ES2942768T3 - Compuesto derivado de 2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridina-3-il]benzimidazol y medicamento que incluye el mismo - Google Patents

Abstract

Se proporcionan un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo, y un medicamento que incluye el mismo. [En la fórmula, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de flúor o un grupo nitrilo y X3 representa un átomo de halógeno radiactivo.] (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto derivado de 2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridina-3-il]benzimidazol y medicamento que incluye el mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto derivado de 2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol y a un medicamento que lo incluye.

ANTECEDENTES

Se conoce el aldosteronismo primario (AP) como una enfermedad desarrollada como resultado de una anomalía en la corteza suprarrenal. El aldosteronismo primario es una enfermedad en la que la aldosterona sintasa (CYP11B2) se sobreexpresa mediante adenoma suprarrenal o hiperplasia suprarrenal (bibliografía no de patentes 1), y se promueve la producción autónoma de aldosterona de la glándula suprarrenal, lo que provoca hipertensión o hipopotasemia. En el caso de lesión suprarrenal unilateral, puede tratarse mediante extirpación quirúrgica. Sin embargo, en el caso de lesión suprarrenal bilateral, se adopta un tratamiento con farmacoterapia.

Como terapia farmacológica empleada en el aldosteronismo primario, en la actualidad se usa principalmente un antagonista del receptor de aldosterona. Como otra molécula diana en la terapia farmacológica, se ha considerado una aldosterona sintasa, CYP11B2 (bibliografía no de patentes 2).

El etomidato se ha utilizado como anestésico intravenoso en otro país además de en Japón, y se sabe que se une principalmente a la 11 p hidroxilasa (CYP11B1) necesaria para la biosíntesis de cortisol, corticosterona y aldosterona, y que la inhibe, suprimiendo así la síntesis de esteroides en la corteza suprarrenal (bibliografía no de patentes 3). Así, se ha informado que el etomidato tiene efectos secundarios tales que provocan reducciones en las concentraciones de aldosterona y cortisol en plasma (bibliografía no de patentes 4).

Además, en los últimos años, con el objetivo de realizar un diagnóstico local no invasivo del adenoma productor de aldosterona y otras lesiones suprarrenales, se ha intentado obtener imágenes de las lesiones suprarrenales mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET) en humanos. Las referencias de bibliografía de patentes 1 y 2 y las de bibliografía no de patentes 5 a 8 han informado sobre varios tipos de compuestos radiomarcados dirigidos a enzimas biosintéticas de esteroides suprarrenales. Por ejemplo, se describen resultados de estudios clínicos sobre metomidato marcado con 11C en las publicaciones no de patentes 5 y 8, en etomidato marcado con 18F en referencia no de patente 6, y en metomidato marcado con 123I en las referencias bibliografías no de patentes 7 y 9. Se ha informado que las lesiones suprarrenales se pueden visualizar utilizando estos compuestos radiomarcados.

Los presentes inventores han descubierto que un compuesto derivado de 2-(3-piridinil)-1 H-bencimidazol se acumula específicamente en un tumor productor de aldosterona, y ya han propuesto que el compuesto se use como agente de diagnóstico por imágenes para una enfermedad de la glándula suprarrenal, como agente terapéutico para un tumor productor de aldosterona, o similar (referencia de bibliografía de patentes 4).

Lista de citas

Bibliografía de patentes

Bibliografía de patentes 1: Publicación Internacional número WO 2007/144725

Bibliografía de patentes 2: Publicación Internacional número WO 2011/151411

Bibliografía de patentes 3: Publicación Internacional número WO 2012/012478

Bibliografía de patentes 4: Publicación Internacional número WO 2015/199205

Bibliografía no de patentes

Bibliografía no de patentes 1: Kazutaka Nanba et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2013) vol. 98, núm. 4, págs. 1567 a 74

Bibliografía no de patentes 2: Amar, et al., Hypertension, (2010) vol. 56, págs. 831 a 8

Bibliografía no de patentes 3: de Jong et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (1984) vol. 59, núm. 6, págs. 1143 a 7

Bibliografía no de patentes 4: Forman et al., Anesthesiology (2011) vol. 114, núm. 3, págs. 695 a 707 Bibliografía no de patentes 5: Georg Zettinig, et al., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2004) vol. 31, núm. 9, págs. 1224 a 1230

Bibliografía no de patentes 6: Wolfgang Wadsak, et al., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2006) vol. 33, núm. 6, págs. 669 a 672

Bibliografía no de patentes 7: Stefanie Hahner, et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2008) vol. 93, núm. 6, págs. 2358 a 2365

Bibliografía no de patentes 8: Timothy J. Burton, et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2012) vol. 97, núm. 1, págs. 100 a 109

Bibliografía no de patentes 9: Stefanie Hahner, et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2013) vol. 98, núm. 4, págs. 1508 a 18

Resumen de la invención

En la referencia bibliográfica de patentes 3, se ha descrito un compuesto que es altamente selectivo para CYP11B2, pero no se ha indicado en absoluto la acumulación específica en un tumor productor de aldosterona respecto de un sitio normal de la glándula suprarrenal.

Además, en la referencia bibliográfica de patentes 4, se ha descrito la capacidad de unión específica dada de un compuesto derivado de 2-(3-piridinil)-1 H-bencimidazol a un tumor productor de aldosterona humana, pero se ha solicitado un compuesto que tenga una mayor capacidad de unión a un tumor productor de aldosterona humana.

La presente invención se ha realizado teniendo en cuenta las circunstancias anteriores, y un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una capacidad de unión específica y superior a un tumor productor de aldosterona, y un medicamento que lo incluya.

Es decir, un aspecto de la presente invención es proporcionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una de sus sales.

En la fórmula anterior (1), X¹ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X² representa un átomo de flúor o un grupo nitrilo, y X³ representa un átomo de halógeno radiactivo. En el caso en que X¹ es un átomo de hidrógeno, X² es preferiblemente un átomo de flúor. En el caso en que X¹ es un átomo de halógeno, X² puede ser un átomo de flúor o un grupo nitrilo.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) o una de sus sales.

En la fórmula anterior (2), X¹ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X² representa un átomo de flúor o un grupo nitrilo, y R¹ representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido.

En otro aspecto de la presente invención, se puede proporcionar un método para producir un compuesto radiactivo representado por la fórmula (1) anterior o una sal del mismo, mediante una reacción de radiohalogenación, a partir del compuesto representado por la fórmula (2) anterior o una sal del mismo.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene una capacidad de unión alta y específica a un tumor productor de aldosterona humana, y un medicamento que incluye el mismo.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un conjunto de autorradiogramas obtenidos en la evaluación 1 de los ejemplos usando los compuestos [18F]100 (control), [18F]101, [18F]102, y [18F]103, respectivamente, en el que las muestras 1 a 6 presentan cada una región de interés en una región de lesión diferente, y la columna al lado izquierdo de la columna del compuesto [18F]100 (control) muestra los resultados por tinción inmunohistoquímica de las mismas muestras. Cada uno de los autorradiogramas de la figura 1 es un autorradiograma que muestra la acumulación de radiactividad en cada región (región lesionada o región normal), que se muestra en la misma escala respecto de una fuente de radiación estándar. Además, en la figura 1, cada flecha en la columna "tinción inmunohistoquímica" indica una región lesionada de un tumor humano productor de aldosterona.

La figura 2A es un gráfico que muestra la evolución temporal de las biodistribuciones del compuesto [18F]101 obtenida en ejemplos en el hígado, riñón y bazo.

La Fig. 2B es un gráfico que muestra la evolución temporal de las biodistribuciones del compuesto [18F]102 obtenida en ejemplos en el hígado, riñón y bazo.

La Fig. 2C es un gráfico que muestra la evolución temporal de las biodistribuciones del compuesto [18F]103 obtenida en ejemplos en el hígado, riñón y bazo. En la Fig. 2C, el símbolo indica que el número de experimentos es uno.

Descripción de realizaciones

En la presente invención, el término "átomo de halógeno" significa al menos un tipo seleccionado entre un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y un átomo de astato.

Además, en la presente invención, el término "sal" puede ser cualquier sal siempre que la sal sea aceptable como medicamento. Como sal se pueden usar, una sal derivada de, por ejemplo, un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o un ácido orgánico como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico , ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico (ácido glucurónico, ácido galacturónico o similares), ácido a-hidroxi (ácido cítrico, ácido tartárico o similares ), aminoácido (ácido aspártico, ácido glutámico o similares), ácido aromático (ácido benzoico, ácido cinámico o similares) o ácido sulfónico (ácido p-toluenosulfónico, ácido etanosulfónico o similares).

En la presente invención, el término "átomo de halógeno radiactivo" significa al menos un tipo seleccionado entre isótopos radiactivos de flúor, cloro, bromo y yodo, y se puede usar como átomo de halógeno radiactivo, preferiblemente, 18F, 34mCl, 76Br, 123I, 124I, o I125. En este sentido, en la presente invención, el término "átomo de yodo radiactivo" significa cualquiera entre 123I, 124I o 125I.

Desde el punto de vista del aumento de la capacidad de unión a un tumor productor de aldosterona, en la fórmula (1) anterior en la que X¹ es un átomo de hidrógeno, X² es preferiblemente un átomo de flúor. Además, desde un punto de vista similar, en la fórmula anterior (1) en la que X¹ es un átomo de halógeno, X² es preferiblemente un átomo de flúor o un grupo nitrilo. Además, desde un punto de vista similar, en la fórmula anterior (1) donde X¹ es un átomo de flúor, X² es preferiblemente un átomo de flúor o un grupo nitrilo.

En la fórmula anterior (1), al usar un átomo de halógeno radiactivo como el átomo de halógeno X³ , el compuesto se puede aplicar al uso como agente de formación de imágenes de diagnóstico para un examen de medicina nuclear.

Como aspecto preferido del compuesto según la presente invención, se pueden mencionar tres compuestos representados por las siguientes fórmulas químicas.

En la presente invención, como grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, se prefiere un grupo alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. En el grupo alquilsulfoniloxi sustituido, un átomo de hidrógeno en la cadena de alquilo puede reemplazarse con un átomo de halógeno. Además, en la presente invención, como grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, se prefiere un grupo bencenosulfoniloxi sustituido o no sustituido, y se prefiere más un grupo bencenosulfoniloxi sustituido. En el grupo arilsulfoniloxi sustituido, un átomo de hidrógeno en el anillo arilo se reemplaza preferiblemente con un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo nitro. Los ejemplos específicos preferidos del grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y el grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido incluyen el grupo metanosulfoniloxi, el grupo bencenosulfoniloxi, el grupo p-toluenosulfoniloxi, el grupo p-nitrobencenosulfoniloxi y el grupo trifluorometanosulfoniloxi.

A continuación, se describirá un ejemplo del método para producir el compuesto radiactivo representado por la fórmula (1) anterior con referencia al siguiente esquema 1. Se utiliza como material de partida un compuesto representado por la fórmula (1) anterior en la que X³ es un grupo hidroxi, y se introduce en el grupo hidroxi, un grupo representado por R¹ de la fórmula (2) anterior (un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido) para obtener un compuesto representado por la fórmula (2) anterior como un precursor de marcado (paso a en el esquema 1). A continuación, se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleófila en el grupo representado por R¹ utilizando un ion haluro radiactivo para obtener un compuesto radiactivo representado por la fórmula (1) anterior (paso b en el esquema 1).

En este sentido, los ejemplos del "ion de haluro radiactivo" incluyen un ion de fluoruro radiactivo (por ejemplo, ion fluoruro [18F]), un ion cloruro radiactivo (por ejemplo, ion cloruro [34mCl]), un ion bromuro radiactivo (por ejemplo, ion bromuro [76Br]) y un ion ioduro radiactivo (por ejemplo, ion ioduro [123I], ion ioduro [124I] o ion ioduro [125I]). En el caso en que se utilice un ion de fluoruro radiactivo, el precursor de marcado es preferentemente un compuesto representado por la fórmula (2) anterior en la que R¹ representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de iodo, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido. Además, en el caso de que se utilice un ion de cloruro radiactivo, el precursor de marcado es preferentemente un compuesto representado por la fórmula (2) anterior en la que R¹ representa un átomo de bromo, un átomo de iodo, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido. Además, en el caso de que se utilice un ion bromuro radiactivo, el precursor de marcado es preferentemente un compuesto representado por la fórmula (2) anterior en la que R¹ representa un átomo de iodo, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido. Además, en el caso de que se utilice un ion ioduro radiactivo, el precursor de marcado es preferentemente un compuesto representado por la fórmula (2) anterior en la que R¹ representa un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, o se prefiere un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido. La reacción de sustitución nucleófila que utiliza dicho ion haluro radiactivo se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio).

Por ejemplo, al realizar una reacción de fluoración radiactiva utilizando un ion de fluoruro radiactivo, se puede obtener un compuesto radiactivo representado por la fórmula anterior (1) en la que X³ es un átomo de flúor radiactivo. La reacción de fluoración radiactiva se realiza preferentemente en presencia de una base y también se puede realizar en presencia de varios tipos de catalizadores de transferencia de fase, por ejemplo, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10 -diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano (nombre comercial: Kryptofix 222).

En el caso en que se use como medicamento un compuesto radiactivo representado por la fórmula (1) anterior o una de sus sales, se desea purificarlo del halógeno radiactivo que no ha reaccionado y de las impurezas insolubles después de la reacción de radiohalogenación, usando un filtro de membrana, una columna llena de varios rellenos, HPLC o similares.

En la presente invención, también se puede preparar un medicamento a partir del compuesto así producido o una de sus sales. En la presente especificación, el término "medicamento" puede definirse como una preparación que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) anterior o una de sus sales en una forma adecuada para la administración en un organismo vivo. Este medicamento se puede administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intratecal, tópica, transrectal, transdérmica, transnasal o transpulmonar). Los ejemplos de la forma de dosificación para la administración oral incluyen formas de dosificación tales como tabletas, cápsulas, píldoras, gránulos, gránulos finos, polvos, líquidos, jarabes y suspensiones. Además, los ejemplos de la forma de dosificación para administración parenteral incluyen formas tales como una preparación acuosa para inyección, una preparación oleosa para inyección, un supositorio, una preparación transnasal y una preparación de absorción transdérmica (loción, emulsión, ungüento, crema, jalea, gel, una preparación de parche como una cinta adhesiva, un parche transdérmico o una cataplasma, un polvo para uso externo, o similares).

El medicamento según la presente invención se prepara usando una técnica convencionalmente conocida y puede contener un vehículo no tóxico e inerte que se usa habitualmente en el campo de los productos farmacéuticos. El vehículo que puede estar contenido en el medicamento según la presente invención no está limitado siempre que sea una sustancia comúnmente utilizada en el campo de los productos farmacéuticos y no reaccione con el compuesto representado por la fórmula (1) anterior o una de sus sales, y los ejemplos del vehículo incluyen un excipiente, un agente aglutinante, un agente lubricante, un estabilizador, un desintegrante, un agente tampón, un solubilizante, un agente isotonizante, un solubilizante, un regulador de pH, un tensioactivo, un emulsionante, un agente de suspensión, un dispersante, un agente que previene la precipitación, un espesante, un modificador de la viscosidad, un agente gelificante, un analgésico, un conservante, un plastificante, un agente promotor de la absorción transdérmica, un antioxidante, un humectante, un antiséptico y un saborizante. Estos vehículos pueden usarse en una combinación apropiada de dos o más tipos de los mismos.

Además, si el medicamento de acuerdo con la presente invención se administra a un cuerpo vivo, el medicamento puede acumularse específicamente en gran medida en un tumor productor de aldosterona. Por esta razón, con el uso de un átomo de halógeno radiactivo como el átomo de halógeno X³ en la fórmula (1) anterior, se pueden obtener imágenes de un tumor productor de aldosterona o de una enfermedad de la glándula suprarrenal mediante la detección no invasiva de radiación desde el exterior del cuerpo vivo mediante el uso de un detector de radiación, un escáner de tomografía computarizada por emisión de fotón único, un escáner de tomografía por emisión de positrones, gammagrafía o similares. Por consiguiente, el medicamento según la presente invención se puede utilizar como agente de formación de imágenes de diagnóstico para el examen por medicina nuclear y, específicamente, se puede utilizar para la aplicación de un agente de formación de imágenes de diagnóstico para tomografía por emisión de positrones (PET), o un agente de formación de imágenes de diagnóstico para tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Por ejemplo, en el caso en el que un nucleido emisor de positrones tal como 18F, 76Br, o 124I se usa como átomo de halógeno radiactivo, el medicamento según la presente invención se puede usar como un agente de diagnóstico por imágenes para la tomografía por emisión de positrones, y en el caso en el que se usa 123I como átomo de halógeno radiactivo, el medicamento de acuerdo con la presente invención se puede usar como un agente de formación de imágenes de diagnóstico para tomografía computarizada por emisión de fotón único. Además, mediante el uso de un elemento adecuado para la medición de la señal magnética nuclear, tal como 19F como átomo de halógeno X³ en la fórmula (1) anterior, también se pueden obtener imágenes de un tumor productor de aldosterona con el uso de un dispositivo de formación de imágenes por resonancia magnética nuclear (IRM).

Ejemplos

A continuación, la presente invención se describirá con más detalle mediante la descripción de ejemplos, pero la presente invención no se limita a estos contenidos.

En los ejemplos, la estructura molecular de cada compuesto se identificó mediante un espectro de 1H-RMN. Se utilizó un equipo AVANCE NI (fabricado por Bruker Corporation) como dispositivo de RMN, la frecuencia de resonancia se fijó en 500 MHz, se utilizó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno y la resonancia TMS se fijó en 0,00 ppm. Todos los cambios químicos fueron en ppm en la escala delta (5), y la división fina de las señales se indica mediante el uso de abreviaturas (s: singlete, d: doblete, t: triplete, dd: doble doblete, dt: doble triplete, m: multiplete, bs: singlete ancho y quin: quinteto).

De aquí en adelante, el término "temperatura ambiente" indica 25°C en los ejemplos.

En el ejemplo de síntesis de cada compuesto, cada paso en la síntesis del compuesto se llevó a cabo repetidamente según fuera necesario para asegurar la cantidad requerida para su uso como intermedio o similar en otras síntesis.

(Ejemplo de referencia 1) Síntesis del compuesto 100

El compuesto 100 se sintetizó de acuerdo con el esquema que se muestra en la figura 1 de la publicación internacional número WO 2015/199205 A.

(Ejemplo de referencia 2) Síntesis del compuesto [18F]100

El compuesto [18F]100 se sintetizó de acuerdo con el esquema que se muestra en la figura 2 de la publicación internacional número WO 2015/199205 A.

(Ejemplo 1) Síntesis del Compuesto 101

El compuesto 101 se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema 2.

Síntesis de N-(5-fluoro-2-n¡trofenil)-2-fluoroet¡lam¡na (compuesto 2)

Se disolvió 2,4-difluoronitrobenceno (compuesto 1) (109,7 pl, 1,0 mmol) en diclorometano (3,0 ml) y luego se añadieron a la mezcla obtenida, carbonato de potasio (691,0 mg, 5,0 mmol) y 2-fluoroetilamina (298,6 mg, 3,0 mmol) en atmósfera de gas argón y con enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Una vez completada la reacción, se añadió agua a temperatura ambiente y luego se extrajo tres veces con diclorometano. El conjunto de las capas de diclorometano combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 20/1 ^ 10/1) para obtener N-( 5-fluoro-2-nitrofenil)-2-fluoroetilamina (compuesto 2) (231,2 mg, 1,14 mmol).

1H-RMN del compuesto 2 (disolvente: cloroformo deuterado): 58,36 (bs, 1H), 8,25 (dd, J = 9,5, 6,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 11,3, 2,6 Hz, 1H), 6,44 -6,41 (m, 1H), 4,70 (dt, J = 47, 5,0 Hz, 2H), 3,62 (dq, J = 25, 4,1 Hz, 2H) .

Síntesis de 3-fluoro-N-[2-fluoroetiN-1.6-fenilendiamina (compuesto 3)

Se disolvió N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-2-fluoroetilamina (compuesto 2) (231,2 mg, 1,14 mmol) en acetato de etilo (4,0 ml) y, a continuación, se añadieron cloruro de estaño (II) (867,4 mg, 4,57 mmol)) y agua (82,3 pl, 4,57 mmol) y se calentó a reflujo durante 8 horas en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 M y el precipitado depositado se filtró y el filtrado obtenido se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de las capas de acetato de etilo combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: nhexano/acetato de etilo = 5/1 ^ 2/1) para obtener 3-fluoro-N-[2-fluoroetil]-1,6-fenilendiamina (compuesto 3) (137,9 mg, 0,801 mmol).

1H-RMN del compuesto 3 (disolvente: cloroformo deuterado): 56,66-6,63 (m, 1H), 6,39-6,35 (m, 2H), 4,67 (dt, J = 47, 4,9 Hz, 2H), 3,41 (dt, J = 27, 4,8 Hz, 1H), 3,18 (bs, 2H).

Síntesis de 5-f6-fluoro-1-[2-fluoroetiHbenz-imidazol-2-il|piridin-3-metanol (compuesto 4)

Se disolvió 5-hidroximetil-3-piridincarboxaldehído (109,9 mg, 0,801 mmmol) en N,N'-dimetilformamida (1 ml) y luego se añadieron una disolución de N,N'-dimetilformamida (2 ml), en la que se disolvió 3-fluoro-N-[2-fluoroetil]-1,6-fenilendiamina (compuesto 3) (137,9 mg, 0,801 mmol) y Oxone (marca registrada), compuesto de monopersulfato (590,8 mg, 0,961 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadieron una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio enfriando con hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de las capas de acetato de etilo combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano/metanol = 10/5/1) para obtener 5-{6-fluoro-1-[2-fluoroetil]bencimidazol-2-il}piridin-3-metanol (compuesto 4) (148,7 mg, 0,514 mmol).

1H-RMN del compuesto 4 (disolvente: cloroformo deuterado): 58,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,80 (dt, J = 47, 4,8 Hz, 2H), 4,50 (dt, J = 25, 4,8 Hz, 2H).

^{Síntesis de 6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-i}n^{bencimidazol (Compuesto 101)}

Se disolvió 5-{6-fluoro-1-[2-fluoroetil]bencimidazol-2-il}piridin-3-metanol (compuesto 4) (148,7 mg, 0,514 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y luego se añadió al líquido obtenido trietilamina (214,3 pl, 1,54 mmol). Además, se añadió anhídrido de ácido p-toluenosulfónico (335,5 mg, 1,03 mmol) a -20°C, y la mezcla resultante se agitó a -20°C durante 4 horas en atmósfera de gas argón. Adicionalmente, se añadieron trietilamina (214,3 pl, 1,54 mmol) y anhídrido de ácido p-toluenosulfónico (335,5 mg, 1,03 mmol), y la mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 3 horas en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadieron trietilamina (1,1 ml, 7,71 mmol) e imidazol (349,9 mg, 5,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1), la fracción obtenida se concentró a presión reducida y la fracción concentrada se disolvió en acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Posteriormente, la capa de acetato de etilo lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró para obtener 6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-il-metil)piridin-3-il] bencimidazol (compuesto 101) (31,5 mg, 0,0931 mmol).

1H-RMN del compuesto 101 (disolvente: cloroformo deuterado): 5 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,96 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,77 (dt, J = 47, 4,7 Hz, 2H), 4,42 (dt, J = 25, 4,8 Hz, 2H).

(Ejemplo 2) Síntesis del compuesto [18F]101

El compuesto [18F]101 se sintetizó de acuerdo con el siguiente Esquema 2.

Síntesis de 2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡lilox¡)et¡lam¡na (compuesto 6)

Se disolvió 2-aminoetanol (compuesto 5) (2,2 ml, 40,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y luego se añadieron cloruro de terc-butildifenilsililo (15,6 ml, 60,0 mmol) e imidazol (5,44 g, 80,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua enfriando con hielo y luego se extrajo tres veces con diclorometano. El conjunto de las capas de diclorometano combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto, y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol = 10/1 ^ 5/ 1) para obtener 2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (compuesto 6) (12,2 g, 40,7 mmol).

1H-RMN del compuesto 6 (disolvente: cloroformo deuterado): 57,67-7,65 (m, 4H), 7,44-7,36 (m, 6H), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,79 (bs, 2H), 3,08 (bs, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de N-(5-fluoro-2-n¡trofen¡l)-2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡lam¡na (compuesto 7)

Se disolvió 2,4-difluoronitrobenceno (compuesto 1) (66,9 pl, 0,606 mmol) en diclorometano (2,0 ml) y luego se añadieron carbonato de potasio (420,5 mg, 3,04 mmol) y 2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (compuesto 6) (546,7 mg, 1,83 mmol) en atmósfera de gas argón y con enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y luego se extrajo tres veces con diclorometano. El conjunto de las capas de diclorometano combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 20/1 ^ 10/1) para obtener N-( 5-fluoro-2-nitrofenil)-2-(terc-butildifenil-sililoxi)etilamina (compuesto 7) (286,9 mg, 0,654 mmol).

1H-RMN del compuesto 7 (disolvente: cloroformo deuterado): 58,51 (bs, 1H), 8,22 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 4H), 7,43-7,36 (m, 6H), 6,43 (dd, J = 11,5, 2,6 Hz, 1H), 6,37-6,33 (m, 1H), 3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 1,07 (s, 9H).

^{Síntesis de 3-fluoro-N-[2-(terc-but¡ld¡fen¡l-s¡l¡lox¡)et¡}n^{-1.6-fen¡lend¡am¡na (compuesto 8)}

Se disolvió N-(5-Fluoro-2-nitrofenil)-2-(terc-butildifenil-sililoxi)etilamina (compuesto 7) (286,9 mg, 0,654 mmol) en metanol (3,0 ml) y, a continuación, se añadió paladio al 10 % sobre carbono (11,2 mg) en atmósfera de gas argón. Posteriormente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de hidrógeno gaseoso. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite (filtro de diatomeas), el filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 20/1 ^ 5/1) para obtener 3-fluoro-N-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]-1,6-fenilendiamina (compuesto 8) (122,4 mg, 0,300 mmol).

1H-RMN del compuesto 8 (disolvente: cloroformo deuterado): 57,67 (dd, J = 6,0, 1,3 Hz, 4H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,39­ 7,36 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 1H), 6,34-6,28 (m, 2H), 4,16 (bs, 1H), 3,91 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,21 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,08 (bs, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de 5-{6-fluoro-1-[2-(terc-butildifenil-sililoxi)etil]bencimidazol-2-il}piridin-3-metanol (compuesto 9)

Se disolvió 5-hidroximetil-3-piridincarboxaldehído (40,8 mg, 0,298 mol) en N,N'-dimetilformamida (0,5 ml) y luego, enfriando con hielo, se añadieron 3-fluoro-N-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etilo]-1,6-fenilendiamina (compuesto 8) (122,4 mg, 0,300 mol) y compuesto de monopersulfato Oxone (marca registrada) (221,3 mg, 0,360 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo un atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadieron a la mezcla una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, enfriando con hielo, y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de las capas de acetato de etilo combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/nhexano/metanol = 10/5/1) para obtener 5-{6-fluoro-1-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]bencimidazol-2-il}piridin-3-metanol (Compuesto 9) (131,3 mg, 0,250 mmol).

1H-RMN del compuesto 9 (disolvente: cloroformo deuterado): 58,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 7,38-7,36 (m, 6H), 7,29-7,28 (m, 4H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H).

^{Síntesis de 6-fluoro-2-f5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡}n^{-1-f2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡l1benc¡m¡dazol (compuesto 10)}

Se disolvió 5-{6-fluoro-1-[2-(terc-butildifenil-sililoxi)etil]bencimidazol-2-il}piridin-3-metanol (compuesto 9) (131,3 mg, 0,250 mmol) en diclorometano (2,5 ml ), y luego, enfriando con hielo, se agregaron trietilamina (104,4 gl, 0,750 mmol) y anhídrido de ácido p-toluenosulfónico (163,0 mg, 0,500 mmol); la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 30 minutos en una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo tres veces con diclorometano. El conjunto de las capas de diclorometano combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se disolvió imidazol (85,0 mg, 1,25 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,2 ml) y luego la mezcla obtenida se enfrió con hielo. A la mezcla resultante, se añadió trietilamina (174,1 gl, 1,25 mmol), y luego se añadió el producto bruto obtenido previamente que se había disuelto en N,N'-dimetilformamida (0,8 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. durante 4 horas en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de las capas de acetato de etilo combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 30/1 ^ 20/1 ^ 10/1) para obtener 6 -fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-1-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]bencimidazol (compuesto 10) (128,1 mg, 0,222 mmol).

1H-RMN del compuesto 10 (disolvente: cloroformo deuterado): 59,06 (d, J = 2,2 z, 1H), 8,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 6H), 7,29-7,27 (m, 4H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H).

Síntesis de 2-f6-fluoro-2-f5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1benc¡m¡dazol-1-¡Hetanol (compuesto 11)

Se disolvió 6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-1-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]bencimidazol (compuesto 10) (128,1 mg, 0,222 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y se añadió luego fluoruro de tetrabutilamonio (0,33 ml, disolución de tetrahidrofurano, aproximadamente 1 M, 0,33 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 30 minutos en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1 ^ 10/1 ^ 5/1) para obtener 2-{ 6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol-1-il}etanol (compuesto 11) (25,8 mg, 0,0765 mmol).

1H-RMN del compuesto 11 (disolvente: cloroformo deuterado): 59,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,12 (dt, J = 10,3, 2,4 Hz) , 1H), 6,98 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,21 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,44 (bs , 1H).

Síntesis de 6-cloro-5-fluoro-2-f5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-1-f2-(p-toluenosulfon¡lox¡)et¡l1benc¡m¡dazol (compuesto 12)

Se disolvió 2-{6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol-1-il}etanol (compuesto 11) (20,0 mg, 0,0593 mmol) en diclorometano (1,0 ml ) y luego se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (22,6 mg, 0,119 mol) y trietilamina (24,8 gl, 0,176 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1 ^ 10/1), la fracción obtenida se concentró a presión reducida y la fracción concentrada se disolvió en acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con agua. Posteriormente, la capa de acetato de etilo lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró para obtener 6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-1-[2-(p-toluenosulfoniloxi )etil]bencimidazol (compuesto 12) (10,9 mg, 0,0229 mmol).

1H-RMN del compuesto 12 (disolvente: metanol deuterado): 58,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 3H), 7,21 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,13 -7,10 (m, 1H), 7,06 (t, J = 2,3 Hz, 3H), 5,46 (s, 2H), 4,49 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H).

Síntesis del compuesto f18F1101

Se dejó pasar H²18O que contenía iones [18F] (cantidad de radiactividad: 2330 MBq, valor de corrección al comienzo de la síntesis) a través de una columna Sep-Pak (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light Cartridge Accell (marca registrada) Plus QMA Carbonate, fabricada por Waters Corporation; cantidad de relleno: 130 mg), y los iones [18F] de fluoruro fueron adsorbidos y recogidos en la columna. Se dejó pasar a través de la columna una disolución acuosa de carbonato de potasio (42,4 gmol/L, 0,3 ml) y una disolución (0,7 ml) de Kryptofix 222 (nombre comercial, fabricado por Merck KGaA) (14 mg, 37,2 gmol) en acetonitrilo para eluir los iones de fluoruro [18F]. El eluato obtenido se calentó a 110 °C bajo un flujo de gas argón para evaporar el agua, y luego se le añadió acetonitrilo (0,5 ml x 2), y la mezcla resultante se evaporó azeotrópicamente hasta sequedad. Al producto obtenido se le añadió una disolución de sulfóxido de dimetilo (0,6 ml) en la que se había disuelto 6-cloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-1 -[2-(ptoluenosulfoniloxi)etil]bencimidazol (compuesto 12) (3 mg, 0,0102 mmol) y se calentó a 100°C durante 6 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla agua para inyección (2,0 ml) y la fracción de 6-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (compuesto [18F] 101) se separó por HPLC en las siguientes condiciones.

Condiciones de HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento, por sus siglas en inglés)

Columna: Develosil RPAQUEOUS (nombre comercial, fabricado por Nomura Chemical Co., Ltd., tamaño: 10 x 250 mm)

Fase móvil: disolución de bicarbonato de amonio 10 mM/acetonitrilo = 70/30

Caudal: 4,0 ml/min

Detector: fotómetro de absorción ultravioleta-visible (longitud de onda de detección: 254 nm)

Se dejó pasar el líquido obtenido al agregar 10 ml de agua a la fracción a través de una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Cartridges Light C18, fabricados por Waters Corporation; cantidad de relleno: 130 mg), y se adsorbió y recogió el 6-fluoro-1 -(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (compuesto [18F]101) en la columna. La columna se lavó con 5 ml de agua y luego se dejó pasar 1 ml de etanol a través de la columna para eluir 6-fluoro-1 -(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (compuesto [18F]101), y se obtuvo una disolución de 6-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (Compuesto [18F]101) en etanol. La cantidad de radiactividad obtenida fue de 707 MBq inmediatamente después de la síntesis (49 minutos después del inicio de la síntesis). Además, cuando se realizó el análisis por TLC en las siguientes condiciones, la pureza radioquímica fue del 98,3 %.

Condiciones de análisis de TLC (cromatografía en capa fina, por sus siglas en inglés)

Placa TLC: Gel de sílice 60 F²⁵⁴ (nombre del producto, fabricado por Merck KGaA)

Fase de desarrollo: acetonitrilo/agua/dietilamina = 10/1/1

Detector RI: Rita Star, fabricado por Raytest GmbH

Esquema 2

(Ejemplo 3) Síntesis del Compuesto 102

El compuesto 102 se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema 3.

Síntesis de N-(4.5-d¡fluoro-2-n¡trofen¡l)-2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡lam¡na (compuesto 2)

Se disolvió 2,4,5-trifluoronitrobenceno (compuesto 1) (1,00 g, 5,65 mmol) en diclorometano (25 ml) y se añadieron 2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (1,69 g, 5,65 mmol) y carbonato de potasio (2,34 mmol). g, 17,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante la noche en una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de las capas de acetato de etilo combinadas se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego la capa lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano ^ hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener N-(4,5-difluoro-2-nitrofenil)-2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (compuesto 2) (1,72 g, 3,78 mmol).

1H-RMN del compuesto 2 (disolvente: cloroformo deuterado): 58,41 (bs, 1H), 8,05 (dd, 1H, J^hh = 8.4, 3jAF = 10,8 Hz), 7,66-7,64 (m, 4H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J^hh = 6.7, ³J^hf = 12,6 Hz), 3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,40 (dt, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 1,06 (s, 9H) .

^{Síntesis de 5-f5.6-d¡fluoro-1-f2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡}n^{benc¡m¡dazol-2-¡llp¡r¡d¡n-3-metanol (compuesto 3)}

Se disolvió N-(4,5-Difluoro-2-nitrofenil)-2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (compuesto 2) (1,72 g, 3,78 mmol) en acetato de etilo (25 ml) y, a continuación, se añadieron cloruro de estaño (II) (2,87 g, 15,1 mmol) y agua (0,272 ml, 15,1 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche en una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó por destilación, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1), el compuesto obtenido se disolvió en N,N'-dimetilformamida (15 ml ), y luego se añadieron a temperatura ambiente 5-hidroximetil-3-piridincarboxaldehído (391 mg, 2,85 mmol) y peroximonosulfato de potasio (nombre comercial: Oxone (marca registrada)) (2,10 g, 3,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadieron a la mezcla una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de capas de acetato de etilo combinadas se lavó con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, la capa lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: cloroformo / metanol = 10/1) para obtener 5-{5,6-difluoro-1 -[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]bencimidazol-2-il}piridin-3-metanol (compuesto 3) (1080 mg, 1,99 milimoles).

1H-RMN del Compuesto 3 (disolvente: cloroformo deuterado): 58,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7.60 (dd, 1H, J^hh = 8.3, ³J^hf = 10,3 Hz), 7,61-7,36 (m, 6H), 7,30-7,25 (m, 4H), 6,99 (dd, 1H, J^hh = 6.9, ³J^hf = 9,8 Hz), 4,77 (brs, 2H), 4,38 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 0,90 (s, 9H).

^{Síntesis de 2-(p-toluenosulfon¡lox¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-5.6-d¡fluoro-1-f2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡}n^{benc¡m¡dazol} (compuesto 4)

Se disolvió 5-{5,6-difluoro-1-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]bencimidazol-2-il}piridin-3-metanol (compuesto 3) (1080 mg, 1,99 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml ), la atmósfera se reemplazó con gas argón y luego se agregaron trietilamina (333 gl, 2,39 mmol) y anhídrido de ácido p-toluenosulfónico (714 mg, 2,19 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante una hora bajo una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. El conjunto de capas combinadas de diclorometano se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 2-(p-toluenosulfoniloximetilpiridin-3-il)-5,6-difluoro-1-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]bencimidazol (compuesto 4) (858 mg, 1,23 mmol).

1H-RMN del Compuesto 4 (disolvente: cloroformo deuterado): 59,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (dd, 1H, J^hh = 8,3, ³J^hf = 10,3 Hz), 7,41 -7,27 (m, 12H), 6,97 (dd, 1H, J^hh = 6,9, ³J^hf = 9,7 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,35 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H).

Síntesis de 2-f5.6-d¡fluoro-2-f5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1benc¡m¡dazol-1-¡l}etanol (compuesto 5)

Se disolvió imidazol (127 mg, 1,86 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y luego se añadió hidruro de sodio (74,4 mg, 1,86 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos bajo una atmósfera de gas argón. A la mezcla obtenida, se añadió 2-(p-toluenosulfoniloximetilpiridin-3-il)-5,6-difluoro-1-[2-(tercbutildifenilsililoxi)etil]bencimidazol (compuesto 4) (858 mg, 1,23 mmol) a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos bajo una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de capas de acetato de etilo combinadas se lavó con agua, y luego la capa lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se disolvió en 0,2 ml de tetrahidrofurano y luego se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (3,1 ml, disolución en tetrahidrofurano, alrededor de 1 M, 3,1 mmol) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener 2-{5,6-difluoro-2-[5 -(imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol-1 -il}etanol (compuesto 5) (235 mg, 0,660 mmol) .

1H-RMN del compuesto 5 (disolvente: cloroformo deuterado): 59,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J^hh = 7.3, ³J^hf = 10,2 Hz), 7,27 (dd, 1H, J^hh = 6,8, ³J^hf = 9,7 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,96 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,20 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,31 (m, 1H).

Síntesis de 5.6-d¡fluoro-2-[5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-1-[2-(p-toluenosulfon¡lox¡)et¡l]benc¡m¡dazol (compuesto 6)

Se disolvió 2-{5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol-1-il}etanol (compuesto 5) (235 mg, 0,161 mmol) en diclorometano (10,0 ml), y luego se añadieron anhídrido de ácido p-toluenosulfónico (431 mg, 1,32 mmol) y trietilamina (184 gl, 1,32 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. El conjunto de capas combinadas de diclorometano se secó y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]-1-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]bencimidazol (compuesto 6) (129 mg, 0,253 mmol).

H-RMN del compuesto 6 (disolvente: cloroformo deuterado): 58,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J^hh = 7,3, ³J^hf = 10,1 Hz), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14-7,12 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J^hh = 6,7, ³J^hf = 9,5 Hz), 7,03 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,38 ( s, 3H).

Síntesis de 5.6-d¡fluoro-1-(2-fluoroet¡l)-2-[5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1benc¡m¡dazol (compuesto 102)

Se concentró a presión reducida fluoruro de tetrabutilamonio (9,8 gl, disolución en tetrahidrofurano, aproximadamente 1 M, 9,81 gmol) y luego se disolvió en sulfóxido de dimetilo (0,2 ml). Se añadió a la mezcla obtenida, 5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-1-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]bencimidazol (compuesto 6) (10,0 mg, 19,6 gmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a 40°C durante la noche en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo tres veces con una disolución mixta de acetato de etilo/hexano (1/1). El conjunto de capas orgánicas combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por HPLC en las siguientes condiciones para obtener 5,6-difluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5 -(imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (compuesto 102) (1,2 mg, 3,36 gmol).

1H-RMN del compuesto 102 (disolvente: cloroformo deuterado): 5 8,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 -7,47 (m , 3H), 7,16 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,20 (dt, J = 47, 4,7 Hz, 2H), 3,98 (dt, J = 26, 4,7 Hz, 2H).

Cond¡c¡ones de HPLC

Columna: Xbridge Phenyl 10 gm (nombre comercial, fabricado por Waters Corporation, tamaño: 10 x 250 mm)

Fase móvil A: disolución de bicarbonato de amonio 10 mM

Fase móvil B: metanol

Transferencia de fase móvil: cambio de la relación de mezcla de cada una de las fases móviles A y B como se muestra en la siguiente tabla 1 para controlar el gradiente de concentración.

Tabla 1

Caudal: 4,0 ml/min

Detector: fotómetro de absorción ultravioleta-visible (longitud de onda de detección: 293 nm)

(Ejemplo 4) Síntes¡s del compuesto [18F]102

Se dejó pasar H²18O que contenía iones [18F] (cantidad de radiactividad: 4540 MBq, valor de corrección al comienzo de la síntesis) a través de una columna Sep-Pak (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light Cartridge Accell (marca registrada) Plus QMA Carbonate, fabricada por Waters Corporation; cantidad de relleno: 130 mg), y se adsorbieron y recogieron los iones fluoruro [18F] en la columna. Se dejaron pasar a través de la columna una disolución acuosa de carbonato de potasio (42,4 gmol/L, 0,3 ml) y una disolución (0,7 ml) de Kryptofix 222 (nombre comercial, fabricado por Merck KGaA) (14 mg, 37,2 gmol) en acetonitrilo para eluir los iones fluoruro [18F]. El eluato obtenido se calentó a 110 °C bajo un flujo de gas argón para evaporar el agua, y luego se le añadió acetonitrilo (0,5 ml x 2), y la mezcla resultante se evaporó azeotrópicamente hasta sequedad. Al producto obtenido, se añadió una mezcla de acetonitrilo/dimetilsulfóxido (9:1) (1,0 ml) en la que se había disuelto 5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-1-[2-(p-toluenosulfonilox¡)et¡l]benc¡m¡dazol (compuesto 6) (5 mg, 0,00981 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 5 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla agua para inyección (2,0 ml) y la fracción de 5,6-difluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (compuesto [18F]102) se separó por HPLC en las siguientes condiciones.

Condiciones de HPLC

Columna: Develosil RPAQUEOUS (nombre comercial, fabricado por Nomura Chemical Co., Ltd., tamaño: 10 x 250 mm)

Fase móvil: disolución de bicarbonato amónico 10 mM/acetonitrilo = 65/35

Caudal: 4,0 ml/min

Detector: fotómetro de absorción ultravioleta-visible (longitud de onda de detección: 254 nm)

El líquido obtenido al agregar 10 ml de agua a la fracción se dejó pasar a través de una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Cartridges Light C18, fabricados por Waters Corporation, cantidad de relleno: 130 mg), y el 5,6-difluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (compuesto [18F]102) se adsorbió y recogió en la columna. La columna se lavó con 5 ml de agua y luego se dejó pasar 1 ml de etanol a través de la columna y se obtuvo una disolución etanólica de 5,6-difluoro-1 -(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (compuesto [18F]102). La cantidad de radiactividad obtenida fue de 789 MBq inmediatamente después de la síntesis (61 minutos después del inicio de la síntesis). Además, cuando se realizó el análisis por TLC en las siguientes condiciones, la pureza radioquímica fue del 99,1 %.

Condiciones de análisis de TLC

Placa TLC: Gel de sílice 60 F²⁵⁴ (nombre del producto, fabricado por Merck KGaA)

Fase de desarrollo: acetonitrilo/agua/dietilamina = 10/1/1

Detector RI: Rita Star, fabricado por Raytest GmbH

(Ejemplo 5) Síntesis del Compuesto 103

El compuesto 103 se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema 4.

Síntesis de 2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡lilox¡)et¡lam¡na (compuesto 2)

Se disolvió 2-aminoetanol (Compuesto 1) (2,2 ml, 40,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y luego se añadieron cloruro de terc-butildifenilsililo (15,6 ml, 60,0 mmol) e imidazol (5,44 g, 80,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua enfriando con hielo y luego se extrajo tres veces con diclorometano. El conjunto de capas combinadas de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto, y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol = 100/0 ^ ^{10 /1} ^ 5/1) para obtener 2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (compuesto 2) (12,2 g, 40,7 mmol).

1H-RMN del compuesto 2 (disolvente: cloroformo deuterado): 57,67-7,65 (m, 4H), 7,44-7,36 (m, 6H), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,3 Hz, H), 2,79 (br, 2H), 3,08 (br, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de 2.5-d¡fluoro-4-n¡trobenzonitr¡lo (compuesto 4)

Se disolvió 1-bromo-2,5-difluorobenceno (compuesto 3) (0,440 ml, 4,00 mmol) en ácido sulfúrico (5,00 ml) y luego se añadió nitrato de potasio (445 mg, 4,40 mmol) enfriando con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo tres veces con diclorometano. El conjunto de capas de diclorometano combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido (952 mg, 4,00 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidona (6,00 ml) y luego a la mezcla obtenida se le añadió cianuro de cobre (565 mg, 6,32 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadieron sulfato sódico y agua y se extrajo tres veces con éter dietílico. El conjunto de capas de éter dietílico combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener 2,5-difluoro-4-nitrobenzonitrilo (compuesto 4) (541 mg, 2,94 mmol).

Síntesis de 5-{^2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡^am¡no}-2-fluoro-4-n¡trobenzon¡tr¡lo (compuesto 5)

Se disolvió 2,5-difluoro-4-nitrobenzonitrilo (compuesto 4) (0,541 g, 2,94 mmol) en diclorometano (20 ml) y luego se añadieron 2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (compuesto 2) (2,04 g, 6,82 mmol) y carbonato de potasio (1,57 g, 11,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas en una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo dos veces con diclorometano. El conjunto de capas combinadas de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener 5-{[2-(terc-butildifenilsililoxi )etil]amino}-2-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (compuesto 5) (1,08 g, 2,33 mmol).

1H-RMN del compuesto 5 (disolvente: cloroformo deuterado): 5 8,21 (br, 1H), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 4H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 10,7, 5,2 Hz, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de 4-am¡no-5-{[2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡^am¡no}-2-fluorobenzon¡tr¡lo (compuesto 6)

Se disolvió 5-{[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]amino}-2-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (compuesto 5) (1,08 g, 2,33 mmol) en acetato de etilo (8,0 ml) y luego se añadieron cloruro de estaño (II) (1,77 g, 9,32 mmol) y agua (0,17 ml, 9,32 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El conjunto de capas de acetato de etilo combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener 4-amino-5-{[2 -(terc-butildifenilsililoxi)etil]amino}-2-fluorobenzonitrilo (compuesto 6) (670 mg, 1,55 mmol).

1H-RMN del compuesto 6 (disolvente: cloroformo deuterado): 5 7,67-7,65 (m, 4H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 4H), 6,67 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,92 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 2H), 1,08 (s, 9H).

Síntesis de 1-^2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡^-5-fluoro-2-^5-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-3-¡^-1H-benzo^d1¡m¡dazol-6-carbonitrilo (compuesto 7)

Se disolvió 5-hidroximetil-3-piridincarboxaldehído (212 mg, 1,55 mmol) en N,N'-dimetilformamida (6 ml) y luego, enfriando con hielo, se añadieron 4-amino-5-{[2-(terc-butildifenilsililoxi) etil]amino}-2-fluorobenzonitrilo (compuesto 6) (670 mg, 1,55 mmol) y peroximonosulfato de potasio (nombre comercial: Oxone (marca registrada)) (1,14 g, 1,86 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadieron a 0°C una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de capas de acetato de etilo combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano/metanol = 10/5/1) para obtener 1-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]-5-fluoro-2-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto 7) (853 mg, 1,55 mmol).

1H-RMN del Compuesto 7 (disolvente: cloroformo deuterado): 58,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,37-7,35 (m, 4H), 7,32-7,29 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 4,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 0,91 (s, 9H).

Síntesis_______ de_______ 2-[5-(1H-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡^-1-[2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡^-5-fluoro-1H-benzofdlim idazol-6-carbonitrilo (compuesto 8)

Se disolvió 1-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]-5-fluoro-2-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto 7) (853 mg , 1,55 milimoles) en diclorometano (15 ml) y luego, bajo enfriamiento con hielo, se añadieron trietilamina (0,65 ml, 4,65 milimoles) y anhídrido de ácido p-toluenosulfónico (1,01 g, 3,10 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo dos veces con diclorometano. El conjunto de capas de diclorometano combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. A una disolución obtenida disolviendo imidazol (527 mg, 7,75 mmol) en N,N'-dimetilformamida (5 ml), se añadió trietilamina (1,08 ml, 7,75 mmol) enfriando con hielo, y luego a la mezcla obtenida se añadió el producto bruto obtenido previamente que se había disuelto en N,N'-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas en una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El conjunto de las capas de acetato de etilo combinadas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener 2-[5-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]-1 -[2-(tercbutildifenilsililoxi)etil]-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (Compuesto 8) (311 mg, 0,518 mmol) .

1H-RMN del compuesto 8 (disolvente: cloroformo deuterado): 59,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36-7,34 (m, 4H), 7,31 -7,28 (m, 4H), 7,11 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,36 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 0,91 (s, 9H).

^{Síntesis de 2-f5-(1H-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡}n^{-5-fluoro-1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-benzofd1¡m¡dazol-6-carbonitr¡lo} (compuesto 9)

Se disolvió 2-[5-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]-1 -[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]-5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto 8) (311 mg, 0,518 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y luego, enfriando con hielo, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución en tetrahidrofurano 1 mol/l) (0,78 ml, 0,78 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1 ^ 5/1) para obtener 2-[5-(1 H-imidazol -1 -ilmetil)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(2-hidroxietil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto 9) (167 mg, 0,461 mmol).

1H-RMN del compuesto 9 (disolvente: cloroformo deuterado): 59,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,26 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 5,3 Hz, 2H).

Síntesis de 2-f2-f5-(1H-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-6-c¡ano-5-fluoro-1H-benzofd1¡m¡dazol-1-¡l1et¡l-4-met¡lbencenosulfonato (compuesto 10)

Se disolvió 2-[5-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(2-hidroxietil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto 9) (50,0 mg, 0,138 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y luego, enfriando con hielo, se añadieron trietilamina (58,5 pl, 0,420 mmol) y anhídrido de ácido p-toluenosulfónico (91,4 mg, 0,280 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1 ^ 10/1) para obtener 2- {2-[5-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]-6-ciano-5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il}etil-4-metilbencenosulfonato (compuesto 10) (13,9 mg, 0,0269 mmol).

1H-RMN del Compuesto 10 (disolvente: cloroformo deuterado): 5 8,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,45 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H) .

Síntesis de 2-f5-(1H-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-5-fluoro-1-(2-fluoroet¡l)-1H-benzofd1¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo (Compuesto 103)

Se disolvió 2-[5-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(2-hidroximetil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto 10) (10,0 mg, 0,0194 mmol) en diclorometano (2 ml) y luego se añadió trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (10,9 pl, 0,0831 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos bajo un atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la mezcla obtenida se agitó adicionalmente durante una hora y luego se extrajo tres veces con cloroformo. El conjunto de las capas de cloroformo combinadas se lavó con agua, y luego la capa lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano ^ hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener 2-[5-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3- il]-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto 103) (1,6 mg, 0,00439 milimoles).

1H-RMN del compuesto 103 (disolvente: cloroformo deuterado): 5 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,78 (dt, 1H, J^hh = 4,6, ¹²J^hf = 46,7 Hz), 4,47 (dt, 1H, J^hh= 4,6, ³J^hf = 25,5 Hz) .

19F-RMN (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 470 MHz): 5 -113,7 (t, ³J^hf = 7,2 Hz), -219,3 (dd, ²J^hf = 46,7 Hz, ³J^hf = 25,5 Hz).

(Ejemplo 6) Síntesis del compuesto [18F]103

Se dejó pasar H²18O que contenía iones fluoruro [18F] (cantidad de radiactividad: 2470 MBq, valor de corrección al comienzo de la síntesis) a través de una columna Sep-Pak (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light Cartridge Accell (marca registrada) Plus QMA Carbonate, fabricada por Waters Corporation, cantidad de relleno: 130 mg), y los iones de fluoruro [18F] fueron adsorbidos y recogidos en la columna. Se dejó pasar a través de la columna una disolución acuosa de carbonato de potasio (42,4 pmol/L, 0,3 ml) y una disolución (0,7 ml) de Kryptofix 222 (nombre comercial, fabricado por Merck KGaA) (14 mg, 37,2 pmol) en acetonitrilo para eluir los iones fluoruro [18F]. El eluato obtenido se calentó a 110 °C bajo un flujo de gas argón para evaporar el agua, y luego se le añadió acetonitrilo (0,5 ml x 2), y la mezcla resultante se evaporó azeotrópicamente hasta sequedad. Al producto obtenido se le añadió una mezcla de acetonitrilo/dimetilsulfóxido (9:1) (1,0 ml) en la que se había disuelto 2-{2-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-ciano-5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il}etil-4-metilbencenosulfonato (compuesto 10) (5 mg, 0,00968 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 5 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla agua para inyección (2,0 ml) y la fracción de 2-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(2-[18F]fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto [18F]103) se separó por HPLC en las siguientes condiciones.

Condiciones de HPLC

Columna: Develosil RPAQUEOUS (nombre comercial, fabricado por Nomura Chemical Co., Ltd., tamaño: 10 x 250 mm)

Fase móvil: disolución de bicarbonato de amonio 10 mM/acetonitrilo = 75/25

Caudal: 4,0 ml/min

Detector: fotómetro de absorción ultravioleta-visible (longitud de onda de detección: 254 nm)

El líquido obtenido al agregar 10 ml de agua a la fracción se dejó pasar a través de una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Cartridges Light C18, fabricados por Waters Corporation; cantidad de relleno: 130 mg), y se adsorbió y recogió el 2-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (Compuesto [18F]103) en la columna. La columna se lavó con 5 ml de agua y luego se dejó pasar 1 ml de etanol a través de la columna para eluir el 2-[5-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(2-[18F]fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto [18F]103), y se obtuvo una disolución en etanol de 2-[5-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(2-[18F]fluoroetil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (compuesto [18F]103). La cantidad de radiactividad obtenida fue de 795 MBq inmediatamente después de la síntesis (82 minutos después del inicio de la síntesis). Además, cuando se realizó el análisis por TLC en las siguientes condiciones, la pureza radioquímica fue del 98,7 %.

Condiciones de análisis de TLC

Placa TLC: Gel de sílice 60 F²⁵⁴ (nombre del producto, fabricado por Merck KGaA)

Fase de desarrollo: acetonitrilo/agua/dietilamina = 10/1/1

Detector RI: Rita Star, fabricado por Raytest GmbH

^{Evaluación 1: autorradiografía} in vitro ^{utilizando tumor suprarrenal humano}

Mediante el uso de una muestra de tejido suprarrenal humano congelado que contiene una región lesionada que tiene un sitio tumoral productor de aldosterona y una región normal en una parte adyacente a la región lesionada, se realizó autorradiografía in vitro . Específicamente, se usó para el experimento un portaobjetos de vidrio en el que había pegado una sección preparada incorporando la muestra en un medio de fijación para preparar una sección de tejido congelado (compuesto Tissue-Tek O.C.T., fabricado por Sakura Finetek Japan Co., Ltd.), y cortando finamente la muestra incrustada de tejido suprarrenal humano que tenía un espesor de 7 gm (almacenado a -80°C, denominado en lo sucesivo sección suprarrenal humana).

Se distribuyó en un vial una disolución de cada uno de los compuestos [18F] 100, [18F] 101, [18F] 102, y [123I] 103, que se habían obtenido en el ejemplo de referencia 2, los ejemplos 2, 4 o 6, y el compuesto [123I]IMTO (compuesto de referencia) y se midió la cantidad de radiactividad con un calibrador de dosis de radioisótopos (CRC-15R, fabricado por Capintec, Inc.). Se midió la concentración radiactiva de una disolución que se había preparado añadiendo cada disolución obtenida anteriormente a plasma humano (en lo sucesivo denominada mezcla de reacción) usando un sistema Autowell gamma (ARC-7001, fabricado por Hitachi, Ltd.).

Para la preincubación, se sumergió una sección suprarrenal humana en disolución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) a 37 °C durante 5 minutos y luego se sumergió en plasma humano a 37 °C durante 5 minutos. A continuación, como paso de reacción, la sección suprarrenal humana se sumergió en la mezcla de reacción a 37°C durante 10 minutos. Después de eso, la sección suprarrenal humana se lavó con plasma humano cinco veces a 37°C durante 2 minutos y luego se secó al aire. Además, se impregnó un trozo de papel de filtro, que se había cortado en forma circular y se había pegado en un portaobjetos, con una cantidad conocida de la mezcla de reacción y luego se secó al aire, y el trozo resultante se utilizó como fuente de radiación estándar.

La sección suprarrenal humana secada al aire y la fuente de radiación estándar secada al aire se expusieron a una placa de imágenes (BAS-SR2040, fabricada por Fujifilm Corporation) (hoja IP) y se obtuvieron autorradiogramas mediante un analizador de imágenes fluoro (Typhoo FLA 7000 IP, fabricado por GE Healthcare Japan Corporation). Se estableció una región de interés (ROI, por sus siglas en inglés) en cada una de las regiones lesionadas y normales obtenidas en los autorradiogramas, y se determinó el recuento de radiación. También se estableció la ROI para la fuente de radiación estándar y se determinó el recuento de radiación.

Para los autorradiogramas obtenidos para la sección suprarrenal humana, el recuento de radiación (valor de corrección) de cada región (región lesionada o región normal) se determinó según la fórmula (1) como un valor de corrección para la fuente de radiación estándar.

Recuento de radiación (valor de corrección) de cada región

Recuento de radiación de cada región

= --------------------------------------------------- -------------- (1)

Recuento de radiación de la tuente estándar de radiación^ '

La capacidad de unión del compuesto según la presente invención (cada uno de los compuestos [18F]101, [18F]102, y [18F]103) a cada región (región de lesión o región normal) se determinó según las fórmulas (2) y (3) como el valor relativo en el caso en el que el recuento de radiación (valor de corrección) en cada región de [123I] IMTO (compuesto de referencia) se fijó en 1. Además, la relación lesión/normal se determinó mediante la fórmula (4).

Capacidad de unión de la región lesionada

Recuento de radiación (valor de corrección) en la región

lesionada del compuesto según la invención

£2)

Recuento de radiación (valor de corrección) en la región lesionada del

[123I]IM T O

Capacidad de unión de la región normal

Recuento de radiación (valor de corrección) en la

región normal del compuesto según la invención

(3)

Recuento de radiación (valor de corrección) en la región normal del

[m I]IMTO ’

Capacidad de unión de la región lesionada

Relación lesión/normal = ----- ------:---- -—¡----- :----------- (4)

Capacidad de unión de la región normal

Los resultados obtenidos se muestran en la figura 1 y en la tabla 2. Como se desprende de la figura 1, cada uno de los compuestos según la presente invención (compuestos [18F]101, [18F]102, y [18F]103) mostró los sitios de lesión (muestras 1 a 6) con una concentración más alta que la del compuesto [18F]100 (ejemplo de referencia 2), lo que indicó que los compuestos según la presente invención eran altamente acumulativos en los sitios de lesión. Además, como se muestra en la tabla 2, cada uno de los compuestos según la presente invención tenía valores de la capacidad de unión (B2) a las regiones lesionadas superiores a los del compuesto convencional [18F]100 (ejemplo de referencia 2); también tenían proporciones lesión/normal (B2/B1) equivalentes o superiores a las del compuesto convencional [18F] 100 (ejemplo de referencia 2), lo que indicó que los compuestos según la presente invención son altamente acumulativos y tienen una alta especificidad de unión al sitio de la lesión.

Tabla 2

En la tabla 2, B2 indica la capacidad de unión a una región lesionada, B1 indica la capacidad de unión a una región normal y B2/B1 indica la relación lesionada/normal.

Evaluación 2: Experimento de distribución farmacocinética

Los compuestos según la presente invención (compuestos [18F] 101, [18F] 102, y [18F] 103) se administraron a tres ratas normales sin anestesia. Se recogieron datos de imágenes durante 15 minutos bajo anestesia con isoflurano a los 60 minutos y 180 minutos después de la administración. Los datos de imágenes se sometieron a reconstrucción de imágenes mediante un dispositivo de tomografía por emisión de positrones (PET) (instrumento: eXplore VISTA, fabricado por GE Healthcare Japan Corporation), y luego se estableció un volumen de interés (VOI) en cada uno de los órganos hígado, riñón, y bazo, y se determinó un valor de captación estandarizado (SUV, por sus siglas en inglés) de cada tejido de acuerdo con la fórmula (5). Los resultados se muestran en la figura 2.

Valor de captación estandarizado (SUV) de cada tejido

Concentración radiactiva dei VOI de cada tejido

= ----------------------------------------------------------------- (5)

Radiactividad administrada / Peso corporal de la rata

Como se muestra en la figura, los Compuestos [18F]101, [18F]102, y [18F]103 según la presente invención tenían una acumulación de radiactividad disminuida con el tiempo en los tejidos (hígado, riñón y bazo) que rodean las glándulas suprarrenales, y no se observó una acumulación de radiactividad alta que sería un obstáculo en la formación de imágenes de la glándula suprarrenal.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

donde X¹ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X² representa un átomo de flúor o un grupo nitrilo, y X³ representa un átomo de halógeno radiactivo,

o una sal del mismo.

2. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, en el que X¹ representa un átomo de hidrógeno en la fórmula (1).

3. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 2, en el que X² representa un átomo de flúor en la fórmula (1).

4. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, en el que X¹ representa un átomo de halógeno en la fórmula (1).

5. El compuesto o una de sus sales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X3 representa un átomo de flúor radiactivo en la fórmula (1).

6. Un medicamento, que comprende el compuesto o una de sus sales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. El medicamento según la reivindicación 6 para uso como agente de formación de imágenes de diagnóstico para enfermedades de la glándula suprarrenal.

8. El medicamento según la reivindicación 6 para uso como agente de formación de imágenes de diagnóstico para tomografía por emisión de positrones.

9. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (2):

donde X¹ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X² representa un átomo de flúor o un grupo nitrilo, y R¹ representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o no sustituido, o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido,

o una sal del mismo.

10. Un método para producir un compuesto radiactivo representado por la siguiente fórmula (1):

donde X¹ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X² representa un átomo de flúor o un grupo nitrilo, y X³ representa un átomo de halógeno radiactivo,

o una de sus sales, mediante una reacción de radiohalogenación a partir del compuesto o una de sus sales según la reivindicación 9.