KR101903693B1 - BSH 합성을 위한 티오피롤리딘을 이용한 Na2[B12H12] 반응 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디나트륨 멀캅토운데카하이드로 도데카보레이트(disodium mercapto undecahydro-dodecaborate, Na₂[B₁₂H₁₁SH], BSH)를 합성하는 방법에 대한 것이다. 더욱 자세하게는, 디나트륨 도데카하이드로 도데카보레이트 (disodium dodecahydro-dodecarborate, Na₂[B₁₂H₁₂])와 티오피롤리딘(thiopyrrolidine)의 유도체를 반응시킨 후에 염기 가수분해에 의하여 BSH를 합성하는 방법에 관한 것으로, 상기와 같은 본 발명에 따르면, 악성 뇌종양에 대한 BNCT 치료법에 사용되는, 붕소가 풍부한 의약품인 BSH를, , 위험한 시약과 합성을 위한 특수 장치가 없이 간단히 경제적으로 합성하는 효과가 있다.

Description

BSH 합성을 위한 티오피롤리딘을 이용한 Na2[B12H12] 반응{The reaction of Na2[B12H12] with thiopyrrolidine for BSH}

본 발명은 디나트륨 멀캅토운데카하이드로 도데카보레이트(disodium mercapto undecahydro-dodecaborate, Na₂[B₁₂H₁₁SH], BSH)를 합성하는 방법에 대한 것이다. 더욱 자세하게는, 디나트륨 도데카하이드로 도데카보레이트 (disodium dodecahydro-dodecarborate, Na₂[B₁₂H₁₂])와 티오피롤리딘(thiopyrrolidine)의 유도체를 반응시킨 후에 염기 가수분해에 의하여 BSH를 합성하는 방법에 관한 것이다.

인간의 중요 질병으로서 가장 큰 관심이 모이고 있는 암 치료 기술에는 수술 등의 외과적 방법, 약물 투여 등에 의한 내과적 방법 및 감마선 조사에 의한 방사선치료법 등이 있다. 이러한 암 치료방법은 암세포뿐만 아니라 암세포 주위의 정상세포들까지 손상을 입히게 될 뿐만 아니라 화학요법(chemotherapy)의 경우는 내성을 갖는 암세포를 생성하는 문제점이 있다.

따라서 최근에는 암세포가 증식된 곳에 집중적으로 다량의 방사선을 조사할 수 있는 방법으로서 붕소 등 특정 원소를 포함하고 있는 화합물을 적당한 운반 생화학 물질을 이용하여 암 세포에 선택적으로 축적시키고, 적당한 양의 열중성자를 암세포 증식 부위에 조사하여 해당 원소의 핵분열을 유발함으로써 이러한 핵분열에서 방출되는 에너지로 암세포만을 파괴하여 암을 치료하는 방법이 시도되고 있다.

이러한 이원성 치료법을 중성자포획 치료요법(neutron capture therapy, NCT)이라고 하며, 특히 붕소 원소를 이용한 방법을 붕소 중성자포획 치료요법(boron neutron capture therapy, BNCT)이라 한다. 또한 이러한 목적에 이용되는 시약을 붕소 중성자 포획 치료 요법제(boron neutron capture therapy agent, BNCT agent)라고 한다.

자연에서 발견되는 붕소 원자는 11B와 10B의 두 동위원소가 약 81.17:18.8의 비율로 존재하는데, 이 중 동위원소 10B에 열중성자를 조사하면 붕소 원자가 중성자를 포획하고 이어서 붕소 원자의 핵붕괴가 일어나며, 이어서 암세포를 파괴할 수 있는 에너지가 발생된다.

따라서, 환자에게 붕소(10B) 화합물을 투여한 후 중성자를 그 환자의 종양부위에 조사하게 되면, 그 종양세포가 상기 중성자의 핵심 표적이 됨으로써 결국 종양세포만을 선별적이고 안전하게 제거할 수 있게 되는 것이다. 이 때 원하는 효과를 달성하기 위해서는 중성자 조사를 받는 종양조직 대 정상조직의 붕소 축적 선택성은 가능한 한 커야 한다.

제1세대 붕소 중성자 포획 치료요법제로서 무기 붕소 화합물이 사용되었으나 세포막의 통과와 독성에 문제점이 있었다. 하지만 BSH를 포함하는 제2세대 치료요법제가 개발되어 새로운 전기를 맞게 되었다.

BSH는 붕소 중성자 포획 치료법(boron-neutron capture therapy, BNCT)에 사용되는 물질 중에서, 알려진 가장 유망한 화합물이다. 붕소-10 농축 화합물인 Na₂[^xB₁₂H₁₁SH](BSH)는 BNCT를 통해 환자의 암을 치료하는데 사용된다. BSH는 뇌종양(brain cancer tumor, glioma)에 특이적으로 흡수되고 열(thermal) 또는 열외(epithermal) 중성자를 통해서 선택적으로 표적화될 수 있는 장점이 있다. 현재 뇌교종(glioma)에 대한 치료법이 드물기 때문에, 해당 질병을 갖고 있는 환자들이 조기 사망하고 있는 상태이다.

BNCT용 붕소-10 농축 의약품을 위한 도데카하이드로데카보레이트 (dodecahyrodecaborate, [B₁₂H₁₂]^2-) 및 데데카하이드로데카보레이트(dedecahydrodecaborate, [B₁₀H₁₀]^2-)에 대해 다양한 유도체가 합성된 바 있는데, 그 중에서도 설프히드릴기(sulfhydryl)를 포함하는 보레인(borane) 음이온(BSH)이 중성자 포획 치료법에 의한 뇌교종(glioma) 치료에 가장 적합한 것으로 밝혀졌다.

초기에 BSH 화합물은 가압 하에 H₂S와 크로소-도데카보레이트 음이온(closo-dodecaborate anion)을 산성 상태에서 직접반응시켜 합성하였다[W.H. Konth, J. C. Sauer, D. C. England, W. R. Hertler and E. L. Muetterties, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 3973]. 하지만, 이러한 반응은 크로소-도데카보레이트 음이온의 하이드록실기 (hydroxyl) 유도체와 같이 분리하기 어려운 모노(mono-) 및 디멀캅토(dimercapto) 유도체 혼합물을 생성하게 되는 단점이 있었다. 이후, 모노 멀캅토 유도체 합성을 위한 편리한 방법이 개발되었다. 이 과정은 산성 매질에서 각각의 다른 티오아미드(thioamides)와 ([B₁₂H₁₂]²-)이 반응을 하고나서 염기성 가수분해를 통해서 크로소-도데카보레이트 음이온을 합성하였다[T.Nakgawa, T. Yoshizaki and K. Aono, Japanese patent 50-92897]. 그러나 이와 같은 합성 방법은 복잡하고 일반적으로 많은 합성 단계를 수반하며, 특정 중간 생성물은 독성이 있어 정제하는데 문제가 따른다. 최종적으로 보았을 때 전반적인 수율이 일반적으로 낮다. 가장 잘 보고된 합성[M. komura, K. Aono, K. Nagasawa, S. Sumimoto, Chemistry Express 1987, 2, 173-176]에서 Na₂[B₁₂H₁₁SH] 화합물을 생성하는 7 단계 합성법은 68%의 실제 수율을 보였다.

BSH 화합물 합성을 위한 또 다른 편리한 방법은 티오우레아(thiourea)와 함께 크로소-도데카보레이트 음이온을 전기 화학적 산화시키는 방법이다[V, A. Brattsev and J. H. Morris. In Advances in Neutron Capture Therapy, Vol II, Chemistry and Biology Eds. B. Larron, J. Crawford, and R. Weinreich, Elsevier Science B. V., Amsterdam, 1997, 51].

본 발명자들은, BSH 화합물의 경제적이고 수율 높은 제조를 위해, 티오피롤리딘(thiopyrrolidine)의 유도체를 사용하여, 디나트륨 멀캅토운데카하이드로 도데카보레이트(disodium mercapto undecahydro-dodecaborate, Na₂[B₁₂H₁₁SH], BSH)를 합성하여 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은, BSH을 제조하는 비용이 효율적인 방법을 제공하고 높은 수율로 합성하는 것이 가능하게 하여, 종래 방법에 있던 문제점을 해결하는 제조방법을 제공함에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 반응식 1과 같이 도데카하이드로 도데카보레이트 (disodium dodecahydro-dodecarborate, [B₁₂H₁₂]^2-)(1)와, 티오피롤리딘(thiopyrrolidine)의 유도체(2)를 반응시키는 단계;를 포함하는 멀캅토 운데카하이드로 도데카보레이트(mercapto undecahydro-dodecaborate, [B₁₂H₁₁SH]^2-,)(3) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것을 일 측면으로 한다.

[반응식 1]

상기 R은, S, CH₂, N-CH₃ 작용기로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 작용기이고, 상기 n은 1 또는 2이고, 상기 R은 탄소 사슬(aliphatic chain)일 수 있다.

상기의 제조방법에 의해 제조된 상기 멀캅토 운데카하이드로 도데카보레이트(mercapto undecahydro-dodecaborate, [B₁₂H₁₁SH]^2-,) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항암용 약학적 조성물을 제공하는 것을 다른 측면으로 한다.

상기와 같은 본 발명에 따르면, 악성 뇌종양에 대한 BNCT 치료법에 사용되는, 붕소가 풍부한 의약품인 BSH를, 위험한 시약과 합성을 위한 특수 장치가 없이 간단히 경제적으로 합성하는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 합성 목적물인 BSH의 화학구조이다.
도 2는 본 발명에 따라, 티오피롤리딘과 Na₂[B₁₂H₁₂] 간의 반응을 이용한 BSH 합성방법을 도시한 것이다.
도 3은 cyclothiol 유도체의 ¹H NMR 스팩트럼이다.
도 4는 cyclothiol 유도체의 Mass 스팩트럼이다.
도 5는 thiocarolactum 유도체의 ¹H NMR 스팩트럼이다.
도 6은 디나트륨 멀캅토운데카하이드로 도데카보레이트(disodium mercapto undecahydro-dodecaborate, Na₂[B₁₂H₁₁SH])의 ¹H NMR 스팩트럼이다.
도 7은 디나트륨 멀캅토운데카하이드로 도데카보레이트(disodium mercapto undecahydro-dodecaborate, Na₂[B₁₂H₁₁SH])의 Mass 스팩트럼이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 일 형태는, 하기의 반응식 1과 같이 도데카하이드로 도데카보레이트 (disodium dodecahydro-dodecarborate, [B₁₂H₁₂]^2-)(1)와, 티오피롤리딘(thiopyrrolidine)의 유도체(2)를 반응시키는 단계;를 포함하는 멀캅토 운데카하이드로 도데카보레이트(mercapto undecahydro-dodecaborate, [B₁₂H₁₁SH]^2-,)(3) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.

[반응식 1]

상기 R은, S, CH₂, N-CH₃ 작용기로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 작용기이고, 상기 n은 1 또는 2이고, 상기 R은 탄소 사슬(aliphatic chain)인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 형태는, 상기의 제조방법에 의해 제조된 상기 멀캅토 운데카하이드로 도데카보레이트(mercapto undecahydro-dodecaborate, [B₁₂H₁₁SH]^2-,) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항암용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 염기 가수 분해에 의해 유동화 된 [B12H12]2- 상에 티오피롤리 딘의 친핵성 공격을 포함하는 모노멀캅토(monomercapto) 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

BSH는 뇌종양의 붕소-중성자 포획 치료를 위해 사용되는 의약품인데, 이 화합물은 환자에게 직접적인 동맥 내 주입 (내부 경동맥)에 의해 종양의 악성 조직에 선택적으로 결합하고, 종양에서는 높은 농도를 제공하고 오래 지속되는 반면 , 뇌 또는 혈관에서의 결합은 감내할 수 있을 정도로 상당히 적다는 특징이 있다. 정상적인 뇌에서 적게 흡수하는 현상의 원인은 혈액-뇌 간의 장벽 때문인 것으로 여겨진다. BSH의 화학구조는 (도 1)과 같으며 입체적인 구조를 가진다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1. BSH의 수득

먼저 티오피롤리딘의 유도체를 잘 교반하면서 Na2[B12H12]와 반응시키고 105 ℃에서 HCl을 10분간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응에서 격렬하게 기체가 발생하지만 6시간 이후에는 격렬함이 크게 감소하는 것을 확인하였다. 이 때 티오피롤리딘의 유도체는

의 형태를 갖는데, X는 S, CH2, N-CH3 중 하나이며, n은 1또는 2, R은 aliphatic chain이 될 수 있다. 이 과정은 (도 2)의 반응식으로 요약될 수 있다.

티오피롤리딘의 유도체는, X=S, n=1, R=tButyl인 유도체와, X=CH2, n=4, R=methyl인 유도체인 경우에 대해 실험한 결과, (도 3)과 (도 4)에서 확인되는 것과 같이 cyclothiol 유도체를 적용하였을 때 반응이 실행되는 것과, (도 5)에서 확인되는 것과 같이 Thioarolactum 유도체를 적용하였을 때 반응이 실행되는 것을 확인하였다.

다음으로, 상기 반응으로 생성된 점성 용액을 실온에서 냉각시키고, 소량(전체 용액 양의 3% 이내)의 벤젠으로 희석하였다.

상기 희석한 용액에, 미세결정화를 하기 위해 다량의 벤젠을 추가하고 여과한 뒤에 30% 에탄올에 녹였다.

마지막으로, 염화세슘(CsCl)을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이 침전물을 뜨거운 물로 재결정화시켜, Cs2[B12H11SH].H2O 수화물을 거쳐 Na2[B12H11SH]염의 형태로 수득하였다.

최종적으로 BSH의 나트륨염(Na₂B₁₂H₁₁SH) 물질이 만들어졌음은 (도 6)의 NMR 데이터와 (도 7)의 Mass Spectrum을 분석하여 확인하였다.

이러한 전체 과정을 분석하면, 기존에 보고된 BSH 제조방법과 비교하면 시간이 반 이하로 소요되어 합성시간 단축이 가능하고, 대량생산공정에 적용하기도 수월하다는 장점을 확인할 수 있었다.

이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (3)

1. (1) Na₂[B₁₂H₁₂]와 하기 화학식 1의 티오피롤리딘 유도체에 염산을 첨가하며 반응식 1과 같이 반응시켜 점성 용액을 생성하는 단계;
   (2) 상기 점성용액을 냉각시킨 후 벤젠을 추가하는 단계;
   (3) 상기 벤젠을 추가한 용액을 여과 후 에탄올을 첨가하는 단계;
   (4) 염화세슘을 첨가하여 Cs₂[B₁₂H₁₁SH].H₂O 침전물을 수득하는 단계; 및
   (5) 상기 침전물을 재결정화시켜 Na₂[B₁₂H₁₁SH]를 생성하는 단계를 포함하는 디나트륨 멀캅토운데카하이드로 도데카보레이트(disodium mercapto undecahydro-dodecaborate, Na₂[B₁₂H₁₁SH], BSH)의 제조방법.
   [반응식 1]
   

   

   
   [화학식 1]
   

   

   
   
   상기 X는, S, CH₂, N-CH₃ 작용기로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 작용기이고,
   상기 n은 1 또는 2이고,
   상기 R은 탄소 사슬(aliphatic chain).
   
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