ES2821273T3

ES2821273T3 - Compuesto derivado de 2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol y medicamento que lo contiene

Info

Publication number: ES2821273T3
Application number: ES15811977T
Authority: ES
Inventors: Akihiro Izawa; Kei Akama; Yuki Okumura; Yurie FUKUI; Nobuya KOBASHI; Tsutomu Abe; Yoshihiro Doi; Miho IKENAGA; Hideo Saji; Hiroyuki Kimura; Mitsuhide Naruse
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd; National Hospital Organization; Kyoto University NUC
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd; National Hospital Organization; Kyoto University NUC
Priority date: 2014-06-26
Filing date: 2015-06-25
Publication date: 2021-04-23
Anticipated expiration: 2035-06-25
Also published as: US20190169169A1; US10358434B2; SG11201610217YA; CN106458995B; US20170158668A1; EP3162802B1; AU2015281060B2; JPWO2015199205A1; WO2015199205A1; EP3162802A4; CN106458995A; JP6636921B2; CA2953692A1; MX2016017405A; AU2015281060A1; KR20170017871A; US10189815B2; EP3162802A1

Abstract

Un compuesto radioactivo representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o m-halobencilo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 y X3 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 representa un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, y; en la que uno cualquiera de los siguientes (a) a (c) se selecciona; (a) mientras que R5 es el grupo representado por -(CH2)nX4, n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno radioactivo, (b) X2 o R2 es un átomo de halógeno radioactivo, o (c) R5 es un grupo p-halobencilo marcado con un átomo de halógeno radioactivo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto derivado de 2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol y medicamento que lo contiene

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto derivado de 2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol y un medicamento que lo comprende.

Antecedentes de la técnica

Se ha conocido el aldosteronismo primario (PA) como una enfermedad desarrollada como resultado de una anomalía en la corteza suprarrenal. El aldosteronismo primario es una enfermedad en la que CYP11B2 es sobreexpresado por adenoma suprarrenal o hiperplasia suprarrenal (referencia no de patente 1) y se promueve la producción autónoma de aldosterona a partir de la glándula suprarrenal, provocando de este modo hipertensión o hipopotasemia. En el caso de lesión suprarrenal unilateral, se puede tratar mediante extirpación quirúrgica. Sin embargo, en el caso de lesión suprarrenal bilateral, se adopta un tratamiento con farmacoterapia.

Como farmacoterapia realizada en el aldosteronismo primario, en la actualidad, se utiliza principalmente un antagonista del receptor de la aldosterona. Como otra molécula diana en la farmacoterapia, se ha considerado una aldosterona sintasa, CYP11B2 (referencia no de patente 2).

Se ha utilizado etomidato como anestésico intravenoso en otro país además de Japón y se sabe que se une principalmente al cortisol, la corticosterona y la 11 p hidroxilasa (CYP11B1) necesarios para la biosíntesis de la aldosterona y los inhibe, suprimiendo de este modo la síntesis de esteroides en la corteza suprarrenal (referencia no de patente 3). Por tanto, se ha señalado que el etomidato tiene efectos secundarios tales que provoca reducciones de las concentraciones de aldosterona y cortisol en plasma (referencia no de patente 4).

Además, en los últimos años, con el objetivo de realizar un diagnóstico local no invasivo del adenoma productor de aldosterona y otras lesiones suprarrenales, se ha intentado obtener en seres humanos imágenes de lesiones suprarrenales mediante tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET). Las referencias de patentes 1 y 2 y las referencias no de patentes 5 a 8 han informado de diversos tipos de compuestos radiomarcados que se dirigen a enzimas biosintéticas de esteroides suprarrenales. Por ejemplo, se desvelan resultados de estudios clínicos sobre metomidato marcado con 11C en las referencias no de patentes 5 y 8, sobre etomidato marcado con 18F en la referencia no de patente 6 y sobre yodometomidato marcado con 123I en las referencias no de patentes 7 y 9. Se ha señalado que se pueden obtener imágenes de lesiones suprarrenales usando estos compuestos radiomarcados.

Lista de citas

Referencias de patentes

Referencia de patente 1: Publicación internacional n.° WO 2007/144725

Referencia de patente 2: Publicación internacional n.° WO 2011/151411

Referencia de patente 3: Publicación internacional n.° WO 2012/012478

Referencias no de patentes

Referencia no de patente 1: Kazutaka Nanba y col., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2013) Vol. 98, n.° 4, 1567-74

Referencia no de patente 2: Amar, y col., Hypertension, (2010) Vol. 56, 831 a 8

Referencia no de patente 3: de Jong y col., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (1984) Vol. 59, n.° 6, 1143 a 7

Referencia no de patente 4: Forman y col., Anesthesiology (2011) Vol. 114, n.° 3, 695 a 707

Referencia no de patente 5: Georg Zettinig, y col., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2004) Vol. 31, n.° 9, págs. 1224 a 1230

Referencia no de patente 6: Wolfgang Wadsak, y col., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2006) Vol. 33, n.° 6, págs. 669 a 672

Referencia no de patente 7: Stefanie Hahner, y col., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2008) Vol. 93, n.° 6, págs. 2358 a 2365

Referencia no de patente 8: Timothy J. Burton, y col., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2012) Vol.

97, n.° 1, págs. 100 a 109

Referencia no de patente 9: Stefanie Hahner, y col., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2013) Vol. 98, n.° 4, 1508 a 18

Sumario de la invención

Los presentes inventores han descubierto recientemente que un compuesto que tiene determinada capacidad inhibidora selectiva sobre CYP11B2 se acumula específicamente en un tumor productor de aldosterona.

La referencia de patente 3 desvela un compuesto que tiene alta selectividad por CYP11B2. Sin embargo, la referencia de patente 3 no desvela ninguna relación entre la capacidad inhibidora selectiva del compuesto sobre CYP11B2 y una acumulación específica del compuesto en un tumor productor de aldosterona en comparación con el sitio normal de la glándula suprarrenal.

La presente invención se ha realizado en las circunstancias antes mencionadas y tiene como objetivo proporcionar un compuesto capaz de acumularse específicamente en un tumor productor de aldosterona y que tenga la capacidad de inhibir selectivamente CYP11B2, y un medicamento que lo comprenda.

Específicamente, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto radioactivo representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (1), R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o mhalobencilo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 y X3 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 representa un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, y; en la que se selecciona uno cualquiera de los siguientes (a) a (c), (a) mientras que R5 es el grupo representado por -(CH2)nX4, n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno radioactivo, (b) X2 o R2 es un átomo de halógeno radioactivo, o (c) R5 es un grupo p-halobencilo marcado con un átomo de halógeno radioactivo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende el compuesto descrito anteriormente o una sal del mismo. El medicamento de acuerdo con la presente invención puede usarse preferentemente como un agente de diagnóstico por imagen para una enfermedad suprarrenal o un agente terapéutico para un tumor productor de aldosterona.

Un medicamento radiactivo que comprende un compuesto radiactivo de la fórmula general (1) anterior o una sal del mismo puede usarse como agente de diagnóstico por imágenes para examen de medicina nuclear, en la que R5 es un grupo representado por -(CH2)nX4 (en la que n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno) y X4 es un átomo de halógeno radiactivo, en la que R5 es un grupo p-halobencilo marcado con un átomo de halógeno radiactivo, o en la que X2 o R2 es un átomo de halógeno radiactivo. Por ejemplo, cuando se selecciona 18F, 34mCl, 76Br, o 124I como un átomo de halógeno radioactivo, el medicamento radiactivo puede usarse como un agente de diagnóstico de imágenes para su uso en tomografía por emisión de positrones (PET). Por otro lado, cuando se selecciona 123I como un átomo de halógeno radiactivo, el medicamento radiactivo puede usarse como un agente de diagnóstico de imágenes para su uso en tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).

Además, un medicamento que comprende el compuesto radiactivo según la presente invención o una sal del mismo se puede utilizar como agente de diagnóstico de imágenes para la formación de imágenes por resonancia magnética nuclear (IRM) mediante el uso de un elemento adecuado para la medición de la señal magnética nuclear, tal como flúor (19F), como un átomo de halógeno representado por X4 en un caso en el que R5 es un grupo representado por -(CH2)nX4 (en el que n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno), o como un átomo de halógeno en una posición para en un caso en el que R5 es un grupo p-halobencilo, o como un átomo de halógeno representado por X2 o R2, en la anterior fórmula general (1).

Adicionalmente, un medicamento radiactivo que comprende un compuesto radiactivo de la fórmula general (1) anterior o una sal del mismo, puede usarse como un agente radioterapéutico de uso interno para un tumor productor de aldosterona, en la que R5 es un grupo representado por -(CH2)nX4 (en la que n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno radioactivo), o en la que R5 es un grupo p-halobencilo marcado con un átomo de halógeno radioactivo, o en la que X2 o R2 es un átomo de halógeno radioactivo. En este momento, se usa preferentemente 125I, 1311 o 211At como un átomo de halógeno radioactivo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula general (3) o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (3), R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R6 representa un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir, n representa un número entero de 1 a 5, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 y X3 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 es un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Además, en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula general (5) o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (5), R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o mhalobencilo, R7 representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Además, en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula general (7) o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (7), R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R8 representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 es un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Adicionalmente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula general (8) o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (8), R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o m-halobencilo, Rg representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 es un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

En otro aspecto, la presente invención puede proporcionar un procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula general (1) anterior en la que R5 es un grupo representado por -(CH2)nX4 (en la que n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno radiactivo) (a saber, un compuesto radiactivo representado por la siguiente fórmula general (9)) o una sal del mismo, a partir del compuesto representado por la anterior fórmula general (3) o una sal del mismo según una reacción de radiohalogenación:

En la anterior fórmula general (9), R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 y X3 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 es un átomo de halógeno, X4 representa un átomo de halógeno radioactivo, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

En otro aspecto, la presente invención puede proporcionar un procedimiento para producir un compuesto radioactivo representado por la siguiente fórmula general (10) o una sal del mismo, a partir de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (4) o una sal del mismo, en la que, en la anterior fórmula general (3), R1, R3y R4 son átomos de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno o CO2Ra, A es CH, X2 es un átomo de halógeno, X3 es un átomo de hidrógeno y Raes un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, por una reacción de radiohalogenación:

En la anterior fórmula general (4), R12 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, X11 y X12 cada uno independientemente, representan un átomo de halógeno diferente, R16 representa un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir, n representa un número entero de 1 a 5, y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

En la anterior fórmula general (10), R12 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, X11 y X12 cada uno independientemente, representan un átomo de halógeno diferente, X14 representa un átomo de halógeno radioactivo, n representa un número entero de 1 a 5, y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Además, en otro aspecto más de la presente invención, el compuesto representado por la anterior fórmula general (1) en la que X2 es un átomo de halógeno radioactivo (un compuesto radioactivo representado por la siguiente fórmula general (11)) o una sal del mismo, se puede producir a partir del compuesto representado por la anterior fórmula general (5) anterior o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación:

En la anterior fórmula general (11), Ri representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o mhalobencilo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X6 representa un átomo de halógeno radioactivo y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Además, en otro aspecto, la presente invención puede proporcionar un procedimiento para producir un compuesto radioactivo representado por la siguiente fórmula general (12) o una sal del mismo, a partir de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (6) o una sal del mismo, en la anterior fórmula general (5), R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, R5 es -(CH2)nX14 (en la que n es un número entero de 1 a 5 y X14 es un átomo de halógeno), A es CH, y X3 es un átomo de hidrógeno o una sal del mismo, por una reacción de radiohalogenación:

En la anterior fórmula general (6), R12 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R17 representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, X11 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X14 representa un átomo de halógeno, n representa un número entero de 1 a 5, y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

En la anterior fórmula general (12), R12 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, X11 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X14 representa un átomo de halógeno, X16 representa un átomo de halógeno radioactivo, n representa un número entero de 1 a 5, y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Además, en otro aspecto, la presente invención puede proporcionar un procedimiento para producir un compuesto radioactivo representado por la siguiente fórmula general (13) o una sal del mismo a partir del compuesto representado por la anterior fórmula general (7) o una sal del mismo por una reacción de radiohalogenación:

En la anterior fórmula general (13), R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 es un átomo de halógeno, X7 representa un átomo de halógeno radioactivo, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Adicionalmente, en otro aspecto, la presente invención puede proporcionar un procedimiento para producir un compuesto radioactivo representado por la siguiente fórmula general (14) o una sal del mismo a partir del compuesto representado por la anterior fórmula general (8) o una sal del mismo por una reacción de radiohalogenación:

En la anterior fórmula general (14), Ri representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o m-halobencilo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 es un átomo de halógeno, X8 representa un átomo de halógeno radioactivo y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Además, la presente invención can puede incluir los siguientes [1] a [17] como aspectos específicos.

[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (2) o una sal del mismo:

En la fórmula general (2), R12 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, y puede opcionalmente representar un átomo de hidrógeno o CO2Rai X11 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y X12 representa un átomo de halógeno, en la que X11 y X12 cada uno independientemente, puede opcionalmente representar un átomo de halógeno diferente; X14 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; n representa un número entero de 1 a 5; y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

[2] El compuesto de acuerdo con el anterior [1] o una sal del mismo, en el que, en la anterior fórmula general (2), X14 representa un átomo de halógeno.

[3] El compuesto de acuerdo con el [2] anterior o una sal del mismo, en el que, en la anterior fórmula general (2), X14 representa un átomo de halógeno radioactivo.

[4] El compuesto de acuerdo con los anteriores [1] o [2] o una sal del mismo, en los que, en la anterior fórmula general (2), X12 representa un átomo de halógeno radioactivo.

[5] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [4] o una sal del mismo, en los que, en la anterior fórmula general (2), R12 representa un átomo de hidrógeno.

[6] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [5] o una sal del mismo, en los que, en la anterior fórmula general (2), X11 representa un átomo de flúor.

[7] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [6] o una sal del mismo, en los que, en la anterior fórmula general (2), n es un número entero de 1 a 3.

[8] Un medicamento que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [7] o una sal del mismo.

[9] El medicamento de acuerdo con el anterior [8], el cual es un agente de diagnóstico por imágenes para una enfermedad suprarrenal.

[10] El medicamento de acuerdo con el anterior [9], el cual es un agente de diagnóstico de imágenes para su uso en tomografía por emisión de positrones.

[11] El medicamento de acuerdo con el anterior [9], el cual es un agente de diagnóstico de imágenes para su uso en tomografía computarizada por emisión de fotón único.

[12] El medicamento de acuerdo con el anterior [8], el cual es un agente terapéutico para un tumor productor de aldosterona.

[13] El medicamento de acuerdo con el anterior [12], el cual es un agente radioterapéutico de uso interno para un tumor productor de aldosterona.

[14] El compuesto representado por la anterior fórmula general (4) o una sal del mismo.

[15] El compuesto representado por la anterior fórmula general (6) o una sal del mismo, siempre que, en la anterior fórmula general (6), X11 represente un átomo de halógeno.

[16] Un procedimiento para producir el compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (10) o una sal del mismo a partir del compuesto de acuerdo con el anterior [14] o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación.

[17] Un procedimiento para producir el compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (12) o una sal del mismo a partir del compuesto de acuerdo con el anterior [15] o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación, siempre que, en la fórmula general (12), X11 represente un átomo de halógeno que es diferente de X16.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto capaz de acumularse específicamente en un tumor productor de aldosterona humano y que tiene una capacidad inhibidora selectiva de CYP11B2 y un medicamento que lo comprende.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 6-cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol.

La Figura 2 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 6-cloro-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol.

La Figura 3 es un dibujo que muestra ejemplos de síntesis de 6-bromo-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol y 5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-yodobenzoimidazol. La Figura 4 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 6-bromo-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol.

La Figura 5 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 2-{6-bromo-5-fluoro-2-[5-(5-metilcarboxilatoimidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol-1-il}etanol.

La Figura 6 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 6-cloro-5-fluoro-1-(3-fluoropropil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol.

La Figura 7 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 1-[4-(1-ciclopropil-6-yodo-1H-imidazobenzo-2-il)-3-piridinilmetil)]-1H-imidazolcarboxilato de metilo.

La Figura 8 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 1-ciclopropil-2-[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-5-il]-6-yodo-1H-benzoimidazol.

La Figura 9 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 1-ciclopropil-2-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)piridin-5-il]-6-yodo-1H-benzoimidazol.

La Figura 10 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 1-(2-fluoroetil)-2-[5-{(imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-yodobenzoimidazol.

La Figura 11 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 6-cloro-5-fluoro-1-(4-yodobencil)-2-[5-(1H-imidazol-1 -ilmetil)-3-piridinil]-1H-benzoimidazol.

La Figura 12 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-yodo-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol.

La Figura 13 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol.

La Figura 14 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-1-etil-6-yodo-1H-benzo[d]imidazol.

La Figura 15 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 1-ciclopropil-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-yodo-4-metoxibenzoimidazol.

La Figura 16 es un dibujo que muestra un ejemplo de síntesis de 6-cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-{5-(5-yodo-1H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-3-il}benzoimidazol.

La figura 17 es una vista esquemática que muestra una sección de la glándula suprarrenal humana utilizada en evaluación de autorradiografía in vitro.

La figura 17(a) es una vista esquemática que muestra una sección de la glándula suprarrenal humana utilizada en la autorradiografía in vitro mostrada en la figura 18 a la figura 23, y la figura 17(b) es una vista esquemática que muestra una sección de la glándula suprarrenal humana utilizada en la autorradiografía in vitro que se muestra en la figura 24 a la figura 31.

La figura 18 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 18(a) es un autorradiograma de 6-cloro-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol. La figura 18(b) es un autorradiograma de (R)-[123l]yodometomidato.

La figura 19 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 19(a) es un autorradiograma de 6-bromo-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol. La figura 19(b) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato.

La figura 20 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 20(a) es un autorradiograma de 5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-[1231]yodobencimidazol. La figura 20(b) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato.

La figura 21 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 21(a) es un autorradiograma de 6-cloro-5-fluoro-1-(3-[18F]fluoropropil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol. La figura 21(b) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato.

La figura 22 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 22(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 22(b) es un autorradiograma de metilo 1-[4-(1-ciclopropil-6-[123I]yodo-1H-imidazobenzo-2-il)-3-piridinilmetil)]-1H-imidazolcarboxilato.

La figura 23 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 23(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 23(b) es un autorradiograma de 1-ciclopropil-2-[3-(1H-imidazol-1 -ilmetil)piridin-5-il]-6-[123I]yodo-1H-bencimidazol.

La figura 24 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 24(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 24(b) es un autorradiograma de 1-ciclopropil-2-[3-(1H-1,2,3-triazol-1 -ilmetil)piridin-5-il]-6-[123I]yodo-1H-bencimidazol.

La figura 25 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 25(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 25(b) es un autorradiograma de 1-(2-fluoroetil)-2-[5-{(imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodobencimidazol.

La figura 26 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 26(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 26(b) es un autorradiograma de 6-cloro-5-fluoro-1-(4-[123I]yodobencil)-2-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)-3-piridinil]-1H-bencimidazol.

La figura 27 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 27(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 27(b) es un autorradiograma de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodo-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol.

La figura 28 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 28(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 28(b) es un autorradiograma de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol.

La figura 29 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 29(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 29(b) es un autorradiograma de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-1-etil-6-[123I]yodo-1H-benzo[d]imidazol.

La figura 30 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 30(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 30(b) es un autorradiograma de 1-ciclopropil-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-[123l]yodo-4-metoxibencimidazol.

La figura 31 es una vista que muestra los resultados de autorradiografía in vitro, en la que se utiliza una sección de la glándula suprarrenal humana que expresa adenoma productor de aldosterona. La figura 31(a) es un autorradiograma de (R)-[123I]yodometomidato. La figura 31(b) es un autorradiograma de 6-cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-{5-(5-[123I]yodo-1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il}bencimidazol.

La figura 32 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 6-cloro-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol. La figura 32(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 32(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 33 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 6-bromo-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5 (imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol. La figura 33(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 33(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 34 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-[123I]yodobencimidazol. La figura 34(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 34(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 35 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 6-cloro-5-fluoro-1-(3-[18F]fluoropropil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol. La figura 35(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 35(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 36 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de metil 1-[4-(1-ciclopropil-6-[123I]yodo-1H-imidazobenzo-2-il)-3-piridinilmetil)]-1H-imidazolcarboxilato. La figura 36(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 36(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos. La figura 37 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 1-ciclopropil-2-[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-5- il]-6-[123I]yodo-1H-bencimidazol. La figura 37(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 37(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 38 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 1-ciclopropil-2-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)piridin-5-il]-6-[123I]yodo-1H-bencimidazol. La figura 38(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 38(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 39 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 1-(2-fluoroetil)-2-[5-{(imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodobencimidazol. La figura 39(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 39(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 40 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 6-cloro-5-fluoro-1-(4-[123I]yodobencil)-2-[5-(1H-imidazol-1 -ilmetil)-3-piridinil]-1H-bencimidazol. La figura 40(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 40(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 41 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodo-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol. La figura 41(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 41(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 42 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol. La figura 42(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 42(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 43 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-1-etil-6-[123I]yodo-1H-benzo[d]imidazol. La figura 43(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 43(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 44 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 1-ciclopropil-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6- [123I]yodo-4-metoxibencimidazol. La figura 44(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 44(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

La figura 45 es una vista que muestra la estabilidad en plasma de 6-cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-{5-(5-[123I]yodo-1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il}bencimidazol. La figura 45(a) muestra una radio-TLC de una muestra y la figura 45(b) muestra una radio-TLC de la muestra después de la incubación en plasma durante 60 minutos.

Descripción de las realizaciones

En la presente invención, el término "CO2Ra" significa un grupo de éster del ácido carboxílico. Ra es un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono (un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo o un grupo neopentilo) y es más preferentemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono (un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo isopropilo). Como tal "CO2Ra", un "grupo éster metílico del ácido carboxílico", en el cual Ra es un grupo metilo, es particularmente preferible.

Además, en la presente invención, la expresión "átomo de halógeno" significa al menos uno seleccionado de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y un átomo de astato.

Adicionalmente, en la presente invención, la expresión "grupo hidroxialquilo" significa un grupo representado por -(CH2)mOH. Por ejemplo, en R3 en la fórmula general (1), m es un número entero de 1 a 10, y es preferentemente un número entero de 1 a 3. En R5 en la fórmula general (1), m es un número entero de 1 a 5, y es preferentemente un número entero de 1 a 3.

Además, en la presente invención, la expresión "grupo alcoxi" significa un grupo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada unido a un átomo de oxígeno, y preferentemente incluye un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propilo y un grupo isopropilo y más preferentemente un grupo metoxi.

En la presente invención, la expresión "grupo alquilo lineal" significa un grupo alquilo no cíclico, el cual puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, y preferentemente incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo y un grupo terc-pentilo. En estos grupos alquilo lineales, uno o dos o más átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de halógeno y preferentemente sustituidos con átomos de flúor. Los ejemplos específicos incluyen un grupo fluorometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 1,1-difluoroetilo, un grupo 1,1,1 -trifluoroetilo y un grupo 1-fluoropropilo.

Además, el "grupo alquilo cíclico" en la presente invención incluye un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo. En estos grupos alquilo cíclicos, uno o dos o más átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de halógeno.

Adicionalmente, la expresión "grupo halobencilo" se usa en la presente invención para significar un grupo bencilo en el cual el átomo de hidrógeno en la posición 2, posición 3 o posición 4 de su anillo de benceno está sustituido con un átomo de halógeno. Un grupo bencilo en el que el átomo de hidrógeno en la posición 2 está sustituido con un átomo de halógeno es un grupo o-halobencilo; un grupo bencilo en el que el átomo de hidrógeno en la posición 3 está sustituido con un átomo de halógeno es un grupo m-halobencilo; y un grupo bencilo en el que el átomo de hidrógeno en la posición 4 está sustituido con un átomo de halógeno es un grupo p-halobencilo. Entre estos, se prefiere un grupo p-halobencilo.

Además, en la presente invención, la "sal" puede ser una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o a partir de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico (ácido glucurónico, ácido galacturónico, etc.), ácido a-hidroxi (ácido cítrico, ácido tartárico, etc.), aminoácido (ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), ácido aromático (ácido benzoico, ácido cinámico, etc.) o ácido sulfónico (ácido p-toluenosulfónico, ácido etanosulfónico, etc.).

En la presente invención, la expresión "átomo de halógeno radioactivo"significa al menos uno seleccionado de los radioisótopos de flúor, cloro, bromo, yodo y astato, y preferentemente, puede usarse 18F, 34mCl, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I o 211At. En el presente documento, el "átomo de yodo radioactivo" se usa en la presente invención para significar cualquiera de 123I, 124I, 125I y 131I.

El compuesto radioactivo representado por la fórmula general (1) anterior es preferentemente mayor que el yodometomidato en términos de selectividad para la inhibición de la producción de aldosterona en relación con la inhibición de la producción de cortisol (es decir, CI50 de inhibición de la producción de cortisol/Cl50 de inhibición de la producción de aldosterona), medida en un experimento de inhibición en el que se utilizan células que expresan cada CYP11B1 humano y CYP11B2 humano. Por lo tanto, es posible que el compuesto radioactivo representado por la fórmula general (1) anterior se acumule específicamente en un tumor productor de aldosterona, en comparación con en el sitio normal de una glándula suprarrenal.

Este experimento de inhibición se puede llevar a cabo mediante las siguientes operaciones. Se permite que CYP11B1 humano y CYP11B2 humano se expresen individualmente en fibroblastos procedentes de pulmón de hámster chino. Posteriormente, se añade 11-desoxicortisol a las células que expresan CYP11B1 humano hasta una concentración final de 100 nmol/l y se añade corticosterona a las células que expresan CYP11B2 humano hasta una concentración final de 100 nmol/l. Al mismo tiempo, se añade un compuesto diana utilizado como muestra analítica a cada una de las células hasta una concentración final de 10'4 a 104 nmol/l. A continuación, la concentración de cortisol como un metabolito de CYP11B1 se mide en las células que expresan CYP11B1 humano según ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) y la concentración de aldosterona como un metabolito de CYP11B2 se mide en las células que expresan CYP11B2 humano según ELISA. Siempre que la concentración de aldosterona y la concentración de cortisol sin la adición de ningún compuesto diana como muestra se establezcan cada una al 100 %, se produce una curva de inhibición y después se calcula la actividad inhibidora (CI50).

Desde el punto de vista de mejorar la selectividad para la inhibición de la producción de aldosterona en comparación con la inhibición de la producción de cortisol, se prefiere que, en la anterior fórmula general (1), R3 es un átomo de hidrógeno, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 es un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, m-, p-halobencilo, X2 es un átomo de halógeno y X3 es un átomo de hidrógeno. Más preferentemente, R5 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo representado por -(CH2)nX4 (en la que n representa un número entero de 1 a 5 y X4 representa un átomo de halógeno), un grupo ciclopropilo o un grupo phalobencilo. La adopción de una cualquiera de las siguientes configuraciones (a) a (d) en la anterior fórmula general (1) anterior permite el uso del compuesto como un agente de diagnóstico por imagen para examen de medicina nuclear o un agente radioterapéutico de uso interno.

(a) Se usa un átomo de halógeno radiactivo como átomo de halógeno representado por R2.

(b) El grupo representado por -(CH2)nX4 se usa como R5 y un átomo de halógeno radioactivo se usa como un átomo de halógeno representado por X4.

(c) Se usa un grupo p-halobencilo como R5, y se usa un átomo de halógeno radiactivo como un átomo de halógeno introducido en la posición 4 del grupo bencilo.

(d) Se usa un átomo de halógeno radiactivo como átomo de halógeno representado por X2.

Además, desde el punto de vista de mejorar la selectividad para la inhibición de la producción de aldosterona en comparación con la inhibición de la producción de cortisol, R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno en la anterior fórmula general (1).

Adicionalmente, desde el punto de vista de mejorar más la selectividad para la inhibición de la producción de aldosterona en comparación con la inhibición de la producción de cortisol, R5 es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo representado por -(CH2)nX4o un grupo ciclopropilo en la anterior fórmula general (1). En el grupo representado por -(CH2)nX4, n es un número entero de, preferentemente 1 a 3, más preferentemente 2 o 3 y más preferentemente 2. X4 es preferentemente un átomo de flúor.

Además, desde el punto de vista de mejorar aún más la selectividad para la inhibición de la producción de aldosterona en comparación con la inhibición de la producción de cortisol, X1 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, y más preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor en la anterior fórmula general (1).

Un aspecto específico del compuesto de acuerdo con la presente invención es el compuesto representado por la anterior fórmula general (2). El compuesto representado por la fórmula general (2) es el compuesto de fórmula general (1) en la que R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra (en la que Ra es un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono), R3 y R4 son átomos de hidrógeno, R5 es un grupo representado por -(CH2)nX14, A es CH, X1 y X2 son átomos de halógeno y X3 es un átomo de hidrógeno. En la fórmula general (2), R12 puede ser un átomo de hidrógeno o CO2Ra o puede ser un átomo de hidrógeno. Además, en la fórmula general (2), X11 y X12 cada uno independientemente, pueden representar un átomo de halógeno diferente, en la que X11 es preferentemente un átomo de flúor. Preferentemente, X14 es un átomo de flúor y n es un número entero de 1 a 3.

Un ejemplo específico más preferido de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1-1) que es la anterior fórmula general (1) en la que R1, R2, R3, X1 y X3 cada uno, representan un átomo de hidrógeno o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (1-1), R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono (preferentemente, un grupo metoxi), R5 es un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono, X2 es un átomo de halógeno y A es CH o un átomo de nitrógeno. Preferentemente, X2 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. En la anterior fórmula general (1-1), X2 puede ser un átomo de yodo radioactivo.

Los aspectos preferidos del compuesto representado por la anterior fórmula general (1-1) se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

continuación

Además, otro ejemplo específico más preferido de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1-2) que es la anterior fórmula general (1) en la que R1, R3, R4y X3 son átomos de hidrógeno y A es CH o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (1-2), R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X2 y X4 son átomos de halógeno y A es CH o un átomo de nitrógeno. Preferentemente, X2 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo y X4 es un átomo de flúor. En la anterior fórmula general (1-2), R2 puede ser un átomo de yodo radioactivo, X2 puede ser un átomo de yodo radioactivo y X4 puede ser un átomo de flúor radioactivo.

Los aspectos preferidos del compuesto representado por la anterior fórmula general (1-2) se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2

(continuación)

(continuación)

Además, otro ejemplo específico más preferido de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1-3) que es la anterior fórmula general (1) en la que R1, R2, R3, R4 y X3 son átomos de hidrógeno y A es CH o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (1-3), X1 y X2 son átomos de hidrógeno o átomos de halógeno, siempre que X1 o X2 sea un átomo de halógeno y X7 es un átomo de halógeno. En la anterior fórmula general (1-3), X7 puede ser un átomo de yodo radioactivo.

Los aspectos preferidos del compuesto representado por la anterior fórmula general (1-3) se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

Además, otro ejemplo específico más preferido de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1-4) que es la anterior fórmula general (1) en la que Ri es CO2Ra, R2, R3, R4y X3 son átomos de hidrógeno y A es CH o una sal del mismo:

En la anterior fórmula general (1-4), R5 es un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente por un átomo de halógeno, X1 y X2 son átomos de hidrógeno o átomos de halógeno y Ra es un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y preferentemente, un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono. R5 puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo o un grupo ciclopropilo. En la anterior fórmula general (1-4), X2 puede ser un átomo de yodo radioactivo.

Los aspectos preferidos del compuesto representado por la anterior fórmula general (1-4) se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4

continuación

Cabe señalar que, en las Tablas 1 a 4, el símbolo "*I" indica un átomo de yodo radiactivo. Además, el elemento entre paréntesis indica un aspecto más preferido.

A continuación, se explicará un ejemplo del procedimiento para producir el compuesto según la presente invención utilizando los siguientes Esquemas 1 a 4.

En primer lugar, un compuesto de ácido 3,5-piridindicarboxílico o un compuesto de ácido 3,6-piridindicarboxílico, o una forma esterificada del mismo, se usa como sustancia de partida para una porción de anillo de piridina, y se reduce para obtener un diol (Esquema 1, Etapa a-1). Posteriormente, se lleva a cabo una reacción de oxidación selectiva para obtener una forma de monoaldehído (Parte [A]) (Esquema 1, Etapa a-2). El compuesto de ácido 3,5-piridindicarboxílico o el compuesto de ácido 3,6-piridindicarboxílico, o una forma esterificada del mismo, puede someterse a una reacción de reducción selectiva para obtener una forma monool (Esquema 1, Etapa b-1), de modo que se pueda obtener una forma monoaldehído (Parte [A]) (Esquema 1, Etapa b-2).

Además, se dibroma un compuesto de piridina (Esquema 1, Etapa c-1), se prepara un reactivo Turbo Grignard para que actúe la dimetilformamida sobre el mismo para obtener una forma de monoaldehído (Esquema 1, Etapa c-2). El aldehído se reduce para obtener un monoalcohol (Esquema 1, Etapa c-3), y el otro grupo bromo se somete a la misma reacción que en la Etapa c-2, de modo que se pueda obtener una forma de monoaldehído (Etapa [A]) (Esquema 1, Etapa c-4).

Adicionalmente, un grupo hidroxi puede protegerse antes o después de las Etapas a-2, b-2 y c-4. Como grupos protectores para el grupo hidroxi, se pueden utilizar, por ejemplo, los grupos protectores descritos en Protective Groups in Organic Synthesis de Greene (Wiley-Interscience; 4a edición).

Cabe señalar que, en el Esquema 1, Rp y Rq representan cada uno hidrógeno o un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo metilo), Rs representa hidrógeno o un grupo protector para el grupo hidroxi, y R4 es el mismo que R4 en el anterior. fórmula general (1).

Por otro lado, como sustancias de partida para una porción de benzimidazol, se utilizan un compuesto de alquilamina lineal o cíclica, o un compuesto de bencilamina, y un compuesto de 2-fluoronitrobenceno, y se acoplan según una reacción de sustitución aromática, para obtener Parte [B] (Esquema 2, Etapa d). En el Esquema 2, X1, X2, X3 y R5 son los mismos que los del compuesto representado por la fórmula general (1) anterior. Q en la Parte [B] es un grupo nitro, el cual además puede reducirse a un grupo amino.

Posteriormente, se lleva a cabo una reacción de ciclocondensación usando la Parte [A] obtenida en el Esquema 1 y la Parte [B] obtenida en el Esquema 2, ara formar un anillo de benzimidazol (Esquema 3, Etapa e). Cuando Rs es un grupo protector para el grupo hidroxi, se retira el grupo protector. Como procedimiento de desprotección, se puede usar, por ejemplo, el procedimiento descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience; 4a edición) de Greene.

Después de eso, el grupo hidroxi del grupo hidroximetilo introducido en la posición 3 del anillo de piridina se convierte en un grupo saliente (L) (Esquema 3, Etapa f). Los ejemplos del grupo saliente (L) usado en el presente documento incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir y un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir. En el Esquema 3, L es preferentemente un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo pnitrobencenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi. Mediante estas operaciones, se puede obtener la Parte [A B].

De acuerdo con una reacción de sustitución nucleófila que usa un compuesto de imidazol o un compuesto de triazol como Parte C, la Parte C se introduce en la Parte [A b ] obtenida en el Esquema 3 (Esquema 4, Etapa g). In la Parte C, R1, R2 y A son los mismos que los del compuesto representado por la fórmula general (1) anterior.

El compuesto radiactivo de la anterior fórmula general (1) en la que R5 es un grupo representado por -(CH2)nX4 en el que n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno radiactivo, es decir, el compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (9) o una sal del mismo, se puede producir a partir del compuesto de la anterior fórmula general (3) o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación.

Por ejemplo, el compuesto de la anterior fórmula general (2) en la que X14 es un átomo de halógeno radiactivo, es decir, el compuesto de la anterior fórmula general (1-2) en la que X4 es un átomo de halógeno radiactivo, o el compuesto radiactivo de la anterior fórmula general (10) o una sal del mismo, se puede producir a partir del compuesto de la anterior fórmula general (4) o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación.

En la presente invención, el grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir es preferentemente un grupo alquilsulfoniloxi que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. En el grupo alquilsulfoniloxi sustituido, el átomo de hidrógeno en la cadena de alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno. Además, en la presente invención, el grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir es preferentemente un grupo bencenosulfoniloxi sustituido o sin sustituir, y más preferentemente un grupo bencenosulfoniloxi sustituido. En el grupo arilsulfoniloxi sustituido, el átomo de hidrógeno en el anillo arilo está preferentemente sustituido con un grupo alquilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo nitro. Los ejemplos específicos preferidos del grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir y el grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir incluyen un grupo metanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo ptoluenosulfoniloxi, un grupo p-nitrobencenosulfoniloxi y un grupo trifluorometanosulfoniloxi.

A continuación, un ejemplo del procedimiento para producir el compuesto radiactivo representado por la fórmula general (10) anterior se explicará usando el Esquema 5. Un compuesto representado por la fórmula general (10) anterior en la que X14 es un grupo hidroxi se usa como sustancia de partida, y el grupo representado por R16 en la fórmula general (4) anterior (un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir, o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir) en el grupo hidroxi para obtener el compuesto representado por la fórmula general (4) anterior como precursor de marcaje (Esquema 5, Etapa h). Posteriormente, se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleófila en el grupo representado por R16, usando un ion haluro radiactivo, para obtener el compuesto radiactivo representado por la fórmula general (10) anterior (Esquema 5, Etapa i).

En el presente documento, el "ion haluro radiactivo" incluye un ion fluoruro radiactivo (por ejemplo, ion fluoruro [18F]), un ion cloruro radioactivo (por ejemplo, ion cloruro [34mCl]), un ion bromuro radioactivo (por ejemplo, ion bromuro [76Br]) y un ion yoduro radioactivo (por ejemplo, ion yoduro [123I], ion yoduro [124I], ion yoduro [125I] e ion yoduro [131I]). Cuando se usa un ion fluoruro radiactivo, los precursores de marcaje preferidos son los compuestos representados por la fórmula general (4) en la que R16 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir. Además, cuando se usa un ion cloruro radiactivo, los precursores de marcaje preferidos son los compuestos representados por la fórmula general (4) en la que R16 es un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir. Además, cuando se usa un ion bromuro radiactivo, los precursores de marcaje preferidos son los compuestos representados por la fórmula general (4) en la que R16 es un átomo de un átomo de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir. Adicionalmente, cuando se usa un ion yoduro radiactivo, los precursores de marcaje preferidos son los compuestos representados por la fórmula general (4) en la que R16 es un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir. La reacción de sustitución nucleófila usando estos iones haluro radiactivo se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato sódico o carbonato potásico).

Por ejemplo, llevando a cabo una reacción de fluoración radiactiva usando un ion fluoruro radiactivo, se puede obtener un compuesto radiactivo representado por la fórmula general (10) en la que X14 es un átomo de flúor radiactivo. La reacción de fluoración radiactiva se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, y también se puede llevar a cabo en presencia de varios tipos de catalizadores de transferencia de fase, tales como 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano (nombre comercial: KRYPTOFIX 222).

Además, un compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (1) en la que X2 es un átomo de halógeno radiactivo, es decir, un compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (11) o una sal del mismo, puede producirse a partir de un compuesto representado por la anterior fórmula general (5) o una sal de la misma mediante una reacción de radiohalogenación.

Por ejemplo, el grupo representado por R7 en la siguiente fórmula general (5-1) puede sustituirse con un átomo de halógeno radiactivo (preferentemente, un átomo de yodo radiactivo) sometiendo, a una reacción de radiohalogenación, un compuesto representado por la siguiente fórmula general (5-1) la cual es la anterior fórmula general (5) en la que R1, R2 y R3 son átomos de hidrógeno, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 es un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono, y X1 y X3 son átomos de hidrógeno o una sal del mismo. Por lo tanto, se puede producir el compuesto representado por la anterior fórmula general (1-1) (en la que X2 es un átomo de halógeno radiactivo y, preferentemente, un átomo de yodo radiactivo) o una sal del mismo.

En la anterior fórmula general (5-1), R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono, R7 representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, y A representa CH o un átomo de nitrógeno.

Además, por ejemplo, el grupo representado por R7 en la siguiente fórmula general (5-2) puede sustituirse con un átomo de halógeno radiactivo (preferentemente, un átomo de yodo radiactivo) sometiendo, a una reacción de radiohalogenación, un compuesto representado por la siguiente fórmula general (5-2) la cual es la fórmula general (5) en la que R1 representa CO2Ra, R2, R3 y R4 representa átomos de hidrógeno, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente por un átomo de halógeno, A representa CH y X3 representa un átomo de hidrógeno o una sal del mismo. Por lo tanto, se puede producir el compuesto representado por la anterior fórmula general (1-4) (en la que X2 es un átomo de halógeno radiactivo y, preferentemente, un átomo de yodo radiactivo) o una sal del mismo.

En la anterior fórmula general (5-2), R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente por un átomo de halógeno, R7 representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Por ejemplo, un compuesto representado por la anterior fórmula general (2) en la que X12 representa un átomo de halógeno radioactivo, es decir, un compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (1-2) en la que X2 es un átomo de halógeno radiactivo, o el compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (12) o una sal del mismo, puede producirse a partir de un compuesto representado por la anterior fórmula general (6) o una sal de la misma mediante una reacción de radiohalogenación.

Además, un compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (1) en la que R5 es un grupo phalobencilo marcado con un átomo de halógeno radiactivo, es decir, un compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (13) o una sal del mismo se puede producir a partir de un compuesto representado por la anterior fórmula general (7) o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación.

Por ejemplo, el grupo representado por R8 en la siguiente fórmula general (7-1) puede sustituirse con un átomo de halógeno radiactivo (preferentemente, un átomo de yodo radiactivo) sometiendo, a una reacción de radiohalogenación, un compuesto representado por la siguiente fórmula general (7-1) la cual es la anterior fórmula general (7) en la que Ri, R2, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, A es CH, X2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X1 o X2 sea un átomo de halógeno y X3 es un átomo de halógeno o una sal del mismo. Por lo tanto, se puede producir el compuesto representado por la anterior fórmula general (1-3) (en la que X2 es un átomo de halógeno radiactivo y, preferentemente, un átomo de yodo radiactivo) o una sal del mismo.

En la anterior fórmula general (7-1), R8 representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, y X1 y X2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X1 o X2 sea un átomo de halógeno.

Además, un compuesto radioactivo representado por la anterior fórmula general (1) en la que R2 es un átomo de halógeno radioactivo, es decir, un compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (14) o una sal del mismo se puede producir a partir de un compuesto representado por la anterior fórmula general (8) o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación.

Por ejemplo, el grupo representado por Rg en la siguiente fórmula general (8-1) puede sustituirse con un átomo de halógeno radiactivo (preferentemente, un átomo de yodo radiactivo) sometiendo, a una reacción de radiohalogenación, un compuesto representado por la siguiente fórmula general (8-1) la cual es la anterior fórmula general (8) en la que R1, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, R5 es -(CH2)nX14 (en la que n es un número entero de 1 a 5 y X14 es un átomo de halógeno), A es CH, X2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y X3 es un átomo de hidrógeno, siempre que X1 o X2 sea un átomo de halógeno o una sal del mismo. Por lo tanto, se puede producir el compuesto radioactivo representado por la anterior fórmula general (1-2) (en la que R 2 es un átomo de halógeno radiactivo y, preferentemente, un átomo de yodo radiactivo) o una sal del mismo.

En la anterior fórmula general (8-1), Rg representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X1 o X2 sea un átomo de halógeno y X14 representa un átomo de halógeno.

En la presente invención, el "grupo trialquilestaño" incluye grupos tri(alquil C1-C6)estaño, y entre otros, es más preferido un grupo tributil estaño. El grupo trialquilsililo incluye grupos tri(alquil C1-C6)sililo, y entre otros, es más preferido un grupo trimetilsililo. Cabe señalar que "alquilo C1-C6" significa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

En lo sucesivo, en el presente documento, un ejemplo del procedimiento para producir el compuesto radiactivo representado por la fórmula general (12) anterior se explicará usando el Esquema 6. El compuesto representado por la fórmula general (12) anterior se usa como sustancia de partida, y el grupo halógeno representado por X16 en el compuesto se sustituye con el grupo representado por R17 (un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo) para obtener el compuesto representado por la anterior fórmula general (6) como precursor del marcado (Esquema 6, Etapa j). Posteriormente, se lleva a cabo una reacción de radiohalogenación para obtener el compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (12) (Esquema 6, Etapa k).

La reacción de radiohalogenación en la Etapa k se puede llevar a cabo usando un halógeno radioactivo preparado como electrófilo, y esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando una molécula de halógeno radioactivo o un hipohalito de acetilo radioactivo. Sin embargo, se usa un halógeno radiactivo que comprende un átomo de halógeno que es diferente del átomo de halógeno representado por X1 en la anterior fórmula general (3). La molécula de halógeno radiactivo incluye una molécula de flúor radiactivo, una molécula de cloro radiactivo, una molécula de bromo radiactivo, una molécula de yodo radioactivo y una molécula de astato radiactivo. El hipohalito de acetilo radiactivo incluye un hipofluorito de acetilo radiactivo, un hipoclorito de acetilo radiactivo, un hipobromito de acetilo radiactivo y un hipoyodito de acetilo radiactivo. Como alternativa, el compuesto se puede hacer reaccionar con haluro sódico radiactivo o haluro de potasio radiactivo en condiciones ácidas en presencia de un oxidante. El oxidante incluye, por ejemplo, cloramina-T, agua oxigenada, ácido peracético y haluro de succinimida.

Por ejemplo, el compuesto radiactivo representado por la fórmula general (11) en la que X6 es un átomo de yodo radiactivo puede obtenerse realizando una reacción de yodación radiactiva usando un yoduro radiactivo de metal alcalino. La reacción de yodación radiactiva se lleva a cabo preferentemente permitiendo que el compuesto reaccione con un yoduro radiactivo de metal alcalino y un oxidante en condiciones ácidas. Los ejemplos del yoduro radioactivo de metal alcalino que se puede usar en el presente documento incluyen un compuesto sódico de yodo radioactivo y un compuesto de potasio de yodo radioactivo. Los ejemplos del oxidante que se pueden usar en el presente documento incluyen cloramina-T, agua con peróxido de hidrógeno, ácido peracético, N-clorosuccinimida y N-bromosuccinimida.

Como ejemplo, se deja que el compuesto reaccione con yoduro sódico radiactivo (por ejemplo, yoduro sódico [123I], yoduro sódico [124I], yoduro sódico [125I] o yoduro sódico [131I]) en condiciones ácidas, tales como ácido clorhídrico, en presencia de un oxidante, tal como agua oxigenada, para realizar una reacción de yodación radiactiva, para obtener el compuesto radiactivo de fórmula general (11) en la que X6 es un átomo de yodo radiactivo.

Cuando el compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (9), la anterior fórmula general (10), la anterior fórmula general (11), la anterior fórmula general (12), la anterior fórmula general (13) o la anterior fórmula general (14) o una sal del mismo se usa como medicamento, el halógeno radiactivo sin reaccionar y las impurezas insolubles se purifican deseablemente a partir del mismo con un filtro de membrana, una columna llena de varios tipos de rellenos, HPLC, etc. después de la finalización de la reacción de radiohalogenación.

En la presente invención, también se puede preparar un medicamento a partir del compuesto así producido o una sal del mismo. En la presente descripción, el término "medicamento" puede definirse como una preparación que comprende el compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (1) o una sal del mismo en una forma adecuada para la administración en un organismo vivo. Este medicamento puede administrarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intratecal, local, transrectal, transdérmica, transnasal o transpulmonar). Los ejemplos de la forma de administración para la administración oral incluyen formas de dosificación, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, gránulos finos, polvos, líquidos y soluciones, jarabes o suspensiones. Por otro lado, ejemplos de la forma de administración para administración parenteral incluyen formas, tales como formulaciones acuosas para inyección, formulaciones oleosas para inyección, supositorios, formulaciones transnasales y formulaciones transdérmicas (lociones, emulsiones, pomadas, cremas, gelatinas, geles o parches (cintas, parches transdérmicos, cataplasmas, etc.), polvos para uso externo, etc.).

El medicamento de acuerdo con la presente invención se prepara mediante una técnica convencionalmente conocida y puede comprender un vehículo inactivo y no tóxico que se ha utilizado generalmente en el campo de la producción farmacéutica. El tipo de vehículo que puede estar contenido en el medicamento de la presente invención no está limitado, siempre que se use habitualmente en el campo de la producción farmacéutica y no reaccione con el compuesto radiactivo representado por la anterior fórmula general (1) o una sal del mismo. Los ejemplos de tal vehículo incluyen un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un estabilizante, un desintegrador, un tampón, un solubilizante, un agente de tonicidad, un solubilizante, un ajustador de pH, un tensioactivo, un emulsionante, un agente de suspensión, un dispersor, un agente antisedimentación, un espesante, un ajustador de viscosidad, un gelatinizador, un agente calmante, un conservante, un plastificante, un promotor de la absorción transdérmica, un antioxidante, un humectante, un antiséptico y un perfume. Estos vehículos también pueden usarse en una combinación apropiada con dos o más.

Dado que el compuesto radiactivo representado por la fórmula general (1) anterior tiene una cierta capacidad inhibidora selectiva sobre la aldosterona sintasa humana (CYP11B2), el medicamento según la presente invención puede acumularse específicamente en un tumor productor de aldosterona. En consecuencia, el medicamento de acuerdo con la presente invención puede usarse como agente terapéutico para un tumor productor de aldosterona.

Además, cuando el medicamento según la presente invención se introduce en un organismo vivo, puede acumularse específicamente en un tumor productor de aldosterona ya que el compuesto representado por la fórmula general (1) tiene una cierta capacidad inhibidora selectiva sobre CYP11B2. Por lo tanto, usando un átomo de halógeno radioactivo como un átomo de halógeno representado por X4 cuando R5 es -(CH2)nX4 (en la que n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno), un átomo de halógeno representado por X2, un átomo de halógeno representado por R2 o un átomo de halógeno de un grupo p-halobencilo representado por R5 en la anterior fórmula general (1), por ejemplo, usando un átomo de halógeno radioactivo como un átomo de halógeno representado por X12 o X14 en la anterior fórmula general (2), ase puede obtener una imagen de un tumor productor de aldosterona mediante la detección no invasiva de radiación desde el exterior del cuerpo vivo con un detector de radiación, un escáner de tomografía computarizada por emisión de fotón único, un escáner de tomografía por emisión de positrones, gammagrafía o similar. En consecuencia, el medicamento de la presente invención puede usarse como un agente de diagnóstico de imágenes para examen de medicina nuclear, y específicamente puede usarse como un agente de diagnóstico de imágenes para tomografía por emisión de positrones o como un agente de diagnóstico por imágenes para tomografía computarizada por emisión de fotón único. Por ejemplo, cuando se utiliza un radionúclido de emisión de positrones, tal como 18F, 76Br o 124I se usa como un átomo de halógeno radioactivo, el presente medicamento puede usarse como un agente de diagnóstico de imágenes para tomografía por emisión de positrones, y cuando se usa 123I como un átomo de halógeno radiactivo, el presente medicamento puede usarse como un agente de diagnóstico de imágenes para tomografía computarizada por emisión de fotón único. Además, usando un elemento adecuado para la medición de señales magnéticas nucleares, tal como 19F, como un átomo de halógeno representado porX4 cuando R5 es -(CH2)nX4 (en la que n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno), un átomo de halógeno representado por X2, un átomo de halógeno representado por R2 o un átomo de halógeno de un grupo p-halobencilo representado por R5 en la anterior fórmula general (1), por ejemplo, como un átomo de halógeno representado por X12 o X14 en la anterior fórmula general (2), se puede obtener una imagen de un tumor productor de aldosterona empleando un aparato de formación de imágenes por resonancia magnética nuclear.

Además, usando un nucleido, tal como 125I que tiene una vida relativamente larga, 131I emitiendo rayos p o 211At emitiendo rayos a, como un átomo de halógeno radioactivo representado por X4 cuando R5 es -(CH2)nX4 (en la que n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno), un átomo de halógeno radioactivo representado por X2, un átomo de halógeno radioactivo representado por R2 o un átomo de halógeno radiactivo de un grupo p-halobencilo marcado con halógeno radiactivo representado por R5 en la anterior fórmula general (1), por ejemplo, como un átomo de halógeno radiactivo representado por X12 o X14 en la anterior fórmula general (2), el medicamento de acuerdo con la presente invención también puede usarse como un agente radioterapéutico de uso interno para un tumor productor de aldosterona.

Ejemplos

En lo sucesivo, en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle mediante los siguientes Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita al contenido de los Ejemplos.

En lo sucesivo, en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle mediante los siguientes Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita al contenido de los Ejemplos. Cabe señalar que, en los Ejemplos mencionados a continuación, los nombres de los compuestos individuales sometidos a experimentos se definen como sigue a continuación.

Compuesto 100: 6-Cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol Compuesto [18F] 100: 6-Cloro-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol Compuesto 200: 6-Bromo-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol Compuesto [18F] 200: 6-Bromo-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol Compuesto 300: 2-{6-Bromo-5-fluoro-2-[5-(5-metilcarboxilatoimidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol-1-il} etanol

Compuesto 400: 5-Fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-yodobenzoimidazol Compuesto [123I] 400: 5-Fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-[123I] yodobenzoimidazol Compuesto 500: 6-Cloro-5-fluoro-1-(3-fluoropropil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol

Compuesto [18F] 500: 6-Cloro-5-fluoro-1-(3-[18F]fluoropropil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol Compuesto 60l: 1-[4-(1-Cidopropil-6-yodo-1H-imidazobenzo-2-il)-3-piridinilmetil)]-1H-imidazolcarboxilato de metilo

Compuesto [123I] 601: 1-[4-(1-Ciclopropil-6-[123I]yodo-1H-imidazobenzo-2-il)-3-piridinilmetil)]-1H-imidazolcarboxilato de metilo

Compuesto 602: 1-Cidopropil-2-[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-5-il]-6-yodo-1H-benzoimidazol

Compuesto [123I] 602: 1-Ciclopropil-2-[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-5-il]-6-[123I]yodo-1H-benzoimidazol Compuesto 603: 1-Ciclopropil-2-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)piridin-5-il]-6-yodo-1H-benzoimidazol Compuesto [123I] 603: 1-Ciclopropil-2-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)piridin-5-il]-6-[123I]yodo-1H-benzoimidazol Compuesto 604: 1-(2-Fluoroetil)-2-[5-{(imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-yodobenzoimidazol

Compuesto [123I] 604: 1-(2-Fluoroetil)-2-[5-{ (imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodobenzoimidazol Compuesto 605: 6-Cloro-5-fluoro-1-(4-yodobencil)-2-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)-3-piridinil]-1H-benzoimidazol Compuesto [123I] 605: 6-Cloro-5-fluoro-1-(4-[123I]yodobencil)-2-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)-3-piridinil]-1H-benzoimidazol

Compuesto 606: 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-yodo-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol Compuesto [123I] 606: 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodo-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol Compuesto 607: 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol

Compuesto [123I] 607: 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-6-[123I]yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol Compuesto 608: 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-1-etil-6-yodo-1H-benzo[d]imidazol

Compuesto [123I] 608: 2-[5-{(1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il]-1-etil-6-[123I]yodo-1H-benzo[d]imidazol Compuesto 609: 1-Ciclopropil-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-yodo-4-metoxibenzoimidazol Compuesto [123I] 609: 1-Ciclopropil-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-6-[123I]yodo-4-metoxibenzoimidazol Compuesto 610: 6-Cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-{5-(5-yodo-1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il}benzoimidazol Compuesto [123I] 610: 6-Cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-{5-(5-[123I]yodo-1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il}benzoimidazol

En los siguientes ejemplos, las estructuras moleculares de los compuestos individuales se identificaron mediante el espectro de RMN 1H. Como dispositivo de RMN, se usó AVANCE III (fabricado por BURKER), refiriéndose a la señal 87,24 del cloroformo deuterado o la señal 82,49 del dimetilsulfóxido deuterado. Todos los cambios químicos se dan como ppm en la escala delta (8), y las divisiones finas de señales se indican mediante abreviaturas (s: singlete, d: doblete, t: triplete, dd: doble doblete, dt: doble triplete, cd: doble cuartete, m: multiplete, sa: siglete amplio, quint.: quintuplete, y sext.: sextete).

A continuación, la "temperatura ambiente" en los siguientes Ejemplos indica 25 °C.

En los ejemplos de síntesis de compuestos individuales, cada etapa en la síntesis del compuesto se repitió varias veces, según fuera necesario, de modo que el compuesto pudiera obtenerse en una cantidad necesaria para su uso como intermedio o similar en otras síntesis.

(Ejemplo 1; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 100

De acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 1, se sintetizó el Compuesto 100.

Síntesis de 3,5-piridindimetanol (Compuesto 2)

Se disolvió ácido 3,5-piridindicarboxílico (Compuesto 1) (836 mg, 5,00 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), y se añadió gota a gota una solución de tetrahidrofurano de borano-tetrahidrofurano (1 mol/l, 25 ml, 25 mmol) a la solución obtenida anteriormente a 0 °C durante 1 hora. Después de eso, la mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 3 días. Después de completarse la reacción, se añadió ácido clorhídrico 6 mol/l (5 ml) a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se agitó durante 10 minutos. Después de eso, se añadió una solución acuosa 4 mol/l de hidróxido sódico (10 ml) a la mezcla de reacción, para ajustar el pH a pH 9. La solución de reacción se concentró a una presión reducida, y después, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 5/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 2 (335 mg, 2,41 mmol, y rendimiento: 48 %).

RMN 1H del Compuesto 2 (disolvente: dimetilsulfóxido deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 4H).

Síntesis de 5-hidrox¡met¡l-3-p¡r¡d¡ncarboxaldehído (Compuesto 3)

Se disolvió el Compuesto 2 (141 mg, 1,01 mmol) en N,N'-dimetilformamida (2 ml) y diclorometano (8 ml), y después, se añadió dióxido de manganeso (878 mg, 10,1 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, una solución obtenida por filtración de la solución de reacción a través de Celite, se concentró a una presión reducida, y después, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 3 (85,0 mg, 0,620 mmol, y rendimiento: 61 %).

RMN 1H del Compuesto 3 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 10,15 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 1,97 (t, J = 5,7 Hz, 1H).

Síntesis de 1-cloro-2,5-d¡fluoro-4-n¡trobenceno (Compuesto 5)

Se disolvió 2,5-difluoro-1-clorobenceno (Compuesto 4) (1,10 ml, 10,0 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (12 ml) y después, se añadió nitrato potásico (1,12 g, 11,0 mmol) a la solución en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con diclorometano tres veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida, para obtener el Compuesto 5 (1,98 g, 10,3 mmol, cuantitativo).

RMN 1H del Compuesto 5 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 7,94 (dd, J = 6,7, 1.1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,9, 3,9 Hz, 1H).

Síntesis de 5-cloro-4-fluoro-N-(2-fluoroet¡l)-2-n¡trobencenam¡na (6)

Se disolvió el Compuesto 5 (404 mg, 2,09 mmol) en N,N'-dimetilsulfóxido (10 ml), y después, se añadieron trietilamina (1,19 ml, 6,27 mmol) y clorhidrato de 2-fluoroetilamina (311 mg, 3,13 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 50 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después, se concentró a una presión reducida, para obtener el Compuesto 6 (503 mg, 2,12 mmol, cuantitativo).

RMN 1H del Compuesto 6 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,11 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,2Hz, 1H), 4,70 (dt, J = 47, 4,9 Hz, 2H), 3,63 (dc, J = 25, 4,9 Hz, 2H).

Síntesis de 5-cloro-4-fluoro-N-(2-fluoroet¡l)-1.6-fen¡lenod¡am¡na (Compuesto 7)

Se disolvió el Compuesto 6 (30 mg, 0,127 mmol) en acetato de etilo (1,3 ml), y después, se añadieron cloruro de estaño (II) (120 mg, 0,634 mmol) y agua (0,0229 ml, 0,127 mmol) a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción y después, el sólido precipitado se filtró. El filtrado obtenido se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/diclorometano = 1/2 (relación de volumen), para obtener el Compuesto 7 (22,8 mg, 0,110 mmol, y rendimiento: 86 %).

RMN 1H del Compuesto 7 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 6,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 47,3, 4,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,34 (dc, J = 27, 4,8 Hz, 2H).

Síntesis de 5-r6-cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil) benzoimidazol-2-illpiridin-3-metanol (Compuesto 8)

Se disolvió 5-hidroximetil-3-piridincarboxaldehído (Compuesto 3) (125 mg, 0,909 mmol) en N,N'-dimetilformamida (7 ml), y después de eso, se añadieron el Compuesto 7 (207 mg, 1,00 mmol) y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (671 mg, 1,09 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción a 0 °C, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol = 9/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 8 (199 mg, 0,616 mmol, y rendimiento: 68 %).

RMN 1H del Compuesto 8 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,9Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,3Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,6Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 47, 4,8 Hz, 2H), 4,51(dt, J = 25, 4,9 Hz, 2H).

Síntesis del Compuesto 100

Se disolvió el Compuesto 8 (60,0 mg, 0,185 mmol) en diclorometano (2,5 ml), y después, se añadieron tetrabromuro de carbono (92,2 mg, 0,278 mmol) y trifenilfosfina (97,0 mg, 0,370 mmol) a la solución obtenida anteriormente a 0 °C. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida y después, se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo), para obtener una mezcla (54,0 mg) que contenía 2-(5-bromometilpiridin-3-il)-6-doro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)benzoimidazol (Compuesto 8A).

Posteriormente, se disolvió imidazol (11,4 mg, 0,168 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,7 ml), y después se añadió hidruro sódico (11,2 mg, 0,280 mmol) a la solución a 0 °C. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 10 minutos. Se añadió una solución de N,N'-dimetilformamida (0,7 ml), en la cual la mezcla (54,0 mg) que contenía el Compuesto 8A se había disuelto, a la solución de reacción a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente, y por lo tanto, la mezcla obtenida de ese modo se agitó después en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1 ^ 5/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 100 (12,1 mg, 0,0324 mmol, rendimiento en dos etapas del Compuesto 8: 17 %).

RMN 1H del Compuesto 100 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,94 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (t, J = 4,7Hz, 1H), 4,72 (t, J = 4,7Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,7Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,7 Hz, 1H).

(Ejemplo 2) Síntesis del Compuesto [18F] 100

Se sintetizó el Compuesto [18F] 100 de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 2.

Síntesis de 2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (Compuesto 10)

Se disolvió 2-aminoetanol (Compuesto 9) (0,729 ml, 12,0 mmol) en diclorometano (10 ml), y después de eso, se añadieron 2,60 ml (10 mmol) de ferc-butildifenilclorosilano e imidazol (1,20 g, 15,0 mmol) a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol = 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 10 (2,70 g, 9,00 mmol, y rendimiento: 90 %).

RMN 1H del Compuesto 10 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 7,68-7,66 (m, 4H), 7,44-7,36 (m, 6H), 3,68 (t, J = 5,3Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,3Hz, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de N-(5-cloro-4-fluoro-2-nitrofenil)-2-(terc-butildifenilsililoxi)etilamina (Compuesto 11)

Se disolvió el Compuesto 5 (1,94 g, 10,0 mmol) obtenido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en diclorometano (10 ml), y después se añadieron el Compuesto 10 (3,29 g, 11,0 mmol) y carbonato potásico (2,07 g, 15,0 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano ^ hexano/acetato de etilo = 20/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 11 (3,92 g, 8,28 mmol, y rendimiento: 83 %).

RMN 1H del Compuesto 11 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,28 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 9,3Hz, 1H), 7,66-7,64 (m, 4H), 7,45-7,36 (m, 6H), 6,88 (d, J = 6,3Hz, 1H), 3,90 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,3Hz, 2H), 1,06 (s, 9H).

Síntesis de 3-cloro-4-fluoro-N-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etin-1,6-fenilenodiamina (Compuesto 12)

Se disolvió el Compuesto 11 (1,42 g, 3,00 mmol) en acetato de etilo (10 ml) y después, se añadieron cloruro de estaño (II) (2,28 g, 12,0 mmol) y agua (0,216 ml, 12,0 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 4 mol/l a la solución de reacción y después, el depósito precipitado se filtró. El filtrado obtenido se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 12 (1,21 g, 2,74 mmol, y rendimiento: 91 %).

RMN 1H del Compuesto 12 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 7,67-7,65 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 6H), 6,56 (d, J = 7,1Hz, 1H), 6,51 (d, J = 10,1Hz, 1H), 3,90 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de 5-(6-cloro-5-fluoro-1-r2-(ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡l1benzo¡m¡dazol-2-¡l}p¡r¡d¡n-3-metanol (Compuesto 13)

Se d¡solv¡ó el Compuesto 3 (205 mg, 1,50 mmol) obten¡do med¡ante el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 1 en N,N'-d¡met¡lformam¡da (5 ml), y después de eso, se añad¡eron una soluc¡ón de N,N'-d¡met¡lformam¡da (5 ml), en la cual el Compuesto 12 (665 mg, 1,50 mmol) se había d¡suelto, y perox¡monosulfato potás¡co (Oxone (marca reg¡strada) Compuesto de monopersulfato, fabr¡cado por Wako Pure Chem¡cal Industr¡es, Ltd.) (1,11 g, 1,80 mmol) a la soluc¡ón obten¡da anter¡ormente a una temperatura amb¡ente.

La mezcla obten¡da se ag¡tó en una atmósfera de argón a la m¡sma temperatura como se ha descr¡to anter¡ormente durante 3 días. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡eron una soluc¡ón acuosa saturada de t¡osulfato sód¡co y una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co a la soluc¡ón de reacc¡ón, después, la mezcla obten¡da se ag¡tó durante 1 hora y después, la mezcla de reacc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo dos veces. La capa de acetato de et¡lo comb¡nado se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y después, se concentró a una pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo ^ acetato de et¡lo/metanol = 20/1 (relac¡ón de volumen)) para obtener el Compuesto 13 (341 mg, 0,609 mmol, y rend¡m¡ento: 41 %).

RMN 1H del Compuesto 13 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz) 8: 8,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,11 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 5H), 4,77 (d, J = 5,9Hz, 2H), 4,39 (t, J = 5,4Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,4Hz, 2H), 1,99 (t, J = 5,9Hz, 1H), 0,89 (s, 9H).

Síntes¡s de 2-(5-bromomet¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-6-cloro-5-fluoro-1-r2-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡l1benzo¡m¡dazol (Compuesto 14)

Se d¡solv¡ó el Compuesto 13 (272 mg, 0,486 mmol) en d¡clorometano (6 ml), y después se añad¡eron tetrabromuro de carbono (242 mg, 0,728 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (255 mg, 0,972 mmol) a la soluc¡ón a 0 °C. La mezcla obten¡da se ag¡tó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descr¡to anter¡ormente durante 1 hora. Después de completarse la reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a una pres¡ón reduc¡da, y el producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có después por cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/hexano = 2/1 (relac¡ón de volumen)) para obtener el Compuesto 14 (212 mg, 0,340 mmol, y rend¡m¡ento: 69 %).

RMN 1H del Compuesto 14 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz) 8: 8,97 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,18 (t, J = 2,2Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 6H), 7,30-7,26 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (t, J = 5,4Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,4Hz, 2H), 0,90 (s, 9H).

Síntes¡s_____de____ 6-cloro-5-fluoro-2-r5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-1-r2-(ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡l1benzo¡m¡dazol (Compuesto 15)

Se d¡solv¡ó ¡m¡dazol (27,5 mg, 0,404 mmol) en N,N'-d¡met¡lformam¡da (1 ml), y después se añad¡ó h¡druro sód¡co (20,2 mg, 0,506 mmol) a la soluc¡ón a 0 °C. La mezcla obten¡da se ag¡tó en una atmósfera de argón a la m¡sma temperatura como se ha descr¡to anter¡ormente durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó una soluc¡ón de N,N'-d¡met¡lformam¡da (1,5 ml), en la cual se había d¡suelto el Compuesto 14 (210 mg, 0,337 mmol), a la soluc¡ón de reacc¡ón a la m¡sma temperatura que se descr¡b¡ó anter¡ormente, y la mezcla obten¡da de esa manera se ag¡tó después en una atmósfera de argón a la misma temperatura que la descr¡ta anter¡ormente durante 1 hora. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡ó agua a la soluc¡ón de reacc¡ón y la mezcla obten¡da se extrajo después con acetato de et¡lo dos veces. La capa de acetato de et¡lo comb¡nado se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y después, se concentró a una pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 10/1 (relac¡ón de volumen)) para obtener el Compuesto 15 (132 mg, 0,216 mmol, y rend¡m¡ento: 64 %).

RMN 1H del Compuesto 15 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz) 8: 9,04 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,33 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,4Hz, 2H), 0,89 (s, 9H).

Síntes¡s de 2-(6-cloro-5-fluoro-2-r5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1benzo¡m¡dazol-1-¡l)etanol (Compuesto 16)

Se d¡solv¡ó el Compuesto 15 (130 mg, 0,213 mmol) en tetrah¡drofurano (0,2 ml), y después se añad¡ó una soluc¡ón de tetrah¡drofurano (1 mol/l) de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (0,320 ml, 0,320 mmol) a la soluc¡ón a 0 °C. La mezcla obten¡da se ag¡tó en una atmósfera de argón a una temperatura amb¡ente durante 1 hora. Después de completarse la reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a una pres¡ón reduc¡da, y el producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có después por cromatografía sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 10/1 ^ 8/1 ^ 5/1 (relac¡ón de volumen)) para obtener el Compuesto 16 (79,0 mg, 0,212 mmol, y rend¡m¡ento: 99 %).

RMN 1H del Compuesto 16 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz) 8: 9,06 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,88 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,20 (t, J = 5,5Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5,5Hz, 2H), 2,92 (s, 1H).

Síntes¡s_____ de_____ 6-cloro-5-fluoro-2-r5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-1-r2-(p-toluenosulfon¡lox¡)et¡l1benzo¡m¡dazol (Compuesto 17)

Se disolvió el Compuesto 16 (60,0 mg, 0,161 mmol) en diclorometano (2,0 ml), y después se añadieron cloruro de ptoluenosulfonilo (61,4 mg, 0,322 mmol) y 1,4-diazabicido[2,2,2]octano (45,2 mg, 0,403 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 17 (58,5 mg, 0,111 mmol, y rendimiento: 69 %).

RMN 1H del Compuesto 17 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,86 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,2Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,17-7,15 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,03 (t, J = 1,2Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,36 (t, J = 5,2Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,2Hz, 2H), 2,37 (s, 3H).

Síntesis del Compuesto [18F] 100

Se suministró agua [18O] que contenía iones flúor [18F] (radioactividad: 4540 MBq, valor de corrección al inicio de la síntesis) a una columna Sep-Pak (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light Cartridge Accell(TM) Plus QMA Carbonate, fabricado por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el ion fluoruro [18F] fue adsorbido y capturado en la columna. A esta columna se le suministró una solución acuosa de carbonato de potasio (42,4 jmol/l, 0,3 ml) y una solución de acetonitrilo (0,7 ml) de KRYPTOFIX 222 (nombre comercial, fabricado por Merck) (14 mg, 37,2 |jmol), de modo que el se eluyó el ion fluoruro [18F]. El resultante se calentó a 110 °C en una corriente de gas argón, de modo que se evaporó el agua. Después de eso, se añadió acetonitrilo (0,5 ml x 2) al residuo y después, la mezcla obtenida se destiló azeotrópicamente a sequedad. A esta mezcla de reacción, se le añadió una solución de acetonitrilo (0,3 ml), en la cual el Compuesto 17 (5 mg, 0,00951 mmol) se había disuelto, y después, la mezcla obtenida de ese modo se calentó a 110 °C durante 10 minutos. Después de completarse la reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l (0,5 ml) a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se sometió a HPLC en las condiciones mencionadas a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 100 obtenido en el Ejemplo 1 como una fracción del Compuesto [18F] 100.

Columna: Capcell Pak C18 MG (nombre comercial, fabricado por Shiseido Japan, Co., Ltd., tamaño: 10 x 250 mm) Fase móvil: 0,1 % en volumen de agua que contiene ácido trifluoroacético/0,1 % en volumen de acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético (relación en volumen) = gradiente de 80/20 a 20/80 durante 40 minutos

Caudal: 3,0 ml/min

Detector: espectrofotómetro ultravioleta visible (longitud de onda de detección: 260 nm)

Se suministró un líquido preparado añadiendo 10 ml de agua a la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [18F] 100 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (1 ml), y después, se suministró éter dietílico (6 ml) a la columna resultante para eluir el Compuesto [18F] 100. Después de eso, se retiró por destilación éter dietílico para obtener el Compuesto [18F] 100. La radiactividad obtenida fue de 720 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (107 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 99,3 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

Fase de desarrollo: acetato de etilo/metanol/dietilamina = 10/2/1 (relación de volumen)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 3; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 200

El Compuesto 200 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 3.

Síntesis de 5-bromo-4-fluoro-N-(2-fluoroetil)-2-n¡trobenzenam¡na (Compuesto 18)

Se disolvió 4-bromo-2,5-difluoronitrobenceno (Compuesto 4A) (500 mg, 2,10 mmol) en N,N'-dimetilsulfóxido (10 ml), y después, se añadieron trietilamina (1,20 ml, 6,30 mmol) y clorhidrato de 2-fluoroetilamina (314 mg, 3,15 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 50 °C durante 1,5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después, se concentró a una presión reducida, para obtener el Compuesto 18 (585 mg, 2,08 mmol, y rendimiento: 99 %).

RMN 1H del Compuesto 18 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,08 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,70 (dt, J = 47, 4,9 Hz, 2H), 3,63 (dc, J = 25, 4,9 Hz, 2H).

Síntesis de 5-bromo-4-fluoro-N-í2-fluoroet¡l)-1.6-fenilenod¡am¡na (Compuesto 19)

Se disolvió el Compuesto 18 (290 mg. 1.03 mmol) en acetato de etilo (5.0 ml). y después de eso. se añadieron cloruro de estaño (II) (586 mg. 3.09 mmol) y agua (0.0371 ml. 2.06 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 horas. Después de eso. se añadieron adicionalmente cloruro de estaño (II) (195 mg. 1.03 mmol) y agua (0.0371 ml. 2.06 mmol) a la solución de reacción. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 1 hora. Después de completarse la reacción. la solución de reacción se concentró a una presión reducida. y el producto en bruto obtenido se purificó después por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 19 (113.0 mg. 0.450 mmol. y rendimiento: 44 %).

RMN 1H del Compuesto 19 (disolvente: cloroformo deuterado. frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 6.76 (d. J = 6.6Hz. 1H). 6.53 (d. J = 9.5Hz. 1H). 4.72-4.70 (m. 1H). 4.61 (t. J = 4.7Hz. 1H). 3.59 (s a. 2H). 3.40-3.37 (m. 2H). 3.33 3.30 (m. 1H).

Síntesis de 5-[6-bromo-5-fluoro-1-(2-fluoroetil) benzoimidazol^-illpiridin^-metanol (Compuesto 20)

Se disolvió el Compuesto 3 (66.1 mg. 0.482 mmol) obtenido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en N. N'-dimetilformamida (2.0 ml). y después de eso. se añadieron el Compuesto 19 (110 mg. 0.438 mmol) y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato. fabricado por Wako Pure Chemical Industries. Ltd.) (405 mg. 0.657 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 2 horas. Después de completarse la reacción. se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción a 0 °C. y después. la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después. se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 20 (142 mg. O. 386 mmol. y rendimiento: 88 %).

RMN 1H del Compuesto 20 (disolvente: cloroformo deuterado. frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8.87 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 8.77 (d. J = 2.1Hz. 1H). 8.13 (s. 1H). 7.65 (d. J = 5.8Hz. 1H). 7.59 (d. J = 8.7Hz. 1H). 4.87-4.83 (m. 3H).

4.75 (t. J = 4.8Hz. 1H). 4.53 (t. J = 4.8Hz. 1H). 4.48 (t. J = 4.8Hz. 1H). 1.99 (d. J = 5.6 Hz. 1H).

Síntesis del Compuesto 200

Se disolvió el Compuesto 20 (140 mg. 0.380 mmol) en diclorometano (5.0 ml). y después de eso. se añadieron tetrabromuro de carbono (189 mg. 0.570 mmol) y trifenilfosfina (199 mg. 0.760 mmol) a la solución a 0 °C. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 30 minutos. Después de completarse la reacción. la solución de reacción se concentró a una presión reducida. y después. el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/3 (relación de volumen)). para obtener una mezcla (300 mg) que contenía 2-(5-bromomet¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-6-bromo-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)benzoimidazol (Compuesto 21).

Se disolvió imidazol (28.5 mg. 0.418 mmol) en N.N'-dimetilformamida (0.5 ml). y después de eso. se añadieron hidruro sódico (18.2 mg. 0.456 mmol) y una solución de N.N'-dimetilformamida (1.5 ml). en la cual la mezcla (300 mg) que contenía el Compuesto 21 se había disuelto. a 0 °C a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 0 °C durante 1 hora. Después de completarse la reacción. se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después. se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/3 ^ 20/1 ^ 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 200 (41.5 mg. 0.0992 mmol. rendimiento en dos etapas del Compuesto 20: 26 %).

RMN 1H del Compuesto 200 (disolvente: cloroformo deuterado. frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8.94 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 8.66 (d. J = 2.1Hz. 1H). 7.85 (s. 1H). 7.63-7.57 (m. 3H). 7.15 (s. 1H). 6.96 (s. 1H). 5.27 (s. 2H). 4.81 (t. J = 4.7Hz. 1H). 4.72 (t. J = 4.7Hz. 1H). 4.44 (t. J = 4.7Hz. 1H). 4.39 (t. J = 4.7 Hz. 1H).

(Ejemplo 4) Síntesis del Compuesto [18F] 200

Se sintetizó el Compuesto [18F] 200 de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 4.

Síntesis de N^-bromo^-fluoro^-nitrofenin^-íterc-butildifenilsililoxnetilamina (Compuesto 22)

Se disolvió 4-bromo-2.5-difluoronitrobenceno (476 mg. 2.00 mmol) en diclorometano (5.0 ml). y después de eso. se añadieron el Compuesto 10 (749 mg. 2.50 mmol) obtenido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 y carbonato potásico (553 mg. 4.00 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente.. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante tres noches. Después de completarse la reacción. se añadió agua a la solución de reacción y después. la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1), para obtener el Compuesto 22 (1,03 g, 1,99 mmol, y rendimiento: 99 %).

RMN 1H del Compuesto 22 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz)8: 8,25 (s a, 1H), 7,95 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,66-7,64 (m, 4H), 7,45-7,36 (m, 6H), 7,06 (d, J = 5,8Hz, 1H), 3,90 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,41 (t, J = 5,3Hz, 2H), 1,06 (s, 9H).

Síntesis de 3-bromo-4-fluoro-N-r2-(terc-butildifenilsililoxi)etil1-1,6-fenilenodiamina (Compuesto 23)

Se disolvió el Compuesto 22 (555 mg, 1,07 mmol) en acetato de etilo (6,0 ml), y después, se añadió cloruro de estaño (II) (1,02 g, 5,36 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de eso, la solución de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 70 °C durante 2 horas. Después de eso, se añadió cloruro de estaño (II) (468 mg, 2,15 mmol) a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 70 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida, y después, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1 ^ 3/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 23 (257 mg, 0,527 mmol, y rendimiento: 50 %).

RMN 1H del Compuesto 23 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 7,67-7,66 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 6H), 6,69 (d, J = 6,6Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,6Hz, 1H), 3,90 (t, J = 5,1Hz, 2H), 3,59 (s a, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,15 (t, J = 5,1Hz, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de 5-(6-bromo-5-fluoro-1-r2-(ferc-butildifenilsililoxi)etil1benzoimidazol-2-il}piridin-3-metanol (Compuesto 24)

Se disolvió el Compuesto 3 (150 mg, 1,09 mmol) obtenido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en N,N'-dimetilformamida (2,0 ml), y después de eso, se añadieron una solución de N,N'-dimetilformamida (2,0 ml), en la cual el Compuesto 23 (290 mg, 0,600 mmol) se había disuelto, y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (553 mg, 0,900 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa al 10 % de carbonato potásico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se lavó con agua, y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 24 (240 mg, 0,397 mmol, y rendimiento: 66 %).

RMN 1H del Compuesto 24 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 4H), 4,78 (d, J = 5,9Hz, 2H), 4,39 (t, J = 5,4Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,4Hz, 2H), 1,84 (t, J = 5,9Hz, 1H), 0,89 (s, 9H).

Síntesis de 6-bromo-2-(5-bromometilpiridin-3-il)-5-fluoro-1-r2-(terc-butildifenilsililoxi)etil1benzoimidazol (Compuesto 25)

Se disolvió el Compuesto 24 (203 mg, 0,335 mmol) en diclorometano (5,0 ml), y después de eso, se añadieron tetrabromuro de carbono (167 mg, 0,502 mmol) y trifenilfosfina (176 mg, 0,670 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 4 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida, y el producto en bruto obtenido se purificó después por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 25 (123 mg, 0,184 mmol, y rendimiento: 55 %).

RMN 1H del Compuesto 25 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,18 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 6H), 7,31-7,27 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,3Hz, 2H), 0,90 (s, 9H).

Síntesis de 6-bromo-5-fluoro-2-r5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il1-1-r2-(ferc-butildifenilsililoxi)etil1benzoimidazol (Compuesto 26)

Se disolvió imidazol (6,4 mg, 0,0942 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,5 ml) y después, se añadió hidruro sódico (3,1 mg, 0,129 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 10 minutos. Después de eso, se añadió una solución de N,N'-dimetilformamida (0,5 ml), en la cual el Compuesto 25 (57,2 mg, 0,860 mmol) se había disuelto, a la solución de reacción a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 26 (31,1 mg, 0,0475 mmol, y rendimiento: 55 %).

RMN 1H del Compuesto 26 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,33 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,3Hz, 2H), 0,89 (s, 9H).

Síntesis de 2-(6-bromo-5-fluoro-2-r5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡din-3-¡l1benzo¡m¡dazol-1-¡l)etanol (Compuesto 27)

Se disolvió el Compuesto 26 (29,8 mg, 0,0455 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 ml), y después de eso, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,0682 ml, solución de tetrahidrofurano 1 mol/l, 0,0682 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida, y después, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1 ^ 5/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 27 (15,6 mg, 0,0375 mmol, y rendimiento: 82 %).

RMN 1H del Compuesto 27 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,97 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,36 (s a, 1H), 4,19 (t, J = 5,2Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H).

Síntesis de 6-bromo-5-fluoro-2-r5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-1-r2-(tos¡loxi)et¡l1benzo¡m¡dazol (Compuesto 28)

Se disolvió el Compuesto 27 (15,0 mg, 0,0360 mmol) en diclorometano (0,50 ml), y después de eso, se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (10,3 mg, 0,0540 mmol) y 1,4-diazabic¡clo[2,2,2]octano (8,1 mg, 0,0720 mmol) a 0 °C a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura ambiente durante 2 horas, y después de eso, se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (6,9 mg, 0,0360 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (4,9 mg, 0,0480 mmol) a la solución de reacción. La mezcla obtenida de esa manera se agitó durante una noche a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 28 (4,3 mg, 0,00754 mmol, y rendimiento: 21 %).

RMN 1H del Compuesto 28 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,92 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,31 (d, J = 5,8Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,36 (t, J = 5,1Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,1Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).

Síntesis del Compuesto [18F1200

Se suministró agua [18O] que contenía iones flúor [18F] (radioactividad: 5150 MBq, valor de corrección al inicio de la síntesis) a una columna Sep-Pak (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light Cartridge Accell(TM) Plus QMA Carbonate, fabricado por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el ion fluoruro [18F] fue adsorbido y capturado en la columna. A esta columna se le suministró una solución acuosa de carbonato de potasio (42,4 jmol/l, 0,3 ml) y una solución de acetonitrilo (0,7 ml) de KRYPTOFIX 222 (nombre comercial, fabricado por Merck) (14 mg, 37,2 |jmol), de modo que el se eluyó el ion fluoruro [18F]. El resultante se calentó a 110 °C en una corriente de gas argón, de modo que se evaporó el agua. Después de eso, se añadió acetonitrilo (0,5 ml x 2) al residuo y después, la mezcla obtenida se destiló azeotrópicamente a sequedad. A esta mezcla de reacción, se le añadió una solución de acetonitrilo (0,3 ml), en la cual el Compuesto 28 (4,3 mg, 0,00754 mmol) se había disuelto, y después, la mezcla obtenida de ese modo se calentó a 110 °C durante 10 minutos. Después de completarse la reacción, se añadió agua para inyección (1,0 ml) a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se sometió a HPLC en las condiciones mencionadas a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 200 obtenido en el Ejemplo 3 como una fracción del Compuesto [18F] 200.

Caudal: 3,0 ml/min

Detector: espectrofotómetro ultravioleta visible

(longitud de onda de detección: 260 nm)

Se suministró un líquido preparado añadiendo agua (10 ml) de la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [18 F] 200 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (1 ml), y después, se suministró éter dietílico (6 ml) a la columna resultante para eluir el Compuesto [18F] 200. Después de eso, se retiró por destilación éter dietílico para obtener el Compuesto [18F] 200. La radiactividad obtenida fue de 23,3 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (121 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 100 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 5; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 300

El Compuesto 300 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 5.

Síntesis___________ de___________6-bromo-5-fluoro-2-r5-(5-metilcarboxilatoimidazol-1-ilmetil)piridin-3-il1-1-r2-(tercbut¡ld¡fen¡ls¡lilox¡)et¡l1benzo¡m¡dazol (Compuesto 29)

Se disolvió el Compuesto 24 (80,0 mg, 0,132 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 en tetrahidrofurano (1,0 ml), y después de eso, se añadieron azodicarboxilato de diisopropilo (56,9 pl, 0,265 mmol), trifenilfosfina (69,5 mg, 0,265 mmol) y 4-imidazolcarboxilato de metilo (33,4 mg, 0,265 mmol) a 0 °C a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida, y el producto en bruto obtenido se purificó después por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/3 ^ 20/1 ^ 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 29 (58,0 mg, 0,0814 mmol, y rendimiento: 62 %).

RMN 1H del Compuesto 29 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 4,34 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 0,89 (s, 9H).

Síntesis del Compuesto 300

Se disolvió el Compuesto 29 (38,0 mg, 0,0533 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 ml), y después de eso, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (80,0 pl, solución de tetrahidrofurano, 1 mol/l, 0,0800 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 4 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida, y después, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 10 : 1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 300 (23,1 mg, 0,0487 mmol, y rendimiento: 91 %).

RMN 1H del Compuesto 300 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,07 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J = 0,9Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,2Hz, 2H), 4,07 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,2 Hz, 1H).

(Ejemplo 6; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 400

El Compuesto 400 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 3.

Síntesis de 5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-r5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il1-6-tributilestannilbenzimidazol (Compuesto 30)

Se disolvió el Compuesto 200 (34,5 mg, 0,0830 mmol) sintetizado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 en N,N'-dimetilformamida (1,0 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (125 pl, 0,249 mmol) y bis(triferc-butilfosfina)paladio (8,5 mg, 0,0166 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a 100 °C. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se enfrió, y después, se añadieron acetato de etilo y agua a la misma, seguido de filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1 ^ 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 30 (3,1 mg, 0,00493 mmol, rendimiento: 6 %).

RMN 1H del Compuesto 30 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,6Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,82 (t, J = 4,8Hz, 1H), 4,73 (t, J = 4,8Hz, 1H), 4,48 (t, J = 4,8Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,8Hz, 1H), 1,67-1,50 (m, 6H), 1,40-1,28 (m, 6H), 1,24-1,08 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,3Hz, 9H).

Síntesis del Compuesto 400

Se disolvió el Compuesto 30 (9,0 mg, 0,014 mmol) en diclorometano (0,50 ml), y después, se añadió yodo (9,1 mg, 0,070 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, después, la mezcla obtenida se agitó durante 10 minutos, y después, la solución de reacción se extrajo con cloroformo dos veces. La capa de cloroformo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 400 (1,3 mg, 0,00279 mmol, rendimiento: 20 %).

RMN 1H del Compuesto 400 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,79 (d, J = 5,2Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (t, J = 4,7Hz, 1H), 4,72 (t, J = 4,7Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,7Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,7Hz, 1H).

(Ejemplo 7) Síntesis del Compuesto [123I] 400

A una solución de acetonitrilo (concentración: 1 mg/ ml) (90 j l ) del Compuesto 30 sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, se le añadieron ácido clorhídrico 1 mol/l (170 jl), una solución acuosa de yoduro sódico 1178 MBq [123I] (60 j l ) y una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno (10 jl). La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 400 obtenido en el Ejemplo 6 como una fracción del Compuesto [123I] 400.

Columna: YMC PackPro C8 (nombre comercial, fabricado por YMC, tamaño: 4,5 x 150 mm)

Fase móvil: 0,1 % en volumen de agua que contiene ácido trifluoroacético/0,1 % en volumen de acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético (relación en volumen) = gradiente de 80/20 a 10/90 durante 40 minutos

Caudal: 1,0ml/min

Detectores: espectrofotómetro ultravioleta visible (longitud de onda de detección: 260 nm) y detector de radiación (Raytest, STEFFI-tipo)

Se suministró un líquido preparado añadiendo agua (10 ml) de la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 400 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (1 ml), y después, se suministró éter dietílico (6 ml) a la columna resultante para eluir el Compuesto [123 I] 400. Después de eso, se retiró por destilación éter dietílico para obtener el Compuesto [123I] 400. La radiactividad obtenida fue de 281 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (65 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 100 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 8; útil para comprender la invención) Síntesis del Compuesto 500

El Compuesto 500 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 6.

Síntesis de 3-[N-(5-cloro-4-fluoro-2-nitrofen¡l)1am¡no-1-propanol (Compuesto 31)

Se disolvió el Compuesto 5 (581 mg, 3,00 mmol) sintetizado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en diclorometano (5 ml), y después, se añadieron 3-amino-1-propanol (0,69 ml, 9,00 mmol) y carbonato potásico (2,07 g, 15,0 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con diclorometano tres veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida, para obtener el Compuesto 31 (718 mg, 2,88 mmol, y rendimiento: 96 %).

RMN 1H del Compuesto 31 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz)8: 8,13 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 9,3Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,3Hz, 1H), 3,86 (t, J = 4,9Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 6,7, 5,2 Hz, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,47 (s, 1H).

Síntesis de N-(5-cloro-4-fluoro-2-nitrofenil)-3-(terc-butildifenilsililoxi)-1-propilamina (Compuesto 32)

Se disolvió el Compuesto 31 (718 mg, 2,88 mmol) en diclorometano (10 ml), y después de eso, se añadieron terc- butildifenilclorosilano (1,12 ml, 4,32 mmol) y trietilamina (0,803 ml, 5,76 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 32 (1,42 g, 2,91 mmol, cuantitativo).

RMN 1H del Compuesto 32 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 7,98 (d, J = 9,3Hz, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,65-7,63 (m, 4H), 7,44-7,35 (m, 6H), 6,91 (d, J = 6,2Hz, 1H), 3,80 (t, J = 5,7Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 6,8, 5,6 Hz, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de 3-cloro-4-fluoro-N-[3-(terc-butildifenilsililoxi)-1-propil1-1,6-fenilenodiamina (Compuesto 33)

Se disolvió el Compuesto 32 (1,42 g, 2,91 mmol) en acetato de etilo (15 ml), y después de eso, se añadieron cloruro de estaño (II) (1,64 g, 8,64 mmol) y agua (0,156 ml, 8,64 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 7 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa 2 mol/l de hidróxido sódico (15 ml) a la solución de reacción y después, el depósito precipitado se filtró. El filtrado obtenido se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1 ^ 5/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 33 (1,01 g, 2,21 mmol, y rendimiento: 77 %).

RMN 1H del Compuesto 33 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 7,67-7,66 (m, 4H), 7,44-7,36 (m, 6H), 6,56 (d, J = 7,1Hz, 1H), 6,49 (d, J = 10,0Hz, 1H), 3,82 (t, J = 5,8Hz, 2H), 3,35 (t, J = 5,8Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,23 (s, 1H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,07 (s, 9H).

Síntesis de 5-(6-cloro-5-fluoro-1-[3-(terc-butildifenilsililoxi)-1-propil1benzoimidazol-2-il}piridin-3-metanol (Compuesto 34)

Se disolvió el Compuesto 3 (140 mg, 1,02 mmol) sintetizado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en N, N'-dimetilformamida (1 ml), y después de eso, se añadieron una solución de N,N'-dimetilformamida (2 ml), en la cual el Compuesto 33 (512 mg, 1,12 mmol) se había disuelto, y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (753 mg, 1,22 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, después, la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos, y después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 50/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 34 (524 mg, O, 913 mmol, y rendimiento: 89 %).

RMN 1H del Compuesto 34 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,08 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 6H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 4H), 4,79 (d, J = 5,8Hz, 2H), 4,40 (t, J = 7,5Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,6Hz, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,90 (t, J = 5,8Hz, 1H), 1,05 (s, 9H).

Síntesis de 3-(6-cloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il1benzoimidazol-1-il1-1-propanol (Compuesto 36)

Se disolvió el Compuesto 34 (524 mg, 0,913 mmol) en diclorometano (13 ml), y después de eso, se añadieron tetrabromuro de carbono (363 mg, 1,10 mmol) y trifenilfosfina (359 mg, 1,37 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida para obtener un producto en bruto.

Se disolvió imidazol (62,2 mg, 0,913 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,3 ml) y después, se añadió hidruro sódico (44,0 mg, 1,10 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 10 minutos. Se añadió una solución de N,N'-dimetilformamida (0,7 ml), en la cual el producto en bruto descrito anteriormente se había disuelto, a la solución de reacción a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 3 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1 ^ 10/1 (relación de volumen)), para obtener una mezcla (239 mg) que contenía 6-cloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-1-[3-(terc-butildifenilsililoxi)-1-propil]benzoimidazol (Compuesto 35).

La mezcla (239 mg) que contenía el Compuesto 35 se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), y después, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,575 ml, solución 1 mol/l de tetrahidrofurano, 0,575 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida, y después, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 5/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 36 (141 mg, 0,365 mmol, rendimiento en tres etapas del Compuesto 34: 40 %).

RMN 1H del Compuesto 36 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 6: 9,02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,73 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,26 (t, J = 7,7Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,8Hz, 2H), 2,02-1,99 (m, 2H).

Síntesis de 6-cloro-1-(3-cloropropil)-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]benzoimidazol (Compuesto 37)

Se disolvió el Compuesto 36 (78,5 mg, 0,203 mmol) en diclorometano (3 ml), y después de eso, se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (116 mg, 0,609 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (137 mg, 1,22 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 37 (47,7 mg, 0,118 mmol, y rendimiento: 58 %).

RMN 1H del Compuesto 37 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 6: 8,94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,79 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,38 (t, J = 7,4Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,8Hz, 2H), 2,25-2,20 (m, 2H).

Síntesis del Compuesto 500

Se disolvió el Compuesto 37 (14,0 mg, 0,0346 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), y después, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,104 ml, solución 1 mol/l de tetrahidrofurano, 0,104 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida, y después, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1 ^ 10/1 (relación de volumen)) para obtener el Compuesto 500 (8,1 mg, 0,0209 mmol, y rendimiento: 60 %).

RMN 1H del Compuesto 500 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 6: 8,94 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,79 (t, J = 2,2Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,45 (t, J = 5,3Hz, 1H), 4,36-4,32 (m, 3H), 2,21-2,10 (m, 2H).

(Ejemplo 9) Síntesis del Compuesto [18F] 500

Se suministró H218O que contenía iones flúor [18F] (radioactividad: 4110 MBq, valor de corrección al inicio de la síntesis) a una columna Sep-Pak (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light Cartridge Accell(TM) Plus QMA Carbonate, fabricado por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el ion fluoruro [18F] fue adsorbido y capturado en la columna. A esta columna se le suministró una solución acuosa de carbonato de potasio (42,4 jmol/l, 0,3 ml) y una solución de acetonitrilo (0,7 ml) de KRYPTOFIX 222 (nombre comercial, fabricado por Merck) (14 mg, 37,2 |jmol), de modo que el se eluyó el ion fluoruro [18F]. El resultante se calentó a 110 °C en una corriente de gas argón, de modo que se evaporó el agua. Después de eso, se añadió acetonitrilo (0,5 ml x 2) al residuo y después, la mezcla obtenida se destiló azeotrópicamente a sequedad. A esta mezcla de reacción, se le añadió una solución de acetonitrilo (0,3 ml), en la cual el Compuesto 37 (5 mg, 0,00951 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, se había disuelto, y después, la mezcla obtenida de ese modo se calentó a 110 °C durante 15 minutos. Después de completarse la reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l (0,5 ml) a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se sometió a HPLC en las condiciones mencionadas a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 500 obtenido en el Ejemplo 8 como una fracción del Compuesto [18F] 500.

Caudal: 3,0 ml/min

Detector: espectrofotómetro ultravioleta visible

(longitud de onda de detección: 260 nm)

Se suministró un líquido preparado añadiendo agua (10 ml) de la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [18 F] 500 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (1 ml), después, [18F] 500 eluyó, y después, el éter dietílico se retiró por destilación para obtener [18F] 500. La radiactividad obtenida fue de 793 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (133 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 98,6 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 10; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 601

El Compuesto 601 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 7.

Síntesis de met¡l-2-h¡droximet¡l-5-p¡r¡d¡ncarbox¡lato (Compuesto 38)

Se disolvió dimetil-2,5-piridinadicarboxilato (5,00 g, 25,6 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y etanol (60 ml), y después de eso, se añadieron cloruro de calcio (11,3 g, 102,4 mmol) y borohidruro sódico (1,45 g, 38,4 mmol) a la solución obtenida anteriormente en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó durante 17 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano tres veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener el Compuesto 38 (3,69 g, 22,1 mmol).

RMN 1H del Compuesto 38 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,16 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).

Síntesis de met¡l-2-(t-but¡ld¡met¡ls¡loximet¡l)-5-p¡r¡d¡ncarbox¡lato (Compuesto 39)

Se disolvió el Compuesto 38 (1,00 g, 5,98 mmol) en diclorometano (20 ml), y después de eso, se añadieron trietilamina (1,67 ml, 11,9 mmol) y t-butildimetilclorosilano (1,35 g, 8,97 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante 21 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con diclorometano tres veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener el Compuesto 39 (607 mg, 2,16 mmol).

RMN 1H del Compuesto 39 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,11 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).

Síntesis de 2-(t-but¡ld¡met¡lsilox¡met¡l)-5-p¡r¡d¡nmetanol (Compuesto 40)

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (146 mg, 3,85 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y después de eso, se añadió gota a gota una solución preparada disolviendo el Compuesto 39 (725 mg, 2,57 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a la suspensión en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó durante 24 horas. Después de completarse la reacción, se añadió decahidrato de sulfato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se filtró a través de Celite. El residuo se lavó con cloroformo y el resultante se combinó con el filtrado, seguido de concentración al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener el Compuesto 40 (393 mg, 1,55 mmol).

RMN 1H del Compuesto 40 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 8,47 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).

Síntesis de 2-(t-but¡ld¡met¡lsilox¡met¡l)-5-p¡r¡d¡ncarbaldehído (Compuesto 41)

Se disolvió el Compuesto 40 (393 mg, 1,55 mmol) en diclorometano (15 ml), y después de eso, se añadieron trietilamina (840 pl, 6,16 mmol) y un reactivo de Dess-Martin (1,30 g, 3,08 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante 21 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa de tiosulfato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano tres veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener el Compuesto 41 (220 mg, 0,875 mmol).

RMN 1H del Compuesto 41 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 10,09 (s, 1H), 8,97 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).

Síntesis de 6-bromo-1-c¡cloprop¡l-2-[2-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-5-¡l1-1H-benzo¡m¡dazol (Compuesto 42)

Se d¡solv¡eron 4-bromo-4-c¡cloprop¡lam¡no-an¡l¡na (204 mg, 0,900 mmol) y el Compuesto 41 (189 mg, 0,750 mmol) en d¡met¡lformam¡da (4,0 ml), y después de eso, se añad¡ó perox¡monosulfato potás¡co (Oxone (marca reg¡strada) Compuesto de monopersulfato, fabr¡cado por Wako Pure Chem¡cal Industr¡es, Ltd.) (553 mg, 0,900 mmol) a la soluc¡ón. La mezcla obten¡da se ag¡tó a una temperatura amb¡ente durante 1,5 horas. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡eron una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co y una soluc¡ón acuosa saturada de t¡osulfato sód¡co a la soluc¡ón de reacc¡ón, y después, la mezcla obten¡da se extrajo con cloroformo tres veces. La capa de cloroformo comb¡nado se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y después, se concentró a una pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 42 (165 mg, 0,480 mmol).

RMN 1H del Compuesto 42 (d¡solvente: metanol deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz) 8: 9,12 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,6, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,58-3,54 (m, 1H), 1,21-1,19 (m, 2H), 0,79-0,78 (m, 2H).

Síntes¡s de 1-[4-(6-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazobenzo-2-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)1-1H-¡m¡dazolcarbox¡lato de met¡lo (Compuesto 43)

Se d¡solv¡ó el Compuesto 42 (165 mg, 0,480 mmol) en tetrah¡drofurano (15,0 ml), y después de eso, se añad¡eron 4-¡m¡dazolcarbox¡lato de met¡lo (90,7 mg, 0,72 mmol), azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (146 mg, 0,72 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (189 mg, 0,72 mmol) a la soluc¡ón. La mezcla obten¡da se ag¡tó a una temperatura amb¡ente durante 2 horas, y después, el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo ^ cloroformo/metanol = 96/4) para obtener el Compuesto 43 (129 mg, 0,327 mmol).

RMN 1H del Compuesto 43 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz) 8: 9,15 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,55-3,51 (m, 1H), 1,20-1,18 (m, 2H), 0,79-0,77 (m, 2H).

Síntes¡s de 1-[4-(1-c¡cloprop¡l-6-tr¡but¡lestann¡l-1H-¡m¡dazobenzo-2-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)1-1H-¡m¡dazolcarbox¡lato de met¡lo (Compuesto 44)

Se d¡solv¡ó el Compuesto 43 (19 mg, 0,04 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,0 ml), y después de eso, se añad¡eron b¡s(tr¡but¡lestaño) (40 pl, 0,08 mmol), un complejo de PdCh (dppf) d¡clorometano (3,2 mg, 0,004 mmol) y acetato potás¡co (11 mg, 0,12 mmol) a la soluc¡ón. La mezcla obten¡da se calentó en una atmósfera de argón a 100 °C durante 16 horas. Después de completarse la reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, y después, el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo/metanol = 96/4) para obtener el Compuesto 44 (12,6 mg, 0,019 mmol).

RMN 1H del Compuesto 44 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz) 8: 9,16 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8,2, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 1,67-1,51 (m, 6H), 1,40-1,32 (m, 6H), 1,19-1,05 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,3Hz, 9H), 0,80-0,76 (m, 2H).

Síntes¡s del Compuesto 601

Se d¡solv¡ó el Compuesto 44 (12,6 mg, 0,019 mmol) en cloroformo (1,0 ml), y después, se añad¡ó yodo (2,5 mg, 0,02 mmol) a la soluc¡ón. La mezcla obten¡da se ag¡tó en una atmósfera de argón a una temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de completarse la reacc¡ón, el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo ^ cloroformo/metanol = 96/4) para obtener el Compuesto 601 (2,4 mg, 0,0048 mmol).

RMN 1H del Compuesto 601 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz) 8: 9,17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,59-3,54 (m, 1H), 1,20-1,16 (m, 2H), 0,80-0,77 (m, 2H).

(Ejemplo 11) Síntesis del Compuesto [123I] 601

Una soluc¡ón acuosa de yoduro sód¡co [123I] (519 MBq/30 pl) en 1 mol/l ác¡do clorhídr¡co (85 pl) y una soluc¡ón acuosa al 30 % (p/v) de peróx¡do de h¡drógeno (5 pl) se añad¡eron a una soluc¡ón de aceton¡tr¡lo (concentrac¡ón: 1 mg/ ml, 45 pl) del Compuesto 44 s¡ntet¡zado por el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 10. La soluc¡ón mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 m¡nutos, y después, se somet¡ó a to HPLC en las cond¡c¡ones que se menc¡onan a cont¡nuac¡ón, de modo que se obtuvo una fracc¡ón con el m¡smo t¡empo de retenc¡ón que el Compuesto 601 obten¡do en el Ejemplo 10 como una fracc¡ón del Compuesto [123I] 601.

<Cond¡c¡ones de HPLC>

Columna: YMC PackPro C8 (nombre comerc¡al, fabr¡cado por YMC, tamaño: 4,5 x 150 mm)

Fase móvil: agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,1 %/acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético al 0,1 % (relación de volumen) = gradiente de 80/20 a 10/90 durante 40 minutos

Caudal: 1,0 ml/min

Se suministró un líquido preparado añadiendo 10 ml de agua a la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 601 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (10 ml), y después, se suministró etanol (1 ml) a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 601 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del Compuesto [123I] 601. La radiactividad obtenida fue de 426 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (64 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 100 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 12; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 602

El Compuesto 602 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 8.

Síntesis de 4-bromo-4-cicloprop¡lam¡no-1-n¡trobenceno (Compuesto 45)

Se disolvió 4-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno (2,00 g, 9,09 mmol) en diclorometano (50 ml), y después de eso, se añadieron ciclopropilamina (1,90 ml, 27,3 mmol) y carbonato potásico (3,77 g, 27,3 mmol) después a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón durante 24 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener el Compuesto 45 (2,25 g, 8,74 mmol).

RMN 1H del Compuesto 45 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz)8: 8,08 (s a, 1H), 8,01 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,1Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,1,9,1 Hz, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,72-0,63 (m, 2H).

Síntesis de 4-bromo-4-c¡cloprop¡lam¡no-an¡l¡na (Compuesto 46)

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (663 mg, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), y después, se añadió el Compuesto 45 (2,25 g, 8,74 mmol) a la suspensión en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón durante 2 horas. Después de eso, se añadió decahidrato de sulfato sódico a la solución de reacción para terminar la reacción, y después, la solución de reacción se filtró a través de Celite. El residuo se lavó con acetato de etilo y después, se combinó con el filtrado, seguido de concentración al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener el Compuesto 46 (1,02 g, 4,487 mmol, rendimiento en dos etapas del 4-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno: 49 %).

RMN 1H del Compuesto 46 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 7,12 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,2, 8,1Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,1Hz, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,17 (s a, 2H), 2,46-2,40 (m, 1H), 0,78-0,72 (m, 2H), 0,54-0,51 (m, 2H).

Síntesis de 6-bromo-1-c¡cloprop¡l-2-[3-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-5-¡l1-1H-benzo¡m¡dazol (Compuesto 47)

Se disolvieron el Compuesto 46 (215 mg, 0,947 mmol) y el Compuesto 3 (130 mg, 0,947 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, en dimetilformamida (5,0 ml), y después de eso, se añadió peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (699 mg, 1,14 mmol) a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 47 (292 mg, 0,848 mmol).

RMN 1H del Compuesto 47 (disolvente: metanol deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,03 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,80-3,75 (m, 1H), 1,21-1,17 (m, 2H), 0,75-0,72 (m, 2H).

Síntesis de 6-bromo-1-ciclopropil-2-[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-5-il1-1H-benzoimidazol (Compuesto 48)

Se disolvió el Compuesto 47 (292 mg, 0,848 mmol) en diclorometano (3,0 ml), y después de eso, se añadieron trifenilfosfina (334 mg, 1,27 mmol) y tetrabromuro de carbono (422 mg, 1,27 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura ambiente durante 1 hora, y después, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (cloroformo), para obtener 265 mg (correspondientes a 0,848 mmol) de un producto en bruto.

Posteriormente, se disolvió hidruro sódico (aproximadamente al 60 %, dispersado en parafina líquida) (33,9 mg, 0,846 mmol) en dimetilformamida (5,0 ml) y después, se añadió imidazol (66,5 mg, 0,977 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura ambiente durante 15 minutos, y después se añadió el producto en bruto descrito anteriormente (265 mg, 0,848 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida de esa manera se agitó a una temperatura ambiente durante 1 hora, y después de eso, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 48 (129 mg, 0,327 mmol, rendimiento en tres etapas del Compuesto 46: 35 %).

RMN 1H del Compuesto 48 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,04 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 1,7, 8,6Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,98 (s a, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,48-3,44 (m, 1H), 1,15-1,11 (m, 2H), 0,75 0,72 (m, 2H).

Síntesis de 1-ciclopropil-2-[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-5-il1-6-tributilestannil-1H-benzoimidazol (Compuesto 49)

Se disolvió el Compuesto 48 (70,5 mg, 0,179 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (179 pl, 0,358 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (9,2 mg, 0,018 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó en una atmósfera de argón a 100 °C durante 4 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió agua a la misma, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 49 (23,9 mg, 0,045 mmol, rendimiento: 47 %).

RMN 1H del Compuesto 49 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,23 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,53-3,49 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 6H), 1,40-1,34 (m, 8H), 1,19 1,05 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,3Hz, 9H), 0,76-0,72 (m, 2H).

Síntesis del Compuesto 602

Se disolvió el Compuesto 49 (19,2 mg, 0,0318 mmol) en diclorometano (1,0 ml), y después se añadió yodo (4,04 mg, 0,0318 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con cloroformo tres veces. La capa de cloroformo combinado se lavó con agua y una solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 602 (8,2 mg, 0,019 mmol).

RMN 1H del Compuesto 602 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz) 8: 9,21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,04 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,60 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,16 (s a, 1H), 6,99 (s a, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,47-3,43 (m, 1H), 1,15-1,11 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 2H).

(Ejemplo 13) Síntesis del Compuesto [123I] 602

Una solución acuosa de yoduro sódico [123I] (756 MBq/60 pl) en 1 mol/l ácido clorhídrico (170 pl) y una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno (10 pl) se añadieron a una solución de acetonitrilo (concentración: 1 mg/ ml, 90 pl) del Compuesto 49 sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 12. La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 602 obtenido en el Ejemplo 12 como una fracción del Compuesto [123I] 602.

Caudal: 1,0 ml/min

Detectores: espectrofotómetro ultravioleta visible (longitud de onda de detección: 260 nm) y detector de radiación

(Raytest, STEFFI-tipo)

Se suministró un líquido preparado añadiendo agua (10 ml) de la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 602 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (10 ml), y después, se suministró etanol (1 ml) a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 602 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del Compuesto [123I] 602. La radiactividad obtenida fue de 153 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (42 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 100 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 14; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 603

El Compuesto 603 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 9.

Síntesis de 6-bromo-1-c¡cloprop¡l-2-[3-(1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡lmet¡l)p¡rid¡n-5-¡l1-1H-benzo¡m¡dazol (Compuesto 50)

Se disolvió el Compuesto 47 (245 mg, 0,712 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 en diclorometano (3,0 ml), y después de eso, se añadieron trifenilfosfina (280 mg, 1,07 mmol) y tetrabromuro de carbono (354 mg, 1,07 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y después, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (cloroformo), para obtener un producto en bruto de 6-bromo-1-ciclopropil-2-[3-(bromometil)piridin-5-il]-1H-benzoimidazol (290 mg, 0,712 mmol).

Se disolvió hidruro sódico (aproximadamente al 60 %, dispersado en parafina líquida) (37,0 mg, 0,926 mmol) en 5,0 ml de dimetilformamida, y después, se añadió 1,2,3-triazol (72,7 mg, 1,07 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura ambiente durante 2 minutos, y el producto en bruto de 6-bromo-1-ciclopropil-2-[3-(bromometil)piridin-5-il]-1H-benzoimidazol (290 mg, 0,712 mmol) se añadió después a la solución de reacción. La mezcla obtenida de esa manera se agitó a una temperatura ambiente durante 1 hora, y después, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la solución de reacción. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 50 (81,9 mg, 0,208 mmol, rendimiento del Compuesto 47: 29 %).

RMN 1H del Compuesto 50 (disolvente: dimetilformamida deuterada, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 89,23 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,52-3,51 (m, 1H), 1,14-1,13 (m, 2H), 0,75-0,72 (m, 2H).

Síntesis de 1-c¡cloprop¡l-2-[3-(1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-5-¡l1-6-tr¡but¡lestann¡l-1H-benzo¡m¡dazol (Compuesto 51)

Se disolvió el Compuesto 50 (81,9 mg, 0,208 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (208 pl, 0,416 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (10,6 mg, 0,0208 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó en una atmósfera de argón a 100 °C durante 4 horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió agua a la misma, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 51 (12,0 mg, 0,023 mmol, rendimiento: 11 %).

RMN 1H del Compuesto 51 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 9,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,9Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 6H), 1,45-1,23 (m, 6H), 1,19-1,05 (m, 8H), 0,87 (t, J = 7,9Hz, 9H), 0,74-0,71 (m, 2H).

Síntesis del Compuesto 603

Se disolvió el Compuesto 51 (11,0 mg, 0,0182 mmol) en diclorometano (1,0 ml), y después, se añadió yodo (2,54 mg, 0,0200 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano tres veces. La capa de diclorometano combinado se lavó con agua y una solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 603 (4,5 mg, 0,010 mmol).

RMN 1H del Compuesto 603 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 89,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,22 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,0Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,54-7,53 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 1,15-1,11 (m, 2H), 0,73-0,70 (m, 2H).

(Ejemplo 15) Síntesis del Compuesto [123I] 603

Una solución acuosa de yoduro sódico [123I] (1496 MBq/30 j l) en 1 mol/l ácido clorhídrico (170 j l) y una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno (5 j l ) se añadieron a una solución de acetonitrilo (concentración: 1 mg/ ml, 90 j l ) del Compuesto 51 sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 14. La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 603 obtenido en el Ejemplo 14 como una fracción del Compuesto [123I] 603.

Columna: YMC PackPro C8 (nombre comercial, fabricado por YMC,

tamaño: 4,5 x 150 mm)

Caudal: 1,0 ml/min

Se suministró un líquido preparado añadiendo 10 ml de agua a la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 603 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con 1 ml de agua, y después, se suministró etanol (0,3 ml) a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 603 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del Compuesto [123I] 603. La radiactividad obtenida fue de 1010 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (42 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 95,5 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 16; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 604

El Compuesto 604 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 10.

Síntesis de 5-bromo-N-(2-fluoroetil)-2-n¡trobenzenam¡na (Compuesto 52)

Se disolvió 4-bromo-2-fluoronitrobenceno (1,00 g, 4,55 mmol) en N,N'-dimetilsulfóxido (5 ml), y después de eso, se añadieron trietilamina (1,90 ml, 13,6 mmol) y clorhidrato de 2-fluoroetilamina (679 mg, 6,82 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener el Compuesto 52 (1,17 g, 4,46 mmol, y rendimiento: 98 %).

RMN 1H del Compuesto 52 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 88,23 (s a, 1H), 8,06 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,1, 2,0Hz, 1H), 4,70 (dt, J = 47,0, 5,0Hz, 2H), 3,68-3,60 (m, 2H)

Síntesis de 5-bromo-N-(2-fluoroet¡l)-1,2-fen¡lenod¡am¡na (Compuesto 53)

Se disolvió el Compuesto 52 (526 mg, 2,00 mmol) en acetato de etilo (10,0 ml), y después de eso, se añadieron cloruro de estaño (II) (1,14 g, 6,00 mmol) y agua (0,108 ml, 6,00 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó durante una noche en una atmósfera de argón a 80 °C. Después de la finalización de la reacción, se añadió una solución acuosa 4 mol/l de hidróxido sódico (10 ml) a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se filtró a través de Celite. El filtrado obtenido se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener el Compuesto 53 (356,0 mg, 1,53 mmol, rendimiento: 76 %).

RMN 1H del Compuesto 53 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 86,81 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,1Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2Hz, 1H), 4,68 (dt, J = 47,3, 4,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,7Hz, 1H), 3,47-3,34 (m, 4H)

Síntesis de 5-r6-bromo-1-(2-fluoroetil)benzoimidazol-2-illpiridin-3-metanol (Compuesto 54)

Se disolvió el Compuesto 3 (150 mg, 1,09 mmol) sintetizado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en N,N'-dimetilformamida (5,0 ml), y después de eso, se añadieron el Compuesto 53 (356,0 mg, 1,53 mmol) y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (807 mg, 1,31 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a 0 °C a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se agitó durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol/dietilamina = 50/1/0 ^ 20/1/0 ^ 10/1/0,3) para obtener el Compuesto 54 (291 mg, 0,831 mmol, y rendimiento: 76 %).

RMN 1H del Compuesto 54 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,8Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,87-4,83 (m, 3H), 4,75 (t, J = 4,8Hz, 1H), 4,53 (t, J = 4,8Hz, 1H), 4,48 (t, J = 4,8Hz, 1H), 1,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H)

Síntesis de 6-bromo-1-(2-fluoroetil)-2-r5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-illbenzoimidazol (Compuesto 55)

Se disolvió el Compuesto 54 (291 mg, 0,831 mmol) en diclorometano (9,0 ml), y después de eso, se añadieron tetrabromuro de carbono (412 mg, 1,24 mmol) y trifenilfosfina (434 mg, 1,66 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida y después, se purificó el producto en bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo), para obtener una mezcla que contenía 2-(5-bromometilpiridin-3-il)-6-bromo-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)benzoimidazol.

Se disolvió imidazol (56,4 mg, 0,831 mmol) en N,N'-dimetilformamida (2,5 ml) y después, se añadió hidruro sódico (23,8 mg, 0,997 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. Una solución de N,N'-dimetilformamida (2,5 ml), en la cual la mezcla que contenía 2-(5-bromometilpiridin-3-il)-6-bromo-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)benzoimidazol se había disuelto, se añadió a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida de esa manera se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1 ^ 8/1) para obtener el Compuesto 55 (113,0 mg, 0,282 mmol, rendimiento en dos etapas del Compuesto 54: 34 %).

RMN 1H del Compuesto 55 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,95 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,77 (dt, J = 46,8, 4,8Hz, 2H), 4,42 (dt, J = 25,0, 4,8 Hz, 2H)

Síntesis de 1-(2-fluoroetil)-2-r5-((imidazol-1-il)metil}piridin-3-ill-6-tributilestannilbenzoimidazol (Compuesto 56)

Se disolvió el Compuesto 55 (110,0 mg, 0,275 mmol) en N,N'-dimetilformamida (1,0 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (275 pl, 0,550 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (28,1 mg, 0,0550 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a 110 °C. Después de la finalización de la reacción, se añadieron acetato de etilo y agua a la solución de reacción y una capa de acetato de etilo se extrajo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 ^ 20/1) para obtener el Compuesto 56 (89,0 mg, 0,145 mmol, rendimiento: 53 %).

RMN 1H del Compuesto 56 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,96 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,79 (dt, J = 46,8, 4,8Hz, 2H), 4,47 (dt, J = 24,7, 4,8Hz, 2H), 1,69-1,49 (m, 6H), 1,39-1,30 (m, 6H), 1,24-1,04 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 9H)

Síntesis del Compuesto 604

Se disolvió el Compuesto 56 (20,0 mg, 0,0327 mmol) en diclorometano (1,50 ml), y después, se añadió yodo (15,7 mg, 0,127 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1), para obtener cuantitativamente el Compuesto 604 (15,5 mg, 0,0347 mmol).

RMN 1H del Compuesto 604 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 88,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,4Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,96-6,95 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,76 (dt, J = 46,8, 4,8Hz, 2H), 4,41 (dt, J = 24,9, 4,8 Hz, 2H)

(Ejemplo 17) Síntesis del Compuesto [123I] 604

Una solución acuosa de yoduro sódico [123I] (1178 MBq/15 j l) en 1 mol/l ácido clorhídrico (42,5 j l ) y una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno (2,5 j l ) se añadieron a una solución de acetonitrilo (concentración: 1 mg/ ml, 22,5 j l) del Compuesto 56 sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 604 obtenido en el Ejemplo 16 como una fracción del Compuesto [123I] 604.

Caudal: 1,0 ml/min

Se suministró un líquido preparado añadiendo 10 ml de agua a la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 604 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (1 ml), y después, se suministró etanol (0,4 ml) a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 604 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del Compuesto [123I] 604. La radiactividad obtenida fue de 252 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (66 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 98,8 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 18; útil para comprender la invención) Síntesis del Compuesto 605

El Compuesto 605 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 11.

Síntesis de 5-cloro-4-fluoro-N-(4-vodobencil)-2-n¡trobenzenam¡na (Compuesto 57)

Se disolvió el Compuesto 5 (500 mg, 2,58 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en diclorometano (15,0 ml), y después, se añadió carbonato potásico (1,07 g, 7,74 mmol) a la solución. Después, se añadió 4-yodobencilamina (902 mg, 3,87 mmol) a la mezcla, y después, la mezcla obtenida de esa manera se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con diclorometano tres veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/cloroformo = 5/1 ^ 1/1) para obtener el Compuesto 57 (946 mg, 2,33 mmol, rendimiento: 90 %).

RMN 1H del Compuesto 57 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,27 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,81 (d, J = 6,2Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,7, 2H).

Síntesis de 5-cloro-4-fluoro-N1-(4-vodobencil)-1.2-bencenod¡am¡na (Compuesto 58)

Se disolvió el Compuesto 57 (100 mg, 0,246 mmol) en acetato de etilo (2,00 ml), y después de eso, se añadieron agua (0,0441 ml, 2,45 mmol) y cloruro de estaño (II) (233 mg, 1,23 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 3,5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción y después, el sólido precipitado se retiró por filtración. El resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces y la capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida, para obtener cuantitativamente el Compuesto 58 (93,3 mg, 0,248 mmol).

RMN 1H del Compuesto 58 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,57 (d, J = 7,0Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,9Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,47 (s, 3H).

Síntesis de 6-cloro-5-fluoro-1-(4-yodobencil)-2-[5-hidroxi-1-ilmetil)-3-piridinil]-1H-benzoimidazol (Compuesto 59)

Se disolvió el Compuesto 3 (30,3 mg, 0,221 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en dimetilformamida (2,00 ml), y después de eso, se añadieron el Compuesto 58 (92,6 mg, 0,246 mmol) y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (181 mg, 0,295 mmol) a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción en enfriamiento con hielo, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para obtener el Compuesto 59 (78,7 mg, 0,159 mmol, rendimiento: 72 %).

RMN 1H del Compuesto 59 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 88,75-8,73 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,5Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,81 (d, J = 5,5 Hz, 2H)

Síntesis del Compuesto 605

Se disolvió el Compuesto 59 (78,7 mg, 0,159 mmol) en diclorometano (1,60 ml), y después de eso, se añadieron trifenilfosfina (83,4 mg, 0,318 mmol) y tetrabromuro de carbono (79,3 mg, 0,239 mmol) a la solución en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 0 °C durante 15 minutos. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida para obtener un producto en bruto.

A la solución preparada disolviendo imidazol (21,6 mg, 0,318 mmol) en dimetilformamida (0,800 ml), se le añadió hidruro sódico (12,7 mg, 0,318 mmol) en enfriamiento con hielo. El producto en bruto obtenido previamente se disolvió en dimetilformamida (0,800 ml), y después, la solución obtenida se añadió a la solución de imidazol en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó en enfriamiento con hielo durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción en enfriamiento con hielo, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 7/1) para obtener el Compuesto 605 (38,9 mg, 0,0715 mmol, rendimiento den dos etapas del Compuesto 59: 45 %).

RMN 1H del Compuesto 605 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 88,80 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 6,9Hz, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,9Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,19 (s, 2H).

(Ejemplo 19) Síntesis del Compuesto [123I] 605

Como se muestra en la Figura 11, Se disolvió el Compuesto 605 (23,1 mg, 0,0425 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 en dimetilformamida (0,500 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (0,0425 ml, 0,0850 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (2,17 mg, 0,00425 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a 100 °C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces, y la capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol = 9/1), para obtener cuantitativamente 6-cloro-5-fluoro-1-(4-tributilestannilbencil)-2-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)-3-piridinil]-1H-benzimidazol (Compuesto 60) (9,2 mg, 0,0130 mmol).

RMN 1H del Compuesto 60 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,30 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,0Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 1,56-1,50 (m, 6H), 1,36 1,29 (m, 6H), 1,08-1,04 (m, 6H), 0,88 (t, J = 7,3, 9H).

A una solución de acetonitrilo del Compuesto 60 (concentración: 1 mg/ml, 45 |jl), se le añadieron una solución acuosa de yoduro sódico [123I] (1178 MBq/30 j l) en ácido clorhídrico 1 mol/l 85 j l ) y una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno (5 jl). La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 605 obtenido en el Ejemplo 18 como una fracción del Compuesto [123I] 605.

Caudal: 1,0 ml/min

Se suministró un líquido preparado añadiendo 10 ml de agua a la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 605 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con 1 ml de agua, y después, se suministró etanol (0,2 ml) a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 605 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del Compuesto [123I] 605. La radiactividad obtenida fue de 334 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (116 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 98,2 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 20; útil para comprender la invención) Síntesis del Compuesto 606

El Compuesto 606 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 12.

Síntesis de 5-bromo-N-isoprop¡l-2-n¡troan¡l¡na (Compuesto 61)

Se disolvió 4-bromo-2-fluoronitrobenceno (880 mg, 4,00 mmol) en diclorometano (6,00 ml), y después, se añadió carbonato potásico (2,76 g, 20,0 mmol) a la solución. Después de eso, se añadió isopropilamina (1,03 ml, 12,0 mmol) a la solución mezcla, y después, la mezcla obtenida de esa manera se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener el Compuesto 61 (1,04 g, 4.01 mmol, rendimiento: 99 %).

RMN 1H del Compuesto 61 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,0 Hz, 1H), 3,79 (sext, J = 6,5, 19,5 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H)

Síntesis de 5-bromo-N1-¡soprop¡lbenceno-1.2-d¡am¡na (Compuesto 62)

Se disolvió el Compuesto 61 (1,04 g, 4,01 mmol) en acetato de etilo (15,0 ml), y después de eso, se añadieron agua (0,289 ml, 16,0 mmol) y cloruro de estaño (II) (3,04 g, 16,0 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa 4 mol/l de hidróxido sódico a la solución de reacción, y después, el sólido precipitado se retiró por filtración. El resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces y la capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1) para obtener el Compuesto 62 (883 mg, 3,84 mmol, rendimiento: 96 %).

RMN 1H del Compuesto 62 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 86,74-6,71 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,6Hz, 1H), 3,55 (quint., J = 6,3, 12,6 Hz, 1H), 3,23 (a, 3H), 1,23 (d, J = 6,3Hz, 6H)

Síntesis de (5-(6-bromo-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-3-il}metanol (Compuesto 63)

Se disolvió el Compuesto 3 (473 mg, 3,45 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en dimetilformamida (5,00 ml), y después de eso, se añadieron una solución de dimetilformamida (10,0 ml), en la cual el Compuesto 62 (881 mg, 3,84 mmol) se había disuelto, y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (2,83 g, 4,60 mmol) a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción en enfriamiento con hielo, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 63 (1,01 g, 2,92 mmol, rendimiento: 76 %).

RMN 1H del Compuesto 63 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,73 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 3,3Hz, 2H), 4,72 (quint., J = 7,0, 13,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Síntesis de 2-r5-((1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il1-6-bromo-1-isopropil-1H-benzord1imidazol (Compuesto 64)

Se disolvió el Compuesto 63 (500 mg, 1,44 mmol) en diclorometano (14,4 ml), y después de eso, se añadieron trifenilfosfina (755 mg, 2,88 mmol) y tetrabromuro de carbono (716 mg, 2,16 mmol) a la solución en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 0 °C durante 15 minutos. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró a una presión reducida para obtener un producto en bruto.

A la solución preparada disolviendo imidazol (196 mg, 2,88 mmol) en dimetilformamida (0,50 ml), se la añadió hidruro sódico (115 mg, 2,88 mmol) en enfriamiento con hielo, y después, la mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 0 °C durante 10 minutos. El producto en bruto obtenido previamente se disolvió en dimetilformamida (1,50 ml), y después, la solución obtenida se añadió a la solución de imidazol en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el Compuesto 64 (353 mg, 0,890 mmol, rendimiento den dos etapas del Compuesto 63: 52 %).

RMN 1H del Compuesto 64 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,84 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6,97 (t, J = 1,3Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,66 (quint., J = 7,0, 13,9 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Síntesis de 2-r5-((1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il1-1-isopropil-6-(tributilestannil)-1H-benzord1imidazol (Compuesto 65)

Se disolvió el Compuesto 64 (353 mg, 0,890 mmol) en dimetilformamida (2,00 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (1,34 ml, 2,67 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (92,0 mg, 0,180 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a 110 °C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces y la capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 65 (238 mg, 0,392 mmol, rendimiento: 44 %).

RMN 1H del Compuesto 65 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,84 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 0,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 1,0, 1H), 6,97 (t, J = 1,3Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,69 (quint., J = 6,9 Hz, 13,9 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 6,9Hz, 6H), 1,62-1,56 (m, 6H), 1,40-1,33 (m, 6H), 1,14-1,11 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 9H)

Síntesis del Compuesto 606

Se disolvió el Compuesto 65 (30,0 mg, 0,0495 mmol) en diclorometano (2,00 ml), y después, se añadió yodo (25,4 mg, 0,200 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. Después de eso, la capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el Compuesto 606 (22,0 mg, 0,0496 mmol, rendimiento: 99 %).

RMN 1H del Compuesto 606 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 88,83 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,0Hz, 1H), 7,77 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,65 (quint., J = 7,0, 13,9 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

(Ejemplo 21) Síntesis del Compuesto [123I] 606

A una solución de acetonitrilo del Compuesto 65 sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 (concentración: 1 mg/ml, 45 jl), se le añadieron una solución acuosa de yoduro sódico [123I] (720 MBq/30 j l ) en ácido clorhídrico 1 mol/l 85 j l ) y una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno (5 jl). La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 606 obtenido en el Ejemplo 20 como una fracción del Compuesto [123I] 606.

Caudal: 1,0 ml/min

Se suministró un líquido preparado añadiendo 10 ml de agua a la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 606 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (1 ml), y después, se suministró etanol (0,2 ml) a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 606 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del Compuesto [123I] 606. La radiactividad obtenida fue de 229 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (53 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 98,1 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 22; útil para comprender la invención) Síntesis del Compuesto 607

El Compuesto 607 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 13.

Síntesis de 5-bromo-N-metil-2-n¡troan¡l¡na (Compuesto 66)

Se disolvió 4-bromo-2-fluoronitrobenceno (220 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (5,00 ml), y después, se añadió carbonato potásico (691 mg, 5,00 mmol) a la solución. Después de eso, se añadió metilamina (1,50 ml, 3,00 mmol) a la solución mezcla y la mezcla obtenida de esa manera se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener el Compuesto 66 (230 mg, 1.00 mmol, rendimiento: 99 %).

RMN 1H del Compuesto 66 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,0Hz, 1H), 3,02 (d, J = 5,1Hz, 3H).

Síntesis de 5-bromo-N1-met¡lbenceno-1.2-d¡am¡na (Compuesto 67)

Se disolvió el Compuesto 66 (231 mg, 1,00 mmol) en acetato de etilo (5,00 ml), y después de eso, se añadieron agua (72,0 jl, 4,00 mmol) y cloruro de estaño (II) (758 mg, 4,00 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa 4 mol/l de hidróxido sódico a la solución de reacción, y después, el sólido precipitado se retiró por filtración. El resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces y la capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1) para obtener el Compuesto 67 (196 mg, 0,973 mmol, rendimiento: 89 %).

RMN 1H del Compuesto 67 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 86,77-6,75 (m, 1H), 6,72 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1Hz, 1H), 3,48 (a, 1H) 3,24 (a, 2H), 2,84 (s, 3H).

Síntesis de (5-(6-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-3-il}metanol (Compuesto 68)

Se disolvió el Compuesto 3 (119 mg, 0,870 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en dimetilformamida (1,00 ml), y después de eso, se añadieron una solución de dimetilformamida (1,00 ml), en la cual el Compuesto 67 (196 mg, 0,973 mmol) se había disuelto, y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (713 mg, 1,16 mmol) a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 25 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción en enfriamiento con hielo, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 68 (230 mg, 0,722 mmol, rendimiento: 74 %).

RMN 1H del Compuesto 68 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,92 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,18 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,89 (s, 3H)

Síntesis de 2-[5-((1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il1-6-bromo-1-metil-1H-benzo[d1imidazol (Compuesto 69)

Se disolvió el Compuesto 68 (230 mg, 0,722 mmol) en diclorometano (7,20 ml), y después de eso, se añadieron trifenilfosfina (378 mg, 1,44 mmol) y tetrabromuro de carbono (358 mg, 1,08 mmol) a la solución en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 0 °C durante 20 minutos. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró a una presión reducida para obtener un producto en bruto.

A la solución preparada disolviendo imidazol (98,0 mg, 1,44 mmol) en dimetilformamida (0,50 ml), se le añadió hidruro sódico (57,6 mg, 1,44 mmol) en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 0 °C durante 10 minutos. El producto en bruto obtenido previamente se disolvió en dimetilformamida (1,50 ml), y después, la solución obtenida se añadió a la solución de imidazol en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el Compuesto 69 (205 mg, 0,558 mmol, rendimiento den dos etapas del Compuesto 68: 77 %).

RMN 1H del Compuesto 69 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,97 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,92 (t, J = 2,2Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,8Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (t, J = 1,3Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,84 (s, 3H)

Síntesis de 2-[5-((1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il1-1-metil-6-(tributilestannil)-1H-benzo[d1imidazol (Compuesto 70)

Se disolvió el Compuesto 69 (205 mg, 0,558 mmol) en dimetilformamida (2,00 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (0,840 ml, 1,68 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (56,2 mg, 0,110 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó a 110 °C durante una noche. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces y la capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el Compuesto 70 (133 mg, 0,230 mmol, rendimiento: 41 %).

RMN 1H del Compuesto 70 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,97 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,95 (t, J = 2,2Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 0,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,61-1,55 (m, 6H), 1,39-1,32 (m, 6H), 1,14 1,11 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 9H)

Síntesis del Compuesto 607

Se disolvió el Compuesto 70 (30,0 mg, 0,0500 mmol) en diclorometano (2 ml), y después, se añadió yodo (25,4 mg, 0,200 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón durante 25 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el Compuesto 607 (20,7 mg, 0,0499 mmol, rendimiento: 99 %).

RMN 1H del Compuesto 607 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 88,96 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,92 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,4Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,83 (s, 3H)

(Ejemplo 23) Síntesis del Compuesto [123I] 607

A una solución de acetonitrilo del Compuesto 70 sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (concentración: 1 mg/ml, 45 pl), se le añadieron una solución acuosa de yoduro sódico [123I] (846 MBq/30 pl) en ácido clorhídrico 1 mol/l 85 pl) y 5 pl de una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno. La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 607 obtenido en el Ejemplo 22 como una fracción del Compuesto [123I] 607.

Caudal: 1,0 ml/min

Se suministró un líquido preparado añadiendo 10 ml de agua a la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 607 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con agua (10 ml), y después, se suministró etanol (0,2 ml) a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 607 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del Compuesto [123I] 607. La radiactividad obtenida fue de 295 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (110 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 98,8 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 24; útil para comprender la invención) Síntesis del Compuesto 608

El Compuesto 608 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 14.

Síntesis de 5-bromo-N-etil-2-n¡troan¡l¡na (Compuesto 71)

Se disolvió 4-bromo-2-fluoronitrobenceno (220 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (6,00 ml), y después, se añadió carbonato potásico (691 mg, 5,00 mmol) a la solución. Después de eso, se añadió clorhidrato de etilamina (245 mg, 3.00 mmol) a la solución mezcla, y después, la mezcla obtenida de esa manera se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener el Compuesto 71 (239 mg, 0,975 mmol, rendimiento: 97 %).

RMN 1H del Compuesto 71 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,0 Hz.1H), 3,36-3,30 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

Síntesis de 5-bromo-N1-et¡lbenceno-1.2-d¡am¡na (Compuesto 72)

Se disolvió el Compuesto 71 (245 mg, 1,00 mmol) en acetato de etilo (5,00 ml), y después de eso, se añadieron agua (72,0 |jl, 4,00 mmol) y cloruro de estaño (II) (758 mg, 4,00 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa 4 mol/l de hidróxido sódico a la solución de reacción, y después, el sólido precipitado se retiró por filtración. El resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces y la capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener el Compuesto 72 (204 mg, 0,950 mmol, y rendimiento: 95 %).

RMN 1H del Compuesto 72 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 86,76-6,72 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,1Hz, 1H), 3,27 (a, 3H), 3,12 (c, J = 14,3 Hz.2H), 1,30 (t, J = 7,1Hz, 3H).

Síntesis de (5-(6-bromo-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridin-3-il}metanol (Compuesto 73)

Se disolvió el Compuesto 3 (118 mg, 0,860 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en dimetilformamida (1,00 ml), y después de eso, se añadieron una solución de dimetilformamida (1,00 ml), en la cual el Compuesto 72 (204 mg, 0,950 mmol) se había disuelto, y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (701 mg, 1,14 mmol) a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a una temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción en enfriamiento con hielo, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 73 (205 mg, 0,617 mmol, rendimiento: 84 %).

RMN 1H del Compuesto 73 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,87 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,13 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 4,8Hz, 2H), 4,28 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33 (a, 1H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Síntesis de 2-[5-((1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il1-6-bromo-1-etil-1H-benzo[d1imidazol (Compuesto 74)

Se disolvió el Compuesto 73 (265 mg, 0,798 mmol) en diclorometano (8,00 ml), y después de eso, se añadieron trifenilfosfina (420 mg, 1,60 mmol) y tetrabromuro de carbono (398 mg, 1,20 mmol) a la solución en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 0 °C durante 20 minutos. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró a una presión reducida para obtener un producto en bruto.

A la solución preparada disolviendo imidazol (109 mg, 1,60 mmol) en dimetilformamida (0,50 ml), se le añadió hidruro sódico (64,0 mg, 1,60 mmol) en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a 0 °C durante 10 minutos. El producto en bruto obtenido previamente se disolvió en dimetilformamida (1,50 ml), y después, la solución obtenida se añadió a la solución de imidazol en enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 74 (186 mg, 0,487 mmol, rendimiento den dos etapas del Compuesto 74: 61 %).

RMN 1H del Compuesto 74 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,94 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2,2Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 0,3Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 1,0Hz, 1H), 6,96 (t, J = 1,3Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Síntesis de 2-[5-((1H-imidazol-1-il)metil}piridin-3-il1-1-etil-6-(tributilestannil)-1H-benzo[d1imidazol (Compuesto 75)

Se disolvió el Compuesto 74 (131 mg, 0,343 mmol) en dimetilformamida (2,00 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (0,51 ml, 1,02 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (35,8 mg, 0,0700 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a 110 °C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces y la capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el Compuesto 75 (30,0 mg, 0,0506 mmol, rendimiento: 15 %).

RMN 1H del Compuesto 75 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,94 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,89 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 0,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,26 (c, J = 14,5 Hz, 2H), 1,61-1,55 (m, 6H), 1,48 (t, J = 7,3Hz, 3H), 1,40-1,32 (m, 6H), 1,14-1,11 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,3Hz, 9H).

Síntesis del Compuesto 608

Se disolvió el Compuesto 75 (12,0 mg, 0,0203 mmol) en diclorometano (1,00 ml), y después, se añadió yodo (9,60 mg, 0,0757 mmol) a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el Compuesto 608 (8,30 mg, 0,0193 mmol, rendimiento: 97 %).

RMN 1H del Compuesto 608 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 88,94 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz.1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,3Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,3Hz, 3H).

(Ejemplo 25) Síntesis del Compuesto [123I] 608

A una solución de acetonitrilo del Compuesto 75 (concentración: 1 mg/ml, 45 pl), se le añadieron una solución acuosa de yoduro sódico [123I] (845 MBq/30 pl) en ácido clorhídrico 1 mol/l 85 pl) y una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno (5 pl). La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 608 obtenido en el Ejemplo 24 como una fracción del Compuesto [123I] 608.

Caudal: 1,0 ml/min

Se suministró un líquido preparado añadiendo agua (10 ml) de la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 608 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con 10 ml agua, y después, se suministró 0,2 ml de etanol a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 608 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del 2-5[Compuesto [123I] 608. La radiactividad obtenida fue de 253 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (40 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 98,4 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

(Ejemplo 26; útil para comprender la invención)

Síntesis del Compuesto 609

El Compuesto 609 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 15.

Síntesis de 3,5-d¡bromo-4-metox¡p¡r¡d¡na (Compuesto 76)

Se disolvió 4-metoxipiridina (550 mg, 5,04 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (8 ml), y después, se añadió N-bromosuccinimida (3,59 g, 20,2 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a 60 °C. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se añadió gota a gota a 0 °C a una solución mezcla de una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa 4 mol/l de hidróxido sódico, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener el Compuesto 76 (1,12 g, 4,19 mmol, y rendimiento: 83 %).

RMN 1H del Compuesto 76 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,59 (s, 2H), 4,00 (s, 3H)

Síntesis de 5-bromo-4-metoxi-3-p¡r¡d¡ncarboxaldehído (Compuesto 77)

Se disolvió el Compuesto 76 (267 mg, 1,00 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), y después de eso, se añadió gota a gota una solución de tetrahidrofurano del complejo de cloruro de isopropilmagnesio- cloruro de litio (aproximadamente 14 %) (1,56 ml, 1,50 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de eso, se añadió gota a gota N,N'-dimetilformamida (0,775 ml, 10,0 mmol) a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 3 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2) para obtener el Compuesto 77 (122 mg, 0,565 mmol, y rendimiento: 57 %).

RMN 1H del Compuesto 77 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 810,38 (s, 1H), 8,88-8,86 (m, 2H), 4,13 (s, 3H).

Síntesis de 5-bromo-4-metoxi-3-(terc-butildimetilsililoxi)metilpiridina (Compuesto 78)

Se disolvió el Compuesto 77 (122 mg, 0,565 mmol) en metanol (5 ml), y después, se añadió borohidruro sódico (21,1 mg, 0,565 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadieron ácido clorhídrico 2 mol/l y una solución acuosa 3 mol/l de hidróxido sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se agitó. Después de eso, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo dos veces. La capa de cloroformo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después, se concentró a una presión reducida, para obtener un producto en bruto.

Este producto en bruto se disolvió en N,N'-dimetilformamida (1 ml), y después de eso, se añadieron terc-butildimetildorosNano (166 mg, 1,10 mmol) e imidazol (93,7 mg, 1,38 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 15/1) para obtener el Compuesto 78 (169 mg, 0,509 mmol, rendimiento en dos etapas del Compuesto 77: 92 %).

RMN 1H del Compuesto 78 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,86 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,13 (s, 6H)

Síntesis de 4-metox¡-5-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡loxi)met¡l-3-p¡r¡d¡ncarbox¡aldehído (Compuesto 79)

Se disolvió el Compuesto 78 (167 mg, 0,503 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), y después de eso, se añadió gota a gota una solución de tetrahidrofurano del complejo de cloruro de isopropilmagnesio- cloruro de litio (aproximadamente 14 %) (0,783 ml, 0,755 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de eso, se añadió gota a gota N,N'-dimetilformamida (0,389 ml, 5,03 mmol) a la solución de reacción. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener el Compuesto 79 (40,0 mg, 0,142 mmol, y rendimiento: 28 %).

RMN 1H del Compuesto 79 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 810,35 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,14 (s, 6H)

Síntesis de (5-(6-bromo-1-ciclopropilbenzoimidazol-2-il)-4-metoxipiridin-3-il}metanol (Compuesto 80)

Se disolvió el Compuesto 79 (40,0 mg, 0,142 mmol) en N,N'-dimetilformamida (1,0 ml), y después de eso, se añadieron el Compuesto 46 (42,0 mg, 0,185 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 y peroximonosulfato potásico (Oxone (marca registrada) Compuesto de monopersulfato, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (114 mg, 0,185 mmol) a la solución obtenida anteriormente a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se agitó durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 80 (34,0 mg, 0,0909 mmol, y rendimiento: 64 %).

RMN 1H del Compuesto 80 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,70 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 1,7Hz, 1H), 4,84 (d, J = 6,3Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,38-3,34 (m, 1H), 2,12 (t, J = 6,3Hz, 1H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,69-0,66 (m, 2H)

Síntesis de 6-bromo-1-ciclopropil-2-r5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il1-4-metoxibenzoimidazol (Compuesto 81)

Se disolvió el Compuesto 80 (50,0 mg, 0,134 mmol) en diclorometano (3,0 ml), y después de eso, se añadieron cloruro de metanosulfonilo (20,7 pl, 0,268 mmol) y trietilamina (55,9 pl, 0,402 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 20 minutos. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida para obtener un producto en bruto.

Se disolvió imidazol (90,9 mg, 1,34 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,5 ml) y después, se añadió hidruro sódico (21,4 mg, 0,532 mmol) a 0 °C a la solución. La mezcla obtenida se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de N,N'-dimetilformamida (0,8 ml), en el cual el producto en bruto descrito anteriormente se había disuelto, a la solución de reacción, y después, se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener el Compuesto 81 (50,0 mg, 0,118 mmol, rendimiento en dos etapas del Compuesto 80: 88 %).

RMN 1H del Compuesto 81 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,21 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,28-3,24 (m, 1H), 0,88-0,84 (m, 2H), 0,61-0,58 (m, 2H)

Síntesis de 1-c¡cloprop¡l-2-r5-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-4-metoxi-6-tr¡but¡lestann¡lbenzo¡m¡dazol (Compuesto 82)

Se d¡solv¡ó el Compuesto 81 (40,0 mg, 0,943 mmol) en N,N'-d¡met¡lformam¡da (1,0 ml), y después de eso, se añad¡eron b¡s(tr¡but¡lestaño) (94,3 pl, 0,186 mmol) y b¡s(tr¡-ferc-but¡lfosf¡na)palad¡o (9,6 mg, 0,0186 mmol) a la soluc¡ón obten¡da anter¡ormente a una temperatura amb¡ente. La mezcla obten¡da se ag¡tó durante una noche en una atmósfera de argón a 110 °C. Después de la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón, se añad¡eron acetato de et¡lo y agua a la soluc¡ón de reacc¡ón, y después, la mezcla obten¡da se f¡ltró. Después de eso, la capa de acetato de et¡lo f¡ltrado se extrajo dos veces. La capa de acetato de et¡lo comb¡nado se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y después, se concentró a una pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1) para obtener el Compuesto 82 (23,0 mg, 0,0363 mmol, rend¡m¡ento: 39 %).

RMN 1H del Compuesto 82 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz): 8 8,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 6H), 1,41-1,33 (m, 6H), 1,20-1,05 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,3Hz, 9H), 0,87-0,82 (m, 2H), 0,62-0,58 (m, 2H)

Síntes¡s del Compuesto 609

Se d¡solv¡ó el Compuesto 82 (21,4 mg, 0,0337 mmol) en d¡clorometano (1,00 ml), y después, se añad¡ó yodo (21,4 mg, 0,169 mmol) a la soluc¡ón a una temperatura amb¡ente. La mezcla obten¡da se ag¡tó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descr¡to anter¡ormente durante 2,5 horas. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡eron una soluc¡ón acuosa saturada de t¡osulfato sód¡co y una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co a la soluc¡ón de reacc¡ón, y después, la mezcla obten¡da se extrajo con d¡clorometano tres veces. La capa de d¡clorometano comb¡nado se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y después, se concentró a una pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1), para obtener cuant¡tat¡vamente el Compuesto 609 (16,0 mg, 0,0339 mmol).

RMN 1H del Compuesto 609 (d¡solvente: cloroformo deuterado, frecuenc¡a de resonanc¡a: 500 MHz): 88,73 (s, 1H), 8.57 (s, 1 Hz), 7,98 (t, J = 1,5Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,27 3,23 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,3Hz, 2H), 0,58 (d, J = 2,5Hz, 2H).

(Ejemplo 27) Síntesis del Compuesto [123I] 609

A una soluc¡ón de aceton¡tr¡lo del Compuesto 82 (concentrac¡ón: 1 mg/ml, 45 pl), se le añad¡eron una soluc¡ón acuosa de yoduro sód¡co [123I] (934 MBq/30 pl) en ác¡do clorhídr¡co 1 mol/l 85 pl) y una soluc¡ón acuosa al 30 % (p/v) de peróx¡do de h¡drógeno (5 pl). La soluc¡ón mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 m¡nutos, y después, se somet¡ó a to HPLC en las cond¡c¡ones que se menc¡onan a cont¡nuac¡ón, de modo que se obtuvo una fracc¡ón con el m¡smo t¡empo de retenc¡ón que el Compuesto 609 obten¡do en el Ejemplo 26 como una fracc¡ón del Compuesto [123I] 609.

<Cond¡c¡ones de HPLC>

Fase móv¡l: agua que contenía ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 %/aceton¡tr¡lo que contenía ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % (relac¡ón de volumen) = grad¡ente de 80/20 a 10/90 durante 40 m¡nutos

Caudal: 1,0 ml/m¡n

Detectores: espectrofotómetro ultrav¡oleta v¡s¡ble (long¡tud de onda de detecc¡ón: 260 nm) y detector de rad¡ac¡ón (Raytest, STEFFI-t¡po)

Se sum¡n¡stró un líqu¡do preparado añad¡endo 10 ml de agua a la fracc¡ón anter¡ormente menc¡onada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comerc¡al: Sep-Pak (marca reg¡strada) L¡ght C18 Cartr¡dges, fabr¡cados por Waters, la cant¡dad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 609 se adsorb¡ó y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con 10 ml agua, y después, se sum¡n¡stró 0,2 ml de etanol a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 609 se eluyó, y después se d¡luyó con una soluc¡ón sal¡na f¡s¡ológ¡ca para obtener una soluc¡ón acuosa sal¡na f¡s¡ológ¡ca del 1-Compuesto [123I] 609. La rad¡act¡v¡dad obten¡da fue de 213 MBq ¡nmed¡atamente después de completarse la síntes¡s (46 m¡nutos después del ¡n¡c¡o de la síntes¡s). Además, se llevó a cabo un anál¡s¡s de TLC en las cond¡c¡ones menc¡onadas a cont¡nuac¡ón. Como resultado, la pureza rad¡oquím¡ca fue del 95,0 %.

<Cond¡c¡ones de anál¡s¡s de TLC>

Placa de TLC: Gel de síl¡ce 60 F254 (nombre del producto, fabr¡cado por Merck)

Fase de desarrollo: acetato de et¡lo/metanol/d¡et¡lam¡na = 10/2/1 (relac¡ón de volumen)

detector RI: R¡taStar, fabr¡cado por Raytest

(Ejemplo 28; útil para comprender la invención)

Síntes¡s del Compuesto 610

El Compuesto 610 se sintetizó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 16.

Se disolvió el Compuesto 8 (100 mg, 0,309 mmol) sintetizado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en diclorometano (3,0 ml), y después de eso, se añadieron trifenilfosfina (113 mg, 0,340 mmol) y tetrabromuro de carbono (97,2 mg, 0,371 mmol) a 0 °C a la solución obtenida anteriormente. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 2 horas. Después de eso, se añadieron trifenilfosfina (56,4 mg, 0,170 mmol) y tetrabromuro de carbono (48,6 mg, 0,186 mmol) a 0 °C a la solución de reacción, y después, la mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de argón a la misma temperatura como se ha descrito anteriormente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida para obtener un producto en bruto.

Este producto en bruto se disolvió en cloroformo (1,0 ml), y después, se añadió 4-yodo-1 -tritilimidazol (270 mg, 0,618 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se concentró a una presión reducida.

Se añadieron acetonitrilo (1,5 ml) y agua (1,5 ml) al producto en bruto obtenido, de modo que el producto en bruto se disolvió en el mismo. Después de eso, Se añadió ácido acético (1,5 ml) a la solución, y después, la mezcla obtenida se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después, se extrajo con diclorometano dos veces. La capa de diclorometano combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) dos veces, para obtener el Compuesto 610 (26,0 mg, 0,0520 mmol, rendimiento en tres etapas del Compuesto 8: 18 %).

RMN 1H del Compuesto 610 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 88,94 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,75 (dt, J = 46,8, 4,7Hz, 2H), 4,41 (dt, J = 25,0, 4,7 Hz, 2H)

(Ejemplo 29) Síntesis del Compuesto [123I] 610

Como se muestra en la Figura 16, Se disolvió el Compuesto 610 (22,0 mg, 0,0440 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,5 ml), y después de eso, se añadieron bis(tributilestaño) (44,0 pl, 0,0881 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (4,5 mg, 0,00881 mmol) a la solución a una temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a 110 °C. Después de la finalización de la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla obtenida se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después, se concentró a una presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 12/1), para obtener 6-cloro-5-fluoro-1-(2-fluoroetil)-2-{5-(5-tributilestannil-1H-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il}benzoimidazol (Compuesto 83) (4,8 mg, 0,00724 mmol, rendimiento: 10 %).

RMN 1H del Compuesto 83 (disolvente: cloroformo deuterado, frecuencia de resonancia: 500 MHz): 8 8,94 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,72 (dt, J = 46,7, 4,7Hz, 2H), 4,38 (dt, J = 25,0, 4,7Hz, 2H), 1,66-1,37 (m, 6H), 1,34-1,20 (m, 6H), 1,02-0,88 (m, 6H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 9H)

A una solución de acetonitrilo del Compuesto 83 (concentración: 1 mg/ml, 45 pl), se le añadieron una solución acuosa de yoduro sódico [123I] (495 MBq/30 pl) en ácido clorhídrico 1 mol/l 85 pl) y una solución acuosa al 30 % (p/v) de peróxido de hidrógeno (5 pl). La solución mezcla se dejó en reposo a 40 °C durante 10 minutos, y después, se sometió a to HPLC en las condiciones que se mencionan a continuación, de modo que se obtuvo una fracción con el mismo tiempo de retención que el Compuesto 610 obtenido en el Ejemplo 28 como una fracción del Compuesto [123I] 610.

Caudal: 1,0 ml/min

Se suministró un líquido preparado añadiendo agua (10 ml) de la fracción anteriormente mencionada a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Light C18 Cartridges, fabricados por Waters, la cantidad de relleno: 130 mg), de modo que el Compuesto [123I] 610 se adsorbió y se capturó en la columna. Esta columna se lavó con 1 ml de agua, y después, se suministró etanol (0,2 ml) a la columna, de manera que el Compuesto [123I] 610 se eluyó, y después se diluyó con una solución salina fisiológica para obtener una solución acuosa salina fisiológica del Compuesto [123I] 610. La radiactividad obtenida fue de 298 MBq inmediatamente después de completarse la síntesis (55 minutos después del inicio de la síntesis). Además, se llevó a cabo un análisis de TLC en las condiciones mencionadas a continuación. Como resultado, la pureza radioquímica fue del 98,2 %.

Placa de TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre del producto, fabricado por Merck)

detector RI: RitaStar, fabricado por Raytest

Evaluación 1: Evaluación de afinidad y selectividad

Se permitió que los fibroblastos procedentes de pulmón de hámster chino, células V79 (adquiridas de ECACC (Colección europea de cultivos celulares) a través de DS Pharma Biomedical), expresaran CYP11B2 humano, para producir V79-B2 y también se permitió que expresaran CYP11B1 humano, para producir V79-B1. Las células V79 se cultivaron en un medio DMEM (que contenía 4500 mg/l de D-glucosa, L-glutamina y 110 mg/l de piruvato de sodio; fabricado por Life Technologies). Se inoculó V79-B2 o V79-B1 en una microplaca y después se cultivó durante una noche. A continuación, se añadió una solución mixta de corticosterona y un compuesto como diana de prueba a un sobrenadante de cultivo de V79-B2 y se añadió una solución mixta de 11-desoxicortisol y un compuesto como diana de prueba a un sobrenadante de cultivo de V79-B1. Como disolvente para estas soluciones mixtas, se utilizó el medio DMEM anteriormente mencionado que contenía además 0,1 % v/v de dimetilsulfóxido. La concentración de corticosterona u 11-desoxicortisol se ajustó a 100 nmol/l mediante la adición del disolvente. Como compuestos diana de prueba, se utilizaron (R)-4-yodometomidato (IMTO) y los compuestos 100, 200, 300, 400, 500 y 601 a 610 sintetizados mediante los procedimientos mostrados en los ejemplos 1, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 y 28, respectivamente. La solución mixta anteriormente mencionada se preparó de manera que la concentración de cada compuesto fuera de 10'4 a 104 nmol/l en la solución mezclada. Una hora después, se recuperó el sobrenadante de cultivo de V79-B1 y se midió la concentración de cortisol como metabolito de CYP11B1 mediante ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). Por otra parte, cuatro horas después, se recuperó el sobrenadante de cultivo de V79-B2 y se midió la concentración de aldosterona como metabolito de CYP11B2 mediante ELISA. Siempre que la concentración de aldosterona o la concentración de cortisol obtenidas cuando no se añaden IMTO ni los compuestos 100, 200, 300, 400 y 500 se definió como 100 %, se produjo una curva de inhibición y se calculó después la actividad inhibidora (CI50) de cada compuesto.

Las tablas 5 y 6 muestran valores de CI50 de inhibición de la producción de aldosterona y valores de CI50 de inhibición de la producción de cortisol con IMTO y los compuestos 100, 200, 300, 400, 500 y 601 a 610, expresados como valor medio o valor medio ± desviación típica. En las tablas 5 y 6, la expresión "factor de selectividad" indica un cociente del valor medio de CI50 para la inhibición de la producción de cortisol dividido por el valor medio de CI50 para la inhibición de la producción de aldosterona. Además, el símbolo "n" indica el número de pruebas.

Tabla 5

Tabla 6

continuación

A partir de los resultados anteriores, se ha demostrado que todos los compuestos 100, 200, 300, 400, 500 y 601 a 610 tienen mayor especificidad por CYP11B2, en comparación con IMTO.

Evaluación 2: Autorradiografía in vitro usando adenoma suprarrenal humano

De la glándula suprarrenal extirpada de un paciente humano para el tratamiento de aldosteronismo primario, se extrajo una parte que contenía adenoma productor de aldosterona y después se congeló. La glándula suprarrenal congelada se incluyó en un agente de inclusión para la producción de una sección de tejido congelado (Tissue-Tek O.C.T. Compound, Sakura Finetek Japón). Con un micrótomo de congelación (CM3050S, Leica Microsystems), se produjo una sección de corte fino de 7 pm, que se muestra esquemáticamente en las figuras 17(a) y 17(b) y se conservó a -20 °C antes de su uso. En la figura 17, 71a y 71b indican adenomas productores de aldosterona, 72a y 72b indican cortezas suprarrenales normales y 73a y 73b indican médulas suprarrenales normales. Se preparó una solución de 5 33 kBq/ml añadiendo una cantidad adecuada de cada uno de los compuestos [18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500 y [123I] 601 a [123I] 610, que se obtuvieron mediante los procedimientos descritos en los ejemplos 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21,23, 25, 27 y 29, o [123I] IMTO a una solución salina fisiológica tamponada con fosfato que contiene albúmina de suero bovino al 1 % p/v (que no contiene ácido graso). La concentración de radioactividad se midió utilizando un sistema autowell gamma (ARC-7001, fabricado por Hitachi Aloka Medical, Ltd.). La sección se sumergió en la solución de muestra obtenida durante 10 minutos. Para los compuestos [18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500, [123I] 601 y [123I] 602, se utilizó la sección mostrada en la figura 17(a) y para los compuestos [123I] 603 a 610, se utilizó la sección mostrada en la figura 17(b). Para [123I] IMTO, se utilizaron las dos secciones mostradas en las figuras 17(a) y (b). Se lavó cada solución de muestra y después se expuso la sección a una placa de captura de imágenes (BAS-SR2040, fabricado por FUJIFILM Holdings Corporation) (IP) durante 16-20 horas y, en lo sucesivo, se obtuvo un autorradiograma utilizando un analizador de imágenes fluoroscópicas (FLA-7000, fabricado por FUJIFILM Holdings Corporation).

Para comparar cuantitativamente las diferencias entre imágenes provocadas por nucleidos 123I y 18F, se realizó una corrección calculando la acumulación de radioactividad dentro del intervalo de una región de interés (ROI) mediante el cálculo integral basado en la semivida, radioactividad añadida y tiempo de contacto IP.

Los resultados obtenidos se muestran en las figuras 18 a 31. La figura 18(a) muestra un autorradiograma de [18F] 100, La figura 19(a) muestra un autorradiograma de [18F] 200, La figura 20(a) muestra un autorradiograma de [123I] 400, La figura 21(a) muestra un autorradiograma de [18F] 500, La figura 22(b) muestra un autorradiograma de [123I] 601, La figura 23(b) muestra un autorradiograma de [123I] 602, La figura 24(b) muestra un autorradiograma de [123I] 603, La figura 25(b) muestra un autorradiograma de [123I] 604, La figura 26(b) muestra un autorradiograma de [123I] 605, La figura 27(b) muestra un autorradiograma de [123I] 606, La figura 28(b) muestra un autorradiograma de [123I] 607, La figura 29(b) muestra un autorradiograma de [123I] 608, La figura 30(b) muestra un autorradiograma de [123I] 609 y la figura 31(b) muestra un autorradiograma de [123I] 610. La figura 18(b), la figura 19(b), la figura 20(b), la figura 21(b), la figura 22(a), la figura 23(a), la figura 24(a), la figura 25(a), la figura 26(a), la figura 27(a), la figura 28(a), la figura 29(a), la figura 30(a) y la figura 31(a) muestran cada una un autorradiograma de [123I] IMTO. Como se muestra en las figuras, en el caso de [123I] IMTO, se observó acumulación de radioactividad en toda la sección de la glándula suprarrenal, mientras que en todos los casos de [18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500 y [123I] 601 a [123I] 610, se observó selectivamente la acumulación de radioactividad en una región en la que se había observado patológicamente adenoma productor de aldosterona. Las ROI que tenían la misma área entre sí se establecieron en un sitio normal y en un sitio en el que se había desarrollado un adenoma productor de aldosterona. Después, el valor de PSL (B1) que indica la acumulación de radioactividad en los sitios de las cortezas suprarrenales normales 72a y 72b se comparó con el valor de PSL (B2) que indica acumulación de radioactividad en los sitios de los adenomas 71a y 71b productores de aldosterona. Los resultados se muestran en las tablas 7 y 8. En la tabla 7, los valores de B1, b2 y B2/B1 de [18F] 100 indican los valores medios para el número de pruebas (n), respectivamente.

Tabla 7

Tabla 8

Evaluación 3: Experimento de cinética in vivo

Cada uno de los compuestos [100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500 y [123I] 601 a 610 obtenidos por los procedimientos descritos en los ejemplos 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 y 29, o [123I] IMTO, se diluyó con una solución salina fisiológica que contenía ácido ascórbico al 1 % p/v para preparar una solución para administrar. El compuesto descrito anteriormente (aproximadamente de 1 a 3,7 MBq) se inyectó en la vena caudal de una rata macho Wistar (9 semanas de edad) con anestesia con una mezcla de gas de isoflurano/aire y, diez minutos después de la inyección, la rata fue sacrificada por desangrado. De la rata sacrificada de este modo, se extirparon sangre y órganos (corazón, pulmón, estómago, hígado, bazo, intestino delgado, intestino grueso, riñón, vejiga (incluyendo la orina), músculo (extremidades inferiores), cerebro, glándula suprarrenal, testículo, grasa, fémur o glándula tiroides) y después se midieron los pesos de los mismos. A continuación, se midió la radioactividad en la sangre, los órganos individuales extirpados y el resto del cuerpo completo. Además, 30 y 60 minutos después de la administración, se llevaron a cabo las mismas operaciones descritas anteriormente. La distribución de radioactividad (% de dosis inyectada (DI)/g) en sangre, los órganos individuales extirpados y el resto del cuerpo completo se muestran como valor medio ± desviación típica en las tablas 9 a 23 (la tabla 11 muestra los valores medios solo con respecto a las distribuciones de radioactividad 10 y 30 minutos después de la administración). El símbolo "n" en las tablas 9 a 23 indica el número de ratas utilizadas. Además, las tablas 9 a 23 también muestran la relación de la acumulación de radioactividad en la glándula suprarrenal (% DI/g) y la acumulación de radioactividad en cada uno de sangre, hígado, riñón, intestino delgado, músculo y grasa (% DI/g).

Tabla 9 [18F] 100

continuación

Tabla 10 [18F] 200

continuación

Tabla 11 [123I] 400

continuación

Tabla 12 [18F] 500

continuación

Tabla 13 [123I] 601

continuación

Tabla 14 [123I] 602

continuación

Tabla 15 [123I] 603

Tabla 16 [123I] 604

Tabla 17 [123I] 605

continuación

Tabla 18 [123I] 606

continuación

Tabla 19 [123I] 607

continuación

Tabla 20 [123I] 608

continuación

Tabla 21 [123I] 609

continuación

Tabla 22 [123I] 610

continuación

Tabla 23 [123I] IMTO

Como se muestra en las tablas 9 a 22, en todos los casos de [18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500 y [123I] 601 a 610, se observó una alta acumulación de radioactividad en la glándula suprarrenal, en comparación con la sangre y los tejidos periféricos.

Evaluación 4: Evaluación de la estabilidad del plasma

Se realizó evaluación utilizando un conjunto de plasma humano normal tratado con heparina (Kohjin Bio Co., Ltd.). Los compuestos [18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500 y [123I] 601 a 610 obtenidos por los procedimientos mostrados en los ejemplos 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21,23, 25, 27 y 29 se añadieron cada uno al plasma humano mencionado anteriormente (5 ml) y la mezcla obtenida se incubó después a 37 °C durante 60 minutos. A continuación, la mezcla se centrifugó con la adición de metanol, de modo que se llevó a cabo un tratamiento de desproteinización. A continuación, se evaluó la estabilidad mediante análisis de TLC. Como condiciones de análisis de TLC, se aplicaron las condiciones de análisis de TLC aplicadas sobre la síntesis descrita anteriormente de cada compuesto.

Tabla 24

Tabla 25

Los resultados se muestran en las tablas 24 y 25 y en las figuras 32 a 45. Las figuras 32 a 45 muestran la comparación del resultado del análisis de TLC de cada compuesto con su muestra de referencia (que no está tratada con plasma). La figura 32(a) muestra el resultado del análisis de TLC de una muestra de referencia para [18F] 100 y la figura 32(b) muestra el resultado del análisis de TLC de [18F] 100 después de la incubación en plasma humano. La figura 33(a) muestra el resultado del análisis de TLC de una muestra de referencia para [18F] 200 y la figura 33(b) muestra el resultado del análisis de TLC de [18F] 200 después de la incubación en plasma humano. La figura 34(a) muestra el resultado del análisis de TLC de una muestra de referencia para [123I] 400 y la figura 34(b) muestra el resultado del análisis de TLC de [123I] 400 después de la incubación en plasma humano. La figura 35(a) muestra el resultado del análisis de TLC de una muestra de referencia para [18F] 500 y la figura 35(b) muestra el resultado del análisis de TLC de [18F] 500 después de la incubación en plasma humano. Las figuras 36(a), 37(a), 38(a), 39(a), 40(a), 41(a), 42(a), 43(a), 44(a) y 45(a) muestran cada una los resultados del análisis de TLC de cada muestra de referencia para [123I] 601 a 610, y las figuras 36(b), 37(b), 38(b), 39(b), 40(b), 41(b), 42(b), 43(b), 44(b) y 45(b) muestran cada una los resultados del análisis de TLC de [123I] 601 a 610 después de la incubación en plasma humano. A partir de estos resultados, se demostró que [18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500 y [123I] 601 a 610 apenas se metabolizan y descomponen en el plasma.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto radioactivo representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o m-halobencilo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 y X3 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 representa un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, y;

en la que uno cualquiera de los siguientes (a) a (c) se selecciona;

(a) mientras que R5 es el grupo representado por -(CH2)nX4, n es un número entero de 1 a 5 y X4 es un átomo de halógeno radioactivo,

(b) X2 o R2 es un átomo de halógeno radioactivo, o

(c) R5 es un grupo p-halobencilo marcado con un átomo de halógeno radioactivo.

2. El compuesto radioactivo de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que, en la fórmula general (1), X2 es un átomo de halógeno.

3. El compuesto radioactivo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal del mismo, en el que, en la fórmula general (1), R3 es un átomo de hidrógeno.

4. El compuesto radioactivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, en el que, en la fórmula general (1), X3 es un átomo de hidrógeno.

5. El compuesto radioactivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal del mismo, en el que, en la fórmula general (1), R5 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo representado por -(CH2)nX4 (en la que n representa un número entero de 1 a 5 y X4 representa un átomo de halógeno), un grupo ciclopropilo o un grupo p-halobencilo.

6. El compuesto radioactivo de acuerdo con la reivindicación 1, el cual está representado por la siguiente fórmula general (2) o una sal del mismo:

en la que R12 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, X11 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X12 representa un átomo de halógeno, X14 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, n representa un número entero de 1 a 5, y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, y;

en la que X14, X12 o R12 es un átomo de halógeno radioactivo.

7. El compuesto radioactivo de acuerdo con la reivindicación 6 o una sal del mismo, en el que, en la fórmula general (2), X11 y X12 cada uno independientemente, representan un átomo de halógeno diferente y X14 es un átomo de halógeno.

8. Un medicamento que comprende el compuesto radiactivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo.

9. El medicamento según la reivindicación 8, que es un agente de diagnóstico por imágenes para una enfermedad suprarrenal.

10. El medicamento según la reivindicación 9, que es un agente de diagnóstico por imágenes para su uso en tomografía por emisión de positrones.

11. El medicamento según la reivindicación 9, que es un agente de diagnóstico por imágenes para su uso en tomografía computarizada por emisión monofotónica.

12. El medicamento según la reivindicación 8, que es un agente radioterapéutico de uso interno para un tumor productor de aldosterona.

13. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (3) o una sal del mismo:

en la que R 1 re p re se n ta un á tom o de h id rógeno o C O 2Ra, R 2 rep rese n ta un á to m o de h idrógeno, un á tom o de ha lógeno o C O 2Ra, R 3 re p re se n ta un á to m o de h id ró gen o o un g ru p o h id ro x ia lq u ilo que co n tie n e de 1 a 10 á to m o s de carbono , R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R6 representa un grupo alquilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir o un grupo arilsulfoniloxi sustituido o sin sustituir, n representa un número entero de 1 a 5, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 y X3 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 sea un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

14. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (5) o una sal del mismo:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o m-halobencilo, R7 representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

15. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (7) o una sal del mismo:

en la que R 1 re p re se n ta un á tom o de h id rógeno o C O 2Ra, R 2 rep rese n ta un á to m o de h idrógeno, un á tom o de ha lógeno o C O 2Ra, R 3 re p re se n ta un á to m o de h id ró gen o o un g ru p o h id ro x ia lq u ilo que co n tie n e de 1 a 10 á to m o s de carbono , R 4 re p re se n ta un á to m o de h id rógeno , un g ru po h id rox i o un g ru po a lcox i que co n tie n e de 1 a 10 á to m o s de carbono , R8 representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, Xi representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 sea un átomo de halógeno, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

16. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (8) o una sal del mismo:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o m-halobencilo, Rg representa un grupo trialquilestaño o un grupo trialquilsililo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 sea un átomo de halógeno,

y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

17. Un procedimiento de producción de un compuesto radiactivo representado por la siguiente fórmula general (9) o una sal del mismo a partir del compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación:

en la que R 1 re p re se n ta un á tom o de h id rógeno o C O 2Ra, R 2 rep rese n ta un á to m o de h idrógeno, un á tom o de ha lógeno o C O 2Ra, R 3 re p re se n ta un á to m o de h id ró gen o o un g ru p o h id ro x ia lq u ilo que co n tie n e de 1 a 10 á to m o s de carbono , R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 y X3 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 sea un átomo de halógeno, X4 representa un átomo de halógeno radioactivo, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

18. Un procedimiento de producción de un compuesto radiactivo representado por la siguiente fórmula general (11) o una sal del mismo a partir del compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o m-halobencilo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X6 representa un átomo de halógeno radioactivo, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

19. Un procedimiento de producción de un compuesto radiactivo representado por la siguiente fórmula general (13) o una sal del mismo a partir del compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación:

en la que R 1 re p re se n ta un á tom o de h id rógeno o C O 2Ra, R 2 rep rese n ta un á to m o de h idrógeno, un á tom o de ha lógeno o C O 2Ra, R 3 re p re se n ta un á to m o de h id ró gen o o un g ru po h id ro x ia lq u ilo que co n tie n e de 1 a 10 á to m o s de carbono , R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 sea un átomo de halógeno, X7 representa un átomo de halógeno radioactivo, y cada Ra representa independientemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

20. Un procedimiento de producción de un compuesto radiactivo representado por la siguiente fórmula general (14) o una sal del mismo a partir del compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 o una sal del mismo mediante una reacción de radiohalogenación:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o CO2Ra, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo lineal que contiene de 1 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 5 átomos de carbono en el cual un átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo o-, p- o m-halobencilo, A representa CH o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, X3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 sea un átomo de halógeno, X8 representa un átomo de halógeno radioactivo y Ra representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.