KR20240018300A - 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
신규한 벤조사이아졸 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 암의 영상화, 진단, 또는 치료용 조성물에 관한 것으로써, 신규한 벤조사이아졸 유도체는 BBB 투과율, 뇌 조직 축적율, 및 종양조직의 선택성이 모두 높은 장점이 있다. 따라서, 신규한 벤조사이아졸 유도체를 포함하는 조성물을 사용하여, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 등 암 등의 영상화 및 진단이 효율적으로 가능할 뿐만 아니라, 뇌종양 등의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)을 효과적이면서도 안전하게 사용될 수 있는 장점이 있다.
Description
신규한 벤조사이아졸 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 암의 영상화, 진단, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
중성자 포획 요법(Neutron Capture Therapy, NCT)은 종양 부위에 중성자 포획 약물을 축적시킨 후 열중성자를 조사하여 종양세포만을 선택적으로 파괴시키는 치료기술이다. 특히, 방사선 요법의 주요 문제점인 정상 조직 손상을 방지하기 위해서, 최근 종양세포에만 집중적으로 약물을 축적시킨 뒤 정상세포의 손상을 최소화하면서 종양세포만을 선별적으로 치료할 수 있는 방법으로써 붕소를 중성자 포획 약물로 사용하는 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)이 각광받고 있다.
다만, 종래 BNCT에 사용하는 약물의 경우 뇌혈관장벽 투과율이 낮은 단점이 있어 종양에 대한 선택성이 낮은 문제점이 있었다.
또한, BNCT 치료 후 예후 및 효과에 대한 평가는 치료약물 이외의 약물을 투여하여 측정하고 있어, 치료약물의 체내분포를 정확하게 반영하여 평가하기 어려운 문제점이 있었다.
Radiation Oncology(2017) 12:26
상기 문제를 해결하기 위한 목적은 다음과 같다.
신규한 벤조사이아졸 유도체로써, 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[화학식 1]
R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
신규한 벤조사이아졸 유도체의 제조방법으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
신규한 벤조사이아졸 유도체를 포함하는 조성물로써, 상기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
상기 R은 할로겐일 수 있다.
상기 화학식 1에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
다른 일 측면에 따라, 2-브로모벤조사이아졸(2-bromobenzothiazole)을 하기 화학식 4와 반응시켜 중간체를 제조하는 단계; 및 상기 중간체와 트리메틸보레이트(Trimethyl borate)와 반응시키는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
상기 R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
상기 R은 할로겐일 수 있다.
상기 중간체를 제조하는 단계에서, 2-브로모벤조사이아졸(2-bromobenzothiazole)을 하기 화학식 5 또는 하기 화학식 6로 표시되는 화합물과 반응시켜 중간체를 제조하는 것인, 화학식 1로 표시되는 화합물 제조방법일 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
또 다른 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
상기 R은 할로겐일 수 있다.
상기 암의 영상화용, 진단용, 또는 치료용 조성물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 암을 뇌 종양일 수 있다.
상기 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 촬영, 형광 영상화(fluorescence imaging), 및 중성자 포획 치료(neutron capture therapy)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상에 사용될 수 있다.
상기 조성물은 형광 영상용 조영제로 사용될 수 있다.
상기 조성물은 종양 조직 g 당 20μg 이상 축적될 수 있다.
신규한 벤조사이아졸 유도체는 BBB 투과율, 뇌 조직 축적율, 및 종양조직의 선택성이 모두 높은 장점이 있다. 따라서, 신규한 벤조사이아졸 유도체를 포함하는 조성물을 사용하여, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 등 암 등의 영상화 및 진단이 효율적으로 가능할 뿐만 아니라, 뇌종양 등의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)을 효과적이면서도 안전하게 사용될 수 있는 장점이 있다.
도 1는 화합물 B1의 인간배아신장세포(HEK293)와 인간신경교종세포(U87mg)에 대한 농도별 세포생존율 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 화합물 B2의 인간배아신장세포(HEK293)와 인간신경교종세포(U87mg)에 대한 화합물 2의 농도별 세포생존율 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 화합물 B1, 화합물 B2, BPA, 및 비교제조예 1의 화합물 B3를 각각 500 mg/kg으로 마우스에 복강주사를 투여한 뒤 1시간 이후에 측정한 장기별 붕소 농도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 화합물 B1과 화합물 B2, BPA, 및 비교제조예 1의 화합물 B3의 형광 영상 신호 결과를 나타낸 이미지이다.
도 2는 화합물 B2의 인간배아신장세포(HEK293)와 인간신경교종세포(U87mg)에 대한 화합물 2의 농도별 세포생존율 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 화합물 B1, 화합물 B2, BPA, 및 비교제조예 1의 화합물 B3를 각각 500 mg/kg으로 마우스에 복강주사를 투여한 뒤 1시간 이후에 측정한 장기별 붕소 농도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 화합물 B1과 화합물 B2, BPA, 및 비교제조예 1의 화합물 B3의 형광 영상 신호 결과를 나타낸 이미지이다.
이상의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 실시예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 통상의 기술자에게 기술적 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "상에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 위에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다. 반대로 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "하부에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 아래에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 폴리머 조성물 및 배합물의 양을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
종래 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)에 사용하는 약물의 경우 뇌혈관장벽 투과율이 낮은 단점이 있어 종양에 대한 선택성이 낮은 문제점이 있었다. 또한, BNCT 치료 후 예후 및 효과에 대한 평가는 치료약물 이외의 약물을 투여하여 측정하고 있어, 치료약물의 체내분포를 정확하게 반영하여 평가하기 어려운 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 하기 화학식 1로 표시된 화합물에서 BBB 투과율, 뇌 조직 축적율, 및 종양조직의 선택성이 모두 우수함에 따라, 이를 포함하는 조성물에서 암 등의 영상화 및 진단이 효율적으로 가능할 뿐만 아니라, 뇌종양 등의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)을 효과적이면서도 안전하게 사용될 수 있다는 것을 확인하고 이를 완성하였다.
[화학식 1]
R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
사용되는 용어 "붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)"는 종양 부위에 선택적으로 축적된 붕소약물이 열중성자를 포획하여 일으키는 핵분열 반응을 기반으로 할 수 있다. 이 핵분열 반응에 의해 방출된 헬륨입자(He2+)와 리튬입자(Li+)는 약 5~7 νm 의 비정거리를 가지는데 이는 하나의 세포 크기 (~10 νm )에 해당하여 붕소약물이 축적된 종양세포를 선택적으로 파괴시키면서 정상세포에는 손상을 최소화시킬 수 있다. 게다가, 낮은 에너지를 가진 열중성자는 정상세포에는 거의 손상을 주지 않으면서 약물이 축적된 암세포에서만 선택적으로 핵분열 반응을 일으킬 수 있다.
일 양태에 따라, 신규벤조사이아졸 유도체로써, 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
이때, R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
일 구현예에 따라, R은 할로겐일 수 있고, 더 바람직하게는, 동위원소로 표지된 18F, 82Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
일 실시예에 따라, 상기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
이때, 화학식 2로 표시되는 화합물은 화합물 B1 또는 "((4-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-플루오로페닐)보론산 (((4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluorophenyl)boronic acid))"로도 지칭되며 이들은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 또한, 화학식 3으로 표시되는 화합물은 "화합물 B2" 또는 "(4-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-플루오로페닐)보론산 ((4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-fluorophenyl)boronic acid)"로도 지칭되며 이들은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
사용된 용어 "입체 이성질체"란 화합물과 동일한 분자식을 갖고 동일한 원자 서열 등을 갖지만 공간에서 원자의 3차원 방향이 다른 이성질체인 것을 의미한다.
사용된 용어 "염"이란 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염 형태를 의미한다. 일 구현예에 따라, 화합물의 염은 염이 침전하는 것과 같은 매질에 또는 수성 매질에서 본 발명의 화합물을 동등량과 같은 산 또는 염기의 양과 반응시켜 형성될 수 있다.
사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"란 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소를 나타내거나 원하지 않는 독성학적 효과를 나타내지 않는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물(프로드럭)을 의미할 수 있다.
다른 일 양태에 따라, 신규한 벤조사이아졸 유도체의 제조방법으로써, 2-브로모벤조사이아졸(2-bromobenzothiazole)을 하기 화학식 4와 반응시켜 중간체를 제조하는 단계; 및 상기 중간체와 트리메틸보레이트(Trimethyl borate)와 반응시키는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이때, 신규한 벤조사이아졸 유도체의 제조방법과 관련된 내용 중 신규한 벤조사이아졸 유도체에서 설명한 내용과 중복되는 내용은 생략할 수 있다.
[화학식 4]
이때, R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
일 구현예에 따라, R은 할로겐일 수 있고, 더 바람직하게는, 동위원소로 표지된 18F, 82Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
일 실시예에 따라, 상기 중간체를 제조하는 단계에서, 2-브로모벤조사이아졸(2-bromobenzothiazole)을 하기 화학식 5 또는 하기 화학식 6로 표시되는 화합물과 반응시켜 중간체를 제조할 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
구체적으로, 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시킨 중간체는 2-(4-브로모-3-플로로페닐)벤조사이아졸(2-(4-bromo-3-fluorophenyl)benzothiazole)일 수 있고, 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시킨 중간체는 2-(4-브로모-2-플로로페닐)벤조사이아졸(2-(4-bromo--fluorophenyl)benzothiazole)일 수 있다. 최종적으로, 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시킨 중간체로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻을 수 있고, 화학식 6로 표시되는 화합물과 반응시킨 중간체로부터 화학식 3로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 신규한 벤조사이아졸 유도체의 제조방법이 실시예의 구체적인 합성 조건들로 제한되는 것은 아니며, 유기화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지된 유기화학 지식을 이용하여 적절히 변경하여 수행할 수도 있다.
또 다른 일 양태에 따라, 신규한 벤조사이아졸 유도체를 포함하는 조성물로써, 상기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 영상화용 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
일 구현예에 따라, 조성물은 중성자 포획 치료(neutron capture therapy), 구체적으로, 암의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)에 사용될 수 있다.
일 구현예에 따라, 치료 대상인 암은 뇌종양, 흑색종, 대장암, 전립선암, 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종 등일 수 있고, 바람직하게는, 붕소 중성자 포획 요법으로 효과적으로 치료가 가능한 뇌종양일 수 있다.
일 구현예에 따라, 조성물은 단독으로 사용할 수 있지만, 치료 효율을 증가시키기 위해 방사선 요법 또는 화학요법(세포 성장 정지 또는 세포 독성 물질, 항생 물질형 물질, 알킬화제, 항대사성 물질, 호르몬제, 면역제, 인터페론형 물질, 사이클로옥시게나제 억제제, 메탈로매트릭스프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항성장인자 수용체 물질, 항-HER 물질, 항-EGFR 물질, 항-혈관생성 물질, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그날 전도 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타 cdk 억제제, 튜불린 결합체, 토포이소머라제Ⅰ억제제, 토포이소머라제 Ⅱ 억제제 등)과 같은 다른 항암 치료법과 병용하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에 따라, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있고, 경구 투여시에는 결합체, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소 투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
일 구현예에 따라, 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐,엘릭시르, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수 회 투약 형태로 제조될 수 있다.
사용되는 용어, 투여는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여, 강 내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일 구현예에 따라, 조성물의 유효 투여량의 범위는 성별, 체표면적, 질환의 종류 및 중증도, 연령, 약물에 대한 민감도, 투여경로 및 배출비율, 투여시간, 치료기간, 표적세포, 발현 수준 등 기타 의학 분야에 잘 알려진 다양한 요인에 따라 달라질 수 있으며, 당 분야의 전문가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 구현예에 따라, 조성물로 치료하는 대상체는 포유동물을 포함한다. 구체적으로, 포유동물은 인간을 포함한 포유동물일 수 있고, 또는, 인간을 제외한 포유동물일 수 있다.
일 구현예에 따라, 조성물은 암의 영상화를 위해 사용할 수 있고, 예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 촬영, 형광 영상화(fluorescence imaging)을 위해 사용할 수 있고, 구체적으로, 형광 영상용 조영제로 사용할 수 있다.
일 실시예에 따라, 조성물은 10B-MRI 및 11B-MRI 영상용 조영제, 19F-MRI 영상용 조영제, 또는 18F-PET 영상용 조영제로 사용할 수 있다.
즉, 신규한 벤조사이아졸 유도체는 BBB 투과율, 뇌 조직 축적율, 및 종양조직의 선택성이 종양 조직 g 당 20μg 이상 축적될 정도로 높은 장점이 있다. 따라서, 신규한 벤조사이아졸 유도체를 포함하는 조성물을 사용하여, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 등 암 등의 영상화 및 진단이 효율적으로 가능할 뿐만 아니라, 뇌종양 등의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)을 효과적이면서도 안전하게 사용될 수 있는 장점이 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : (4-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-플루오로페닐)보론산 (((4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluorophenyl)boronic acid))(화학식 2로 표시되는 화합물; 화합물 B1)의 제조방법
구체적으로, 하기 반응식 1에 따라 화합물 B1을 제조하였다.
[반응식 1]
(1) 2-(4-브로모-3-플로로페닐)벤조사이아졸(2-(4-bromo-3-fluorophenyl)benzothiazole)(화학식 5로 표시되는 화합물; 중간체 1) 제조
Pressure flask에 2-bromobenzothiazole (1.95 g, 9.14 mmol), 4-bromo-3-fluorobenzeneboronic acid (2.00 g, 9.14 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (746.4 mg, 0.914 mmol), 그리고 K2CO3 (2.52 g, 18.28 mmol)을 넣어주고 1,4-dioxane (44 mL)과 증류수 (44 mL)를 넣은 후 20 시간 동안 reflux 하였다. 그 다음, 반응혼합물을 상온까지 식히고, celite filter 한 후, EtOAc로 닦아냈다. 추출(extraction)하여 유기층을 얻고 Na2SO4 pad를 통과시켜 수분을 감압 제거하였다. Silica-gel column chromatography(30% CH2Cl2/hexane)를 수행하여 중간체 1 1.02 g (white solid, 36%)을 얻었다.
이때, 중간체 1의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92-7.87 (m, 2 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1 H). ESI-MS (m/z): 309.1 [M+H]+.
(2) 화합물 B1 제조
Ar(g)하에서 중간체 1 (374.10 mg, 1.21 mmol)을 무수 THF (5.4 mL)에 녹이고 -78℃에서 5 분간 교반했다. 그 다음, Hexane (1.6 M)에 녹인 n-BuLi (0.91 mL, 1.46 mmol)을 천천히 넣어주고 -78 ℃ 에서 80분 동안 교반했다. 그 다음, Trimethyl borate (0.54 mL, 4.84 mmol)를 천천히 넣어 준 후 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 다음, HCl 용액(1.0 M)을 적정하여 용액의 pH를 4-5 정도로 맞추고 6 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 용액을 separatory funnel로 옮기고, EtOAc와 물로 추출하여 모은 유기층을 Na2SO4 패드에 통과시킨 후 감압 건조하였다. Silica-gel column chromatography(20-40% EtOAc/hexane)를 수행하여 화합물 B1 (pale yellow solid) 86 mg 를 26% 순도로 얻었다.
이때, 화합물 B1의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.64-7.52 (m, 2 H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H). ESI-MS (m/z): 274.2 [M+H]+.
제조예 2 : (4-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-플루오로페닐)보론산 ((4-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-fluorophenyl)boronic acid)(화학식 3으로 표시되는 화합물; 화합물 B2)의 제조방법
구체적으로, 하기 반응식 2에 따라 화합물 B2을 제조하였다.
[반응식 2]
(1) 2-(4-브로모-2-플로로페닐)벤조사이아졸(2-(4-bromo-3-fluorophenyl)benzothiazole)(화학식 6로 표시되는 화합물; 중간체 2) 제조
Pressure flask에 2-bromobenzothiazole (685.1 mg, 3.2 mmol), 4-bromo-2-fluorobenzeneboronic acid (700 mg, 3.2 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (261.3 mg, 0.32 mmol), 그리고 K2CO3 (884.5 mg, 6.4 mmol)을 넣어주고 1,4-dioxane (15.4 mL)과 증류수 (15.4 mL)를 넣은 후 20 시간 동안 reflux 하였다. 그 다음, 반응혼합물을 상온까지 식히고, celite filter 한 후, EtOAc로 닦아냈다. 추출(extraction)하여 유기층을 얻고 Na2SO4 pad를 통과시켜 수분을 감압 제거하였다. Silica-gel column chromatography(30% CH2Cl2/hexane)를 수행하여 중간체 418 mg (white solid, 42%)을 얻었다.
이때, 중간체 2의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47-7.41 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 309.1 [M+H]+.
(2) 화합물 B2 제조
Ar(g)하에서 중간체 2 (633.9 mg, 2.05 mmol)을 무수 THF (9.2 mL)에 녹이고 -78℃에서 5 분간 교반했다. 그 다음, Hexane (1.6 M)에 녹인 n-BuLi (1.6 mL, 2.56 mmol)을 천천히 넣어주고 -78℃에서 80분 동안 교반했다. 그 다음, Trimethyl borate (1.37 mL, 5.97 mmol)를 천천히 넣어 준 후 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 다음, HCl 용액(1.0 M)을 적정하여 용액의 pH를 4-5 정도로 맞추고 50분동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 용액을 separatory funnel로 옮기고, EtOAc와 물로 추출하여 모은 유기층을 Na2SO4 패드에 통과시킨 후 감압 건조하였다. Silica-gel column chromatography(3% MeOH/CH2Cl2)를 수행하여 화합물 B2 (white solid) 138 mg 를 25% 순도로 얻었다.
이때, 화합물 B2의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); δ 8.33 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69-7.51 (m, 3 H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H). ESI-MS (m/z): 274.2 [M+H]+.
비교제조예 1 : 화합물 B3 제조 방법
구체적으로, 하기 반응식 3에 따라 화합물 B3을 제조하였다.
[반응식 3]
Ar(g)하에서 2-(4-Bromophenyl)benzothiazole (10 g, 34.46 mmol) 을 무수 THF(90 mL)에 녹이고 -78℃ 에서 5 분간 교반했다. 그 다음, n-BuLi (2.0M in cyclohexane) 18.95 mL (37.91 mmol)을 10 분간 넣어주고 -78℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음, Trimethyl borate (5.76 mL, 51.69 mmol) 를 10 분간 넣어 준 후 상온에서 15 시간 동안 교반한다. 그 다음, 1 N HCl 수용액을 가하여 용액의 pH 를 4-5 정도로 맞추고 30 분간 교반했다. 그 다음, 용액을 separatory funnel 에 옮겨 담고, Ethyl acetate 을 넣어 extraction 하여 유기층을 모아 Na2SO4 패드를 통과시킨 후, 감압 건조했다. 그 다음, Ethyl acetate 로 씻어주며 필터하여 B3 화합물 (beige solid, 7.05 g(80%))를 얻었다.
이때, 화합물 B3의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); δ = 8.30 (br s, 2 H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.56 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H); m/z calcd. for C13H10BNO2S [M+H] 256.2.
실시예 1 : Parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA) 실험
화합물 B1은 DCM에, 화합물 B2은 DMSO에, 그리고, 4-Borono-L-phenylalanine(BPA)(기존 BNCT 치료 약물; Sigma Aldrich CAS No. 76410-58-7)는 DW(pH 12에서 완전히 녹인 후 pH를 7로 맞춤)에 녹여 10 mM stock을 만들었다. 그 다음, Stirwell PAMPA 샌드위치(Pion Inc.,)의 donor 플레이트에 시험물질을 200 μL 씩 분주하고, acceptor 플레이트의 막을 5 μL의 BBB-1-lipid로 코팅했다. 그 다음, Acceptor 플레이트에 brain sink buffer(Pion Inc.,)를 200 μL 씩 분주하고 donor 플레이트를 합쳐 25 ℃ 에서 4 시간 동안 incubation 했다. 그 다음, acceptor 플레이트와 donor 플레이트를 분리하고 각각의 흡광도를 측정한 후 PAMPA Explorer version 3.8(Pion Inc.)을 이용하여 투과도 값 (Pe)를 분석하고, 그 결과값을 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이때, Permeability classification은 제조사의 기준을 따른다.
Name | pH | P e (10 -6 cm/sec) | BSC code | |||
1st | 2nd | 3rd | Average ± SD | |||
BPA | 7.4 | 0 | 0 | 0 | 0 | Low |
화합물 B1 | 7.4 | 19.60 | 19.00 | 18.89 | 19.16 ± 0.38 | High |
화합물 B2 | 7.4 | 18.10 | 15.99 | 13.42 | 15.83 ± 2.34 | High |
표 1을 참고하면, 화합물 B1 및 B2는 기존 BNCT 치료 약물인 BPA보다 BBB 투과율이 높은 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2: cell viability 실험
96 well plate에 1 well 당 1×104 개수로 인간 신경교종 세포(U87mg)와 인간 배아신장세포 (HEK293) 각각을 10% FBS(Fetal bovine serum)와 1% 항생제가 들어있는 DMEM (Dulbecco’s modified Eagle’s medium)에 배양하였다. 세포를 24시간 동안 부착 및 안정화시킨 후, 각 well당 무 혈청 배지 100 μL에 화합물 B1 또는 화합물 B2을 0, 50, 100, 200, 300, 400 μM의 농도로 희석하여 처리하고 22시간 동안 배양하였다. 이후, 각 well에 CCK-8 (Cell Counting Kit-8, Dojindo Laboratories, Kumamoto, Japan) 용액을 10 μL 씩 첨가하여 2시간 추가 배양하였다. 배양이 완료된 plate는 microplate reader기를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 농도에서의 흡광도 값을 계산하여 세포 생존율 (cell viability)을 구하고 GraphPad Prism 프로그램을 이용하여 그래프를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
구체적으로, 도 1는 화합물 B1의 인간배아신장세포(HEK293)와 인간신경교종세포(U87mg)에 대한 농도별 세포생존율 실험 결과를 나타낸 그래프이고, 도 2는 화합물 B2의 인간배아신장세포(HEK293)와 인간신경교종세포(U87mg)에 대한 화합물 2의 농도별 세포생존율 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1 및 도 2를 참고하면, 화합물 B1 및 화합물 B2는 정상세포에선 세포생존율이 높은 반면, 종양세포에서는 상대적으로 세포생존율이 낮은 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3 : 체내 분포 실험
화합물 B1과 화합물 B2의 체내 분포 양상을 확인하기 위하여 인간 신경교종 (U87mg)을 허벅지에 이식한 쥐에게 복강 주사 후 1시간에 각 장기에서 존재하는 붕소의 농도를 확인하였다.
구체적으로, 화합물 B1, 화합물 B2, BPA, 및 비교제조예 1의 화합물 B3 각각 500 mg/kg을 용매 (DMSO 7.5 μL, Tween 80 11.25 μL, 식염수 52.5 μL)에 녹여 복강주사(i.p.)하였다. 주사 후 1시간에 뇌, 신장, 간, 혈액을 채취하여 장기별 붕소 농도를 ICP-MS (350D, Perkin Elmer) 장비를 이용하여 확인하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
구체적으로, 도 3은 화합물 B1, 화합물 B2, BPA, 및 비교제조예 1의 화합물 B3를 각각 500 mg/kg으로 마우스에 복강주사를 투여한 뒤 1시간 이후에 측정한 장기별 붕소 농도를 나타낸 그래프이다.
도 3에 나타난 바와 같이, 화합물 B1과 화합물 B2은 뇌에서 높은 축적량을 나타내었다. 구체적으로, 화합물 B1과 화합물 B2의 경우 주사 후 1시간의 뇌의 보론농도는 각각 53.2 μg/g와 26.4 μg/g 인 것을 확인할 수 있었다. 즉, 화합물 B1과 화합물 B2은 BPA에 비해 뇌 축적량이 더 높았고, 화합물 B3에 비해선 뇌 축적량이 비슷하거나 더 높았다. 특히, 화합물 B1은 붕소중성자포획치료법에서 권장하는 양 (20 ~ 35 μg/g)보다 더 높은 양으로 뇌에 축적되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4 : 형광 실험
화합물 B1과 화합물 B2, BPA, 및 비교제조예 1의 화합물 B3 각 1 mg을 용매 (EtOH 50 μL, Tween 80 50 μL, water 300 μL)에 녹여 형광영상장비(Maestro system (CRI, Inc.))로 영상을 획득하고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
구체적으로, 도 4는 화합물 B1과 화합물 B2, BPA, 및 비교제조예 1의 화합물 B3의 형광 영상 신호 결과를 나타낸 이미지이다.
도 4를 참고하면, 화합물 B1과 화합물 B2은 화합물 B3 또는 BPA에 비해서 큰 형광신호가 관찰된다는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 신규한 벤조사이아졸 유도체는 BBB 투과율, 뇌 조직 축적율, 및 종양조직의 선택성이 모두 높은 장점이 있다. 따라서, 신규한 벤조사이아졸 유도체를 포함하는 조성물을 사용하여, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 등 암 등의 영상화 및 진단이 효율적으로 가능할 뿐만 아니라, 뇌종양 등의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)을 효과적이면서도 안전하게 사용될 수 있는 장점이 있다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고,
상기 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. - 제1항에 있어서,
상기 R은 할로겐인 것인 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
[화학식 2]
[화학식 3]
- 2-브로모벤조사이아졸(2-bromobenzothiazole)을 하기 화학식 4와 반응시켜 중간체를 제조하는 단계; 및
상기 중간체와 트리메틸보레이트(Trimethyl borate)와 반응시키는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 제조방법.
[화학식 4]
상기 R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고,
상기 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. - 제4항에 있어서,
상기 R은 할로겐인 것인, 화학식 1로 표시되는 화합물 제조방법. - 제4항에 있어서,
상기 중간체를 제조하는 단계에서,
2-브로모벤조사이아졸(2-bromobenzothiazole)을 하기 화학식 5 또는 하기 화학식 6로 표시되는 화합물과 반응시켜 중간체를 제조하는 것인, 화학식 1로 표시되는 화합물 제조방법.
[화학식 5]
[화학식 6]
- 하기 화학식 1로 표시된 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 영상화용 또는 치료용 조성물.
[화학식 1]
상기 R은 수소, 할로겐, 히드록시기(OH), 및 비치환 또는 치환기가 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고,
상기 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. - 제7항에 있어서,
상기 R은 할로겐인 것인 조성물. - 제7항에 있어서,
하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
[화학식 2]
[화학식 3]
- 제7항에 있어서,
상기 암은 뇌 종양인 것인 조성물. - 제7항에 있어서,
양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 촬영, 형광 영상화(fluorescence imaging), 및 중성자 포획 치료(neutron capture therapy)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상에 사용되는 것인 조성물. - 제7항에 있어서,
형광 영상용 조영제로 사용되는 것인 조성물. - 제7항에 있어서,
종양 조직 g 당 20μg 이상 축적되는 것인 조성물.
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Radiation Oncology(2017) 12:26 |
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