JP6408569B2 - Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤としての（ｓ）−ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよびその重水素化誘導体の共結晶 - Google Patents

Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤としての（ｓ）−ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよびその重水素化誘導体の共結晶 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８９２，００２号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）阻害剤の共結晶に関する。本発明はまた、その医薬組成物、ならびにがんの処置において共結晶および組成物を使用する方法を提供する。
発明の背景
電離放射線（ＩＲ）は、様々なＤＮＡ損傷を誘発し、そのうち二本鎖切断（ＤＳＢ）が最も細胞傷害性である。これらのＤＳＢは、迅速および完全に修復されない場合、アポトーシスおよび／または分裂死による細胞死をもたらし得る。ＩＲに加えて、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ブレオマイシン、およびドキソルビシンを含むある特定の化学療法剤もまた、ＤＳＢを引き起こす。これらのＤＮＡ傷害は、ＤＮＡ損傷応答ネットワークを通じて、損傷したＤＮＡを修復し、細胞生存およびゲノム安定性を維持するように機能する、一連の複雑なシグナルを誘引する。哺乳動物細胞において、ＤＳＢの優勢な修復経路は、非相同末端結合経路（ＮＨＥＪ）である。この経路は、細胞周期の段階と無関係に機能し、壊れたＤＮＡ末端を再連結するための鋳型を必要としない。ＮＨＥＪは、多くのタンパク質およびシグナル伝達経路の協調を必要とする。コアＮＨＥＪ機構は、Ｋｕ７０／８０ヘテロ二量体およびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）からなり、これらは共に活性ＤＮＡ−ＰＫ酵素複合体を構成する。ＤＮＡ−ＰＫｃｓは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであり、このファミリーはまた、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）、血管拡張性失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）、ｍＴＯＲ、ならびに四つのＰＩ３Ｋアイソフォームを含む。しかしながら、ＤＮＡ−ＰＫｃｓは、ＡＴＭおよびＡＴＲと同じタンパク質キナーゼファミリーに含まれるが、これらの後者のキナーゼは、相同的組換え（ＨＲ）経路を通じてＤＮＡ損傷を修復するように機能し、細胞周期のＳおよびＧ２期に制限される。また、ＡＴＭは、ＤＳＢの部位に動員されるが、ＡＴＲは、一本鎖ＤＮＡ切断の部位に動員される。
ＮＨＥＪは、ＤＳＢの認識、連結不可能な末端または端部における他の形態の損傷を除去するためのＤＮＡプロセシング、および最後にＤＮＡ末端の連結という、三つの主要なステップを通じて進行すると考えられる。ＤＳＢの認識は、ちぎれたＤＮＡ末端へのＫｕヘテロ二量体の結合とそれに続く、ＤＳＢの隣接側面へのＤＮＡ−ＰＫｃｓの二つの分子の動員により行われ、これは、追加的なプロセシング酵素が動員されるまで壊れた端部を保護するように機能する。最近のデータは、ＤＮＡ−ＰＫｃｓがプロセシング酵素Ａｒｔｅｍｉｓおよびそれ自身をリン酸化し、ＤＮＡ末端を追加的なプロセシングに備えさせるという仮説を裏付けている。いくつかの場合において、連結ステップの前に新たな末端を合成するためにＤＮＡポリメラーゼが必要とされ得る。ＤＮＡ−ＰＫｃｓの自己リン酸化は、中央のＤＮＡ結合空洞を開き、ＤＮＡからＤＮＡ−ＰＫｃｓを解放し、ＤＮＡ末端の最終的な再連結を促進する配座変化を誘発すると考えられる。
ＤＮＡ−ＰＫ−／−マウスがＩＲの効果に過敏であること、および、ＤＮＡ−ＰＫｃｓのいくつかの非選択的小分子阻害剤が、一連の広範な遺伝的背景にわたり、様々な腫瘍細胞型を放射線感受性化し得ることが、しばらくの間公知であった。ＤＮＡ−ＰＫの阻害は、正常細胞をある程度放射線感受性化することが予想されるが、これは、おそらくは、腫瘍細胞が内因性複製ストレスのより高い基底レベルを有すること、またＤＮＡ損傷（腫瘍遺伝子誘発性複製ストレス）およびＤＮＡ修復機序が腫瘍細胞においてより効率的でないことに起因して、腫瘍細胞の場合よりも低い程度で観察されている。最も重要なことに、より多くの正常組織を温存した改善された治療ウィンドウは、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤と、画像誘導ＲＴ（ＩＧＲＴ）および強度変調ＲＴ（ＩＭＲＴ）を含む、集束ＩＲの正確な送達における最近の進展との組合せにより与えられる。
ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、周期細胞および非周期細胞の両方において効果を誘発する。これは、固形腫瘍における細胞の大多数が所与の時点で活発に複製しておらず、それにより細胞周期を標的とする多くの剤の有効性が制限されるので、極めて重要である。同じく興味深いのは、ＮＨＥＪ経路の阻害と、放射線抵抗性がん幹細胞（ＣＳＣ）を死滅させる能力との間の強い関連性を示唆する最近の報告である。いくつかの腫瘍細胞において、休眠ＣＳＣにおけるＤＳＢは、ＮＨＥＪ経路を介してＤＮＡ修復を優勢に活性化することが示されており、ＣＳＣは通常、細胞周期の沈静期にあると考えられる。これは、現在の戦略が効果的にＣＳＣを標的とすることができないので、処置にもかかわらずがん患者の半数が局所的または離れた腫瘍の再発を経験し得る理由を説明し得る。ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、これらの潜在的転移前駆細胞を、ＩＲおよび選択されたＤＳＢ誘発化学療法剤の効果に対して感受性化する能力を有し得る。
ＤＮＡ修復プロセスにおけるＤＮＡ−ＰＫの関与を考慮すると、ＤＮＡ−ＰＫ阻害薬は、がん化学療法および放射線療法の両方の有効性を向上させる剤として作用し得る。本発明は、共結晶形成剤（ＣＣＦ）と共に、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤の結晶組成物、すなわち共結晶を特徴とする。これらの化合物は、非晶質分散物に比べて改善された溶解、より高い水溶性、およびより高い固体状態の物理的安定性を有するので、本発明の共結晶は、その遊離形態と比較して有利である。本明細書に記載の共結晶はまた、非晶質形態に比べてより高いバルク密度を示すので、これらの共結晶はまた、体積が低減された剤形を提供し、したがってより低い錠剤の負担を提供する。さらに、本発明の共結晶は、噴霧乾燥、凍結乾燥、または沈殿を必要とする非晶質形態に比べて、製造上の利点を提供する。
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である式Ｉの化合物
Figure 0006408569
 と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶を特徴とする。
別の態様では、本発明は、上述の式Ｉの化合物の共結晶を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、希釈剤、溶媒、賦形剤、または担体をさらに含む。
さらに別の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物と、アジピン酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素であり、式Ｉの化合物対アジピン酸のモル比が約２対１である、共結晶、および（ｂ）アジピン酸を含む共晶固体組成物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、そのような共晶固体組成物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、希釈剤、溶媒、賦形剤、または担体をさらに含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸の共結晶を作製する方法を提供する。一実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を準備するステップと、共結晶形成剤を準備するステップと、式Ｉの化合物を共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または溶液中で接触させるステップと、次いで、任意選択で、それにより形成された共結晶を単離するステップとを含む。別の実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物を、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸と高温で混合して、共結晶を形成するステップを含む。一部の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦの共結晶を作製するステップは、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を、それぞれ約１対１．２から約１対３．６の間のモル比で準備することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を含有する共結晶の、目的の化学的または物理的特性（例えば、融点、溶解度、溶解、吸湿性、およびバイオアベイラビリティ）を調節するための方法を提供する。上記方法は、式Ｉの化合物およびＣＣＦに対して、目的の化学的または物理的特性を測定するステップと、式Ｉの化合物およびＣＣＦの、目的の化学的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、決定されたとおりのモル分率を有する共結晶を調製するステップとを含む。
本発明の組成物および共結晶は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害に関与した、または関連した疾患を処置するために使用され得る。具体的には、本発明は、ＤＮＡ傷害を誘発する剤に対して細胞を感受性化する方法であって、細胞を本発明の共結晶またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。
本発明は、がんを処置するための治療レジメンを強化する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の本発明の共結晶またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一実施形態では、がんを処置するための治療レジメンは、放射線治療を含む。
本発明はまた、動物におけるがんを処置する方法であって、動物に、有効量の本発明の共結晶または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、さらに、生物系における細胞増殖、侵襲性、および転移のプロセスを含むがん細胞成長を阻害する方法に関する。方法は、がん細胞成長を阻害するためのそのような共結晶または医薬組成物の使用を含む。
本発明は、生体試料におけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法であって、生体試料を本発明の共結晶または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。
また、がん等の本明細書に記載の疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本発明の共結晶または本発明の組成物を投与するステップを含む方法が、本発明の範囲内にある。
図１は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図２は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図３は、化合物１とクエン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図４は、化合物１とフマル酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図５は、化合物１とマレイン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図６は、化合物１とコハク酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図７は、化合物１と安息香酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図８は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の熱重量分析サーモグラムを示す図である。
図９は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の熱重量分析サーモグラムを示す図である。
図１０は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
図１１は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
図１２は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
図１３は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
図１４は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図１５は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図１６は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Ａの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
図１７は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Ａの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
図１８は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Ｂの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
図１９は、化合物２およびアジピン酸の二元状態図である。
図２０は、化合物２と（過剰のアジピン酸含量での）アジピン酸との間で形成された共結晶および遊離形態の化合物２の計算ｐＨ溶解度の図である。
図２１は、ｉ）ホットメルト押出およびスラリー結晶化により調製された化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｉ）ＨＭＥ ６５：３５：６５％ｗ：ｗの化合物１および３５％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｉｉ）ＨＭＥ ７５：２５：７５％ｗ：ｗの化合物１および２５％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｖ）ＨＭＥ ８０：２０：８０％ｗ：ｗの化合物１および２０％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｖ）ＳＣ ８０：２０：７９％ｗ：ｗの化合物２および２１％ｗ：ｗのアジピン酸の最終的な化合物２の含量を有する、スラリー結晶化化合物２：アジピン酸共結晶；ならびにｖｉ）遊離形態：化合物２遊離形態の、二段階溶解プロファイルを示す。
図２２は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶、および化合物２の遊離形態の予測吸収率を示す図である。
図２３は、細胞傷害性および非細胞傷害性剤のパネルと組み合わせた化合物（２）のＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
図２４は、ＢＭＮ−６７３と組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
図２５は、エトポシドと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
図２６は、ブレオマイシンと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
図２７は、エルロチニブと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
図２８は、ドキソルビシンと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
図２９は、ブレオマイシンと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
図３０は、カルボプラチンと組み合わせた化合物（２）の腫瘍型によるＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
図３１は、原発性ヒト腫瘍化学的感受性アッセイにおける、化合物１または化合物２、および標準ケアの組合せのＢｌｉｓｓ分析を要約した図である。
発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である式Ｉの化合物
Figure 0006408569
 と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶に関する。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物１）である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物２）である。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのアジピン酸とを含む共結晶を提供する。さらなる実施形態では、この共結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約６．４６、７．９１、１１．９２、１２．２６、１２．９９、１４．１９、１８．６８、および１９．０７θにピークを示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図１に示されるようなピークを示す。さらに別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図２に示されるようなピークを示す。また別のさらなる実施形態では、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、約１９５℃および約２４５℃の融点を示す。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのクエン酸とを含む共結晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、約７．４４、８．２９、１１．３５、１３．２６、１５．４９、２１．５５、および２３．５７θにピークを示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図３に示されるようなピークを示す。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（例えば結晶性）であり、非共有結合で（すなわち水素結合により）結合している。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのフマル酸とを含む共結晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、約８．２６、１０．１１、１４．９７、１６．６１、１７．２２、２５．２０、および２６．０１θにピークを示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図４に示されるようなピークを示す。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（例えば結晶性）であり、非共有結合で（すなわち水素結合により）結合している。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのマレイン酸とを含む共結晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、約６．２１、１０．４３、１１．２８、１２．４１、１３．２６、１８．８７、および２１．０８θにピークを示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図５に示されるようなピークを示す。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（例えば結晶性）であり、非共有結合で（すなわち水素結合により）結合している。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしてのコハク酸とを含む共結晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、約８．０２、１２．３４、１４．７８、１７．３２、１９．５６、および２０．０６θにピークを示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図６に示されるようなピークを示す。別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（例えば結晶性）であり、非共有結合で（すなわち水素結合により）結合している。
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、ＣＣＦとしての安息香酸とを含む共結晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、８．７０、１３．９０、１５．６２、１７．６５、１８．１５、２０．７７、および２４．７２θにピークを示す。別の実施形態では、この共結晶のＸＲＰＤパターンは、図７に示されるようなピークを示す。別の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、両方とも固体状態（例えば結晶性）であり、非共有結合で結合している。
一実施形態では、本発明は、式（化合物１）ｎ：（ＡＡ）ｍの共結晶を提供し、式中、ｎは１であり、ｍは０．４から２．１の間である。一実施形態では、ｎは１であり、ｍは０．９から３．１の間である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形態では、ｎは約２であり、ｍは約１である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形態では、ｎは約２であり、ｍは約１である。
別の実施形態では、本発明は、式（化合物２）ｎ：（ＡＡ）ｍの共結晶を提供し、式中、ｎは１であり、ｍは０．４から２．１の間である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形態では、ｎは約２であり、ｍは約１である。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、およびＣＣＦであるアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸の共結晶を提供し、共結晶は、室温で固体であり、式Ｉの化合物およびＣＣＦは、非共有結合により相互作用する。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物とＣＣＦとの間の非共有結合相互作用は、水素結合およびファンデルワールス相互作用を含む。一実施形態では、ＣＣＦは、アジピン酸である。
一実施形態では、本発明は、化合物（１）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶を提供し、化合物（１）対アジピン酸のモル比は、約２：１である。
別の実施形態では、本発明は、化合物（２）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶を提供し、化合物（２）対アジピン酸のモル比は、約２：１である。
別の実施形態では、化合物（２）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶（化合物（２）のアジピン酸共結晶）は、多形形態ＡまたはＢである。多形形態ＡおよびＢは、化合物（２）のアジピン酸共結晶の二つの立体配座多形である。さらに別の実施形態では、化合物（１）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶（化合物（１）のアジピン酸共結晶）は、多形形態ＡまたはＢである。多形形態ＡおよびＢは、化合物（１）のアジピン酸共結晶の二つの立体配座多形であり、それらの１３Ｃ固体核磁気共鳴分光は、化合物（２）の多形形態ＡおよびＢのそれと本質的に同じである。
特定の実施形態では、多形形態Ａは、約１１７．１、９６．８、９５．７、２７．６、１４．８ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。別の特定の実施形態では、多形形態Ａは、約１６１．６、１５４．５、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。さらに別の特定の実施形態では、多形形態Ａは、約１７９．４、１６８．４、１６１．６、１５８．３、１５４．５、１４７．８、１４５．７、１４３．２、１４１．８、１２４．６、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、３１．２、３０．１、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。さらに別の特定の実施形態では、多形形態Ａは、図１６または１７に示されるような１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。
特定の実施形態では、多形形態Ｂは、約１１７．９、９７．３、９４．０、２６．７、および１５．７ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。別の特定の実施形態では、多形形態Ｂは、約１６１．７、１５３．８、１１７．９、９７．３、９４．０、５０．７、２５．３、２６．７、１８．８、および１５．７ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。さらに別の特定の実施形態では、多形形態Ｂは、約１７９．１、１６８．３、１５８．１、１４７．２、１４２．４、１２５．８、１２４．５、１１７．９、９７．３、９４．０、３２．３、３０．１、２６．７、および１５．７ｐｐｍにおける１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。さらに別の特定の実施形態では、多形形態Ｂは、図１７に示されるような１３Ｃ固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。
さらに別の実施形態では、化合物（２）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶（化合物（２）のアジピン酸共結晶）は、多形形態ＡおよびＢの混合物である。さらに別の実施形態では、化合物（１）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶（化合物（１）のアジピン酸共結晶）は、多形形態ＡおよびＢの混合物である。
本発明は、単離された純粋な形態の、または、他の材料、例えば遊離形態の式Ｉの化合物もしくは遊離ＣＣＦと混合された場合は、固体組成物としての混合物の、上述の式Ｉの化合物およびＣＣＦの共結晶を包含する。一実施形態では、本発明は、上述の式Ｉの化合物およびＣＣＦの共結晶と、追加の遊離ＣＣＦとを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、上述の化合物（１）または（２）およびＣＣＦであるアジピン酸の共結晶と、追加のアジピン酸とを含む。一部の特定の実施形態では、そのような組成物中の式Ｉの化合物対ＣＣＦ（共結晶の一部および遊離ＣＣＦ、例えば共結晶中のアジピン酸（ａｄｐｉｃ ａｃｉｄ）および遊離アジピン酸の両方）の全体的モル比は、約１：０．５５から約１：１００の範囲内である。他の特定の実施形態では、そのような組成物中の式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的モル比は、約１：０．５５から約１：５０の範囲内である。他の特定の実施形態では、そのような組成物中の式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的モル比は、約１：０．５５から約１：１０の範囲内である。一部の特定の実施形態では、そのような組成物中の式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的重量比は、約８５ｗｔ％：１５ｗｔ％から約６０ｗｔ％：４０ｗｔ％の範囲内である。他の特定の実施形態では、式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的重量比は、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：４０ｗｔ％の範囲内である。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物対ＣＣＦの全体的重量比は、約６５ｗｔ％：３５ｗｔ％である。
別の実施形態では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物と、アジピン酸から選択されるＣＣＦとを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素であり、式Ｉの化合物対アジピン酸のモル比が約２対１である、共結晶、および（ｂ）アジピン酸を含む共晶固体組成物を提供する。本明細書において使用される場合、「共晶固体」という用語は、当該技術分野において公知の共晶反応の結果生じる固体材料を意味する。特定の理論に束縛されないが、共晶反応は、以下のように定義される。
Figure 0006408569
 共晶反応において、単一の液相および二つの固相が全て同時に共存し、化学平衡下にある。これは、冷却すると、特定の温度（共晶温度）で一度にその全ての構成成分を液体混合物（溶融物）中に放出する超格子または微細構造を形成する。
一実施形態では、共晶固体組成物中の式Ｉの化合物対アジピン酸の全体的重量比は、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：４０ｗｔ％の範囲内である。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物対アジピン酸の全体的重量比は、約６５ｗｔ％：３５ｗｔ％からの範囲内である。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物の共結晶対アジピン酸のモル比は、約１対１．０３である。
純粋な形態とは、特定の共結晶または多形形態が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば９８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超、または９９．９％（ｗ／ｗ）超を構成することを意味する。
より具体的には、本発明はまた、共結晶または多形形態のそれぞれが、多形形態と、１種または複数種の他の結晶性、溶媒和、非晶質、もしくは他の多形形態またはそれらの組合せとの組成物または混合物の形態である、薬学的に許容される組成物を提供する。例えば、一実施形態では、組成物は、化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態Ａを、化合物（２）の１種または複数種の他の多形形態、例えば非晶質形態、水和物、溶媒和物、および／もしくは他の形態またはそれらの組合せと一緒に含む。特定の実施形態では、組成物は、化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態Ａを、化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態Ｂと一緒に含む。より具体的には、組成物は、組成物中の式Ｉの化合物の総量に対して、微量から１００重量％までの、または任意の量、例えば０．１重量％〜０．５重量％、０．１重量％〜１重量％、０．１重量％〜２重量％、０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜１０重量％、０．１重量％〜２０重量％、０．１重量％〜３０重量％、０．１重量％〜４０重量％、０．１重量％〜５０重量％、１重量％〜５０重量％、または１０重量％〜５０重量％の範囲内の特定の多形形態を含んでもよい。代替として、組成物は、組成物中の式Ｉの化合物の総量に対して、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％の特定の多形形態を含んでもよい。
一実施形態では、本発明による化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％含まない、単一の鏡像異性体の形態で提供される。
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９５％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９７％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９９％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９５％含まない、（−）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９７％含まない、（−）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９９％含まない、（−）鏡像異性体の形態である。
本発明はまた、上述の共結晶を作製する方法を提供する。一実施形態では、上記方法は、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または接触させるステップを含み、ここで、共結晶形成剤は、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される。
別の実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）の化合物を、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択されるＣＣＦと高温で混合して、共結晶を形成するステップを含む。式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＦと混合されて、化合物およびＣＣＦの混合物を生成し得、次いで、化合物およびＣＣＦの混合物は、高温で加熱されて共結晶を形成する。代替として、混合するステップおよび加熱するステップは、同時に行われてもよい。
一つの特定の実施形態では、ＣＣＦは、アジピン酸であり、式（Ｉ）の化合物は、アジピン酸と、約１１０℃および約１９５℃の範囲内の高温で混合されて、共結晶を形成する。別の特定の実施形態では、高温は、約１３０℃および約１８０℃の範囲内、または約１４０℃および約１６０℃の範囲内である。
別の特定の実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸であり、１０ｗｔ％から約８５ｗｔ％の化合物（Ｉ）および約９０ｗｔ％から１５ｗｔ％のアジピン酸が混合される。さらに別の特定の実施形態では、約３０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、アジピン酸は、約７０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である。さらに別の特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は、約５０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、アジピン酸は、約５０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である。さらに別の特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は、約６０ｗｔ％から７０ｗｔ％であり、アジピン酸は、約４０ｗｔ％から約３０ｗｔ％である。さらに別の特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は、約６５ｗｔ％であり、アジピン酸は、約３５ｗｔ％である。
さらに別の実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を準備するステップと、共結晶形成剤を準備するステップと、式Ｉの化合物を共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような結晶化条件下で、破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または溶液中で接触させるステップと、次いで、任意選択で、それにより形成された共結晶を単離するステップとを含む。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦの共結晶を作製するステップは、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を、それぞれ約１対０．５５から約１対３．６の間のモル比で準備することを含む。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびＣＣＦの共結晶を作製するステップは、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を、それぞれ約１対１．２から約１対３．６の間のモル比で準備することを含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を含有する共結晶の、目的の化学的または物理的特性（例えば、融点、溶解度、溶解、吸湿性、およびバイオアベイラビリティ）を調節するための方法を提供する。上記方法は、式Ｉの化合物およびＣＣＦに対して、目的の化学的または物理的特性を測定するステップと、式Ｉの化合物およびＣＣＦの、目的の化学的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、決定されたとおりのモル分率を有する共結晶を調製するステップとを含む。
本明細書において使用される場合、別段に指定されない限り以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、それらの全内容は、参考として本明細書に援用される。
ＸＲＰＤピークの帰属に関して、「約」という用語は、示された値に対して＋／−０．２の範囲を意味する。１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルに関して、「約」という用語は、示された値に対して＋／−０．１の範囲を意味する。それ以外では、「約」という用語は、示された値の＋／−１０％の値を意味する。この用語の後に一連の数が続く場合、これは、その一連の数のそれぞれに適用される。
Ｒ１またはＲ２が重水素である本発明の化合物に関して、重水素対水素の比は、少なくとも５対１である。一部の実施形態では、重水素対水素の比は、少なくとも９対１である。他の実施形態では、重水素対水素の比は、少なくとも１９対１である。
共結晶を調製し特徴付けるための方法は、文献において十分に説明されている。例えば、Ｔｒａｓｋら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４年、８９０〜８９１頁；ならびにＯ． ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ． Ｊ． Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４年、１８８９〜１８９６頁を参照されたい。これらの方法はまた、一般に、本発明の共結晶を調製し特徴付けるのに好適である。
活性医薬成分およびＣＣＦとの共結晶の調製の例は、ホットメルト押出、ボールミル粉砕、反応ブロックにおける溶融、溶媒の蒸発、スラリー変換、ブレンド、昇華、またはモデリングを含む。ボールミル粉砕法では、ある特定のモル比の共結晶の構成成分（例えば、目的の化合物、例えば本発明の式Ｉの化合物、およびＣＣＦ）が、ボールにより混合および粉砕される。任意選択で、メチルエチルケトン、クロロホルム、および／または水等の溶媒が、ボールミル粉砕されている混合物に添加されてもよい。粉砕後、混合物は、真空下、室温または加熱条件において乾燥されてもよく、これにより典型的には粉末生成物が得られる。溶融法では、共結晶の構成成分（例えばＣＣＦおよび式Ｉの化合物）は、任意選択でアセトニトリル等の溶媒と共に混合される。次いで混合物は、反応ブロック内に置かれて蓋が閉じられ、次いで吸熱まで加熱される。次いで、得られた混合物は冷却され、溶媒が使用された場合にはそれが除去される。溶媒蒸発法では、共結晶の各構成成分が、まず溶媒（例えば、メタノール／ジクロロメタン共沸混合物またはトルエン／アセトニトリル（例えば体積で５０／５０）等の溶媒混合物）中に溶解させられ、次いで溶液が一緒に混合される。次いで混合物が静置され、乾固するまで溶媒を蒸発させて、共結晶が生成される。ホットメルト押出（ＨＭＥ）法では、新たな材料（押出物）が、制御された条件、例えば温度、混合、供給速度および圧力の下で、開口またはダイ（押出機）を通して押し出すことにより形成される。押出機は、典型的には、駆動システム、押出バレル、スクリュー軸上に配置された回転スクリュー、および生成物形状を画定するための押出ダイを支持するプラットフォームを備える。代替として、押出ダイは取り除かれてもよく、生成物は他の手段により成形されてもよい。典型的には、プロセスパラメータは、中央電子制御ユニットへの接続を介して制御される。押出駆動システムは、一般に、モータ、ギアボックス、リンク機構およびスラスト軸受を備え、一方バレルおよびスクリューは、モジュール式構成において一般的に利用される。当該技術分野において公知である任意の好適なＨＭＥ技術、例えばＧａｖｉｎ Ｐ． Ａｎｄｒｅｗｓら、「Ｈｏｔ−ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ： ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｅｕｒｏｐｅ、第２１巻、第１号（２００９年）が、本発明において使用され得る。一実施形態では、本発明の共結晶は、ホットメルト押出により調製される。
特徴付けの方法の例は、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体核磁気共鳴分光法（ｓｓ−ＮＭＲ）、溶解度分析、動的蒸気吸着、赤外オフガス分析、および懸濁安定性を含む。ＴＧＡは、共結晶試料中の残留溶媒の存在を調査するために、および各共結晶試料の分解が生じる温度を特定するために使用され得る。ＤＳＣは、温度の関数として共結晶試料中で生じる温度遷移を調べ、各共結晶試料の融点を決定するために使用され得る。ＸＲＰＤは、共結晶の構造的特徴付けのために使用され得る。溶解度分析は、各共結晶試料の物理的状態の変化を反映するために実行され得る。懸濁安定性分析は、溶媒中の共結晶試料の化学的安定性を決定するために使用され得る。
薬学的に許容される塩
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を用いて形成された共結晶を包含する。また、以下で議論される本発明の併用療法は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載のそれらの共結晶を投与することを含む。式Ｉの化合物は、処置用の遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される塩として存在し得る。
「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与後に本発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残渣を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩を意味する。本明細書において使用される場合、「その阻害活性代謝物または残渣」という用語は、その代謝物または残渣がまたＤＮＡ−ＰＫ阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、参考として本明細書に援用されるＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、ｉｎ ｓｉｔｕで調製され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製された化合物を、好適な有機または無機酸と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。
薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸を用いて形成された、あるいはイオン交換等の当該技術分野において使用される他の方法を使用することにより形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。
塩基付加塩は、１）酸形態の精製された化合物を、好適な有機または無機塩基と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムならびにＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。そのような四級化により、水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。
さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオン等の対イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。それ自体は薬学的に許容されない他の酸および塩基は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る上での中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
本発明の共結晶および医薬組成物の使用
有効量の本発明の共結晶または医薬組成物は、がんに関与または関連した疾患を処置するために使用され得る。有効量は、処置される被験体、例えば患者に治療効果をもたらすために必要な量である。本明細書において使用される場合、「被験体」および「患者」という用語は、互換的に使用される。「被験体」および「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ等のトリ、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトを指す。一実施形態では、被験体は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットもしくはウサギ）等の非ヒト動物である。好ましい実施形態では、被験体は、「ヒト」である。
被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、がんの種類および重症度、ならびに、全体的健康、年齢、性別、体重および薬物耐性等の被験体の特徴に依存する。当業者は、これらの、および他の因子に依存して、適切な投薬量を決定することができる。他の剤と共投与される場合、例えば、抗がん薬と共投与される場合、第２の剤の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。承認された剤については好適な投薬量が公知であり、被験体の状態、処置されている状態の種類、および使用されている本明細書に記載の化合物の量に従って、当業者により調整され得る。量が明示的に表されていない場合は、有効量が推定されるべきである。一般に、投薬レジメンは、処置されている障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的健康、性別および食生活；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；被験体の腎機能および肝機能；ならびに使用される具体的化合物またはその塩、処置期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたはそれと同時に使用される薬物、ならびに医療技術分野において周知である同様の因子を含む、様々な因子に従って選択され得る。当業者は、疾患の進行を処置する、予防する、阻害する（完全もしくは部分的に）、または停止させるために必要な本明細書に記載の化合物の有効量を、容易に決定および処方することができる。
本発明の共結晶または医薬組成物の有効量は、約０．１から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間である。一実施形態では、本発明の共結晶または医薬組成物の有効量は、約１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間である。別の実施形態では、本発明の共結晶または医薬組成物の有効量は、約２から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間である。有効用量はまた、当業者に認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、ならびに他の治療剤および／または治療の使用を含む他の治療処置との併用の可能性に依存して変わる。
本発明の共結晶または医薬組成物は、それを必要とする被験体（例えば、細胞、組織、または患者（動物もしくはヒトを含む））に、式Ｉの化合物の送達を可能にする任意の方法により、例えば経口的、経静脈的、または非経口的に投与され得る。例えば、それらは、丸薬、錠剤、カプセル、エアロゾル、坐剤、摂取または注射用液体製剤により投与され得る。
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、追加的に、所望の具体的剤形に適合するように、薬学的に許容される担体、補助剤、または、本明細書において使用される場合、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクルを含むビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。それぞれの内容が参考として本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ． ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８〜１９９９頁、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて、薬学的に許容される組成物の製剤化において使用される様々な担体およびその調製のための公知の技術が開示されている。例えば任意の望ましくない生物学的効果を生じさせることにより、または薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分と別様に有害な様式で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物に適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが企図される。
薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有してもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性であるべきである、例えば被験体への投与後に非毒性、非炎症性、非免疫原性であるかまたは他の望ましくない反応もしくは副作用を有さないべきである。標準的な医薬製剤技術が使用され得る。
薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えばｔｗｉｎ ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、もしくは亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用ろう等の賦形剤；落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油、オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油等の油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝液を含み、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤もまた、製剤担当者の判断により組成物中に存在し得る。
一つの特定の例では、本発明の薬学的に許容される組成物は、メチルセルロース、例えば約０．５ｗｔ％のメチルセルロースを含む。別の特定の例では、本発明の薬学的に許容される組成物は、メチルセルロースおよび安息香酸、例えば約０．５ｗｔ％のメチルセルロースおよび約０．２ｗｔ％の安息香酸を含む。別の特定の例では、薬学的に許容される組成物は、メチルセルロースおよび安息香酸、例えば約０．５ｗｔ％のメチルセルロース、約０．１ｗｔ％の安息香酸、約０．１ｗｔ％の安息香酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離アジピン酸（本発明の共結晶のＣＣＦではない遊離ＣＣＦ）をさらに含む。そのようなアジピン酸は、例えば約５ｍｇ／［ｇビヒクル］から約１０ｍｇ／［ｇビヒクル］、例えば約８．８ｍｇ／［ｇビヒクル］の濃度である。
カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形が、経口投与に使用され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含むがこれらに限定されない。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与において、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口用途のために水性懸濁物が必要である場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望により、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた添加され得る。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤等の補助剤を含んでもよい。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム等の、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤もまた含んでよい。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用した、軟および硬充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティング等の、コーティングおよびシェルにより調製され得る。それらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、また、それらが腸管のある特定の部分のみにおいてまたはそこで優先的に活性成分を、任意選択で、遅延様式で放出する組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびろうを含む。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用した、軟および硬充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用され得る。
上述のような１種または複数種の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態もまた、本発明において使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術分野において周知の他のコーティング等の、コーティングおよびシェルにより調製され得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常行われるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤もまた含んでもよい。それらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、また、それらが腸管のある特定の部分のみにおいてまたはそこで優先的に活性成分を、任意選択で、遅延様式で放出する組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびろうを含む。
注射用調製物、例えば無菌注射用水性または油質懸濁物は、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁物またはエマルションであってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての調製物であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣例的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射液の調製において使用される。
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、または、使用前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体中に溶解させても分散させてもよい無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
無菌注射用形態は、水性または油質懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において公知の技術に従い製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒での無菌注射溶液または懸濁物であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての調製物であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣例的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、特にそのポリオキシエチレン化型で、注射可能物質の調製において有用である。これらの油性溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルションおよび懸濁物を含む薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および、薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
投与された活性化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁物の使用により達成され得る。その上、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度はまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー内に活性化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。ポリマーに対する活性化合物の比、および使用される具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射製剤もまた、身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することにより調製される。
所望される場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合させた上述の製剤が使用され得る。
直腸内または膣内投与用の組成物は、具体的には、活性化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ろう等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得る坐剤である。
局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤を含む。活性構成成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および要求される場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。さらに、身体への化合物の制御送達を提供する追加的な利点を有する経皮貼付剤もまた使用され得る。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解させるまたは分配することにより作製され得る。皮膚を超えての化合物の流入を増加させるために、吸収向上剤もまた使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することにより、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内に分散させることにより制御され得る。
代替として、活性化合物およびその薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔用エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水溶液として調製され得る。
本発明の共結晶または医薬組成物はまた、移植可能デバイスを用いての送達など、移植により（例えば外科的に）送達され得る。移植可能デバイスの例は、これらに限定されないが、ステント、送達ポンプ、血管フィルタ、および移植可能制御放出組成物を含む。本発明の共結晶または医薬組成物中の活性成分として式Ｉの化合物を送達するために、任意の移植可能デバイスが使用され得るが、但し、１）デバイス、式Ｉの化合物、および化合物を含む任意の医薬組成物は、生体適合性であり、２）デバイスは、処置されている患者に対して治療効果をもたらすために、有効量の化合物を送達または放出することができる。
ステント、送達ポンプ（例えば小型浸透圧ポンプ）、および他の移植可能デバイスを介した治療剤の送達は、当該技術分野において公知である。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００１年、３巻：２８〜３６頁において公開されている、Ｈｏｆｍａらによる「Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏａｔｅｄ Ｓｔｅｎｔｓ」を参照されたい。そこで引用された参考文献を含むその全内容が、本明細書に援用される。ステント等の移植可能デバイスの他の説明は、米国特許第６，５６９，１９５号および第６，３２２，８４７号、ならびにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０４／００４４４０５、ＷＯ０４／００１８２２８、ＷＯ０３／０２２９３９０、ＷＯ０３／０２２８３４６、ＷＯ０３／０２２５４５０、ＷＯ０３／０２１６６９９、およびＷＯ０３／０２０４１６８において見出すことができ、これらのそれぞれ（および本明細書において引用される他の出版物）は、その全体が本明細書に援用される。
活性化合物およびその薬学的に許容される組成物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、処置を受けている被験体への単一投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、任意選択で好適な医薬担体と併せて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、１日１回用量のためのものであってもよく、１日複数回用量（例えば、１日当たり約１回から４回またはそれを超える回数）の一つであってもよい。１日複数回用量が使用される場合、単位剤形は、各用量に対して同じであっても異なっていてもよい。単位剤形中の活性化合物の量は、例えば処置されているホストおよび特定の投与様式に依存して変わり、例えば約０．１から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
一実施形態では、本発明は、がんを処置するための治療レジメンを強化するための方法に関する。方法は、それを必要とする個体に、有効量の本発明の共結晶またはその医薬組成物を投与するステップを含む。式Ｉの化合物およびその共結晶は、特定の理論に束縛されないが、ＤＮＡ−ＰＫを阻害し得る。ＤＮＡ−ＰＫは、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）により二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復するその活性によって、ＤＮＡ損傷後の、例えばがん細胞の細胞生存において重要な役割を果たす。したがって、ＤＮＡ−ＰＫの標的化は、特に腫瘍細胞におけるＤＳＢを誘発する治療を受けているがん患者において、がん患者の転帰を改善することができる。これは、腫瘍細胞におけるＤＳＢが修復され得ず、急速に細胞死をもたらすからである。一部の実施形態では、本発明の方法は、ＤＳＢを誘発する治療レジメンを強化する。そのような治療の例は、放射線治療（ＲＴ）およびある特定の化学療法、例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばトポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシドおよびドキシル）、ＤＮＡ挿入剤（例えばドキソルビシンまたはエピルビシン）、放射線類似作用物質（例えばブレオマイシン）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばＢＭＮ−６７３）、ＤＮＡ修復阻害剤（例えばカルボプラチン）、ＤＮＡ架橋剤（例えばシスプラチン）、チミジル酸シンターゼの阻害剤（例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ））、有糸分裂阻害剤（例えばパクリタキセル）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ）、ならびにＥＧＦＲモノクローナル抗体（例えばセツキシマブ）を含む。
一つの特定の実施形態では、がんを処置するための上記強化された治療レジメンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、放射線類似作用物質、ＰＡＲＰ阻害剤、ＤＮＡ修復阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、チミジル酸シンターゼの阻害剤、有糸分裂阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲモノクローナル抗体から選択される少なくとも１種の化学療法、または放射線を含む。別の特定の実施形態では、がんを処置するための治療レジメンは、放射線治療を含む。本発明の共結晶または医薬組成物は、そのような処置の治療的利益を高めるために放射線治療が必要とされる場合に有用である。さらに、放射線治療はしばしば、がんの処置における手術の補助的手段として必要とされる。一般に、補助的手段という設定における放射線治療の目標は、再発のリスクを低減し、原発腫瘍が制御された場合に無病生存を高めることである。例えば、補助的放射線治療は、後述のように、乳がん、結腸直腸がん、胃−食道がん、線維肉腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、肺がん、膵臓がん、および前立腺がんを含むがこれらに限定されないがんにおいて必要とされる。さらに別の特定の実施形態では、がんを処置するための治療レジメンは、放射線治療、および、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、放射線類似作用物質、ＰＡＲＰ阻害剤、ＤＮＡ修復阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、チミジル酸シンターゼの阻害剤、有糸分裂阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、またはＥＧＦＲモノクローナル抗体から選択される少なくとも１種の化学療法剤の化学療法の両方を含む。
別の実施形態では、本発明は、がん性細胞における相同的組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害または予防する方法を提供する。別の実施形態は、がん性細胞における細胞死を促進する方法を提供する。さらに別の実施形態は、がん性細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を予防する方法を提供する。
本発明は、さらに、本発明の共結晶または医薬組成物を利用することにより、腫瘍細胞を感受性化（例えば放射線感受性化）することに関する。したがって、そのような共結晶または医薬組成物は、電磁放射線に対する細胞の感受性を増加させ、そして／または電磁放射線（例えばＸ線）により処置可能な疾患の処置を促進するための治療有効量で動物に投与された場合、細胞を「放射線感受性化」することができる。電磁放射線で処置可能な疾患は、新生物疾患、良性および悪性腫瘍、ならびにがん性細胞を含む。一部の実施形態では、本発明は、さらに、腫瘍細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性化することに関する。
本発明はまた、動物におけるがんを処置する方法であって、動物に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその共結晶、または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、さらに、生物系における細胞増殖、侵襲性、および転移のプロセスを含むがん細胞成長を阻害する方法に関する。方法は、がん細胞成長を阻害するためのそのような共結晶または医薬組成物の使用を含む。好ましくは、方法は、生きた動物、例えば哺乳動物におけるがん細胞成長、侵襲性、転移、または腫瘍発生を阻害または低減するために使用される。本発明の方法はまた、アッセイシステム、例えばがん細胞成長およびその特性のアッセイ、ならびにがん細胞成長に影響を及ぼす化合物の同定における使用に容易に適合可能である。
腫瘍または新生物は、細胞の増大が制御されずかつ進行性である組織細胞の成長を含む。そのような成長は良性のものもあるが、その他は「悪性」と呼ばれ、生物の死をもたらし得るものである。悪性新生物または「がん」は、侵攻性の細胞増殖を示すだけでなく、周囲組織に侵入して転移し得るという点で、良性成長と区別される。さらに、悪性新生物は、分化のより大きな損失（より大きな「脱分化」）、ならびに、互いに比較しておよびその周囲組織と比較してそれの組織化を示すことを特徴とする。この特性は、「退生」とも呼ばれる。
本発明により処置可能な新生物はまた、固形腫瘍、すなわち癌腫および肉腫を含む。癌腫は、周囲組織に浸潤（侵入）して転移を生じる、上皮細胞に由来する悪性新生物を含む。腺癌は、腺組織、または認識可能な腺状構造を形成する組織に由来する癌腫である。別の広いがんの区分には、腫瘍である肉腫が含まれ、ここで上記腫瘍の細胞は、胎生結合組織のような線維状または均質な物質内に埋没している。本発明はまた、白血病、リンパ腫、および、典型的には腫瘤として現れないが、血管またはリンパ細網系内に分布した他のがんを含む、骨髄またはリンパ系のがんの処置を可能とする。
ＤＮＡ−ＰＫ活性は、例えば、成人および小児腫瘍、固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、粘液性および円形細胞癌、局所進行性腫瘍、転移がん、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ行性転移を含むがん転移、特に頭頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む血液細胞悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出液リンパ腫（体腔系リンパ腫）、小細胞癌を含む胸腺リンパ腫肺がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞がん、小細胞癌および腺管癌を含む乳がん、胃がん、結腸がん、結腸直腸がんを含む消化管がん、結腸直腸新生物に関連するポリープ、膵臓がん、肝臓がん、原発性表在性膀胱腫瘍、膀胱の侵襲性移行上皮癌、および筋層浸潤膀胱がんを含む膀胱がんを含む泌尿器がん、前立腺がん、卵巣癌、原発性腹膜上皮新生物、子宮頸癌、子宮内膜がん、膣がん、外陰部のがん、子宮がんおよび卵巣卵胞における固形腫瘍を含む女性生殖管の悪性腫瘍、精巣がんおよび陰茎がんを含む男性生殖管の悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓がん、内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状膠細胞の脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移性腫瘍細胞の浸潤を含む脳がん、骨腫および骨肉腫を含む骨がん、悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行を含む皮膚がん、扁平上皮がん、甲状腺がん、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢がん、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、ならびにカポジ肉腫における様々な形態のがんに関連し得る。したがって、そのような疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本発明の共結晶または本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法も、本発明の範囲内にある。
一部の実施形態では、本発明は、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、もしくは進展型小細胞肺がん（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ−ｄｉｓｅａｓｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）（ＥＤ−ＳＣＬＣ））、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、前立腺がん、血液悪性腫瘍（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、骨髄腫（例えば形質細胞性骨髄腫（ＰＣＭ））、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）、卵巣がん、結腸がん、咽頭がん、膵臓がん、胃がん、食道がん、リンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬ））、または肺線維芽細胞の処置に使用される。一部の特定の実施形態では、本発明は、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、もしくは進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ））、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、前立腺がん、急性骨髄性白血病、骨髄腫、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）、または卵巣がんの処置に使用される。一部の特定の実施形態では、本発明は、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん、例えば進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ）の処置に使用される。一部の特定の実施形態では、本発明は、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんの処置に使用される。一部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）の処置に使用される。一部の特定の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に使用される。
本発明はまた、生体試料におけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法であって、生体試料を本発明の共結晶または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。「生体試料」という用語は、本明細書において使用される場合、生物の外側の試料を意味し、限定されることなく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。生体試料におけるキナーゼ活性、特にＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的において有用である。一例は、これに限定されないが、生物学的アッセイにおけるＤＮＡ−ＰＫの阻害を含む。一実施形態では、生体試料におけるＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
「生体試料」という用語は、本明細書において使用される場合、限定されることなく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。
併用療法
本発明はまた、化学療法と本発明の化合物もしくは組成物との、あるいは、抗がん剤または放射線治療（もしくは放射線療法）等の別の抗がん治療の組合せとの組合せを提供する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、別の抗がん治療、例えば抗がん薬または放射線治療と組み合わせて使用される。本明細書において使用される場合、「組み合わせて」または「共投与」という用語は、１種超の治療（例えば１種または複数種の予防および／または治療剤）の使用を指すように互換的に使用され得る。この用語の使用は、治療（例えば予防および／または治療剤）が被験体に施される順番を制限しない。
一部の実施形態では、上記別の抗がん治療は、抗がん剤である。他の実施形態では、上記別の抗がん治療は、ＤＮＡ損傷剤である。さらに他の実施形態では、上記別の抗がん治療は、放射線治療から選択される。特定の実施形態では、放射線治療は、電離放射線である。
式Ｉの化合物およびその共結晶と組み合わせて使用され得るＤＮＡ損傷剤の例は、これらに限定されないが、白金製剤（ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばカルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばトポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび類縁物質）；プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および類縁物質）；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび類縁物質）；ニトロソウレア（例えばカルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホナート（例えばブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび類縁物質）；ストレプトミセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線を含む。
本発明の発明剤と組み合わせて使用され得る他の治療または抗がん剤は、外科手術、放射線療法（ほんの数例ではあるが、電離放射線（ＩＲ）、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、小線源治療、および全身放射性アイソトープが挙げられる）、内分泌治療、生物応答修飾物質（ほんの数例ではあるが、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる）、温熱療法および低温療法、任意の有害作用を減衰させる剤（例えば制吐剤）、ならびに他の承認された化学療法薬、例えば、これらに限定されないが、本明細書に列挙されたＤＮＡ損傷剤、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン（ｖｏｐｏｔｅｃａｎ））、ニトロソウレア（カルムスチン（ｖａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ（ｖｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ））、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ならびにシクロホスファミドを含む。
本発明の併用治療用の治療剤のさらなる例は、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静注（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０インプラントとカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））を含む。
最新のがん治療の総合的な考察に関しては、ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖのｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにあるＦＤＡ承認腫瘍薬物のリスト、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。
上記患者にＤＮＡ損傷剤から選択される追加の治療剤を投与することを含む一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、処置されている疾患に適切であり、上記追加の治療剤は、上記化合物と共に、単一剤形としてまたは複数剤形の一部として上記化合物とは別個に投与される。
一部の実施形態では、上記ＤＮＡ損傷剤は、放射線（例えば電離放射線）、放射線類似性ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホナート、代謝拮抗物質、ＰＡＲＰ阻害剤、または抗生物質からの少なくとも一つから選択される。他の実施形態では、上記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、白金製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、または抗生物質からの少なくとも一つから選択される。
白金製剤の例は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体を含む。他の白金製剤は、ロバプラチンおよびトリプラチンを含む。他の白金製剤は、テトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、ｐｒｏＬｉｎｄａｃおよびアロプラチンを含む。
トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体を含む。他のトポイソメラーゼＩ阻害剤は、ベロテカンを含む。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドを含む。
代謝拮抗物質の例は、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーを含む。葉酸ファミリーの例は、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび類縁物質を含み、プリンファミリーの例は、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび類縁物質を含み、ピリミジンファミリーの例は、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および類縁物質を含む。
代謝拮抗物質のいくつかの他の特定の例は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシウレアを含む。
アルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホナート、プロカルバジンおよびアジリジンを含む。ナイトロジェンマスタードの例は、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび類縁物質を含み、ニトロソウレアの例は、カルムスチンを含み、トリアゼンの例は、ダカルバジンおよびテモゾロミドを含み、アルキルスルホナートの例は、ブスルファンを含む。
アルキル化剤の他の特定の例は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンを含む。
抗生物質の例は、マイトマイシン、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトミセスファミリーを含む。アントラサイクリンの例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体を含み、アントラセンジオンの例は、ミトキサントロンおよび類縁物質を含み、ストレプトミセスファミリーの例は、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンを含む。
ＰＡＲＰ阻害剤の例は、ＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２の阻害剤を含む。特定の例は、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１もしくはＫＵ−００５９４３６としても知られる）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１もしくはＳＡＲ２４０５５０としても知られる）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても知られる）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても知られる）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ−６７３、またはＡＺＤ２４６１を含む。他の実施形態では、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２を阻害または調節する剤は、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても知られる）またはルカパリブである。他の実施形態では、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２を阻害または調節する剤は、ＢＭＮ−６７３である。
ある特定の実施形態では、上記白金製剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであり、上記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシンであり、上記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシドであり、上記抗生物質は、マイトマイシンである。他の実施形態では、上記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、上記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、上記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され、上記代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、上記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、アルキルスルホナート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、上記抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトミセスファミリーから選択される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、放射線（例えば電離放射線）である。他の実施形態では、追加の治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。さらに他の実施形態では、追加の治療剤は、エトポシドである。さらに他の実施形態では、追加の治療剤は、テモゾロミドである。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節するものから選択される。特定の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択される。別の特定の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢから選択される。さらに別の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される。
一部の実施形態では、方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠陥を有するがん細胞に対して使用される。一部の実施形態では、上記欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１の一つまたは複数の変化した発現または活性である。他の実施形態では、上記欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの一つまたは複数の変化した発現または活性である。別の実施形態では、細胞は、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現するがん細胞である。一部の実施形態では、上記がん細胞は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの一つまたは複数の変化した発現または活性を有する。
別の実施形態によれば、方法は、がん、がん細胞、または、塩基除去修復に関与するタンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復における欠陥を有するかどうかを決定するための多くの方法が、当該技術分野において公知である。例えば、遺伝子産物の機能または発現を調節することが予想される変異が存在するかどうかを確立するために、各塩基除去修復遺伝子（例えばＵＮＧ、ＰＡＲＰ１、またはＬＩＧ１）のゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡ産物の配列決定を、腫瘍の試料に対して行うことができる（Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２巻：４８２４頁（１９９２年））。変異による不活性化に加えて、腫瘍細胞は、そのプロモーター領域を高メチル化することによりＤＮＡ修復遺伝子を調節し、遺伝子発現の低減をもたらすことができる。これは、最も一般的には、メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、目的の塩基除去修復遺伝子のプロモーター上のメチル化レベルを定量することにより評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターのメチル化の分析は、商業的に利用可能である（例えば、ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｎａ＿ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ＿ｐｒｏｄｕｃｔ／ＨＴＭＬ／ＭＥＡＨ−４２１Ａ）。
塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）および免疫組織化学（ＩＨＣ）等の標準的技術を使用して、それぞれｍＲＮＡおよび各遺伝子のタンパク質産物のレベルを直接定量することにより評価され得る（Ｓｈｉｎｍｕｒａら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２５巻：２３１１頁（２００４年）；Ｓｈｉｎｍｕｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２２５巻：４１４頁（２０１１年））。
一部の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである。
一部の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢである。他の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２である。
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、または電離放射線の一つまたは複数から選択される。
他の実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビン、シスプラチンまたはカルボプラチン、およびエトポシドの一つまたは複数から選択される。さらに他の実施形態では、追加の治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線の一つまたは複数から選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。
一部の実施形態では、本発明の併用療法のための抗がん治療は、ＤＮＡ損傷剤、例えばトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびドキシル）、ＤＮＡ挿入剤（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、およびエピルビシン）、放射線類似作用物質（例えばブレオマイシン）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばＢＭＮ−６７３）、ＤＮＡ修復阻害剤（例えばカルボプラチン）、ＤＮＡ架橋剤（例えばシスプラチン）、チミジル酸シンターゼの阻害剤（例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ））、有糸分裂阻害剤（例えばパクリタキセル）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ）、ＥＧＦＲモノクローナル抗体（例えばセツキシマブ）、ならびに放射線（例えば電離放射線）を含む。特定の例は、エトポシド、ドキシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ＢＭＮ−６７３、カルボプラチン、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、フルオロウラシル、セツキシマブ、および放射線（例えば電離放射線）を含む。一部の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、放射線と共にまたはそれを伴わずに、エトポシド、ドキシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ＢＭＮ−６７３、カルボプラチン、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、フルオロウラシル、またはセツキシマブから選択される少なくとも一つの抗がん薬と組み合わせて使用される。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、エトポシドおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、パクリタキセルおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物およびその共結晶は、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、シスプラチンおよび５−Ｆｕと組み合わせて使用される。
併用療法におけるがんの特定の例は、上述したとおりである。一部の実施形態では、本発明は、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ））、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、前立腺がん、急性骨髄性白血病、骨髄腫、食道がん（例えば胃食道接合部がん（ＧＥＪ））、卵巣がん、結腸がん、咽頭がん、膵臓がん、肺線維芽細胞、および胃がんの処置に使用される。一部の特定の実施形態では、本発明は、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ））、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、前立腺がん、急性骨髄性白血病、骨髄腫、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）、膵臓がん、および卵巣がんの処置に使用される。
一部の特定の実施形態では、本発明は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ）等の肺がんを処置するための、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア（例えばドキソルビシン、エトポシド、パクリタキセル、および／またはカルボプラチン）と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用治療を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）の処置に使用される、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア（例えばシスプラチン、５−ＦＵ、カルボプラチン、パクリタキセル、および／またはエトポシド）と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用治療を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病または慢性リンパ性白血病における、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア（例えばドキソルビシンおよび／またはビンクリスチン）と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用治療を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳がん等の乳がんにおける、放射線（例えば電離放射線）と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア（例えばドキソルビシンおよび／またはエピルビシン）と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用治療を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、または進展型小細胞肺がん（ＥＤ−ＳＣＬＣ）等の肺がんに対する、放射線（もしくは電離放射線）；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ドキソルビシンもしくはセツキシマブ；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびエトポシド；または放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん（ＧＥＪ）に対する、放射線（例えば電離放射線）；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチン；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにエトポシド；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにカルボプラチン；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずに５−ＦＵ；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびパクリタキセル；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよび５−ＦＵ；または放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにカルボプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳がん等の乳がんに対する、放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずに、ドキソルビシンまたはエピルビシンと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
別の実施形態は、放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずに、白金製剤と組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶を用いて乳がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。他の実施形態では、白金製剤は、シスプラチンである。
一部の特定の実施形態では、本発明は、咽頭がんに対する、放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにセツキシマブ；または放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明は、肺線維芽細胞に対する、放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチン；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにエトポシド；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよび５−ＦＵ；または放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにパクリタキセルと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
一部の特定の実施形態では、本発明は、ＮＳＣＬＣ等の肺がん、膵臓がん、食道がん、または胃がんに対する、放射線（例えば電離放射線）；放射線（例えば電離放射線）と共にもしくはそれを伴わずにブレオマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセルまたは５−ＦＵと組み合わせた式Ｉの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。
別の実施形態は、本明細書に記載の化合物を別の公知の膵臓がん処置と組み合わせて投与することによる、膵臓がんを処置するための方法を提供する。本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物をゲムシタビンと組み合わせて投与することを含む。
併用療法における共投与は、共投与の第１および第２の量の化合物／治療を、本質的に同時の様式で（例えば、単一の医薬組成物、例えばある一定の比の第１および第２の量を有するカプセルもしくは錠剤として、または、それぞれの複数の別個のカプセルもしくは錠剤として）、あるいは逐次的様式で、いずれかの順番で施すことを含む。
共投与が、第１の量の本発明の化合物、および第２の量の追加の治療剤／治療を別個に施すことを含む場合、それらは、所望の治療効果を有するように時間的に十分接近して施される。本発明はまた、放射線治療と共にもしくはそれを伴わずに、がんを処置するための治療レジメンに別の抗がん化学療法剤を含めることにより実行され得る。本発明の共結晶または医薬組成物とそのような他の剤との組合せは、化学療法プロトコールを強化することができる。例えば、本発明の阻害剤化合物は、ＤＮＡ鎖切断を引き起こすことが公知である剤、エトポシド、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、またはそれらの類似体と共に投与され得る。
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤（例えばエトポシド、放射線）と組み合わせて使用される式Ｉの化合物およびその共結晶、ならびに式Ｉの化合物およびその共結晶は、ＤＮＡ損傷治療を施した後に投与される。ＤＮＡ損傷剤の特定の例は、上述されている。
一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、化合物（２）またはその薬学的に許容される塩と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、化合物（１）のアジピン酸共結晶（例えば２：１の化合物（１）対アジピン酸）と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、化合物（２）のアジピン酸共結晶（例えば２：１の化合物（２）対アジピン酸）と共に使用される。
一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、上述の本発明の医薬組成物と共に使用される。
本発明の共結晶の調製および特徴付けの例を以下で説明するが、これらは単なる例示であることが意図されており、限定することは決して意図されていない。
（実施例１）
本発明の化合物の調製
本明細書において使用される場合、全ての略語、符号および規則は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ． Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ： Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。以下の定義は、本明細書において使用される用語および略語を説明している。
ＢＰｉｎ ピナコールボロン酸エステル
ブライン 飽和ＮａＣｌ水溶液
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ メチルスルホキシド
ＥｔＤｕＰｈｏｓ （２Ｒ，５Ｒ）−１−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラン−１−イル］フェニル］−２，５−ジエチルホスホラン
ＥＳＭＳ エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ２Ｏ エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エチルアルコール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン
ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２ ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスホラニル）−パラジウム
Ｐｈ フェニル
ＲＴまたはｒｔ 室温
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ 第三級ブチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
（実施例Ａ）
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−４，６−ｄ２（化合物１００３）の調製
Figure 0006408569
スキーム１のステップ１−ｉに示されるように、メタノール−ｄ４（１４０．４ｍＬ）中で撹拌された４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（１４．０４ｇ、７８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸−ｄ２（７．７７ｇ、１６１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ黒（７６５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、メタノール−ｄ４中で湿潤）を添加し、続いてトリエチルアミン（１６．３６ｇ、２２．５３ｍＬ、１６１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を管内に封入し、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（×２）。濾液を減圧下で濃縮すると、４，６−ジジュウテロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（化合物１００１、５．６５ｇ、収率６５％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．この化合物を、さらに精製することなく後続のステップにおいて使用した。
スキーム１のステップ１−ｉｉに示されるように、ＣＨ３ＣＮ（１９２．５ｍＬ）中の４，６−ジジュウテロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（５．３５ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）に、ジブロモ銅（１６．１３ｇ、３．３８ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜硝酸ｔ−ブチル（８．２７４ｇ、９．５４ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ジクロロメタンを用い、珪藻土を通して反応物を濾過した。濾液を水／ブライン（１：１）で洗浄し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出し（×２）、合わせた有機層を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、５−ブロモ−４，６−ジジュウテロ−２−メチル−ピリミジン（化合物１００２、４．１ｇ、収率４９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）．
スキーム１のステップ１−ｉｉｉに示されるように、２−メチルテトラヒドロフラン（１０２．０ｍＬ）中の５−ブロモ−４，６−ジジュウテロ−２−メチル−ピリミジン（８．５ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．５７ｇ、５３．４３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１４．３０ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を流すことにより脱気した。これに、ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスホラニル）−パラジウム（ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２、１．０１ｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封止管内で１００℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＳｉｌａｂｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴシリカ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、３．５３ｇ）と共に１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、２−メチル−４，６−ジジュウテロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（化合物１００３、１３．６ｇ、純度７２％、主要な汚染物質はピナコールであった）が淡黄色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）．この化合物を、さらに精製することなく後続のステップにおいて使用した。
（実施例Ｂ）
（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０１３）の調製
Figure 0006408569
スキーム２のステップ２−ｉに示されるように、２−ブロモアニリン（５２０ｇ、３．０２ｍｏｌ）を、炉内で５０℃で溶融し、次いで撹拌している酢酸（３．１２Ｌ）が入っている反応槽に添加した。次いで、メタンスルホン酸（８７１．６ｇ、５８８．５ｍＬ、９．０７ｍｏｌ）を、１５分間にわたり添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、メチルビニルケトン（３７７ｍＬ、１．５当量）を５分間にわたって添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この時間の後、別の５０ｍＬ（０．２当量）のメチルビニルケトンを添加し、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。得られた暗褐色溶液を氷水浴で冷却し、同じく氷水浴で冷却された５０％ｗ／ｗＮａＯＨの撹拌水溶液（３．８９４Ｌ、７３．７６ｍｏｌ）および氷（１ｋｇ）に少量ずつ注いだ。添加中、必要に応じて追加の氷を添加し、反応温度を２５℃より低く維持した。添加が完了した後、氷／水浴内で冷却しながら、反応混合物（ｐＨ＞１０）を３０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し（２Ｌ×３）、ＤＣＭ（４Ｌ）中に溶解させた。有機物質を水（２Ｌ）で洗浄し、水性相をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し戻した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（約２Ｌ）のパッドを通して濾過し、生成物が全てプラグを通って流出するまで、ＤＣＭ、次いで３％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。濾液の揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン（約５００ｍＬ）と共に摩砕した。得られた固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し（４×５００ｍＬ）、真空下で乾燥させると、８−ブロモ−４−メチルキノリン（化合物１００４、３６３ｇ、収率５４％）が淡黄褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝２２２．１７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９１ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
スキーム２のステップ２−ｉｉに示されるように、二酸化セレン（７６４．７ｇ、６．７５４ｍｏｌ）を３．２５Ｌのジオキサンおよび５００ｍＬの水に溶かした。撹拌溶液を７７℃に加熱し、８−ブロモ−４−メチルキノリン（化合物１００４、５００ｇ、２．２５１ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を還流下で３０分間撹拌し、次いで水浴で約４５℃に冷却し、この温度で沈殿物が観察された。懸濁物を珪藻土を通して濾過し、その後これを熱ＴＨＦで洗浄して、どの残留固体も溶解させた。濾液を減圧下で最小体積まで濃縮し、２Ｍ ＮａＯＨ（２．８１Ｌ、５．６３ｍｏｌ）を添加して、８から９のｐＨを達成した。このｐＨで３０分間、反応混合物を撹拌した。沈殿物が生じ、これを濾過により収集し、一晩空気乾燥させると、８−ブロモキノリン−４−カルバルデヒド（化合物１００５）が黄色がかった固体として生成された。ＭＳ＝２３６．１６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， １．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）．この材料をそのまま、後続の反応において使用した。
スキーム２のステップ２−ｉｉｉに示されるように、ＴＨＦ（４．８Ｌ）中の８−ブロモキノリン−４−カルバルデヒド（５３１．４ｇ、２．２５ｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、水（４．８Ｌ）およびリン酸一ナトリウム（４９１．１ｇ、４．０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃に冷却し、反応温度を１５℃より低く維持しながら、亜塩素酸ナトリウム（５３４．４ｇ、４．７２７ｍｏｌ）を、約１時間にわたって固体として少量ずつ徐々に添加した。添加が完了した後、反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、続いて、温度を２０℃より低く維持しながら、１Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．１８Ｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で撹拌し、続いて減圧下でＴＨＦを除去した。沈殿物を含有する得られた水溶液を、３から４のｐＨが達成されるまで飽和ＮａＨＣＯ３（約１Ｌ）で処理した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、濾過により固体を収集し、水で洗浄し（２×１Ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、対流炉内で６０℃で４８時間乾燥させた。高真空下でさらに乾燥させると、８−ブロモキノリン−４−カルボン酸（化合物１００６、５３０．７ｇ、化合物１００４からの収率９４％）が黄色がかった褐色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝２５２．３４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）．
スキーム２のステップ２−ｉｖに示されるように、ＤＣＭ（１１．７Ｌ）中の８−ブロモキノリン−４−カルボン酸（化合物１００６、７７９．４ｇ、３．０９２ｍｏｌ）の懸濁物に、無水ＤＭＦ（７．１８２ｍＬ、９２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、塩化オキサリル（４１３ｍＬ、４．６３８ｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴下により添加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、蒸発フラスコに移し、揮発性物質を減圧下で除去した。無水ＴＨＦ（２Ｌ）を添加し、任意の残留塩化オキサリルを除去するために、揮発性物質を減圧下でもう一度除去した。窒素雰囲気下で無水ＴＨＦを残渣に添加し、得られた中間体８−ブロモキノリン−４−カルボン酸塩化物の懸濁物を、後の使用のために保存した。別個に、元の反応フラスコに窒素ガスを十分に流して残留塩化オキサリルを除去し、フラスコに乾燥ＴＨＦ（１．１６Ｌ）を入れた。５℃に冷却した後、水性メチルアミン（２．１４Ｌの４０％ｗ／ｗ ＭｅＮＨ２／水、２４．７４ｍｏｌ）を添加し、続いて追加のＴＨＦ（１．１６Ｌ）を添加した。この溶液に、中間体の酸塩化物懸濁物を１時間にわたって少量ずつ添加し、添加中反応混合物温度を２０℃より低く維持した。酸塩化物を保存するために使用した蒸発槽を、無水ＴＨＦおよび水性ＭｅＮＨ２（５００ｍＬ）で濯ぎ、これを反応混合物に添加し、これを１６時間かけて室温にした。有機揮発性物質を減圧下で除去し、残りのほぼ水性の懸濁物を、水（１．５Ｌ）で希釈した。固体を濾過により収集し、濾液が１１未満のｐＨを有するまで水で洗浄し、ＭＴＢＥで洗浄し（２×８００ｍＬ）、対流炉内で６０℃で乾燥させると、８−ブロモ−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（化合物１００７、７４０．４ｇ、収率９０％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝２６５．０４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０８ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ３Ｈ）．
スキーム２のステップ２−ｖに示されるように、８−ブロモ−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド（化合物１００７、７２２ｇ、２．７２３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル］カルバメート（化合物１００８、９２５．４ｇ、３．２６８ｍｏｌ）を、反応フラスコ内で合わせた。Ｎａ２ＣＯ３（５７７．２ｇ、５．４４６ｍｏｌ）を添加し、続いて水（２．１７Ｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、１，４−ジオキサン（５．７８Ｌ）を添加し、混合物を３０分間窒素ガス流でバブリングすることにより脱酸素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＤＣＭ（４４．４７ｇ、５４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間上述のように脱酸素化を継続した。反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、７０℃に冷却し、水（５．４２Ｌ）を添加した。混合物を氷水浴でさらに冷却し、＜１０℃で２時間撹拌を継続した。沈殿物が生じ、これを濾過により収集し、水で洗浄し（３×１Ｌ）、ＴＢＭＥで洗浄した（２×１Ｌ）。得られた沈殿物ケーキを二等分した。各部分をＴＨＦ／ＤＣＭ（４Ｌ）中に溶解させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のプラグ上に注いだ（約１．５ＬのＦｌｏｒｉｓｉｌを有する３Ｌの濾過漏斗、プラグの湿潤にＤＣＭを使用）。その後、薄層クロマトグラフィー分析により濾液中に生成物が残留しないことが決定されるまで、プラグをＭｅＴＨＦで洗浄した。両方のケーキ部分からの濾液を合わせ、減圧下で濃縮すると、橙色固体が得られた。ＴＢＭＥ（１Ｌ）を添加し、得られた懸濁物を濾過した。収集された固体を８００ｍＬのＴＢＭＥで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメート（化合物１００９、６５３ｇ、収率７０％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝３４２．３１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＴＨＦ中に溶解させ、上述のようにＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のプラグを通して溶液を濾過し、プラグをＭｅＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、２５０ｍＬのＴＢＭＥを添加し、０．５時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集し、固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を高真空下で一晩乾燥させることにより、追加の生成物（３４．９ｇ、全収率７４％）を得た。
スキーム２のステップ２−ｖｉに示されるように、ＥｔＯＨ（４．２５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（メチルカルバモイル）キノリン−８−イル）アリル）カルバメート（化合物１００９、４２５ｇ、１．２４５ｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、ｉＰｒＯＨ中５．５ＭのＨＣｌ（１．１３２Ｌ、６．２２５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下（内部温度７６℃）で３０分間撹拌し、次いで４０℃に冷却しながら９０分間にわたり撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２．１Ｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させると、８−（３−アセトアミドプロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０１０、３５７．９ｇ、収率９１％）が黄褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ＝２４２．１２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．０７ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝７．２， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
スキーム２のステップ２−ｖｉｉに示されるように、窒素雰囲気下で、メタノール（３７２．０ｍＬ）中の８−（３−アセトアミドプロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（１２．４ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）およびシクロオクタ−１，５−ジエン／（２Ｒ，５Ｒ）−１−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラン−１−イル］フェニル］−２，５−ジエチル−ホスホラン：ロジウム（＋１）カチオン−トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ−ＯＴｆ、３１６．３ｍｇ、０．４３７７ｍｍｏｌ）を合わせ、固体が可溶化するまで３５〜４０℃に加温した。反応混合物を水素化装置内に置き、雰囲気を水素で置換し、混合物を１００ｐ．ｓ．ｉ．の水素下で５０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のベッドを通して混合物を濾過し、その後これをＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮し、任意の微量の水を減圧下でＤＣＭ共沸混合物により除去した。残渣をＭＴＢＥ中２０％のＤＣＭ（２×１００ｍＬ）と共に摩砕すると、（Ｓ）−８−（１−アセトアミドプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０１１、１１．０ｇ、収率８８％、９６％ ｅ．ｅ．）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）．鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｃ ＩＣ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ］、流量１．０ｍＬ／分で３０℃で２０分間（２０：３０：５０ メタノール／エタノール／ヘキサンおよび０．１％ジエチルアミン）により決定し、保持時間は、（Ｒ）−鏡像異性体で５．０分、（Ｓ）−鏡像異性体で６．７分であった。
スキーム２のステップ２−ｖｉｉｉに示されるように、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１９２．７ｍＬ、１．１５６ｍｏｌ）中の（Ｓ）−８−（１−アセトアミドプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（１１．０ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ）を、６０℃に加温した。この温度で２日間撹拌した後、反応混合物を冷却し、追加の２０ｍＬの６Ｍ ＨＣｌを添加した。７０℃でさらに２日間撹拌を継続した。反応混合物を氷浴で冷却し、６Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨを約１１に調整した。水性混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、水（６０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が黄褐色固体として得られた。この固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴で３℃に冷却し、６Ｍ ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）を少量ずつ添加すると、白色の沈殿物が生成され、これを濾過により収集した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、（Ｓ）−８−（１−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド二塩酸塩［化合物１０１２、７．８ｇ、収率６１％、純度９５％（５％の化合物１０１１）］が白色固体として得られた。この材料をそのまま、後続の反応において使用した。
スキーム２のステップ２−ｉｘに示されるように、８−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−Ｎ−メチル−キノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物１０１２、２４．０ｇ、７２．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かし、５分間撹拌した。水１００ｍＬ中の炭酸ナトリウム（１５．４４ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。４，６−ジクロロピリミジン（１２．１８ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で６６℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水性層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を、水（６０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１００ｇ）のベッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＭＢＴＥ中２０％のＤＣＭ（２００ｍＬ））と共に摩砕し、次いでＭＢＴＥ（２００ｍＬ）と共に摩砕すると、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０１３、２３．１５ｇ、収率８８％）が白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ７０℃） δ ８．９７ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ − ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）； ［α］Ｄ ２４＝４４．７７ （ｃ＝１．１４， ＭｅＯＨ）．
（実施例Ｃ）
（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル−４’，６’−ｄ２）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物２）の調製
Figure 0006408569
スキーム３のステップ３−ｉに示されるように、（Ｓ）−８−（１−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０１３、２．５４２ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４，６−ジジュウテロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（化合物１００３、２．２０４ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ、７２重量％）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．７２ｍＬの２Ｍ（水溶液）、２１．４４ｍｍｏｌ）、およびＳｉｌａｃａｔ（登録商標）ＤＰＰ Ｐｄ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．、１．４２９ｇ、０．３５７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０．００ｍＬ）に溶かし、溶液に窒素ガスを５分間流し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。珪藻土を通して混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜４０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物分画を合わせてＤＣＭおよびＭｅＯＨを添加し、続いて７超のｐＨが達成されるまで１Ｎ ＮａＯＨを添加した。生成物溶液をＤＣＭで抽出し（２×）、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物２、１８１ｍｇ、収率２８％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ７０℃） δ ８．９５ （ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）．この反応において重水素化化合物１００３の代わりに２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンを使用すると、化合物１が生成した。ＬＣＭＳ＝４１４．４０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ７０℃） δ ９．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）．
（実施例２）
式Ｉの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択されるＣＣＦの共結晶の形成のための一般手順
一般に、本発明の共結晶は、スラリー結晶化またはＨＭＥ結晶化により調製され得る。
一つの特定の例では、化合物１または化合物２をバイアル内に量り取り、ＣＣＦと約１：１．２の比でそれぞれ混合し、好適な溶媒中で２週間撹拌した。この期間の終わりに、ＸＲＰＤ分析は、新たな結晶パターンを示した。表１は、化合物１の共結晶の形成のための化合物の比および濃度を要約している。
Figure 0006408569
 （実施例３）
化合物１および２／アジピン酸共結晶の調製
１リットルのジャケット付きの槽（オーバーヘッド式撹拌を備える）に、化合物１（３６．０４ｇ、０．０８７ｍｏｌ、１．０００当量）、アジピン酸（１６．６５ｇ、０．１１４ｍｏｌ、２．６１４当量）、１−プロパノール（３２１．００ｇ、５．３４２ｍｏｌ、１２２．５６４当量）を入れ、スラリーを７５０ｒｐｍで撹拌した。共結晶の種（０．５％の共結晶の種）を添加し、反応混合物を２５℃で撹拌した。一定分量を取り出し、ラマン分光法で分析することにより、共結晶形成を監視した。１１４時間後、共結晶形成が完了したと決定した。６００ｍＬの中空隙率フリット漏斗を使用して、溶媒レベルが湿潤ケーキと同一となるまでスラリーを濾過した。母液を分離し、分類し、含有物に関して分析した。次いで、湿潤ケーキを１−プロパノール（２７０．０ｍＬ、７．４９ｖｏｌ．）で洗浄した。湿潤ケーキ固体を秤量し、真空炉中で５０℃で乾燥させた。化合物１／アジピン酸共結晶の最終収量は、２１．７ｇであった。また、同様の手順により、化合物１およびアジピン酸の共結晶を生成した。ＨＰＬＣ分析では、化合物１または化合物２対アジピン酸について約２：１の化学量論比が示された。
また代替として、化合物（１）のアジピン酸共結晶を、ＨＭＥ結晶化により調製した。ＨＭＥ結晶化の概念実証は、１６ｍｍ押出機において２０ｇスケールで行った。化合物（１）の遊離形態およびニートのアジピン酸を、高せん断混合および高温（例えば１４４℃または１５５℃）で押し出し、共結晶を生じさせた。
遊離塩基の化合物（２）およびそのアジピン酸共結晶のある特定の物理的特性を、以下の表２に要約する。
Figure 0006408569
 （実施例４）
Ｘ線粉末回折の特徴付け
封止管Ｃｕ源およびＶａｎｔｅｃ ＰＳＤ検出器（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して、本発明の共結晶のＸＲＰＤスペクトル（図１〜７を参照されたい）を、反射モードで室温で記録した。Ｘ線発生機は、４０ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で操作した。粉末試料は、シリコンまたはＰＭＭホルダ内に置いた。０．０１４０°のステップサイズおよびステップ毎に１秒の滞留時間で、４°〜４５°２θの範囲にわたりデータを記録した。０．２ｍｍの固定発散スリットを使用した。
封止管Ｃｕ源およびＰＩＸＣｅｌ １Ｄ検出器を装備したＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して、本発明の共結晶形態Ａおよび形態ＢのＸＲＰＤパターン（図１４および１５を参照されたい）を、透過モードで室温で記録した。Ｘ線発生機は、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で操作した。粉末試料は、透過ホルダ内に置き、Ｍｙｌａｒ薄膜で所定位置に保持した。０．００７°のステップサイズおよびステップ毎に１５４９秒の滞留時間で、４°〜４０°２θの範囲にわたりデータを記録した。回折計は、０．０２°Ｓｏｌａｒスリット、入射ビームに対する固定１／２°散乱防止スリットおよび回折側の１／４°散乱防止スリットを備えた。２回の走査を累積した。
図１は、化合物１とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。ＸＲＰＤパターンは、共結晶が形態ＡおよびＢの混合物であることを示している。スペクトルのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
図２は、化合物２とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
図３は、化合物１とクエン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
図４は、化合物１とフマル酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
図５は、化合物１とマレイン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
図６は、化合物１とコハク酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
図７は、化合物１と安息香酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。パターンのいくつかの特定のＸＲＰＤピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
 （実施例５）
熱重量分析
ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデルＱ５０００熱重量分析計で、熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。約１〜４ｍｇの固体試料を、白金試料皿内に置き、９０ｍＬ／分の窒素流中１０℃／分で３００℃に加熱した。全てのサーモグラムは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアＶ４．４Ａを使用して分析した。
化合物（１）およびアジピン酸の共結晶、ならびに化合物（２）およびアジピン酸の共結晶の熱重量分析曲線を、それぞれ図８および９に示す。図は、両方の共結晶において約１５０℃で開始するアジピン酸の損失を示す。
（実施例６）
示差走査熱量測定
ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデルＱ２０００熱量分析計で、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。約１〜４ｍｇの固体試料を、圧着アルミニウムピンホール皿内に置き、５０ｍＬ／分の窒素流中１０℃／分で３００℃に加熱した。全てのデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアＶ４．４Ａを使用して分析した。
化合物（１）およびアジピン酸の共結晶ならびに化合物（２）およびアジピン酸の共結晶の代表的な示差走査熱量測定サーモグラムを、それぞれ図１０および図１１に示す。
（実施例７）
固体核磁気共鳴分光法
Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ大孔径分光計で、固体ＮＭＲスペクトル（ｓｓ−ＮＭＲ）を取得した。約７０ｍｇの各試料を、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＺｒＯ２ロータの全容積に充填した。典型的には１２．５ｋＨｚのマジック角回転（ＭＡＳ）速度を適用した。回転中の摩擦加熱の効果を最小限化するために、プローブヘッドの温度を２７５Ｋに設定した。全ての実験において、３０秒の緩和遅延を使用した。１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間は、２ミリ秒に設定した。直線傾斜（５０％から１００％）を有するＣＰプロトンパルスを使用した。外部参照試料（グリシン）に対してＨａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチを最適化した。約１００ｋＨｚの磁界強度で、ＳＰＩＮＡＬ ６４デカップリングを使用した。アダマンタンの外部標準に対し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して化学シフトを参照した。
溶媒での洗浄後、ｓｓ−ＮＭＲを使用して、化合物１または化合物２のアジピン酸との共結晶複合体を調査した。それぞれ、図１２および１３を参照されたい。遊離化合物１、化合物２、またはアジピン酸の特徴的なピークが存在しないことは、純粋な共結晶を示していた。
（実施例８）
化合物（１）および（２）のアジピン酸共結晶の多形形態ＡおよびＢの調製
Ａ． 化合物（１）のアジピン酸共結晶の多形形態Ａの調製
化合物（１）のアジピン酸共結晶の多形形態Ａは、化合物（１）およびアジピン酸のホットメルト結晶化により得ることができる。ホットメルト押出による形態Ａの調製の特定の例を、以下で説明する。
以下の設定を使用したＦｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍｏｄｅｌ ００ Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒを使用して、アジピン酸をジェット粉砕した。
Figure 0006408569
 ＃１８メッシュの篩を通して、化合物（１）を篩い分けした。化合物（１）およびジェット粉砕されたアジピン酸を秤量して、約８０、７５および６５％重量：重量の化合物（１）の二元ブレンドを調製した。最初のブレンドは、＃３０の篩を通過させ、その後管状混合機内で５分間混合することにより調製した。
三つの温度ゾーンを有し、プランジャフィーダを装備したＬｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｎａｎｏ １６二軸スクリュー押出機を使用して、ブレンドを押し出した。スクリュー設計は、運搬、ポンピング、ならびに３０°および６０°の混練要素を含んでいた。全ての実験は、押出機上にダイを取り付けずに行った。温度、スクリュー速度および温度は、以下の表中に列挙されるとおりに設定した。温度は、三つ全ての加熱要素に対して同じ値に設定および制御した。押出し中、トルクを監視し、スクリューが停止する危険性がある場合には、スクリュー速度を増加させた。
Figure 0006408569
化合物（１）のアジピン酸共結晶の形態Ａの透過ＸＲＰＤパターンおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図１４および１６に示す。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて観察されるある特定のピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
 Ｂ． 化合物（２）のアジピン酸共結晶の多形形態Ａの調製
化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態Ａを、アセトンスラリーにより調製した。実施例３に記載のように調製された３２２ｍｇの形態Ａおよび形態Ｂ化合物２：アジピン酸共結晶の混合物、ならびに２２１ｍｇのアジピン酸を、９．８ｇのアセトン中で、２０から３０℃で３０日間撹拌した。遠心分離フィルタデバイスを使用した０．４５μｍメンブレンフィルタを通したフィルタ遠心分離により、約５０ｍｇの固体を分離し、真空中２０から３０℃で約２時間乾燥させた。実施例７に記載のように固体ＮＭＲスペクトルを収集したが、但し、試料の量は約５０ｍｇであり、緩和遅延は５秒に設定した。化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（図１７を参照されたい）は、化合物（１）のアジピン酸共結晶の形態Ａのスペクトルと本質的に同じである。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて観察されるある特定のピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
 Ｃ． 化合物（２）のアジピン酸共結晶の多形形態Ｂの調製
化合物（２）のアジピン酸共結晶の多形形態Ｂは、噴霧乾燥を使用することにより得ることができる。特定の例を、以下で説明する。
噴霧乾燥用の溶媒混合物は、５０ｇのメタノールおよび１１７．５ｇのジクロロメタンをガラス瓶内に量り取り、振盪することにより調製した。５００ｍｇの化合物（２）、１７６．２ｍｇのアジピン酸および１９．３ｇのメタノールジクロロメタン混合物を、透明ガラスバイアル内に量り取り、全ての固体が溶解するまで撹拌した。以下の設定を使用したＢｕｃｈｉ小型噴霧乾燥機Ｂ−２９０を使用して、この溶液を噴霧乾燥した。
Figure 0006408569
 分離された材料を、２カ月間にわたり室温で再結晶して、完全に化合物（２）：アジピン酸共結晶形態Ｂにした。
化合物（２）のアジピン酸共結晶の形態ＢのＸＲＰＤパターンおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図１５および１８に示す。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて観察されるある特定のピークを、以下に要約する。
Figure 0006408569
 （実施例９）
化合物（２）／アジピン酸共結晶の二元状態図
図１８は、測定された熱データに一致する近似的状態図を示す。ＴＡＡ：アジピン酸の溶融温度、ＴＣｏＸ：化合物（２）：アジピン酸共結晶の溶融温度、ＴＰ：包晶温度、ＴＣＭＰＤ２：化合物（２）の溶融温度、ＴＥ１：共晶溶融温度、Ｐ包晶点、Ｅ１共晶点、ＳＡＡ：固体アジピン酸、Ｌ液体、ＳＣｏＸ：固体化合物（２）：アジピン酸共結晶、ＳＣＭＰＤ２：固体化合物（２）、Ｔｍ−Ｅ：準安定共晶溶融温度、ｍ−Ｅ：準安定共晶点。
二元状態図は、化合物（２）およびアジピン酸の混合物ならびに化合物（２）：アジピン酸および共結晶の混合物に対する示差走査熱量測定を使用して調査された。％ｗ：ｗ化合物（２）での共結晶の化学量論的組成は、モル化学量論から計算された。代表的な示差走査熱量測定サーモグラムを、図１１に示す。化合物（２）：アジピン酸共結晶のサーモグラムは、１９６℃±２℃での溶融吸熱に続く再結晶発熱を示し、これに続いて広い溶解吸熱を示す。化合物（２）の溶融は、２５６℃±２℃においてアジピン酸が完全に分解し蒸発する際に観察される。観察される示差走査熱量測定サーモグラムは、組成、すなわち材料中に存在する固相に依存し、二元状態図により説明される。さらに、それは他の実験の詳細に依存する。共晶溶融吸熱は、共結晶に加えて過剰のアジピン酸が存在する場合に、１３８℃±２℃で観察された。化合物（２）およびアジピン酸の二元状態図は、化合物１：アジピン酸共結晶および化合物１：アジピン酸、アジピン酸混合物に対して観察される示差走査熱量測定曲線と一致しており、一例を図１０に示す。
図１９の状態図のある特定の測定点を、以下に要約する。
Figure 0006408569
 （実施例９）
生物薬剤学的分析
化合物（２）、化合物（２）：アジピン酸共結晶、および過剰のアジピン酸の存在下での化合物（２）：アジピン酸共結晶のｐＨ溶解度曲線を、化合物（２）およびアジピン酸のｐＫａ値、化合物（２）：アジピン酸共結晶Ｋｓｐ値、緩衝水溶液中の化合物（２）およびアジピン酸の結合定数、ならびに緩衝水溶液中の化合物（１）の自己会合定数、ならびに化合物（２）の遊離形態の溶解度から計算した。化合物（２）のアジピン酸共結晶の溶解度は、過剰のアジピン酸のｐＨおよび濃度に依存していた。一般に、アジピン酸の濃度が増加すると、共結晶の見かけの溶解度は減少した。図２０に示されるように、低ｐＨでは、共結晶の溶解度は、遊離塩基化合物（２）よりも低かったが、絶食ヒト小腸のｐＨ範囲内では、共結晶は遊離形態（または遊離塩基）化合物（２）よりもはるかに可溶性であった。経口投薬のシミュレーションでは、アジピン酸共結晶は、１．５ｇまでの用量でほぼ完全な吸収を亢進し、８００ｍｇを超える用量では、共結晶溶解度に対するアジピン酸の悪影響により、曝露がわずかに減少した（データは示さず）。
（実施例１０）
溶解分析
擬似腸液および胃液を使用したｉｎ−ｖｉｔｒｏ二段階溶解実験を使用して、化合物（１）および（２）ならびにそれらのアジピン酸との共結晶のｉｎ−ｖｉｖｏ性能を評価および予測した。最も一般的には、薬物吸収は腸上部で生じ得、そして、溶解度が制限されたバイオアベイラビリティを有する薬物に関して擬似腸液が二段階溶解実験において添加された後、高い溶解度は、一般に高いｉｎ−ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを示す。図２１は、ｉ）ホットメルト押出およびスラリー結晶化により調製された化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｉ）ＨＭＥ ６５：３５： ６５％ｗ：ｗの化合物１および３５％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｉｉ）ＨＭＥ ７５：２５： ７５％ｗ：ｗの化合物１および２５％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｉｖ）ＨＭＥ ８０：２０： ８０％ｗ：ｗの化合物１および２０％ｗ：ｗのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物１：アジピン酸共結晶；ｖ）ＳＣ ８０：２０： ７９％ｗ：ｗの化合物２および２１％ｗ：ｗのアジピン酸の最終的な化合物２含有量を有する、スラリー結晶化化合物２：アジピン酸共結晶；ならびにｖｉ）遊離形態：化合物２遊離形態の二段階溶解プロファイルを示す。図２１に示されるように、化合物１：アジピン酸共結晶および化合物２：アジピン酸共結晶に対する二段階溶解データは、それぞれ、化合物１または化合物２遊離形態よりも高い化合物１および化合物２の濃度を示した。また、６５％ｗ：ｗおよび３５％ｗ：ｗの化合物１およびアジピン酸からホットメルト押出により調製された化合物１：アジピン酸共結晶における化合物１の濃度は、スラリー結晶化化合物２：アジピン酸共結晶または７５％ｗ：ｗおよび２５％ｗ：ｗの化合物１およびアジピン酸からホットメルト押出により調製された化合物１：アジピン酸共結晶、ならびにそれぞれ８０％ｗ：ｗおよび２０％ｗ：ｗの化合物ｃおよびアジピン酸からホットメルト押出により調製された化合物１：アジピン酸共結晶よりも良好に作用した。特定の理論に束縛されないが、これは、共晶固体において得られた微細構造に起因し得る。
二段階溶解実験は、少なくとも二連で行った。温度制御されたジャケット付きの槽からなる水浴を使用して、絶食状態の擬似胃液（ＦａＳＳＧＦ）を、１００ｍｌの透明ガラスバイアル内で３７℃で撹拌しながら３０分間平衡させた。化合物１：アジピン酸共結晶および化合物２：アジピン酸共結晶を添加し、懸濁物をそれぞれ約１３０ｒｐｍおよび３７℃で撹拌した。５、１５、３０、および６０分の時点で、一定分量（０．５ｍｌ）を採取した。０．４５μｍメンブレンを有する遠心分離フィルタユニットを使用し、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆｆ Ｍｏｄｅｌ ５４１８遠心分離機で５０００ｒｐｍで５分間回転させたフィルタ遠心分離により、固体を分離した。１５および６０分の時点でのサンプリング後に、溶解試料のｐＨを測定した。濾過試料の上清を、ＨＰＬＣ分析用の希釈剤で１０倍希釈した。６５分の時点で、３７℃で平衡させた絶食状態の擬似腸液ＦａＳＳＩＦを懸濁物に添加し、懸濁物を１３０ｒｐｍで撹拌し続けた。７５、９０、１２０、および１８０分の時点で、一定分量（０．５ｍｌ）を採取した。０．４５μｍメンブレンを有する遠心分離フィルタユニットを使用し、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆｆ Ｍｏｄｅｌ ５４１８遠心分離機で５０００ｒｐｍで５分間回転させたフィルタ遠心分離により、固体を分離した。７５、９０および１８０分の時点でのサンプリング後に、溶解試料のｐＨを測定した。濾過試料の上清を、ＨＰＬＣ分析用の希釈剤で１０倍希釈した。使用した材料および擬似液の量を、以下に要約する。
Figure 0006408569
 それぞれ下記のＨＰＬＣ法を使用して、化合物１および２の濃度を測定した。
Figure 0006408569
典型的な擬似液調製物を、二段階溶解実験に使用した。約１．８０ｇの水酸化ナトリウムペレット、２．４５ｇの無水マレイン酸、６．３７ｇの塩化ナトリウム、１．６１ｇのタウロコール酸ナトリウムおよび６１８．８ｍｇのレシチンを、８００ｍｌの水に添加することにより、ＦａＳＳＩＦを調製した。全ての材料が完全に溶解するまで、溶液を撹拌した。次いで、溶液を撹拌しながら、１．０Ｎ ＨＣｌおよび５０％ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを６．５に調整した。１ｌの最終体積まで水を添加した。５０．０ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌ、約１．０ｇの「８００〜２５００Ｕ／ｍｇ」ペプシン、４３ｍｇのタウロコール酸ナトリウム、２．０ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を８００ｍｌの水に添加することにより、ＦａＳＳＧＦを調製した。１ｌの最終体積まで水を添加した。最終ｐＨは、典型的には１〜２であった。
（実施例１２）
本発明の共結晶のバイオアベイラビリティ
ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン８．５．０００２（Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｐｌｕｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、図２０における計算ｐＨ溶解度曲線に基づき、ヒトにおける化合物２：アジピン酸共結晶および化合物２遊離形態の経口バイオアベイラビリティを予測した。１．６７ｅ−４ｃｍ／ｓの空腸透過性および１０ミクロンの粒子半径を使用した。他の全てのパラメータは、ソフトウェアの初期設定値であった。シミュレーションでは、１５００ｍｇまでの経口用量の化合物２：アジピン酸共結晶、ならびに化合物２：アジピン酸共結晶と追加で存在するアジピン酸に対して１００％の吸収率が予測され、一方、経口での化合物２の予測吸収率は、用量の増加と共に急激に減少することが予測される。図２２に示されるように、シミュレーションでは、化合物２：アジピン酸共結晶は、化合物２遊離形態と比較して優れた経口バイオアベイラビリティを有し、限定されないが１５００ｍｇまでの用量においてヒト安全性研究に十分な曝露をもたらし、化合物２のより広い安全域をもたらし得ることが示されている。さらに、高い経口バイオアベイラビリティは、有効血中レベルに達するのに必要な経口用量を低減する。化合物１および化合物２の観察される物理的特性における類似性に基づき、化合物１についても同様の結果が予想される。
（実施例１３）
化合物２／アジピン酸共結晶の生物学的有効性
（実施例Ａ）
ＤＮＡ−ＰＫキナーゼ阻害アッセイ
標準的放射測定アッセイを使用して、化合物２のアジピン酸共結晶を、ＤＮＡ−ＰＫキナーゼを阻害するその能力に関してスクリーニングした。簡潔に説明すると、このキナーゼアッセイにおいて、３３Ｐ−ＡＴＰにおける末端３３Ｐ−ホスフェートのペプチド基質への移動が調査される。アッセイは、３８４ウェルプレートにおいて、約６ｎＭ ＤＮＡ−ＰＫ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μｇ／ｍＬせん断二本鎖ＤＮＡ（Ｓｉｇｍａから入手）、０．８ｍｇ／ｍＬ ＤＮＡ−ＰＫペプチド（Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅから入手）、および１００μＭ ＡＴＰを含有する１ウェル当たり５０μＬの最終体積に対して行った。それに応じて、本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、１０ｍＭの初期原液を作製した。次いで、ＤＭＳＯでの連続希釈を行い、アッセイ用の最終溶液を得た。ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中の阻害剤の０．７５μＬの一定分量を各ウェルに添加し、続いて３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手）を含有するＡＴＰ基質溶液を添加した。ＤＮＡ−ＰＫ、ペプチドおよびｄｓ−ＤＮＡの添加により、反応を開始させた。４５分後、反応を２５μＬの５％リン酸でクエンチした。反応混合物をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ ３８４ウェルＰＨプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手）に移し、１時間結合させ、１％リン酸で３回洗浄した。５０μＬのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（商標）高効率シンチラント（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手）を添加した後、試料をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）で計数した。Ｋｉ値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ Ｓｏｌｖｅｒマクロを使用して計算し、データを競合的な強力結合阻害の動力学モデルにフィッティングした。化合物（２）のアジピン酸共結晶は、約２ｎＭのＫｉを有していた。
（実施例Ｂ）
全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）の有効性
全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を、ＯＤ２６７４９原発性ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）およびＯＥ−１９ ＧＥＪ細胞株異種移植片モデルにおいて検査した。結果を表１４および１５に要約する。これらの研究において、化合物（１）および（２）を、１６％カプチソール（ｃａｐｔｉｓｏｌ）／１％ＰＶＰ／１％ＨＰＭＣ Ｅ５ ｐＨ２と共に製剤化した。
Ｂ．１． ＯＤ２６７４９ ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおけるＩＲと組み合わせた化合物（１）の有効性
化合物（１）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を、原発性ＯＤ２６７４９ ＮＳＣＬＣ皮下異種移植片モデルにおいて評価した。１００ｍｇ／ｋｇ ｔｉｄで１日に投与された化合物（１）は、このモデルにおいて全身ＩＲの単一２Ｇｙ線量の放射線効果を有意に高めた（放射線のみの場合の８０の％Ｔ／Ｃと比較して、組合せの場合％Ｔ／Ｃは２６、Ｐ＜０．００１）。有効性は、２−Ｇｙ全身ＩＲが１週間の時間を空けて２回施されるレジメンを使用して評価した。化合物（１）は、単独で１００ｍｇ／ｋｇでＰＯ投与（０、３および７時間のｔｉｄ）されるか、または、３．２５時間での全身ＩＲの単一２Ｇｙ線量と共に投与された。７日後、同じレジメンを繰り返した。２Ｇｙ全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）は、ＩＲ単独と比較して、有意な腫瘍退縮（−７５の％Ｔ／Ｔｉ；Ｐ＜０．０１）を誘発した。
化合物（１）単独およびＩＲ単独では、ビヒクル対照と比較して有意な腫瘍成長阻害は誘発されなかった（Ｐ＞０．０５）（それぞれ７４および６４の％Ｔ／Ｃ）。この原発性腫瘍モデルでは、両方の群がある程度の体重減少を示し（ＩＲ単独および組合せの群において、それぞれ２日目または９日目で６．７％および８．７％の最大減少）、これは研究期間のうちに回復した。化合物（１）と組み合わせた２Ｇｙ ＩＲの第２の投与を追加すると、腫瘍倍増時間（ＴＴＤ）が有意に増加し、ビヒクル、ＩＲおよび化合物（１）単剤群においてはわずか２〜３日であるのに比べ、組合せ群において３３．４日のＴＴＤが見られた。
Ｂ．２． ブリッジング研究：ヌードマウスにおける原発性ＮＳＣＬＣ異種移植片モデル（ＯＤ２６７４９）での、２サイクルの全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）
全身ＩＲ（２Ｇｙ）と組み合わせた化合物（１）および（２）の有効性を、１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｄ（０および４時間）の化合物（１）用量レベル、ならびに５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂｉｄ（０および４時間）の化合物（２）用量レベルで、ＯＤ２６７４９原発性ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおいて評価した。２サイクルの全身ＩＲ（２Ｇｙ）を、第１の化合物投与から１５分（０．２５時間）後に施した。対照動物には、ビヒクルをＰＯ ｂｉｄ（０および４時間）で投与した。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
２サイクルの全身放射線（２Ｇｙ）単独では、ビヒクル処置腫瘍と比較して腫瘍成長は阻害されなかった（％Ｔ／Ｃ＝１０６）。しかしながら、化合物（１）および（２）がＩＲと組み合わされた場合、全ての組合せ群における平均腫瘍体積は、ＩＲ単独群における平均腫瘍体積よりも有意に小さかった（Ｐ＜０．００１）ことから、有効性は有意に向上した。さらに、化合物（１）および（２）（１００ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）の組合せ群は、非常に類似した抗腫瘍活性（それぞれ％Ｔ／Ｃ＝４．８０および７．８０）、血液曝露（ＡＵＣ ６５．８および５８．２μｇ×ｈ／ｍＬ）、ならびに耐容性（最大体重変化−２．４０％および２．７０％）を示した。さらに、５０ｍｇ／ｋｇ組合せ群における平均腫瘍体積は、化合物（１）および（２）の１００ｍｇ／ｋｇ組合せ群における平均腫瘍体積と統計的に異なっていた（Ｐ＜０．００１）。
Ｂ．３． ＯＥ−１９胃食道接合部（ＧＥＪ）がん異種移植片モデルにおける、ＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）の有効性
ＯＥ−１９細胞株異種移植片モデルを使用して、化合物（１）および（２）単独ならびにＩＲとの組合せの有効性を評価した。２サイクルの処置は、上記のＯＤ２６７４９モデルにおいて行われたように施した（０日目および７日目）。２サイクルの全身ＩＲ（２Ｇｙ）単独では、ビヒクル対照と比較して腫瘍成長に対し最低限の効果しか示されず（％Ｔ／Ｃ＝６０．０）、これは、この腫瘍モデルがＩＲに対し比較的抵抗性であることを示している。一方、化合物（２）および２Ｇｙ全身ＩＲの組合せは、ビヒクル対照と比較して有意な腫瘍成長阻害をもたらし、％Ｔ／Ｃは８．００であった（Ｐ＜０．００１）。組合せ群はまた、ＩＲ単独群と比較して有意な腫瘍成長阻害を示した（Ｐ＜０．００１）。２Ｇｙ全身ＩＲと組み合わせた化合物（１）はまた、このモデルにおいて腫瘍成長を有意に阻害した。
Ｂ．４． 原発性ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおける化合物（１）および（２）の有効性
化合物（１）および（２）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を、単独で、および３日連続の集束ＩＲと組み合わせて、原発性ＬＵ−０１−００３０ ＮＳＣＬＣ皮下異種移植片モデルにおいて評価した。化合物（２）単独および集束ビームＩＲとの組合せの用量依存性抗腫瘍活性を、ＬＵ−０１−００３０モデルにおいて評価した。このモデルでは、ＩＲ処置単独は有意な腫瘍退縮をもたらしたが、処置の最終日から約２０日後に、腫瘍の再成長が観察された。３４日目に、化合物（２）の組合せ群は、ビヒクルおよびＩＲ単独群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．００１）抗腫瘍活性を示し、％Ｔ／Ｔｉ値は、５０および２５ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ、ならびに５０および２５ｍｇ／ｋｇ ｑｄの群において、それぞれ−９６．３、−６７．１、−９６．９、および１．６％であった。組合せ処置群におけるマウスは、９０日まで監視した（処置なしで）。これは、一部のマウスが全身腫瘍組織量の証拠を有さなかったためである。全ての実験群において、処置開始から１〜９日後の−１．１１％から−６．９３％の範囲の最大体重減少により明らかなように、処置は全般的に良好な耐容性を示した。
Ｂ．５． 原発性ＧＥＪがん異種移植片モデルにおけるＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）の有効性
集束ビームＩＲと組み合わせた化合物（１）および（２）のｉｎ ｖｉｖｏ活性を、原発性胃がん皮下異種移植片モデルにおいて比較した。ＳＴ ０２ ０００４モデルでは、集束ＩＲは、３日連続単独で、および化合物（１）または化合物（２）と組み合わせて施された。ＩＲ処置単独は、処置の最終日から約７日後の腫瘍成長においてわずかな遅延をもたらした。化合物（１）および（２）の組合せ群は、ビヒクルおよびＩＲ単独群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．００１）抗腫瘍活性を示し、％Ｔ／Ｔｉ値は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物（１）の組合せ群において−２．８％であり、％Ｔ／Ｃ値は、１００および２５ｍｇ／ｋｇの化合物（２）の組合せ群において、それぞれ９．２および１７．４であった。全ての実験群において、処置開始から１０〜４８日後の−８．０６％から−１０．０％の範囲の最大体重減少により明らかなように、処置は全般的に良好な耐容性を示した。
集束ビームＩＲおよび標準ケア剤、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせた化合物（２）の抗腫瘍活性もまた、ＳＴ ０２ ０００４モデルにおいて評価した。パクリタキセル、カルボプラチン、およびＩＲによる処置は、単独で、または化合物（２）と組み合わせて、３週間にわたって週１回施した。パクリタキセル／カルボプラチン処置は、腫瘍成長に影響せず、パクリタキセル／カルボプラチンおよび５０ｍｇ／ｋｇの化合物（２）の組合せにも影響しなかった。しかしながら、４５日目には、パクリタキセル／カルボプラチンおよびＩＲと組み合わせた２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物（２）は、ビヒクル群と比較して抗腫瘍活性において統計的に有意な差（Ｐ＜０．００１）を示し、％Ｔ／Ｃ値は、５０および２５ｍｇ／ｋｇの化合物（２）、パクリタキセル／カルボプラチン、ＩＲの組合せ群において、それぞれ２．５および１１．１であった。さらに、５０および２５ｍｇ／ｋｇの化合物（２）、パクリタキセル／カルボプラチン、ＩＲの組合せ群は、パクリタキセル／カルボプラチン、パクリタキセル／カルボプラチン／５０ｍｇ／ｋｇの化合物（２）、およびパクリタキセル／カルボプラチン／ＩＲ群とは統計的に異なっていた（Ｐ＜０．０５）。化合物（２）の血液曝露は、２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物（２）ｂｉｄ群において、それぞれ９．３および２７μｇ×ｈ／ｍＬであった。
表１４および１５において、例えば、ＰＯ ｂｉｄ（０、４時間）は、化合物（２）が、時点０、次いで４時間後の２回（ｂｉｄ）投与されることを示し；ＩＲ（０．２５時間）ｑｄ×３は、化合物（２）の投与（０時間）から１５分（０．２５時間）後、および３日間にわたって１日１回（ｑｄ×３）、放射線が施されることを示し；ｑ７ｄ×２は、２週間にわたって週１回を示し；ｑｏｄは、１日おきに２回（例えば、１日目および３日目）を示し；パクリタキセルｑ７ｄ×３（−０．２５時間）、カルボプラチンｑ７ｄ×３（−０．２５時間）は、化合物（２）の投与の１５分前のパクリタキセルおよびカルボプラチンの投与、続いて化合物（２）の第１の投与から４時間後の化合物（２）の追加の投与を示す。一つの特定の例では、「５ｍｇ／ｋｇパクリタキセルｑ７ｄ×３（−０．２５時間）、２５ｍｇ／ｋｇカルボプラチンｑ７ｄ×３（−０．２５時間）、２Ｇｙ ＩＲ ｑｄ×３（０．２５時間）、ＰＯ ５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ（０、４時間）ｑｄ×３」は、５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルおよび２５ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンが化合物（２）の第１の投与の１５分前に投与されること；化合物（２）の第１の投与が行われること；放射線が化合物（２）の第１の投与から１５分後に施されること；次いで、化合物（２）の第２の投与が化合物（２）の第１の投与から４時間後に行われることを示す。
Figure 0006408569
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 （実施例１１）
がん細胞株における化合物（１）または化合物（２）の標準ケア薬物または放射線との組合せ
いずれかの分子（但し必ずしも両方ではない）を用いて、細胞ベースの実験およびアッセイを行った。それらのアッセイおよび実験において、化合物（１）および（２）は概して非常に類似していた。Ｂｌｉｓｓ相加性モデルおよび混合物ブレンド法の２つの方法を使用して組合せ実験の分析を行い、相乗性、相加性、または拮抗性の程度を決定した。Ｂｌｉｓｓ法では、各細胞株および処置に対してＢｌｉｓｓスコアの行列を生成し、試験した組合せの濃度の範囲にわたるＢｌｉｓｓ値の合計を計算した。次いで、平均Ｂｌｉｓｓスコア（Ｂｌｉｓｓの合計を全データ点の数で除したもの）を使用して、細胞株および処置を以下のように分類した。１０超は、強い相乗性を示し、５超は、相乗性を示し、５から−５の間は、相加性を示し、−５未満は、拮抗性を示し、−１０未満は、強い拮抗性を示す。より大きな平均Ｂｌｉｓｓ値は、報告する相乗性のより高い信頼性を示し、より小さいスコアは、報告する拮抗性のより高い信頼性を示す。混合物ブレンド法では、実験計画（ＤＯＥ）ソフトウェア（ＳＴＡＴ−ＥＡＳＥからのＤＸ−８）を使用して最適な比率の範囲内で組合せが加えられ、必要に応じて細胞は２Ｇｙで照射された。組合せの線形（相加性）または統計的に有意な（ｐ＜０．１）非線形（拮抗性もしくは相乗性）の混合を示すために、データの統計分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して相乗性を決定した。
ある特定のがん細胞株およびその腫瘍型を、表１６に列挙する。
Figure 0006408569
Figure 0006408569
 Ａ． 二重の組合せ
６０のがん細胞株のパネル（表１６を参照されたい）に対して、単独で、ならびに細胞傷害性および非細胞傷害性ＳＯＣ剤と組み合わせて化合物（２）を試験した。６０のがん細胞株は、乳がん、前立腺がん、肺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫および他のがんから得られた株を示す。細胞は、液体窒素保存庫から取り出し、解凍し、適切な成長培地内で拡大増殖させた。拡大増殖したら、細胞を、３８４ウェル組織培養処理プレートに１ウェル当たり５００細胞で播種した。２４時間後、遺伝毒性物質：ブレオマイシン（放射線類似作用物質）、ドキソルビシン（トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、エトポシド（トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、カルボプラチン（ＤＮＡ架橋剤）、ＢＭＮ−６７３（ＰＡＲＰ阻害剤）、およびタルセバ（ＥＧＦＲ阻害剤）と組み合わせた化合物（２）で、細胞を０時間処置または１４４時間処置した。０時間または１４４時間の終わりに、ＡＴＰＬｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して細胞状態を分析し、薬物の組合せに対する細胞の生物学的応答を評価した。
化合物（２）は、試験したいくつかの剤、すなわちエトポシド（トポイソメラーゼ阻害剤）、ドキソルビシン（ＤＮＡ挿入剤）、およびブレオマイシン（放射線類似作用物質）との強い相乗性を示した（図２３）。ＢＭＮ−６７３（ＰＡＲＰ阻害剤）およびカルボプラチン（ＤＮＡ修復阻害剤）との組合せにおいて、ある程度の相乗性が見られた。相加性は、エルロチニブ（ＥＧＦＲ阻害剤）において見られた（図２３）。がん細胞株の種類により分析すると、化合物（２）およびＢＭＮ−６７３は、ＡＭＬに対して最大の活性を示した。化合物（２）およびエトポシドは、ほとんどの株に対して高活性であるが、化合物（２）およびドキソルビシンと同様に非小細胞肺がん株に対して特に活性であった（以下を参照されたい）。様々な腫瘍型（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、形質細胞性骨髄腫（ＰＣＭ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ））における化合物（２）のＢｌｉｓｓ相乗性データは、図２４〜３０に示され、図２４には化合物（２）とＢＭＮ−６７３との組合せが示され、図２５には化合物（２）とエトポシドとの組合せが示され、図２６には化合物（２）とブレオマイシンとの組合せが示され、図２７には化合物（２）とエルロチニブとの組合せが示され、図２８には化合物（２）とドキソルビシンとの組合せが示され、図２９には化合物（２）とブレオマイシンとの組合せが示され、図３０には化合物（２）とカルボプラチンとの組合せが示される。
化合物（２）およびドキソルビシンまたはエピルビシン（ＤＮＡ挿入剤）の組合せを乳がん細胞株に対して試験し（表１７および１８）、野生型と変異株との間の比較が研究の焦点であった。播種密度、ドキソルビシン単独に対する感受性、またはＢＲＣＡ状態とは無関係に、ドキソルビシンおよび化合物（２）の組合せは、五つ全ての細胞株において、および試験した両方の化合物（２）濃度において強く相乗的であった（Ｂｌｉｓｓ分析）。また、ドキソルビシン単独と比較した、ドキソルビシンおよび化合物（２）の組合せのＩＣ５０における３倍超のシフトは、高度の相乗性を示す。ＤＵ４４７５乳がん株において化合物（２）と組み合わせてドキソルビシンまたはエピルビシンを使用した同様の実験では、強い相乗性が示された（Ｂｌｉｓｓ分析）（表１８）。
化合物（２）およびドキソルビシンまたはエピルビシンの組合せは、ＢＲＣＡ状態または播種密度とは無関係に、評価した全てのトリプルネガティブ乳がん細胞株において強く相乗的であった。
Figure 0006408569
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 Ｂ． 放射線（２Ｇｙ）ありおよびなしでの二重および三重の組合せ
以下のＳＯＣ剤を、化合物（１）との二重の組合せにおいて試験した。エトポシド（ＤＳＢを誘発するトポイソメラーゼ阻害剤）、シスプラチン（ＤＮＡ架橋剤）、カルボプラチン（ＤＮＡ架橋剤）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、チミジル酸シンターゼを阻害する代謝拮抗物質）、パクリタキセル（チューブリンに結合する有糸分裂阻害剤）、セツキシマブ（ＥＧＦＲモノクローナル抗体）、および放射線。放射線および化合物（１）の組合せ以外、二重組合せ研究の最も強い相互作用は、Ａ５４９細胞におけるエトポシドおよび化合物（１）（表１９）ならびにＥＳＯ２６における化合物（１）およびエトポシド（表２０）であった。これらの所見は、Ｂｌｉｓｓ相加性モデルを使用して確認された（表２１）。他の組合せは、稀な拮抗性の例と共に相加性を示した。試験した様々な株において完全な一致は見られなかったが、（他の項において詳述されるように）大部分の一致および到達した結論は、それぞれに共通している。ＯＥ１９細胞を使用して行われた同じ実験では、放射線の非存在下でより複雑な相互作用パターンが示された。組合せに放射線が追加されると、顕著に向上した効果が見られ、ＤＮＡ損傷（ＤＳＢおよびＳＳＢ）とＤＮＡ−ＰＫ阻害との間の強い関係が強化された。表１９におけるがん細胞株は、ＥＳＯ２６−胃食道接合部がん、ＯＥ１９−胃食道接合部がん、ＤＭＳ−５３−ＳＣＬＣ、Ａ５４９−肺がん、ｃｏｌｏ２０５−結腸がん、Ｈ４６０−肺がん、Ｈ２００９−肺がん、ＦａＤｕ−咽頭がん、Ｍｉａｐａｃａ２−膵臓がん、ＨＦＬ１−ヒト胎児肺線維芽細胞を示す。
化合物（２）およびドキソルビシンまたはエピルビシンの組合せは、ＢＲＣＡ状態または播種密度とは無関係に、評価した全てのトリプルネガティブ乳がん細胞株において強く相乗的であった。
三重ＳＯＣ組合せ実験では、ＤＭＳ−５３およびＡ５４９細胞株において、エトポシド、シスプラチン、および化合物（１）の組合せで相乗性が示された。この相乗性の主な亢進因子は、エトポシドと化合物（１）との組合せであった。パクリタキセル、シスプラチン、および化合物（１）は、Ａ５４９細胞株において相加的であり、一方で、シスプラチン、５−ＦＵおよび化合物（１）は、Ｃｏｌｏ２０５細胞株において相乗的であった。これらの組合せに放射線を追加すると、主として化合物（１）の寄与により亢進される、細胞生存の極めて有意な低減が観察された。化合物（２）は、化合物（１）と比較して、ＳＯＣの組合せによる、細胞生存に対する同じ組合せ結果を示した（がん細胞株のより小さい組を使用して）。
Figure 0006408569
 ＮＤ＝未決定、Ｎ／Ａ＝該当なし：エトポシドは放射線類似作用物質である。プラス＝向上した放射線の効果。＊化合物（１）および放射線により優勢に亢進された生存の低減。
Figure 0006408569
 化合物２の２０μＭ、カルボプラチンの５０μＭ、シスプラチンの１．５μＭ、パクリタキセルの３ｎＭ、エトポシドの０．６μＭおよび５−ＦＵの２０μＭのＩＣ５０に基づく。該当なし：エトポシドは放射線類似作用物質である。
Figure 0006408569
 Ｃ． 原発性腫瘍化学的感受性アッセイ（ＴＣＡ）における化合物（１）または（２）およびＳＯＣの組合せの効果
ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験された原発性ヒト腫瘍は、それらの増加した不均質性およびそれらの起源である患者の腫瘍へのより密接な近接性に起因して、不死化がん細胞株よりも良好な、ＤＮＡ ＰＫ阻害の有効性の指標を提供し得る。原発性ヒト腫瘍のパネル（ＮＳＣＬＣ、膵臓、食道、胃等）を化合物（１）で処置し、放射線、ブレオマイシン（ＤＳＢを誘発する放射線類似作用剤）、ドキソルビシン（ＤＮＡ挿入剤）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、または５−ＦＵと組み合わせたＤＮＡ−ＰＫ阻害の有効性を決定した。
化合物（１）（１０×および３０×ＩＣ５０）を、ある用量範囲のブレオマイシンまたは放射線と組み合わせて投与した。マウス継代腫瘍からの解離細胞を、組合せの曝露後６日間培養し、次いで、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して生存に関して評価した。Ｂｌｉｓｓ相加性統計モデルを使用して、各組合せ処置の相乗性、相加性、または拮抗性の程度を決定した。
化合物（１）およびブレオマイシンまたは放射線の組合せは、試験した全ての腫瘍において相加的または相乗的であった（２９／２９）（図３１を参照されたい）。さらに、化合物（１）と組み合わせたブレオマイシン（９／２９）および放射線（３／８）処置腫瘍の両方のほぼ３分の１において、強い相乗性が見られた。同様に、腫瘍のより小さいサブセット（胃、膵臓）において、ある用量範囲のブレオマイシンと組み合わせて化合物（２）を試験した。化合物（２）およびブレオマイシンの組合せは、試験した全ての腫瘍において相加的または相乗的であり（２０／２０）、それらのサブセットにおいて強く相乗的であった（３／２０）（図３１を参照されたい）。これらのデータは、放射線治療と組み合わせたＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、標準ケア単独よりも幅広く効果的であり得ることを示唆している。
また、原発性腫瘍のパネルを、試験した腫瘍型の処置において一般的に使用される様々な化学療法剤（ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、エトポシド）と組み合わせた化合物（１）で処置した。化合物（１）およびゲムシタビン（２／４）、パクリタキセル（１／５）、５−ＦＵ（５／５）またはドキソルビシン（１／１）で処置されたほとんどの腫瘍において、相加性が観察された。しかしながら、ゲムシタビン（２／４）およびパクリタキセル（１／５）では、いくつかの腫瘍において拮抗性が見られた。カルボプラチン（５／５）およびシスプラチン（９／１０）の両方ではほぼ全ての腫瘍において相乗性または相加性が観察されたが、一つの腫瘍は、シスプラチンに対して拮抗性を示した。化合物（１）およびエトポシドの組合せは、試験した全ての腫瘍において強い相乗性を示した（４／４）。これらのＴＣＡ結果は、がん細胞株を使用して生成された組合せデータと一致していた。全体的に、これらのデータは、選択的なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、様々な臨床用途において、標準ケア処置を受けているがん患者に追加的な利益を提供し得ることを示唆している。
（実施例１４）
照射されたがん細胞株のクローン形成性生存に対する化合物（１）の効果
クローン形成性細胞生存アッセイは、無限に増殖し、それにより、コロニー（すなわちクローン）を形成するその自己再生能力を保持する細胞の能力を測定するものである。このアッセイは、何十年にもわたって放射線腫瘍学における中心であり、放射線照射後の複数の腫瘍型にわたる細胞株のパネルのクローン形成性に対する化合物（１）の効果を決定するために使用された。放射線と組み合わせた化合物（１）は、試験した全てのがん細胞株のクローン形成性を減少させるのに非常に有効であることが示され、線量増加因子（ＤＥＦ、生存率０．１でのコロニー数の差）は、２．５から５超の範囲であった。Ｍｉａｐａｃａ２細胞は、最低ＤＥＦ（２．５）を示し、一方で、ＦａＤｕ細胞では、化合物（１）および放射線の組合せは、わずか０．５Ｇｙでコロニー形成を完全に排除し、８超のＤＥＦを示した。１．５を超えるＤＥＦは、一般に臨床的に重要であるとみなされ、したがって、これらの標準により、化合物（１）は、強い放射線向上剤として特徴付けられる。これらのデータは、放射線と組み合わせた化合物（１）で処置されるがん患者において幅広い応答者集団が予想され得ることを示唆する点で、以前の細胞生存データに一致している。
上記の発明は、明確な理解を目的として図示および例示によりある程度詳細に説明されたが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱せずに、本発明にある特定の変更および修正が行われてもよいことが容易に明らかとなる。
本明細書に記載の全ての参考文献は、参考としてその全体が本明細書に援用される。本明細書において使用される場合、全ての略語、符号および規則は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ． Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ： Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の式の化合物
Figure 0006408569
と、
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ １ およびＲ ２ のそれぞれが水素または重水素である、共結晶。
（項目２）
前記共結晶形成剤が、アジピン酸であり、アジピン酸対式Ｉの前記化合物のモル比が、約１対２である、項目１に記載の共結晶。
（項目３）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、項目２に記載の共結晶。
（項目４）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、項目２に記載の共結晶。
（項目５）
約６．４６、７．９１、１１．９２、１２．２６、１２．９９、１４．１９、１８．６８、および１９．０７θにＸ線粉末回折ピークを有する、項目３または４に記載の共結晶。
（項目６）
項目３または４に記載の共結晶であって、そのＤＳＣサーモグラムにおいて約１９５℃および約２４５℃にＤＳＣピークを有する、共結晶。
（項目５）
多形形態Ａである、項目３または４に記載の共結晶。
（項目６）
前記多形形態Ａが、約１１７．１、９６．８、９５．７、２７．６、１４．８ｐｐｍにおけるＣ １３ 固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目５に記載の共結晶。
（項目７）
前記多形形態Ａが、約１６１．６、１５４．５、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍにおけるＣ １３ 固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目６に記載の共結晶。
（項目８）
前記多形形態Ａが、約１７９．４、１６８．４、１６１．６、１５８．３、１５４．５、１４７．８、１４５．７、１４３．２、１４１．８、１２４．６、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、３１．２、３０．１、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍにおけるＣ １３ 固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目７に記載の共結晶。
（項目９）
多形形態Ｂである、項目３または４に記載の共結晶。
（項目１０）
前記多形形態Ｂが、約１１７．９、９７．３、９４．０、２６．７、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ １３ 固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目９に記載の共結晶。
（項目１１）
前記多形形態Ｂが、約１６１．７、１５３．８、１１７．９、９７．３、９４．０、５０．７、２５．３、２６．７、１８．８、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ １３ 固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目１０に記載の共結晶。
（項目１２）
前記多形形態Ｂが、約１７９．１、１６８．３、１５８．１、１４７．２、１４２．４、１２５．８、１２４．５、１１７．９、９７．３、９４．０、３２．３、３０．１、２６．７、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ １３ 固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目１１に記載の共結晶。
（項目１３）
多形形態Ａおよび形態Ｂの混合物である、項目３または４に記載の共結晶。
（項目１４）
共結晶を含む医薬組成物であって、前記共結晶が、以下の式の化合物
Figure 0006408569
と、
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含み、式中、Ｒ １ およびＲ ２ のそれぞれが水素または重水素である、医薬組成物。
（項目１５）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドであり、それと共結晶形成剤であるアジピン酸が、共に結晶形態である、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドであり、それと共結晶形成剤であるアジピン酸が、共に結晶形態である、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１７）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が、約２対１である、項目１５または項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
希釈剤、溶媒、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、項目１４から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
追加のアジピン酸をさらに含む、項目１４から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約８５ｗｔ％：１５ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２１）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
共結晶を作製する方法であって、前記方法は、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを前記共結晶形成剤と、固相の前記共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または接触させるステップを含み、前記共結晶形成剤が、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される、方法。
（項目２３）
共結晶の目的の化学的または物理的特性を調節するための方法であって、
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよび前記共結晶形成剤に対して、目的の前記化学的または物理的特性を測定するステップと、
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよび前記共結晶形成剤の、目的の前記化学的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）において決定された前記モル分率を有する前記共結晶を調製するステップと
を含む、方法。
（項目２４）
共結晶を作製する方法であって、前記方法は、前記共結晶を調製するための種として、既存の共結晶を準備するステップを含み、前記既存の共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドと、（ｉｉ）アジピン酸とを含み、形成される前記共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドから選択される活性成分と、（ｉｉ）前記アジピン酸から選択される共結晶形成剤とを含む、方法。
（項目２５）
（ａ）式（Ｉ）の化合物
Figure 0006408569
と、
アジピン酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ １ およびＲ ２ のそれぞれが水素または重水素であり、式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が約２対１である、共結晶、および
（ｂ）アジピン酸
を含む、共晶固体組成物。
（項目２６）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目２５に記載の共晶固体組成物。
（項目２７）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約６５ｗｔ％：３５ｗｔ％からの範囲内である、項目２６に記載の共晶固体組成物。
（項目２８）
共結晶を作製する方法であって、
式（Ｉ）の化合物
Figure 0006408569
を、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸と高温で混合して、前記共結晶を形成するステップを含む方法。
（項目２９）
式（Ｉ）の前記化合物が、アジピン酸と、約１１０℃および約１９５℃の範囲内の高温で混合されて、前記共結晶を形成する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記高温が、約１３０℃および約１８０℃の範囲内である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記高温が、約１４０℃および約１６０℃の範囲内である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
１０ｗｔ％から約８５ｗｔ％の前記化合物（Ｉ）、および約９０ｗｔ％から１５ｗｔ％のアジピン酸が混合される、項目２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物（Ｉ）が、約３０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約７０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物（Ｉ）が、約５０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約５０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物（Ｉ）が、約６０ｗｔ％から７０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約４０ｗｔ％から約３０ｗｔ％である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物（Ｉ）が、約６５ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約３５ｗｔ％である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記化合物（Ｉ）の前記共結晶形成剤との高温での前記混合が、ホットメルト押出機器を使用して行われる、項目２８に記載の方法。
（項目３８）
ＤＮＡ傷害を誘発する剤に対して細胞を感受性化する方法であって、前記細胞を、項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物と接触させるステップを含む方法。
（項目３９）
患者におけるがんを処置するための治療レジメンを強化する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物を投与するステップを含む方法。
（項目４０）
患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物を投与するステップを含む方法。
（項目４１）
追加の抗がん治療を施すステップをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記追加の抗がん治療が、抗がん剤もしくは放射線治療、またはその両方から選択され
る、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記抗がん剤が、ＤＮＡ損傷剤から選択される、項目４２に記載の方法。

Claims (15)

  1. 以下の式の化合物
    Figure 0006408569
    と、
    アジピン酸である共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である、共結晶。
  2. 前記アジピン酸対式Ｉの前記化合物のモル比が、０．９〜１．１対２である、請求項１に記載の共結晶。
  3. 式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、請求項２に記載の共結晶。
  4. 式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、請求項２に記載の共結晶。
  5. 請求項３または４に記載の共結晶であって、
    ａ）６．４６±０．２、７．９１±０．２、１１．９２±０．２、１２．２６±０．２、１２．９９±０．２、１４．１９±０．２、１８．６８±０．２、および１９．０７±０．２°２θにＣｕ源を用いて室温で得られたＸ線粉末回折ピークを有し；そして／または
    ｂ）そのＤＳＣサーモグラムにおいて１７５．５〜２１４．５℃および２２０．５〜２６９．５℃にＤＳＣピークを有する、共結晶。
  6. 請求項１に記載の共結晶を含む医薬組成物。
  7. 式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドであり；または式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が、１．８〜２．２対１である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 共結晶を作製する方法であって、前記方法は、
    ａ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを共結晶形成剤と、固相の前記共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または接触させるステップであって、前記共結晶形成剤が、アジピン酸である、ステップ；あるいは
    ｂ）前記共結晶を調製するための種として、既存の共結晶を準備するステップであって、ここで、前記既存の共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドと、（ｉｉ）アジピン酸とを含み；そして形成される前記共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドと、（ｉｉ）アジピン酸とを含む、ステップ
    を含む、方法。
  10. ａ）患者におけるがんを処置するための治療レジメンを強化するための；またはｂ）患者におけるがんを処置するための組成物であって、有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の共結晶、または請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む組成物。
  11. 請求項１０に記載のがんを処置するための組成物であって、前記組成物は、追加の抗がん治療と組み合わせて投与されることを特徴とし；必要に応じて、前記追加の抗がん治療は、抗がん剤もしくは放射線治療またはその両方であり；必要に応じて、前記抗がん剤は、化学療法剤であり；必要に応じて、前記化学療法剤は、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、またはブレオマイシンである、組成物。
  12. 請求項１０に記載のがんを処置するための治療レジメンを強化するための組成物であって、前記組成物は、追加の抗がん治療と組み合わせて投与されることを特徴とし；必要に応じて、前記追加の抗がん治療は、抗がん剤もしくは放射線治療またはその両方であり；必要に応じて、前記抗がん剤は、化学療法剤であり；必要に応じて、前記化学療法剤は、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、またはブレオマイシンである、組成物。
  13. 前記アジピン酸対式Ｉの前記化合物のモル比が、１対２である、請求項２に記載の共結晶。
  14. 式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が、２対１である、請求項８に記載の医薬組成物。
  15. 請求項５に記載の共結晶であって、
    ａ）６．４６±０．２、７．９１±０．２、１１．９２±０．２、１２．２６±０．２、１２．９９±０．２、１４．１９±０．２、１８．６８±０．２、および１９．０７±０．２°２θにＣｕ源を用いて室温で得られたＸ線粉末回折ピークを有し；そして／または
    ｂ）そのＤＳＣサーモグラムにおいて１９５℃および２４５℃にＤＳＣピークを有する、共結晶。
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