-(4-metoksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (100 mg, 2,24x10-4 mola) w dichloroetanie (5 ml) potraktowano 1M roztworem BBr3 w DCM (896 gl, 8,96x10-4 mola). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, po czym dodano 1M roztworu BBr3 w DCM (896 gl, 8,96x10-4 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze 80°C jeszcze przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i w celu usunięcia resztkowego BBr2 dodano metanolu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i etap odparowywania powtórzono 3 razy. Do stałej pozostałości dodano 1M HCl (8 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Substancję stałą zebrano przez odsączenie i zawieszono w mieszaninie woda/EtOH (3/1, 24 ml). Mieszaninę zobojętniono NaHCO3 i miePL 210 414 B1 szano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie substancję stałą zebrano przez odsączenie, przepłukano wodą i eterem dietylowym i otrzymano [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-hydroksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Do roztworu wytworzonej w poprzednim etapie [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-hydroksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (70 mg, 1,62x10-4 mola) w DMF (3 ml) dodano węglanu potasu (134 mg, 9,71x10-4 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C, po czym dodano chlorowodorku 1-dimetyloamino-3-chloropropanu (77 mg, 4,86x10-4 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano żądany produkt, {2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)-fenylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda O. Do roztworu [6-metoksykarbonylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (2 g, 4,85 mmola) w THF (100 ml) dodano borowodorku litu (0,32 g, 14,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 1,5 godziny. Następnie reakcję przerwano dodatkiem rozcieńczonego HCl i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Stałą pozostałość roztarto w octanie etylu i otrzymaną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie, uzyskując żądany produkt, [6-hydroksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda P. Do roztworu 4,6-dichloro-2-metylosulfanylopirymidyny (5 g, 25,6 mmola) i 3-amino-5-metylopirazolu (2,61 g, 26,9 mmola) w BuOH (60 ml) dodano diizopropyloetyloaminy (4,69 ml, 26,9 mmola), a następnie jodku sodu (3,84 g, 25,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 120°C przez 15 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt) i otrzymano [6-chloro-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Wytworzoną w poprzednim etapie [6-chloro-2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (2,42 g, 9,46 mmola) ogrzewano w morfolinie (10 ml) w temperaturze 130°C przez 15 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, stałą pozostałość roztarto w EtOH i zebrano przez odsączenie, uzyskując [2-metylosulfanylo-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Do zawiesiny wytworzonej powyżej [2-metylosulfanylo-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (500 mg, 1,63 mmola) w MeOH (10 ml) dodano roztworu oksonu (3,0 g) w wodzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i większość rozpuszczalnika odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i wodny nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto w MeOH i otrzymaną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie, uzyskując [2-metylosulfonylo-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Wytworzoną w powyższym etapie [2-metylosulfonylo-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (178 mg, 0,52 mmola) i 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin w tert-butanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano żądany produkt, [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Przykłady te mają charakter wyłącznie ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
PRZYKŁADY SYNTEZY
Do analizy związków stosowano następujące metody HPLC, jak opisane w zamieszczonych poniżej przykładach syntezy. Stosowany tu skrót „Rt oznacza czas retencji obserwowany dla związku w stosowanej konkretnie metodzie HPLC.
Metoda A HPLC:
Kolumna: C18, 3 μm, 2,1 x 50 mm. Metoda chromatografii Jonesa „Lighting
Gradient: 100% wody (zawierającej 1% acetonitrylu, 0,1% TFA) do 100% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 4,0 min., utrzymywanie w 100% acetonitrylu przez 1,4 min i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 7,0 min. Szybkość przepływu: 0,8 ml/min.
PL 210 414 B1
Metoda B HPLC:
Kolumna: C18, 5 μm, 4,6 x 150 mm „Dynamax, firmy Rainin Gradient: 100% wody (zawierającej 1% acetonitrylu, 0,1% TFA) do 100% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 20 minut, utrzymywanie w 100% acetonitrylu przez 7,0 min. i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 31,5 min. Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda C HPLC:
Kolumna: Cyano, 5 μm, 4,6 x 150 mm, „Microsorb firmy Varian.
Gradient: 99% wody (0,1% TFA); 1% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) do 50% wody (0,1% TFA), 50% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 20 minut, utrzymywanie przez 8,0 min i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 30 min. Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda D HPLC:
Kolumna: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 x 50 mm, S5, 120A.
Gradient: 90% wody (0,2% kwasu mrówkowego), 10% acetonitrylu (zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego) do 10% wody (0,1% kwasu mrówkowego), 90% acetonitrylu (zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego) w ciągu 5,0 min, utrzymywanie przez 0,8 min. i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 7,0 min.
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda E HPLC:
Kolumna: 50 x 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 μm
Gradient: eluowanie 100% wody (zawierającej 0,1% TFA) w ciągu 2,1 min. i powrót do warunków początkowych po 2,3 min. Szybkość przepływu: 1 ml/min.
P r z y k ł a d 1. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-1): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 233-234°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,23 (2H, szer.s), 0,56 (2H, szer.s), 1,17 (1H, szer.m), 5,35 (1H, szer.s), 7,02 (1H, szer.s), 7,49 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,88 (2H, m), 8,02 (3H, m), 8,30 (1H, m), 10,01 (1H, s), 11,75 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 436,7 (M+H)+.
P r z y k ł a d 2. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksykarbonylo-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-2): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 126-129°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,52 (2H, m), 0,87 (2H, m), 1,69 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,03 (1H, szer.s), 7,49 (3H, m), 7,67 (1H, m), 7,87 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,23 (1H, m), 10,07 (1H, s), 11,94 (IH, s); IR (substancja stała); MS 444,7 (M+H)+.
P r z y k ł a d 3. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-3):
Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 248-250°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,21 (2H, szer.s), 0,55 (2H, szer.s), 0,94 (1H, szer.m), 5,31 (1H, szer.s), 6,55 (1H, szer.s), 7,57-7,66 (3H, m), 7,99-8,03 (4H, m), 8,25 (1H, s), 9,94 (1H, s), 11,75 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 360,7 (M+H)+.
P r z y k ł a d 4. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5,6-dimetylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-4): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. >270°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,14 (2H, d), 0,45 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,05 (3H, s), 2,27 (3H, s), 5,26 (1H, s), 7,60 (3H, d), 7,99 (3H, d), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (substancja stała) 1560, 1508, 1478, 1288, 1176, 1109, 994, 809, 740, 669; MS 388,7 (M+H)+.
P r z y k ł a d 5. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-5): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 197;
1H NMR (DMSO) δ 0,21 (2H, d), 0,51 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,08 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,57 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,97 (3H, d), 8,22 (1H, s), 8,88 (1H, s), 11,70 (1H, s); IR (substancja stała) 1738, 1583, 1563, 1488, 1460, 1364, 1234, 1216, 808, 656; MS 374,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 6. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-6): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 232°C;
PL 210 414 B1 1H NMR (DMSO) δ 0,15 (2H, s), 0,51 (2H, s), 0,92 (1H, s), 2,20 (3H, s), 5,22 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,67 (1H, d), 7,98 (3H, s), 8,24 (1H, s), 9,79 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (substancja stała) 1586, 1508,7, 1485, 1282, 1180, 815, 788, 744, 674, 666; MS 374.2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 7. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(morfolin-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-7): Do roztworu 2,4,6-trichloropirymidyny (600 mg, 3,27 mmola) i 3-amino-5-cyklopropylopirazolu (403 mg, 3,27 mmola) w EtOH (10 ml) dodano trietyloaminy (456 μ|, 3,27 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt) i otrzymano (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-(2,6-dichloropirymidyn-4-ylo)-aminę (705 mg,
80%).
Do roztworu (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-(2,6-dichloropirymidyn-4-ylo)-aminy (211 mg, 0,781 mmola) i 2-naftalenotiolu (125 mg, 0,781 mmola) w tert-butanolu (5 ml) dodano trietyloaminy (174 gl, 1,25 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt) i otrzymano [6-chloro-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Do wytworzoną w poprzednim etapie [6-chloro-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (70 mg, 1,78x10-4) rozpuszczono w morfolinie (3 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, uzyskując związek IIIa-7 (50 mg, 63%) w postaci białej substancji stałej, temp. topn. 118-120°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,34-0,91 (4H, 4xm), 1,28 i 1,78 (1H, 2xm), 3,32 (2H, m), 3,60 (6H, m), 5,38-6,16 (2H, szer.m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,19 i 8,23 (1H, 2xs), 9,28 i 9,31 (1H, 2x szer.s), 11,71 i 11,84 (1H, 2x szer.s); IR (substancja stała); MS 445,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 8. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-8): Wytworzona w sposób zasadniczo podobny do opisanego powyżej dla związku IIIa-7 jako biała substancja stała, temp. topn. 113-115°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,35-0,91 (4H, 4xm), 1,31 i 1,79 (1H, 2xm), 2,17 i 2,19 (3H, 2xs), 2,29 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,61 (2H, m), 5,38-6,20 (2H, szer.m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,17 i 8,23 (1H, 2xs), 9,26 i 9,32 (1H, 2x szer.s), 11,71 i 11,85 (1H, 2x szer.s); IR (substancja stała); MS 458,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 9. [6-(2,6-dimetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-9): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 148-152°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,10 (6H, s), 2,26 (3H, d), 5,09 i 6,31 (1H, 2x szer.s), 7,03 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,59 (2H, t), 7,69 (1H, d), 7,99 (3H, d), 8,28 (1H, s), 9,93 (1H, s), 11,67 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 2970, 1739, 1436, 1365, 1229, 1217, 1205; MS 438,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 10. [6-(2-metylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-10): Wytworzona w sposób podobny do opisanego po wyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 211-214°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,26 i 6,55 (1H, 2x szer.s), 7,34 (5H, m), 7,62 (2H, t),
7,70 (1H, d), 7,99 (3H, t), 8,30 (1H, s), 9,97 (1H, s), 11,73 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 2356, 1615, 1582, 1483, 1265, 851, 822, 761; MS 424,0 (M+H)+.
P r z y k ł a d 11. [6-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-11): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 153-155°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,96 (1H, szer.s), 7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, szer.s), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, szer.s); MS 417,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 12. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2 ylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-12): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 237-239°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,39 (3H, szer.s), 5,12 (1H, szer.s), 6,98 (1H, szer.s), 7,50 (3H, m), 7,62-7,63 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,90 (2H, m), 8,03-8,05 (3H, m), 8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s), 11,73 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 410,2 (M+H)+.
PL 210 414 B1
P r z y k ł a d 13. [2-(4-izobutyryloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-13): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 201-202°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,05-1,13 (6H, m), 7,97 (3H, s), 2,65 (1H, m), 5,37 (1H, szer.s), 6,93 (1H, szer.s), 7,50-7,58 (5H, m), 7,78-7,90 (4H, m), 9,99, 10,12 i 11,84 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1676, 1614, 1586, 1573, 1514, 1483, 1395, 1299, 1262, 1242, 1215, 1168, 1089, 988; MS
445,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 14. [6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-metylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-14): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,46 (4H, m), 5,91 (1H, s), 6,41 (1H, szer.s), 9,20 (1H, s), 11,87 (1H, s); IR (substancja stała); MS 320,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 15. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-15): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako bladoróżowa substancja stała, temp. topn. 204-206°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,09-1,13 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,33-2,37 (2H, m), 5,40 (1H, szer.s), 6,95 (1H, szer.s),7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,88 (2H, m), 9,99, 10,15 i 11,85 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1678, 1623, 1580, 1534, 1496, 1453, 1398, 1307, 1245, 1203, 1119, 1049, 1030, 1004; MS 431,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 16. [2-(4-cyklopropanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-16): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 253-255°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,82-0,83 (4H, m), 1,83 (1H, m), 2,00 (3H, s), 5,41 (1H, szer.s), 6,88 (1H, szer.s), 7,42-7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,89 (2H, m), 9,99, 10,47 i 11,85 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1672, 1621, 1591, 1581, 1573, 1537, 1495, 1448, 1405, 1390, 1312, 1254, 1246, 1202, 1192, 1179, 1119,2, 1005, 959; MS 443,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 17. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{6-fenylo-2-[4-(propano-1-sulfonyloamino)-fenylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-amina (IIIa-17): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 232-235°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,94 (3H, t), 1,71 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,13 (2H, t), 5,59 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,59 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, szer.s), 10,16 (1H, s), 12,05 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1628, 1587, 1545, 1525, 1496, 1455, 1311, 1255, 1236, 1212, 1186, 1140, 1032, 1001, 934; MS 481,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 18. [2-(4-etanosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-18): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 251-254°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,21 (3H, t), 2,12 (3H, s), 3,15 (2H, q), 5,59 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,57 (2H, d), 7,85 (2H, s), 9,99 (1H, szer.s), 10,15 (1H, szer.s), 11,80 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1621, 1585, 1542, 1523, 1495, 1455, 1315, 1257, 1208, 1142, 1049, 1033, 1002, 932; MS 467.2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 19. [2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-6-(2-metylofenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-19): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 212-214°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,56 (1H, szer.s), 7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, szer.s), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1701, 1634, 1588, 1555, 1496, 1390, 1307, 1208, 1169, 823, 803; MS 431,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 20. [2-(4-izobutanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-20): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 241-243°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,95-0,96 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,11 (1H, m), 2,23-2,25 (2H, m), 5,43 (1H, szer.s), 6,95 (1H, szer.s), 7,50-7,58 (5H, m), 7,77-7,89 (4H, m), 10,00, 10,13 i 11,84 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1660, 1628, 1589, 1575, 1543, 1525, 1496, 1451, 1398, 1357, 1314, 1301, 1251, 1206, 1108, 995; MS 459,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 21. [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-5-metylo-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-21): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako bladoróżowa substancja stała, temp. topn. 276-277°C;
PL 210 414 B1 1H NMR (DMSO) δ 1,98 (3H, s), 2,08 (6H, s), 5,41 (1H, szer.s), 7,47-7,55 (7H, m), 7,72-7,74 (2H, m), 8,89, 10,20 i 11,87 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1676, 1591, 1555, 1540, 1519, 1493, 1393, 1375, 1303, 1260, 1230, 1176, 1148, 1045, 1011, 969; MS 431,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 22. [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-metoksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-22): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 241-245°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,44 (1H, s), 7,03 (2H, d), 7,53 (2H, d),
7,71 (2H, s), 7,83 (2H, s), 10,12 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,84 (1H, s); IR (substancja stała) 1627, 1606, 1571, 1511, 1313, 1257, 1181, 830; MS 447, 2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23. [6-(3-acetamidofenylo)-2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-23): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako brązowa substancja stała, temp. topn. 227-230°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,11 (6H, s), 5,34 (1H, s), 6,99 (1H, szer.s), 7,41 (1H, t), 7,49-7,62 (3H, m), 3,75-3,76 (3H, m), 8,19 (1H, s), 10,09-10,18 (2H, szer.s), 10,23 (1H, s), 12,20 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1635, 1573, 1533, 1488, 1372, 1318, 1297, 827, 798; MS 474,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 24. [2-(4-izopropanosulfonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-24): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 255-257°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,28 (6H, d), 2,14 (3H, s), 3,32 (1H, s), 5,60 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,60 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, szer.s), 10,11 (1H, s), 11,92 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1625, 1587, 1574, 1545, 1525, 1495, 1313, 1295, 1257, 1234, 1136, 1000, 934; MS 481,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 25. {2-[4-(2-dimetyloamino-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-25): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 213-215°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,00 (3H, s), 2,31 (6H, s), 3,15 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,83 (1H, szer.s), 7,467,51 (3H, m), 7,59 (2H, d), 7,80-7,92 (5H, m), 9,98 (1H, s), 10,05 (1H, s); IR (substancja stała) 1701, 1617, 1587, 1571, 1509, 1480, 1456, 1304, 1284, 1254, 1238, 1213, 1181, 1156, 987, 833, 782, 754, 695; MS 460,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 26. [2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-26): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała, temp. topn. 224-225°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,17 (3H, s), 3,40-3,50 (4H, m), 3,60-3,71 (4H, m), 4,30 (2H, s), 5,95 (1H, szer.s), 6,41 (1H, szer.s), 7,23-7,55 (4H, m), 9,31 (1H, s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1557, 1476, 1442, 1401, 1314, 1232, 1121, 1018; MS 417,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 27. [2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(2-metoksy-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-27): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biaława substancja stała, temp. topn. 101-102°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28-3,41 (4H, m), 4,29 (2H, s), 5,78 (1H, szer.s), 6,20 (1H, szer.s), 7,10 (1H, szer.s), 7,21-7,50 (4H, m), 9,01 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1598, 155, 1527, 1336, 1293, 1117, 1079, 974, 783; MS 405, 4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 28. [2-benzylosulfanylo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-28): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako żółta żywica;
1H NMR (CDCI3) δ 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31-2,64 (4H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 4,38 (2H, s), 5,83 (1H, s), 6,23 (1H, szer.s), 7,17-7,49 (5H, m), 7,98-8,18 (1H, m); IR (substancja stała) 1555, 1494, 1371, 1315, 1286, 1233, 999, 977, 801, 774, 709; MS 396,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 29. [2-benzylosulfanylo-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-29): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biaława piana;
1H NMR (CDCI3) δ 2,21 (3H, s), 3,39-3,80 (8H, m), 4,39 (2H, s), 5,84 (1H, s), 6,25 (1H, szer.s), 7,20-7,50 (5H, m), 8,10 (1H, s); IR (substancja stała) 1557, 1486, 1442, 1314, 1229, 1213, 1121, 767, 698; MS 383,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 30. [2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-30): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała piana;
PL 210 414 B1 1H NMR (CDCI3) δ 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,40-2,51 (4H, m), 3,56-3,69 (4H, m), 4,34 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,29 (1H, szer.s), 6,89 (1H, s), 7,18-7,50 (4H, m); IR (substancja stała) 1553, 1514, 1484, 1446, 1277, 1228, 999, 799; MS 430,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 31. [2-(4-metoksy-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-31): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako żółty olej;
1H NMR (CDCI3) δ 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44-2,45 (4H, m), 3,62 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,32 (1H, s), 6,28 (1H, szer.s), 6,83-6,85 (2H, m), 7,34-7,36 (2H, m); IR (substancja stała) 1659, 1554, 1508, 1485, 1449, 1366, 1318, 1302, 1277, 1230, 1166, 1146, 1030, 999, 973, 948; MS
443,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 32. [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-tert-butylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-32): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 227-228°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,10 (1H, szer.s), 1,20 (9H, s), 2,00 (3H, s), 2,35 (2H, q), 5,35 (1H, szer.s), 6,55 (1H, szer.s), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 10,1 (1H, szer.s), 1,15 (1H, s), 12,1 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS (M+H)+.
P r z y k ł a d 33. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-33): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 208-209°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,52 (2H, m), 0,80 (2H, m), 1,08-1,10 (3H, m), 1,65 (1H, szer.s), 2,33-2,37 (2H, m), 5,50 (1H, szer.s), 7,03 (1H, szer.s), 7,47 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,76-7,77 (2H, m), 7,88-7,98 (2H, m), 10,00, 10,11 i 11,86 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1676, 1617, 1575, 1539, 1520, 1485, 1459, 1418, 1395, 1304, 1255, 1243, 1215, 1161, 1071, 990; MS 457,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 34. [2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(piperydyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-34): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała, temp. topn. 234-235°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,40-1,64 (6H, m), 2,13 (3H, s), 3,42-3,51 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,85 (1H, szer.s), 6,46 (1H, szer.s), 7,23-7,41 (3H, m), 7,48 (1H, s), 9,18 (1H, s), 11,83 (1H, s); IR (substancja stała) 1598, 1546, 1483, 1398, 1317, 1227, 974, 798, 779; MS 415.4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 35. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo}-amina (IIIa-35): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 2,24 (3H, s), 2,90-3,01 (4H, m), 3,29-3,36 (4H, m), 3,48-3,57 (4H, m), 3,67-3,75 (4H, m), 4,43 (2H, s), 5,82-6,10 (2H, m), 7,50-7,70 (5H, m); IR (substancja stała) 1550, 1483, 1441, 1346, 1308, 1255, 1160, 1112, 941, 726; MS 532,5 (M+H)+.
P r z y k ł a d 36. {6-(2-metoksy-etyloamino)-2-[4-(morfolino-sulfonylo)-benzylosulfanylo]pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-36): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała, temp. topn. 193-195°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 2,79-2,89 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,40-3,51 (4H, m), 3,59-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,76-5,72 (1H, m), 6,20 (1H, szer.s), 7,10 (1H, szer.s), 7,61-7,74 (4H, m), 9,03 (1H, szer.s), 11,81 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1593, 1555, 1484, 1350, 1298, 1255, 1160, 1107, 936; MS 520,5 (M+H)+.
P r z y k ł a d 37. {6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-37): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała, temp. topn. 206-207°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,26-2,40 (4H, m), 2,78-2,88 (4H, m), 3,38-3,49 (4H, m), 3,56-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,82 (1H, szer.s), 6,42 (1H, szer.s), 7,60-7,74 (4H, m), 9,26 (1H, s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1583, 1558, 1479, 1346, 1231, 1160, 1112, 988, 969, 926; MS 545,5 (M+H)+.
P r z y k ł a d 38. [6-metoksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-38): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 1,03-1,14 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2, 29-2,40 (2H, m), OMe pod DMSO, 4,22 (2H, m), 5,26 (1H, szer.s), 6,45 (1H, szer.s), 7,44-7,56 (2H, m), 7,68-7,80 (2H, m), 9,86 (1H, szer.s), 10,11 (1H, s), 11,79 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1670, 1593, 1517, 1479, 1393, 1360, 1269, 1174, 1107; MS 399, 4 (M+H)+.
PL 210 414 B1
P r z y k ł a d 39. [2-(4-metoksykarbonylo-fenylo-sulfanylo)-6-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-39): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 204-205°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,89 (3H, szer.s), 3,85 (3H, s), OMe pod DMSO, 4,23 (2H, s), 5,22 (1H, szer.s), 6,51 (1H, szer.s), 7,70-7,81 (2H, m), 7,96-8,06 (2H, m), 9,99 (1H, szer.s), 11,85 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1721, 1621, 1583, 1519, 1484, 1289, 1271, 1178, 1119, 1019, 997, 841; MS 386,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 40. [2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-40): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,40-3,49 (4H, m), 3,60-3,74 (10H, m), 4,25 (2H, s), 5,88 (1H, szer.s), 6,31-6,61 (5H, m), 9,32 (1H, s), 11,86 (1H, s); IR (substancja stała) 1581, 1556, 1470, 1439, 1315, 1232, 1205, 1159, 1144; MS 443.4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 41. [2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-pirolidyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-41): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 1,80-1,97 (4H, m), 2,15 (3H, s), 3,43-3,45 (4H, m), 3,69 (6H, s), 4,26 (2H, s), 5,85 (1H, szer.s), 6,18 (1H, szer.s), 6,35 (1H, szer.s), 6,60 (2H, s), 9,12 (1H, s), 11,68 (1H, s); IR (substancja stała) 1598, 1560, 1474, 1470, 1346, 1303, 1207, 1136, 1050; MS 427,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 42. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-morfolin-4-ylo-2-(naftalen-2-ylometylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-42): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biaława substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,37-3,50 (4H, m), 3,59-3,70 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,88 (1H, szer.s), 6,40 (1H, szer.s), 7,40-7,60 (3H, m), 7,78-7,95 (4H, m), 9,30 (1H, s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1607, 1555, 1484, 1441, 1398, 1365, 1308, 1231, 1179, 1112; MS 433,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 43. {2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-[4-(3-dimetyloamino-propoksy)-fenylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-43): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie N jako biała substancja stała, temp. topn. 219-222°C;
1H NMR (CDCI3) δ 1,97-2,07 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (6H, s), 2,52 (2H, t), 4,09 (2H, t), 5,56 (1H, s), 6,80 (1H, szer.s), 6,99 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,68-7,78 (3H, m), 7,85 (2H, d); IR (substancja stała) 1606, 1590, 1512, 1482, 1309, 1250, 1210, 1178, 1151, 1055, 989, 824, 711, 690, 665, 656; MS 518,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 44. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-44): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie P jako biała substancja stała; MS 426,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 45. [6-hydroksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-45): Wytworzona ze związku IIIa-48 zgodnie z Metodą O w postaci białej substancji stałej;
1H NMR (DMSO) δ 1,08-1,18 (3H, m), 1,96 (3H, szer.s), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,40 (3H, m), 5,20-5,46 (2H, m), 6,56 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,79 (2H, d), 9,90 (1H, szer.s), 10,13 (1H, s), 11,78 (1H, szer.s); MS 385,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 46. [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-46): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 249-250°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,38 (1H, szer.s), 6,45 (1H, szer.s), 7,50 (2H, d),
7,71 (2H, d), 7,98 (1H, d), 9,89 (1H, szer.s), 10,19 (1H, szer.s), 11,83 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1657, 1609, 1584, 1515, 1494, 1468, 1395, 1372, 1355, 1330, 1316, 1201, 1174, 1157, 1027, 993; MS 341,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 47. [6-(1-butoksykarbonylo)-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-47): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako żółta substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 0,90-0,98 (3H, m), 1,03-1,12 (3H, m), 1,31-1,45 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,94 (3H, szer.s), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 5,25 (1H, szer.s), 7,08 (1H, szer.s), 7,49-7,55 (2H, m), 7,72-7,81 (2H, m), 10,15 (1H, szer.s), 10,32 (1H, szer.s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1736, 1679, 1622, 1584, 1517, 1489, 1284, 1174; MS 455, 4 (M+H)+.
PL 210 414 B1
P r z y k ł a d 48. [6-metoksykarbonylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-48): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako żółta substancja;
1H NMR (DMSO) δ 1,10 (3H, t), 1,94 (3H, szer.s), 2,35 (2H, q), 3,84 (3H, s), 5,22 (1H, szer.s), 7,05 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,79 (2H, d), 10,18 (1H, szer.s), 10,38 (1H, szer.s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1741, 1679, 1617, 1589, 1512, 1484, 1374, 1284, 1250; MS 413,4 (M+H)+.
BADANIA BIOLOGICZNE
Aktywność związków jako inhibitorów kinaz białkowych można badać in vitro, in vivo lub stosując linie komórkowe. Testy in vitro obejmują badania określające zahamowanie aktywności fosforylacji lub aktywności ATPazy aktywowanej kinazy białkowej. W badaniach in vitro natomiast ocenia się ilościowo zdolność inhibitora do wiązania się z kinazą białkową. Wiązanie inhibitora można mierzyć przez radioznakowanie inhibitora przed wiązaniem, wyizolowanie kompleksu inhibitor/kinaza białkowa i oznaczenie ilości radioznakowanego wiązania. Alternatywnie, wiązanie inhibitora można określić na drodze badania kompetycyjnego, w którym nowe inhibitory inkubuje się z kinazą białkową związaną ze znanymi radioligandami.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 1
OZNACZENIE WARTOŚCI Ki DLA HAMOWANIA GSK-3
Związki poddano badaniu skriningowemu pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności GSK-3e (AA 1-420), stosując standardowy układ sprzężonych enzymów (Fox i in. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Reakcje prowadzono w roztworze zawierającym 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μΜ NADH, 1 mM DTT i 1,5% DMSO. Końcowe stężenia substratu w badaniu wynosiły 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) i 300 μM peptydu (HSSPHQS (PO3H2) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reakcje prowadzono w temperaturze 30°C i stosowano 20 nM GSK-3e. Końcowe stężenia składników układu sprzężonych enzymów wynosiły: 2,5 mM fosfoenolopirogronianu, 300 μM NADH, 30 μg/ml kinazy pirogronianowej i 10 μg/ml dehydrogenazy mleczanowej.
Przygotowano buforowane roztwory podstawowe do badania, zawierające wszystkie wymienione wyżej reagenty, oprócz ATP i badanego związku. Buforowany roztwór podstawowy do badań (175 μθ inkubowano na 96-studzienkowej płytce z 5 μl badanego związku w końcowych stężeniach w zakresie 0,002 μM do 30 μM w temperaturze 30°C przez 10 minut. Na ogół stosuje się 12 punktów miareczkowania przez przygotowanie seryjnych rozcieńczeń (od 10 mM roztworów związków) badanego związku w DMSO na płytkach pomocniczych. Reakcję rozpoczyna się dodatkiem 20 μl ATP (końcowe stężenie 20 μM). Szybkość reakcji oznacza się stosując czytnik płytek Molecular Device Spectramax (Sunnyvale, CA) w ciągu 10 minut w temperaturze 30°C. Z danych dotyczących szybkości oznacza się wartości Ki w funkcji stężenia inhibitora.
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości Kj poniżej 0,1 μM: IIIa-2, IIIa-3, IIIa-6, IIIa-17, IIIa-18, IIIa-24, IIIa-27.
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości K, w zakresie pomiędzy 0,1 i 1,0 μM: IIIa-1, IIIa-4, IIIa-5, IIIa-7, IIIa-8, IIIa-10, IIIa-11, IIIa-19, IIIa-22, IIIa-23, IIIa-26, IIIa-29, IIIa-30, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-34, Illa-37, IIIa-42.
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości K, w zakresie pomiędzy 1,0 i 7,0 μM: IIIa-15, IIIa-16, IIIa-21, IIIa-28, IIIa-35, IIIa-36, IIIa-38, IIIa-41, IIIa-43, Illa-45.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 2
OZNACZENIE WARTOŚCI Ki DLA HAMOWANIA AURORA-2
Związki poddano badaniu skriningowemu pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności Aurora-2 stosując standardowy układ sprzężonych enzymów (Fox i in. (1998) Protein Sci. 7, 2249).
Do buforowanego roztworu podstawowego do badania, zawierającego 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl3, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenoloprogronianu, 300 mM NADH, 30 mg/ml kinazy pirogronianowej, 10 mg/ml dehydrogenazy mleczanowej, 40 mM ATP i 800 μM peptydu (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) dodano roztworu związku według wynalazku w DMSO do końcowego stężenia 30 μM. Otrzymaną mieszaninę inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut. Reakcję rozpoczęto dodatkiem 10 μl roztworu Aurora-2, uzyskując końcowe stężenie w badaniu 70 nM. Szybkości reakcji oznaczono przez monitorowanie absorbancji przy 340 nm w ciągu 5-minutowego czasu odczytu w temperaturze 30°C, stosując czytnik płytek BioRad Ultramark (Hercules, CA). Z danych tych oznaczono wartości Ki w funkcji stężenia inhibitora.
W badaniu Aurora-2 następujące związki wykazały wartości K, poniżej 0,1 μM: IIIa-1 do IIIa-8, IIIa-10 do IIIa-13, IIIa-15 do IIIa-32, IIIa-36 do IIIa-41, IIIa-44 do IIIa-49.
PL 210 414 B1
W badaniu Aurora-2 następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 0,1 i 1,0 μΜ:
IIIa-14, IIIa-33 do IIIa-35.
W badaniu Aurora-2 związki IIIa-42 i IIIa-43 wykazały wartość K w zakresie pomiędzy 1,0 i 10,0 μM.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 3
BADANIE HAMOWANIA SRC
Związki oceniano jako inhibitory ludzkiej kinazy Src, stosując badanie oparte na radioaktywności lub badanie spektrofotometryczne.
Badanie A hamowania Src: Badanie oparte na radioaktywności
Związki badano jako inhibitory pełnej długości ludzkiej rekombinantowej kinazy Src (z Upstate Biotechnology, nr kat. 14-117), wyrażanej i wyizolowanej z komórek bakulowirusa. Aktywność kinazy Src monitorowano przez wprowadzenie 33P z ATP do tyrozyny bezładnego polimeru Gly-Tyr stanowiącego substrat kompozycji, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, nr kat. P-0275). Składniki stosowano w następujących stężeniach końcowych: 0,05M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1-2 μ Ci 33P-ATP na reakcję), 5 mg/ml poli-Glu-Tyr oraz 1-2 jednostek rekombinantowej ludzkiej kinazy Src. W typowym badaniu wszystkie składniki reakcji, z wyjątkiem, ATP miesza się wstępnie i porcjuje do studzienek płytki. Inhibitory rozpuszczone w DMSO dodano do studzienek, uzyskując stężenie końcowe DMSO 2,5%. Płytki do badań inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut, a następnie rozpoczęto reakcję dodatkiem 33P-ATP. Po 20 minutach reakcje przerwano dodatkiem 150 μl 10% kwasu trichlorooctowego (TCA), zawierającego 20 mM Na3PO4. Próbki z wygaszonej mieszaniny reakcyjnej przeniesiono do 96-studzienkowej płytki z filtrem (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, nr kat. 7700-3310), zainstalowanej na przewodzie próżniowym do płytek filtracyjnych. Płytki przemyto cztery razy 10% TCA zawierającym 20 mM Na3PO4, a następnie 4 razy metanolem. Następnie do każdej studzienki dodano 200 μl płynu scyntylacyjnego. Płytki zamknięto i obliczono ilość radioaktywności związanej z filtrami, stosując licznik scyntylacyjny TopCount. Wprowadzoną radioaktywność wykreślono jako funkcję stężenia inhibitora. Dane dopasowano do modelu kinetyki kompetycyjnego hamowania i otrzymano wartość Ki dla danego związku.
Badanie B hamowania Src: Badanie spektrofotometryczne
Stosując badanie ze sprzężonymi enzymami obliczono ADP wytworzoną z ATP przez fosforylację substratu poli-Glu-Tyr katalizowaną ludzką rekombinantową kinazą Src (Fox i in. (1998), Protein Sci. 7, 2249). W badaniu tym na każdą cząsteczkę ADP wytworzonej w reakcji kinazy utleniono jedną cząsteczkę NADH do NAD. Zanikanie NADH można dogodnie monitorować przy 340 nm.
W badaniu stosowano następujące końcowe stężenia składników: 0,025M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml poli-Glu-Tyr i 25 nM rekombinantowej ludzkiej kinazy Src. Składniki układu sprzężonych enzymów stosowano w następujących stężeniach: 2,5 mM fosfoenolopirogronianu, 200 μM NADH, 30 μg/ml kinazy pirogronianowej i 10 μg/ml dehydrogenazy mleczanowej.
W typowym badaniu, miesza się wstępnie i porcjuje do studzienek płytki wszystkie składniki reakcji, z wyjątkiem ATP. Inhibitory rozpuszczone w DMSO dodano do studzienek, uzyskując stężenie końcowe DMSO 2,5%. Płytki do badań inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut, a następnie rozpoczęto reakcję dodatkiem 100 μM ATP. Zmiany absorbancji w czasie przy 340 nm i szybkość reakcji monitorowano stosując czytnik płytek Molecular Devices. Dane szybkości reakcji w funkcji stężenia inhibitora, dopasowano do modelu kinetyki kompetycyjnego hamowania i otrzymano wartość Ki dla danego związku.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości Ki<100 nM: IIIa-1, IIIa-6 do IIIa-8, IIIa-26 do IIIa-30.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 100 nM i 1 μM: IIIa-2 do IIIa-5, IIIa-11, IIIa-14 do IIIa-18, IIIa-22 do IIIa-24, IIIa-31, IIIa-31, IIIa-35, IIIa-38 do IIIa-43 i IIIa-47.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 1 μ^ι i 6 μM: IIIa-13, IIIa-21, IIIa-25, IIIa-34, IIIa-36, IIIa-37 i IIIa-44.
Aczkolwiek przedstawiono tu wiele wykonań wynalazku, dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że do podstawowej konstrukcji wynalazku można wprowadzać różne zmiany, w których stosuje się związki i sposoby według wynalazku. A zatem, zakres niniejszego wynalazku jest określony załączonymi zastrzeżeniami, a nie konkretnymi wykonaniami, które podano tu jedynie przykładowo.

Claims (14)

1. Związek pirazolowy o wzorze IIla:
w którym:
Rx oznacza wodór lub (C1-4)alkil;
Ry oznacza wodór; (C1-4)alkoksyl podstawiony grupą di(C1-C4)-alkiloaminową; -C(=O)-O-(C1-C4)alkil; (C1-C4)-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub (C1-C4)-alkoksylem; morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową; -NH-(C1-C4)-alkil-O-(C1-C4)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl i -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
R1 oznacza T-(Pierścień D);
Pierścień D oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)alkoksylową, grupą -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2(C1-C4)-alkil, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2 ;
T oznacza wiązanie lub łańcuch C1-4-alkilowy;
R2 oznacza wodór, a 2
R2 oznacza wodór,-(C1-4)-alkil lub cyklopropyl.
2. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą-NH-C (=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową; a
Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
3. Związek według zastrz. 2, w którym:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową; a
Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
4. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C (=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową, a
Pierścień D oznacza naftyl; i (d) R oznacza metyl lub cyklopropyl, a R oznacza wodór.
5. Związek według zastrz. 4, w którym:
(a) Rx oznacza wodór;
PL 210 414 B1 (b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową, a
Pierścień D oznacza naftyl; i (d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
6. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową lub grupę -NH-(C1-C4)-alkil-o-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T- (Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie walencyjne lub grupę metylową, a Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, grupą -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil,-NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4) alkil-N((C1-C4)alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
7. Związek według zastrz. 6, w którym:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową lub grupę -NH-(C1-C4)-alkil-O-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie walencyjne lub grupę metylową, a Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil,-NH-C (=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)alkil-, SO2morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
8. Związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksy-karbonylofenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5,6-dimetylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(morfolin-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[6-(2,6-dimetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[6-(2-metylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(4-izobutyryloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylo-piryraidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(4-cyklopropanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{6-fenylo-2-[4-(propano-1-sulfonyloamino)-fenylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-amina;
[2-(4-etanosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-6-(2-metylofenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-izobutanokarbonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-5-metylo-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
PL 210 414 B1 [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-metoksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(3-acetamidofenylo)-2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-izopropanosulfonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pira-zol-3-ilo)-amina;
{2-[4-(2-dimetyloamino-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(2-metoksy-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-benzylosulfanylo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-benzylosulfanylo-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-metoksy-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-tert-butylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(piperydyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo}-amina;
{6-(2-metoksy-etyloamino)-2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
{6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-metoksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-metoksykarbonylo-fenylo-sulfanylo)-6-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-pirolidyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-morfolin-4-ylo-2-(naftalen-2-ylometylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
{2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-[4-(3-dimetylo-aminopropoksy)-fenylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetaraidofenylosulfanylo)-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-hydroksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(1-butoksykarbonylo)-2-(4-propionylo-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina; oraz [6-metoksykarbonylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina.
9. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-8.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jest przeznaczona do podawania ludziom.
11. Zastosowanie związku o wzorze IIla, określonym w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Aurora-2 wybranej spośród raka okrężnicy, sutka, żołądka lub jajnika.
PL 210 414 B1
12. Zastosowanie związku o wzorze IIla, określonym w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z GSK-3 wybranej spośród cukrzycy, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, choroby Parkinsona, otępienia związanego z AIDS, stwardnienia zanikowego bocznego (AML), stwardnienia rozsianego (MS), schizofrenii, przerostu mięśnia sercowego, reperfuzji/niedokrwienia lub łysienia.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że chorobą związaną z GSK-3 jest cukrzyca.
14. Zastosowanie związku o wzorze IIla, określonym w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Src wybranej spośród hiperkalcemii, osteoporozy, zapalenia kostnostawowego, choroby Pageta, nowotworów oraz do objawowego leczenia przerzutów do kości.
PL363244A 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania PL210414B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363244A1 PL363244A1 (pl) 2004-11-15
PL210414B1 true PL210414B1 (pl) 2012-01-31

Family

ID=26946273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363246A PL210066B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
PL363244A PL210414B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363246A PL210066B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Country Status (27)

Country Link
US (16) US20030105090A1 (pl)
EP (10) EP1345927B1 (pl)
JP (19) JP4160389B2 (pl)
KR (8) KR20030061858A (pl)
CN (6) CN100408573C (pl)
AP (2) AP2003002825A0 (pl)
AR (4) AR040925A1 (pl)
AT (9) ATE340172T1 (pl)
AU (7) AU2001297619B2 (pl)
BR (2) BR0116493A (pl)
CA (8) CA2432223C (pl)
CY (1) CY1106297T1 (pl)
DE (8) DE60119774T2 (pl)
DK (3) DK1345922T3 (pl)
ES (7) ES2265446T3 (pl)
HU (5) HUP0400639A3 (pl)
IL (8) IL156389A0 (pl)
MX (8) MXPA03005609A (pl)
MY (1) MY140377A (pl)
NO (5) NO328537B1 (pl)
NZ (8) NZ526473A (pl)
PL (2) PL210066B1 (pl)
PT (3) PT1345922E (pl)
RU (1) RU2355688C2 (pl)
SI (2) SI1353916T1 (pl)
TW (2) TWI290551B (pl)
WO (8) WO2002068415A1 (pl)

Families Citing this family (379)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE346064T1 (de) 2000-09-15 2006-12-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
ATE407132T1 (de) * 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
WO2002068415A1 (en) * 2000-12-21 2002-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1370553B1 (en) * 2001-03-23 2006-05-10 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
EP1379251B1 (en) 2001-04-10 2008-07-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
PL368347A1 (pl) 2001-09-26 2005-03-21 Pharmacia Italia S.P.A. Pochodne aminoindazoli działające jako inhibitorykinazy, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
DE60325551D1 (de) * 2002-01-10 2009-02-12 Hoffmann La Roche Verwendung eines gsk-3beta-hemmers bei der herstellung eines arzneimittel zur erhöhung der knochenbildung
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
US7091343B2 (en) 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2003225800A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
US20040009981A1 (en) 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2003223467B2 (en) 2002-04-08 2007-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
AU2003242252A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003261204A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
RS51752B (sr) 2002-07-29 2011-12-31 Rigel Pharmaceuticals Metode tretiranja i prevencije autoimunih oboljenja jedinjenjima 2,4-pirimidindiamina
JP4733388B2 (ja) 2002-08-02 2011-07-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３のインヒビターとして有用なピラゾール組成物
SI1532145T1 (sl) * 2002-08-02 2007-02-28 Vertex Pharma Pirazolni sestavki, koristni kot inhibitorji GSK-3
EP1537087B1 (fr) * 2002-09-05 2012-11-28 Aventis Pharma S.A. Derives de 3-aminoindazole comme inhibiteurs de kinase et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
NZ539211A (en) * 2002-10-04 2008-05-30 Prana Biotechnology Ltd Neurologically-active compounds
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
MXPA05005477A (es) 2002-11-21 2005-07-25 Chiron Corp Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer.
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
EP1644338A1 (en) * 2003-04-01 2006-04-12 Aponetics AG 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
US20060135541A1 (en) * 2003-06-02 2006-06-22 Astrazeneca Ab (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
EP1633740B1 (en) * 2003-06-19 2011-11-09 GlaxoSmithKline LLC 5-(acylamino)indazole derivatives as kinase inhibitors
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
NZ544472A (en) 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
HRP20130602T1 (en) 2003-07-30 2013-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
JP2007500179A (ja) * 2003-07-30 2007-01-11 サイクラセル・リミテッド キナーゼ阻害剤としての２−アミノフェニル−４−フェニルピリミジン
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US20050124562A1 (en) * 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
KR20060123164A (ko) 2003-10-17 2006-12-01 아스트라제네카 아베 암 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘유도체
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
KR20060123452A (ko) * 2003-12-09 2006-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나프티리딘 유도체 및 무스카린 수용체의 조절자로서의이의 용도
JP2007514759A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
AU2005212438A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20080050314A1 (en) * 2004-02-26 2008-02-28 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and Therapeutics for Diseases Associated With Glycogen Synthase Kinase 3 Beta (Gsk3b)
JP4875978B2 (ja) * 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
US7897607B2 (en) * 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US20090227648A1 (en) * 2004-04-21 2009-09-10 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
US7880000B2 (en) * 2004-05-07 2011-02-01 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
RU2006144448A (ru) * 2004-05-14 2008-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Пролекарства пирролилпиримидиновых ингибиторов протеинкиназы erk
JP4467616B2 (ja) * 2004-05-14 2010-05-26 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ａｕｒｏｒａキナーゼの阻害により有糸分裂の進行を阻止するための化合物および方法
DK1905773T3 (da) * 2004-05-14 2012-10-15 Millennium Pharm Inc Forbindelser og fremgangsmåder til hæmning af mitotisk progression ved hæmning af aurorakinase
WO2005112923A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
EP1756673A1 (en) * 2004-05-27 2007-02-28 E.I.Du pont de nemours and company Developer for a photopolymer protective layer
EP1765325A4 (en) * 2004-07-01 2009-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp HETEROARYL COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 2
JP2008505907A (ja) * 2004-07-06 2008-02-28 アンジオン バイオメディカ コーポレイション 癌治療を目的として肝細胞増殖因子およびｃ−ｍｅｔ活性を調整するキナゾリンモジュレーター
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
TW200624431A (en) * 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
BRPI0516746A (pt) * 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
RU2410379C2 (ru) * 2004-09-30 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
EP1797048B1 (en) * 2004-09-30 2011-08-17 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
BRPI0518068A (pt) * 2004-10-29 2008-10-28 Banyu Pharma Co Ltd composto ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, inibidor seletivo de aurora a, agente anti-tumor, e, preparação combinada
JP2008519034A (ja) 2004-11-03 2008-06-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネル調節剤としてのピリミジン誘導体および使用方法
RU2007122485A (ru) * 2004-11-17 2008-12-27 Мийкана Терапьютикс Ингибиторы киназы
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
JP2008525422A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
EP1833819A1 (en) 2004-12-30 2007-09-19 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US8211929B2 (en) 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
CN101146796A (zh) * 2005-01-26 2008-03-19 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂用于治疗癌症的3-(吲唑-5-基)-(1,2,4)三嗪衍生物及相关化合物
DK2383268T3 (en) * 2005-02-04 2015-09-14 Astrazeneca Ab PYRAZOLYLAMINOPYRIDINDERIVATER useful as kinase inhibitors
AU2006215386B2 (en) * 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006215394B2 (en) * 2005-02-16 2009-10-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101500574A (zh) * 2005-03-15 2009-08-05 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
EP1863797A1 (en) * 2005-03-23 2007-12-12 AstraZeneca AB 2-AZETIDINYL-4-(lH-PYRAZOL-3-YLAMINO)PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I RECEPTOR ACTIVITY
US7402596B2 (en) * 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20080167297A1 (en) * 2005-04-05 2008-07-10 Astrazeneca Ab Pyrimidine Derivatives for Use as Anticancer Agents
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2603204A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2008540335A (ja) * 2005-04-27 2008-11-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用
US7928126B2 (en) 2005-04-28 2011-04-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
WO2006117212A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
MX2007013595A (es) 2005-05-04 2008-01-24 Renovis Inc Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos.
JP2008540391A (ja) * 2005-05-05 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用
US20080287437A1 (en) 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
CA2608367C (en) 2005-06-08 2014-08-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EA015890B1 (ru) 2005-06-14 2011-12-30 Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд. Производные пиримидина
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
EP1917259B1 (en) 2005-08-18 2012-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
ES2535854T3 (es) * 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
UA96427C2 (en) * 2005-09-30 2011-11-10 Мийкана Терапьютикс, Инк. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
TW200800963A (en) 2005-10-28 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP5137207B2 (ja) * 2005-11-01 2013-02-06 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性化因子
WO2007056163A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2006315334B2 (en) * 2005-11-16 2011-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007081978A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
DE602007009932D1 (de) 2006-02-16 2010-12-02 Schering Corp Pyrrolidin-derivate als erk-hemmer
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
ES2465666T3 (es) * 2006-03-30 2014-06-06 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV
US8008481B2 (en) * 2006-03-31 2011-08-30 Ericsson Anna M Indazole compounds
JP2009532440A (ja) 2006-04-07 2009-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ａ）ピリミジルアミノベンズアミド化合物、およびｂ）Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅキナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
EP2012789B1 (en) 2006-04-14 2013-09-25 Prana Biotechnology Limited Method of treatment of age-related macular degeneration (AMD)
EP2017279B1 (en) * 2006-04-27 2013-09-04 Msd K.K. Aminopyrimidine derivatives having aurora-a-selective inhibitory activity
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP2431367A3 (en) 2006-06-27 2012-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
WO2008001101A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP2009541480A (ja) * 2006-06-30 2009-11-26 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療において有用なピリミジン誘導体
EP2036894A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
JP2010500352A (ja) * 2006-08-09 2010-01-07 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 有糸分裂の進行を阻止するためのピリドベンゾアゼピン化合物および方法
US7832809B2 (en) * 2006-08-11 2010-11-16 Schlumberger Technology Corporation Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053812A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and medicinal use thereof
NZ576750A (en) * 2006-11-02 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
AU2007333650A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2674178C (en) * 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
ES2618057T3 (es) * 2006-12-29 2017-06-20 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
US8173647B2 (en) 2007-02-06 2012-05-08 Gordana Atallah PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
WO2008112651A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009009592A (es) * 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopiridinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
WO2008112642A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP2010522194A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬として有用なアミノピリミジン
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
AU2008240313A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Aj Park Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008129255A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
ES2593486T3 (es) 2007-04-18 2016-12-09 Pfizer Products Inc. Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anómalo
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
WO2008137622A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101679378A (zh) * 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
ES2369596T3 (es) * 2007-05-04 2011-12-02 Astrazeneca Ab Derivados de amino-tiazolil-pirimidina y su uso para el tratamiento del cáncer.
CN101687852A (zh) * 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
US20090029992A1 (en) * 2007-06-11 2009-01-29 Agoston Gregory E Substituted pyrazole compounds
JP2010532756A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤を含む組み合わせ抗癌療法
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2008279097B2 (en) * 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP5553751B2 (ja) 2007-07-31 2014-07-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンおよびその誘導体を調製するためのプロセス
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
ES2569734T3 (es) 2007-09-21 2016-05-12 Array Biopharma, Inc. Derivados de piridin-2-il-tiourea y de piridin-2-il-amina como intermedios para la preparación de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazoles activadores de la glucocinasa
CA2702265C (en) 2007-10-11 2014-12-02 Smithkline Beecham Corporation Novel seh inhibitors and their use
WO2009078999A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP5276676B2 (ja) * 2008-02-21 2013-08-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｅｒｋ阻害剤である化合物
ES2531398T3 (es) * 2008-02-22 2015-03-13 Msd Kk Nuevos derivados de aminopiridina que tienen una acción inhibidora selectiva de Aurora A
WO2009131598A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US8844033B2 (en) 2008-05-27 2014-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies using a trained probabilistic model
KR20110017445A (ko) * 2008-06-11 2011-02-21 아스트라제네카 아베 암 및 골수증식성 장애의 치료에 유용한 트리시클릭 2,4-디아미노-ｌ,3,5-트리아진 유도체
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
PE20110403A1 (es) * 2008-07-31 2011-07-04 Genentech Inc Compuestos biciclicos fusionados de pirimidina en el tratamiento del cancer
WO2010027921A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
MX2011002484A (es) * 2008-09-05 2011-09-26 Avila Therapeutics Inc Algoritmo para diseñar inhibidores irreversibles.
CN104230901A (zh) * 2008-09-15 2014-12-24 加利福尼亚大学董事会 用于调节ire1、src和abl活性的方法和组合物
TW201018693A (en) * 2008-09-30 2010-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 496-1p
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
TW201021855A (en) 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
US8524707B2 (en) * 2008-12-19 2013-09-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors
BRPI0923579A2 (pt) 2008-12-22 2020-01-14 Millennium Pharm Inc combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN105601619A (zh) * 2009-02-27 2016-05-25 埃姆比特生物科学公司 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
EP2440052A4 (en) * 2009-06-08 2013-01-23 Abraxis Bioscience Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
BRPI1010881A2 (pt) * 2009-06-08 2016-05-31 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
CN102573481A (zh) * 2009-06-09 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 脲基苯基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
AU2010258993B2 (en) * 2009-06-09 2014-07-31 Nantbio, Inc. Styryl-triazine derivatives and their therapeutical applications
CN102573480B (zh) * 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
KR20120026612A (ko) * 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
WO2010146133A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
CN105193469B (zh) * 2009-11-13 2018-12-04 直观外科手术操作公司 具有复设的闭合机构的末端执行器
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
EP2519664A4 (en) 2009-12-30 2014-03-12 Avila Therapeutics Inc LIGAND-RELATED COVALENTS MODIFYING A PROTEIN
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
WO2011103089A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6--methoxyphenyl)-5h -pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2yl]amino}-2-methoxybenzoate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130059830A1 (en) * 2010-05-20 2013-03-07 Fa-Xiang Ding Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
BR112012029647A2 (pt) 2010-05-21 2016-08-02 Chemilia Ab novos derivados de pirimidinas
AU2011260323A1 (en) 2010-06-04 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
ES2674747T3 (es) 2010-07-29 2018-07-03 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de demetilasa LSD1 basados en arilciclopropilamina y sus usos médicos
EP2611502A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
US8633209B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
WO2012030917A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CA2810024A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
EP2611794A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
US20130296363A1 (en) * 2010-09-01 2013-11-07 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
WO2012030910A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
DK2638031T3 (en) 2010-11-10 2017-12-11 Genentech Inc PYRAZOLAMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 MODULATORS
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
BR112013024378A2 (pt) 2011-03-24 2016-12-13 Chemilia Ab novos derivados de pirimidina
US8637537B2 (en) 2011-08-25 2014-01-28 Genentech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
PH12014500638A1 (en) * 2011-09-22 2017-08-09 Pfizer Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
TWI547493B (zh) 2011-09-27 2016-09-01 諾華公司 作為突變ｉｄｈ之抑制劑之３－嘧啶－４－基－唑啶－２－酮
EP3569598A1 (en) 2011-11-17 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
CA2854248A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,4-diamine-pyrimidine derivative as serine/threonine kinase inhibitors
US9447051B2 (en) * 2012-02-17 2016-09-20 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines and uses thereof
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
JP6120941B2 (ja) 2012-03-16 2017-04-26 アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド ３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
US9296701B2 (en) 2012-04-24 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
CA2875990A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
BR112014032346A2 (pt) 2012-06-26 2017-06-27 Del Mar Pharmaceuticals métodos para tratamento de malignidades resistentes ao inibidor de tirosina-quinase em pacientes com polimorfismos genéticos ou desregulações de ahi1 mutações empregando dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, dibromodulcitol, ou análogos ou derivados destes
AU2013289615B2 (en) * 2012-07-10 2017-06-08 Ares Trading S.A. Pyrimidine pyrazolyl derivatives
WO2014046129A1 (ja) * 2012-09-19 2014-03-27 大鵬薬品工業株式会社 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
JP6360878B2 (ja) 2013-03-12 2018-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
WO2014141104A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP3842424B1 (en) 2013-03-15 2024-12-11 The Trustees of Columbia University in the City of New York Map kinase modulators and uses thereof in the tretament of tauopathies
CA2907726A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105764502A (zh) 2013-07-26 2016-07-13 现代化制药公司 改善比生群及其类似物及衍生物的治疗益处的组合方法
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
SI3057953T1 (sl) 2013-10-17 2018-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ko-kristali(s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipimiridin)-6-il)amino) propan-2-il)kinolin-4-karboksamida in njegovi devterirani derivati kot inhibitorji dna-pk
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
WO2015103355A1 (en) 2014-01-01 2015-07-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of use
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
EP4299128A3 (en) 2014-03-13 2024-04-17 Neuroderm Ltd. Dopa decarboxylase inhibitor compositions
JP6517318B2 (ja) * 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
WO2015150097A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Iomet Pharma Ltd Indole derivatives for use in medicine
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
PL3604294T3 (pl) 2014-10-13 2021-11-02 Yuhan Corporation Związki i kompozycje do modulowania aktywności zmutowanych kinaz EGFR
HK1245260A1 (zh) 2014-12-23 2018-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
KR102034202B1 (ko) 2014-12-23 2019-10-18 에스엠에이 세라퓨틱스 아이엔씨. 3,5-디아미노피라졸 키나제 억제제
WO2016123627A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compounds, and methods of treating neurological dysfunction
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
AU2016247858B2 (en) 2015-04-17 2020-10-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. PLK4 inhibitors
SMT201900587T1 (it) 2015-05-28 2019-11-13 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Composti di naftiridina come inibitori di chinasi jak
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
JP2018524292A (ja) 2015-07-21 2018-08-30 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼインヒビターと化学療法剤の投与
US11142507B2 (en) 2015-09-09 2021-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
MX382671B (es) 2015-12-10 2025-03-13 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para usarse en el tratamiento o mejoramiento de la enfermedad de huntington
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
EP3390387B1 (en) 2015-12-18 2021-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
RU2761439C2 (ru) 2016-03-14 2021-12-08 Эфферент Фармасьютикалз Инк. Пиримидины, их варианты и применение
EP3433258B1 (en) 2016-03-25 2023-07-19 Afferent Pharmaceuticals Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
TWI726094B (zh) 2016-04-28 2021-05-01 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 作為jak激酶抑制劑之嘧啶化合物
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
AU2017335648B2 (en) 2016-09-27 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA-damaging agents and DNA-PK inhibitors
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
US10968227B2 (en) * 2016-11-08 2021-04-06 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
EA201992764A1 (ru) 2017-05-30 2020-04-29 Басф Се Пиридиновые и пиразиновые соединения
JP7376471B2 (ja) 2017-06-05 2023-11-08 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
CA3063616A1 (en) 2017-06-30 2019-12-06 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
CN110573501B (zh) 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
EP3676264A1 (en) * 2017-08-28 2020-07-08 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
EP3675860B1 (en) * 2017-08-28 2023-03-08 Zhihong, Chen Substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
HUE060401T2 (hu) 2017-10-27 2023-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Pirimidin vegyület, mint JAK kináz inhibitor
KR20200090198A (ko) * 2017-11-23 2020-07-28 바이오메드 엑스 게엠베하 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA) 저해제로서의 피리미딘 유도체
EP3720560A4 (en) * 2017-12-06 2022-01-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH PLK4 INHIBITORS
CN112135825A (zh) 2018-03-13 2020-12-25 夏尔人类遗传性治疗公司 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
EP3810132A4 (en) * 2018-06-25 2022-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES
EA202092899A1 (ru) 2018-06-27 2021-05-14 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона
LT3814357T (lt) 2018-06-27 2024-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocikliniai ir heteroarilų junginiai, skirti hantingtono ligos gydymui
US11685746B2 (en) 2018-06-27 2023-06-27 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
CN111511738B (zh) * 2018-11-30 2023-01-20 江苏豪森药业集团有限公司 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CA3124422A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
WO2020219640A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine jak inhibitors for the treatment of skin diseases
JP7470713B2 (ja) 2019-04-24 2024-04-18 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのエステルおよびカルボナートピリミジン化合物
US12428395B2 (en) 2019-08-01 2025-09-30 Sperogenix Therapeutics Limited Heterocyclic compounds as kinase inhibitor and uses thereof
ES2987744T3 (es) 2019-09-18 2024-11-18 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibidores de calicreína plasmática y usos de los mismos
JP7695232B2 (ja) 2019-09-18 2025-06-18 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
JP7744350B2 (ja) 2020-01-13 2025-09-25 バージ アナリティクス，インコーポレイテッド 置換ピラゾロ－ピリミジンおよびその使用
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022197789A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein
CA3213359A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Bettina FRANZ Alk-5 inhibitors and uses thereof
IL308346A (en) 2021-05-11 2024-01-01 Oric Pharmaceuticals Inc Polo like kinase 4 inhibitors
MX2024000230A (es) 2021-06-28 2024-04-01 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de cdk2.
KR102692529B1 (ko) * 2021-07-01 2024-08-08 한국원자력의학원 Mastl-pp2a를 표적화하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
CN116813595B (zh) * 2022-03-28 2025-07-18 上海医药工业研究院有限公司 喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用
US20240317777A1 (en) * 2023-02-23 2024-09-26 Accutar Biotechnology Inc. Novel macrocyclic aminopyrazole compounds as cdk2 inhibitors
US12161612B2 (en) 2023-04-14 2024-12-10 Neuroderm, Ltd. Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
ATE325113T1 (de) 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
JPH10509708A (ja) 1994-11-10 1998-09-22 コア セラピューティクス，インコーポレイティド プロテイン・キナーゼのインヒビターとして有用な医薬ピラゾール組成物
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU738341B2 (en) 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
DE19710435A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
CA2306692C (en) 1997-10-10 2010-09-21 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
YU76100A (sh) 1998-06-02 2003-12-31 Osi Pharmaceuticals Inc. Pirolo(2,3-d) pirimidin preparati i njihova primena
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
AU5777299A (en) * 1998-08-21 2000-03-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
BR9914326A (pt) * 1998-10-08 2001-06-26 Astrazeneca Ab Uso de um composto, composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente em necessidade de um tal tratamento
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000042029A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU766081B2 (en) 1999-03-30 2003-10-09 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
JP2003502424A (ja) 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2381882C (en) 1999-08-13 2011-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
EA200200411A1 (ru) 1999-11-30 2002-10-31 Пфайзер Продактс Инк. 2,4-диаминопиримидиновые соединения, полезные в качестве иммуносупрессоров
AU784878B2 (en) 1999-12-02 2006-07-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
JP2003519143A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤
KR20010111298A (ko) * 2000-02-05 2001-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｒｋ의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
JP2003532635A (ja) * 2000-02-17 2003-11-05 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4806154B2 (ja) 2000-04-03 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
CA2398446A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
WO2002000649A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
ES2341534T3 (es) 2000-07-21 2010-06-22 Schering Corporation Peptidos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
EP1313710A1 (en) 2000-08-31 2003-05-28 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
ATE346064T1 (de) * 2000-09-15 2006-12-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317453B1 (en) * 2000-09-15 2006-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1318984A1 (en) 2000-09-20 2003-06-18 MERCK PATENT GmbH 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
AU2002228922A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2002068415A1 (en) * 2000-12-21 2002-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
US6949544B2 (en) * 2001-03-29 2005-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
DE60214701T2 (de) * 2001-04-13 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
WO2002085909A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
EP1404669A2 (en) * 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
ATE432929T1 (de) * 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
ATE337312T1 (de) * 2001-07-03 2006-09-15 Vertex Pharma Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP2198867A1 (en) * 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
US7091343B2 (en) * 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2003225800A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
ATE365733T1 (de) * 2002-03-15 2007-07-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase- inhibitoren
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP4570955B2 (ja) * 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
JP4733388B2 (ja) 2002-08-02 2011-07-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３のインヒビターとして有用なピラゾール組成物
ES2535854T3 (es) 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
AU2007333650A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
IL156389A (en) 2011-01-31
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
AU2006201267A1 (en) 2006-04-27
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
US6664247B2 (en) 2003-12-16
AU2002246754B2 (en) 2006-06-08
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
CA2432872A1 (en) 2002-06-27
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
CN1486312A (zh) 2004-03-31
CA2432222C (en) 2008-07-29
CN102250071A (zh) 2011-11-23
AP2003002825A0 (en) 2003-09-30
EP1702920B1 (en) 2011-10-12
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
US6989385B2 (en) 2006-01-24
NO20032671D0 (no) 2003-06-12
CA2432303C (en) 2010-04-13
JP2004517926A (ja) 2004-06-17
US7982037B2 (en) 2011-07-19
NZ526474A (en) 2005-10-28
AR042398A1 (es) 2005-06-22
CN100406454C (zh) 2008-07-30
MXPA03005612A (es) 2003-10-06
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
WO2002057259A2 (en) 2002-07-25
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
PT1345922E (pt) 2006-09-29
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
AU3116602A (en) 2002-07-01
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
KR20030061463A (ko) 2003-07-18
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
US20030055068A1 (en) 2003-03-20
HK1061389A1 (en) 2004-09-17
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
US6656939B2 (en) 2003-12-02
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
WO2002059112A3 (en) 2003-02-06
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
CN1486310A (zh) 2004-03-31
KR100889246B1 (ko) 2009-03-19
IL156407A0 (en) 2004-01-04
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
DE60119777T2 (de) 2007-05-03
HUP0400638A2 (hu) 2004-06-28
ES2265450T3 (es) 2007-02-16
HUP0400639A2 (hu) 2004-06-28
NZ526468A (en) 2004-03-26
IL156408A0 (en) 2004-01-04
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
US20040132781A1 (en) 2004-07-08
EP1345926A2 (en) 2003-09-24
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
HK1060349A1 (en) 2004-08-06
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
CA2432223C (en) 2008-05-20
ATE326460T1 (de) 2006-06-15
US7427681B2 (en) 2008-09-23
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
NO20032703L (no) 2003-08-19
PT1353916E (pt) 2007-01-31
KR20030061465A (ko) 2003-07-18
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
US6653300B2 (en) 2003-11-25
JP2008247920A (ja) 2008-10-16
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
NO20032670L (no) 2003-08-15
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
NZ526469A (en) 2005-10-28
US7531536B2 (en) 2009-05-12
CN1487933A (zh) 2004-04-07
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
CA2432872C (en) 2008-09-23
NZ526473A (en) 2005-06-24
CN100408573C (zh) 2008-08-06
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
RU2003122209A (ru) 2005-02-10
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
CA2432132C (en) 2008-07-29
HUP0400908A2 (hu) 2004-07-28
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
KR20030061464A (ko) 2003-07-18
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
PL363246A1 (pl) 2004-11-15
TW200716617A (en) 2007-05-01
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
TWI290551B (en) 2007-12-01
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
PT1355905E (pt) 2007-05-31
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
BR0116493A (pt) 2003-09-30
KR20030061468A (ko) 2003-07-18
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
CN1486311A (zh) 2004-03-31
CA2432131C (en) 2008-07-08
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
HK1062565A1 (zh) 2004-11-12
JP5249842B2 (ja) 2013-07-31
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
CN100340555C (zh) 2007-10-03
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
HK1062433A1 (en) 2004-11-05
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
PL363244A1 (pl) 2004-11-15
CA2432129C (en) 2008-08-26
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
KR20030061466A (ko) 2003-07-18
MY140377A (en) 2009-12-31
CN100436452C (zh) 2008-11-26
US7625913B2 (en) 2009-12-01
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
MXPA03005611A (es) 2003-10-06
EP1345922A1 (en) 2003-09-24
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
AR040925A1 (es) 2005-04-27
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
JP2004518703A (ja) 2004-06-24
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
NO20032736L (no) 2003-08-18
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
US8304414B2 (en) 2012-11-06
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
JP2008189687A (ja) 2008-08-21
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
US6653301B2 (en) 2003-11-25
DE60119775T2 (de) 2007-05-10
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
IL156369A (en) 2011-02-28
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
IL156368A0 (en) 2004-01-04
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
AR042397A1 (es) 2005-06-22
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
NZ526471A (en) 2005-08-26
BR0116411A (pt) 2003-11-11
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
NZ526470A (en) 2006-03-31
JP2004517894A (ja) 2004-06-17
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
US20030105090A1 (en) 2003-06-05
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
AR042169A1 (es) 2005-06-15
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
IL209827A0 (en) 2011-02-28
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
CA2432132A1 (en) 2002-08-01
HUP0400639A3 (en) 2010-03-29
IL156389A0 (en) 2004-01-04
TWI313269B (en) 2009-08-11
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
NZ526472A (en) 2004-04-30
NO20032671L (no) 2003-08-18
US8697698B2 (en) 2014-04-15
CA2432799C (en) 2008-08-19
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
IL156369A0 (en) 2004-01-04
NO20032704L (no) 2003-08-21
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
RU2355688C2 (ru) 2009-05-20
US7087603B2 (en) 2006-08-08
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
AP1588A (en) 2006-03-06
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
JP2009286805A (ja) 2009-12-10
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
JP4160392B2 (ja) 2008-10-01
CN1549812A (zh) 2004-11-24
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
ES2280313T3 (es) 2007-09-16
US20030004164A1 (en) 2003-01-02
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
NO330527B1 (no) 2011-05-09
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
US6727251B2 (en) 2004-04-27
NO328537B1 (no) 2010-03-15
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
DE60126658D1 (de) 2007-03-29
KR100875091B1 (ko) 2008-12-22
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
NZ526475A (en) 2005-06-24
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
NO328501B1 (no) 2010-03-01
MXPA03005605A (es) 2003-10-06
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
EP1355905B1 (en) 2007-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210414B1 (pl) Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
ES2289279T3 (es) Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
RU2332415C2 (ru) Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
HK1060349B (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
HK1062565B (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2006201228A1 (en) Pyrazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121219