UA120915C2 - Співкристали, фармацевтичні композиції, що їх містять, спосіб їх отримання і спосіб лікування раку - Google Patents

Співкристали, фармацевтичні композиції, що їх містять, спосіб їх отримання і спосіб лікування раку Download PDF

Info

Publication number
UA120915C2
UA120915C2 UAA201605244A UAA201605244A UA120915C2 UA 120915 C2 UA120915 C2 UA 120915C2 UA A201605244 A UAA201605244 A UA A201605244A UA A201605244 A UAA201605244 A UA A201605244A UA 120915 C2 UA120915 C2 UA 120915C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
shi
crystal
adipic acid
day
Prior art date
Application number
UAA201605244A
Other languages
English (en)
Inventor
Кваме Віреду Нті-Адеі
Квамэ Виреду Нти-Адэи
Саймон Адам О'Ніл
Саймон Адам О'НИЛ
Юеґан Чжан
Юэган Чжан
Майкл Волдо
Правін Мудунурі
Правин МУДУНУРИ
Бінь Сун
Бинь СУН
АЛСТЕН Джон Грегг ВАН
Алстэн Джон Грэгг ван
Марк ШТРОМАЙЕР
Кеті Ставропулос
Кэти СТАВРОПУЛОС
Ірина Ніколаевна Кадіяла
Ирина Николаевна КАДИЯЛА
Метачит Навамал
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорэйтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед, Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорэйтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед
Publication of UA120915C2 publication Critical patent/UA120915C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/14—Adipic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Abstract

Даний винахід стосується композицій і співкристалів, кожна(ий) з яких включає сполуку формули (І), що має структуру: , (I) де кожний з R1 і R2 означає водень або дейтерій, і утворювач співкристала вибирають із групи, що складається з адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти. Також у рамки даного винаходу входять способи їх одержання і застосування.

Description

(в) сн --к М З
Н
М де рак
М (5) сн,
М ЩХ в!"
Що
М | М
А в М сн й ; (І) де кожний з ЕВ! і В2 означає водень або дейтерій, і утворювач співкристала вибирають із групи, що складається з адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти. Також у рамки даного винаходу входять способи їх одержання і застосування.
Споріднені заявки
Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки США під номером 61/892002, зареєстрованої 17 жовтня 2013 р., яка включена у всій її повноті в даний контекст шляхом посилання.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується співкристалів інгібіторів ДНК-залежної протеїнкінази (ОМА-РК).
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що їх включають, і способів використання співкристалів і композицій при лікуванні ракового захворювання.
Передумови створення винаходу
Іонізуюче випромінювання (ІК) викликає множину ушкоджень ДНК, з яких дволанцюжкові розриви (0585) є найбільш цитотоксичними. Ці О5В5 можуть приводити до загибелі клітини шляхом апоптозу і/або мітотичної катастрофи, якщо швидко і повністю не піддаються репарації.
На доповнення до ІК, деякі хіміотерапевтичні агенти, що включають інгібітори топоізомерази ЇЇ, блеоміцин і доксорубіцин, також провокують О5В5. Ці ДНК-ушкодження ініціюють комплексний набір сигналів за допомогою мережі відповідних реакцій на ДНК-ушкодження, що діє на репарацію ушкодженої ДНК і підтримування життєздатності клітини і геномної стабільності. У випадку клітин ссавців, домінуючий шлях репарації О5В5 являє собою шлях з'єднання негомологічних кінців (МНЕ). Цей шлях діє незалежно від фази клітинного циклу і не вимагає матриці для повторного лігування кінців розірваної ДНК. МНЕ.) вимагає координації багатьох білків і шляхів передачі сигналів. Корова структура МНЕ.) складається з гетеродимеру Ки70/80 і каталітичної субодиниці ДНК-залежної протеїнкінази (ОМА-РКс5), що разом охоплюють активний комплекс ОМА-РК-фермент. ЮОМА-РКс5 являє собою член фосфатидилінозитол-3- кіназазалежної кінази (РІКК) сімейства серин/треонінпротеїнкіназ, що також включає мутовану аїахіа Іеіапдієсіавіа (АТМ), айахіа (еіапдіесіавзіа і Кааз-залежну аїахіа іеІапдієсіазіа (АТК), ток і чотири ізоформи РІЗК. Однак, оскільки ОМА-РКсо5 знаходиться в тому ж самому сімействі протеїнкіназ, як АТМ і АТЕ, ці останні кінази діють на репарацію ДНК-ушкодження за допомогою шляху гомологічної рекомбінації (НЕК) і обмежені для фаз 5 і С2 клітинного циклу. Тоді як АТМ також рекрутується на ділянки О5В5, АТК рекрутується на ділянки розривів одноланцюжкової
ДНК.
Вважають, що МНЕ) діє за допомогою трьох ключових стадій: розпізнавання О5В5, процесинг ДНК для видалення нелігованих кінців або інших форм ушкодження біля кінців і, на закінчення, лігування ДНК-кінців. Розпізнавання О5В здійснюється шляхом зв'язування Ки- гетеродимеру з обірваними кінцями ДНК з наступним рекрутментом двох молекул ОМА-РК5 на сусідні ділянки ЮЗВ; це служить для захисту кінців розривів до рекрутування додаткових процесинг-ферментів. Нещодавно одержані дані підтверджують гіпотезу, що ОМА-РКсв5 фосфорилує процесинг-фермент, Апетів, так само, як сама по собі, до одержання ДНК-кінців для додаткового процесингу. У деяких випадках ДНК-полімераза може бути необхідна для синтезу нових кінців до стадії лігування. Вважають, що автофосфорилування ОЮОМА-РКсв викликає конформаційну зміну, яка відкриває центральну ДНК-зв'язувальну порожнину, звільняє
ОМА-РкКоез від ДНК і полегшує остаточне повторне лігування кінців ДНК.
Протягом деякого часу відомо, що ОМА-РК"--миші є гіперчутливими до впливів ІВ. і що деякі неселективні інгібітори ОМА-РКсв5, які мають невелику молекулу, можуть радіосенсибілізувати множину типів пухлинних клітин через широкий набір генетичних фонів. Тоді як вважають, що інгібування ЮОМА-РК деякою мірою радіосенсибілізує нормальні клітини, це спостерігають меншою мірою, ніж у випадку пухлинних клітин, імовірно, унаслідок того факту, що пухлинні клітини мають більш високі базальні рівні ендогенного реплікаційного стресу і ДНК-ушкодження (онкогенно-індукований реплікаційний стрес) і механізми ДНК-репарації є менш ефективними в пухлинних клітинах. Найбільш важливо, поліпшений терапевтичний інтервал з більш сильним збереженням нормальної тканини має бути одержаний від комбінації ОМА-РК-інгібітор разом з новими поліпшеннями відносно точної подачі сфокусованого ІК, включаючи спрямовану на "образ" радіотерапію (ІСКТ) і модульовану по інтенсивності радіотерапію (ІМЕТ).
Інгібування ОМА-РК-активності індукує ефекти як у циклюючих клітинах, так і у нециклюючих клітинах. Це дуже важливо, оскільки більшість клітин у солідній пухлині не є активно реплікуючою у будь-який даний момент, що обмежує ефективність багатьох агентів, націлюваних на клітинний цикл. Так само представляють інтерес нещодавні повідомлення, що наводять на думку про сильний зв'язок між інгібуванням МНЕ. -шляху і здатністю нейтралізувати радіорезистентні ракові стовбурові клітини (С5С5). У випадку деяких пухлинних клітин показано, що 0585 у "дрімаючих" С5С5 переважно активують репарацію ДНК за допомогою МНЕ.)-шляху; вважають, що С5С5 звичайно присутні в нерухомій фазі клітинного циклу. Це може пояснювати бо той факт, чому частина пацієнтів з раковим захворюванням може зазнавати локального або віддаленого рецидиву пухлини всупереч лікуванню, оскільки поточні стратегії нездатні ефективно націлюватися на С5С5. ОМА-РкК-інгібітори можуть мати здатність сенсибілізувати ці потенційні метастатичні клітини-попередники до впливів ІК і підбирати О5В-індукуючі хіміотерапевтичні агенти.
Відносно залучення ОМА-РК у процеси репарації ДНК, інгібуючі ОМА-РК лікарські засоби можуть діяти як агенти, які підсилюють ефективність як протиракової хіміотерапії, так і радіотерапії. Даний винахід стосується кристалічних композицій інгібіторів ОМА-РК разом з утворювачами співкристалів (ССР), тобто співкристалів. У порівнянні з їх вільною(ими) формоюд(ами), співкристали згідно з даним винаходом є корисними, оскільки ці сполуки мають поліпшене розчинення, більш високу розчинність у воді і більш високу фізичну стабільність у твердому стані, ніж аморфні дисперсії. Співкристали, описані в даному контексті, також забезпечують зменшений об'єм лікарської форми і, отже, меншу масу таблеток, оскільки ці співкристали також виявляють більш високі об'ємні щільності відносно аморфних форм. Далі, співкристали відповідно до даного винаходу забезпечують переваги одержання відносно аморфних форм, які вимагають сушіння розпиленням, ліофілізації або преципітації.
Короткий опис графічного матеріалу
На фіг. 1 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між сполукою (1) і адипіновою кислотою (АА).
На фіг. 2 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між сполукою (2) і адипіновою кислотою.
На фіг. З представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між сполукою (1) і лимонною кислотою.
На фіг. 4 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між сполукою (1) і фумаровою кислотою.
На фіг. 5 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між сполукою (1) і малеїновою кислотою.
На фіг. 6 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між сполукою (1) і бурштиновою кислотою.
На фіг. 7 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між сполукою (1)
Зо і бензойною кислотою.
На фіг. 8 представлена термограма термогравіметричного аналізу співкристала, утвореного між сполукою (1) і адипіновою кислотою.
На фіг. 9 представлена термограма термогравіметричного аналізу співкристала, утвореного між сполукою (2) і адипіновою кислотою.
На фіг. 10 представлена термограма диференціальної скануючої калориметрії співкристала, утвореного між сполукою (1) і адипіновою кислотою.
На фіг. 11 представлена термограма диференціальної скануючої калориметрії співкристала, утвореного між сполукою (2) і адипіновою кислотою.
На фіг. 12 представлений ЯМР-спектр співкристала у твердому стані, утвореного між сполукою (1) і адипіновою кислотою.
На фіг. 13 представлений ЯМР-спектр співкристала у твердому стані, утвореного між сполукою (2) і адипіновою кислотою.
На фіг. 14 представлена порошкова рентгенограма поліморфної форми А співкристала, утвореного між сполукою (1) і адипіновою кислотою.
На фіг. 15 представлена порошкова рентгенограма поліморфної форми А співкристала, утвореного між сполукою (2) і адипіновою кислотою.
На фіг. 16 представлений ЯМР-спектр поліморфної форми А співкристала у твердому стані, утвореного між сполукою (1) і адипіновою кислотою.
На фіг. 17 представлений ЯМР-спектр поліморфної форми А співкристала у твердому стані, утвореного між сполукою (2) і адипіновою кислотою.
На фіг. 18 представлений ЯМР-спектр поліморфної форми В співкристала у твердому стані, утвореного між сполукою (2) і адипіновою кислотою.
На фіг. 19 представлена діаграма бінарної фази сполуки (2) і адипінової кислоти.
На фіг. 20 представлена діаграма розчинності при розрахованому значенні рН співкристала, утвореного між сполукою (2) і адипіновою кислотою (при надлишковому вмісті адипінової кислоти), і сполуки (2) у вільній формі.
На фіг. 21 представлені профілі двофазового розчинення для: ї) співкристала сполука (1)у:адипінова кислота, одержаного шляхом екструзії з розплаву (НМЕ) і кристалізації із суспензії (5С); ії) НМЕ 65:35: співкристала сполука (1)хадипінова кислота, одержаного шляхом бо використання екструзії з розплаву, з 65 9о мас. сполуки (1) ії 35 9о мас. адипінової кислоти; іїї)
НМЕ 75:25: співкристала сполука (1):адипінова кислота, одержаного при використанні екструзії з розплаву, з 75 95 мас. сполуки (1) і 25 95 мас. адипінової кислоти; ім) НМЕ 80:20: співкристала, одержаного при використанні екструзії з розплаву, з 80 95 мас. сполуки (1) і 20 95 мас. адипінової кислоти; м) ЗС 80:20: кристалізованого із суспензії співкристала сполука (2):адипінова кислота з кінцевим вмістом сполуки (2) 79 95 маб. і 21 95 мас. адипінової кислоти; і мі) вільна форма: вільної форми сполуки (2).
На фіг. 22 представлена прогнозована частка, абсорбована на співкристалі, утвореному між сполукою (2) і адипіновою кислотою, і вільній формі сполуки (2).
На фіг. 23 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (2) у комбінації з набором цитотоксичних і нецитотоксичних агентів.
На фіг. 24 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (2) у комбінації з
ВММ-673 відповідно до типу пухлини.
На фіг. 25 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (2) у комбінації з етопозидом відповідно до типу пухлини.
На фіг. 26 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (2) у комбінації з блеоміцином відповідно до типу пухлини.
На фіг. 27 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (2) у комбінації з ерлотинібом відповідно до типу пухлини.
На фіг. 28 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (2) у комбінації з доксорубіцином відповідно до типу пухлини.
На фіг. 29 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (2) у комбінації з блеоміцином відповідно до типу пухлини.
На фіг. 30 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (2) у комбінації з карбоплатином відповідно до типу пухлини.
На фіг. 31 представлена діаграма, що підсумовує Вії55-аналіз сполуки (1) або сполуки (2) і стандарту комбінацій, що представляють інтерес, у тестах на чутливість до хіміотерапевтичних препаратів первинної пухлини у людини.
Короткий виклад суті винаходу
У першому аспекті, даний винахід стосується співкристала, що містить сполуку формули (І) о пу тут ща й
Не ; сн ме в що щ я
СА
ВОМС От)
Коо) й і утворювач співкристала (ССЕ), вибираний із групи, що складається з адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти, де кожний з ЕК! і 22 означає водень або дейтерій.
В іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає співкристал сполуки формули (І), описаний вище. В одному втіленні, фармацевтична композиція, далі, включає розріджувач, розчинник, ексципієнт або носій.
Ще в іншому аспекті, даний винахід стосується евтектичної твердої композиції, яка включає: (а) співкристал, що містить сполуку формули (І) і утворювач співкристала, вибираний з адипінової кислоти, де кожний з К' і БК? означає водень або дейтерій і де молярне співвідношення сполуки формули (І) і адипінової кислоти складає від приблизно 2 до 1; і (Б) адипінову кислоту. Ще в іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає таку евтектичну тверду композицію. В одному втіленні, фармацевтична композиція, далі, включає розріджувач, розчинник, ексципієнт або носій.
Інший аспект даного винаходу стосується способу одержання співкристала зі сполуки формули (І) і адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти. В одному втіленні, спосіб включає: одержання сполуки формули (І); одержання утворювача співкристала; подрібнювання, нагрівання, співсублімування, співрозплавлювання або введення в контакт у розчині сполуки формули (Ії) з утворювачем співкристала, при умовах кристалізації, для того, щоб утворити співкристал у твердій фазі; і потім, необов'язково, виділення утвореного таким чином співкристала. В іншому втіленні, спосіб включає змішування сполуки формули (І) з адипіновою кислотою, лимонною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, бурштиновою кислотою або бензойною кислотою, при підвищеній температурі до утворення співкристала. У деяких втіленнях, одержання співкристала зі сполуки формули (І) і ССЕ включає передбачення сполуки формули (Ї) ї адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти в молярному співвідношенні від приблизно 1-1,2 до приблизно 1- 3,6, відповідно.
Ще в іншому аспекті, даний винахід стосується способу модулювання хімічних або фізичних властивостей, що представляють інтерес (таких як температура плавлення, розчинність, розрідження, гігроскопічність і біодоступність), співкристала, який містить сполуку формули (Її) і адипінову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту або бензойну кислоту. Даний спосіб включає стадії вимірювання хімічних або фізичних властивостей, що представляють інтерес, сполуки формули (І) ії ССЕ; визначення молярної частки сполуки формули (І) ії ССЕ, яка приводить, у результаті, до бажаного модулювання хімічних або фізичних властивостей, що представляють інтерес; і одержання співкристала з молярною часткою, як визначено.
Композиції і співкристали відповідно до даного винаходу можна застосовувати для лікування захворювань, що беруть участь в інгібуванні або пов'язані з інгібуванням ОМА-РК. Особливо, даний винахід стосується способу підвищення чутливості клітини до агента, що викликає ушкодження ДНК, який включає введення в контакт клітини зі співкристалом відповідно до даного винаходу або фармацевтичною композицією, що його містить.
Даний винахід, далі, стосується способів потенціювання лікувальної схеми для лікування ракового захворювання, яка включає введення індивідууму, що потребує цього, ефективної кількості співкристала відповідно до даного винаходу або фармацевтичної композиції, що його містить. В одному втіленні, лікувальна схема для лікування ракового захворювання включає променеву терапію.
Даний винахід також стосується способів лікування ракового захворювання у тварини, які
Зо включають введення тварині ефективної кількості співкристала або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Даний винахід, далі, стосується способів інгібування росту ракових клітин, включаючи процеси клітинної проліферації, інвазивність і метастазування в біологічних системах. Ці способи включають застосування такого співкристала або фармацевтичної композиції для інгібування росту ракових клітин.
Даний винахід стосується способу інгібування активності ОМА-РК у біологічному зразку, який включає введення в контакт біологічного зразка зі співкристалом або фармацевтичною композицією відповідно до даного винаходу.
Також, у рамки даного винаходу входить спосіб лікування захворювань, розкритих у даному контексті, як, наприклад, ракове захворювання, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективного кількості співкристала відповідно до даного винаходу або композиції відповідно до даного винаходу.
Докладний опис даного винаходу
В одному аспекті, даний винахід стосується співкристалів, що включають сполуку формули (І) о пут ен
Мо нив м на ї Ж. на г
ВМО) і утворювач співкристала (ССЕ), вибираний із групи, що складається з адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти, де кожний з ЕК! і 22 означає водень або дейтерій.
В одному втіленні, сполука формули (І) являє собою (5)-М-метил-8-(1-(2'-метил-|4,5'- біпіримідині|-б6-іл)аміно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксамід (Сполука 1).
В іншому втіленні, сполука формули (І) являє собою (5)-М-метил-8-(1-(2'-метил-4",6'- дидейтеро-І4,5'-біпіримідин|-б-іл)яуаміно)упропан-2-іл)хінолін-4-карбоксамід (Сполука 2).
В одному втіленні, даний винахід стосується співкристала, який включає сполуку формули () ї адипінову кислоту як ССЕ. В подальшому втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття при приблизно 6,46, 7,91, 11,92, 12,26, 12,99, 14,19, 18,68 і 19,07 6. В іншому втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття, як показано на фіг. 1. Ще в іншому втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття, як показано на фіг. 2. Ще в іншому подальшому втіленні, термограма диференціальної скануючої калориметрії (053) цього кристала показує температури плавлення, що складають приблизно 195 "С і приблизно 245 "С.
В одному втіленні, даний винахід стосується співкристала, який включає сполуку формули (І) ії лимонну кислоту як ССЕ. В одному втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття при приблизно 7,44, 8,29, 11,35, 13,26, 15,49, 21,55 і 23,57 68. В іншому втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття, як показано на фіг.
З. Ще в іншому втіленні, сполука формули (І) і ССЕ знаходяться як у твердому стані (наприклад, кристалічному), так і нековалентно зв'язані (тобто шляхом водневого зв'язку).
В одному втіленні, даний винахід стосується співкристала, який включає сполуку формули (І) ї фумарову кислоту як ССЕ. В одному втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття при приблизно 8,26, 10,11, 14,97, 16,61, 17,22, 25,20 і 26,01 6. В іншому втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття, як показано на фіг. 4. Ще в іншому втіленні, сполука формули (І) і ССЕ знаходяться як у твердому стані (наприклад, кристалічному), так і нековалентно зв'язані (тобто шляхом водневого зв'язку).
В одному втіленні, даний винахід стосується співкристала, який включає сполуку формули (І) і малеїнову кислоту як ССЕ. В одному втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття при приблизно 6,21, 10,43, 11,28, 12,41, 13,26, 18,87 і 21,08 6. В іншому втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття, як показано на фіг. 5. Ще в іншому втіленні, сполука формули (І) і ССЕ знаходяться як у твердому стані (наприклад,
Зо кристалічному), так і нековалентно зв'язані (тобто шляхом водневого зв'язку).
В одному втіленні, даний винахід стосується співкристала, який включає сполуку формули () ї бурштинову кислоту як ССЕ. В одному втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття при приблизно 8,02, 12,34, 14,78, 17,32, 19,56 і 20,06 6. В іншому втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття, як показано на фіг. 6. В іншому втіленні, сполука формули (І) ії ССЕ знаходяться як у твердому стані (наприклад, кристалічному), так і нековалентно зв'язані (тобто шляхом водневого зв'язку).
Ще в іншому втіленні, даний винахід стосується співкристала, який включає сполуку формули (І) і бензойну кислоту як ССЕ. В одному втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття при приблизно 8,70, 13,90, 15,62, 17,65, 18,15, 20,77 і 24,72 8.
В іншому втіленні, порошкова рентгенограма цього співкристала показує піки відбиття, як показано на фіг. 7. В іншому втіленні, сполука формули (І) ії ССЕ знаходяться як у твердому стані (наприклад, кристалічному), так і нековалентно зв'язані.
В одному втіленні, даний винахід стосується співкристалів формули (Сполука 1)п(АА)т, де п означає 1 і т означає між 0,4 і 2,1. В одному втіленні, п означає 1 і т означає міжбО,9 і 3,1. В одному втіленні, для співкристалів, що містять адипінову кислоту, п означає приблизно 2 і т означає приблизно 1. В одному втіленні, для співкристалів, що містять адипінову кислоту, п означає приблизно 2 і т означає приблизно 1.
В іншому втіленні, даний винахід стосується співкристалів формули (Сполука 2)п(АА)т, де п означає 1 ії т означає між 0,4 і 2,1. В одному втіленні, для співкристалів, що містять адипінову кислоту, п означає приблизно 2 і т означає приблизно 1.
В іншому втіленні, даний винахід стосується співкристала зі сполуки формули (І) і ССЕ у вигляді адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти, де співкристал знаходиться у твердому стані при кімнатній температурі і сполука формули (І) ії ССЕ взаємодіють за допомогою нековалентних зв'язків. У деяких втіленнях, взаємодії за допомогою нековалентного зв'язку між сполукою формули (І) і ССЕ включають водневий зв'язок і сили Ван-дер-Ваальса. В одному втіленні, ССЕ являє собою адипінову кислоту.
В одному втіленні, даний винахід стосується співкристала зі сполуки (1) і адипінової кислоти як ССЕ, де молярне співвідношення сполуки (1) і адипінової кислоти складає приблизно 2:1. бо В іншому втіленні, даний винахід стосується співкристала зі сполуки (2) і адипінової кислоти як ССЕ, де молярне співвідношення сполуки (2) і адипінової кислоти складає приблизно 2:1.
В іншому втіленні, співкристал зі сполуки (2) і адипінової кислоти як ССЕ (співкристал адипінової кислоти зі сполукою (2)) знаходиться в поліморфній формі А або В. Поліморфні форми А і В являють собою два конформаційних поліморфи співкристала адипінової кислоти зі сполукою (2). Ще в іншому втіленні, співкристал зі сполуки (1) і адипінової кислоти як ССЕ (співкристал адипінової кислоти зі сполукою (1)) знаходиться в поліморфній формі А або В.
Поліморфні форми А і В являють собою два конформаційних поліморфи співкристала адипінової кислоти зі сполукою (1) і їх, у твердому стані, "ЗС-спектри ядерного магнітного резонансу, по суті, є такими ж, як такі для поліморфних форм А і В сполуки (2).
В одному конкретному втіленні, поліморфна форма А характеризується за допомогою піків 13С;-спектроскопії ядерного магнітного резонансу твердого тіла при приблизно 117,1, 96,8, 95,7, 27,6, 14,8 част./млн. В іншому конкретному втіленні, поліморфна форма А характеризується за допомогою піків "3С-спектроскопії ядерного магнітного резонансу твердого тіла при приблизно 161,6, 154,5, 117,1, 96,8, 95,7, 51,5, 50,2, 27,6, 25,6, 18,5 і 14,8 част/млн. Ще в іншому конкретному втіленні, поліморфна форма А характеризується за допомогою піків /9С- спектроскопії ядерного магнітного резонансу твердого тіла при приблизно 179,4, 168,4, 161,6, 158,3, 154,5, 147,8, 145,7, 143,2, 141,8, 124,6, 117,1, 96,8, 95,7, 51,5, 50,2, 31,2, 30,1, 27,6, 25,6, 18,5 і 14,8 част./млн. Ще в іншому конкретному втіленні, поліморфна форма А характеризується за допомогою піків "ЗС-спектроскопії ядерного магнітного резонансу твердого тіла, як показано на фіг. 16 або 17.
В одному конкретному втіленні, поліморфна форма В характеризується за допомогою піків 13С;-спектроскопії ядерного магнітного резонансу твердого тіла при приблизно 117,9, 97,3, 94,0, 26,7 і 15,7 част./млн. В іншому конкретному втіленні, поліморфна форма В характеризується за допомогою піків "3С-спектроскопії ядерного магнітного резонансу твердого тіла при приблизно 161,7, 153,8, 117,9, 97,3, 94,0, 50,7, 25,3, 26,7, 18,8 і 15,7 част./млн. Ще в іншому конкретному втіленні, поліморфна форма В характеризується за допомогою піків "ЗС-спектроскопії ядерного магнітного резонансу твердого тіла при приблизно 179,1, 168,3, 158,1, 147,2, 142,4, 125,8, 124,5, 117,9, 97,3, 94,0, 32,3, 30,1, 26,7 і 15,7 част./млн. Ще в іншому конкретному втіленні, форма В характеризується за допомогою піків ЗС-спектроскопії ядерного магнітного резонансу твердого тіла, як показано на фіг. 17.
Ще в іншому втіленні, співкристал зі сполуки (2) і ССЕ у вигляді адипінової кислоти (співкристал адипінової кислоти зі сполукою (2)) являє собою суміш поліморфних форм А і В.
Ще в іншому втіленні, співкристал зі сполуки (1) і ССЕ у вигляді адипінової кислоти (співкристал адипінової кислоти зі сполукою (1)) являє собою суміш поліморфних форм А і В.
Даний винахід охоплює співкристали зі сполуки формули (І) і ССЕ, описані вище, у виділеній чистій формі або у вигляді суміші, як тверду композицію, коли змішані з іншими речовинами, як, наприклад, вільна форма сполуки формули (І) або вільна форма ССР. В одному втіленні, даний винахід стосується фармацевтично прийнятних композицій, які включають співкристали зі сполуки формули (І) і ССЕ, описані вище, і додатковий вільний ССЕ. В одному конкретному втіленні, композиції включають співкристали зі сполуки (1) або (2) і адипінової кислоти як ССЕ, як описано вище, і додаткову адипінову кислоту. У деяких конкретних втіленнях, загальне молярне співвідношення сполуки формули (І) і ССЕ (як частина співкристалів, так і вільний ССЕ, наприклад адипінова кислота в співкристалах і вільна адипінова кислота) у таких композиціях знаходиться в діапазоні від приблизно 1:0,55 до приблизно 1:100. В інших конкретних втіленнях, загальне молярне співвідношення сполуки формули (І) і ССЕ у таких композиціях знаходиться в діапазоні від приблизно 1:0,55 до приблизно 1:50. В інших конкретних втіленнях, загальне молярне співвідношення сполуки формули (І) і ССЕ у таких композиціях знаходиться в діапазоні від приблизно 1:0,55 до приблизно 1:10. У деяких конкретних втіленнях, загальне масове співвідношення сполуки формули (І) і ССЕ у таких композиціях знаходиться в діапазоні від приблизно 8595 мас.:15 95 мас. до приблизно 6095 мас.:40 95 мас. В інших конкретних втіленнях, загальне масове співвідношення сполуки формули (І) ії ССЕ у таких композиціях знаходиться в діапазоні від приблизно 70 95 мас.:30 95 мас. до приблизно 60 95 мабс.:40 95 мас.
Ще в інших втіленнях, загальне масове співвідношення сполуки формули (І) і ССЕ у таких композиціях складає приблизно 65 95 мас.:35 95 мас.
В іншому втіленні, даний винахід стосується евтектичних твердих композицій, які включають: (а) співкристал, що містить сполуку формули (І) і ССЕ, вибираний з адипінової кислоти, де кожний з К' і К2 означає водень або дейтерій і де молярне співвідношення сполуки формули (І) і адипінової кислоти складає приблизно від 2 до 1; ії (Б) адипінову кислоту. Як використовується в даному контексті, термін "евтектична тверда речовина" означає тверду бо речовину, утворювану евтектичною реакцією, відомою в даній галузі. Без прив'язки до конкретної теорії, евтектичну реакцію визначають наступним чином: при евтектичній температурі
ГРіднна Тверда фаза А - Гверда фаза В.
При евтектичній реакції, одна рідка фаза і дві твердих фази, усі, співіснують у один і той же час і знаходяться в хімічній рівновазі. Після охолодження утворюється надрешітка або мікроструктура, з якої одночасно вивільняються всі її компоненти в рідкій суміші (розплави) при конкретній температурі (евтектична температура).
В одному втіленні, загальне масове співвідношення сполуки формули (І) і адипінової кислоти в евтектичних твердих композиціях знаходиться в діапазоні від приблизно 70 95 мас.:30 95 мас. до приблизно 60 95 мас.:40 956 мас. Ще в іншому втіленні, загальне масове співвідношення сполуки формули (І) і адипінової кислоти знаходиться в діапазоні приблизно 65 95 мас.:35 96 мас. Ще в іншому втіленні, молярне співвідношення в співкристалі сполуки формули (І) і адипінової кислоти складає приблизно від 1 до 1,03.
Чиста форма означає, що конкретний співкристал або поліморфна форма включає вище 9595 (мас./мас.), наприклад вище 9895 (мас./мас.), вище 99 905 (мас./мас.), вище 99,5 95 (мас./мас.) або вище 99,9 95 (мас./мабс.).
Більш конкретно, даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних композицій, де кожний зі співкристалів або поліморфних форм представлений у формі композиції або суміші поліморфної форми з однією або більше іншими кристалічними формами, сольватами, аморфними речовинами або іншими поліморфними формами або їх комбінаціями. Наприклад, в одному втіленні, композиції включають форму А співкристала адипінової кислоти і сполуки (2) разом з однією або більше іншими поліморфними формами сполуки (2), як, наприклад, аморфні форми, гідрати, сольвати і/або інші форми або їх комбінації. В одному конкретному втіленні, композиції містять форму А співкристала адипінової кислоти і сполуки (2) разом з формою В співкристала адипінової кислоти і сполуки (2). Більш конкретно, композиція може містити від слідових кількостей аж до 10095 конкретної поліморфної форми або будь-яку кількість, наприклад, у діапазоні від 0,1 95 мас. до 0,5 95 мас., від 0,1 95 мас. до 1 95 мас., від 0,1 95 мас. до 2 9о мас., від 0,1 95 мас. до 5 95 мас., від 0,1 95 мас. до 10 95 мас., від 0,1 95 мас. до 20 95 мас., від 0,1 95 мас. до 30 95 мас., від 0,1 906 мас. до 40 95 мас., від 0,1 95 мас. до 50 95 мас., від 1 90 мас. до 50 95 мас. або від 10 95 мас. до 50 95 мас., у розрахунку на загальну кількість сполуки формули (І) у композиції. Альтернативно, композиція може містити щонайменше 50 95 мас., 60 95 мас., 70 95 мас., 80 95 мас., 90 95 мас., 95 95 мас., 97 95 мас., 98 95 мас., 99 95 мас., 99,5 95 мас. або 99,9 95 мас. конкретної поліморфної форми, у розрахунку на загальну кількість сполуки формули (І) у композиції.
В одному втіленні, сполуки згідно з даним винаходом одержують у формі індивідуального енантіомера, щонайменше на 95 9565, щонайменше на 97 95 і щонайменше на 99 95 вільного від відповідного енантіомера.
В подальшому втіленні, сполуки згідно з даним винаходом знаходяться у формі ()- енантіомера, щонайменше на 95 95 вільного від відповідного (-)-енантіомера.
В подальшому втіленні, сполуки згідно з даним винаходом знаходяться у формі ()- енантіомера, щонайменше на 97 95 вільного від відповідного (-)-енантіомера.
В подальшому втіленні, сполуки згідно з даним винаходом знаходяться у формі (ж)- енантіомера, щонайменше на 99 95 вільного від відповідного (-)-енантіомера.
В подальшому втіленні, сполуки згідно з даним винаходом знаходяться у формі (-)- енантіомера, щонайменше на 95 95 вільного від відповідного (ж)-енантіомера.
В подальшому втіленні, сполуки згідно з даним винаходом знаходяться у формі (-)- енантіомера, щонайменше на 97 95 вільного від відповідного (ж)-енантіомера.
В подальшому втіленні, сполуки згідно з даним винаходом знаходяться у формі (-)- енантіомера, щонайменше на 99 95 вільного від відповідного (ж)-енантіомера.
Даний винахід також стосується способів одержання співкристалів, описаних вище. В одному втіленні, способи включають подрібнювання, нагрівання, співсублімування, співрозплавлювання або контактування або (5)-М-метил-8-(1-(2'-метил-|4,5'-біпіримідині|-6- іллуаміно)упропан-2-іл)хінолін-4-карбоксаміду, або (5)-М-метил-8-(1-(2'-метил-4"6'-дидейтеро-
І4,5'-біпіримідин|-6-ілламіно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксаміду з утворювачем співкристала, при умовах кристалізації, для того, щоб утворити співкристал у твердій фазі, де утворювач співкристала вибирають із групи, що складається з адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти.
В іншому втіленні, способи включають змішування сполуки формули (І) з ССЕ, вибраним з групи, що складається з адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти, при підвищеній температурі, для утворення співкристала. Сполуку формули (І) можна змішувати з ССЕ до утворення суміші сполуки і ССЕ, і потім суміш зі сполуки і ССЕ нагрівають при підвищеній температурі до утворення співкристала. Альтернативно, стадії змішування і нагрівання можна здійснювати одночасно.
В одному конкретному втіленні, ССЕ являє собою адипінову кислоту і сполуку формули (І) змішують з адипіновою кислотою при підвищеній температурі, у діапазоні від приблизно 110 "С до приблизно 195 "С, до утворення співкристала. В іншому конкретному втіленні, підвищена температура знаходиться в діапазоні від приблизно 130 "С до приблизно 180 "С або в діапазоні від приблизно 140 "С до приблизно 160 "С.
В іншому конкретному втіленні, ССЕ являє собою адипінову кислоту і змішують від 10 95 мас. до приблизно 85 95 мас. сполуки (І) і від приблизно 90 95 мас. до 15 95 мас. адипінової кислоти. Ще в іншому конкретному втіленні, сполука (І) складає від приблизно 30 95 мас. до приблизно 80 95 мас. і адипінова кислота складає від приблизно 70 95 мас. до приблизно 20 95 мас. Ще в іншому конкретному втіленні, сполука (І) складає від приблизно 50 95 мас. до приблизно 80 95 мас. і адипінова кислота складає від приблизно 50 95 мас. до приблизно 20 95 мас. Ще в іншому конкретному втіленні, сполука (І) складає від приблизно 6095 мас. до приблизно 70 95 мас. і адипінова кислота складає від приблизно 40 95 мас. до приблизно 30 95 мас. Ще в іншому конкретному втіленні, сполука (І) складає приблизно 65 95 мас. і адипінова кислота складає приблизно 35 95 мас.
Ще в іншому втіленні, способи включають: передбачення сполуки формули (1); передбачення утворювача співкристала; подрібнювання, нагрівання, співсублімування, співрозплавлювання або введення в контакт у розчині сполуки формули (І) з утворювачем співкристала, при умовах кристалізації, для того, щоб утворити співкристал у твердій фазі; і потім, необов'язково, виділення утвореного таким чином співкристала. У деяких конкретних втіленнях, одержання співкристала зі сполуки формули (І) і ССЕ включає передбачення сполуки формули (І) і адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти в молярному співвідношенні від приблизно 1-0,55 до приблизно 1-3,6, відповідно. У деяких конкретних втіленнях, одержання співкристала зі сполуки формули (І) і ССЕ включає передбачення сполуки формули (І) і адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти в молярному співвідношенні від приблизно 1-1,2 до приблизно 1-3,6, відповідно.
Ще в іншому втіленні, даний винахід стосується способів модулювання хімічних або фізичних властивостей, що представляють інтерес (таких як температура плавлення, розчинність, розрідження, гігроскопічність і біодоступність), співкристала, що містить сполуку формули (І) ії адипінову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту або бензойну кислоту. Ці способи включають: визначення хімічних або фізичних властивостей, що представляють інтерес, сполуки формули (І) ії ССЕ; визначення молярної частки сполуки формули (І) ії ССЕ, що приводить, у результаті, до бажаного модулювання хімічних або фізичних властивостей, що представляють інтерес; і одержання співкристала з молярною часткою, як визначено.
Як використовується в даному контексті, використовують наступні визначення, за винятком інакше зазначеного. Для цілей даного винаходу, хімічні елементи ідентифікують відповідно до
Періодичної Таблиці Елементів, версія СА5, і НапабоокК ої Спетівігу апа РПузіс5, 75-е вид., 1994. Додатково, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівігу", Тпотав5 зоїтеїЇ, Опімегейу Зсіепсе Воок5, Заийзаїйо: 1999, і "Магсп'5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу", 5-е вид.,
Зтіїп М.В. апа Магей .)., вид. хопп УМіеу 5 5оп5, Мем/ МогК: 2001, повний зміст яких включений в даний контекст шляхом посилання.
Для позначень піків відбиття порошкової рентгенограми, термін "приблизно" означає діапазон -7/-0,2 відносно встановленого значення. Для "ЗС-ЯМР-спектрів ядерного магнітного резонансу твердого тіла, під терміном "приблизно" мають на увазі діапазон ж/-0,1 відносно встановленого значення. Іншим чином, під терміном "приблизно" мають на увазі значення ж/- 1095 від встановленого значення. Коли цей термін стосується ряду числових значень, то застосовний до кожного зі значень у цьому ряді.
Для сполук відповідно до даного винаходу, у яких К' або МК? означає дейтерій, співвідношення дейтерію і водню складає щонайменше 5 до 1. У деяких втіленнях, співвідношення дейтерію і водню складає щонайменше 9 до 1. В інших втіленнях, співвідношення дейтерію і водню складає щонайменше 19 до 1. бо Способи одержання й охарактеризовування співкристала добре документовані в літературі.
Див., наприклад, ТгавкК і ін., Спет. Соттип., 2004, 890-891; і АІтаге55оп 0. апа 2амжогоїко М..,
Спет. Соттип., 2004, 1889-1896. Загалом, ці способи також є придатними для одержання й охарактеризовування співкристалів відповідно до даного винаходу.
Приклади одержання співкристалів з активним фармацевтичним інгредієнтом і ССЕ включають екструзію з розплаву, розмелювання на кульовому млині, плавлення в реакційному блоці, випарювання розчинника, конверсію в суспензію, змішування, сублімування або формування. У випадку способу розмелювання на кульовому млині, деякі молярні співвідношення компонентів співкристала (наприклад, сполука, що представляє інтерес, як, наприклад, сполука формули (І) відповідно до даного винаходу і ССЕ) змішують і розмелюють за допомогою кульового млина. Необов'язково, до суміші, розмелюваної за допомогою кульового млина, можна додавати розчинник, такий як метилетилкетон, хлороформ і/або воду.
Після розмелювання, суміш можна висушувати у вакуумі або при кімнатній температурі, або при умовах нагрівання, при яких звичайно одержують порошкоподібний продукт. При способі плавлення, змішують компоненти співкристала (наприклад, ССЕ і сполуку формули (1), необов'язково з розчинником, таким як ацетонітрил. Суміш потім поміщають у реакційний блок з кришкою, що закривається, і потім нагрівають до ендотермічної реакції. Одержану суміш потім охолоджують і розчинник, якщо використовується, видаляють. У випадку способу випарювання розчинника, кожен компонент співкристала спочатку розчиняють у розчиннику (наприклад, змішаний розчинник, такий як азеотропна суміш метанолу і дихлорметану або толуолу й ацетонітрилу (наприклад, 50/50 по об'єму)), і розчини потім змішують разом. Суміш потім залишають відстоюватися і розчинник випарюють досуха до одержання співкристала. У випадку способу екструзії з розплаву (НМЕ), новий продукт (екструдат) одержують шляхом екструзії розплаву через отвір або головку (екструдер), при контрольованих умовах, таких як температура, змішування, швидкість подачі і тиск. Екструдер звичайно включає платформу, яка підтримує рухомий механізм, циліндр екструдера, обертовий гвинт, розташований на валу гвинта, і голівку екструдера для надання продукту визначеної форми. Альтернативно, головку екструдера можна видаляти і продукт можна формувати іншими способами. Типово, параметри процесу контролюють за допомогою зв'язку з центральним електронним блоком керування.
Рухомий механізм екструдера звичайно включає мотор, коробку передач, зчеплення й опорну
Зо частину, де барабан і гвинт, як правило, використовують у блоково-модульній конфігурації. У випадку даного винаходу можна використовувати будь-які придатні технології НМЕ, відомі в даній галузі, наприклад Саміп Р. Апагему5 і ін., "Ної-тей ехігивіоп: ап етегдіпа дгид аеїїмегу
ІїесппоЇоду", РПпаптасешіса! Тесппоїоду Еигоре, том 21, Ієзце 1 (2009). В одному втіленні, співкристали відповідно до даного винаходу одержують за допомогою екструзії з розплаву.
Приклади способів охарактеризовування включають термогравіметричний аналіз (ТА), диференціальну скануючу калориметрію (0502), порошкову рентгенографію (ХКРБ), спектроскопію ядерного магнітного резонансу твердого тіла (55-ММК), аналізи розчинності, динамічну сорбцію парів, аналіз поглинання інфрачервоного випромінювання і стабільність суспензії. ТЗА можна використовувати для дослідження присутності залишкових розчинників у зразку співкристала і для ідентифікації температури, при якій відбувається деструкція кожного зразка співкристала. Ю5С можна використовувати для відстеження термопереходу, що відбувається в зразку співкристала, у вигляді функції температури, і визначення точки плавлення кожного зразка співкристала. Порошкову рентгенографію можна використовувати для структурної характеристики співкристала. Аналіз розчинності можна здійснювати по відображенню змін у фізичному стані кожного зразка співкристала. Аналіз стабільності суспензії можна використовувати для визначення хімічної стабільності зразка співкристала в розчиннику.
Фармацевтично прийнятні солі
Даний винахід також охоплює співкристали, утворені з фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І). Також, комбінована терапія відповідно до даного винаходу, обговорювана нижче, включає введення сполук формули (І) ії їх фармацевтично прийнятних солей, і їх співкристалів, описаних у даному контексті. Для лікування, сполуки формули (І) можуть існувати у вільній формі або, якщо придатно, у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
Фраза "фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку нетоксичну сіль сполуки відповідно до даного винаходу, яка, після введення реципієнту, здатна забезпечувати, або прямо, або непрямо, доставку сполуки відповідно до даного винаходу або інгібуючого активного метаболіту або його залишку. Як використовується в даному контексті, термін "інгібуючий активний метаболіт або його залишок" означає, що метаболіт або його залишок також являє собою інгібітор ОМА-РК.
Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими в даній галузі. Наприклад, Вегде 5.М. і ін. бо описують фармацевтично прийнятні солі більш детально в статті в У. Ріагтасецшііса! 5сіепсев,
1977, 66, 1-19, включеній в даний контекст шляхом посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу включають такі, одержані з придатними неорганічними й органічними кислотами і основами. Ці солі можна одержувати іп 5йи, під час заключного виділення й очищення сполук. Адитивні солі з кислотами можна одержувати 1) шляхом введення у взаємодію очищеної сполуки в її формі вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою і 2) шляхом виділення таким чином одержаної солі.
Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних адитивних солей з кислотами є солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або шляхом застосування інших способів, використовуваних у даній галузі, таких як іонний обмін.
Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, гліколят, глюконат, гліколят, гемісульфат, гептаноат, гексаносат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіеєтансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, пальмоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п- толуолсульфонат, ундеканоат, валерат і т. п.
Адитивні солі з основами можна одержувати 1) шляхом введення у взаємодію очищеної сполуки в її кислотній формі з придатною органічною або неорганічною основою і 2) шляхом виділення таким чином одержаної солі. Солі, одержані з відповідними основами, включають солі лужних металів (як, наприклад, натрій, літій і калій), солі лужноземельних металів (як, наприклад, магній і кальцій), амонієві солі і солі М'(Сі1-4-алкіл)л. Даний винахід також охоплює кватернізацію будь-яких основних груп сполук, що містять азот, розкритих у даному контексті.
Розчинні або дисперговані у воді або маслі продукти можна одержувати за допомогою подібної кватернізації.
Далі, фармацевтично прийнятні солі включають, якщо відповідає, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію й аміну, утворені з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, (нижчий алкіл)усульфонат і арилсульфонат.
Інші кислоти і основи, коли самі фармацевтично неприйнятні, можна використовувати для одержання солей, придатних як проміжні продукти при одержанні сполук відповідно до даного винаходу і їх фармацевтично прийнятних адитивних солей з кислотами або основами.
Застосування співкристалів і фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу
Ефективну кількість співкристала або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу можна використовувати для лікування захворювань, причетних до ракового захворювання або пов'язаних з ним. Ефективна кількість являє собою кількість, яка необхідна для надання терапевтичного ефекту суб'єкту, що піддається лікуванню, наприклад пацієнту. Як використовується в даному контексті, терміни "суб'єкт" і "пацієнт" використовуються взаємозамінно. Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" стосуються тварини (наприклад, птиця, така як курка, перепелиця або індичка, або ссавець), особливо "ссавець" включає неприматів (наприклад, корова, свиня, кінь, вівця, кролик, морська свинка, щур, кішка, собака і миша) і приматів (наприклад, мавпа, шимпанзе і людина), більш конкретно людини. В одному втіленні, суб'єкт являє собою тварину, що не є людиною, таку як сільськогосподарська тварина (наприклад, кінь, корова, свиня або вівця) або домашня тварина (наприклад, собака, кішка, морська свинка або кролик). У переважному втіленні, суб'єкт означає "людину".
Точна кількість сполуки, що вводиться суб'єкту, залежить від способу введення, типу і тяжкості ракового захворювання і характеристик суб'єкта, як, наприклад, загальний стан здоров'я, вік, статева ознака, маса тіла і переносимість лікарських засобів. Кваліфікований лікар повинен бути здатний визначати відповідні дозування залежно від цих і інших факторів. Коли здійснюють спільне введення 3 іншими агентами, наприклад, коли вводять разом з протираковим лікарським препаратом, "ефективна кількість" другого агента залежить від типу використовуваного лікарського засобу. Придатні дозування є відомими для схвалених для застосування агентів і можуть бути встановлені кваліфікованим лікарем відповідно до стану суб'єкта, типу(ів) стану(ів), який(ї) піддають лікуванню, і кількості використовуваної сполуки, розкритої в даному контексті. У випадках, де кількість точно не зазначена, повинна бути передбачена ефективна кількість. Як правило, схему прийому лікарського засобу можна 60 вибирати відповідно до множини факторів, включаючи порушення, що піддають лікуванню, і тяжкість порушення; активність використовуваної конкретної сполуки; використовувану конкретну композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, статеву ознаку і дієту пацієнта; час введення, шлях введення і швидкість екскреції використовуваної конкретної сполуки; функцію нирок і печінки суб'єкта і використовувану конкретну сполуку або її сіль, тривалість лікування; лікарські засоби, використовувані в комбінації або сполучувані з використовуваною конкретною сполукою, і тому подібні фактори, добре відомі в медичній практиці. Кваліфікований лікар може без складності визначати і призначати ефективну кількість сполук, розкритих у даному контексті, яка вимагається для лікування, попередження, інгібування (повністю або частково) або уповільнення прогресування захворювання.
Ефективна кількість співкристала або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу складає від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу. В одному втіленні, ефективна кількість співкристала або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 50 мг/кг маси тіла на добу. В іншому втіленні, ефективна кількість співкристала або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу складає від приблизно 2 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Ефективні дози також можуть варіюватися, як відомо кваліфікованому фахівцю в даній галузі, залежно від шляху введення, використовуваного ексципієнта і можливості спільного використання з іншими терапіями, включаючи застосування інших терапевтичних агентів і/або іншої терапії.
Співкристали або фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можна вводити суб'єкту, що потребує цього (наприклад, клітини, тканина або пацієнт (включаючи тварину або людину)), за допомогою будь-якого способу, який дозволяє здійснювати доставку сполуки формули (І), наприклад, перорально, внутрішньовенно або парентерально. Наприклад, ці композиції можна вводити за допомогою пігулок, таблеток, капсул, аерозолів, супозиторіїв, рідких готових лікарських форм для проковтування або ін'єкції.
Як описано вище, фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом додатково містять фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або наповнювач, який, як використовується в даному контексті, включає будь-який і всі розчинники, розріджувачі або інший рідкий наповнювач, допоміжні для диспергування або суспендування речовини, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загусники або емульгуючі агенти, консерванти,
Зо тверді зв'язуючі агенти, мастильні речовини і т. п., придатні для бажаної конкретної лікарської форми. У посібниках Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 21-е вид., 2005, вид. Тгоу
О.В., Прріпсойй УМіПат»ь 8. УМіКіп5, Рпйаде!рпіа, і Епсусіоредіа ої Рпагтасеціїса! Тесппоїоду, вид. змагтьгіск 9. апа Воуїап .С., 1988-1999, Магсеї! ОекКег, Мем/ МогК, змісти кожного з яких включені в даний контекст шляхом посилання, розкриті різні носії, використовувані в готових фармацевтично прийнятних композиціях, і відомі способи їх одержання. За винятком випадків, коли яке-небудь стандартне середовище-носій є несумісним зі сполуками відповідно до даного винаходу, як, наприклад, за рахунок продукування якого-небудь небажаного біологічного ефекту або в інших відношеннях взаємодії шкідливим чином з будь-яким(и) іншим(и) компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції, його використання розглядається в рамках даного винаходу.
Фармацевтично прийнятний носій може містити інертні інгредієнти, які не інгібують надмірно біологічну активність сполук. Фармацевтично прийнятні носії повинні бути біосумісними, наприклад нетоксичними, незапальними, неімуногенними або позбавленими інших небажаних реакцій або побічних ефектів після введення суб'єкту. Можна використовувати стандартні способи одержання фармацевтичних композицій.
Деякі приклади речовин, що можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають, але не обмежуючись цим, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки (такі як людський сироватковий альбумін), забуферювальні речовини (такі як
Тм/іп 80, фосфати, гліцин, сорбінова кислота або сорбат калію), суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти (такі як протамінсульфат, динатрійгідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію або солі цинку), колоїдний кремнезем, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, блок-полімери поліетилену і поліоксипропілену, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, ланолін, цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза й ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; ексципієнти, такі як масло какао і воски для супозиторія; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; маслинова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь або полієтиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; забуферювальні агенти, 60 такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; непірогенну воду; ізотонічний розчин хлориду натрію; розчин Рінгера; етиловий спирт і розчини фосфатного буфера, а також інші нетоксичні сумісні мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, антиадгезиви, покривні агенти, підсолоджувачі, агенти для надання смаку й ароматизуючі добавки, консерванти й антиоксиданти також можуть бути присутні у цій композиції, відповідно до встановленої рецептури.
В одному конкретному прикладі, фФармацевтично прийнятні композиції відповідно до даного винаходу містять метилцелюлозу, як, наприклад, близько 0,5 95 мас. метилцелюлози. В іншому конкретному прикладі, фармацевтично прийнятні композиції відповідно до даного винаходу містять метилцелюлозу і бензойну кислоту, як, наприклад, близько 0,5 95 мас. метилцелюлози і близько 0,295 мас. бензойної кислоти. В іншому конкретному прикладі, фармацевтично прийнятні композиції містять метилцелюлозу і бензойну кислоту, як, наприклад, близько 0,5 95 мас. метилцелюлози, близько 0,1 96 мас. бензойної кислоти, близько 0,1 95 мас. бензоату натрію. У деяких втіленнях, фармацевтичні композиції, далі, містять вільну адипінову кислоту (вільний ССЕ, що не є ССЕ співкристалів відповідно до даного винаходу). Така адипінова кислота знаходиться в концентрації, наприклад, від приблизно 5 мг/г наповнювача до приблизно 10 мг/г наповнювача, як, наприклад, близько 8,8 мг/г наповнювача.
Будь-яку перорально прийнятну лікарську форму, включаючи, але не обмежуючись цим, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини, можна використовувати для перорального введення. У випадку таблеток для перорального застосування, звичайно використовувані носії включають, але не обмежуючись цим, лактозу і кукурудзяний крохмаль. Звичайно також додають мастильні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсули, придатні розріджувачі включають лактозу і сухий кукурудзяний крохмаль. Коли вимагаються водні суспензії для перорального застосування, активний інгредієнт комбінують з емульгуючими і суспендуючими агентами. Якщо бажано, також можна додавати деякі підсолоджувачі, агенти для надання смаку або барвники.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, але не обмежуючись цим, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. На доповнення до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники,
Зо солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (особливо бавовняну олію, арахісову олію, кукурудзяну олію, насіннєву олію, маслинову олію, касторову олію і кунжутну олію), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, полієтиленгліколі і сорбітанові ефіри жирних кислот, і їх суміші. У порівнянні з інертними розріджувачами, пероральні композиції також можуть включати допоміжні агенти, такі як змочувальні речовини, емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, агенти для надання смаку й ароматизуючі добавки.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах, активна сполука змішана щонайменше з одним інертним, фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, як, наприклад, цитрат натрію або дикальційфосфат і/або а) з наповнювачами або розріджувачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт або кремнієва кислота, р) зі зв'язувальними речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза і гуміарабік, с) зі зволожувачами, такими як гліцерин, 4) з дезінтегруючими агентами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, е) з агентами, що уповільнюють розчинення, такими як парафін, 7) з прискорювачами абсорбції, такими як сполуки четвертинного амонію, 9) зі змочувальними речовинами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцерилмоностеарат, п) з абсорбентами, такими як каолінова і бентонітова глини, і |і) з мастильними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію, і їх сумішами. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарська форма також може містити забуферювальні агенти.
Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах, використовуючи такі ексципієнти як лактоза або молочний цукор, також як поліетиленгліколі з високою молекулярною масою і т. п. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержувати з нанесеними покриттями й оболонками, як, наприклад, ентеросолюбільні покриття й інші покриття, добре відомі в галузі одержання готових лікарських форм. Вони необов'язково можуть містити опалесціюючі агенти і також можуть бути такого складу, що вони вивільняють активний) інгредієнт(и) тільки, або бо переважно, у визначеній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, пролонгованим чином. Приклади заливальних складів, які можна використовувати, включають полімерні речовини і воски. Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах, використовуючи такі ексципієнти як лактоза або молочний цукор, а також полієтиленгліколі з високою молекулярною масою і т. п.
Мікроінкапсульовані форми з одним або більше ексципієнтами, як зазначено вище, також можна використовувати відповідно до даного винаходу. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержувати з покриттями й оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття, покриття з контрольованим вивільненням і інші покриття, добре відомі в даній галузі одержання готових лікарських форм. У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми також можуть містити, як це має місце в звичайній практиці, додаткові речовини, інші, ніж інертні розріджувачі, наприклад мастильні речовини для таблетування й інші допоміжні для таблетування речовини, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарські форми також можуть містити забуферювальні агенти. Вони необов'язково можуть містити опалесціюючі агенти і також можуть бути такого складу, що вони вивільняють активний) інгредієнт(и) тільки, або переважно, у визначеній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, пролонгованим чином. Приклади заливальних складів, які можна використовувати, включають полімерні речовини і воски.
Готові лікарські форми для ін'єкцій, наприклад стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій, можна одержувати відповідно до відомого рівня техніки, використовуючи придатні диспергуючі або змочувальні агенти і суспендуючі агенти. Стерильні готові лікарські форми для ін'єкцій також можуть являти собою стерильний/у ін'єктований/у розчин, суспензію або емульсію, у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, як розчин у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних розріджувачів і розчинників, які можна використовувати, знаходяться вода, розчин Рінгера, О.5.Р. і ізотонічний розчин хлориду натрію.
На доповнення, стерильні нелеткі масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети, можна використовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. На доповнення, жирні кислоти, такі як олеїнова
Зо кислота, використовують для одержання розчинів для ін'єкцій.
Готові лікарські форми для ін'єкцій можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрації через затримуючий бактерії фільтр або шляхом включення стерилізуючих агентів, у формі стерильних твердих композицій, які можна розчиняти або диспергувати у стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій перед використанням.
Стерильні форми для ін'єкцій можуть являти собою водну або масляну суспензію. Ці суспензії можна одержувати згідно зі способами, відомими в даній галузі, використовуючи придатні диспергуючі або змочувальні агенти і суспендуючі агенти. Стерильні готові лікарські форми для ін'єкцій також можуть являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, як розчин у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних розріджувачів і розчинників, які можна використовувати, знаходяться вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. На доповнення, стерильні нелеткі масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище.
Для цієї мети, можна використовувати будь-яке нелетке масло, що змішується, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, придатні для одержання препаратів для ін'єкцій, у вигляді натуральних фармацевтично прийнятних олій, таких як маслинова олія або касторова олія, особливо у їх поліоксіегиленованих версіях. Ці масляні розчини або суспензії також можуть містити розріджувач на основі спирту з довгим ланцюгом або диспергуючий агент, такий як карбоксиметилцелюлоза або подібні диспергуючі агенти, які звичайно використовують при одержанні фармацевтично прийнятних лікарських форм, включаючи емульсії і суспензії. Також, для цілей одержання готових лікарських форм, можна використовувати інші звичайно використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Тиуееп5, зрапв, і інші емульгуючі агенти або біодоступні посилюючі агенти, які звичайно використовують при одержанні фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм.
Для того, щоб пролонгувати ефект активних сполук, що вводяться, часто є бажаним уповільнення абсорбції сполуки з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягати шляхом використання рідкої суспензії з кристалічної або аморфної речовини з поганою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції сполуки потім залежить від її швидкості розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристала і кристалічної форми. Альтернативно, бо уповільненої абсорбції форми сполуки, що вводиться парентерально, досягають шляхом розчинення або суспендування сполуки в масляному розріджувачі. "Депо"-форми для ін'єкцій одержують шляхом формування мікроїнкапсульованих матриць активної сполуки в біорозкладаних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення активної сполуки і полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру, швидкість вивільнення сполуки можна контролювати. Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(складні ортоефіри) і полі(ангідриди). Уповільнено усмоктувані ін'єктовані готові лікарські форми також одержують шляхом захоплення сполуки ліпосомами або мікроемульсіями, що є сумісними з тканинами організму.
Якщо бажано, можна використовувати вищеописані готові лікарські форми, адаптовані до уповільненого вивільнення активного інгредієнта.
Композиції для ректального або вагінального введення являють собою специфічні супозиторії які можна одержувати шляхом змішування активної сполуки з придатними ексципієнтами або носіями, що не викликають подразнення, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторія, що є твердим при температурі навколишнього середовища, але рідким при температурі тіла, і, отже, розплавляється в прямій кишці або вагінальній порожнини і вивільняє активну сполуку.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, засоби для інгаляції або пластири. Активний компонент змішують, у стерильних умовах, з фармацевтично прийнятним носієм і будь-яким необхідним консервантом або буфером, якщо потрібно. Офтальмічні готові лікарські форми, краплі для ушей і краплі для очей також розглядаються в рамках даного винаходу. Додатково, також можна використовувати трансдермальні пластири, що мають додаткову перевагу для забезпечення контролю доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми можна одержувати шляхом розчинення або розподілу сполуки в придатному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можна використовувати для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість можна контролювати або шляхом забезпечення контрольованої швидкості через мембрану, або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.
Альтернативно, активні сполуки й фармацевтично прийнятні композиції, що їх містять, також можна вводити за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції одержують згідно зі способами, добре відомими в галузі одержання готових лікарських форм, і їх можна одержувати у вигляді розчинів у фізіологічному розчині, при використанні бензилового спирту або інших придатних консервантів, активаторів абсорбції для посилення біодоступності, фторвуглеців і/або інших стандартних солюбілізуючих або диспергуючих агентів.
Співкристали або фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можна доставляти шляхом імплантації (наприклад, хірургічним шляхом), за допомогою пристрою для імплантації. Приклади пристроїв для імплантації включають, але не обмежуючись цим, стенти, нагнітальні насоси, імплантовані в кровоносні судини фільтри, і контроль за вивільненням композицій під час імплантації. Будь-який пристрій для імплантації можна використовувати для доставки сполуки формули (І), як активного інгредієнта у співкристалах або у фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, за умови, що 1) пристрій, сполука формули (1) і будь-яка фармацевтична композиція, включаючи дану сполуку, є біосумісними, і що 2) пристрій може доставляти або вивільняти ефективну кількість сполуки, для надання терапевтичного ефекту пацієнту, що піддається лікуванню.
Доставка терапевтичних агентів за допомогою стентів, нагнітальні насоси (наприклад, осмотичні міні-насоси) і інші пристрої для імплантації є відомими в даній галузі. Див., наприклад, статті "Кесепі ОемеІортепів іп Соаїей 5іепів", Ноїта і ін., опубліковано в Сигтепі ІпіегмепііопаїЇ!
Сагаііоду Верогів, 2001, 3: 28-36, повний зміст якої, включаючи зазначені там посилання, включений в даний контекст шляхом посилання. Інші описи пристроїв для імплантації, таких як стенти, можна знайти в патентах США під номерами 6569195 і 6322847, і в Міжнародних заявках РСТ під номерами УМО 04/0044405, МО 04/0018228, УМО 03/0229390, УМО 03/0228346,
УМО 03/0225450, УМО 03/0216699 і МО 03/0204168, кожний/а з яких (а також інші публікації, зазначені там), у всій його/її повноті включений/а у даний контекст шляхом посилання.
Активні сполуки й фармацевтично прийнятні композиції, що їх містять, можуть бути використані для одержання лікарських засобів у вигляді уніфікованих лікарських форм. Термін "уніфікована лікарська форма" стосується фізично дискретних одиниць, придатних як однократна доза для суб'єктів, що піддаються лікуванню, з кожною одиницею, що містить попередньо визначену кількість активної речовини, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту, необов'язково, у сполученні з придатним фармацевтичним носієм.
Уніфікована лікарська форма може являти собою разову добову дозу або одну з множинних 60 добових доз (наприклад, приблизно 1-4 або більше разів на добу). Коли використовують множинні добові дози, уніфікована лікарська форма може бути однаковою або різною для кожної дози. Кількість активної сполуки в уніфікованій лікарській формі варіюється залежно, наприклад, від хазяїна, що піддається лікуванню, і конкретного шляху введення, наприклад від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу.
В одному втіленні, даний винахід стосується способів потенціювання терапевтичного режиму при лікуванні ракового захворювання. Ці способи включають стадію введення індивідууму, що потребує цього, ефективної кількості співкристала відповідно до даного винаходу або фармацевтичної композиції, що його містить. Сполуки формули (Ї) і їх співкристали, без прив'язки до конкретної теорії, можуть інгібувати ОМА-РК. ОМА-РК відіграє важливу роль у виживаності клітин, наприклад ракових клітин, після ушкодження ДНК, за рахунок її активності відносно репарації дволанцюжкових розривів (0585), шляхом з'єднання негомологічних кінців (МНЕ). Націлювання на ОМА-РК, отже, може поліпшувати результати, у випадку пацієнта з раковим захворюванням, особливо у пацієнтів з раковим захворюванням, що одержують терапії для індукування ЮОЗВ5 у пухлинних клітинах, оскільки Ю5В5 у пухлинних клітинах не можуть відновлюватися і швидко приводять до загибелі клітин. У деяких втіленнях, способи відповідно до даного винаходу потенціюють терапевтичний режим для індукування 0585. Приклади таких терапій включають радіотерапію (КТ) і деякі хіміотерапії, такі як інгібітори топоіїзомерази І (наприклад, топотекан, іринотекан/5М38, рубітекан і інші похідні), інгібітори топоізомерази ІІ (наприклад, етопозид і доксил), інтеркалятори ДНК (наприклад, доксорубіцин або епірубіцин), радіоміметики (наприклад, блеоміцин), інгібітори РАКР (наприклад, ВММ-673), інгібітори репарації ДНК (наприклад, карбоплатин), крос-лінкери ДНК (наприклад, цисплатин), інгібітори тимідилатсинтази (наприклад, фторурацил (5-ЕМ)), мітотичні інгібітори (наприклад, паклітаксел), інгібітори ЕСЕК (наприклад, ерлотиніб) і моноклональні антитіла ЕСЕ (наприклад, цетуксимаб).
В одному конкретному втіленні, вищевказаний потенційований терапевтичний режим для лікування ракового захворювання включає щонайменше одну хіміотерапію, вибрану з групи, що складається з інгібітору топоїзомерази І, інгібітору топоіїзомерази ІІ, інтеркалятора ДНК, радіоміметика, інгібітору РАКР, інгібітору репарації ДНК, крос-лінкерів ДНК, інгібітору тимідилатсинтази, мітотичного інгібітору, інгібітору ЕСЕК, моноклонального антитіла ЕСЕЕ. або
Зо опромінення. В іншому конкретному втіленні, терапевтичний режим для лікування ракового захворювання включає радіотерапію. Співкристали або фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу є придатними у випадках, коли радіотерапія показана для збільшення терапевтичної користі такого лікування. На доповнення, радіотерапія часто показана як допоміжна для хірургії при лікуванні ракового захворювання. Узагалі, задачею радіотерапії, при допоміжному регулюванні, є зниження ризику повторення і збільшення безрецидивної виживаності, коли контролюють первинну пухлину. Наприклад, допоміжна радіотерапія показана при ракових захворюваннях, включаючи, але не обмежуючись цим, рак молочної залози, рак прямої кишки, рак шлунка, фібросаркому, гліобластому, гепатоцелюлярну карциному, карциному сквамозних клітин голови і шиї, меланому, рак легень, рак підшлункової залози і рак передміхурової залози, як описано нижче. Ще в іншому окремому втіленні, терапевтичний режим при лікуванні ракового захворювання включає як радіотерапію, так і хіміотерапію щонайменше одним з хіміотерапевтичних агентів, вибираних із групи, що складається з інгібіторів топоіїзомерази І, інгібіторів топоіїзомерази ІІ, інтеркаляторів ДНК, радіоміметиків, інгібіторів РАКР, інгібіторів репарації ДНК, крос-лінкерів ДНК, інгібіторів тимідилатсинтази, мітотичних інгібіторів, інгібіторів ЕСЕЕ. або моноклональних антитіл ЕСЕ.
В іншому втіленні, даний винахід стосується способів інгібування або попередження репарації ушкоджень ДНК шляхом гомологічної рекомбінації в ракових клітинах. Інше втілення стосується способів промотування загибелі клітин у випадку ракових клітин. Ще інше втілення стосується способів або попередження репарації клітин при ушкодженні ДНК у випадку ракових клітин.
Даний винахід, далі, стосується сенсибілізації (наприклад, радіосенсибілізація) клітин пухлини шляхом використання співкристала або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Відповідно, такий співкристал або фармацевтична композиція може "радіосенсибілізувати" клітину, коли вводять тваринам в терапевтично ефективній кількості для збільшення чутливості клітин до електромагнітного випромінювання і/або для сприяння лікуванню захворювань, що піддаються лікуванню за допомогою електромагнітного випромінювання (наприклад, рентгенівські промені). Захворювання, що піддаються лікуванню за допомогою електромагнітного випромінювання, включають новоутворення, доброякісні і злоякісні пухлини і ракові клітини. У деяких втіленнях, даний винахід, далі, стосується бо сенсибілізації клітин пухлини за допомогою ушкоджуючих ДНК агентів.
Даний винахід також стосується способів лікування ракового захворювання у тварин, які включають введення цій тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її співкристала, або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Даний винахід, далі, стосується способів інгібування росту ракових клітин, включаючи процеси клітинної проліферації, інвазивність і метастазування в біологічних системах. Ці способи включають застосування такого співкристала або фармацевтичної композиції для інгібування росту ракових клітин.
Переважно, ці способи застосовують для інгібування або зниження росту ракових клітин, інвазивності, метастазування або ступеня росту пухлини у живих тварин, таких як ссавці.
Способи відповідно до даного винаходу також без складності можна адаптувати до застосування при аналізах систем, наприклад аналіз росту ракових клітин і їх властивостей, а також для ідентифікації сполук, що завдають шкоду росту ракових клітин.
Пухлини або новоутворення включають ріст клітин тканини, при якому збільшення кількості клітин є неконтрольованим і прогресуючим. Деякий такий ріст є доброякісним, але інший тип росту називають терміном "злоякісний" і він може приводити до загибелі організму. Злоякісні новоутворення або "ракові захворювання" відрізняються від доброякісного росту тим, що, на доповнення до прояву агресивної клітинної проліферації, вони можуть уражати найближчі тканини й утворювати метастази. Крім того, злоякісні новоутворення характеризуються тим, що вони показують більш сильну втрату диференціювання (більш сильне, ніж "дедиференціювання") і їх організацію одних відносно інших і оточуючих їх тканин. Цю властивість також називають "анаплазія".
Новоутворення, що піддаються лікуванню згідно 3 даним винаходом, також включають солідні пухлини, тобто карциноми і саркоми.
Карциноми включають такі злоякісні новоутворення, що походять від епітеліальних клітин, які проникають (впроваджуються) у оточуючі тканини і дають початок метастазам. Аденокарциноми являють собою карциноми, що походять від залозистої тканини або від тканин, які утворюють розпізнавані залозисті структури. Інша велика категорія ракових захворювань включає саркоми, що є пухлинами, клітини яких впроваджуються у фібрилярну або гомогенну речовину, подібну ембріональній сполучній тканині. Даний винахід також робить можливим лікування ракових захворювань мієлоїдних або лімфоїдних систем, включаючи лейкоз, лімфоми
Зо й інші ракові захворювання, що звичайно не присутні у вигляді пухлинної маси, але розподілені в судинній або лімфоретикулярній системі.
Активність ЮМА-РК може бути пов'язана з різними формами ракового захворювання, наприклад онкологія у дорослих і педіатрична онкологія, ріст солідних пухлин або злоякісних утворень, міксоїдний і круглоклітинний рак, локальні прогресуючі пухлини, метастатичний рак, саркома м'яких тканин людини, включаючи саркому Евінга, метастази при раковому захворюванні, включаючи метастази в лімфовузлах, карциному сквамозних клітин, особливо голови і шиї, карциному сквамозних клітин стравоходу, карциному ротової порожнини, злоякісні утворення у клітинах крові, включаючи множинну мієлому, лейкоз, включаючи гострий лімфоцитний лейкоз, гострий нелімфоцитний лейкоз, хронічний лімфоцитний лейкоз, хронічний мієлоцитний лейкоз і лейкоз ворсистих клітин, первинну випітну лімфому (лімфома в порожнині тіла), лімфому тимуса, рак легень, включаючи дрібноклітинну карциному, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, лімфому, що не належить до лімфоми Ходжкіна, рак кори надниркових залоз, пухлини, що походять від АСТН, недрібноклітинний рак, рак молочної залози, включаючи дрібноклітинну карциному і карциному з епітелію проток, рак шлунково- кишкового тракту, включаючи рак шлунка, рак товстої кишки, колоректальний рак, поліпи, пов'язані з колоректальною неоплазією, рак підшлункової залози, рак печінки, рак урологічної системи, включаючи рак сечового міхура, включаючи первинну поверхневу пухлину сечового міхура, інвазивний перехідноклітинний рак сечового міхура і м'язово-інвазивний рак сечового міхура, рак передміхурової залози, злоякісні пухлини статевих шляхів у жінок, включаючи рак яєчників, первинні перитонеальні епітеліальні новоутворення, карциному шиї, ендометріальний рак матки, рак піхви, рак вульви, рак матки і солідні пухлини в яєчникових фолікулах, злоякісні пухлини статевих шляхів у чоловіків, включаючи тестикулярний рак і рак чоловічого статевого члена, рак нирок, включаючи нирковоклітинну карциному, рак головного мозку, включаючи внутрішні пухлини головного мозку, нейробластому, астроцитні пухлини головного мозку, гліоми, метастатичні пухлини інвазивних клітин у центральній нервовій системі, рак кісток скелета, включаючи остеоми й остеосаркоми, рак шкіри, включаючи злоякісну меланому, прогресуючу пухлину кератиноцитів шкіри людини, рак сквамозних клітин, рак щитовидної залози, ретинобластому, нейробластому, перитонеальний випіт, злоякісний плевральний випіт, мезотеліому, пухлини Вільмса, рак жовчного міхура, трофобластичні новоутворення, бо гемангіоперицитому і саркому Капоші. Таким чином, також у рамки даного винаходу входить спосіб лікування таких захворювань, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості співкристала відповідно до даного винаходу або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу.
У деяких втіленнях, даний винахід застосовують для лікування раку легень (наприклад, недрібноклітинний рак легень (МЗС С), дрібноклітинний рак легень (ЗСІ С) або великий дрібноклітинний рак легень (ЕЮО-5СІ С)), раку молочної залози (наприклад, тричі негативний рак молочної залози), раку передміхурової залози, злоякісних утворень у небілковій частині гемоглобіну (наприклад, гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ)), мієломи (наприклад, плазмоклітинна мієлома (РСМ)), шлунково-стравохідного раку (СЕУ), раку яєчників, раку товстої кишки, раку глотки, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку стравоходу, лімфоми (наприклад, дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0ІВІ)) або фібробласту легень. У деяких конкретних втіленнях, даний винахід застосовують для лікування раку легень (наприклад, недрібноклітинний рак легень (М5СІ С), дрібноклітинний рак легень (ЗСІ С) або великий дрібноклітинний рак легень (ЕЮО-5СІ С)), раку молочної залози (наприклад, тричі негативний рак молочної залози), раку передміхурової залози, гострого мієлоїдного лейкозу, мієломи, шлунково-стравохідного раку (СЕУ) або раку яєчників. У деяких конкретних втіленнях, даний винахід застосовують для лікування раку легень, такого як недрібноклітинний рак легень (МЗС С) або дрібноклітинний рак легень, такий як великий дрібноклітинний рак легень (ЕЮ-
ЗСІС). У деяких конкретних втіленнях, даний винахід застосовують для лікування раку молочної залози, такого як тричі негативний рак молочної залози. У деяких конкретних втіленнях, даний винахід застосовують для лікування шлунково-стравохідного раку (СЕУ). У деяких конкретних втіленнях, даний винахід застосовують для лікування гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ).
Даний винахід також стосується способу інгібування активності ОМА-РК у біологічному зразку, який включає контактування біологічного зразка зі співкристалом або фармацевтичною композицією відповідно до даного винаходу. Термін "біологічний зразок", як використовується в даному контексті, означає зразок зовнішньої частини живого організму і включає, без обмеження, культури або екстракти клітин цього організму; підданий біопсії матеріал, одержаний від ссавця, або його екстракти; і кров, слину, сечу, фекалії, сперму, сльози або інші
Зо рідини організму або його екстракти. Інгібування активності кінази, особливо активності ОМА-РК, у біологічному зразку, є придатним для множини цілей, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Приклад включає, але не обмежуючись цим, інгібування ОМА-РК у біологічному тесті. В одному втіленні, спосіб інгібування активності ЮОМА-РК у біологічному зразку є обмеженим для нетерапевтичних способів.
Термін "біологічний зразок", як використовується в даному контексті, включає, без обмеження, культури або екстракти клітин організму; підданий біопсії матеріал, одержаний від ссавця, або його екстракти; кров, слину, сечу, фекалії, сперму, сльози або інші рідини організму або його екстракти.
Комбіновані терапії
Даний винахід також стосується комбінації хіміотерапії зі сполукою або композицією відповідно до даного винаходу, або з комбінацією іншої протиракової терапії, такої як протираковий агент або рентгенотерапія (або радіотерапія). У деяких втіленнях, сполуки формули (І) і їх співкристали використовують у комбінації з іншою протираковою терапією, такою як протираковий лікарський засіб або радіотерапія. Як використовується в даному контексті, терміни "у комбінації" або "спільне введення" можна використовувати взаємозамінно, для посилання на застосування більше ніж однієї терапії (наприклад, один або більше профілактичних і/або терапевтичних агентів). Використання термінів не є обмеженим порядком, при якому терапії (наприклад, профілактичний(і) і/або терапевтичний(ї) агент(и)) вводять суб'єкту.
У деяких втіленнях, вищевказана інша протиракова терапія являє собою протираковий агент. В інших втіленнях, вищевказана інша протиракова терапія являє собою ушкоджуючий
ДНК агент. Ще в інших втіленнях, вищевказану іншу протиракову терапію вибирають з радіотерапії. В іншому конкретному втіленні, радіотерапія являє собою іонізуюче випромінювання.
Приклади ушкоджуючих ДНК агентів, які можна використовувати в комбінації зі сполуками формули (І) і їх співкристалами, включають, але не обмежуючись цим, платинуючі агенти, такі як карбоплатин, недаплатин, сатраплатин і інші похідні; інгібітори топоіїзомерази І, такі як топотекан, іринотекан/5М38, рубітекан і інші похідні; антиметаболіти, такі як сімейство фолієвої кислоти (метотрексат, пеметрексед і близькі форми); антагоністи пурину й антагоністи 60 піримідину (тіогуанін, флударабін, кладрибін, цитарабін, гемцитабін, б-меркаптопурин, 5-
фторурацил (5-ЕШ) і близькі форми); алкілувальні агенти, такі як азотисті іприти (циклофосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, мехлоретамін, іфосфамід і близькі форми); нітрозосечовини (наприклад, кармустин); триазини (дакарбазин, темозоломід); алкілсульфонати (наприклад, бісульфан); прокарбазин і азиридини; антибіотики, такі як гідроксисечовина, антрацикліни (доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин і інші похідні); антрацендіони (мітоксантрон і близькі форми); сімейство 5Зігеріотусез (блеоміцин, мітоміцин С, актиноміцин) і ультрафіолетове випромінювання.
Інші терапії або протиракові агенти, які можна використовувати в комбінації з агентами згідно з даним винаходом, включають хірургію, радіотерапію (але, у деяких прикладах, іонізуюче випромінювання (ІК), гамма-випромінювання, нейтронно-променева радіотерапія, електронно- променева радіотерапія, протонна терапія, брахітерапія і системні радіоактивні ізотопи, це лише назви деяких), ендокринну терапію, модифікатори біологічного відгуку (інтерферони, інтерлейкіни і фактор некрозу пухлини (ТМЕ), це лише назви деяких), гіпертермію і кріотерапію, агенти для ослаблення будь-яких несприятливих ефектів (наприклад, протиблювотні засоби) і інші схвалені хіміотерапевтичні лікарські засоби, включаючи, але не обмежуючись цим, ушкоджуючі ДНК агенти, перераховані в даному контексті, "веретенні отрути" (вінбластин, вінкристин, вінорелбін, паклітаксел), подофілотоксини (етопозид, іринотекан, вопотекан), нітрозосечовини (вармустин, ломустин), неорганічні іони (цисплатин, карбоплатин), ферменти (аспарагіназа) і гормони (тамоксифен, леупролід, флутамід і мегестрол), Сіеемес М, адріаміцин, дексаметазон і циклофосфамід.
Додаткові приклади терапевтичних агентів для спільної терапії відповідно до даного винаходу включають: абарелікс (Рієепахіє дерок); алдеслейкін (РгоКіпеФ); алдеслейкін (РгоЇїеиКіп?); алемтузумаб (СатраїйФ); алітретиноїн (РапгеїїпФ); алопуринол (7уЇоргітФ); алтретамін (НехаІепФ); аміфостин (ЕщШуоке); анастрозол (АгітідехФ); триоксид миш'яку (ТтізепохФ)); аспарагіназу (Еі5зрагФ)); азацитидин (Мідагаф); бевацизумаб (АмазііпФ); бексаротен у капсулах (ТагогеїіпФ); бексаротен-гель (ТагогеїйіпФ); блеоміцин (ВіепохапефФ); бортезоміб (МеІсадефФ); бусульфан внутрішньовенно (ВизцехФ); бусульфан перорально (МуїЇегапф); калустерон (МеїйпозагьФ)); капецитабін (Хеіодаф)); карбоплатин (РагаріайпФ); кармустин (ВСМОФ),
ВІСМОФ); кармустин (СіІіадеке); кармустин з поліфепросаном 20 Ітріапі (СіІйаде! УМатегФ);
Зо целекоксиб (СеІергехФ); цетуксимаб (ЕгрйихФ)); хлорамбуцил (І еиКегапФ)); цисплатин (РіафіпокК); кладрибін (ІеизіайпФ, 2-СаАФ); клофарабін (Сіоїаг); циклофосфамід (СуїохапФ, Меозагт); циклофосфамід (Суїохап ІпіесіопФ); циклофосфамід (Суїохап Табіекф); цитарабін (Суїозаг-ЦФ); цитарабін ліпосомний (ОероСуїФф); дакарбазин (ОТІС-ЮботеФф); дактиноміцин, актиноміцин Ю (Соб5тедепФ); дарбепоетин альфа (Агапеб5рб); даунорубіцин ліпосомний (ЮапиоХотеФф)); даунорубіцин, дауноміцин (ЮашйипогибісіпФ); даунорубіцин, дауноміцин (СегибрідіпеФф); деніслейкін-дифтитокс (ОпіактФ); дексразоксан (2іпесагаФ); доцетаксел (Тахоїегеф); доксорубіцин (Аагіатусіп РЕЗФ); доксорубіцин (АагіатусіпФ), КирехФф)); доксорубіцин (Аагіатусіп
РЕЗ ІпіестіопФ)); доксорубіцин ліпосомний (БохіФф); дромостанолонпропіонат (ОготовіапоЇопеф)); дромостанолонпропіонат (Мазхіегопе |іпіесіопФт); розчин В ЕЕлліота (ЕПощйе В ЗоїІшіопФ); епірубіцин (ЕПепсеФ); епоетин альфа (ЕродепФ); ерлотиніб (ТагсемафФ); естрамустин (Етсукт); етопозидфосфат (Етюорорпов5Ф); оетопозид, МР-16 (МерезійФ); ексеместан (АготавіпФ); філграстим (МепиродепФ); флоксуридин (внутрішньоартеріально) (БООРФ); флударабін (РІндагафФ); фторурацил, 5-БО (Аайгисікю); фулвестрант (РавзіодехФ); гефітиніб (Іге5заф); гемцитабін (Ссет?лагФф); гемтузумаб-озогаміцин (МуїЇоїагдФф); гозерелінацетат (70оЇадех Ітріапкт); гозерелінацетат (2оІадехФф); гістрелінацетат (Нізігеїйп ітріапк8е); гідроксисечовину (Нуагеаф); іоритумомабтіуксетан (7емаїїпФ); ідарубіцин (ІЗатусіпФ); іфосфамід (ІРГЕХФ); іматинібмезилат (СівеемесФ)); інтерферон альфага (Коїегоп АФ); інтерферон альфагь (Іпігоп АФ); іринотекан (Сатріозаг); леналідомід (КемійтійФ); летрозол (Ретагаф); лейковорин (УмеїЇсомогіпФ),
І еисомогіпФ)); леупролідацетат (ЕїЇїдагаФф); левамізол (ЕгдатізоїФф); ломустин, ССМИО (СееВОФ); мехлоретамін, азотистий іприт (Мизіагдепб); мегестролацетат (Медасеб); мелфалан, Г-РАМ (АІКегапФ); меркаптопурин, 6-МР (РиппеїШокеФ); месну (МезпехФфФ); месну (Мезпех Іарзф); метотрексат (МеїПпПоїгехаїеФ); метоксален (ОмадехФ); мітоміцин С (МшиїатусіпФ); мітотан (ГузодгепФф)); мітоксантрон (МомапігопеФ); нандролонфенпропіонат (ЮОигароїїп-50Ф)); неларабін (АгтапопФ); нофетумомаб (МегіштаФф); опрелвекін (МештедаФф); оксаліплатин (ЕІохайіпФ); паклітаксел (РахепефФ); паклітаксел (ТахокКж); зв'язані з білком частинки паклітакселу (АбгахапеФ)); паліфермін (Керімапсеф); памідронат (Агедіає)); пегадемазу (Ададеп (Редадетазе
Воміпех8)); пегаспаргазу (Опсазраге8); пегфілграстим (Мешіавзіат); пеметрексед динатриїю (АійтіафФ); пентостатин (МірепіФф); піпоброман (МегсуїефФ); плікаміцин, мітраміцин (МіїпгасіпФф); порфімер натрію (РІоїоїтіпФ); прокарбазин (МаїціапефФ); квінакрин (Аїабгіпеф); расбуриказу бо (Еїекф); ритуксимаб (КйихапФ); сарграмостим (І ейКіпеф); сарграмостим (РгоКіпеф); сорафеніб
(Мехамаге); стрептозоцин (7апозагФе)); сунітинібмалеат (5йщіепіФ); тальк (5сіІегозоїф); тамоксифен (МоїмадехФ); темозоломід (Тетодагт); теніпозид, ММ-26 (МитопФ); тестолактон (Тевіаст); тіогуанін, 6-Т05 (ТпіодчапіпефФ); тіотепу (ТПпіоріехФ); топотекан (НусатііпФ); тореміфен (РагезіопФ); тозитумомаб (Веххагт); тозитумомаб/І-131 тозитумомаб (Веххаге); трастузумаб (НегсерііпФ); третиноїн, АТКА (Мезапоїд(8); урациловий іприт (Огасії Мизіагі Сарзшезф); валрубіцин (мМаїсіагт); вінбластин (МеІрапФ); вінкристин (ОпсоміпФ)); вінорелбін (МамеїБіпеф); золедронат (2отеїаєф)) і вориностат (2оїїп;ат).
Для всебічного обговорення модифікованих способів лікування ракового захворювання див., псі.пій.дом, перелік ЕОА (Керування контролю якості продуктів і лікарських засобів США) затверджених онкологічних лікарських засобів на да.дом/сдег/сапсег/агидіїзНтате.йіт, і Те
МегесКк МапааїЇ, 17-е вид., 1999.
Деякі втілення включають введення вищевказаному пацієнту додаткового терапевтичного агента, вибраного з ушкоджуючого ДНК агента, де вищевказаний додатковий терапевтичний агент придатний для захворювання, яке піддають лікуванню, і вищевказаний додатковий терапевтичний агент вводять разом з вищевказаною сполукою, у вигляді однієї лікарської форми, або окремо від вищевказаної сполуки, у вигляді частини множинної лікарської форми.
У деяких втіленнях, вищевказаний ушкоджуючий ДНК агент вибирають щонайменше з одного з радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), радіоміметичного неокарциностатину, платинуючого агента, інгібітору топоізомерази І, інгібітору топоізомерази Ії, антиметаболіту, алкілувального агента, алкілсульфонатів, антиметаболіту, інгібітору РАКР або антибіотика. В інших втіленнях, вищевказаний ушкоджуючий ДНК агент вибирають щонайменше з одного з іонізуючого випромінювання, платинуючого агента, інгібітору топоізомерази Іі, інгібітору топоізомерази ІЇ, інгібітору РАКР або антибіотика.
Приклади платинуючих агентів включають цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, недаплатин, сатраплатин і інші похідні. Інші платинуючі агенти включають лобаплатин і триплатин. Інші платинуючі агенти включають тетранітрат, пікоплатин, сатраплатин, проліндак і ароплатин.
Приклади інгібіторів топоїзомерази | включають камптотецин, топотекан, іринотекан/5М38, рубітекан і інші похідні. Інші інгібітори топоїзомерази І включають белотекан.
Зо Приклади інгібіторів топоїзомерази І включають етопозид, даунорубіцин, доксорубіцин, мітоксантрон, акларубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, амрубіцин, амсакрин, пірарубіцин, валрубіцин, зорубіцин і теніпозид.
Приклади антиметаболітів включають члени сімейства фолієвої кислоти, сімейства пурину (антагоністи пурину) або сімейства піримідину (антагоністи піримідину). Приклади сімейства фолієвої кислоти включають метотрексат, пеметрексед і близькі форми; приклади сімейства пурину включають тіогуанін, флударабін, кладрибін, б-меркаптопурин і близькі форми; приклади сімейства піримідину включають цитарабін, гемцитабін, 5-фторурацил (5Е) і близькі форми.
Деякі інші конкретні приклади антиметаболітів включають аміноптерин, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, пентостатин, кладрибін, клофарабін, флударабін, тіогуанін, меркаптопурин, фторурацил, капецитабін, тегафур, кармофур, флоксуридин, цитарабін, гемцитабін, азацитидин і гідроксисечовину.
Приклади алкілувальних агентів включають азотисті іприти, триазени, алкілсульфонати, прокарбазин і азиридини. Приклади азотистих іпритів включають циклофосфамід, мелфалан, хлорамбуцил і близькі форми; приклади нітрозосечовин включають кармустин; приклади триазенів включають дакарбазин і темозоломід; приклади алкілсульфонатів включають бусульфан.
Інші конкретні приклади алкілувальних агентів включають мехлоретамін, циклофосфамід, іфосфамід, трофосфамід, хлорамбуцил, мелфалан, преднімустин, бендамустин, урамустин, естрамустин, кармустин, ломустин, семустин, фотемустин, німустин, ранімустин, стрептозоцин, бусульфан, маносульфан, треосульфан, карбоквон, тіотепу, триазиквон, триетиленмеламін, прокарбазин, дакарбазин, темозоломід, алтретамін, мітобронітол, актиноміцин, блеоміцин, мітоміцин і плікаміцин.
Приклади антибіотиків включають мітоміцин, гідроксисечовину; антрацикліни, антрацендіони, сімейство Зігеріотусев.
Приклади антрациклінів включають доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин і інші похідні; приклади антрацендіонів включають мітоксантрон і близькі форми; приклади сімейства
Зігеріотусе5 включають блеоміцин, мітоміцин С і актиноміцин.
Приклади інгібіторів РАКР включають інгібітори РАКРІ і РАКР2. Конкретні приклади включають олапариб (також називаний як А2О2281 або КО-0059436), ініпариб (також називаний 60 як В5І-201 або 5ЗАК240550), веліпариб (також називаний як АВТ-888), рукапариб (також називаний як РЕ-01367338), СЕР-9722, ІМО-1001, МК-4827, Е7016, ВММ-673 або А2О2461. В інших втіленнях, агент, що інгібує або модулює РАРР'І і РАКРА2, являє собою веліпариб (також називаний як АВТ-888) або рукапариб. В інших втіленнях, агент, що інгібує або модулює РАБРІ1 і РАКР2, являє собою ВМІМ-673.
У деяких втіленнях, вищевказаний платинуючий агент являє собою цисплатин або оксаліплатин; вищевказаний інгібітор топоіїзомерази І являє собою камптотецин; вищевказаний інгібітор топоїзомерази І являє собою етопозид; і вищевказаний антибіотик являє собою мітоміцин. В інших втіленнях, вищевказаний платинуючий агент вибирають із групи, що складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, недаплатину або сатраплатину; вищевказаний інгібітор топоїзомерази | вибирають із групи, що складається з камптотецину, топотекану, іринотекан/5М38, рубітекану; вищевказаний інгібітор топоїзомерази Ії вибирають з етопозиду; вищевказаний антиметаболіт вибирають із групи, що складається з сімейства фолієвої кислоти, сімейства пурину або сімейства піримідину; вищевказаний алкілувальний агент вибирають із групи, що складається з азотистих іпритів, нітрозосечовин, триазенів, алкілсульфонатів, прокарбазину або азиридинів; і вищевказаний антибіотик вибирають із групи, що складається з гідроксисечовини, антрациклінів, антрацендіонів або сімейства 5ігеріотусев.
У деяких втіленнях, додатковий терапевтичний агент являє собою радіаційне випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання). В інших втіленнях, додатковий терапевтичний агент являє собою цисплатин або карбоплатин. Ще в інших втіленнях, додатковий терапевтичний агент являє собою етопозид. Ще в інших втіленнях, додатковий терапевтичний агент являє собою темозоломід.
У деяких втіленнях, додаткові терапевтичні агенти вибирають з таких, котрі інгібують або модулюють білок репарації ексцизії основи. У конкретному втіленні, білки репарації ексцизії основи вибирають із групи, що складається з ОМО, 5МИОС1, МВО4, Торо, Осс1, МУН, МТНІ,
МРО, МЕ, МЕ 2, МЕ З (ДНК-глікозилази); АРІ1, АРЕХ2 (АР-ендонуклеази); ГІС1, 13 (ДНК- лігази І і І); ХКОС1 (додатковий І 3); РМК, РМКР (полінуклеотидкіназа і фосфатаза); РАКРІ,
РАКР2 (полі(АОР-рибоза)полімерази); РоІВ, Рой (полімерази); ЕЕМІ (ендонуклеази) і апратаксину. В іншому конкретному втіленні, білок репарації ексцизії основи вибирають з
РАЕР'І, РАКРІ2 або Рої!В. Ще в іншому втіленні, білок репарації ексцизії основи вибирають з
Зо РАЕРІ або РАКР2.
У деяких втіленнях, цей спосіб застосовують до ракової клітини, що має дефекти в АТМ- сигнальному каскаді. У деяких втіленнях, вищевказаний дефект змінює експресію або активність одного або більше з наступного: АТМ, р53, СНК2, МАЕТ1, ВАОБО, МВ51, 5З3ВРІ1,
МОСІ1, Н2АХ, МСРНІ/ВН!1ТІ, СТІР або 5МС1. В інших втіленнях, вищевказаний дефект змінює експресію або активність одного або більше з наступного: АТМ, р53, СНК2, МАЕТ11, ВАОБО,
МВ51, 5З3ВРІ, МОСТІ або Н2АХ. В іншому втіленні, клітина являє собою ракову клітину, експресуючу ушкоджуючі ДНК онкогени. У деяких втіленнях, вищевказана ракова клітина змінює експресію або активність одного або більше з наступного: К-Ва5, М-Вав, Н-Навз, Ваї, Мус, Мос,
Е2Е, Сас25А, СОС4, СОКа, циклін Е, циклін А і КБ.
Відповідно до іншого втілення, спосіб застосовують до ракового захворювання, ракової клітини або клітини, що має дефект у білку, залученому у репарацію ексцизії основи ("білок репарації ексцизії основи"). Існує множина способів, відомих у даній галузі, для визначення, чи має дефект пухлина при репарації ексцизії основи. Наприклад, секвенування або геномної ДНК, або продуктів мРНК кожного гена репарації ексцизії основи (наприклад, МО, РАКРІ або 1 ІС1) можна здійснювати на зразку пухлини для встановлення, чи є мутації, передбачувані для модуляції або функції експресії гена-продукту (Мапа і ін., Сапсег Кезеагсії, 52:4824 (1992)). На доповнення до мутаційної інактивації, клітини пухлини можна модулювати за допомогою гена репарації ДНК шляхом надметилування його промоторної області, що приводить до зниження експресії гена. Це в більшості випадків оцінюють, використовуючи специфічну для метилування полімеразну ланцюгову реакцію (РСК), для визначення рівнів метилування у випадку промоторів генів репарації ексцизії основи, що представляють інтерес. Аналіз промотору гена репарації ексцизії основи Є комерційно доступним (наприклад, варіозсіепсе5.сот/дпа теїПпуїайоп ргодису/НТМІ/МЕАН-421А).
Рівні експресії генів репарації ексцизії основи можна оцінювати по рівнях мРНК, що безпосередньо визначають кількість, і білкових продуктах кожного гена, використовуючи стандартні способи, як, наприклад, кількісна, пов'язана зі зворотною транскриптазою, полімеразна ланцюгова реакція (КТ-РСК) і імуногістохімія (ІНС), відповідно (Зпіптига і ін.,
Сагсіподепевів, 25:2311 (2004); Зпіптига і ін., Уоигпаї ої Раїпоіоду, 225:414 (2011).
У деяких втіленнях, білок репарації ексцизії основи являє собою ОМС, 5МИОС1, МВО4, Тра, 60 сої, МУН, МТНІ, МРО, МЕП, МЕП2, МЕ З (ДНК-глікозилази); АРІ, АРЕХ2 (АР-
ендонуклеази); ЇІ01, 1153 (ДНК-лігази ! ї ПП); ХКСС1 (додатковий ГІ53); РМК, РМКР (полінуклеотидкіназа і фосфатаза); РАКРІ, РАКРЗ2 (полі(АОР-рибоза)полімерази); РоїІВ, Рос (полімерази); РЕМ! (ендонуклеаза) і апратаксин.
У деяких втіленнях, білок репарації ексцизії основи являє собою РАКРІ, РАКРЗ2 або Ро!В. В інших втіленнях, білок репарації ексцизії основи являє собою РАКРІ1 або РАКР2.
У визначених втіленнях, додатковий терапевтичний агент вибирають з одного або більше з наступного: цисплатин, карбоплатин, гемцитабін, етопозид, темозоломід або іонізуюче випромінювання.
В інших втіленнях, додаткові терапевтичні агенти вибирають з одного або більше з наступного: гемцитабін, цисплатин або карбоплатин і етопозид. Ще в інших втіленнях, додаткові терапевтичні агенти вибирають з одного або більше з наступного: цисплатин або карбоплатин, етопозид і іонізуюче випромінювання. У деяких втіленнях, ракове захворювання являє собою рак легень. У деяких втіленнях, рак легень являє собою недрібноклітинний рак легень або дрібноклітинний рак легень.
У деяких втіленнях, протиракові терапії для комбінованої терапії відповідно до даного винаходу включають ушкоджуючі ДНК агенти, такі як інгібітори топоіїзомерази (наприклад, етопозид і доксил), інтеркалятори ДНК (наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин і епірубіцин), радіоміметики (наприклад, блеоміцин), інгібітори РАКР (наприклад, ВММ-673), інгібітори репарації ДНК (наприклад, карбоплатин), крос-лінкери ДНК (наприклад, цисплатин), інгібітори тимідилатсинтази (наприклад, фторурацил (5-ЕУ)), мітотичні інгібітори (наприклад, паклітаксел), інгібітори ЕСЕК (наприклад, ерлотиніб) і моноклональні антитіла ЕСЕК (наприклад, цетуксимаб) і опромінення (наприклад, іонізуюче випромінювання). Конкретні приклади включають етопозид, доксил, гемцитабін, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, 5-РО, етопозид, доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин, блеоміцин, ВММ-673, карбоплатин, ерлотиніб, цисплатин, карбоплатин, фторурацил, цетуксимаб і опромінення (наприклад, іонізуюче випромінювання). У деяких втіленнях, сполуки формули (І) і їх співкристали використовують у комбінації щонайменше з одним протираковим лікарським засобом, вибраним із групи, що складається з етопозиду, доксилу, гемцитабіну, паклітакселу, цисплатину, карбоплатину, 5-ГО, етопозиду, доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, блеоміцину, ВММ-673, карбоплатину, ерлотинібу,
Зо цисплатину, карбоплатину, фторурацилу або цетуксимабу, разом або без радіаційного випромінювання. У деяких окремих втіленнях, сполуки формули (І) ї їх співкристали використовують у комбінації з етопозидом і цисплатином, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання). У деяких конкретних втіленнях, сполуки формули (І) і їх співкристали використовують у комбінації з паклітакселом і цисплатином, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання). У деяких конкретних втіленнях, сполуки формули (І) і їх співкристали використовують у комбінації з паклітакселом і карбоплатином, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання). У деяких конкретних втіленнях, сполуки формули (І) і їх співкристали використовують у комбінації з цисплатином і 5-ЕИ, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання).
Конкретні приклади ракових захворювань для комбінованої терапії є такими, як описано вище. У деяких втіленнях, даний винахід застосовують для лікування раку легень (наприклад, недрібноклітинний рак легень (МЗС С), великий дрібноклітинний рак легень (ЕЮО-5СІ С)), раку молочної залози (наприклад, тричі негативний рак молочної залози), раку передміхурової залози, гострого мієлоїдного лейкозу, мієломи, раку стравоходу (наприклад, шлунково- стравохідний рак (СЕ)))), раку яєчників, раку товстої кишки, раку глотки, раку підшлункової залози, фібробласту легень і раку шлунка. У деяких конкретних втіленнях, даний винахід застосовують для лікування раку легень (наприклад, недрібноклітинний рак легень (МЗС С), великий дрібноклітинний рак легень (ЕЮ-5СІ С)), раку молочної залози (наприклад, тричі негативний рак молочної залози), раку передміхурової залози, гострого мієлоїдного лейкозу, мієломи, шлунково-стравохідного раку (СЕ))), раку підшлункової залози і раку яєчників.
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується спільної терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації зі стандартним терапевтичним агентом (наприклад, доксорубіцин, етопозид, паклітаксел і/або карбоплатин), разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування раку легень, такого як недрібноклітинний рак легень (МЗСІ С) або великий дрібноклітинний рак легень (ЕЮО-5СЇІ С).
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується спільної терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації зі стандартним терапевтичним агентом 60 (наприклад, цисплатин, 5-ГО, карбоплатин, паклітаксел і/або етопозид), разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування шлунково- стравохідного раку (СЕУ).
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується спільної терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації зі стандартним терапевтичним агентом (наприклад, доксорубіцин і/або вінкристин), разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування гострого мієлоїдного лейкозу або хронічного лімфоцитарного лейкозу.
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується спільної терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації зі стандартним терапевтичним агентом (наприклад, доксорубіцин і/або епірубіцин), разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування раку молочної залози, як, наприклад, тричі негативний рак молочної залози.
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується комбінованої терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації з радіаційним випромінюванням (або іонізуючим випромінюванням); цисплатином, етопозидом, паклітакселом, доксорубіцином або цетуксимабом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); цисплатином і етопозидом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); або цисплатином і паклітакселом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування раку легень, такого як недрібноклітинний рак легень (М5СІ С), дрібноклітинний рак легень або великий дрібноклітинний рак легень (ЕЮО-50І 0).
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується комбінованої терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації з радіаційним випромінюванням (або іонізуючим випромінюванням); цисплатином, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); етопозидом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); карбоплатином, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); 5-Б, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); цисплатином (|З паклітакселом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче
Зо випромінювання); цисплатином і 5-БО, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); або карбоплатином і паклітакселом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); для лікування шлунково- стравохідного раку (СЕУ).
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується комбінованої терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації з доксорубіцином або епірубіцином, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування раку молочної залози, такого як тричі негативний рак молочної залози.
Інше втілення стосується способу лікування раку молочної залози за допомогою сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації з платинуючим агентом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання). У деяких втіленнях, рак молочної залози являє собою тричі негативний рак молочної залози. В інших втіленнях, платинуючий агент являє собою цисплатин.
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується комбінованої терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації з цетуксимабом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); або цисплатином, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування раку глотки.
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується комбінованої терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації: з цисплатином, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); з етопозидом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); з цисплатином і
Б-Р, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання); або з паклітакселом, разом з або без радіаційного випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування фібробласту легень.
У деяких конкретних втіленнях, даний винахід стосується комбінованої терапії при використанні сполук формули (І) і їх співкристалів, у комбінації: з радіаційним випромінюванням (наприклад, іонізуюче випромінювання); з блеоміцином, доксорубіцином, цисплатином, карбоплатином, етопозидом, паклітакселом або 5-РО, разом з або без радіаційного бо випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання), для лікування раку легень, такого як
М5СЇІ С, раку підшлункової залози, раку стравоходу або раку шлунка.
Інше втілення стосується способів лікування раку підшлункової залози шляхом введення сполуки, описаної в даному контексті, у комбінації з іншим відомим лікуванням раку підшлункової залози. Один аспект даного винаходу включає введення сполуки, описаної в даному контексті, у комбінації з гемцитабіном.
Спільне введення у випадку комбінованих терапій охоплює введення першої і другої кількостей сполук/терапій при спільному введенні, по суті, одночасно (як, наприклад, у вигляді однієї фармацевтичної композиції, наприклад капсули або таблетки, що має фіксоване співвідношення першої і другої кількостей, або багаторазово, у вигляді роздільних капсул або таблеток для кожного введення) або послідовно, у будь-якому порядку.
Коли спільне введення включає роздільне введення першої кількості сполуки відповідно до даного винаходу і другої кількості додаткового терапевтичного агента/терапії, то їх вводять досить близько у часі, для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Даний винахід також можна застосовувати на практиці шляхом включення іншого протиракового хіміотерапевтичного агента в терапевтичний режим для лікування ракового захворювання, разом з або без радіаційної терапії. Комбінація співкристала або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу з такими іншими агентами може потенціювати хіміотерапевтичний протокол.
Наприклад, сполуку-інгібітор відповідно до даного винаходу можна вводити з етопозидом, блеоміцином, доксорубіцином, епірубіцином, даунорубіцином або їх аналогами, агентами, відомими через розрив ланцюга ДНК.
У деяких втіленнях, сполуки формули (І) і їх співкристали використовують у комбінації з ушкоджуючим ДНК агентом (наприклад, етопозид, радіаційне випромінювання), і сполуки формули (І) і їх співкристали вводять після введення ушкоджуючої ДНК терапії. Конкретні приклади ушкоджуючих ДНК агентів описані вище.
У деяких втіленнях, вищезгадані один або більше додаткових протиракових агентів або терапій застосовують зі сполукою (1) або її фармацевтично прийнятною сіллю. У деяких втіленнях, вищезгадані один або більше додаткових протиракових агентів або терапій застосовують зі сполукою (2) або її фармацевтично прийнятною сіллю. У деяких втіленнях, вищезгадані один або більше додаткових протиракових агентів або терапій застосовують разом
Зо із співкристалом адипінової кислоти і сполуки (1) (наприклад, у співвідношенні 2:1, сполуки (1) і адипінової кислоти). У деяких втіленнях, вищезгадані один або більше додаткових протиракових агентів або терапій застосовують разом із співкристалом адипінової кислоти і сполуки (2) (наприклад, у співвідношенні 21, сполуки (2) і адипінової кислоти).
У деяких втіленнях, вищезгадані один або більше додаткових протиракових агентів або терапій застосовують разом з фармацевтичними композиціями відповідно до даного винаходу, описаними вище.
Нижче описані приклади одержання і характеристика співкристалів відповідно до даного винаходу, що призначені тільки для ілюстрації і не обмежують даний винахід ніяким чином.
Приклад 1. Одержання сполук відповідно до даного винаходу
Як використовується в даному контексті, всі абревіатури, символи й умови узгоджуються з такими, використовуваними в сучасній науковій літературі. Див., наприклад, Уапеї 5. Рода, вид.,
Тне АС 5іуїє Сціде: А Мапиа! ог Ацшійог5 апа Еайїюг5, 2-е вид., Мазпіпдіоп, О.С.: Атегісап
Спетіса! босіеїу, 1997. Наступні визначення розкривають терміни й абревіатури, використовувані в даному контексті. 28,58)-1-(2-(2В, 58)-2,5-діетилфосфолан-1-іл|феніл|-2,5-діеєтилфосфолан дихлорбіс(трициклогексилфосфораніл)паладій
Приклад А. Одержання 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідину- 4,6-д2 (Сполука 1003)
Схема 1
РН (чорний, ЕА М й ій "неон | "7 1 ВОМ, 7
НМ м ССО Но чим сн пе М о ЗК нон (стадія 14) СМ сосну 02, Сов зм сн бо істадія 1-1) (1002)
Не сн. шк нУс сне
НС в. чт щ
М А ЗИ ВА б. вс отр
РаСІЇР(суВЬ. гне м
КОАс, 2-МетГФ ном» 100 МОЗ стадія 1-1Н)
Як показано на стадії 1-і Схеми 1, до перемішуваного розчину 4,6-дихлор-2-метилпіримідин-
Б5-аміну (14,04 г, 78,88 ммоль), у метанолі-да (140,4 мл), додають мурашину кислоту-д?» (7,77 г, 161,7 ммоль) і паладієву чернь (765 мг, 7,19 ммоль, змочені в метанолі-да), потім триетиламін (16,36 г, 22,53 мл, 161,7 ммоль). Реакційну суміш герметично закривають у пробірці і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш потім відфільтровують і концентрують при зниженому тиску. Додають ЕС2О (250 мл) і суміш перемішують протягом 1 години, при кімнатній температурі. Одержані тверді речовини відфільтровують і промивають за допомогою ЕбО (2 рази). Фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи 4,6- дидейтеро-2-метилпіримідин-5--амін (Сполука 1001, 5,65 г, вихід 65905) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 5,25 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН). Цю сполуку використовують на наступних стадіях без подальшого очищення.
Як показано на стадії 1-ії Схеми 1, до 4,6-дидейтеро-2-метилпіримідин-5-аміну (5,35 г, 48,14 ммоль), у СНЗСМ (192,5 мл), додають дибромід міді (16,13 г, 3,38 мл, 72,21 ммоль), потім трет- бутилнітрит (8,274 г, 9,54 мл, 72,21 ммоль). Через 1 годину реакційну суміш відфільтровують через діатомову землю разом з дихлорметаном. Фільтрат промивають сумішшю вода/насичений розчин хлориду натрію (1:11), органічний шар відділяють, водний шар екстрагують дихлорметаном (2 рази) і комбіновані органічні шари відфільтровують через діатомову землю і концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, при середньому тиску (0-10 95 ЕАс/гексани), одержуючи 5-бром-4,6-дидейтеро-2-метилпіримідин (Сполука 1002, 4,1 г, вихід 49 95). "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-д): б 2,64 (с, ЗН).
Як показано на стадії 1-її Схеми 1, суміш 5-бром-4,6-дидейтеро-2-метилпіримідину (8,5 г,
48,57 ммоль), біс(пінаколато)дибору (13,57 г, 53,43 ммоль) і КОАс (14,30 г, 145,7 ммоль), у 2- метилтетрагідрофурані (102,0 мл), дегазують шляхом продування азотом. До цієї суміші додають дихлорбіс(трициклогексилфосфораніл)паладій (РаСсІг(Р(СУ)з|г, 1,01 г, 1,364 ммоль) і реакційну суміш перемішують у герметично закритій пробірці протягом ночі при температурі 100 "С. Суміш відфільтровують і фільтрат перемішують з діоксидом кремнію ЗпйаропаФ ОМТ (5їСусіє, Іпс., 0,58 ммоль/г, 3,53 г) протягом 1 години. Суміш відфільтровують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи /2-метил-4,6-дидейтеро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)/піримідин (Сполука 1003, 13,6 г, чистота 72 96, основним забруднювачем є пінакол) у вигляді масла ясно-жовтого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІв): 6 2,75 (с, ЗН), 1,30 (с, 12Н). Цю сполуку використовують на наступних стадіях без подальшого очищення.
Приклад В. Одержання (5)-8-(1-((б-хлорпіримідин-4-іл)яаміно)пропан-2-іл)-М-метилхінолін-4- карбоксаміду (Сполука 1013)
Схема 2 4 зей зт: Я. зх У
НМ. ле 7 І. МеБОзи, об СН ВеО. ти й Масюю, ман. ме ее ва нОдК. і її г НИМИ Її СН де М. о пи Ми УА Аннрнрнкнкконитю р нини Не: . жо дея СН щі, | ЦІ ! діоксан, і ТФ, НО, 7 8. Масніводноі де не Нобукни яння в віл 550 ло беля пі 7.1 ї зворотним : т (сталь 27) Ї2ОО4І о олелильником 10081 кімнатної ча ісеталія 2-1 темнератури т состм, х (сталія и) пи слоти СОН дМфА осМ сон ви най істалія ВЧ й з деФАОЄСМ, ЗО ї з х Восося «Вріп Рагаропю, Мао»
Ом, 2. МемнН» (водно зх М її, дн
Ве т камнаної Б й т ГОЮВІ халодильнихиамЕ
МОВІ темпнературн м10071 (стадія 2-у)
Со стадія 2- м) о н ши , і Ще я ве АК НА зниклосктадієн, не «Ж дуснь вес пон. Фж Ж м 100 фунтяв дюйм ї її М лк, етол. М. 00 ВСор(ЯКУЄдЄРНОГОТ, и нн ни г чле : на й с З де. Маса | ц й
Бос. у пли з вою. мансць, ден з ра Мем, ОС, 145.
Я, ною тФф й но, ше Н
СМ. ; код: СНУ Мао істалія 2-х) : Єстадія 2-уї
ОО нс Ж АСВ аз «Сн Ж. ди т фо НИ ее Мт І НИ:
З ОА уд М. с ! І М. з М. сих ненемі а зом о ї хе ї не АВ М ЗМ
Ж я АВ й пд НА в в й денне дитя А не М т БаРСАТИЄ 5 х «Не ; ї
Ж! да й я СН МаосО» шен СМ
Сто 5. тен З хе й І (стадія 2-У) МО123 сних ру МОЗ) аг М і істадія 2-1)
Як показано на стадії 2-і Схеми 2, 2-броманілін (520 г, 3,02 моль) розплавляють при температурі 50 "С, у термостаті, і потім вводять у реакційну посудину, що містить перемішувану оцтову кислоту (3,12 л). Потім, протягом 15 хвилин, додають метансульфонову кислоту (871,6 г, 588,5 мл, 9,07 моль). Реакційну суміш нагрівають до температури 60 "С і, протягом 5 хвилин, додають метилвінілкетон (377 мл, 1,5 екв.) і реакційну суміш перемішують протягом 1 години при температурі 90"С. Після закінчення цього часу, додають інші 50 мл (0,2 екв.) метилвінілкетону і реакційну суміш перемішують протягом додаткових 16 годин. Одержаний розчин темно-коричневого кольору охолоджують на бані льоду з водою і, у вигляді порцій, виливають у перемішуваний водний розчин з 50 95 мас./мас. Маон (3,894 л, 73,76 моль) і льоду (1 кг), також охолоджують за допомогою бані льоду з водою. Додають додаткову кількість льоду, якщо потрібно, під час додавання, для того, щоб підтримувати реакційну температуру нижче 2576. Після завершення додавання, реакційну суміш (рН»10) перемішують протягом 30 хвилин, поки охолоджують на бані із сумішшю лід/«вода. Утворюється осад, який збирають шляхом
Зо фільтрації, промивають водою (3 рази по 2 л) і розчиняють у ОСМ (4 л). Органічні продукти промивають водою (2 л) і водну фазу знову екстрагують за допомогою ЮОСМ (1 л). Об'єднані органічні продукти сушать над Маг505, відфільтровують через шар силікагелю (приблизно 2 л), елююють за допомогою ОСМ і потім за допомогою 3 95-0ї суміші ЕЮАсС/ОСМ, доти, поки весь продукт не пройде через шар силікагелю. Леткі речовини з фільтрату видаляють при зниженому тиску і залишок розтирають у гексанах (приблизно 500 мл). Одержану тверду речовину збирають шляхом фільтрації, промивають гексанами (4 рази по 500 мл) і висушують у вакуумі, одержуючи 8-бром-4-метилхінолін (Сполука 1004, 363 г, вихід 54 95) у вигляді твердої речовини світлого жовто-коричневого кольору. І С-М5-222,17 (МН); "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 8,91 (д, 9-43 Гу, 1Н), 8,06 (д, 9У-:7,4 Гу, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,42 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-42 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН).
Як показано на стадії 2-іїї Схеми 2, діоксид селену (764,7 г, 6,754 моль) розчиняють у 3,25 л діоксану і 500 мл води. Перемішуваний розчин нагрівають до температури 77 "С і, у вигляді однієї порції, додають 8-бром-4-метилхінолін (Сполука 1004, 500 г, 2,251 моль). Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником, протягом З0 хвилин, і потім охолоджують на бані з водою до температури приблизно 45 "С, при якій спостерігають випадання осаду. Суспензію відфільтровують через діатомову землю, яку потім промивають гарячим ТГФ для розчинення яких-небудь залишкових твердих речовин. Фільтрат концентрують до мінімального об'єму при зниженому тиску і додають 2М розчин Маон (2,81 л, 5,63 моль) для досягнення рН-8-9. Реакційну суміш перемішують при цьому значенні рН протягом 30 хвилин.
Утворюється осад, який збирають шляхом фільтрації і висушують на повітрі протягом ночі, до одержання 8-бромхінолін-4-карбальдегіду (Сполука 1005) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. І! С-М5-236,16 (МАН); "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІіз): б 10,52 (с, 1Н), 9,34 (д, уУ-4,2 Гу, 1Н), 9,05 (дд, 9У-8,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, У-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-4,2 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н). Цей продукт використовують у наступних реакціях.
Як показано на стадії 2-її Схеми 2, до перемішуваної суспензії 8-бромхінолін-4- карбальдегіду (531,4 г, 2,25 моль), у ТГФф (4,8 л), додають воду (4,8 л) і мононатрійфосфат (491,1 г, 4,05 моль). Суміш охолоджують до температури 5"С і, підтримуючи реакційну температуру нижче 15 "С, у вигляді порцій, повільно додають хлорит натрію (534,4 г, 4,727 моль) у вигляді твердої речовини протягом приблизно 1 години. Після завершення додавання, реакційну суміш перемішують при температурі 10 "С протягом 1 години, потім, у вигляді порцій,
Зо додають ін розчин Маг52Оз (1,18 л), поки підтримують температуру нижче 20 "С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі, потім видаляють ТГФ при зниженому тиску.
Одержаний водний розчин, що містить осад, обробляють насиченим розчином МанНсСоОз (приблизно 1 л), до досягнення рН-3-4. Цю суміш перемішують протягом додаткових 15 хвилин і тверду речовину збирають шляхом фільтрації, промивають водою (2 рази по 1 л), промивають трет-бутилметиловим ефіром (2 рази по 500 мл) і висушують у конвекційній печі при температурі 60 С протягом 48 годин. Здійснюють додаткове сушіння у високому вакуумі, одержуючи 8-бромхінолін-4-карбонову кислоту (Сполука 1006, 530,7 г, вихід 94 95 у розрахунку на Сполуку 1004) у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору. І! С-М5-252,34 (МАН); "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 14,09 (с, 1Н), 9,16 (д, 9-44 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 9У-8,6,1,2 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9-7,5, 1,2 Гу, 1Н), 8,03 (д, 9У-4,4 Гу, 1Н), 7,64 (дд, 9-8,6, 7,5 Гц, 1Н).
Як показано на стадії 2-їім Схеми 2, до суспензії 8-бромхінолін-4-карбонової кислоти (Сполука 1006, 779,4 г, 3,092 моль), у ОСМ (11,7 л), додають безводний ДМФА (7,182 мл, 92,76 ммоль). Реакційну суміш охолоджують до температури 10"С і, по краплях, додають оксалілхлорид (413 мл, 4,638 моль) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішують протягом додаткових 30 хвилин, після завершення додавання переносять у колбу для випарювання і леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Додають безводний ТГФф (2 л) і леткі речовини ще раз видаляють при зниженому тиску для того, щоб видалити який-небудь залишковий оксалілхлорид. До залишку додають безводний ТГФ, в атмосфері азоту, і одержану суспензію проміжного хлорангідриду 8-бромхінолін-4-карбонової кислоти зберігають для подальшого використання.
Окремо, вихідну реакційну колбу ретельно продувають газоподібним азотом, для видалення якого-небудь оксалілхлориду, що залишився, й у колбу вводять безводний ТГФ (1,16 л). Після охолодження до температури 5 "С додають водний розчин метиламіну (2,14 л 40 95 мас./мас.
МемМнН?г/вода, 24,74 моль), потім додають додаткову кількість ТГФ (1,16 л). До цього розчину, у вигляді порцій, протягом 1 години додають суспензію проміжного хлорангідриду кислоти, підтримуючи під час додавання температуру реакційної суміші нижче 20 "С. Посудину для випарювання, використовувану для зберігання хлорангідриду кислоти, обполіскують безводним
ТГФ і водним розчином МеМнН»» (500 мл) і ці, використовувані для ополіскування, рідини додають до реакційної суміші, яку залишають відстоюватися при кімнатній температурі протягом 16 бо годин. Органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску і водну суспензію, що залишається більшою частиною, розбавляють водою (1,5 л). Тверді речовини збирають шляхом фільтрації, промивають водою доти, поки значення рН фільтрату не досягне значення менше ніж 11, промивають за допомогою МТВЕ (2 рази по 800 мл) і висушують у конвекційній печі при температурі 60 "С, одержуючи 8-бром-М-метилхінолін-4-карбоксамід (Сполука 1007, 740,4 г, вихід 90 95) у вигляді твердої речовини ясно-коричневого кольору. І С-М5-265,04 (МН); "Н-
ЯМР (300 МГу, ДМСО-абв): 6 9,08 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-4,7 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 9-7,5,1,2 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 9У-8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 2,88 (д, 9У-4,6
Гц, ЗН).
Як показано на стадії 2-м Схеми 2, 8-бром-М-метилхінолін-4-карбоксамід (Сполука 1007, 722 г, 2,723 моль) і трет-бутил-М-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аліл|ікарбамат (Сполука 1008, 925,4 г, 3,268 моль) об'єднують у реакційній колбі. Додають МагСОз (577,2 г, 5,446 моль), потім додають воду (2,17 л). Суміш перемішують протягом 5 хвилин, додають 1,4- діоксан (5,78 л) і суміш піддають дезоксигенуванню шляхом барботування струменя азоту протягом 30 хвилин. Додають Ра(арр)СІг/ОСМ (44,47 г, 54,46 ммоль) і продовжують дезоксигенування, як і раніше, протягом додаткових 30 хвилин. Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 16 годин, залишають охолоджуватися до температури 70 "С їі додають воду (5,42 л). Суміш далі охолоджують на бані льоду з водою і продовжують перемішувати при температурі «10 "С протягом 2 годин. Утворюється осад, який збирають шляхом фільтрації, промивають водою (3 рази по 1 л) і промивають за допомогою
ТВМЕ (2 рази по 1 л). Одержаний у результаті осад на фільтрі розділяють на дві однакові порції.
Кожну порцію розчиняють у суміші ТГФ/ОСМ (4 л) і виливають на шар Ріогізікю (З-літрова лійка для фільтрації з приблизно 1,5 л Ріогізії, при використанні ОСМ для змочування шару). Цей шар потім промивають за допомогою МетНЕ доти, поки не визначать за допомогою аналізу при використанні тонкошарової хроматографії, що у фільтраті не залишилося продукту. Фільтрати з обох порцій осаду на фільтрі об'єднують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи тверду речовину оранжевого кольору. Додають ТВМЕ (1 л) і одержану суспензію відфільтровують. Зібрану тверду речовину промивають за допомогою 800 мл ТВМЕ і висушують у високому вакуумі протягом ночі, одержуючи трет-бутил(2-(4-(метилкарбамоїл)хінолін-8- іл)яаліл)укарбамат (Сполука 1009, 653 г, вихід 70 95) у вигляді не зовсім білого кольору твердої
Зо речовини. І С-М5-342,31 (МН); "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз): б 8,93 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 98,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,68-7,53 (м, 2Н), 7,41 (д, 9-43 Гу, 1Н), 6,09 (уш.с, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 5,10 (уш.с, 1Н), 4,33 (д, У-6,0 Гу, 2Н), 3,11 (д, У-4,8 Гу, ЗН), 1,38 (с, 9Н). Додатковий продукт (34,9 г, загальний вихід 74 95) одержують шляхом концентрування фільтрату при зниженому тиску, розчинення залишку в ТГФ, фільтрування розчину через шар Ріогібіке, як раніше, промивання шару за допомогою МетнНЕ, концентрування фільтрату при зниженому тиску, додавання 250 мг ТВМЕ, перемішування протягом 0,5 години, збирання одержаного осаду після фільтрації промивання твердої речовини за допомогою ЕТАс (40 мл), ацетонітрилу (50 мл) і висушування твердої речовини у високому вакуумі протягом ночі.
Як показано на стадії 2-мі Схеми 2, до перемішуваної суспензії трет-бутил(2-(4- (метилкарбамоїл)хінолін-8-іл)яалілукарбамату (Сполука 1009, 425 г, 1,245 моль), у ЕЮН (4,25 л), додають 5,5М розчин НСЇІ у І-РГОН (1,132 л, 6,225 моль). Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником (внутрішня температура складає 76 "С) протягом 30 хвилин, і потім залишають стояти протягом 90 хвилин для охолодження до температури 40 "с.
Додають ЕІЮАс (2,1 л) і суміш перемішують протягом додаткових 2 годин. Тверду речовину збирають шляхом фільтрації, промивають за допомогою ЕОАс і висушують у високому вакуумі, одержуючи 8-(3-ацетамідопроп-1-ен-2-іл)-М-метилхінолін-4-карбоксамід (Сполука 1010, 357,9 г, вихід 91 95) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. І С-М5-242,12 (МЕН); "Н-
ЯМР (300 МГЦ, метанол-адя): б 9,07 (д, 9-46 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 9У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 9-72, 1,5 Гц, 1Н), 7,81-7,72 (м, 2Н), 5,85 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,04 (с, ЗН).
Як показано на стадії 2-мі Схеми 2, в атмосфері азоту, 8-(3З-ацетамідопроп-1-ен-2-іл)-М- метилхінолін-4-карбоксамід (12,4 г, 43,77 ммоль) і циклоокта-1,5-дієн/(2Е,5К)-1-(2-К28,5Н8)-2,5- діетилфосфолан-1-іл|феніл|-2,5-діегилфосфолан: катіон родію (ї41) - трифторметансульфонат (РНИСОВ)(В, АВ)-ЕеОиРНОо5-ОТІ, 316,3 мг, 0,4377 ммоль) комбінують у метанолі (372,0 мл) і нагрівають до температури 35-40 "С, поки тверді речовини не розчиняться. Реакційну суміш вводять в апарат для гідрування, заміняють атмосферу воднем і суміш струшують при тиску водню, що складає 100 фунт/кв.дюйм, при температурі 50 С протягом 14 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш відфільтровують через шар РіогізіїФ), який потім промивають за допомогою Меон (2 рази по 50 мл). Фільтрат концентрують при зниженому тиску і які-небудь слідові кількості води видаляють за допомогою азеотропної перегонки з ОСМ, бо при зниженому тиску. Залишок розтирають при використанні 20 96 ОСМ у ТВМЕ (2 рази по 100 мл), одержуючи (5)-8-(1-ацетамідопропан-2-іл)-М-метилхінолін-4-карбоксамід (Сполука 1011, 11,0 г, вихід 88 95, 96 95 е.е.) у вигляді не зовсім білого кольору твердої речовини. "Н-ЯМР (300
МГу, ДМСОСО-ав): б 8,97 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9-4,7 Гц, 1Н), 7,97 (дд, У-8,1, 1,5 Гу, 1Н), 7,88 (т, 95,6 Гу, 1Н), 7,73-7,54 (м, 2Н), 7,52 (д, У-4,3 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 914,3, 7,1 Гц, 1Н), 3,55-3,32 (м,
ЗН), 2,86 (д, 9-46 Гц, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 1,28 (д, 9-7,0 Гц, ЗН). Енантіомерний надлишок (е.е.) визначають за допомогою хіральної ВЕРХ (СпігаІРас ІС, 0,46х25 см), об'ємна швидкість потоку складає 1,0 мл/хв. протягом 20 хвилин, при температурі 30" (20:30:50, метанол/етанол/гексани і 0,1 95 діетиламіну), при часі утримування для (К)-енантіомера, що складає 5,0 хвилин, а для (5)-енантіомера - 6,7 хвилини.
Як показано на стадії 2-мії Схеми 2, (5)-8-(1-ацетамідопропан-2-іл)-М-метилхінолін-4- карбоксамід (11,0 г, 38,55 ммоль), у 6М водному розчині НСІ (192,7 мл, 1,156 моль), нагрівають до температури 60 "С. Після перемішування протягом 2 діб при цій температурі, реакційну суміш охолоджують і додають додаткові 20 мл бМ водного розчину НСІЇ. Продовжують перемішувати протягом додаткових 2 діб, при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджують на бані з льодом і доводять рН до значення приблизно 11 за допомогою 6М розчину МАДОН (водн.). Водну суміш екстрагують, за допомогою суміші 5 956 Меон/осм, і об'єднані органічні екстракти промивають водою (60 мл), насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Цю тверду речовину суспендують у ЕІЮАс (200 мл), охолоджують до температури З "С, на бані з льодом, і додають, у вигляді порцій, ЄМ НСІЛ-РГОН (30 мл), до одержання осаду білого кольору, який збирають шляхом фільтрації. Тверду речовину промивають за допомогою ЕОАс (100 мл) і висушують у високому вакуумі, одержуючи (5)-8-(1-амінопропан-2-іл)-М-метилхінолін-4- карбоксаміддигідрохлорид (Сполука 1012, 7,8 г, вихід 61 95, чистота 95 95 (5 95 Сполуки 1011)) у вигляді твердої речовини білого кольору. Цей продукт використовують у наступних реакціях.
Як показано на стадії 2-їх Схеми 2, 8-(15)-2-аміно-1-метилетил|-М-метилхінолін-4- карбоксамідгідрохлорид (Сполука 1012, 24,0 г, 72,86 ммоль) розчиняють у ТГФ (230 мл) і воді (40 мл) і перемішують протягом 5 хвилин. Додають карбонат натрію (15,44 г, 145,7 ммоль), у 100 мл води, і реакційну суміш перемішують протягом 10 хвилин. Додають 4,6б-дихлорпіримідин
Зо (12,18 г, 80,15 ммоль) і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при температурі 66 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють за допомогою 200 мл ЕТАс, органічний шар відділяють, а водний шар екстрагують за допомогою 100 мл ЕАс. Об'єднані органічні шари промивають водою (60 мл), насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушать над Ма»50О5, відфільтровують через шар силікагелю (100 г) ї концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт, що залишився, розтирають при використанні 2095 ОСМ у МВТЕ (200 мл), потім МВТЕ (200 мл), одержуючи (5)-8-(1-((6- хлорпіримідин-4-іл)яаміно)пропан-2-іл)-М-метилхінолін-4-карбоксамід (Сполука 1013, 23,15 г, вихід 88 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-'ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, 70 С): б 8,97 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,66- 7,55 (м, 1Н), 7,52 (д, 94,2 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 4,46 (дд, 9У-14,1, 7,1 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 2,90 (д, 9-46 Гц, ЗН), 1,40 (д, 9-7,0 Гц, ЗН); (944о27-44,77 (с-1,14, МеОн).
Приклад с. Одержання (5)-М-метил-8-(1-(2'-метил-І4,5'-біпіримідині|-6б-іл-4",6'- дг)аміно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксаміду (Сполука 2)
Схема З
НЄ СН о ї Н с-й З "Н пою тм сп зм УЗ ЗИ і : Н
Тв не отр Мить
Мои ой зе ! їх я ххх зда р АК й ри КО р и 0о5 Н М СН нм р й ха нин Ж СНУ й. СН» Магсо», МУ зн й ї зЗнасаг ОРР вра, ко ри (21
За Мазі ліоксан Ї і (стадія 3-і) зн М она
Як показано на стадії З3-і Схеми 3, (5)-8-(1-(6б-хлорпіримідин-4-іл)аміно)пропан-2-іл)-М- метилхінолін-4-карбоксамід (Сполука 1013, 2,542 г, 7,146 ммоль), 2-метил-4,6-дидейтеро-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіримідин (Сполука 1003, 2,204 г, 7,146 ммоль, 72 9 мас.), МагСбОз (10,72 мл, 2М водний розчин, 21,44 ммоль) і Зйасаєю ОРР Ра (5йЇїСусіє, Іпс., 1,429 г, 0,3573 ммоль) розчиняють у діоксані (30,00 мл), розчин продувають газоподібним азотом протягом 5 хвилин і реакційну суміш перемішують при температурі 90 "С протягом 16 годин. Суміш відфільтровують через діатомову землю, концентрують при зниженому тиску, розчиняють у ДМСО й очищають за допомогою хроматографії з оберненими фазами (10-40 95
СНаІСМ/НгО, 0,1 95 ТФОК). Фракції продукту об'єднують і додають ОСМ і Меон, потім Ін розчин
Маон, доти, поки рН не досягне значення більше ніж 7. Розчин продукту екстрагують за допомогою ОСМ (2 рази) і об'єднані екстракти сушать над Ма»5О»4, відфільтровують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи (5)-М-метил-8-(1-((2'-метил-4,6'-дидейтеро-
І4,5'-біпіримідин|-6-ілламіно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксамід (Сполука 2, 181 мг, вихід 28 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, 70 "С): б 8,95 (д, 9-42 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,74 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,59 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-43 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,51 (г, У-7,2 Гц, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 2,88 (д, 9У-4,6
Гц, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 1,41 (д, 9-7,0 Гу, ЗН). Коли 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)/піримідин використовують у цій реакції замість дейтерованої Сполуки 1003, то одержують Сполуку 1: І! СМ5:-414,40 (МАН); "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, 70 С): б 9,14 (с, 2Н), 8,95 (д, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,34 (уш.с, 1Н), 8,02 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,59 (т, 927,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, У-4,3 Гу, 1Н), 7,28 (уш.с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,52 (г, 957,0 Гц, 1Н), 3,83-3,66 (м, 2Н), 2,88 (д, 9-44 Гу, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 1,42 (д, У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 2. Загальний спосіб одержання співкристалів сполуки формули (І) і ССЕ, вибраного з групи, що складається з адипінової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти або бензойної кислоти
Загалом, співкристали відповідно до даного винаходу можна одержувати шляхом кристалізації з суспензії або кристалізації з НМЕ.
В одному конкретному прикладі, або Сполуку 1, або Сполуку 2 зважували в пробірках і змішували з ССЕ у співвідношенні приблизно 1:1,2, відповідно, і перемішували в придатному
Зо розчиннику протягом 2 тижнів. Після закінчення цього часу, аналіз за допомогою порошкової рентгенографії показав нові кристалічні структури. У таблиці 1 підсумовані співвідношення сполук і концентрацій для утворення співкристалів Сполуки 1.
Таблиця 1
Приклад 3. Одержання співкристала зі Сполук 1 і 2 і адипінової кислоти
У посудину з кожухом ємністю 1 л (з верхнім перемішуванням) вводять Сполуку 1 (36,04 г, 0,087 моль, 1,000 екв.), адипінову кислоту (16,65 г, 0,114 моль, 2,164 екв.), 1-пропанол (321,00 г, 5,342 моль, 122,564 екв.) і суспензію перемішують зі швидкістю 750 об/хв. Додають затравку співкристала (затравка співкристала 0,5 95) і реакційну суміш перемішують при температурі 25"б. Утворення співкристала контролюють шляхом відбору аліквот і аналізу за допомогою
Раман-спектроскопії. Через 114 годин визначають, що утворення співкристала завершене.
Суспензію відфільтровують, використовуючи лійку з пористою скляною пластинкою середньої пористості ємністю 600 мл, поки рівень розчинника не стане однаковим, з вологим осадом на фільтрі. Маточний розчин відділяють, індексують і аналізують відносно вмісту. Вологий осад на фільтрі потім промивають 1-пропанолом (270,0 мл, 7,49 об.). Тверді речовини вологого осаду на фільтрі зважують і висушують у вакуумній шафі при температурі 50 "С. Кінцевий вихід співкристала Сполуки 1 і адипінової кислоти складає 21,7 г. Подібну процедуру також проводять відносно співкристала зі Сполуки 2 і адипінової кислоти. ВЕРХ-аналізи показують стехіометрію приблизно 2:1 для Сполуки 1 або Сполуки 2 відносно адипінової кислоти.
Альтернативно, співкристали з адипінової кислоти і Сполуки 1 також одержують шляхом
НМЕ-кристалізації. НМЕ-кристалізацію здійснюють по шкалі 20 г, на 16 мм екструдері. Сполуку 1 у вільній формі і чисту адипінову кислоту екструдують при перемішуванні з високою швидкістю зсуву і при підвищених температурах (наприклад, 144"С або 155"С) до утворення співкристала.
Деякі фізичні властивості Сполуки 2 у формі вільної основи і її співкристала з адипіновою кислотою підсумовані в нижченаведеній таблиці 2.
Таблиця 2
Фізичні властивості вільної форми Сполуки 2 і її співкристала з адипіновою кислотою
Співкристал з Співкристал з Співкристал з адипіновою кислотою іадипіновою кислотою адипіновою
Оцінка речовини Вільна |(80 95 Сполуки 2:20 Фо (80 96 Сполуки кислотою (75 9о форма АА) (мас./мас.) 2:20 У АА) Сполуки 2:25 95 АА)
Спосіб кристалізації з | (мас./мас.) Спосіб | (мас./мас.) Спосіб розчинника екструзії з розплаву |екструзії з розплаву утрушування
Приклад 4. Характеристика порошкової рентгенограми
Спектри порошкової рентгенографії для співкристалів відповідно до даного винаходу (див. фігури 1-7) реєстрували при кімнатній температурі, за способом відбиття, використовуючи дифрактометр Вгикег ЮО8 Адмапсе, оснащений запаяним у трубку Си-джерелом і детектором
Мапіес РБО (ВгиКег АХ5, Мадізоп, УМІ). Генератор рентгенівського випромінювання працював при напрузі 40 кВ і силі струму 40 мА. Порошкоподібний зразок поміщали на силіконовий або
РММ тримач. Дані реєстрували в діапазоні 4-45" 28, з розміром кроку 0,01407 і часом перебування 1 сек. на крок. Використовували фіксовані щілини відхилення 0,2 мм.
Порошкові рентгенограми для співкристалів форми А і форми В згідно з даним винаходом (див. фігури 14 і 15) реєстрували при кімнатній температурі, за способом трансмісії, використовуючи дифрактометр РАМапаїуїйсаІ! Етругеап, оснащений запаяним у трубку Си- джерелом і детектором РІХСеї 10. Генератор рентгенівського випромінювання працював при напрузі 45 кВ і силі струму 40 мА. Порошкоподібний зразок поміщали на тримач для трансмісії й утримували за допомогою тонкошарових плівок Муїаг. Дані реєстрували в діапазоні 4-40" 28, з розміром кроку 0,007?" ії часом перебування 1549 сек. на крок. Дифрактометр являв собою пристрій з 0,027 сонячними іщілинами, фіксованими 1/27 протирозсіювальними щілинами відносно падаючого променя і 1/4?" протирозсіювальними щілинами відносно дифрагованої сторони. Два сканування акумулювали.
На фіг. 1 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між Сполукою 1 і адипіновою кислотою. Порошкова рентгенограма показує, що співкристал являє собою суміш форм А і В. Деякі конкретні піки відбиття спектра порошкової рентгенограми підсумовані нижче.
Зо
Таблиця З
Ме | Позиція Г26) Відносн. інт. (96) 6,540282 61,33 7,858682 60,04 11,92977 52,67 122278 23,87 13,03317 29,49 76 14.22935 18,75679 59,81 11718 | 19,0885 36,36
На фіг. 2 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між Сполукою 2 і адипіновою кислотою. Деякі конкретні піки відбиття порошкової рентгенограми підсумовані нижче.
Таблиця 4
М г | Позиція (226) Відносн. інт. (Ос) 6,459033 55,29 7,911365 51,42 11,91567 45,1 12,25639 24,81 12,98715 34,47 6 щ | 14,19256 18,67692 38,85 78. 19,06727 28,68
На фіг. З представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між Сполукою 1 і лимонною кислотою. Деякі конкретні піки відбиття порошкової рентгенограми підсумовані нижче.
Таблиця 5
М Позиція ("201 Відносн. інт. (об) 7,435926 8,291282 19,41 11,35154 21,73 13,26446 15,49248 47,42 6 | 21,55281 20,72 23,57031 30,18
На фіг. 4 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між Сполукою 1 і фумаровою кислотою. Деякі конкретні піки відбиття порошкової рентгенограми підсумовані нижче.
Таблиця 6 ви т Позиція ("201 Відносн. інт. (об) 8264997 97,26 10,1077 14,97012 35,06 16,60917 41,79 1721781 6 (| 251975 67,75 26,01104 24,39
На фіг. 5 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між Сполукою 1 і малеїновою кислотою. Деякі конкретні піки відбиття порошкової рентгенограми підсумовані нижче.
Таблиця 7 110Мме 77777171 Позицяр2б;, | 0 Відносн.інт р 77776 71777171 718,869204. |. 4352 С
На фіг. 6 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між Сполукою 1 і бурштиновою кислотою. Деякі конкретні піки відбиття порошкової рентгенограми підсумовані нижче.
Таблиця 8
Ме | 77777771 Позицярав!ї | Відносн.їнт. б ниши ии ТЕ: ХВО ПО КТ ПО
На фіг. 7 представлена порошкова рентгенограма співкристала, утвореного між Сполукою 1 і бензойною кислотою. Деякі конкретні піки відбиття порошкової рентгенограми підсумовані нижче.
Таблиця 9 11ме 77777771 Позицяр2в;, | 0 Відносн.інт р -- -о нин нт пи ПТ о
Приклад 5. Термогравіметричний аналіз
Термогравіметричні аналізи (ТОА) проводили на термогравіметричному аналізаторі моделі 05000 ТА Іпбігитепі5. Приблизно 1-4 мг твердого зразка поміщали в платинову чашку для зразка і нагрівали до 300 "С, по 10 "С/хв., у струмені азоту 90 мл/хв. Усі термограми аналізували, використовуючи програмне забезпечення У4.4А ТА Іпзігитепіб5 Опімегза! Апаїувів 2000.
Криві термогравіметричного аналізу для співкристалів Сполуки 1 і адипінової кислоти і для співкристалів Сполуки 2 і адипінової кислоти представлені на фігурах 8 і 9, відповідно. На фігурах представлена втрата адипінової кислоти, починаючи приблизно з температури 150 "С, для обох співкристалів.
Приклад 6. Диференціальна скануюча калориметрія
Диференціальну скануючу калориметрію (0503) здійснювали на калориметричному аналізаторі моделі 02000 ТА Іпзігитепі5. Приблизно 1-4 мг твердого зразка поміщали в чашку з гофрованого алюмінію з точковим отвором і нагрівали до 300 "С, по 10 "С/хв., у струмені азоту
Зо 50 мл/хв. Усі дані аналізували, використовуючи програмне забезпечення У4.4А ТА Іпзігитепів
Опімегза! Апаїузів 2000.
Типові термограми диференціальної скануючої калориметрії представлені на фіг. 10 ії фіг. 11 для співкристалів Сполуки 1 і адипінової кислоти і для співкристалів Сполуки 2 і адипінової кислоти, відповідно.
Приклад 7. Спектроскопія ядерного магнітного резонансу твердого тіла
ЯМР-спектри твердого тіла (55-ММЕК) одержували на спектрометрі ВгиКег-Віо5ріп, Адмапсе
І, 400 МГц, оснащеному головкою НЕХ 4 мм. Приблизно 70 мг кожного зразка ущільнювали до повного об'єму 2гО2-роторів 4 мм ВгикКег-Віозріп. Застосовували швидкість обертання під магічним кутом (МА5), типово при 12,5 кГц. Температура вимірювальної головки складала до 275 "К, для мінімізації ефекту фрикційного нагрівання під час обертання. Уповільнення релаксації на 30 секунд використовували для всіх експериментів. Час СР-контакту ЗС-СРМАЗ5- експерименту складав до 2 мілісекунд. Використовували СР-протонний імпульс з лінійним похилом (від 50 95 до 100 95). Відповідність по Нагітапп-Напйп оптимізували по зовнішньому еталонному зразку (гліцин). Використовували розщеплення 5РІМАЇ 64, з напруженістю поля приблизно 100 кГц. Хімічний зсув співвідносили до зовнішнього стандарту адамантану, з його спрямованим в область сильного поля резонансом, установленим при 29,5 част./млн.
Після промивання розчинником, 55-ММК використовували для вивчення співкристалічних комплексів Сполуки 1 і Сполуки 2 з адипіновою кислотою. Див. фігури 12 і 13, відповідно.
Відсутність піків відбиття, типових для вільної Сполуки 1, Сполуки 2 або адипінової кислоти, указує на чистий співкристал.
Приклад 8. Одержання поліморфних форм А і В співкристалів адипінової кислоти і Сполук 1 і 2
А. Одержання поліморфної форми А співкристала адипінової кислоти і Сполуки 1
Поліморфну форму А співкристала адипінової кислоти і Сполуки 1 можна одержувати шляхом екструзії з розплаву Сполуки 1 і адипінової кислоти. Конкретний приклад одержання форми А шляхом екструзії з розплаву описаний нижче.
Адипінову кислоту подрібнювали на струминному млині, використовуючи Уеї-О-Міег Ріціа
Епегау Моде! 00, застосовуючи наступні установки. (Розмелювальнанасадкаї//-/://1111111111111111111111160111ссссСсСсСс2С (Проштовхувальнанасадка.д /-/-:/11ї11111111111111111180ссс7с7сИс20
Коо)
Сполуку 1 просіювали через сито Мо 18 меш. Сполуку 1 і розмелену на струминному млині адипінову кислоту зважували для приготування бінарних сумішей із приблизно 80 95 мас., 75 95 мас. і 65 95 мас.:маса Сполуки 1. Вихідні суміші готували шляхом пропускання через сито Мо 30 і наступного змішування в циліндричному змішувачі протягом 5 хвилин.
Суміші екструдували, використовуючи здвоєний шнековий екструдер І еїібігй; Мапо 16 з трьома температурними зонами і оснащений плунжерним дозатором. Шнекова конструкція містила конвеєрну доставку, помпаж і 30 і 60" пластикуючі елементи. Всі експерименти здійснювали поза головкою, установленою на екструдері. Температура і швидкість шнека перераховані в нижченаведеній таблиці. Температуру встановлювали і контролювали при одному і тому ж значенні для всіх трьох нагрівальних елементів. Під час екструзії контролювали обертальний момент і швидкість шнека збільшували, коли виникав ризик "заїдання" шнека. 1,5
Швидкість подачі (мл/хв. | 3,75 5 110 о 130
Температура СІ 144 155
Трансмісія порошкової рентгенограми і "ЗС-ЯМР-спектр форми А співкристала адипінової кислоти і Сполуки 1 представлені на фігурах 14 і 16, відповідно. Деякі піки, спостережувані в 13С-ЯМР-спектрі, підсумовані нижче.
Таблиця 10 нини п а ГТ КП ПО ТЯ ПО 85611111 9811111111150211111111Ї11111111111111111243С1
В. Одержання поліморфної форми А співкристала адипінової кислоти і Сполуки 2
Форму А співкристала адипінової кислоти і Сполуки 2 одержували за допомогою суспендування в ацетоні. 322 мг суміші форми А і форми В співкристала Сполука 2:адипінова кислота, одержаного, як описано в прикладі 3, і 221 мг адипінової кислоти перемішували в 9,8 г ацетону при температурі від 20 до 30 "С протягом 30 діб. Приблизно 50 мг твердої речовини виділяли за допомогою фільтруючого центрифугування через мембранний фільтр, використовуючи віддентровий фільтруючий пристрій, і висушували у вакуумі при температурі від 20 до 30 С протягом приблизно 2 годин. ЯМР-спектри твердого тіла одержували, як описано в прикладі 7, за винятком того, що кількість зразка складала приблизно 50 мг і уповільнення релаксації складало до 5 секунд. "ЗС-ЯМР-спектр форми А співкристала адипінової кислоти і Сполуки 2 (див. фігуру 17) по суті є таким же, як такої форми А співкристала адипінової кислоти і Сполуки 1. Деякі піки, спостережувані в "ЗС-ЯМР-спектрі, підсумовані нижче.
Таблиця 11 нниРЖЖІШШШШНШШВИ с юНнншшШшШшш пн Ел 61111111614111111111711111111111111111113281 81111122 811111111111171499811111111111111111111111112221
Продовження Таблиці 11
С. Одержання поліморфної форми В співкристала адипінової кислоти і Сполуки 2
Поліморфну форму В співкристала адипінової кислоти і Сполуки 2 можна одержувати шляхом використання розпилювального сушіння. Конкретний приклад описаний нижче.
Розчинювальну суміш для розпилювального сушіння одержують шляхом зважування 50 г метанолу і 117,5 г дихлорметану в скляній колбі і струшування. Суміш з 500 мг Сполуки 2, 176,2 мг адипінової кислоти і 19,3 г суміші метанолу з дихлорметаном зважують у флаконі з прозорого скла і перемішують доти, поки усі тверді речовини не розчиняться. Розчин піддають розпилювальному сушінню, використовуючи розпилювальну міні-сушарку Виспі В-290, застосовуючи наступні установки.
Виділена речовина повністю перекристалізується протягом 2 місяців, при кімнатній температурі, до форми В співкристала Сполука 2:адипінова кислота.
Порошкова рентгенограма і "ЗС-ЯМР-спектр форми В співкристала адипінової кислоти і
Сполуки 2 представлені на фігурах 15 і 18, відповідно. Деякі піки, спостережувані в "ЗС-ЯМР- спектрі, підсумовані нижче.
Таблиця 12 261Геїия11111111111111111111114501 нини: ли 28111128
Приклад 9. Діаграма бінарної фази співкристала Сполука 2/адипінова кислота
На фіг. 18 представлена приблизна фазова діаграма, яка узгоджується з температурними даними: Тдд: температура плавлення адипінової кислоти, Тсох: температура плавлення співкристала Сполука 2:адипінова кислота, Тр: перитектична температура, Тсмеог: температура плавлення Сполуки 2, Теї: евтектична температура розплаву, Р: перитектична точка, Е1: евтектична точка, дах: тверда адипінова кислота, Г!: рідина, Зсох: твердий співкристал Сполука
Б 2:адипінова кислота, Зсмрог: тверда Сполука 2, Тт-є: метастабільна евтектична температура розплаву, т-Е: метастабільна евтектична точка.
Діаграму бінарної фази досліджували, використовуючи диференціальну скануючу калориметрію відносно сумішей Сполуки 2 і адипінової кислоти і сумішей Сполука 2:адипінова кислота і співкристала. Стехіометричний склад співкристала во мас.мас. Сполуки 2 розраховували з молярної стехіометрії. Типова термограма диференціальної скануючої калориметрії представлена на фіг. 11. Термограма співкристала Сполука 2:адипінова кислота показує ендотерму плавлення при 196:2 "С, наступну екзотерму перекристалізації, за якою іде широка ендотерма розчинення. Плавлення Сполуки 2 спостерігали при температурі 256:х2 С, коли адипінова кислота повністю розкладається й звітрюється. Спостережувана термограма диференціальної скануючої калориметрії залежить від композиції, тобто твердих фаз, що присутні в речовині, і пояснюється за допомогою діаграми бінарної фази. Крім того, вона залежить від інших експериментальних деталей. Евтектичну ендотерму розплаву спостерігали, коли був присутній надлишок адипінової кислоти на доповнення до співкристала, при температурі 138:ж2 "С. Діаграма бінарної фази Сполуки 2 і адипінової кислоти узгоджується зі спостережуваними кривими диференціальної скануючої калориметрії відносно співкристала
Сполука 1:адипінова кислота і сумішей Сполука 1:адипінова кислота з адипіновою кислотою; приклад представлений на фіг. 10.
Деякі виміряні точки фазової діаграми фіг. 19 підсумовані нижче.
Таблиця 13 о Композиція
Лад! 777777711111111111111581111111111111111111111101
Приклад 10. Біофармацевтичний аналіз
Криву рН-розчинності для Сполуки 2, співкристала Сполука 2:адипінова кислота і співкристала Сполука 2:адипінова кислота в присутності надлишкової адипінової кислоти розраховували зі значень рКа Сполуки 2 і адипінової кислоти, значення Кьр співкристала
Зо Сполука 2:адипінова кислота, константи зв'язування Сполуки 2 і адипінової кислоти у водному буфері і константи самоасоціації Сполуки 2 у водному буфері і розчинності вільної форми
Сполуки 2. Розчинність співкристала адипінової кислоти і Сполуки 2 була залежною від значення рН і концентрації надлишкової адипінової кислоти. Узагалі, коли концентрація адипінової кислоти збільшувалася, уявна розчинність співкристала зменшувалася. При низькому значенні рН розчинність співкристала була менше, ніж Сполуки 2 у формі вільної основи, однак, у межах діапазону значень рН тонкої кишки людини, що утримується від їжі, співкристал набагато більш розчинний, ніж Сполука 2 у вільній формі (або у формі вільної основи), як показано на фіг. 20. Імітації перорального дозування показали приведення до майже повної абсорбції співкристала адипінової кислоти при дозах аж до 1,5 г, а при дозах, що перевищують 800 мг, негативний вплив адипінової кислоти на розчинність співкристала незначно зменшував експозицію (дані не представлені).
Приклад 11. Аналіз відносно розчинення
Експерименти відносно іп міго двофазового розчинення, використовуючи імітовані кишкові і шлункові рідини, використовували для оцінки і прогнозування іп мімо впливу Сполук 1 і 2 і їх співкристалів з адипіновою кислотою. Найбільш звичайно, абсорбція лікарського засобу може відбуватися у верхній частині кишечнику і висока розчинність звичайно вказує на високу іп мімо біодоступність після додавання імітованої кишкової рідини в двофазових експериментах для лікарських засобів з обмежуваною розчинністю біодоступністю. На фіг. 21 представлені профілі двофазового розчинення для: ї) співкристала Сполука 1:адипінова кислота, одержаного за допомогою екструзії з розплаву (НМЕ) і кристалізації із суспензії (5); і) НМЕ 65:35: співкристала Сполука 1:адипінова кислота, одержаного шляхом використання екструзії з розплаву, з 65 9о мас. Сполуки 1 і 35 95 мас. адипінової кислоти; ії) НМЕ 75:25: співкристала
Сполука 1:адипінова кислота, одержаного при використанні екструзії з розплаву, з 75 95 мас.
Сполуки 1 ї 2595 мас. адипінової кислоти; ім) НМЕ 80:20: співкристала, одержаного при використанні екструзії з розплаву, з 80 956 мас. Сполуки 1 і 20 95 мас. адипінової кислоти; м) ЗС 80:20: кристалізованого із суспензії співкристала Сполука 2:адипінова кислота з кінцевим вмістом Сполуки 2 79 9о мас. і 21 95 мас. адипінової кислоти; і мі) вільна форма: вільної форми
Сполуки 2. Як представлено на фіг. 21, дані двофазового розчинення відносно співкристала
Сполука 1:адипінова кислота і співкристала Сполука 2:адипінова кислота показали більш високі концентрації Сполуки 1 і Сполуки 2, ніж Сполука 1 або Сполука 2 у вільній формі, відповідно.
Також, концентрація Сполуки 1, у випадку співкристала Сполука 1:адипінова кислота, одержаного за допомогою екструзії з розплаву зі Сполуки 1 і адипінової кислоти, з 65 95 мас. і 35 9о мас., виявилася вище, ніж у випадку кристалізованого із суспензії співкристала Сполука 2:адипінова кислота або співкристала Сполука 1:адипінова кислота, одержаного за допомогою екструзії з розплаву зі Сполуки 1 і адипінової кислоти, з 75 9о мас. і 25 95 мас., і співкристала
Сполука 1:адипінова кислота, одержаного за допомогою екструзії з розплаву зі Сполуки 1 і адипінової кислоти, з 80 95 мас. і 20 95 мас., відповідно. Без прив'язки до конкретної теорії, це можливо внаслідок мікроструктури, яка одержана для евтектичної твердої речовини.
Експерименти відносно двофазового розчинення здійснювали щонайменше у двох повтореннях. Імітовану в стані стримування від їжі шлункову рідину (ГЄазосЕ) зрівноважували протягом 30 хвилин при перемішуванні і при температурі 37 "С, у прозорому скляному флаконі ємністю 100 мл, використовуючи водяну баню, що складається з покритого кожухом резервуара з контрольованою температурою. Додавали співкристал Сполука 1:адипінова кислота і співкристал Сполука 2:адипінова кислота і суспензію перемішували зі швидкістю приблизно 130 об./хв. і при температурі 37 "С, відповідно. Аліквоти (0,5 мл) відбирали в моменти часу 5, 15, З0 і бО хв. Тверді речовини о відділяли за допомогою фільтруючого центрифугування, використовуючи відцентрові фільтруючі установки з 0,45 мкм мембраною й обертання зі швидкістю 5000 об./хв. протягом 5 хв., на центрифузі Еррепаогії, модель 5418. Значення рн розчинюваних зразків вимірювали після їх відбору в моменти часу 15 хв. і 60 хв. Супернатанти відфільтрованих зразків 10-кратно розводили за допомогою розріджувача для ВЕРХ-аналізу. У момент часу 65 хв., імітовану в стані стримування від їжі кишкову рідину додавали до суспензії і
Зо суспензію продовжували перемішувати зі швидкістю 130 об/хв. Аліквоти (0,5 мл) відбирали в моменти часу 75, 90, 120 і 180 хв. Тверді речовини відділялли за допомогою фільтруючого центрифугування, використовуючи відцентрові фільтруючі установки з 0,45 мкм мембраною й обертання зі швидкістю 5000 об./хв., протягом 5 хв., на центрифузі Ерреподогії, модель 5418.
Значення рН розчинених зразків вимірювали після їх відбору в моменти часу 75, 90 і 180 хв.
Супернатанти відфільтрованих зразків 10-кратно розводили за допомогою розріджувача для
ВЕРХ-аналізу. Кількості речовини і використовуваних імітованих рідин підсумовані нижче.
СВО 7777/0177 317,320,316 | 777777/7811171711171111111111121 (Вільнаформа | 247,251,266 | 8 | 12
Концентрації Сполук 1 і 2 вимірювали, використовуючи наступний ВЕРХ-метод, відповідно.
. 85 95 рухома фаза А,
Типові препарати імітованої рідини використовували для експериментів двофазового розчинення: ГазозіІє одержували шляхом додавання приблизно 1,80 г гранул гідроксиду натрію, 2,45 г малеїнового ангідриду, 6,37 г хлориду натрію, 1,61 г таурохолату натрію і 618, 8 мг лецитину до 800 мл води. Розчин перемішували доти, поки всі речовини повністю не розчинялися. Потім значення рН установлювали рівним 6,5, використовуючи 1,Он НОЇ ї 50 У5-ний розчин Маон, у той час як розчин перемішували. Додавали воду до кінцевого об'єму 1 л.
Разом одержували шляхом додавання 50,0 мл 1,Он НС, близько 1,0 г "800-2500 Од/мг" пепсину, 43 мг таурохолату натрію, 2,0 г хлориду натрію (Масі) до 800 мл води. Додавали воду до кінцевого об'єму 1 л. Кінцеве значення рН типово складало 1-2.
Приклад 12. Біодоступність співкристалів відповідно до даного винаходу
Пероральну біодоступність співкристала Сполука 2:адипінова кислота і вільної форми
Сполуки 2, у випадку людей, прогнозували, базуючись на кривих розчинності при розрахованому значенні рН, представлених на фіг. 20, використовуючи програмне забезпечення СабзігоОіи5, версія 8.5.0002 Зітшіаноп5 Ріи5, Іпс. Використовували проникність тонкої кишки 1,67е-4 см/с і радіус частинки, що дорівнює 10 мікрон. Всі інші параметри були встановленими за замовчуванням у програмному забезпеченні. Імітації прогнозують 100 95 частку, абсорбовану у випадку пероральних доз, аж до 1500 мг співкристала Сполука 2:адипінова кислота і співкристала Сполука 2:адипінова кислота з присутністю додаткової адипінової кислоти, тоді як прогнозована абсорбована пероральна частка Сполуки 2 різко зменшується зі зростаючими дозами. Як представлено на фіг. 22, імітації показують, що співкристал Сполука 2:адипінова кислота має чудову пероральну біодоступність, у порівнянні з вільною формою Сполуки 2, при досягненні достатньої експозиції, відповідно до досліджень безпеки людини, для доз аж до, але не обмежуючись цим, 1500 мг, і, у результаті, це може приводити до більш широких меж безпеки відносно Сполуки 2. Крім того, висока пероральна біодоступність може знижувати пероральну дозу, яка необхідна для досягнення ефективних рівнів у крові. Подібних результатів очікують для Сполуки 1, базуючись на подібності спостережуваних фізичних властивостей Сполуки 1 і Сполуки 2.
Зо Приклад 13. Біологічна ефективність співкристала Сполука 2/адипінова кислота
Приклад А. Тест відносно інгібування ДНК-РК-кінази
Співкристал з адипінової кислоти і Сполуки 2 піддавали скринінгу відносно його здатності інгібувати ОМА-РК, використовуючи стандартний радіометричний аналіз. Коротко, у цьому тесті відносно кінази досліджують перенесення кінцевого З3Р-фосфату в ЗР-АТФ на пептидний субстрат. Тест здійснювали на 384-ямкових планшетах з кінцевим об'ємом 50 мкл на ямку, що містять приблизно 6 нМ ОМА-РК, 50 мкм НЕРЕ5 (рн-7,5), 10 мМ Мосі», 25 мМ Масі, 0,01 95
ОА, 1 мМ ОТТ, 10 мкг/мл фрагментованої дволанцюжкової ДНК (одержуваної від фірми бідта), 0,8 мг/мл ОМА-РК-пептиду (С1й-Рго-Рго-І еи-5ег-Сс1Іп-с1Іи-АІа-РНе-АїІа-Азр-І ей-Ттр-Г увз-
Губз-Гуз5, одержуваного від фірми Атегісап Рерііає) і 100 мкм АТФ. Відповідно, сполуки згідно з даним винаходом розчиняли в ДМСО для одержання вихідних 10 мМ розчинів. Потім здійснювали послідовні розведення в ДМСО для одержання кінцевих розчинів для тестування.
Аліквоту 0,75 мкл ДМСО або інгібітору в ДМСО додавали в кожну ямку, потім додавали розчин
АТФ-субстрату, що містить ЗР-АТФ (одержуваний від фірми Регкіп ЕІтег). Реакцію ініціювали шляхом додавання ЮОМА-РК, пептиду і а5-ОМА. Через 45 хвилин, реакційну суміш гасили за допомогою 25 мкл 5 У5-ної фосфорної кислоти. Реакційну суміш переносили на 384-ямкові РН- планшети МийіЗсгееп НТЗ (одержувані від фірми МійПїроге), залишали зв'язуватися протягом однієї години і промивали три рази за допомогою 1 9У5-ної фосфорної кислоти. Після додавання 50 мкл високоефективного сцинтилятора ОШта сої "м (одержуваного від фірми Регкіп ЕІтег) зразки піддавали підрахуванню імпульсів на мікропланшетному лічильнику сцинтиляції і люмінесценції РасКагі ТорСоцпі МХТ (Раскага ВіозЗсіепсе). Значення К; розраховували, використовуючи програму Місго5оїй Ехсеї! ЗоЇмег тасго5, для підгонки даних до кінетичної моделі для інгібування конкуруючого щільного зв'язування. Співкристал адипінової кислоти і Сполуки 2 має К; приблизно 2 нМ.
Приклад В. Ефективність Сполук 1 і 2 у комбінації з тотальним опроміненням організму
Ефективності іп мімо Сполук 1 ї 2 у комбінації з тотальним опроміненням організму досліджували на ксенографт-моделі 0026749 первинного М5СІ С (недрібноклітинний рак легень) і на ксенографт-моделях клітинної лінії ОЕ-19 СЕ). Результати підсумовані в таблицях 14 ї 15. При цих дослідженнях, Сполуки 1 і 2 змішували з 16595 каптизолу, 1 95 полівінілпіролідону, 1 95 гідроксипропілметилцелюлози Е5, рн 2.
В.1. Ефективність Сполуки 1 у комбінації з опроміненням на ксенографт-моделі 0026749
МЗС С
Ефективність іп мімо Сполуки 1 оцінювали на підшкірній ксенографт-моделі 0026749 первинного МЗСІ С. Сполука 1, що вводиться по 100 мг/кг три рази на день, у день 1 значно підсилювала ефект опромінення від одиничної дози 2 Су тотальні опромінення організму на цій моделі (96 Т/С 26 для комбінації в порівнянні з 95 Т/С 80 для одного опромінення, Р«0,001).
Ефективність оцінювали, використовуючи режими, при яких тотальне опромінення організму дозою 2 Су проводили двічі, з розривом в один тиждень. Сполуку 1 вводили перорально (три рази на день у моменти часу 0, З і 7 годин), у кількості 100 мг/кг, або індивідуально разом з однією дозою 2 бу тотального опромінення організму, близько 3,25 години. Через сім днів повторювали ті ж самі режими. Сполука 1, у комбінації з тотальним опроміненням організму дозою 2 бу, індукувала значну регресію пухлини (95 Т/Ті-75; Р«е0,01) у порівнянні з одним опроміненням.
Сполука 1 індивідуально й опромінення індивідуально не викликали значного (Р»0,05) інгібування росту пухлини в порівнянні з середовищами-контролями (95 Т/С 74 і 64, відповідно).
На цій моделі первинної пухлини, обидві групи показували деякий ступінь втрати маси тіла (максимальна втрата 6,7 95 і 8,7 95 у день 2 або в день 9, для одного опромінення і комбінованої групи, відповідно), яка повторювалася протягом курсу дослідження. Додавання другого проведення опромінення дозою 2 (Су, у комбінації зі Сполукою 1, приводило до значного збільшення в часі до подвоєння пухлини (ТТО), з добовим 33,4 ТТО у комбінованій групі в порівнянні з тільки двома-трьома добами для груп з одного агента: середовище, опромінення і
Сполука 1.
В.2. Узагальнююче дослідження: Сполуки 1 і 2 у комбінації з двома циклами тотального опромінення організму на ксенографт-моделі первинного МЗС С (0026749) у голих мишей
Ефективності Сполук 1 і 2, у комбінації з тотальним опроміненням організму (2 су), оцінювали на ксенографт-моделі 0026749 первинного МЗС С, при рівні дози Сполуки 1, що дорівнює 100 мг/кг, перорально, два рази на день (моменти часу 0 і 4 години), і рівнях дози
Сполуки 2, що дорівнює 50 мг/кг і 100 мг/кг, перорально, два рази на день (моменти часу 0 і 4 години). Два цикли тотального опромінення організму (2 Су) проводили через 15 хвилин після введення першої сполуки (0,25 години). Контрольним тваринам вводили наповнювач перорально, два рази на день (моменти часу 0 і 4 години). Два цикли обробки здійснювали в день 0 і день 7.
Два цикли тотального опромінення організму (2 Су) індивідуально не інгібували ріст пухлини в порівнянні з пухлинами, обробленими наповнювачем (95 Т/С-106). Однак, ефективність значно підсилювалася, коли Сполуки 1 і 2 комбінували з опроміненням, оскільки середні об'єми пухлини у випадку всіх комбінованих груп були значно менше, ніж такі в групі тільки опромінення (Р«0,001). На доповнення, комбіновані зі Сполуками 1 і 2 (100 мг/кг два рази на день) групи демонстрували дуже схожу протипухлинну активність (96 Т/С-4,80 їі 7,80, відповідно), експозицію в крові (АОС 65,8 і 58,2 мкг'год./мл) і толерабельність (максимальна зміна маси тіла -2,4 95 і 2,70 95). На доповнення, середній об'єм пухлини у випадку комбінованої групи, у дозі 50 мг/кг, статистично був іншим, ніж такі у випадку комбінованих зі Сполуками 1 і 2, у дозі 100 мг/кг, груп (Р«0,001).
В.3. Ефективність Сполук 1 і 2 у комбінації з опроміненням на ксенографт-моделі гастроезофагеального раку (СЕУ) ОБЕ-19
Ксенографт-модель клітинної лінії ОЕ-19 використовували для оцінки ефективності Сполук 1 і 2, індивідуально й у комбінації з опроміненням. Два цикли обробки проводили (день 0 і день 7), бо як здійснювали вище у випадку моделі 0026749. Цикли тотального опромінення організму (2
Су) індивідуально показували мінімальний вплив на ріст пухлини в порівнянні з наповнювачем- контролем (95 Т/С-60,0), указуючи на те, що ця модель пухлини є відносно резистентною до опромінення. На противагу, комбінація Сполуки 2 і дози 2 Су тотального опромінення організму приводила до значного інгібування росту пухлини в порівнянні з наповнювачем-контролем з 95
Т/С-8,00 (Р«0,001). Комбінована група також показала значне інгібування росту пухлини в порівнянні з групою тільки опромінення (Р«0,001). Сполука 1 у комбінації з тотальним опроміненням у дозі 2 Су також значно інгібувала ріст пухлини у випадку цієї моделі.
В.4. Ефективність Сполук 1 і 2 на ксенографт-моделі первинного М5СІ С
Ефективності іп мімо Сполук 1 і 2 оцінювали індивідуально й у комбінації з трьома послідовними днями сфокусованого опромінення на підшкірній ксенографт-моделі первинного
МОСС Г0-01-0030. Залежну від дози протипухлинну активність Сполуки 2, індивідуально й у комбінації зі сфокусованим променем іонізуючого випромінювання, оцінювали на моделі ГЦ Ш-01- 0030. На цій моделі, обробка іонізуючим випромінюванням індивідуально приводила до значної регресії пухлини, однак, відновлення росту пухлини спостерігалося через приблизно 20 днів після останнього дня обробки. У день 34, комбіновані зі Сполукою 2 групи продемонстрували статистично значну (Р«0,001) протипухлинну активність у порівнянні з наповнювачем і групами тільки опромінення, з 95 Т/Ті-значеннями -96,3, -67,1, -96,9 і 1,6 95, для груп з дозами 50 мг/кг і 25 мг/кг, два рази на день, і 50 мг/кг ї 25 мг/кг, щодня. Мишей у групах комбінованої обробки контролювали (миші без обробки) аж до 90 днів, оскільки у випадку деяких мишей не підтверджувалося обтяження пухлиною. У випадку всіх експериментальних груп, обробки звичайно були добре переносимими, що підтверджувалося максимальними втратами маси в діапазоні від -1,11 95 до -6,93 95, у дні з 1 по 9 після початку обробки.
В.5. Ефективність Сполук 1 і 2 у комбінації з опроміненням у випадку ксенографт-моделі первинного раку СЕУ
Активності іп мімо Сполук 1 ії 2 порівнювали в комбінації зі сфокусованим променем іонізуючого випромінювання, у випадку підшкірної ксенографт-моделі первинного раку шлунка.
На моделі 5тТ 02 0004, сфокусоване іонізуюче випромінювання вводили в три послідовних дні індивідуально й у комбінації зі Сполукою 1 або 2. Обробка опроміненням індивідуально приводила до невеликого уповільнення росту пухлини, через приблизно 7 днів після останнього
Зо дня обробки. Комбіновані зі Сполуками 1 і 2 групи продемонстрували статистично значну (Р«е0,001) протипухлинну активність у порівнянні з наповнювачем і групами тільки опромінення з 96Г/Ті-значенням -2,8 95, для комбінованої зі Сполукою 1, у дозі 100 мг/кг, групи і95Т/С- значеннями 9,2 і 17,4 для комбінованих зі Сполукою 2, у дозі 100 мг/кг ії 25 мг/кг, відповідно, груп. У випадку всіх експериментальних груп, обробка звичайно була добре переносима, що підтверджувалося максимальними втратами маси в діапазоні від -8,06 90 до -10,0 95, у дні з 10 по 48 після початку обробки.
Протипухлинну активність Сполуки 2, у комбінації зі сфокусованим іонізуючим випромінюванням і стандартом з використовуваних для лікування агентів, паклітакселом і карбоплатином, також оцінювали на моделі ЗТ 02 0004. Обробку за допомогою паклітакселу, карбоплатину й опромінення проводили один раз на тиждень, протягом трьох тижнів, індивідуально або в комбінації зі Сполукою 2. Обробка паклітакселом/карбоплатином не здійснювала впливу на ріст пухлини, також як обробка комбінацією паклітаксел/карбоплатин і 50 мг/кг Сполуки 2. Однак, у день 45, 25 мг/кг і 50 мг/кг Сполуки 2, у комбінації з паклітакселом/карбоплатином і опроміненням, продемонстрували статистично значну відмінність (Р«е0,001) у протипухлинній активності в порівнянні з групою з наповнювачем з 9о
Т/Об-значеннями 2,5 і 11,1, для груп комбінації Сполуки 2, у дозі 50 мг/кг ї 25 мг/кг, паклітаксел/карбоплатин, опромінення. Далі, групи комбінації 50 мг/кг і 25 мг/кг Сполуки 2, паклітаксел/карбоплатин, опромінення були статистично відмінні (Р«е0,05) від груп паклітаксел/карбоплатин, паклітаксел/карбоплатин/50 мг/кг Сполуки 2 і паклітаксел/укарбоплатин/ опромінення. Експозиції в крові Сполуки 2 складали 9,3 і 27 мкг'год./мл для груп з дозою 25 мг/кг і 50 мг/кг Сполуки 2, два рази на день, відповідно.
У таблицях 14 і 15, наприклад, указання РО біа (0,4п) означають, що Сполуку 2 вводять двічі (два рази на день) у момент часу 0 і потім через 4 години; указання ІК (0,251) дах3 означають, що опромінення проводять через 15 хвилин (0,25 години) після введення Сполуки 2 (0 годин) і один раз на день, протягом З днів (дах3); указання д74х2 означають один раз на тиждень, протягом двох тижнів; указання дод означають двічі, у кожен інший день (наприклад, день 1 і день 3); і указання паклітаксел д7ахз3 (-0,25І), карбоплатин д7ахз3 (-0,251) означають указання паклітакселу і карбоплатину за 15 хвилин до введення Сполуки 2, з наступним введенням
Сполуки 2, через 4 години після першого введення Сполуки 2. В одному конкретному прикладі, 60 указання "5 то/Ка расійахе! д7ах3 (-0,251), 25 то/Ку сагроріайп д7ах3 (-0,25Н1), 2 Су ІА дахз3
(0,251), РО 50 тоа/Кка біа (0,4й) дах3" означають, що 5 мг/кг паклітакселу і 25 мг/кг карбоплатину вводять за 15 хвилин до першого введення Сполуки 2; здійснюють перше введення Сполуки 2; опромінення проводять через 15 хвилин після першого введення Сполуки 2; і потім здійснюють друге введення Сполуки 2, через 4 години після першого введення Сполуки 2.
Таблиця 14
Короткий виклад досліджень ефективності іп мімо Сполуки 1 ушкоджуючий ДНК агент 0026749 до Т/с (День 20) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 20) максимальна втрата маси
Опромінення всього тіла (95) організму 771 форт рення перорально
ПИ Ко йон Модні щодня - 1 раз перорально 100 мг/кг, три рази в день (0, 3, 7 год.), | 26,0 - -9,70 (День 2) щодня - 1 раз, 2 Су радіації, щодня - 1 раз (3,25 год.) 0026749 до Т/С (День 16) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 16) максимальна втрата маси
Опромінення всього тіла (95) організму 7711 форшеетеннян фею перорально
ПИ К-т йони кожен 7-ий день двічі, перорально 100 мг/кг, три рази на день (0, 3, 7 год.) | -75 - -8,7 (День 9) кожен 7-ий день двічі, 2 Су радіації, кожен 7-ий день двічі (3,25 год.) 0026749 до Т/с (День 22) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗСІ С 22) максимальна втрата маси додаткове тіла (95) дослідження)"
Опромінення всього організм о 77 фершкееннне рт перорально дети и тд
Су радіації (0,25 год.), кожен 3-й день 0026749 до Т/с (День 29) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 29) максимальна втрата маси
Опромінення всього тіла (95) організму 771 форшееетенннн резянн перорально 200 мг/кг, щодня, 2 су радіації (0,25 6,5 - -6,10 (День 1) год.), кожен 7-ий день двічі, перорально 100 мг/кг, два рази вна день (0, 4 год.), | -3,1-3,70 (День 8) 2 Су радіації (0,25 год.), кожен 7-ий день двічі, перорально
Продовження Таблиці 14 50 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), 2 |11,7 - -5,50 (День 8)
Су радіації (0,25 год.), кожен 7-ий день двічі, перорально мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), 2 |25,6 - -7,70 (День 8)
Су радіації (0,25 год.), кожен 7-ий день двічі
ГО-01-0030 до Т/С (День 30) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 30) максимальна втрата маси сфокусоване тіла (95) опромінення о з шкеюнне 0 ення перорально 7 ше ння год.), кожен 5-ий день, перорально 100 мг/кг, три рази на день (0, 3, 7 -90,6 - -1,58 (День 4) год.), кожен 3-іїй день, 2 Су радіації (0,25 год.), кожен 3-їй день, перорально 100 мг/кг, три рази на день (0, 3, 7 -91,6 - -1,68 (День 4) год.), кожен 5-ий день, 2 су радіації (0,25 год.), кожен 3-їй день, перорально 100 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), /|-85,6 - -1,42 (День 4) кожен 3-ій день, 2 Су радіації (0,25 год.), кожен 3-іїй день
ГО-01-0030 до Т/с (День 27) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 27) максимальна втрата маси сфокусоване тіла (95) опромінення
ПИ ііі ііі Й перорально 100 мг/кг, кожен 3-й день, 2 Су радіації | -76,5 - -3,68 (День 2) (0,25 год.), кожен 3-їй день, перорально 100 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), |-90,1 - -2,87 (День 3) кожен 3-ій день, 2 Су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день, перорально мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -87,8-5,70 (День 3) кожен 3-ій день, 2 Су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день, перорально 25 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -80,3 - -5,81 (День 2) кожен 3-ій день, 2 Су радіації (0,25 год.), кожен 3-іїй день
ГО-01-0030 до Т/с (День 27) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 27) максимальна втрата маси сфокусоване тіла (95) опромінення о фрашкеннне тн перорально 50 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -76,5 - -3,68 (День 2) кожен 3-ій день, 2 Су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день, перорально 50 мг/кг, два рази в день (0, 4 год.), -90,1 - -2,87 (День 3) кожен 2-ий день, 2 Су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день, перорально
Продовження Таблиці 14 25 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -87,8 - -5,70 (День 3) кожен 3-ій день, 2 су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день, перорально мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -80,3 - -5,81 (День 2) кожен 3-ій день, 2 су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день
ГО-01-0030 Фо Т/С (День 31) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 31) максимальна втрата маси сфокусоване тіла (95) опромінення
ПИ іі нійінісьй Й перорально 10 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -5,3 - -3,33 (День 3) кожен 3-ій день, 2 су радіації (0,25 год.), перорально
ПИ се ово обов і (0,25 год.), перорально 50 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), 7,2 - -0,59 (День 1) щодня - 1 раз, 2 Су радіації (0,25 год.), перорально 50 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -1,7 - -2,11 (День 1) кожен 2-ий день, 2 Су радіації (0,25 год.), перорально 50 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -14,1 - -9О,94 (День 3) кожен 3-ій день, 2 су радіації (0,25 год.)
ГО-01-0030 Фо Т/С (День 24) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 24) максимальна втрата маси сфокусоване тіла (95) опромінення о 7 феавкненяне ряди перорально 10 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -29,8 - -1,46 (День 4) кожен 3-ій день, 2 Су радіації, кожен 3- ій день (0,25 год.), перорально мг/кг, два рази в день (0, 4 год.), -75,2 - -2,03 (День 4) кожен 3-ій день, 2 Су радіації, кожен 3- ій день (0,25 год.), перорально мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -87,6 - -1,19 (День 4) кожен 3-ій день, 2 Су радіації, кожен 3- ій день (0,25 год.), перорально 50 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -79,9 - -1,59 (День 4) кожен 2-ий день, 2 Су радіації, кожен
З-ій день (0,25 год.)
ОЄ-19 (клітинна лінія Фо Т/С (День 18) 95 Т/Ті (День
СЕУ) 18) максимальна втрата маси
Опромінення всього тіла (95) організму о 77 ф(овекеетенеях рочяднх перорально 77 фею ення кожен 7-ий день двічі, перорально 100 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), |24,0 - -3,50 (День 1) кожен 7-ий день двічі, 2 су радіації, кожен 7-ий день двічі (0,25 год.)
Продовження Таблиці 14
ЗТ-02-0004 Фо Т/С (День 34) 95 Т/Ті (День (Первинна пухлина СЕ.) 34) максимальна втрата маси - додаткове тіла (90) дослідження)" сфокусоване опромінення 2 Су радіації, кожен 3-їй день, 00000 рр и и воб-вовіднья 11111111 0100 мгкокоженЗ-ійдень перорально 195,6 --6,31(День14). Й 100 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), кожен 3-ій день, 2 Су радіації (0,25 -2,8 - -10,0 (День 10) год.)
Таблиця 15
Короткий виклад досліджень іп мімо ефективності Сполуки 2 ушкоджуючий ДНК агент 0026749 Фо Т/С (День 22) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С - 22) максимальна втрата маси додаткове дослідження) тіла (90) о фбршкеенниє Гея перорально 100 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), | 7, - -2,70 (День 1) 2 су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день, перорально тане М тд
Су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день
ГО-01-0030 Фо Т/С (День 34) 95 Т/Ті (День (Первинний МЗС С) 34) максимальна втрата маси тіла (о
ПИ С іній іонні Й перорально
ПИ ох ііі піді Й кожен 3-ій день, перорально 50 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -96,3 - -6,93 (День 3) кожен 3-ій день, 2 су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день, перорально мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), -67,1 - -6,59 (День 3) кожен 3-ій день, 2 су радіації (0,25 год.), кожен 3-ій день, перорально мг/кг, кожен 3-ій день, 2 Су радіації | -96,9 - -4,66 (День 3) (0,25 год.), кожен 3-іїй день, перорально о піт Пон (0,25 год.), кожен 3-ій день
ОЄ-19 (клітинна лінія до Т/С (День 21) 95 Т/Ті (День
СЕУ - додаткове 21) максимальна втрата маси дослідження) тіла (90) о фкншкеетненеяи вріжни перорально 100 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), |8,0 - -6,50 (День 7) кожен 7-ий день двічі, 2 су радіації, кожен 7-ий день двічі (0,25 год.)
Продовження Таблиці 15
ЗТ-02-0004 Фо Т/С (День 34) 95 Т/Ті (День (Первинна пухлина 34) максимальна втрата маси аЕУ тіла (95) о пренкенник ре зе перорально 7 пншнеюетнаня кожен 3-ій день, перорально 100 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), |9,2 - -9,15 (День 14) кожен 3-ій день, 2 Су радіації, кожен 3- ій день (0,25 год.), перорально 25 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), 17,4 - -6,73 (День 48) кожен 3-ій день, 2 Су радіації, кожен 3- ій день (0,25 год.)
ЗТ-02-0004 Фо Т/С (День 45) 95 Т/Ті (День (Первинна пухлина 45) максимальна втрата маси
СЕ» - з БОС) тіла (90) 071 фршеннетене о вид тричі (0 год.) 25 мг/кг карбоплатину, кожен 7-и й 95,4 - -10,1 (День 45) день тричі (0 год.) 5 мг/кг паклітакселу, кожен 7-ий день тричі (-0,25 год.), 25 мг/кг карбоплатину, кожен 7-ий день тричі (-0,25 год.), перорально, 50 мг/кг, два рази на день (0,4 год.), кожен 3-їй день мг/кг паклітакселу, кожен 7-ий день |34,9 - -10,0 (День 3) тричі, 25 мг/кг (-0,25 год.), карбоплатин, кожен 7-ий день тричі (- 0,25 год.), 2 Су радіації, кожен 3-ій день (0 год.) 5 мг/кг паклітакселу, кожен 7-ий день |2,5 - -9,20 (День 10) тричі (-0,25 год.), 25 мг/кг карбоплатину, кожен 7-ий день тричі (- 0,25 год.), 2 Су радіації, кожен 3-ій день (0,25 год.), перорально, 50 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), кожен 3-їй день 5 мг/кг паклітакселу, кожен 7-ий день |11,1 - -8,21 (День 3) тричі (-0,25 год.), 25 мг/кг карбоплатину, кожен 7-ий день тричі (- 0,25 год.), 2 Су радіації, кожен 3-ій день (0,25 год.), перорально, 25 мг/кг, два рази на день (0, 4 год.), кожен 3-їй день
Приклад 14. Комбінація Сполуки 1 або Сполуки 2 зі стандартними лікарськими засобами або опроміненням, у випадку ракових клітинних ліній 5 Експерименти і аналізи, що базуються на клітинах, здійснювали з кожною молекулою, але не завжди з обома. Сполуки 1 і 2 звичайно дуже схожі в цих аналізах і експериментах. Аналіз експериментів по комбінуванню здійснювали, використовуючи два методи: метод моделі Віїб55- адитивності і метод складання сумішей для визначення ступеня синергізму, адитивності або антагонізму. По Віїз5-методу, матрицю Віїз5-оцінок створювали для кожної клітинної лінії й обробки і суму Вії55-значень розраховували відносно ряду тестованих концентрацій комбінації.
Середню Вії55-оцінку (Вії55-сума, розділена на число точок усіх даних) потім використовували для категоризації клітинної лінії й обробки наступним чином: більше ніж 10 означає сильний синергізм, більше ніж 5 означає синергізм, між 5 і -5 означає адитивність, менше ніж -5 означає антагонізм і менше ніж -10 означає сильний антагонізм. Більш значні Віїз5-величини означають більш сильну достовірність у синергізмі, що надається, а більш незначні оцінки означають більш сильну достовірність в антагонізмі, що надається. У випадку методу складання сумішей, комбіновані компоненти додавали в діапазоні оптимальних співвідношень, використовуючи програмне забезпечення постановки експерименту (ЮОЕ) (0Х-8 від ЗТАТ-ЕАЗЕ); клітини опромінювали за допомогою дози 2 Су, як було потрібно. Синергізм визначали, використовуючи статистичний аналіз даних (АМОМА) для указання лінійних (адитивність) або статистично значних (ре0,1) нелінійних (антагонізм або синергізм) сумішей комбінованих компонентів.
Деякі ракові клітинні лінії і типи їх пухлин перераховані в таблиці 16.
Таблиця 16
Перелік ракових клітинних ліній
Продовження Таблиці 16
А. Подвійні комбінації
Сполуку 2 тестували проти панелі з 60 ракових клітинних ліній (див. таблицю 16), індивідуально й у комбінації з панеллю цитотоксичних і нецитотоксичних ЗОсС-агентів. 60 ракових клітинних ліній являють собою лінії, що походять від раку молочної залози, раку передміхурової залози, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієломи й інших ракових захворювань. Клітини видаляли зі сховища з рідким азотом, розморожували і збільшували в об'ємі у відповідних живильних середовищах. Як тільки вони збільшилися в об'ємі, клітини висівали на 384-ямкові, оброблені тканинною культурою, планшети по 500 клітин на ямку. Через 24 години клітини або обробляли протягом 0 годин, або обробляли протягом 144 годин
Сполукою 2, у комбінації з генотоксином:блеоміцином (радіоміметик), доксорубіцином (інгібітор топоізомерази ІІ), етопозидом (інгібітор топоїзомерази ІІ), карбоплатином (крос-лінкер ДНК),
ВМ-673 (інгібітор РАЕР) і тарцевою (інгібітор ЕСЕК). Наприкінці або 0 годин, або 144 годин клітинний статус аналізували, використовуючи АТРІ йе (РегКіп ЕІптег), для оцінки біологічної відповіді клітин на комбінації лікарських засобів.
Сполука 2 показала сильний синергізм із деякими тестованими агентами: етопозид (інгібітор топоізомерази), доксорубіцин (інтеркалятор ДНК) і блеоміцин (радіоміметик) (фігура 23). Деякий синергізм спостерігали у випадку комбінації з ВММ-673 (інгібітор РАКР) і карбоплатином (інгібітор репарації ДНК). Адитивність спостерігали з ерлотинібом (інгібітор ЕСЕК) (фігура 23).
Коли аналізували відповідно до типу ракової клітинної лінії Сполука 2 ії ВММ-673 показали вищою мірою величезну активність проти АМІ.. Комбінація Сполуки 2 і етопозиду, незважаючи на те, що високоактивна проти більшості ліній, була особливо активна проти ліній недрібноклітинного раку легень, як Сполука 2 і доксорубіцин (див. нижче). Віїє5-дані по синергізму Сполуки 2 у випадку різних типів пухлин (гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), дифузійна велика В-клітинна лімфома (0ЇВСІ), недрібноклітинний рак легень (МЗС С), множинна мієлома (РСМ), великоклітинний рак легень (ЗСІ С)) представлені на фіг. 24-30: комбінація Сполуки 2 з ВММ-673З на фіг. 24; комбінація Сполуки 2 з етопозидом на фіг. 25;
Зо комбінація Сполуки 2 з блеоміцином на фіг. 26; комбінація Сполуки 2 з ерлотинібом на фіг. 27; комбінація Сполуки 2 з доксорубіцином на фіг. 28; комбінація Сполуки 2 з блеоміцином на фіг. 29; комбінація Сполуки 2 з карбоплатином на фіг. 30.
Комбінації Сполуки 2 і доксорубіцину або епірубіцину (інтеркалятор ДНК) тестували проти клітинних ліній раку молочної залози (таблиці 17 і 18), з порівнянням між лініями дикого типу і мутантними лініями, що знаходяться у фокусі дослідження. Незалежно від щільності посіву, чутливості до доксорубіцину індивідуально або статусу ВКСА, комбінація доксорубіцину і
Сполуки 2 була сильно синергічною, у випадку всіх п'яти клітинних ліній і при обох тестованих концентраціях Сполуки 2 (Вії5-аналіз). Більше ніж триразова зміна по ІСзо комбінації доксорубіцину і Сполуки 2, у порівнянні з доксорубіцином, індивідуально, також указує на високий ступінь синергізму. Подібний експеримент при використанні доксорубіцину або епірубіцину, у комбінації зі Сполукою 2, у випадку лінії раку молочної залози 04475, показав сильний синергізм (Віїє5-аналіз) (таблиця 18).
Комбінація Сполуки 2 і доксорубіцину або епірубіцину була сильно синергічною у випадку всіх оцінюваних тричі негативних клітинних ліній раку молочної залози, незалежно від статусу
ВЕСА або щільності посіву.
Таблиця 17
Підсумовування комбінацій зі Сполукою 2 і доксорубіцином, у випадку клітинних ліній тричі негативного раку молочної залози і5-оцінка (мкм) (рази) нес-ї937 | 20000 |мутантний.ї | 156 | 06 | 39
Таблиця 18
Підсумовування комбінацій зі Сполукою 2 і доксорубіцином або епірубіцином, у випадку клітин 004475
В. Подвійні і потрійні комбінації з опроміненням (2 Су) або без опромінення
Наступні БОС-агенти тестували в подвійних комбінаціях зі Сполукою 1: етопозид (інгібітор топоізомерази, що індукує 0585), цисплатин (крос-лінкер ДНК), карбоплатин (крос-лінкер ДНК), фторурацил (5-РО, антиметаболіт, що інгібує тимідилатсинтазу), паклітаксел (мітотичний інгібітор, що зв'язується з тубуліном), цетуксимаб (моноклональне антитіло ЕСЕК) і опромінення. Іншу, ніж комбінація опромінення і Сполуки 1, найбільш сильну взаємодію, у випадку вивчень подвійної комбінації, виявляла комбінація етопозиду і Сполуки 1 в А549- клітинах (таблиця 19) і Сполуки 1 і етопозиду в Е5)26 (таблиця 20). Ці виявлення підтверджували використання моделі Віїз5-адитивності (таблиця 21). Інші комбінації продемонстрували адитивність з рідкими прикладами антагонізму. Тоді як немає повного узгодження по різних тестованих лініях (як деталізовано в інших розділах), досягнуті узгодження і висновки є загальними для кожного випадку. Такий же експеримент, здійснюваний при використанні клітин ОЕ19, показав більш складні картини взаємодії за відсутності опромінення.
Значно посилений ефект спостерігали, коли до комбінацій додавали опромінення, що підсилює сильний взаємозв'язок між ушкодженням ДНК (058 і 55В) і інгібуванням ОМА-РК. У таблиці 19 зазначені ракові клітинні лінії: Е5О26 - гастроезофагеальний рак, ОЕ19 - гастроезофагеальний рак, ОМ5-53-5О01І С, А5б49 - рак легень, Соіо205 - рак ободової кишки, Н4іб60 - рак легень, Н2г009 - рак легень, Раби - рак глотки, Міраса2 - рак підшлункової залози, НЕГ1 - людський фетальний фібробласт легень.
Комбінація Сполуки 2 і доксорубіцину або епірубіцину була сильно синергічною у всіх трьох
Зо оцінюваних тричі негативних ракових клітинних лініях, незалежно від статусу ВЕСА або щільності посіву.
В експериментах по потрійній 5ОС-комбінації, синергізм з'явився у випадку комбінації етопозиду, цисплатину і Сполуки 1 у клітинних лініях ОМ5-53 і А549. Значним драйвером для цього синергізму була комбінація етопозиду зі Сполукою 1. Комбінація паклітакселу, цисплатину і Сполуки 1 була адитивною у випадку клітинної лінії А549, тоді як комбінація цисплатину, 5-РШ і
Сполуки 1 була синергічною у випадку клітинної лінії Сої0205. Дуже значне зменшення відносно клітинної життєздатності спостерігали після додавання опромінення до цих комбінацій, що,
головним чином, відбувається за рахунок внеску Сполуки 1. Сполука 2 продемонструвала такі ж результати комбінації відносно клітинної життєздатності з 5ОС-компонентами комбінації (використовуючи менший набір ракових клітинних ліній), у порівнянні зі Сполукою 1.
Таблиця 19
Вплив Сполуки 1 у комбінації з генотоксичними агентами на життєздатність ракових клітинних ліній
Комбінація зі Сполукою 1 Синергізм або антагонізм - щ- Б з -оох е - щ-щ - Е ЕІ т хк 5 Лі ( пАлЛіаНіІЯя
Кпітннна я 85 ОВ оОйЙ х Без радіації лює радіаци ох щ 5 о-- ; п та я дінія Б 5 ав че Бе (Я грі ! и І ШИ ! Адитивність ве вичтвлено жи ше ши ше ї ЄСнльний синергізм не внявлено пон І І КА Антагоним не виявлено ж и ни п У Д: АлитнЕНІСТЬ л9диТиВНІстЬ., и Снивний синергізм Снльний синергізм, нн знання зн ання нн пн а зн о З нн ши ши и и ше : дАлитивнНість Синергіам, плює ен ши ши ши Ши ; Спинергом Плює раму УДК фа пн
Кене ни ж Ши НИ : АлитнЕНІСТЬ Плює ес ни п пи я ЄСинергом Сннергам, плюс
ДДТ В Кф фр ДК р тт Пи зн а ШЕ ШИ ШЕ і Єнильний синергізм не визначено поши шк ШИ Мікс Синергізм. Поля нин ШІ ГНЕ : Антагоним Сннергавм', Поює ай : Алитивність СинергізмУ, сплю аїр і НКИ ГА АдитиВніСтЬ Алитивність, пиши ШІ пиши Сннергізм Пкяє м длитивність не вичвлено ща ж тя ши ВИШ НЕ : Синергамо не виянлено
А І ТК : АлитТИиВНіСстЬ Адитивність, шипи ши Адитивність не виявлено пиши ши: злитивНість немаєефекту
МО:-не визначено, М/А-не застосовно: етопозид є радіоміметиком, Ріи5-посилений вплив опромінення. "зменшення життєздатності відбувається, головним чином, за рахунок
Сполуки 1 плюс опромінення.
Таблиця 20
Вплив Сполуки 2 у комбінації з генотоксичними агентами на життєздатність ракової клітинної лінії ЕБО26 (СЕ) (аналіз сумішей) 1. Комбінації зі па с, 2. Без радіації 3. Плюс радіація
Сполукою 2 радіац радіац
Цисплатин, 5-ЕШ Синергізм; Сполука 2 з 5-БО | Значне зниження виживаності клітин під дією Сполуки 2 і радіації
Карбоплатин, Повна адитивність Значне зниження виживаності клітин під
Паклітаксел дією Сполуки 2 і радіації
Етопозид Значний синергізм Не застосовно
Базуючись на ІСво, для 20 мкМ Сполуки 2, 50 мкМ карбоплатину, 1,5 мкМ цисплатину, З мкМ паклітакселу, 0,6 мкМ етопозиду і 20 мкМ 5-ЕИ. Не застосовно: етопозид є радіоміметиком.
Таблиця 21
Вплив Сполуки 2 у комбінації з етопозидом на життєздатність ракових клітинних ліній (Вії55-аналіз)
С. Вплив комбінації Сполуки 1 або 2 і БОС у тестах на чутливість до хіміотерапії первинної пухлини (ТСА)
Тестовані іп міго первинні пухлини у людини можуть служити кращим показником ефективності інгібування ОМА-РК, ніж імморталізовані ракові клітинні лінії, внаслідок їх підвищеної гетерогенності і більш тісної близькості до пухлини пацієнта, від якої вони походять.
Набір первинних людських пухлин (М5СІ С, панкреатична, стравохідна, шлункова і т. д.) тестували при використанні Сполуки 1 для визначення ефективності інгібування ДНК-РК, у комбінації з опроміненням, блеоміцином (радіоміметик, що викликає Ю5В5), доксорубіцином (інтеркалятор ДНК), цисплатином, карбоплатином, етопозидом, паклітакселом або 5-Р).
Сполуку 1 (10х ії ЗОх ІСво) вводили в комбінації з діапазоном доз блеоміцину або опромінення. Дисоційовані клітини з пасивованих мишачих пухлин культивували протягом 6 діб після піддавання впливу комбінації і потім оцінювали на життєздатність, використовуючи тест
Сеї! Тпег-Сіо. Статистичну модель Вії55-адитивності використовували для визначення ступеня синергізму, адитивності або антагонізму відносно обробки кожною комбінацією.
Комбінація Сполуки 1 і блеоміцину або опромінення була адитивною або синергічною у випадку всіх тестованих пухлин (29/29) (див. фіг. 31). На доповнення, сильний синергізм спостерігали приблизно в третій із двох пухлин, оброблених блеоміцином (9/29) і опроміненням (3/8), у комбінації зі Сполукою 1. Подібним чином, Сполуку 2 тестували в комбінації з діапазоном доз блеоміцину, у меншій субпопуляції пухлин (шлункова, панкреатична). Комбінація Сполуки 2 і блеоміцину була адитивною або синергічною, у випадку всіх тестованих пухлин (20/20) і сильно синергічною у їх субпопуляції (3/20) (див. фіг. 31). Ці дані наводять на думку, що інгібітор ДНК-
РК у комбінації з радіотерапією може бути більш широкоефективним, ніж лікування тільки стандартом.
Набір первинних пухлин також піддавали обробці Сполукою 1, у комбінації з множиною хіміотерапевтичних агентів (гемцитабін, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, 5-РУ, етопозид),
Зо звичайно використовуваних при обробці тестованих типів пухлин. Адитивність спостерігали у випадку найбільшої кількості пухлин, оброблених Сполукою 1 і або гемцитабіном (2/4), паклітакселом (1/5), 5-БО (5/5), або доксорубіцином (1/1). Однак, спостерігали антагонізм у випадку тих же пухлин, при використанні гемцитабіну (2/4) і паклітакселу (1/5). Синергізм або адитивність спостерігали у випадку майже всіх пухлин, при використанні як карбоплатину (5/5), так і цисплатину (9/10), однак, одна пухлина показала антагонізм із цисплатином. Комбінація
Сполуки 1 і етопозиду показала сильний синергізм, у випадку всіх тестованих пухлин (4/4). Ці
ТСА-результати узгоджуються з даними комбінації, одержуваними при використанні ракових клітинних ліній. Узагалі, ці дані наводять на думку, що селективний інгібітор ДНК-РК може забезпечувати додаткову користь пацієнтам з раковим захворюванням, що одержують лікування тільки стандартом, у випадку множини клінічних застосувань.
Приклад 15. Вплив Сполуки 17 на виживання, що має клональне походження, підданих опроміненню ракових клітинних ліній
Тест на клітинне виживання, що має клональне походження, визначає здатність клітин нескінченно проліферувати, зберігаючи таким чином свою самовідновлювальну здатність до утворення колоній (тобто клону). Цей тест був головною основою в радіаційній онкології протягом десятиліть і його використовували для визначення впливу Сполуки 1 на клональне походження набору клітинних ліній, через наступне опромінення численних типів пухлин.
Виявлено, що Сполука 1 у комбінації з опроміненням є дуже ефективною відносно зменшення клонального походження всіх ракових клітинних ліній, тестованих з факторами посилення дози (ОЕБ, різниця в числі колоній при частці виживання 0,1), що змінюються від 2,5 до »5. Клітини
Міараса2 показали найнижчий ОЕБЕ (2,5), тоді як, у випадку клітин Раби, комбінація Сполуки 1 і опромінення повністю ліквідувала утворення колоній при невеликій дозі опромінення, як, наприклад, 0,5 Су, і показала ОЕЕ »8. СЕБЕ більше ніж 1,5 звичайно розглядається як клінічно значимий; отже, за допомогою цих стандартів Сполука 1 повинна бути охарактеризована як сильний радіопідсилюючий агент. Ці дані узгоджуються з попередніми даними відносно клітинної життєздатності, що наводить на думку, що широка респондер-популяція може бути очікувана у пацієнтів з раковим захворюванням, що піддаються лікуванню за допомогою
Сполуки 1 у комбінації з опроміненням.
Хоча вищезгаданий винахід був описаний значною мірою докладно шляхом ілюстрування і наведення прикладів для цілей ясності розуміння, кваліфікованому фахівцю в даній галузі, у світлі указань даного винаходу, повинно бути без складності видно, що, крім того, можуть бути зроблені деякі зміни і модифікації, не виходячи за межі обсягу або суті прикладеної формули винаходу.
Усі посилання, наведені в даному контексті, включені у всій їх повноті в даний контекст шляхом посилання. Як використовується в даному контексті, всі абревіатури, символи і конвенції збігаються з такими, використовуваними в сучасній науковій літературі. Див., наприклад, керівництво під ред. Чапеї 5. Юода "пе АС5 5Іуїе Сціде: А Мапиаї тог Айційпог5 апа
Еайюгв", 2-е видання, Умахпіпоаїоп О.С: Атегісап Спетісаї 5осієїу, 1997.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Співкристал, який містить сполуку (в) хх ми? Нз Н М Ну рай М (5) нНзе Її хх гн що | М 2 Ж н М сна і утворювач співкристала, де утворювач співкристала являє собою адипінову кислоту; де співкристал має піки відбиття в порошковій рентгенограмі при приблизно 6,46, 7,91, 11,92, 12,26, 12,99, 14,19, 18,68 і 19,07" 2-тета.
    2. Співкристал за п. 1, де молярне співвідношення адипінової кислоти і сполуки складає приблизно від 1 до 2. Зо 3. Співкристал за п. 1, який має О5О-пік на його О5С-термограмі при температурі приблизно 195 "С і приблизно 245 "С.
    4. Фармацевтична композиція, яка містить співкристал за п. 1.
    5. Фармацевтична композиція за п. 4, де молярне співвідношення сполуки і адипінової кислоти складає приблизно від 2 до 1.
    6. Співкристал, який містить сполуку ів) с ми? Нз Н М Н ик, М (8) С Нуз Її Ух 2 Ж М сна і утворювач співкристала, де утворювач співкристала являє собою адипінову кислоту; де співкристал має піки відбиття в порошковій рентгенограмі при приблизно 6,46, 7,91, 11,92, 12,26, 12,99, 14,19, 18,68 і 19,07" 2-тета.
    7. Співкристал за п. б, де молярне співвідношення адипінової кислоти і сполуки складає приблизно від 1 до 2.
    8. Співкристал за п. 6, який має О5О-пік на його О5С-термограмі при температурі приблизно 195 "С і приблизно 245 "С.
    9. Фармацевтична композиція, яка містить співкристал за п. 6.
    10. Фармацевтична композиція за п. 9, де молярне співвідношення сполуки і адипінової кислоти складає приблизно від 2 до 1.
    11. Спосіб одержання співкристала, який включає: а) подрібнювання, нагрівання, співсублімування, співрозплавлювання або контактування, або (5)-М-метил-8-(1-(2'-метил-|4,5'- біпіримідині|-6-іл)аміно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксаміду, або (5)-М-метил-8-(1-(2'-метил-4",6'- дидейтеро-(І4,5'-біпіримідин|-6-ілламіно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксаміду З утворювачем співкристала, при умовах кристалізації, для того, щоб утворити співкристал у твердій фазі, де утворювач співкристала являє собою адипінову кислоту; Б) отримання передіснуючого співкристала як затравки для отримання співкристала, де передіснуючий співкристал включає: () або (5)-М-метил-8-(1-((2'-метил-(4,5'-біпіримідин|-6-ілламіно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксамід, або (5)-М-метил-8-(1-(2'-метил-4",6'-дидейтеро-(4,5'-біпіримідин|-6-іл)аміно)пропан-2-іл)хінолін- 4-карбоксамід; і (ії) адипінову кислоту; і отримуваний співкристал включає: (ї) (5)-М-метил-8-(1- ((2'-метил-І(4,5'-біпіримідин|-6-ілламіно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксаміду або (5)-М-метил-8-(1- ((2'-метил-4",6'-дидейтеро-|4,5'-біпіримідин|-б-іл)яаміно)пропан-2-іл)хінолін-4-карбоксамід; і (ії) адипінову кислоту.
    12. Спосіб лікування ракового захворювання у пацієнта, який включає введення вищевказаному пацієнту ефективної кількості співкристала за будь-яким одним з пп. 1-3 або 6-8 або фармацевтичної композиції за будь-яким одним з пп. 4, 5, 9 або 10.
    13. Спосіб лікування ракового захворювання за п. 12, який додатково включає введення додаткової протиракової терапії; необов'язково, де додаткову протиракову терапію вибирають з Зо протиракового агента або радіаційної терапії або обох; необов'язково, де протираковий агент являє собою хіміотерапевтичний агент; необов'язково, де хіміотерапевтичний агент являє собою етопозид, доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин або блеоміцин.
    14. Спосіб потенціювання терапевтичного режиму для лікування ракового захворювання у пацієнта, який включає введення вищевказаному пацієнту ефективної кількості співкристала за будь-яким одним з пп. 1-3 або 6-8 або фармацевтичної композиції за будь-яким одним з пп. 4, 5, 9 або 10.
    15. Спосіб за п. 14, який додатково включає введення додаткової протиракової терапії; необов'язково, де додаткову протиракову терапію вибирають з протиракового агента або радіаційної терапії або обох; необов'язково, де протираковий агент являє собою хіміотерапевтичний агент; необов'язково, де хіміотерапевтичний агент являє собою етопозид, доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин або блеоміцин.
    Числа і ! ! о 00 | | ! ! щі : ! ; ; шишишш і їі |! ї ! менш | ще І х х І ше | | | і і ї ї В ї В ше 1 | шо що п й ши іЩ ти ше ше я я не М пиши ши пиши ншАнуЕ ки ще Киї А я ЖИ А НАНОСх Їх І фенол їні Мн ЖАЄ У УЧ лькя Мат мн ж как и мі п пи ик пи й мій пок ви М Ви М пі м ой зи пи и и пі з пи ки п син ів кій Ко Позиція ГО мідь (С Я Я чЧнг. 1
    Число 1 Е ! ! ! і ї ; і о. ; х п ї ши ще . ї їх ї и й 2 : і ЩЕ ше і ї : і кої їх : ї ї ! і ШЕ: ШЕ В в. й ! щі пиши ши ши ! і киш ши ше ни НН : ! п он Я пог В ЕЕ ше ж киш ни ЕНН й ни пн шен ЕЕ и ВН АНЯ п ' коре і ій 1 ; і : мм і Ї ; х : 1 НИ : і М ХА о ; те х х ! У й і х. к Що і ; «5. що Кк і. ен о НИ А І СЯ БК дет ТИ хкоявк Мав Моне й й й Позиція ГО) мідь (СНО ? 7
    Фіг. а
    Чиело ! : Е і Баня | ї : що ШИ НИ ЕИШЕ. ії і Кох і г ї лях | ї ї М я оо і Н КО, і і Е В п Н ! ; БО ; : НЕ: - ов і мак ї ОО В і Му В Моне ї Е Ії пані ї ' ! пі Сп ої Е хі ворот і НЕ: ! Що Он ши ПЕ Оман р ; пише наш о ши ши А лк й Р НО ля ої. виз рт скота Ем А як пек ШЕ Д кегля ГУ Зк р ай М зе БК щу ек і; з ХМ. клан ану Б що їй М Ко. ЕІ Позиція ГО Омідь МВ фр. З і і ! Е і : ! ! ! Ї ; ї ! І . ні | : :
    Й . ї і ! ; І і 0 я Що ! СН БО, С ' ЕН ОО ; вв : : Ох ОТ ше Не: С ! пунш нн ния ше М о ще ще и В о В ВІН вав НІШ ННЯ Є ні З г. Позиція ІЗ) (міль сив ска и Е Фіг: Я
    Число : і І й їх ї ЩО ! : у і їх і Я Н ї ще ; ! я» ї і « х Н Н ї і : 2 АХ ! ще їх Е ! : ї х : К І Ти : Ї о ї ЕН ХО З : В х З ї ї В Е Х : ІЗ ї п с : шк в й й ті ше і 3 5 4: хг її У 1: х ОД ОпОх шо їх її и їх 1 Е ВЕ а: ї КЕ 4 : Й до Ко І й ката Сем т я НЕ і и лих і се ШЕ ее ДИ ШК Є ; : Ще «1571 7 т ен о З ША НЯ Х молоко а орааан м КОД Я пня: звичні Я я ЕН ОН а Позиція ЗО (мідь (Си . -
    Фіг. З
    Часла 7 охклккКАКК АКАЖААКИЖЯ «КАК АЖ КК КК КК ЖАКА ЮК ЮА КА ЖАХ АКА КК юю сю Кжж мк си ек кокеткою " ! : ! і ; І Мк Е 8 і Ж ї Е В Н ї і І : Н : і В і і 5 о і | ОО Н : ЕЕ ц ї шої й ! В и Еш м ке: ке ще Ес ин пи ве вин код ПН ОК КК В ПТН Позниїв ЗВ міль СИ
    Фнг. о
    Число ; ї ! й : г МУ Н 1 ї Н І: У Н ї Й Н 1 ї ї Я І І Е ж ше : і : ГЕ : ! ! : ше . Е : ше ше : ї ї ї т х Я ! А ОО Кк. : і і й г пі | ї я | ше ши: ше - г: ВЕ ННЕ Я ї Н її в пі : х Н її і й НЕ ЕЯ -Е ї ши ши ше й.
    ЕЕ ки Же 5 її НІ х и її НЕК ї г у ши шин шк ше і миши ши ши ши ше Б ши ши НЕ А Ве МИ ; і ши ше не А ВУ АЛ НЕО НО У и МА о ОО ІБ А йно й : Ей зів в ан у шу ву прали чан шкі ЗА Й АВ в й о їй Ж с Я Позвня 1 (міль (С ще Фіг нон пи на нн п і он в і вно пн ів пні нні піна щ- он нн ИЙ щ : ! сх ' ї х, : а я : і х -їі Е : ' ще - ст Температура (70 че
    Фіг. 8 бо рисунку ТАКА КАЖІТЬ ВАСІ МА МКК АЛИЮЖ А КАЛ АЮТНАЯ ЖАКА АЖ КАХ АЖ У АЛ ЖЖЖ ЖЖ ЯТІ КУМ КЛ Я А Я я Ж ЖИМ Ж я КК ЖК ЯК МТК У М УЮ У люк У Кум ю у : , : і : з ї Н : і : х В ; З Я Ше З : Б ї і х. ; : х ; Ї х
    : . і
    5 . і Н Ся сї ; Н Н ї х Й ї х ; ї КУ : ! ! х х А ; ій Н і х ї іх х 4 и ї У Н ї . :
    : . : : і ї : ї Н У ї як ї х Н А» ; ій х ве : " Н БУ : : І Ж х Н х Б 4 : : кі Н й 1 х : Я : 2 ! Н Н ех Н х і мя Ей х й лк : к ї . х 1 : й : : Н я : і як : і я. Н і ху ї і , Й у : х і
    : . Її т ч х : : ї : У Я Н мн ОНИ ї Я хенд : 4 ШЕ : 3 : і сі Я ' : тк: Н ВЕ ; щи і! Ж 7 х і ї : і Й ї ! і 4 і : х : і Кен нин вн кни нон зн и нн нн сн ж стан Засн В їй ява не хе 1 з т хх ве те Я ке чо Температура (С) мператур ом ча
    Фіг. 9 ГУ еф кни нн нн нн нан ті ше Її Н і Н В: : 4 ! І : Кк й : 1 : : з І ї і : : : : Н : І 1 : ! і ї і Н : : Ал ї : ша : Н у ї Н і Й Я : : і ї х. х ї ве Е і а НН - я х ення ж Н кох и Н раса Н їх : Н зе ї ке ! Н зх : : Ж ї Н Ум хі : ; Н Н гак УАх НН х : Н ч. мої ії: Н ї ре Н Не х : ех Ї і х ! : Нк- ї ! з і т. Н ! -й 11 ще і мк 5 її хі : щ- Н : 5 : ик і : ТІ ї зх Н 1: и ' ко Н Н т1 : ГАК і І М і Ге : ТІ гі Н й і ще 1 Е щ-- Н 1 : Н : м й Н Н їй й : У Не т : ха х й : Зм и ї і ; х і і ! : Й Н і : Ї : і Е : Н : і : Ї : ї Кк рн в ВК в о я й х тав. ЗЕй ря жк зах ккд 5 М ПУ ко ТК у Му Хо тура С МО о ху |; Її
    Чиг. С я пені ТЕ АН УТ ЛИХОМ ДЕКАРТ АГУ ДАТИ ЛУК К КА АЛ УВА МАМ КК ХК ЛАКИ КНЯ МУ М УК лю АТАКИ, їх і тин їн : Ук т і. х : Н і ї я х : І ї : щі ' І ' ! : : 1 х : Е : ! ї : 3 й : і Можно : я п хижі у щи Ї шия ; : 4 Кожя : : 1 : М Кк : і х х ще : , Е г 514 ! п | хх . Не Ух С г: вк ! Кок Ж ї 1: ій 1 щі : х - ї І ПАНИ Що Ко х НИ : іс і к кі ка : Що 1 и М ; У : Ге) Е м ще Мох ; щ ! п . й го : ї- вк Но НН ОК : о : нин Е | ! І а : їй Не ві : : ща : п Ще З : ке : ї хх ї : м Н В і: 7 . їх ! В ЦЕ : М |: с т : реч св т т: : Й 8 В і: : 3 В Не Н 1 у н : ї В: 4 Й ї у п ! г щ- ї ! і Н : ! : : і ї 7 : ; : ; і ! нн нн и В КК В В хх їх їїк яЕв Ак леж гуде У я НУ НЯ МЕ «У ЗЕ ШИ ве Температура (70 що й Фіг 1 не ще і х Е 1 з Н ї і і ! І і Ї : ї : З і з їх 3 ій и ї 5 х ї 3 : В ї ї т їх х х І: ї ї ї х ї їх Е к З ї ї ї ї г ї ї с ТІ т их 5
    З ц. ї ї т щі ї п їх х ту З х й її Ки М я їй т 5 ї й ї ІН К х и г ін и І и К : п " ве Її У й к ї й х Щі і І х ї В х ч : І х х п І Ну 7 У и п и ї х Д Ну т 7 ї о ІН Ки ї У М НІ щи У й у ре . М і. " М ЦІ ї г ж ШЕ ї шк ї т х її 2 У ї В п х: у ме х В НУ ) " І. ХІІ х и І й Не ї ре І 5 : і Р: КОЕи ї Х К Н Я 1 гЯ (ж ї д п їх Ти і; ї Її Ж ху 1ї хх Кк І хЕ Си ї К п НЕ: иа ОХ: ІЗ ГУ її Ку Ії її: : х Кк ї: ї їх їх КО Я К й З ВІ ши ЕН ТЕО мов ВІ о, їх ВК ї и ПУ В: Як 5 й и И КЕ Ка ц ЕНН КЕ БАЧ ї й І 2 й Гм їх Я т порти Н ВІ Кок її КН ія о ї шої ОК ШК сі ШИ Яра» Н ВІ пої ЕоЯ Ж: Ок,
    В. по ОТ Ох а ЯМ Ві їх ЧО ВОТЕ 1 х ом кі й и ННЯ г хх вої Ті ш еп х ща Ех у й Ще ли: ГУ х Марти п Асжй кох пом З ох КУ їз ія ЧО ГНН Бу МОМОТ У : Бл КІ НУ ГУ пл М ЦІ її х Ек х роОощиУ хх Не : п діду КОХ Н : ОМ: ц Ем Ж і г х Н вом їх НУ ОМА Гі 5; Е 3 йшло Кі У Кк пл: БЕ ої Я З -- ЯЗ АЯИ до ї о піти ДУШ ги х п ПОМ ЖК КУ ЕЕ ЯН ЯН г й Ка КЕ ТоОМОЖІ сх х хі НН НЕ У НУ ВІ хе ЕОМ: ГУ й вол ЯЗ щ їі 5: КУ К ПОД ВУ Мої хи Ро ртрлі ми ще г Ж щ ЖІ по Іо НЕ ЯН Ь ме В З 2 МОЖ Мк їх Ком. МИ: її Н :З х- ГОЮ Х Кк У НО о ц ак ї м х т М АК У У х Мова НЕД: то: и ПЕ НУ СНИ: Мох : хи М НИ З й ПОЖшиї у й БО НБІЯ:И З Н г пі г паї У х о м їх 1 І т її пи вх З по: ЧЕ, НЕ НЯ її ОА М БОЯР І: БЕ: МО Но НИ: Ір 10 М МОР МК : М її ; пІМмМ о: 15 ву ї МІ ЗМІ ШИН НУ Нм С ЗНЕИЕЧ : ші МІ п ї : т : Брі пе 1 іо ди НИ : 1: хід 1 сх х РО ТУЮ: Ін: 0; І її її раї 01 Ух РІО БІО ді ї Н і. Не Ід 1: НН СН ро 1: НУ 1 м у НЕННЯ ТК: ОКО їх Кі ЕВ ух М 1 КаА Бог : У 5 її сві пх 1 коки кі АН Око НУ 2 УНН 1: ЗР ЯН ЕН ОБО НН 4 ІЕЕ От . Не и а и НЕ 1 24 1 х и НН : НЕ ТЕКА ві ЕНН хх НЯ КОЖ Я Я 1 бро тІ ю хм МИНЕ ій ТІ Її вохагуь Н НЯ НИ НЕ НЕ ЕН НН іх І У ОМ Ще її Й БЕ под Од 17 її. У АТ де Не р Тр Не їх МУ лю рі й низи В 12 Ох с ее ДН НК я пада чи АНЯ Н Арк мож М КОЖ нюх ит о ВИН НК зм УК и М о М УМ озна но заоьни СХЕМ УК КК Ку у у КЕ ЕК КИМ У КМ Ух ска У ї х У ї - ІЗ : у ї : М . ї н : ж шо ши шо ке й ШИ Ш в з чай 1 ХМ чи ща ї : 3 і у ЗЕ 5 й з Зі З Її; ІЙ Їх МОБ і х їх 15 Кк ТУ» Н У У Ж г хі « « У
    Чиг. 13
    З : ї Ї й і ! , щ З ї ї | . ж ши ших шк і шщ- НЕ: | | І; Бя Я І Її І Е шині ши ще и щі й 5 ЦЕ ; З ВІ щ І ше. ! щі і у її с | Ок і. ЩЕ н шк ще і | ТЗ ї 5 Я ІВЕ з : ЦЕ РЕЯ Е. і Є Вк ! Б і. КІ ПИШЕ: ЩЕ ї ї ЩЕ Й й як Її У її В З їх щ Н КВ 5 У З ЕВ Но ЗІ ІНВ 5 ; ТНБ ій | її ПЕ ЩЕ: В Бі Б р; ОН, : НК В т. НК ПІ ЗВ ши й іш ше Я ше Я. пи мя зефір зей КІ - зе фев А овочів» яз КЕ ій і ж ши шо ши ше и ше шк ше ше ше ЕТ
    Фіг. 13
    Число ЩО ЗО 20000О | ше шщ- | шщ ши я п ше! ши НИ ши, і РО і Ще ЩЕ ШИ її щ т І шин шш ще й Пе І пиши шш пит тн ишя ГА ий І а АН Нм Й пр іннкий Зодий Капнсько дня Мой шжй й й МАКІВ У мий А ой Моди ки Кен НІ Ні кі Позиція ІОВ мідь Се
    Фн. 14
    Число ОО ! | І хни ще | р ; ще і ї ! ще : | ! | о
    ! . | ! ! | ; Б й шк ши ни и ЩІ тні
    1. ун ши ше ц НИ ТЯ НЕ ЕЕ і ЕВ. РО БР: й ЩІ АК щ Ки ум м уч км КАХ АКА вн а м ММ нний й чу ЇВ Ки КІ Позиція ГО8І смідь (С
    Фіг. 15
    І з ІЗ КІ х
    В .
    ї . ! ї Ц ; і ; ; У Н ! ши ши ше | . КО ! ї КО і Її й і ПЕШЕУ ОО ше | Я щі с Я і ї Її Її ЗІ її ши шен НН НК ОО ЕІ Б шо. ЩІ ш ї щі Щі Н Ці в Я: Н : і 1 я щ Щ Е НІ 1хі КН 1: У НН ї її і ОК В ПЕН В НОЖНЕ: В! ОО ЕЕ | г у ТЕ ШИНИ Щ / ШИ Н НЕ Я її Н Я ТІВ і ОН, щ | І у НІ с ШІ | й 1 і НН, ЩІ НЕ | БЕ п пе і : КЕНЕ ОП ие й: І І БО І. ши і | НЕ ШИ БО НН и ! і ПЕ НЯ ї РО НИ Ні . Н ШЕ г ії І ши ! Н у 1 ї Кі ЕНН пен е НІШ. й КА КИ Кк пана ди: ни Мн У і. пері кв Ми Бач ' Н : 1 ! Н тв ше и Р п пи по м пи МЕ част.мля, Фіг, 16 ши Еш . ! КЕ ши шнш ше | ши ші шИШи ши. І І шини шини ше щ ШИ ни шк. МІ поши ин ! і я КА й ее чи м Ще "щей й одужає орі МО Ку я ЩО 04006600 часті
    Фіг. 17
    ЕЕ І ши ши й т ши ще р І й пиши нн | ши ги ши тшня ШІ ЩЕ ЕН РІ Бі НЕ УНІ НЕ НЕ ВК пишне | ши Ї ЩІ, НИ ші Ії І ші ЇЇ ше ; ши. НК й ! її ; М ШИ НИ; Р НА З і ї і ї Щі кл | і депденкяй. очі М нн Я руч керований У я щи ЩО 0 о ОО 0 ЩО частумль.
    Фіг. 15 зідх / вю якій оно я І дян мон Гурт що | Рідина Р | Мана що 6 1804 / І е 180 їз вт Ї ба МТВ Б ! ; Її «вд Б г 1609 Ту Що і х І З т Те пін ан ГИ сн й ! ЩО 10- | Ор а но МОм Зм сх ! ши І То | м фути няя ТО
    Юш.с0.000 Вмббддю її в 0 0 2 3 4 50 60 70 80 90 00 Композиція (95 масомас. Сполуки
    Фіг. 19
    Розчинність співкристала сполуУКИ 2 з адипіновно. кислотено, вільна оснава шо о Молярне спінвіднонвення | вия що 5100 ААЄпалука З Голий я, І НІ р-н щи р ши тощо рон 09 ОБ. не Й " І ! : ва ! Кк І м ЩІ їй. й я. і : ше шк и п и во що іх ї | , ! Вільна вра хе З зу: й вів ху ЖК У я жи основа ву Кк я У. ннетттетеоюетюеюосенннннннні СО ЛТ йех Я ж | Й х 7 Що Й ' І Й І Бо С и, Я У Шрелевуреннесвеннерн Костя ет КН - і ї : : . ще Я бек нні ї Я ще : з Н Н Б ки Кй КІ ї а. : ше ' шк ій Шк ! І: | ' ПН ШЕ ш ЗА з: . . і : Бу т Я і ох / Б КАСИ М й ЛИ нежк М , . ши ДС ЕНН ; | ; о ша цк щ щи і ! ше нн, ПД В ДК В Н | ваКеЖНИ нх п ам іюю нкоох, м та Еш т 7 бю - з й ві і Н і 4 5 б ! й ВК
    Фіг. 20
    0 г Ше як НЕ з | я ВЕЮХ я ши я 4 НЕТ ч 04. др й к х "о ї- ' І їх | я 820 й | з х 00 у Вільна фюрма Не й зв пишне ; .. іч - ія т щи ї ; що пу Я й си зе ен М й і "З Й Ше й ; дебет в, Мт екекнюввиюті і У Ж Е Фреендрененхнвофрентюзнежеветековюжень в і ЗІ БО ФІ 12 150 156 Часіхво
    Чит. 21
    Прогнозована біодоступність Сполуки 2 за формою АРІ, дозя ІЗ Й. питне 0 МОЛЯрНе дико ще іш жпінвідношевня (1 р! | ААХ полука З Н | т 15 | ! і 1 я | г Ве они о ІЗ Х Е т шо ! Вільна я і 07 основа і і ре КЕ Я ї щу х х | ' ! Кая к
    - . ; й ! х М з» І
    70. в | : ї С зк їж хек. т жкжи РИ їж ОК 00 60 60 000 205 1400 Доза (мг)
    Фіг. 22
    КЗ з 3 песернк терм с ; З і є 3 І й ; ! ! К; І Ж; ; і ! Киї о х ресів квт є ї Н У з с зола ук х пд 2 х Н і кееахуувня ї Ка я І ЩУ і ї й і в Н і ї ! ' У З х і ; ї 3 і ї В. : й : з Н І і х 5 їх г Н о. я КІ і ї 5 Б фхюуроокх нове Ї знанні з : | Її" НИ: : і ; Ї і с. НИК. і у ї ї Е | НЕ : ; ї Є і : : і | і ! ШЕ х ч ! Е Ї Н : і К х В з к А х КУ Н Х | Ї як |: ї х І щих й з Зв мир 3 їі ни; х ря ІЗ і Увтокорняя з Н У Ї У 4 й ; Б і ! Е і їх ! Її ; Я і 1 і з ; Е кни Н : У і У ; У Її нення і ренінествісннту код і і М Н ї з я й ї і і «у з ї 3 ї У ІЗ ї т ( У Кз ; їі У ї ; ЇВ і ї З і і Що Н Н е ТО Змови ; реніевеннння дню й з Й ї : й у У Н : ! у « сюійхе «ум Не и о м в ЗНОВ схучуми нухусомкехмдекотенн Є є ? с. пий сом месенр у : : г ! ! : о | і КК і з 4 вежес кали кові ч У х і хх х : х -- Її «й « х КУ З ЯМУ ; х ! : ! 5 т ссуххфлюнїх х й Е З й Не й З Я ще ! З і їн і В с і ех. ї і З ї х Кі Н З о з І і . Гая ї ! а ! ІЗ І ? ; ї ; З Н ї : і Кк і Н ШЕ : Ко; Ж хх
    У х. 4 Ії Ї "х 3 пи з ння кн и поп і нн они Ж х ц Н ІЗ : Її і х З орсьучасіттууяи: Ж уза руу наук Грунт ізчуут Каті чну і ідо Блеомщих Карбоплатни Докосорувиин Єзлотиніб Єтопозиу (Вір, З ЯН, й дв У КК ККУ КМ У кока к ї ; ; х мозерресгювь У : і : Н 1 з ї піміркняяя х 1 ' ! зовуть ї ! ! й. пеня і ан і ї 3 : ї кер енкчн мих ж У і і : З ч у : х І 5 г з і ї доегоюдктевеккакккі з ; Н феегнемофоевничу ; де СУ х ї ; , ї Н ї ; х З і ї і; : | : Н Й ї З І ї ї ; 3 З : т і і | вина нан ; У ; ни Н неевкнннн і М ; ЩЕ | банний | ! і ще і ї | Шо Н хі ї У і : і Жуки пек ї а Н му І Н ик ІЗ Фехатмиикнко ї х і і Її 5 | і м : ї комою і с і ; щ і панни. ; Е ки | Н ЕЕ ; ; У і : ор і роя ще Й ї Ух : і омгавозікі Е МозЯ І ум зн нн а ни Ума ни в КК в й щі хкхюажккюх і! : і т У сюооіфовоюв Ї к: ї і
    В. і. снмйміня ! ме З .
    с. - Меддюх ш ЕК Н 2 і В з т т ехо ї І Н Ні ; Н лох ; ; і Ех Н х ї ї Н Н ; х ; Е і 7 Ї х І те ? Бе Е Не і ї - і; ї У ! й У , Ї Й ї ШО НИ х Н і і с ік ! Ган зе жу ух 2 3. св У УЖ Ам піВс Ве реве щи. ММ 0 ВАНН МА Мел З г висту ж Тип ПУХЛИНИ
    Фіг. 24 ск Еш
    Що: у їж К І Ки ще я З с В: сем йо з : ; ! ї ху х х ; Я У : 1 Її зажим, г х ! ! ше ' ! 3 ; Ї Н У Н : Н ГО ех Н Н шу дхккжлккх х Уплосванвннвй : ща і 7 х БкккжкиюуккАю. і Н їі " ї ї 3 Н Я ! ? і ; ї Ї 1 і Н І и ї Н Я Н Її і ї Н В хор : я 5 і Н КЕ 1 : шинку ОО! ї 7 Є : А ві Й нн : са 1 З І т 1 - Н х У ї : декркомн : р 1 КЕ пня КК СИН В ! ; і ЕЕ і Мклюмми Висівдевньх : г: КО дможнкднйчнкувку й : 1 її т- їі Іще що у і ї а с ї К свй і : ї ї су СО М ох і х і і - 1 і ї Ина Мю : : З Н ї вк їі Во Н ї і і Бо ой ! ро беконі ї 7 1 їх Н ща -- ; ши І о НН ИН 5 І Меокдажнкеюю. Її ях чюжіеумньяй і У ї: - и ; ! і р ; : і 3 б ї хклнкну - луееЙккюкх з 5 І г Ї дах ; о. і : « мех ІЗ ї у; ї - Ю х і а і Н я ук і и ї хх і ї вм і ї У : і к Й Н х х Ж Н МУ Н х ї а 1 іже: т ня в КК а КК р НК А КК А КМ М! Н Н Н ї ! Е Н ї їх ї ! ї : їх : Н : ще Н : ях - х КО ; ї Н К х ! КЕ ї ; й : Н і Н Щі і ї зі у У соми их і сухо МЖК, АНЯ ЩІ КІМ ва КО и ГежКь, МАМ ек а КОСУ УЖ Ме кикем. пух Й не зккуку Тня пухлини що оду де
    Чи. 25 ХХ Фо оокех
    ДК ОМ ОКУ КОЮ Є КАМ КК КК КАК КК АКА КАК КАК КАВА АЛМ Є У УХА КРОК Ж ТК КК ККУ МАК УААКК ХМ КАК ЧА, ма; х и а : я х ж зесеераєку і ге й : і Й ; х Н ї : Я ! : - «ТКУУУНУХ Я я пере Й Н І і Н фінік ; ! ї : Ми : ! ї ії ї Н і Я ех, ї : ї НИ с СК уженйненх ! Н нехм і Не « і ві і дчжкукіфовккннюм те з Я х 3 Н ї 1 ; ; ще ни Е ! ; їі ї Вазваавун 5 І : і сек КІ І її з х 3 ; !
    ро . її , кора З 1 й ї : й й Ко їх ї 1 Н сумних Я зе КО НН ; у і і 7 і і ож ї Н гі 7 ї І і У : мод х х х з ц їх 5 : її кої Унввщн ї Н і: « Їенананенннннн з й : й ен ГУ Н здкхікихя ї ! І У : Кк шк о і гі ому Н ії деичековмом : Ро г: ві ке Ті ї з : КІ ш Бо і 5 і ; Ні : ШЕ ї Н І ц ; Її ї и Н Є Н 1 беж Я. М дсякюжк ОК х В іо ї Умесомаюрсссююсой : Н 5 ко ух їх : Козу Її : : ИМЕНИ Бі 3 1 ру і і 4 Бк» Ж ТО вою, ші ї Я і х ї : : У Пкдмемкитея НЕК И НВ 3. і х я ; ; : Ч й я з х г З | ї З Ї і ї 414 1 й 3 : зх їнх З Я Н й і і М й я : го м : їх ще : У Жанін і х ше екон зкккекюки сеслюктінкннокой і ; и ! у Я ї ї х Ка 1 і і ! хі хі ям Ї й т 355 Е Н сля ї ї 1 х 5 ї. ї : х Й ї . 3 ї х я ї ї сяуюйккох ї 3 ї : "а ї Н 1 У 5 ї : х Н у Н хх і Н кож ї . Мдуменукииткй ї т ї їж . ї х Н х 1 , у і 5 х Го тя ї ІЗ . Я х. : х СК 3 г й КЗ ре ї й кенікинх Н х : Ух ї зоюднюкю ї КО жк " х хо У Н - ї фуні претттчуий Н Б я у : с і : : Її х : ї 3 Я Н х Н їй и ХФфукаме КК М ХК о МУК КК А ХНИ КАК ИЙ УК АМКУ А ХК КИ АХА А ККД ун у КК юТК АуККн х МК й Н : : н Я Н й Н і Н ї ; 0 Н Щі х ї ; ШІ Н Я х Н ї , ! ї ї Н ; х Н : ! 4 їх г 1 я ї З Н орав см ни мн в а з а а і нн но а ск х і ї г: ї х : и х х х х : й : - . как тех. ам ге жк тузі хи є ми та Бо ПЕ с КЕ її щі е еВ ге ЗНЕНН З М с і. ї ХМК) ше мМ Хе м А т пу шах Й НИ пПУХИННИ ке. і й Фіг, 206 Я хол та ДМЕ т У У УМА У МКК ЖУТЬ, МК Кун ун мА УА УЧЕТ І ків Кк оди вх к ями ее | І і а Н і й 4 і ; і зок : і і ї ї У ч х хетр і ї ї і : і 3 Н і : ж ї У і ї оч Н | і ; ї Н ї Ї ї , і і В Й ц тюходрнннх 4 | ї Й і Н джтхткімвкумх фе ; і сиккюке Е : : ; й й - | ! і ср : І : ї ! а Ї п п КН і ї У и й рн, є п Р нжкніннння : 3 1 я ї реоюклжжккннл Н пе і ії ; і Манна І кА : піна ши ; Е о і їі м ї у : з : Мі ж: З ї ;. й кі у як Ї попожернннній і : Й рве з скосу Ккияхи мих і Й Н З й і С : ї Н ї Ме Її ії 3 Н їх : : І сходи Н Н х ; Я і Ко Е Е З Ї фекоокцесмоюоі Мефвннак й і Ге ї й : Н з: : ви ФУ Її кож: Н х : Каксиосетиттих пивна х хх. і Н Н и і : І: і Н | з з і Вк ї | ро ; щ 5 З ї ! Н ! і в | Їж ї і Сжддх 5 ек мех оку ї І і Н «ех ІЗ і чию і : ї Я не Н ІЗ : Н «і Я : Хокей Ух х і х ' У з | ! ше ЩА Н Н : А і і х Н ї - і ; У І с х : Ж і Хинекежнх . : а і зккфккнкх З і Н Ї Н : туї ї я В я Ї їі : Е : і Е ! й : х : ен сн нн нн ші нин нан нн он Я ! 3 Н і ; «зх ж : ож ж а ; щ « А Кеш кій інші Б щі Ух МУ КОЯде Я У ий М сих ТІВ я Тви пухлини зх пу чу
    Фіг. 27
    ДУ У ТКУ УМ Є УХ КУМ ОС УКХ ТУ ОК ХКуКККАК НН Ккмт ун леч К К МЕ ТК РМ ТІ ук т алея, і : ї Кен ї : стещенх х ї і Й Н ї ї Н Н 4 Н ; й і Бе х х 1 і й і у ї і ккетукннх: ь ї і МУК Ух кру і : ан ; і і з і Н : БІ с І А хі : Й і : ї їх ї " і ; Її М ж 3 Н Й х «аку. і -к З і нноюрюююх ВИНИКАВ ; х і ї т х Н фоеотнкюннк х і ї ; і і а: - х х в. ї і ї і ї г і і й б : с ї 0 дюхоюююнкю юкобхкоюю пи Знннісніжен З ї і у НІ ЩЕ ; і ; с ; І х к Е З сте і ї Н ї одкеетє Н ї їв Я клю 5 я І і ! ' 5 і і що ; Ї Й | У ї кі о і Я ї Е В гі А і и ДЕ : | і ЩЕ Н я я ї 1 7 ї ї чех І тт фометожичеююо Н ГУ Зх Ії й Я ; і ї 5 ча ек і і Мом одеедютнсх х 4 3. : рей м «і 4 ї І пуху 1 ї І:
    Мк. ек: ї ї Ї х у г 1 З хз ї Н щ « 5 х їх їх ? їі і З ; джмеднннм | її х і Зенкооекккхудкнкнннхм і У ї НИ : |: | ! Й нні і ру і : но й р В М І 3 ї і а і з І ї і Я І Н ; ц І іо Мане - і 4 лухювкккю І В сасінн Ц де : Беочананкінннкяні 1 ї : (ся ї Її х і 1 і як Е : скесивжмкня є У і хе х і ї ія і лет І г 1 ї ї з Е й осеефосвюх І ї і Я ї й х. Її С У ї т Н Н Н Б хи ї ї 1 Ка їх Ї НК і 5 |і Що г ххжкаукихх Е х і бота ! ! Гі ЖК ! і Ка ї ї ї ї ах х х г х Ге ї ї ї ї З ї у г 7 х ї ї х хе х х Її і: й 1 і; ї : ї х Її ; : ї і : : Хек Н : ; З 1 х ї з К х і і Н і і ї Н Н : 7 Н х і ск ї і і їз Б жнив м о С: І: ї з і 3 і: і і ке М ря Її
    У. т: 1 І і пн пня пон п пн пон нн ї ? у Є х і 1 ч х Н о ТМ ге тку их Її сах АК тик хх ве СБС в ж лк Мід ОО ТУ «Мк у. о жь ча Тни пухлини кож -
    Фіг. 28 з обох я
    ВМ ее у ви нн ня у ку нету Ти У РО ЩО ре ! ; : : І Н 1 1 з І Е хх с кання ; ї І і 1 Й х у і : зненкен, ; ї : ; й ї Н і і 4 КІ ; охо йо | Н хуклуи і в а Ї Шк ї пнях ну Н Е : : ; м І і і і і і. і і : і : й она : х : Н й ; , Н Й ; : Н ї іду У 3 нщ ІЗ Н Н ї х Н Н оку : ; її ї З ; Н х ; і То інешжннний З | : евнвавнникяї : Е ко З і Н В Н ї х 1 її | і і і ; у і - - кі І Н і Е пунк і ! ї фекхокАККВАхКАККу Зі пе і Ті і 1 і ; Я : й п г ! рі ши :
    «ж. ї і з Н ї І ча Бо дней нн й Ї ухкнаннйннмя | : щ ! меогр ї ПИШНА: НК: Н і і х х У ї Н ще ! і Ї Кс ШИ її я Н і Сен ї ; ! НН ен щі В Н 5 : новий ян ож їх самйххмі Захомахма м Я Ї 1 Вебер щ ож знав з ; Н І і не Ї у і і Кі її З з х Га ї к х ! і ї ! ЩЕ і -х ) й : Н НН і ї «й Н і кали х г ї у | і і І Гі Я ) ій поки З М 2 Я кк ї х ц СУшчН і Й ; Бі Ця З х ; |і е о : ломейкнях : г і ни ! З - г ц Кук : з їх ! : І І ; Бо : 1 : ; ХХ ! З ЕчН їй кн т а В М М КК КИ ! У ІЗ : : і ! ! гї хі і КУ т їх т 3 З Н їх і ; ї з Н : У і - ІЗ нано кв зв знов за вини зи І х ї х ї я -к тиж сухих і вжухт - "я по сен ие НН ШК ТИВ КН м З; ХК г гм пре. ви пухляни я р. ра
    Фіг. 29 те а об
    Ен КЕ Ж св ут тупу Я ех Ве аю ню, ї Ї 1 і зер й і : : я і ї « 1 Н й і ; : Баш ! і кої ї і й ї ; і ; Н і ; ї нини Н ї : : 1 х Н : і ! : !
    т. М М ї що : Н Е тен, ж ТЬ Н з ! - шк з Н ! я КЕ 1 : уерих і х : І гиооінок деле і де ; ; і ї : г 8 Ї : : : ї 4 : 3 : ; їз що ї Знвееник і їі х У хек ї х 4 жжкккк х І ЖИ Х ї г а шт З ! ; пани ї ге Ек: ЗНЙ і 3 Н ї Кі В ЩО Ж шин ЩЕ ' 4 ї Є ; КН - І: То лінахкбнетіну ї Н х Кннлужени о о їі м ; : ; роб» : і З з НЕ йно рон : ! и і 1 фуидтяиния ШИ Зененвй З : : Н Ок, Н о т В: « ІЗ ; ї У 1 ТА І : ї Її Мбоддовдовам у ї -х А з вані кн кн вне знан в о пн ная зання лина в кн нів і ІЗ Е 1 1 чкаікюкк й з ї Н і : ї Я й і : І: ї : 4 Бо ї Н Н Й ї І Ген 3 Курсююуюфаюнимі Н зкдюожахуми і д і ї ! ре й : й ї Ме Ж ж : : і її " Х і кхкафноках, і Н і ; і 0 Я ! і ї 3 : : я і . і зх З ке . сві ї : ж 4 я 7 і ї ї ї ї Н : ІЗ : і ї З і Н Б ' і Н нн нн кни нн Зими шин Зиновій Н і Н , : : ще др жом дич Ен о мо А щі за ер інно ог ЯК Мих БАК В село зи зча у. у Тв пухлини од а о ЧФиг. 30
    Блесміцни (Композиція 1 Паклітаксел (Композиція 11 Доксорубіцнни (Композиція 1) є Пнеплатин (Композиція Не Кавбоплатин (Композиція 1) ЗАКО (Композиція З Етопозид Композиція 135 Радіщія (Композиція Блеоміциві Компіозннія Блевміпнин Композиція З ій В: ши и я Серелия Віха-оцінка
    Фіг. Зі
UAA201605244A 2013-10-17 2014-10-17 Співкристали, фармацевтичні композиції, що їх містять, спосіб їх отримання і спосіб лікування раку UA120915C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361892002P 2013-10-17 2013-10-17
PCT/US2014/061102 WO2015058067A1 (en) 2013-10-17 2014-10-17 Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120915C2 true UA120915C2 (uk) 2020-03-10

Family

ID=51904228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201605244A UA120915C2 (uk) 2013-10-17 2014-10-17 Співкристали, фармацевтичні композиції, що їх містять, спосіб їх отримання і спосіб лікування раку

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10039761B2 (uk)
EP (2) EP3424920B1 (uk)
JP (2) JP6408569B2 (uk)
KR (1) KR102411227B1 (uk)
CN (2) CN108771681B (uk)
AU (2) AU2014337154B2 (uk)
BR (1) BR112016008452B1 (uk)
CA (1) CA2927631C (uk)
CL (1) CL2016000916A1 (uk)
DK (2) DK3424920T3 (uk)
ES (2) ES2802296T3 (uk)
HR (2) HRP20181841T1 (uk)
HU (2) HUE041877T2 (uk)
IL (1) IL245117B (uk)
LT (2) LT3424920T (uk)
MX (1) MX361488B (uk)
PE (1) PE20161022A1 (uk)
PL (2) PL3424920T3 (uk)
PT (2) PT3424920T (uk)
RS (2) RS57969B1 (uk)
RU (2) RU2675270C2 (uk)
SG (1) SG11201602962PA (uk)
SI (2) SI3057953T1 (uk)
UA (1) UA120915C2 (uk)
WO (1) WO2015058067A1 (uk)
ZA (1) ZA201602777B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2841428T (pt) 2012-04-24 2018-11-29 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
DK3527563T3 (da) 2013-03-12 2021-12-06 Vertex Pharma Dna-pk-inhibitorer
SG11201602962PA (en) * 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
KR102509043B1 (ko) 2014-06-06 2023-03-09 리써치 트라이앵글 인스티튜트 아펠린 수용체(apj) 효능제 및 이의 용도
WO2016187191A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Medoc Pharmaceutical Co., Ltd. A pharmaceutical co-crystal and use thereof
AU2016279096B2 (en) 2015-06-19 2021-01-07 Syn-Nat Products Enterprise LLC Composition containing carboplatin and use
US10421770B2 (en) 2015-06-19 2019-09-24 Syn-Nat Products Enterprise LLC Pharmaceutical composition of carboplatin based co-crystals and use thereof
EP3297640A4 (en) 2015-06-25 2019-01-02 Syn-Nat Products Enterprise LLC Pharmaceutical co-crystal composition and use thereof
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
JP2019501899A (ja) 2015-12-09 2019-01-24 リサーチ トライアングル インスティテュート 改良アペリンレセプター（ａｐｊ）アゴニストおよびその使用
FI3468944T3 (fi) * 2016-06-13 2023-01-31 Natriumbentsoaatin yhteiskiteitä ja niiden käyttöjä
ES2938210T3 (es) * 2016-07-13 2023-04-05 Vertex Pharma Métodos, composiciones y kits para aumentar la eficiencia de edición del genoma
US11292783B2 (en) 2016-09-16 2022-04-05 Research Triangle Institute Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as kappa opioid antagonists
MX2019003317A (es) * 2016-09-27 2019-08-05 Vertex Pharma Metodo para tratar cancer usando una combinacion de agentes que dañan adn e inhibidores de proteina cinasa dependiente de adn (adn-pk).
KR102541080B1 (ko) 2016-10-12 2023-06-08 리서치 트라이앵글 인스티튜트 복소환식 아펠린 수용체(apj) 작용제 및 이의 용도
CA3047449C (en) * 2016-12-19 2023-07-04 Merck Patent Gmbh Combination of a protein kinase inhibitor and an additional chemotherapeutic agent
AU2018269666B2 (en) 2017-05-18 2022-02-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as PGE2 receptor modulators
TW201900178A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之嘧啶衍生物
JP7093791B2 (ja) 2017-05-18 2022-06-30 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体
ES2896476T3 (es) 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
WO2019143677A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalinone compounds, compositions, methods, and kits for increasing genome editing efficiency
CN112300126A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 山东轩竹医药科技有限公司 杂环类dna-pk抑制剂
CN112574179B (zh) * 2019-09-29 2022-05-10 山东轩竹医药科技有限公司 Dna-pk抑制剂
CN114478399A (zh) * 2020-10-27 2022-05-13 华东理工大学 嘧菌酯低共熔混合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571506A (en) 1989-08-14 1996-11-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aromatic oligomeric compounds useful as mimics of bioactive macromolecules
AU658134B2 (en) 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
DK0498722T3 (da) 1991-02-07 1998-03-09 Roussel Uclaf Nye bicycliske nitrogenforbindelser substitueret med en benzylgruppe, fremgangsmåde til deres fremstilling, de opnåede nye intermediærer, deres anvendelse som lægemidler og de pharmaceutiske præparater som de indgår i
EP0519211A1 (de) 1991-05-17 1992-12-23 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Substituierte 4-Aminopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
AU3933493A (en) 1992-04-24 1993-11-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4437406A1 (de) 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
ATE345339T1 (de) 1997-02-19 2006-12-15 Berlex Lab N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
AU747026B2 (en) 1997-05-28 2002-05-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE19801598C2 (de) 1998-01-17 2000-05-11 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Katalytische Synthese von N-alkylierten Anilinen aus Olefinen und Anilinen
DE19836697A1 (de) 1998-08-13 2000-02-17 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
US6156373A (en) 1999-05-03 2000-12-05 Scimed Life Systems, Inc. Medical device coating methods and devices
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP1255741A2 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Cor Therapeutics, Inc. 2- 1H]-QUINOLONE AND 2- 1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
WO2001064646A2 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
US7419678B2 (en) 2000-05-12 2008-09-02 Cordis Corporation Coated medical devices for the prevention and treatment of vascular disease
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU2001288432A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20040018228A1 (en) 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
JP4377583B2 (ja) 2000-12-05 2009-12-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
MXPA03005606A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
JP2004521901A (ja) 2001-02-02 2004-07-22 グラクソ　グループ　リミテッド Ｔｇｆ阻害剤としてのピラゾール
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
EP1373257B9 (en) 2001-03-29 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
JP2004535381A (ja) 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
EP1383771A1 (en) 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
CA2446864C (en) 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
US6762179B2 (en) 2001-05-31 2004-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
DE60214703T2 (de) 2001-06-01 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
ATE432929T1 (de) 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
JP4342937B2 (ja) 2001-07-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＳｒｃおよびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤としてのイソキサゾールピリミジン
US20030229390A1 (en) 2001-09-17 2003-12-11 Control Delivery Systems, Inc. On-stent delivery of pyrimidines and purine analogs
CN1635858A (zh) 2001-10-25 2005-07-06 威斯康辛大学校友研究基金会 用蛋白酪氨酸激酶抑制剂涂覆或浸渗的血管斯坦特固定模或移植物及其使用方法
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
WO2003049739A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
PL372198A1 (en) 2002-02-06 2005-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
US20030204168A1 (en) 2002-04-30 2003-10-30 Gjalt Bosma Coated vascular devices
CA2485429A1 (en) 2002-05-06 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
KR20050013562A (ko) 2002-05-30 2005-02-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 ｃｄｋ2 프로테인 키나아제의 억제제
US6835387B2 (en) 2002-06-11 2004-12-28 Scimed Life Systems, Inc. Sustained release of superoxide dismutase mimics from implantable or insertable medical devices
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
NZ538715A (en) 2002-08-14 2007-07-27 Vertex Pharma Protein kinase inhibitors and uses thereof
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
CA2506772A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
WO2004041814A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
EP1581526B1 (en) 2002-12-18 2009-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
JP5069905B2 (ja) * 2003-01-21 2012-11-07 アプテュイト （ウエスト ラファイエット）、エルエルシー 新規な共結晶化
US7407962B2 (en) 2003-02-07 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases
DE602004024374D1 (de) 2003-03-13 2010-01-14 Vertex Pharma Zusammensetzungen zur verwendung als protein-kinase-inhibitoren
AU2004223866A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as DNA-PK inhibitors
JP2006524688A (ja) 2003-03-25 2006-11-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
US6875781B2 (en) 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
EP1697375A2 (en) 2003-12-02 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
US7592340B2 (en) 2003-12-04 2009-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
NZ549557A (en) 2004-03-15 2010-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Sns-595 and methods of using the same
GB0405985D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Novartis Forschungsstiftung Kinase
UA84929C2 (en) 2004-05-14 2008-12-10 Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед Prodrugs of pyrrolylpyrimidine erk protein kinase inhibitors
JP4449580B2 (ja) 2004-05-31 2010-04-14 宇部興産株式会社 ４−アラルキルアミノピリミジン誘導体及び抗菌剤
SI1756084T1 (sl) 2004-06-04 2009-04-30 Arena Pharm Inc Substituirani arilni in heteroarilni derivati kot modulatorji metabolizma ter profilaksa in zdravljenje motenj v zvezi s tem
PL1791830T3 (pl) 2004-09-17 2011-05-31 Vertex Pharma Związki diaminotriazolowe użyteczne jako inhibitory kinaz białkowych
JP2008515992A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 体細胞変異に起因する疾患の阻止／治療用医薬を製造するための規定化合物の使用
WO2006040568A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as b raf inhibitors
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
US20060166936A1 (en) 2004-10-29 2006-07-27 Hayley Binch Diaminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
EP1831181A2 (en) 2004-12-14 2007-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses thereof
WO2006071644A1 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Selective inhibitors of erk protein kinases and uses therof
AR052476A1 (es) 2005-02-04 2007-03-21 Senomyx Inc Compuestos que comprenden restos heteroarilo conectados y su uso como modificadores novedosos del sabor umami, estmuladores e intensificadores del gusto para composiciones comestibles
CA2603250A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors
JP2008542219A (ja) 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP2007008045A (ja) 2005-06-30 2007-01-18 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体および１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
AU2006272609A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Abl kinase inhibition
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
SG166827A1 (en) 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101360740A (zh) 2005-11-16 2009-02-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
EP1983823A1 (en) 2006-01-17 2008-10-29 VIB vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US8013153B2 (en) 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
KR101172936B1 (ko) 2006-07-14 2012-08-16 노파르티스 아게 Ａｌｋ-5 억제제로서의 피리미딘 유도체
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
CA2661307C (en) 2006-08-22 2016-07-19 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
EP1903038A1 (de) 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
US7875603B2 (en) 2006-09-21 2011-01-25 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
MX2009003456A (es) * 2006-10-02 2009-04-14 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina cinasa.
DE102006050512A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
CA2668429A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
MX2009006690A (es) 2006-12-19 2009-07-31 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
WO2008083346A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Ambrx, Inc. Phenazine and quinoxaline substituted amino acids and polypeptides
JP5539734B2 (ja) 2007-01-31 2014-07-02 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド チオピリミジンベースの化合物およびその使用
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
MX2009009592A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopiridinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
MX2009009590A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
MX2009009591A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
WO2008115973A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
GB0706044D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Syngenta Ltd C0-Crystals
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7910587B2 (en) 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
MX2009011810A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
AU2008247594A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011811A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
JP2010528021A (ja) 2007-05-24 2010-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
RU2479577C2 (ru) 2007-05-25 2013-04-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
EP2170338A2 (en) 2007-07-06 2010-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
WO2009016841A1 (ja) 2007-08-01 2009-02-05 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. オキソピラジン誘導体及び除草剤
WO2009042294A2 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
CN101889004B (zh) 2007-10-12 2014-09-10 阿斯利康公司 蛋白激酶抑制剂
KR20100088150A (ko) 2007-11-06 2010-08-06 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 살진균성 복소환식 아민
WO2009091388A2 (en) 2007-12-21 2009-07-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines and related compounds having antiviral activity, compositions and methods thereof
US8562945B2 (en) 2008-01-09 2013-10-22 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof
CA2714743C (en) 2008-02-19 2017-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2009107391A1 (ja) 2008-02-27 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 ６員芳香環含有化合物
CA2717718C (en) 2008-03-05 2016-05-31 Merck Patent Gmbh Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US20110065739A1 (en) 2008-06-02 2011-03-17 Makoto Ishikawa Novel isoxazole drivative
JP5596676B2 (ja) 2008-06-16 2014-09-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キノキサリンジオン誘導体
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
UY32251A (es) 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
JP5753093B2 (ja) 2008-12-19 2015-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体
EP2396004A4 (en) 2009-02-11 2012-07-25 Reaction Biology Corp SELECTIVE KINASE HEMMER
JP2010111702A (ja) 2009-02-16 2010-05-20 Tetsuya Nishio 複素環化合物、その製造法および用途
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011022348A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid amide hydrolase
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
WO2011047432A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
US8455500B2 (en) 2009-10-30 2013-06-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
MX2012007474A (es) 2009-12-25 2012-08-01 Mochida Pharm Co Ltd Derivados de 3-hidroxi-5-arilisotiazol novedosos.
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EP2547664B1 (de) 2010-03-16 2016-05-04 Merck Patent GmbH Morpholinylchinazoline
TWI516264B (zh) 2010-05-06 2016-01-11 臺北醫學大學 芳香醯喹啉化合物
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
DE102010025786A1 (de) 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CA2832100A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
EP3332785B1 (en) 2011-09-14 2020-05-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
DE102011118830A1 (de) 2011-11-18 2013-05-23 Merck Patent Gmbh Morpholinylbenzotriazine
GB201120993D0 (en) 2011-12-06 2012-01-18 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
PT2841428T (pt) 2012-04-24 2018-11-29 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
DK3527563T3 (da) 2013-03-12 2021-12-06 Vertex Pharma Dna-pk-inhibitorer
SG11201602962PA (en) * 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3424920A1 (en) 2019-01-09
EP3424920B1 (en) 2020-04-15
RU2675270C2 (ru) 2018-12-18
RU2016118771A (ru) 2017-11-22
SG11201602962PA (en) 2016-05-30
RS57969B1 (sr) 2019-01-31
ZA201602777B (en) 2018-07-25
EP3057953A1 (en) 2016-08-24
ES2705342T3 (es) 2019-03-22
HRP20181841T1 (hr) 2019-01-11
PE20161022A1 (es) 2016-11-12
HUE051275T2 (hu) 2021-03-01
CL2016000916A1 (es) 2016-11-11
CN105814036A (zh) 2016-07-27
RU2016118771A3 (en) 2018-07-10
SI3424920T1 (sl) 2020-08-31
HUE041877T2 (hu) 2019-06-28
DK3057953T3 (en) 2018-11-19
KR102411227B1 (ko) 2022-06-21
RU2018143803A (ru) 2019-01-17
JP6763919B2 (ja) 2020-09-30
BR112016008452A2 (uk) 2017-08-01
US20180325897A1 (en) 2018-11-15
EP3057953B1 (en) 2018-08-15
CN108771681B (zh) 2021-06-15
WO2015058067A1 (en) 2015-04-23
CN108771681A (zh) 2018-11-09
PT3424920T (pt) 2020-07-07
MX2016004992A (es) 2016-07-19
NZ719163A (en) 2021-01-29
ES2802296T3 (es) 2021-01-18
CN105814036B (zh) 2018-10-26
US20160339024A1 (en) 2016-11-24
HRP20201011T1 (hr) 2020-10-16
JP2016533370A (ja) 2016-10-27
CA2927631A1 (en) 2015-04-23
US10716789B2 (en) 2020-07-21
IL245117B (en) 2019-10-31
KR20160072202A (ko) 2016-06-22
CA2927631C (en) 2022-05-17
LT3424920T (lt) 2020-08-10
JP6408569B2 (ja) 2018-10-17
PL3424920T3 (pl) 2020-11-16
JP2018193398A (ja) 2018-12-06
AU2014337154B2 (en) 2018-06-28
BR112016008452B1 (pt) 2022-10-18
MX361488B (es) 2018-12-07
RS60426B1 (sr) 2020-07-31
US10039761B2 (en) 2018-08-07
AU2018217249A1 (en) 2018-09-13
PL3057953T3 (pl) 2019-01-31
DK3424920T3 (da) 2020-06-08
LT3057953T (lt) 2018-11-26
IL245117A0 (en) 2016-06-30
PT3057953T (pt) 2018-11-27
SI3057953T1 (sl) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120915C2 (uk) Співкристали, фармацевтичні композиції, що їх містять, спосіб їх отримання і спосіб лікування раку
CN105899491B (zh) 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物
AU2014337154A1 (en) Co-crystals of (s)-N-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as DNA-PK inhibitors
AU2015334917B2 (en) New compounds as NIK inhibitors
TW200843740A (en) Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
CA2982890C (en) Plk4 inhibitors
JP7111390B2 (ja) 癌細胞の遊走及び浸潤抑制を介した癌転移抑制剤
EP3436019B1 (en) (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetrahydro-2h-pyran-4-yl)amino)-8-((2,4,6-trichlorophenyl)amino)-9h-purin-9-yl)-1-methylcyclohexane-1-carboxamide and methods of their use
TR201815685T4 (tr) Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
JP2021520418A (ja) 高活性ｃｓｆ１ｒ阻害薬化合物
WO2021190425A1 (zh) 转化生长因子-β受体抑制剂
WO2015006615A1 (en) Anticancer agents
KR20160133005A (ko) 암 치료법의 조합
US20180280346A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
CA3138114A1 (en) Thiarabine- and thiarabine prodrug-based treatments
NZ719163B2 (en) Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
NZ787908A (en) Modulators of the integrated stress pathway
CN109843871A (zh) 杂环化合物