KR20170017871A - 2-(3-피리디닐)-1h-벤조이미다졸 유도체 화합물 및 이것을 포함하는 의약 - Google Patents

2-(3-피리디닐)-1h-벤조이미다졸 유도체 화합물 및 이것을 포함하는 의약 Download PDF

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미호 이케나가
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히로유키 키무라
미츠히데 나루세
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니혼 메디피직스 가부시키가이샤
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Abstract

하기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 및 이것을 포함하는 의약을 제공한다.
Figure pct00075

[식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기, R4는 수소 원자, 히드록실기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기, A는 CH 또는 질소 원자, X1, X3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기이다]

Description

2-(3-피리디닐)-1H-벤조이미다졸 유도체 화합물 및 이것을 포함하는 의약{2-(3-PYRIDINYL)-1H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE COMPOUND AND MEDICINE CONTAINING SAME}
본 발명은 2-(3-피리디닐)-1H-벤조이미다졸 유도체 화합물 및 이것을 포함하는 의약에 관한 것이다.
부신피질의 이상에 의해 발병하는 질병으로서 원발성 알도스테론증(PA)이 알려져 있다. 원발성 알도스테론증은 부신선종 또는 부신의 과형성에 의해 CYP11B2가 과잉 발현되어(비특허문헌 1) 부신으로부터 자율적으로 알도스테론 생산이 촉진되어 고혈압이나 저칼륨혈증을 야기하는 병이다. 편측 부신 병변의 경우에는 수술에 의해 적출함으로써 치료할 수 있지만, 양측 병변의 경우에는 약물 요법에 의한 치료가 채용된다.
원발성 알도스테론증의 약물 요법으로서는 현재 주로 알도스테론 수용체 길항약이 사용되어 있다. 기타 약물 치료의 타깃 분자로서 알도스테론 합성 효소인 CYP11B2가 고려되어 있다(비특허문헌 2).
에토미데이트는 해외에서는 정맥 마취약으로서 사용되어 있지만, 코르티솔, 코르티코스테론 및 알도스테론의 생합성을 위해 필요한 11β히드록실라아제(CYP11B1)에 주로 결합하고, 이것을 저해함으로써 부신피질 스테로이드 합성을 억제하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 3). 그 때문에 혈장 중의 알도스테론 농도 및 코르티솔 농도의 저하를 야기한다는 부작용이 보고되어 있다(비특허문헌 4).
또한, 최근 알도스테론 산생 선종을 비롯한 부신병변의 비침습적인 국소 진단을 목표로 하고, 싱글 포톤 단층 촬영(SPECT)이나 포지트론 방출 단층 촬영(PET)에 의한 부신 병변의 영상화의 시도가 인간에 의해 이루어지고 있다. 특허문헌 1, 2, 비특허문헌 5~8에는 부신 스테로이드 생합성 효소를 표적으로 한 각종 방사성 표식 화합물이 보고되어 있다. 예를 들면, 비특허문헌 5, 8에는 11C 표식 메토미데이트, 비특허문헌 6에는 18F 표식 에토미데이트 및 비특허문헌 7, 9에는 123I 표식 요오드메토미데이트를 사용한 임상 연구의 결과가 보고되어 있다. 이들 방사성 표식 화합물에 의해 부신 병변을 영상화할 수 있는 것이 보고되어 있다.
국제공개 제2007/144725호 국제공개 제2011/151411호 국제공개 제2012/012478호
Kazutaka Nanba et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2013) Vol. 98, No. 4, 1567-74 Amar, et al., Hypertension, (2010) Vol. 56, 831~8 de Jong et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(1984) Vol. 59, No. 6, 1143~7 Forman et al., Anesthesiology(2011) Vol. 114, No. 3, 695~707 Georg Zettinig, et al., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(2004) Vol. 31, No. 9, p.1224~1230 Wolfgang Wadsak, et al., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(2006) Vol. 33, No. 6, p.669~672 Stefanie Hahner, et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2008) Vol. 93, No. 6, p.2358~2365 Timothy J.Burton, et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2012) Vol. 97, No. 1, p.100~109 Stefanie Hahner, et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2013) Vol. 98, No. 4, 1508~18
본 발명자들은 CYP11B2에 대한 일정 선택적 저해능을 갖는 화합물은 알도스테론 산생 종양에 특이적으로 집적하는 것을 새롭게 지견했다.
특허문헌 3에는 CYP11B2 선택성이 높은 화합물이 개시되어 있지만, CYP11B2에 대한 선택적 저해능과, 부신의 정상 부위에 대한 알도스테론 산생 종양으로의 특이적 집적의 관련성에 대해서는 조금도 나타내어져 있지 않다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 그 목적으로 하는 것은 알도스테론 산생 종양에 특이적으로 집적 가능한 CYP11B2 선택적 저해능을 갖는 화합물 및 이것을 포함하는 의약을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명의 일실시형태는 하기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00001
상기 일반식(1) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1, X3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태는 상기 화합물 또는 그 염을 포함하는 의약을 제공하는 것이다. 본 발명에 의한 의약은 바람직하게는 부신 질환의 화상 진단제나 알도스테론 산생 종양의 치료제에 사용할 수 있다.
상기 일반식(1)에 있어서, R5가 -(CH2)nX4로 나타내어지는 기(단, n이 1~5의 정수이며, X4가 할로겐 원자이다)이며, 또한 X4가 방사성 할로겐 원자인 방사성 화합물, R5가 방사성 할로겐 원자로 표식된 p-할로벤질기인 방사성 화합물, 또는 X2 또는 R2가 방사성 할로겐 원자인 방사성 화합물, 또는 이들의 염을 포함하는 방사성 의약은 핵의학 검사용의 화상 진단제로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 방사성 할로겐 원자로서 18F, 34mCl, 76Br, 124I를 선택한 경우에는 포지트론 방출 단층 촬영(PET)용의 화상 진단제로서 이용할 수 있다. 또한, 방사성 할로겐 원자로서 123I를 선택한 경우에는 싱글 포톤 단층 촬영(SPECT)용의 화상 진단제로서 이용할 수 있다.
또한, 상기 일반식(1)에 있어서, R5가 -(CH2)nX4로 나타내어지는 기(단, n이 1~5의 정수이며, X4가 할로겐 원자이다)인 경우에 있어서의 X4의 할로겐 원자, R5가 p-할로벤질기인 경우에 있어서의 파라 위치의 할로겐 원자 또는 X2 또는 R2의 할로겐 원자로서 불소(19F) 등 핵자기 시그널 측정에 적합한 원소를 사용함으로써 본 발명에 의한 화합물 또는 그 염을 포함하는 의약은 핵자기공명 단층 촬영(MRI)용의 화상 진단제로서 이용할 수 있다.
또한, 상기 일반식(1)에 있어서, R5가 -(CH2)nX4로 나타내어지는 기(단, n이 1~5의 정수이며, X4가 방사성 할로겐 원자이다)인 방사성 화합물, R5가 방사성 할로겐 원자로 표식된 p-할로벤질기인 방사성 화합물, 또는 X2 또는 R2가 방사성 할로겐 원자인 방사성 화합물, 또는 이들의 염을 포함하는 방사성 의약은 알도스테론 산생 종양의 내용 방사선 치료제로서 이용할 수 있다. 이때, 방사성 할로겐 원자로서는 125I, 131I, 211At를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기 일반식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00002
상기 일반식(3) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3, 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R6은 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1, X3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기이다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태는 하기 일반식(5)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00003
상기 일반식(5) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, R7은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태는 하기 일반식(7)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00004
상기 일반식(7) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R8은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태는 하기 일반식(8)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00005
상기 일반식(8) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, R9는 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 일반식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물 중 R5가 -(CH2)nX4로 나타내어지는 기(단, n이 1~5의 정수이며, X4가 방사성 할로겐 원자이다)인 화합물(즉, 하기 일반식(9)으로 나타내어지는 방사성 화합물) 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
Figure pct00006
상기 일반식(9) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1, X3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, X4는 방사성 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 일반식(3) 중 R1, R3, R4가 수소 원자이며, R2는 수소 원자 또는 CO2Ra이며, A가 CH이며, X2가 할로겐 원자이며, X3이 수소 원자이며, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기이며, 하기 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(10)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
Figure pct00007
상기 일반식(4) 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11, X12는 각각 독립적으로 다른 할로겐 원자를 나타내고, R16은 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기, 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
Figure pct00008
상기 일반식(10) 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11, X12는 각각 독립적으로 다른 할로겐 원자를 나타내고, X14는 방사성 할로겐 원자를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 일반식(5)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물 중 X2가 방사성 할로겐 원자인 화합물(하기 일반식(11)으로 나타내어지는 방사성 화합물) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
Figure pct00009
상기 일반식(11) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X6은 방사성 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 일반식(5) 중 R1이 수소 원자이며, R2가 수소 원자 또는 CO2Ra이며, R3, R4가 수소 원자이며, R5가 -(CH2)nX14(단, n은 1~5의 정수이며, X14는 할로겐 원자이다)이며, A가 CH이며, X3이 수소 원자이며, 하기 일반식(6)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(12)으로 나타내지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
Figure pct00010
상기 일반식(6) 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R17은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, X11은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X14는 할로겐 원자를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
Figure pct00011
상기 일반식(12) 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X14는 할로겐 원자를 나타내고, X16은 방사성 할로겐 원자를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 일반식(7)의 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(13)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
Figure pct00012
상기 일반식(13) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, X7은 방사성 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 일반식(8)의 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(14)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
Figure pct00013
상기 일반식(14) 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, X8은 방사성 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 구체적 실시형태로서 이하의 것을 포함할 수 있다.
[1] 하기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
Figure pct00014
일반식(2) 중 R12는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내지만, 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내는 것으로 해도 좋다. X11은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X12는 할로겐 원자를 나타내지만, X11, X12는 각각 독립적으로 다른 할로겐 원자를 나타내는 것으로 해도 좋다. X14는 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10의 알킬기이다.
[2] [1]에 있어서, 상기 일반식(2)에 있어서, X14가 할로겐 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
[3] [2]에 있어서, 상기 일반식(2)에 있어서, X14가 방사성 할로겐 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
[4] [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 일반식(2)에 있어서, X12가 방사성 할로겐 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식(2)에 있어서, R12가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식(2)에 있어서, X11이 불소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 상기 일반식(2)에 있어서, n이 1~3의 정수인 화합물 또는 그 염.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는 의약.
[9] [8]에 있어서, 부신 질환의 화상 진단제인 의약.
[10] [9]에 있어서, 포지트론 방출 단층 촬영용의 화상 진단제인 의약.
[11] [9]에 있어서, 싱글 포톤 단층 촬영용의 화상 진단제인 의약.
[12] [8]에 있어서, 알도스테론 산생 종양의 치료제인 의약.
[13] [12]에 있어서, 알도스테론 산생 종양의 내용 방사선 치료제인 의약.
[14] 상기 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
[15] 상기 일반식(6)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염. 단, 상기 일반식(6) 중 X11은 할로겐 원자를 나타낸다.
[16] [14]에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 상기 일반식(10)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
[17] [15]에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 상기 일반식(12)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법. 단, 일반식(12) 중 X11은 X16과는 다른 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명에 의하면 인간 알도스테론 산생 종양에 특이적으로 집적 가능한 CYP11B2 선택적 저해능을 갖는 화합물 및 이것을 포함하는 의약이 제공된다.
도 1은 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 2는 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 3은 6-브로모-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸 및 5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-요오드벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 4는 6-브로모-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 5는 2-{6-브로모-5-플루오로-2-[5-(5-카르복실산 메틸이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸-1-일}에탄올의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 6은 6-클로로-5-플루오로-1-(3-플루오로프로필)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 7은 1-[4-(1-시클로프로필-6-요오드-1H-이미다조벤조-2-일)-3-피리디닐 메틸)]-1H-이미다졸카르복실산 메틸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 8은 1-시클로프로필-2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-요오드-1H-벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 9는 1-시클로프로필-2-[3-(1H-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-요오드-1H-벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 10은 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 11은 6-클로로-5-플루오로-1-(4-요오드벤질)-2-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-피리디닐]-1H-벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 12는 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 13은 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 14는 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-1-에틸-6-요오드-1H-벤조[d]이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 15는 1-시클로프로필-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-요오드-4-메톡시벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 16은 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-{5-(5-요오드-1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일}벤조이미다졸의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 17은 인비트로 오토라디오그래피 평가에서 사용한 인간 부신 절편의 모식도이다. 도 17(a)가 도 18~도 23으로 나타내는 인비트로 오토라디오그래피에서 사용한 인간 부신 절편의 모식도이며, 도 17(b)가 도 24~도 31로 나타내는 인비트로 오토라디오그래피에서 사용한 인간 부신 절편의 모식도이다.
도 18은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. 도 18(a)가 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 오토라디오그램이다. 도 18(b)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다.
도 19는 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도시한 도면이다. 도 19(a)가 6-브로모-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 오토라디오그램이다. 도 19(b)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다.
도 20은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. 도 20(a)가 5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸의 오토라디오그램이다. 도 20(b)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다.
도 21은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. 도 21(a)가 6-클로로-5-플루오로-1-(3-[18F]플루오로프로필)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 오토라디오그램이다. 도 21(b)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다.
도 22는 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도시한 도면이다. 도 22(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 22(b)가 1-[4-(1-시클로프로필-6-[123I]요오드-1H-이미다조벤조-2-일)-3-피리디닐메틸)]-1H-이미다졸카르복실산 메틸의 오토라디오그램이다.
도 23은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도시한 도면이다. 도 23(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 23(b)가 1-시클로프로필-2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-[123I]요오드-1H-벤조이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 24는 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도시한 도면이다. 도 24(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 24(b)가 1-시클로프로필-2-[3-(1H-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-[123I]요오드-1H-벤조이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 25는 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도시한 도면이다. 도 25(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 25(b)가 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 26은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. 도 26(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 26(b)가 6-클로로-5-플루오로-1-(4-[123I]요오드벤질)-2-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-피리디닐]-1H-벤조이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 27은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. 도 27(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 27(b)가 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 28은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도시한 도면이다. 도 28(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 28(b)가 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 29는 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. 도 29(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 29(b)가 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-1-에틸-6-[123I]요오드-1H-벤조[d]이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 30은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도시한 도면이다. 도 30(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 30(b)가 1-시클로프로필-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-4-메톡시벤조이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 31은 알도스테론 산생 선종을 발현시킨 인간 부신 절편을 사용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. 도 31(a)가 (R)-[123I]요오드메토미데이트의 오토라디오그램이다. 도 31(b)가 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-{5-(5-[123I]요오드-1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일}벤조이미다졸의 오토라디오그램이다.
도 32는 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 32(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 32(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 33은 6-브로모-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 33(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 33(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 34는 5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 34(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 34(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 35는 6-클로로-5-플루오로-1-(3-[18F]플루오로프로필)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸의 혈장 안정성을 도시한 도면이다. 도 35(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 35(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 36은 1-[4-(1-시클로프로필-6-[123I]요오드-1H-이미다조벤조-2-일)-3-피리디닐메틸)]-1H-이미다졸카르복실산 메틸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 36(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 26(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 37은 1-시클로프로필-2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-[123I]요오드-1H-벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 37(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 37(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 38은 1-시클로프로필-2-[3-(1H-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-[123I]요오드-1H-벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 38(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 38(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 39는 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 39(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 39(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 40은 6-클로로-5-플루오로-1-(4-[123I]요오드벤질)-2-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-피리디닐]-1H-벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 40(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 40(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 41은 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 41(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 41(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 42는 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 42(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 42(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 43은 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-1-에틸-6-[123I]요오드-1H-벤조[d]이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 43(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 43(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 44는 1-시클로프로필-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-4-메톡시벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 44(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 44(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
도 45는 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-{5-(5-[123I]요오드-1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일}벤조이미다졸의 혈장 안정성을 나타내는 도면이다. 도 45(a)가 표품의 라디오 TLC이며, 도 45(b)가 혈장 중 60분간 인큐베이팅한 후의 라디오 TLC이다.
본 발명에 있어서, 「CO2Ra」는 카르복실산 에스테르기이다. Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기이며, 알킬기는 직쇄이어도 분기쇄이어도 좋지만, 바람직하게는 탄소수 1~5개의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기)이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1~3개의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기)이다. 「CO2Ra」로서는 Ra가 메틸기의 「카르복실산 메틸에스테르기」가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 아스타틴 원자로부터 선택되는 적어도 1종이다.
또한, 본 발명에 있어서, 「히드록시알킬기」란 -(CH2)mOH로 나타내어지는 기이다. 예를 들면, 일반식(1) 중 R3에 있어서는 m이 1~10의 정수이지만, 바람직하게는 1~3의 정수이다. 일반식(1) 중 R5에 있어서는 m이 1~5의 정수이지만, 바람직하게는 1~3의 정수이다.
또한, 본 발명에 있어서, 「알콕시기」란 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기가 산소 원자에 결합한 기이며, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로필기, 이소프로필기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「쇄상 알킬기」로서는 비환상 알킬기이며, 직쇄상이어도 분기쇄상이어도 좋고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기를 들 수 있다. 이들 쇄상 알킬기는 1 또는 2 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋고, 불소 원자로 치환되는 것이 바람직하다. 구체적으로는 플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 「환상 알킬기」로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기를 들 수 있다. 이들 환상 알킬기는 1 또는 2 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.
또한, 본 발명에 있어서, 「할로벤질기」란 벤질기의 벤젠환의 2위치, 3위치 또는 4위치의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 것이며, 2위의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 것이 o-할로벤질기이며, 3위치의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 것이 m-할로벤질기이며, 4위치의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 것이 p-할로벤질기이다. 그 중에서도 p-할로벤질기가 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 「염」이란 의약으로서 허용되는 것이면 좋다. 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸말산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시드산(글루쿠론산, 갈락투론산 등), α-히드록시산(시트르산, 타르타르산 등), 아미노산(아스파르트산, 글루탐산 등), 방향족산(벤조산, 신남산 등), 술폰산(p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 등) 등의 유기산으로부터 유도되는 염으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「방사성 할로겐 원자」란 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 아스타틴의 방사성 동위체로부터 선택되는 적어도 1종이며, 바람직하게는 18F, 34mCl, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I 또는 211At를 사용할 수 있다. 여기에서, 본 발명에 있어서 「방사성 요오드 원자」란 123I, 124I, 125I 또는 131I 중 어느 하나를 말한다.
상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물은 인간 CYP11B1 및 인간 CYP11B2를 각각 발현시킨 세포를 사용한 저해 실험에 있어서, 코르티솔 산생 저해에 대한 알도스테론 산생 저해의 선택성(=코르티솔 산생 저해의 IC50/알도스테론 산생 저해의 IC50)이 요오드메토미데이트보다 높은 것이 바람직하다. 이것에 의해 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물은 부신의 정상 부위에 비해 알도스테론 산생 종양에 특이적으로 집적하는 것이 가능해진다.
이 저해 실험은 이하의 조작에 의해 행할 수 있다. 차이니즈 햄스터 폐 유래 선유아 세포에 인간 CYP11B1 및 인간 CYP11B2를 각각 별개로 발현시킨다. 이어서, 인간 CYP11B1을 발현시킨 세포에는 11-데옥시코르티솔, 인간 CYP11B2를 발현시킨 세포에는 코르티코스테론을 최종 농도가 100㎚ol/ℓ가 되도록 첨가하고, 동시에 최종 농도가 10-4~104㎚ol/ℓ가 되도록 분석 시료가 되는 대상 화합물을 각각 첨가한다. 그 후 인간 CYP11B1을 발현시킨 세포로부터는 CYP11B1의 대사산물인 코르티솔 농도를 ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)에 의해 측정하고, 인간 CYP11B2를 발현시킨 세포로부터는 CYP11B2의 대사 산물인 알도스테론 농도를 ELISA에 의해 측정한다. 시료인 대상 화합물을 첨가하지 않은 경우의 알도스테론 농도 및 코르티솔 농도를 100%로 해서 저해 곡선을 작성하고, 저해 활성(IC50)을 산출한다.
코르티솔 산생 저해에 대한 알도스테론 산생 저해의 선택성을 높이는 관점으로부터 바람직하게는 상기 일반식(1)에 있어서, R3은 수소 원자이며, R4는 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기이며, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 탄소수 3~5개의 환상 알킬기 또는 o, m-, p-할로벤질기이며, X2는 할로겐 원자이며, X3은 수소 원자이다. R5는 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, -(CH2)nX4(단, n은 1~5의 정수를 나타내고, X4는 할로겐 원자를 나타낸다)로 나타내어지는 기, 시클로프로필기 또는 p-할로벤질기이다.
상기 일반식(1) 중 하기 (a)~(d) 중 어느 하나의 구성을 채용함으로써 핵의학 검사용의 화상 진단제 또는 내용 방사선 치료제의 용도에 응용할 수 있다.
(a)R2에 할로겐 원자로서 방사성 할로겐 원자를 사용한다.
(b)R5를 -(CH2)nX4로 나타내어지는 기로 하고, 또한 X4의 할로겐 원자로서 방사성 할로겐 원자를 사용한다.
(c)R5를 p-할로벤질기로 하고, 또한 벤질기의 4위치가 도입된 할로겐 원자로서 방사성 할로겐 원자를 사용한다.
(d)X2의 할로겐 원자로서 방사성 할로겐 원자를 사용한다.
또한, 코르티솔 산생 저해에 대한 알도스테론 산생 저해의 선택성을 보다 높이는 관점으로부터 바람직하게는 상기 일반식(1)에 있어서, R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
또한, 코르티솔 산생 저해에 대한 알도스테론 산생 저해의 선택성을 더 높이는 관점으로부터 상기 일반식(1)에 있어서, R5가 메틸기, 에틸기, -(CH2)nX4로 나타내어지는 기 또는 시클로프로필기인 것이 바람직하다. -(CH2)nX4로 나타내어지는 기에 있어서, n은 1~3의 정수가 바람직하고, 2 또는 3인 것이 보다 바람직하고, 2인 것이 더 바람직하다. X4는 바람직하게는 불소 원자이다.
또한, 코르티솔 산생 저해에 대한 알도스테론 산생 저해의 선택성을 보다 더 높이는 관점으로부터 상기 일반식(1)에 있어서, X1은 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하고, 수소 원자 또는 불소 원자인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물의 구체적 실시형태의 하나로서 상기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물을 들 수 있다. 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물은 일반식(1) 중 R1이 수소 원자이며, R2가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra(단, Ra가 탄소수 1~10개의 알킬기)이며, R3, R4가 수소 원자이며, R5가 -(CH2)nX14로 나타내어지는 기이며, A가 CH이며, X1, X2가 할로겐 원자이며, X3이 수소 원자인 것이다. 일반식(2) 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내는 것으로 해도 좋고, 수소 원자로 해도 좋다. 또한, 일반식(2) 중 X11, X12는 각각 독립적으로 다른 할로겐 원자를 나타내는 것으로 해도 좋고, 이 경우에 있어서 바람직하게는 X11을 불소 원자로 할 수 있다. 바람직하게는 X14는 불소 원자이며, n은 1~3의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예로서는 상기 일반식(1)에 있어서, R1, R2, R3, X1, X3이 각각 수소 원자인 하기 일반식(1-1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 들 수 있다.
Figure pct00015
상기 일반식(1-1) 중 R4는 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기(바람직하게는 메톡시기)이며, R5는 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기 또는 탄소수 3~5개의 환상 알킬기이며, X2는 할로겐 원자이며, A는 CH 또는 질소 원자이다. 바람직하게는 X2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다. 상기 일반식(1-1) 중 X2는 방사성 요오드 원자로 해도 좋다.
상기 일반식(1-1)으로 나타내어지는 화합물의 바람직한 실시형태를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00016
Figure pct00017
또한, 본 발명의 보다 바람직한 다른 구체예로서는 상기 일반식(1)에 있어서 R1, R3, R4, X3이 수소 원자이며, A가 CH인 하기 일반식(1-2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 들 수 있다.
Figure pct00018
상기 일반식(1-2) 중 R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, X1은 수소 원자 또는 불소 원자이며, X2, X4는 할로겐 원자이며, A는 CH 또는 질소 원자이다. 바람직하게는 X2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이며, X4는 불소 원자이다. 상기 일반식(1-2) 중 R2은 방사성 요오드 원자로 해도 좋고, X2는 방사성 요오드 원자로 해도 좋고, X4는 방사성 불소 원자로 해도 좋다.
상기 일반식(1-2)으로 나타내어지는 화합물의 바람직한 실시형태를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
또한, 본 발명의 보다 바람직한 다른 구체예로서 상기 일반식(1)에 있어서, R1, R2, R3, R4, X3이 수소 원자이며, A가 CH인 하기 일반식(1-3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 들 수 있다.
Figure pct00022
상기 일반식(1-3) 중 X1, X2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이지만, 어느 하나가 할로겐 원자이며, X7은 할로겐 원자이다. 상기 일반식(1-3) 중 X7은 방사성 요오드 원자로 해도 좋다.
상기 일반식(1-3)으로 나타내어지는 화합물의 바람직한 실시형태를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00023
또한, 본 발명의 보다 바람직한 다른 구체예로서 상기 일반식(1)에 있어서, R1이 CO2Ra이며, R2, R3, R4, X3이 수소 원자이며, A가 CH인 하기 일반식(1-4)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 들 수 있다.
Figure pct00024
상기 일반식(1-4) 중 R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, X1, X2는 수소 원자 또는 할로겐 원자, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기이며, 바람직하게는 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기 또는 탄소수 3~5개의 환상 알킬기이다. R5는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기로 할 수 있다. 상기 일반식(1-4) 중 X2는 방사성 요오드 원자로 해도 좋다.
상기 일반식(1-4)으로 나타내어지는 화합물의 바람직한 실시형태를 표 4에 나타낸다.
Figure pct00025
또한, 표 1~표 4 중 「*I」는 방사성 요오드 원자이다. 또한, 표 1~표 4 중 괄호 쓰기로 나타내는 것은 보다 바람직한 실시형태이다.
계속해서 본 발명에 의한 화합물의 제조 방법의 일례에 대해서 하기 스킴 1~4를 사용하면서 설명한다.
우선, 피리딘환 부위의 출발 물질로서 3,5-피리딘디카르복실산 화합물 또는 3,6-피리딘디카르복실산 화합물 또는 이들의 에스테르화체를 사용하여 환원해서 디올을 얻는다(스킴 1, 스텝 a-1). 이어서, 선택적 산화 반응을 행하여 모노알데히드체(파트[A])를 얻는다(스킴 1, 스텝 a-2). 3,5-피리딘디카르복실산 화합물, 또는 3,6-피리딘디카르복실산 화합물, 또는 이들 에스테르화체는 선택적 환원 반응에 의해 모노올체로 하여(스킴 1, 스텝 b-1) 모노알데히드체(파트[A])를 얻어도 좋다(스킴 1, 스텝 b-2).
또한, 피리딘 화합물을 디브로모화하여(스킴 1, 스텝 c-1) 터보 그리냐르 시약을 조제해서 디메틸포름아미드를 작용시킴으로써 모노알데히드화하여(스킴 1, 스텝 c-2) 알데히드를 환원해서 모노알코올을 얻은 후(스킴 1, 스텝 c-3) 다른 쪽의 브롬기를 스텝 c-2와 마찬가지의 반응에 더 부여해서 모노알데히드체(파트[A])를 얻어도 좋다(스킴 1, 스텝 c-4).
또한, 스텝 a-2, b-2, c-4의 전후에 있어서, 히드록시기가 보호되어도 좋다. 히드록시기의 보호기로서는, 예를 들면 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley-Interscience; 4판)에 기재된 것을 사용할 수 있다.
또한, 스킴 1 중 Rp 및 Rq는 수소 또는 알킬기(예를 들면, 메틸기), Rs는 수소 또는 히드록시기의 보호기이며, R4는 상기 일반식(1) 중의 R4와 동의이다.
Figure pct00026
한편, 벤조이미다졸 부위의 출발 물질로서 쇄상 또는 환상 알킬아민 화합물 또는 벤질아민 화합물과, 2-플루오로니트로벤젠 화합물을 사용하여 방향족 치환 반응에 의해 커플링을 행해서 파트[B]를 얻는다(스킴 2, 스텝 d). 스킴 2 중 X1, X2 및 X3 및 R5는 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물과 동의이다. 파트[B]의 Q는 니트로기이지만, 이것을 환원해서 아미노기로 해도 좋다.
Figure pct00027
이어서, 스킴 1에서 얻어진 파트[A]와, 스킴 2에서 얻어진 파트[B]를 사용해서 축합 환화 반응을 행하여 벤조이미다졸환을 형성한다(스킴 3, 스텝 e). Rs가 히드록시기의 보호기인 경우에는 보호기를 제거한다. 탈보호의 방법은, 예를 들면 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley-Interscience; 4판)에 기재된 것을 사용할 수 있다.
그 후 피리딘환의 3위치에 도입한 히드록시메틸기 중 히드록시기를 탈리기(L)로 변환한다(스킴 3, 스텝 f). 탈리기(L)로서는 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기가 사용된다. 스킴 3 중 L로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, p-니트로벤젠술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 들 수 있다. 이와 같이 함으로써 파트[A+B]를 얻을 수 있다.
Figure pct00028
스킴 3에서 얻어진 파트[A+B]는 파트 C의 이미다졸 화합물 또는 트리아졸 화합물을 사용한 구핵 치환 반응에 의해 파트 C가 도입된다(스킴 4, 스텝 g). 파트 C 중 R1, R2, A는 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물과 동의이다.
Figure pct00029
상기 일반식(1) 중 R5가 -(CH2)nX4로 나타내어지는 기일 때 n이 1~5의 정수이며, X4가 방사성 할로겐 원자의 화합물(환언하면, 상기 일반식(9)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염)은 상기 일반식(3)에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, 상기 일반식(2) 중 X14가 방사성 할로겐 원자의 화합물(환언하면, 상기 일반식(1-2)으로 나타내어지는 화합물에 있어서, X4가 방사성 할로겐 원자의 화합물 또는 상기 일반식(10)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염)은 상기 일반식(4)에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기로서는 탄소수 1~12개의 알킬술포닐옥시기가 바람직하다. 치환 알킬술포닐옥시기는 알킬쇄의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 본 발명에 있어서, 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기로서는 치환 또는 비치환 벤젠술포닐옥시기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 치환 벤젠술포닐옥시기이다. 치환 아릴술포닐옥시기는 아릴환의 수소 원자가 탄소수 1~12개의 알킬기 또는 니트로기로 치환되어 있는 것이 바람직하다. 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 및 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기의 바람직한 구체예로서는 메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, p-니트로벤젠술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 들 수 있다.
이하, 상기 일반식(10)으로 나타내어지는 방사성 화합물의 제조 방법의 일례에 대해서 스킴 5를 사용하면서 설명한다. 상기 일반식(10)으로 나타내어지는 화합물에 있어서, X14가 히드록시기의 화합물을 출발 물질로 하고, 히드록시기에 상기 일반식(4) 중 R16으로 나타내어지는 기(할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기)를 도입하여 상기 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물을 표식 전구체로서 얻는다(스킴 5, 스텝 h). 이어서, 방사성 할로겐화물 이온을 사용한 R16으로 나타내는 기로의 구핵 치환 반응을 행하여 상기 일반식(10)으로 나타내어지는 방사성 화합물을 얻는다(스킴 5, 스텝 i).
Figure pct00030
여기에서, 「방사성 할로겐화물 이온」으로서는 방사성 불화물 이온(예를 들면, [18F]불화물 이온), 방사성 염화물 이온(예를 들면, [34mCl]염화물 이온), 방사성 브롬화물 이온(예를 들면, [76Br]브롬화물 이온), 방사성 요오드화물 이온(예를 들면, [123I]요오드화물 이온, [124I]요오드화물 이온, [125I]요오드화물 이온, [131I]요오드화물 이온)을 들 수 있다. 방사성 불화물 이온을 사용할 경우 표식 전구체로서는 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물 중 R16이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기인 것이 바람직하다. 또한, 방사성 염화물 이온을 사용하는 경우 표식 전구체로서는 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물 중 R16이 브롬 원자, 요오드 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기인 것이 바람직하다. 또한, 방사성 브롬화물 이온을 사용하는 경우 표식 전구체로서는 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물 중 R16이 요오드 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기인 것이 바람직하다. 또한, 방사성 요오드화물 이온을 사용하는 경우 표식 전구체로서는 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물 중 R16은 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기인 것이 바람직하다. 이들 방사성 할로겐화물 이온을 사용한 구핵 치환 반응은 알칼리 금속의 탄산염(예를 들면, 탄산 나트륨이나 탄산 칼륨) 등의 염기 존재 하에 행하는 것이 바람직하다.
예를 들면, 방사성 불화물 이온을 사용해서 방사성 불소화 반응을 행함으로써 일반식(10)으로 나타내어지는 방사성 화합물에 있어서, X14가 방사성 불소 원자의 방사성 화합물을 얻을 수 있다. 방사성 불소화 반응은 염기 존재 하에 행하는 것이 바람직하고, 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산(상품명: KRYPTOFIX 222) 등의 각종 상관 이동 촉매 존재 하에 행해도 좋다.
또한, 상기 일반식(1) 중 X2가 방사성 할로겐 원자의 화합물(환언하면, 상기 일반식(11)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염)은 상기 일반식(5)에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, 상기 일반식(5) 중 R1, R2, R3이 수소 원자이며, R4가 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 탄소수 3~5개의 환상 알킬기이며, X1, X3이 수소 원자이며, 하기 일반식(5-1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 방사성 할로겐화 반응에 부여함으로써 하기 일반식(5-1) 중 R7로 나타내어지는 기를 방사성 할로겐 원자(바람직하게는 방사성 요오드 원자)로 치환할 수 있다. 이것에 의해 상기 일반식(1-1)으로 나타내어지는 화합물(단, X2가 방사성 할로겐 원자이며, 바람직하게는 방사성 요오드 원자이다) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
Figure pct00031
상기 일반식(5-1) 중 R4는 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기 또는 탄소수 3~5개의 환상 알킬기를 나타내고, R7은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타낸다.
또한, 예를 들면 일반식(5) 중 R1이 CO2Ra이며, R2, R3, R4가 수소 원자이며, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기 또는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기를 나타내고, A는 CH이며, X3이 수소 원자이며, 하기 일반식(5-2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 방사성 할로겐화 반응에 부여함으로써 하기 일반식(5-2) 중 R7로 나타내어지는 기를 방사성 할로겐 원자(바람직하게는 방사성 요오드 원자)로 치환할 수 있다. 이것에 의해 상기 일반식(1-4)으로 나타내어지는 화합물(단, X2가 방사성 할로겐 원자이며, 바람직하게는 방사성 요오드 원자이다) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
Figure pct00032
상기 일반식(5-2) 중 R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기 또는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개 환상 알킬기를 나타내고, R7은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다.
예를 들면, 상기 일반식(2) 중 X12가 방사성 할로겐 원자의 화합물(환언하면, 상기 일반식(1-2)으로 나타내어지는 화합물에 있어서, X2가 방사성 할로겐 원자의 화합물 또는 상기 일반식(12)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염)은 상기 일반식(6)에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
또한, 상기 일반식(1) 중 R5가 방사성 할로겐 원자로 표식된 p-할로벤질기의 화합물(환언하면, 상기 일반식(13)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염)은 상기 일반식(7)에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, 상기 일반식(7) 중 R1, R2, R3, R4가 수소 원자이며, A가 CH이며, X2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이지만, X1, X2 중 어느 하나가 할로겐 원자이며, X3이 수소 원자이며, 하기 일반식(7-1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 방사성 할로겐화 반응에 부여함으로써 하기 일반식(7-1) 중 R8로 나타내어지는 기를 방사성 할로겐 원자(바람직하게는 방사성 요오드 원자)로 치환할 수 있다. 이것에 의해 상기 일반식(1-3)으로 나타내어지는 화합물(단, X2가 방사성 할로겐 원자이며, 바람직하게는 방사성 요오드 원자이다) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
Figure pct00033
상기 일반식(7-1) 중 R8은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, X1, X2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, 어느 하나는 할로겐 원자이다.
또한, 상기 일반식(1) 중 R2가 방사성 할로겐 원자의 화합물(환언하면, 상기 일반식(14)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염)은 상기 일반식(8)에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, 상기 일반식(8) 중 R1, R3, R4가 수소 원자이며, R5가 -(CH2)nX14(단, n은 1~5의 정수이며, X14는 할로겐 원자이다)이며, A가 CH이며, X2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, X3이 수소 원자이지만, X1, X2 중 어느 하나가 할로겐 원자이며, 하기 일반식(8-1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 방사성 할로겐화 반응에 부여함으로써 하기 일반식(8-1) 중 R9로 나타내어지는 기를 방사성 할로겐 원자(바람직하게는 방사성 요오드 원자)로 치환할 수 있다. 이것에 의해 상기 일반식(1-2)으로 나타내어지는 화합물(단, R2가 방사성 할로겐 원자이며, 바람직하게는 방사성 요오드 원자이다) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
Figure pct00034
상기 일반식(8-1) 중 R9는 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X1, X2 중 어느 하나는 할로겐 원자이며, X14는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 「트리알킬주석기」로서는 트리(C1-C6알킬)주석기를 들 수 있고, 트리부틸주석기가 보다 바람직하다. 트리알킬실릴기로서는 트리(C1-C6알킬)실릴기를 들 수 있고, 트리메틸실릴기가 보다 바람직하다. 또한, 「C1-C6알킬」은 탄소수가 1~6개인 알킬기이다.
이하, 상기 일반식(12)으로 나타내어지는 방사성 화합물의 제조 방법의 일례에 대해서 스킴 6을 사용하면서 설명한다. 상기 일반식(12)으로 나타내어지는 화합물을 출발 물질로 하고, X16의 할로겐기를 R17로 나타내는 기(트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기)로 치환하여 상기 일반식(6)으로 나타내어지는 화합물을 표식 전구체로서 얻는다(스킴 6, 스텝 j). 이어서, 방사성 할로겐화 반응을 행하여 상기 일반식(12)으로 나타내어지는 방사성 화합물을 얻는다(스킴 6, 스텝 k).
Figure pct00035
스텝 k에 있어서의 방사성 할로겐화 반응은 구전자제로 해서 조제된 방사성 할로겐을 사용해서 행하면 좋고, 예를 들면 방사성 할로겐 분자, 방사성 아세틸하이포할로라이드를 사용해서 행할 수 있다. 단, 상기 일반식(3) 중 X1의 할로겐 원자와는 다른 할로겐 원자를 포함하는 방사성 할로겐을 사용한다. 방사성 할로겐 분자로서는 방사성 불소 분자, 방사성 염소 분자, 방사성 브롬 분자, 방사성 요오드 분자 또는 방사성 아스타틴 분자를 들 수 있다. 방사성 아세틸하이포할로라이드로서는 방사성 아세틸하이포플루오라이드, 방사성 아세틸하이포클로라이드, 방사성 아세틸하이포브로마이드, 방사성 아세틸하이포아이오다이드를 들 수 있다. 또한, 산성 조건 하 산화제 존재 하에 방사성 할로겐화나트륨 또는 방사성 할로겐화칼륨과 반응시켜도 좋다. 산화제로서는, 예를 들면 클로라민-T, 과산화수소수, 과아세트산, 할로겐화숙신이미드 등을 사용할 수 있다.
예를 들면, 알칼리 금속방사성 요오드화물을 사용해서 방사성 요오드화 반응을 행함으로써 일반식(11)으로 나타내어지는 방사성 화합물에 있어서, X6이 방사성 요오드 원자의 방사성 화합물을 얻을 수 있다. 방사성 요오드화 반응은 산성 조건 하 알칼리 금속 방사성 요오드화물 및 산화제를 반응시킴으로써 행하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 방사성 요오드화물로서는, 예를 들면 방사성 요오드의 나트륨 화합물 또는 방사성 요오드의 칼륨 화합물을 사용할 수 있다. 산화제로서는, 예를 들면 클로라민-T, 과산화수소수, 과아세트산, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등을 사용할 수 있다.
일례로서, 염산 등의 산성 조건 하 과산화수소수 등의 산화제 존재 하에 방사성 요오드화나트륨(예를 들면, [123I]요오드화나트륨, [124I]요오드화나트륨, [125I]요오드화나트륨, [131I]요오드화나트륨)을 반응시킴으로써 방사성 요오드화 반응을 행해서 일반식(11)에 있어서 X6이 방사성 요오드 원자의 방사성 화합물을 얻을 수 있다.
상기 일반식(9), 상기 일반식(10), 상기 일반식(11), 상기 일반식(12), 상기 일반식(13) 또는 상기 일반식(14)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 의약으로서 사용할 경우에는 방사성 할로겐화 반응 후 미반응의 방사성 할로겐 및 불용성의 불순물을 멤브레인 필터, 여러 가지 충전제를 충전한 컬럼, HPLC 등에 의해 정제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 이와 같이 해서 제조된 화합물 또는 그 염으로부터 의약을 조제할 수도 있다. 본 명세서에 있어서 「의약」이란 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 생체 내로의 투여에 적합한 형태로 포함하는 처방물이라고 정의할 수 있다. 이 의약은 경구적 또는 비경구적(예를 들면, 정맥 내, 피하, 근육 내, 수강 내, 국소적, 경직장적, 경피적, 경비적 또는 경폐적)으로 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 캅셀제, 환약, 과립제, 세립제, 산제, 액제, 시럽제, 현탁제 등의 제형을 들 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위한 투여 형태로서는, 예를 들면 주사용 수성제, 주사용 유성제, 좌제, 경비제, 경피 흡수제(로션제, 유액제, 연고제, 크림제, 젤리제, 겔제, 첩부제(테이프제, 경피 패치제제, 습포제 등), 외용 산제 등) 등의 형태를 들 수 있다.
본 발명에 의한 의약은 종래 공지의 기술을 사용해서 조제되어 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 무독성이며 또한 불활성인 담체를 함유하는 것도 가능하다. 본 발명의 의약에 함유할 수 있는 담체로서는 제제 분야에 있어서 상용되고, 또한 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응하지 않는 물질이면 한정되지 않고, 부형제, 결합제, 활택제, 안정제, 붕괴제, 완충제, 용해 보조제, 등장화제, 용해 보조제, pH 조절제, 계면 활성제, 유화제, 현탁화제, 분산제, 침전 방지제, 증점제, 점도 조절제, 겔화제, 무통화제, 보존제, 가소제, 경피 흡수 촉진제, 노화 방지제, 보습제, 방부제, 향료 등을 들 수 있다. 이들 담체는 2종 이상을 적당히 조합시켜서 사용할 수도 있다.
본 발명에 의한 의약은 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물이 인간 알도스테론 합성 효소(CYP11B2)에 대해서 일정 선택적 저해능을 갖기 때문에 알도스테론 산생 종양에 특이적으로 집적할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 의약은 알도스테론 산생 종양의 치료제로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 의약은 생물체 내에 도입하면 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물이 CYP11B2에 대해서 일정 선택적 저해능을 갖기 때문에 알도스테론 산생 종양에 특이적으로 집적할 수 있다. 이 때문에, 상기 일반식(1) 중 R5가 -(CH2)nX4(n이 1~5의 정수이며, X4가 할로겐 원자이다)일 때의 X4의 할로겐 원자, X2의 할로겐 원자, R2의 할로겐 원자, R5가 p-할로벤질기일 때의 할로겐 원자, 예를 들면 상기 일반식(2) 중 X12 또는 X14의 할로겐 원자로서 방사성 할로겐 원자를 사용함으로써 방사능 검출기, 싱글 포톤 단층 촬영 스캐너, 양전자 방사 단층 촬영 스캐너, 신티그래피 등을 사용해서 생물체 외로부터 비침습적으로 방사선을 검출함으로써 알도스테론 산생 종양을 영상화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약은 핵의학 검사용의 화상 진단제로서 사용할 수 있고, 구체적으로는 포지트론 방출 단층 촬영용의 화상 진단제나 싱글 포톤 단층 촬영용의 화상 진단제의 용도로 사용할 수 있다. 예를 들면, 방사성 할로겐 원자로서 18F, 76Br, 124I 등의 양전자 방출 핵종을 사용한 경우에는 포지트론 방출 단층 촬영용의 화상 진단제로서 사용할 수 있고, 방사성 할로겐 원자로서 123I를 사용한 경우에는 싱글 포톤 단층 촬영용의 화상 진단제로서 사용할 수 있다. 또한, 상기 일반식(1) 중 R5가 -(CH2)nX4(n이 1~5의 정수이며, X4가 할로겐 원자이다)일 때의 X4의 할로겐 원자, X2의 할로겐 원자, R2의 할로겐 원자, R5가 p-할로벤질기일 때의 할로겐 원자, 예를 들면 상기 일반식(2) 중 X12 또는 X14의 할로겐 원자에 19F와 같은 핵자기 시그널 측정에 적합한 원소를 사용함으로써 핵자기공명 촬상 장치를 사용해서 알도스테론 산생 종양을 영상화하는 것도 가능하다.
또한, 상기 일반식(1) 중 R5가 -(CH2)nX4(n이 1~5의 정수이며, X4가 할로겐 원자이다)일 때의 X4의 방사성 할로겐 원자, X2의 방사성 할로겐 원자, R2의 방사성 할로겐 원자, R5가 방사성 할로겐 원자로 표식된 p-할로벤질기일 때의 방사성 할로겐 원자, 예를 들면 상기 일반식(2) 중 X12 또는 X14의 방사성 할로겐 원자로서 비교적 장반감기의 125I나, β선을 방출하는 131I, α선을 방출하는 211At 등의 핵종을 사용함으로써 본 발명에 의한 의약은 알도스테론 산생 종양의 내용 방사선 치료제로서도 사용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 기재해서 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 내용에 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기 실시예에 있어서, 실험에 제공하는 각 화합물의 명칭을 이하와 같이 정의했다.
화합물 100: 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸
화합물[18F] 100: 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸
화합물 200: 6-브로모-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸
화합물[18F] 200: 6-브로모-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸
화합물 300: 2-{6-브로모-5-플루오로-2-[5-(5-카르복실산 메틸이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸-1-일}에탄올
화합물 400: 5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-요오드벤조이미다졸
화합물[123I] 400: 5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸
화합물 500: 6-클로로-5-플루오로-1-(3-플루오로프로필)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸
화합물[18F] 500: 6-클로로-5-플루오로-1-(3-[18F]플루오로프로필)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸
화합물 601: 1-[4-(1-시클로프로필-6-요오드-1H-이미다조벤조-2-일)-3-피리디닐메틸)]-1H-이미다졸카르복실산 메틸
화합물[123I] 601: 1-[4-(1-시클로프로필-6-[123I]요오드-1H-이미다조벤조-2-일)-3-피리디닐메틸)]-1H-이미다졸카르복실산 메틸
화합물 602: 1-시클로프로필-2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-요오드-1H-벤조이미다졸
화합물[123I] 602: 1-시클로프로필-2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-[123I]요오드-1H-벤조이미다졸
화합물 603: 1-시클로프로필-2-[3-(1H-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-요오드-1H-벤조이미다졸
화합물[123I] 603: 1-시클로프로필-2-[3-(1H-1,2,3,-트리아졸-1-일메틸)피리딘-5-일]-6-[123I]요오드-1H-벤조이미다졸
화합물 604: 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드벤조이미다졸
화합물[123I] 604: 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸
화합물 605: 6-클로로-5-플루오로-1-(4-요오드벤질)-2-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-피리디닐]-1H-벤조이미다졸
화합물[123I] 605: 6-클로로-5-플루오로-1-(4-[123I]요오드벤질)-2-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-피리디닐]-1H-벤조이미다졸
화합물 606: 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸
화합물[123I] 606: 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸
화합물 607: 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸
화합물[123I] 607: 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸
화합물 608: 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-1-에틸-6-요오드-1H-벤조[d]이미다졸
화합물[123I] 608: 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-1-에틸-6-[123I]요오드-1H-벤조[d]이미다졸
화합물 609: 1-시클로프로필-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-요오드-4-메톡시벤조이미다졸
화합물[123I] 609: 1-시클로프로필-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-4-메톡시벤조이미다졸
화합물 610: 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-{5-(5-요오드-1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일}벤조이미다졸
화합물[123I] 610: 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-{5-(5-[123I]요오드-1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일}벤조이미다졸
실시예 중 각 화합물의 분자 구조는 1H-NMR 스펙트럼으로 동정했다. NMR 장치로서 AVANCE Ⅲ(Burker Corporation제)을 사용하고, 중클로로포름의 시그널δ7.24 또는 중디메틸술폭시드의 시그널δ2.49를 참조로서 사용했다. 모든 화학 시프트는 델타 스케일(δ) 상의 ppm이며, 그리고 시그널의 미세 분열에 대해서는 약호(s: 싱글렛, d: 더블렛, t: 트리플렛, dd: 더블 더블렛, dt: 더블 트리플렛, dq:더블 콰르텟, m: 멀티플렛, bs: 브로드 싱글렛, quin: 퀸텟, sext: 섹스텟)을 사용해서 나타냈다.
이하, 실시예에 있어서 「실온」은 25℃이다.
각 화합물의 합성예에 있어서, 화합물 합성에 있어서의 각 스텝은 필요에 따라서 복수회 반복하여 행하고, 다른 합성에 있어서 중간체 등으로서 사용할 때에 필요한 양을 확보했다.
(실시예 1) 화합물 100의 합성
도 1에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 100의 합성을 행했다.
3,5- 피리딘디메탄올(화합물 2)의 합성
3,5-피리딘디카르복실산(화합물 1)(836㎎, 5.00mmol)을 테트라히드로푸란(15㎖)에 용해한 후 0℃에서 보란-테트라히드로푸란의 테트라히드로푸란 용액(1mol/ℓ, 25㎖, 25mmol)을 1시간 걸쳐서 적하하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 3일간 교반했다. 반응 종료 후 6mol/ℓ 염산(5㎖)을 첨가하고, 10분간 교반한 후 4mol/ℓ수산화나트륨 수용액(10㎖)을 첨가하여 pH를 9로 했다. 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 2(335㎎, 2.41mmol, 수율 48%)를 얻었다.
화합물 2의 1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.38(d,J=2.0㎐,2H),7.67(s,1H),5.31 (t,J=5.7㎐,2H),4.53(d,J=5.7㎐,4H).
5- 히드록시메틸 -3- 피리딘카르복시알데히드(화합물 3)의 합성
화합물 2(141㎎, 1.01mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(2㎖)와 디클로로메탄(8㎖)에 용해한 후 실온에서 이산화망간(878㎎, 10.1mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 셀라이트 여과해서 얻어진 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 3(85.0㎎, 0.620mmol, 수율 61%)을 얻었다.
화합물 3의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 10.15(s,1H),9.01(d,J=2.1㎐,1H),8.85(d,J=2.1㎐,1H),8.21(t,J=2.1㎐,1H),4.86(d,J=5.7㎐,1H),1.97(t,J=5.7㎐,1H).
1- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-니트로벤젠(화합물 5)의 합성
2,5-디플루오로-1-클로로벤젠(화합물 4)(1.10㎖, 10.0mmol)을 농황산(12㎖)에 용해한 후 빙냉 하 질산 칼륨(1.12g, 11.0mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물를 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 화합물 5(1.98g, 10.3mmol, 정량)를 얻었다.
화합물 5의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 7.94(dd,J=6.7,1.1㎐,1H),7.43(dd,J=5.9,3.9㎐,1H).
5- 클로로 -4- 플루오로 -N-(2- 플루오로에틸 )-2- 니트로벤젠아민(6)의 합성
화합물 5(404㎎, 2.09mmol)을 N,N'-디메틸술폭시드(10㎖)에 용해한 후 실온에서 트리에틸아민(1.19㎖, 6.27mmol)과 2-플루오로에틸아민염산염(311㎎, 3.13mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 화합물 6(503㎎, 2.12mmol, 정량)을 얻었다.
화합물 6의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.11(s,1H),8.02(d,J=9.2㎐,1H),6.94(d,J=6.2㎐,1H),4.70(dt,J=47,4.9㎐,2H),3.63(dq,J=25,4.9㎐,2H).
5- 클로로 -4- 플루오로 -N-(2- 플루오로에틸 )-1,6- 페닐렌디아민(화합물 7)의 합성
화합물 6(30㎎, 0.127mmol)을 아세트산 에틸(1.3㎖)에 용해한 후 염화주석(II)(120㎎, 0.634mmol)과 물(0.0229㎖, 0.127mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 2시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과하여 얻어진 여과액을 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/디클로로메탄=1/2(체적비)에 의해 정제를 행하여 화합물 7(22.8㎎, 0.110mmol, 수율 86%)을 얻었다.
화합물 7의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 6.62(d,J=7.0㎐,1H),6.53(d,J=10㎐,1H),4.66(dt,J=47.3,4.8㎐,2H),3.51(s,2H),3.34(dq,J=27,4.8㎐,2H).
5-[6- 클로로 -5- 플루오로 -1-(2- 플루오로에틸 ) 벤조이미다졸 -2-일]피리딘-3-메탄올(화합물 8)의 합성
5-히드록시메틸-3-피리딘카르복시알데히드(화합물 3)(125㎎, 0.909mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(7㎖)에 용해한 후 실온에서 화합물 7(207㎎, 1.00mmol)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(671㎎, 1.09mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 30분 교반했다. 반응 종료 후 0℃에서 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가한 후 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸→아세트산 에틸/메탄올=9/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 8(199㎎, 0.616mmol, 수율 68%)을 얻었다.
화합물 8의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.87(d,J=2.1㎐,1H),8.78(d,J=1.9㎐,1H),8.13(s,1H),7.60(d,J=9.1㎐,1H),7.50(d,J=6.3㎐,1H),4.87(d,J=5.6㎐,1H),4.80(dt,J=47,4.8㎐,2H),4.51(dt,J=25,4.9㎐,2H).
화합물 100의 합성
화합물 8(60.0㎎, 0.185mmol)을 디클로로메탄(2.5㎖)에 용해한 후 0℃에서 4브롬화탄소(92.2㎎, 0.278mmol)와 트리페닐포스핀(97.0㎎, 0.370mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해 정제를 행하여 2-(5-브로모메틸피리딘-3-일)-6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)벤조이미다졸(화합물 8A)의 혼합물(54.0㎎)을 얻었다.
이어서, 이미다졸(11.4㎎, 0.168mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(0.7㎖)에 용해한 후 0℃에서 수소화나트륨(11.2㎎, 0.280mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 10분 교반했다. 동온에서 화합물 8A의 혼합물(54.0㎎)을 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(0.7㎖)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1→5/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 100(12.1㎎, 0.0324mmol, 화합물 8로부터의 2단계 수율 17%)을 얻었다.
화합물 100의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.94(d,J=2.0㎐,1H),8.66(d,J=2.0㎐,1H),7.85(t,J=2.0㎐,1H),7.62(s,1H),7.59(d,J=9.1㎐,1H),7.47(d,J=6.2㎐,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.27(s,2H),4.81(t,J=4.7㎐,1H),4.72(t,J=4.7㎐,1H),4.44(t,J=4.7㎐,1H),4.39(t,J=4.7㎐ ,1H).
(실시예 2) 화합물[18F] 100의 합성
도 2에 나타내는 스킴에 따라서 화합물[18F] 100의 합성을 행했다.
2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )에틸아민(화합물 10)의 합성
2-아미노에탄올(화합물 9)(0.729㎖, 12.0mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해한 후 실온에서 tert-부틸디페닐클로로실란 2.60㎖(10mmol)와 이미다졸(1.20g, 15.0mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸→아세트산 에틸/메탄올=10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 10(2.70g, 9.00mmol, 수율 90%)을 얻었다.
화합물 10의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 7.68-7.66(m,4H),7.44-7.36(m,6H),3.68(t,J=5.3㎐,2H),2.81(t,J=5.3㎐,2H),1.07(s,9H).
N-(5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 니트로페닐 )-2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )에틸아민(화합물 11)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법으로 얻어진 화합물 5(1.94g, 10.0mmol)를 디클로로메탄(10㎖)에 용해한 후 실온에서 화합물 10(3.29g, 11.0mmol)과 탄산 칼륨(2.07g, 15.0mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산→헥산/아세트산 에틸=20/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 11(3.92g, 8.28mmol, 수율 83%)을 얻었다.
화합물 11의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.28(bs,1H),7.99(d,J=9.3㎐,1H),7.66-7.64(m,4H),7.45-7.36(m,6H),6.88(d,J=6.3㎐,1H),3.90(t,J=5.3㎐,2H),3.40(t,J=5.3㎐,2H),1.06(s,9H).
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-[2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )에틸]-1,6- 페닐렌디아 민(화합물 12)의 합성
화합물 11(1.42g, 3.00mmol)을 아세트산 에틸(10㎖)에 용해한 후 염화주석(Ⅱ)(2.28g, 12.0mmol)과 물(0.216㎖, 12.0mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 4시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 4mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 침전물을 여과하여 얻어진 여과액을 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 12(1.21g, 2.74mmol, 수율 91%)를 얻었다.
화합물 12의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 7.67-7.65(m,4H),7.45-7.37(m,6H),6.56(d,J=7.1㎐,1H),6.51(d,J=10.1㎐,1H),3.90(t,J=5.2㎐,2H),3.61(s,1H),3.46(s,2H),3.15(s,2H),1.07(s,9H).
5-{6- 클로로 -5- 플루오로 -1-[2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )에틸] 벤조이미다졸 -2-일}피리딘-3-메탄올(화합물 13)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법으로 얻어진 화합물 3(205㎎, 1.50mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해한 후 실온에서 화합물 12(665㎎, 1.50mmol)를 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(5㎖)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표)일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(1.11g, 1.80mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 3일간 교반했다. 반응 종료 후 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하여 1시간 교반하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸→아세트산 에틸/메탄올=20/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 13(341㎎, 0.609mmol, 수율 41%)을 얻었다.
화합물 13의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.94(d,J=2.1㎐,1H),8.73(d,J=2.1㎐,1H),8.11(t,J=2.1㎐,1H),7.59(d,J=9.2㎐,1H),7.42-7.36(m,6H),7.30-7.27(m,5H),4.77(d,J=5.9㎐,2H),4.39(t,J=5.4㎐,2H),3.94(t,J=5.4㎐,2H),1.99(t,J=5.9㎐,1H),0.89(s,9H).
2-(5- 브로모메틸피리딘 -3-일)-6- 클로로 -5- 플루오로 -1- [2-(tert-부틸디페닐실 릴옥시)에틸]벤조이미다졸(화합물 14)의 합성
화합물 13(272㎎, 0.486mmol)을 디클로로메탄(6㎖)에 용해한 후 0℃에서 4브롬화탄소(242㎎, 0.728mmol)와 트리페닐포스핀(255㎎, 0.972mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=2/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 14(212㎎, 0.340mmol, 수율 69%)를 얻었다.
화합물 14의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.97(d,J=2.2㎐,1H),8.75(d,J=2.2㎐,1H),8.18(t,J=2.2㎐,1H),7.60(d,J=9.2㎐,1H),7.42-7.37(m,6H),7.30-7.26(m,5H),4.47(s,2H),4.38(t,J=5.4㎐,2H),3.97(t,J=5.4㎐,2H),0.90(s,9H).
6- 클로로 -5- 플루오로 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일]-1- [2-(tert-부 틸디페닐실릴옥시)에틸]벤조이미다졸(화합물 15)의 합성
이미다졸(27.5㎎, 0.404mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해한 후 0℃에서 수소화나트륨(20.2㎎, 0.506mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 10분 교반했다. 동온에서 화합물 14(210㎎, 0.337mmol)를 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(1.5㎖)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 15(132㎎, 0.216mmol, 수율 64%)를 얻었다.
화합물 15의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.04(d,J=2.1㎐,1H),8.57(d,J=2.1㎐,1H),7.91(t,J=2.1㎐,1H),7.58(d,J=9.2㎐,1H),7.55(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.37-7.35(m,4H),7.30-7.26(m,5H),7.10(s,1H),6.87(s,1H),5.15(s,2H),4.33(t,J=5.4㎐,2H),3.94(t,J=5.4㎐,2H),0.89(s,9H).
2-{6- 클로로 -5- 플루오로 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일] 벤조이미다졸 -1-일}에탄올(화합물 16)의 합성
화합물 15(130㎎, 0.213mmol)를 테트라히드로푸란(0.2㎖)에 용해한 후 0℃에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.320㎖, 0.320mmol)의 테트라히드로푸란 용액(1mol/ℓ)을 첨가하여 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1→8/1→5/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 16(79.0㎎, 0.212mmol, 수율 99%)을 얻었다.
화합물 16의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.06(d,J=2.1㎐,1H),8.64(d,J=2.1㎐,1H),7.88(t,J=2.1㎐,1H),7.59(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.10(s,1H),6.97(s,1H),5.27(s,2H),4.20(t,J=5.5㎐,2H),4.00(t,J=5.5㎐,2H),2.92(s,1H).
6- 클로로 -5- 플루오로 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일]-1- [2-(p-톨루엔 술포닐옥시)에틸]벤조이미다졸(화합물 17)의 합성
화합물 16(60.0㎎, 0.161mmol)을 디클로로메탄(2.0㎖)에 용해한 후 p-톨루엔술포닐클로라이드(61.4㎎, 0.322mmol), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(45.2㎎, 0.403mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 17(58.5㎎, 0.111mmol, 수율 69%)을 얻었다.
화합물 17의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.86(d,J=2.2㎐,1H),8.66(d,J=2.2㎐,1H),7.91(t,J=2.2㎐,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J=9.1㎐,1H),7.41(d,J=8.2㎐,2H),7.17-7.15(m,2H),7.11(d,J=8.2㎐,2H),7.03(t,J=1.2㎐,1H),5.30(s,2H),4.36(t,J=5.2㎐,2H),4.26(t,J=5.2㎐,2H),2.37(s,3H).
화합물[ 18 F] 100의 합성
[18F]불화물 이온 함유[18O]수(방사능량 4540MBq, 합성 개시시 보정값)를 Sep-Pak컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light Cartridge Accell™ Plus QMA Carbonate, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하고, [18F]불화물 이온을 흡착 포집했다. 이 컬럼에 탄산 칼륨 수용액(42.4㎛ol/ℓ, 0.3㎖) 및 KRYPTOFIX 222(상품명, Merck KGaA.제)(14㎎, 37.2㎛ol)의 아세토니트릴 용액(0.7㎖)을 통액해서 [18F]불화물 이온을 용출했다. 이것을 아르곤 가스 통풍 하 110℃로 가열해서 물을 증발시킨 후 아세토니트릴(0.5㎖×2)을 첨가해서 공비시켜 건조시켰다. 여기에 화합물 17(5㎎, 0.00951mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액(0.3㎖)을 첨가하여 110℃에서 10분 가열했다. 반응 종료 후 1mol/ℓ염산(0.5㎖)을 첨가하고, 하기 조건의 HPLC에 부여해서 실시예 1에서 얻어진 화합물 100과 유지 시간이 같은 획분을 화합물[18F] 100의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: Capcell Pak C18 MG(상품명, Shiseido Co., Ltd.제, 사이즈: 10×250㎜)
이동상: 0.1체적% 트리플루오로아세트산 함유수/0.1체적% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 20/80으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 3.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚)
상기 획분에 물 10㎖를 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하고, 화합물[18F] 100을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(1㎖)로 세정한 후 디에틸에테르(6㎖)를 통액해서 화합물[18F] 100을 용출시킨 후 디에틸에테르를 증류 제거함으로써 화합물[18F] 100을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 720MBq(합성 개시 후 107분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과, 그 방사 화학적 순도는 99.3%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 3) 화합물 200의 합성
도 3에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 200의 합성을 행했다.
5- 브로모 -4- 플루오로 -N-(2- 플루오로에틸 )-2- 니트로벤젠아민(화합물 18)의 합성
4-브로모-2,5-디플루오로니트로벤젠(화합물 4A)(500㎎, 2.10mmol)을 N,N'-디메틸술폭시드(10㎖)에 용해한 후 실온에서 트리에틸아민(1.20㎖, 6.30mmol)과 2-플루오로에틸아민 염산염(314㎎, 3.15mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 50℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 화합물 18(585㎎, 2.08mmol, 수율 99%)을 얻었다.
화합물 18의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.08(s,1H),7.98(d,J=8.6㎐,1H),7.12(d,J=5.7㎐,1H),4.70(dt,J=47,4.9㎐,2H),3.63(dq,J=25,4.9㎐,2H).
5- 브로모 -4- 플루오로 -N-(2- 플루오로에틸 )-1,6- 페닐렌디아민(화합물 19)의 합성
화합물 18(290㎎, 1.03mmol)을 아세트산 에틸(5.0㎖)에 용해한 후 염화주석(II)(586㎎, 3.09mmol)과 물(0.0371㎖, 2.06mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 2시간 가열 환류했다. 또한, 염화 주석(II)(195㎎, 1.03mmol)과 물(0.0371㎖, 2.06mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 1시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 19(113.0㎎, 0.450mmol, 수율 44%)를 얻었다.
화합물 19의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 6.76(d,J=6.6㎐,1H),6.53(d,J=9.5㎐,1H),4.72-4.70(m,1H),4.61(t,J=4.7㎐,1H),3.59(bs,2H),3.40-3.37(m,2H),3.33-3.30(m,1H).
5-[6- 브로모 -5- 플루오로 -1-(2- 플루오로에틸 ) 벤조이미다졸 -2-일]피리딘-3-메탄올(화합물 20)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 얻어진 화합물 3(66.1㎎, 0.482mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(2.0㎖)에 용해한 후 실온에서 화합물 19(110㎎, 0.438mmol)와 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(405㎎, 0.657mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 0℃에서 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가한 후 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 20(142㎎, 0.386mmol, 수율 88%)을 얻었다.
화합물 20의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.87(d,J=2.1㎐,1H),8.77(d,J=2.1㎐,1H),8.13(s,1H),7.65(d,J=5.8㎐,1H),7.59(d,J=8.7㎐,1H),4.87-4.83(m,3H),4.75(t,J=4.8㎐,1H),4.53(t,J=4.8㎐,1H),4.48(t,J=4.8㎐,1H),1.99(d,J=5.6㎐,1H).
화합물 200의 합성
화합물 20(140㎎, 0.380mmol)을 디클로로메탄(5.0㎖)에 용해한 후 0℃에서 4브롬화탄소(189㎎, 0.570mmol)와 트리페닐포스핀(199㎎, 0.760mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 30분 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/3(체적비))에 의해 정제를 행하여 2-(5-브로모메틸피리딘-3-일)-6-브로모-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)벤조이미다졸(화합물 21)의 혼합물(300㎎)을 얻었다.
이미다졸(28.5㎎, 0.418mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(0.5㎖)에 용해한 후 0℃에서 수소화나트륨(18.2㎎, 0.456mmol), 화합물 21의 혼합물(300㎎)을 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(1.5㎖)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/3→20/1→10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 200(41.5㎎, 0.0992mmol, 화합물 20으로부터의 2단계 수율 26%)을 얻었다.
화합물 200의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.94(d,J=2.1㎐,1H),8.66(d,J=2.1㎐,1H),7.85(s,1H),7.63-7.57(m,3H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.27(s,2H),4.81(t,J=4.7㎐,1H),4.72(t,J=4.7㎐,1H),4.44(t,J=4.7㎐,1H),4.39(t,J=4.7㎐,1H).
(실시예 4) 화합물[18F] 200의 합성
도 4에 나타내는 스킴에 따라서 화합물[18F] 200의 합성을 행했다.
N-(5- 브로모 -4- 플루오로 -2- 니트로페닐 )-2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )에틸아민(화합물 22)의 합성
4-브로모-2,5-디플루오로니트로벤젠(476㎎, 2.00mmol)을 디클로로메탄(5.0㎖)에 용해한 후 실온에서 실시예 2에서 나타내는 방법에 의해 얻어진 화합물 10(749㎎, 2.50mmol)과 탄산 칼륨(553㎎, 4.00mmol)을 첨가하여 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 3일밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 22(1.03g, 1.99mmol, 수율 99%)를 얻었다.
화합물 22의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.25(bs,1H),7.95(d,J=8.8㎐,1H),7.66-7.64(m,4H),7.45-7.36(m,6H),7.06(d,J=5.8㎐,1H),3.90(t,J=5.3㎐,2H),3.41(t,J=5.3㎐,2H),1.06(s,9H).
3- 브로모 -4- 플루오로 -N-[2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )에틸]-1,6- 페닐렌디아 민(화합물 23)의 합성
화합물 22(555㎎, 1.07mmol)를 아세트산 에틸(6.0㎖)에 용해한 후 실온에서 염화주석(II)(1.02g, 5.36mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 그 후 아르곤 가스 분위기 하 70℃에서 2시간 교반했다. 그 후 염화주석(II)(468㎎, 2.15mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 70℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=6/1→3/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 23(257㎎, 0.527mmol, 수율 50%)을 얻었다.
화합물 23의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 7.67-7.66(m,4H),7.45-7.37(m,6H),6.69(d,J=6.6㎐,1H),6.51(d,J=9.6㎐,1H),3.90(t,J=5.1㎐,2H),3.59(bs,1H),3.49(s,2H),3.15(t,J=5.1㎐,2H),1.07(s,9H).
5-{6- 브로모 -5- 플루오로 -1-[2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )에틸] 벤조이미다졸 -2-일}피리딘-3-메탄올(화합물 24)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 얻어진 화합물 3(150㎎, 1.09mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(2.0㎖)에 용해한 후 실온에서 화합물 23(290㎎, 0.600mmol)을 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(2.0㎖)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(553㎎, 0.900mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 포화 티오황산 나트륨 수용액과 10% 탄산 칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 24(240㎎, 0.397mmol, 수율 66%)를 얻었다.
화합물 24의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.94(d,J=2.1㎐,1H),8.73(d,J=2.1㎐,1H),8.12(s,1H),7.58(d,J=8.8㎐,1H),7.47(d,J=5.9㎐,1H),7.40-7.36(m,6H),7.30-7.27(m,4H),4.78(d,J=5.9㎐,2H),4.39(t,J=5.4㎐,2H),3.94(t,J=5.4㎐,2H),1.84(t,J=5.9㎐,1H),0.89(s,9H).
6- 브로모 -2-(5- 브로모메틸피리딘 -3-일)-5- 플루오로 -1- [2-(tert-부틸디페닐실 릴옥시)에틸]벤조이미다졸(화합물 25)의 합성
화합물 24(203㎎, 0.335mmol)를 디클로로메탄(5.0㎖)에 용해한 후 0℃에서 4브롬화탄소(167㎎, 0.502mmol)와 트리페닐포스핀(176㎎, 0.670mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=2/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 25(123㎎, 0.184mmol, 수율 55%)를 얻었다.
화합물 25의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ:8.97(d, J=2.1 ㎐,1H),8.75(d,J=2.1㎐,1H),8.18(t,J=2.1㎐,1H),7.59(d,J=8.8㎐,1H),7.45(d,J=5.9㎐,1H),7.42-7.37(m,6H),7.31-7.27(m,4H),4.47(s,2H),4.38(t,J=5.3㎐,2H),3.97(t,J=5.3㎐,2H),0.90(s,9H).
6- 브로모 -5- 플루오로 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일]-1- [2-(tert-부 틸디페닐실릴옥시)에틸]벤조이미다졸(화합물 26)의 합성
이미다졸(6.4㎎, 0.0942mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(0.5㎖)에 용해한 후 0℃에서 수소화나트륨(3.1㎎, 0.129mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 10분 교반했다. 동온에서 화합물 25(57.2㎎, 0.860mmol)를 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(0.5㎖)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조후 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 26(31.1㎎, 0.0475mmol, 수율 55%)을 얻었다.
화합물 26의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.05(d,J=2.1㎐,1H),8.57(d,J=2.1㎐,1H),7.91(t,J=2.1㎐,1H),7.58-7.55(m,2H),7.44(d,J=5.9㎐,1H),7.42-7.36(m,6H),7.30-7.27(m,4H),7.09(s,1H),6.87(s,1H),5.15(s,2H),4.33(t,J=5.3㎐,2H),3.94(t,J=5.3㎐,2H),0.89(s,9H).
2-{6- 브로모 -5- 플루오로 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일] 벤조이미다졸 -1-일}에탄올(화합물 27)의 합성
화합물 26(29.8㎎, 0.0455mmol)을 테트라히드로푸란(0.50㎖)에 용해한 후 실온에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.0682㎖, 1mol/ℓ테트라히드로푸란 용액, 0.0682mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1→5/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 27(15.6㎎, 0.0375mmol, 수율 82%)을 얻었다.
화합물 27의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.02(d,J=2.1㎐,1H),8.58(d,J=2.1㎐,1H),7.97(t,J=2.1㎐,1H),7.62(d,J=5.9㎐,1H),7.51(s,1H),7.42(s,1H),7.00(s,1H),6.94(s,1H),5.21(s,2H),4.36(bs,1H),4.19(t,J=5.2㎐,2H),4.00(t,J=5.2㎐,2H).
6- 브로모 -5- 플루오로 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일]-1-[2-(토실옥시)에틸]벤조이미다졸(화합물 28)의 합성
화합물 27(15.0㎎, 0.0360mmol)을 디클로로메탄(0.50㎖)에 용해한 후 0℃에서 p-톨루엔술포닐클로라이드(10.3㎎, 0.0540mmol), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(8.1㎎, 0.0720mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 2시간 교반했다. 실온에서 2시간 교반한 후 p-톨루엔술포닐클로라이드(6.9㎎, 0.0360mmol), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(4.9㎎, 0.0480mmol)을 첨가하고, 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 28(4.3㎎, 0.00754mmol, 수율 21%)을 얻었다.
화합물 28의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.87(d,J=2.1㎐,1H),8.66(d,J=2.1㎐,1H),7.92(t,J=2.1㎐,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J=8.6㎐,1H),7.40(d,J=8.2㎐,2H),7.31(d,J=5.8㎐,1H),7.16(s,1H),7.10(d,J=8.2㎐,2H),7.03(s,1H),5.30(s,2H),4.36(t,J=5.1㎐,2H),4.26(t,J=5.1㎐,2H),2.36(s,3H).
화합물[18F] 200의 합성
[18F]불화물 이온 함유[18O]수(방사능량 5150MBq, 합성 개시시 보정값)를 Sep-Pak컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표)Light Cartridge Accell™ Plus QMA Carbonate, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 [18F]불화물 이온을 흡착 포집했다. 이 컬럼에 탄산 칼륨 수용액(42.4㎛ol/ℓ, 0.3㎖) 및 KRYPTOFIX 222(상품명, Merck KGaA.제)(14㎎, 37.2㎛ol)의 아세토니트릴 용액(0.7㎖)을 통액하여 [18F]불화물 이온을 용출했다. 이것을 아르곤 가스 통풍 하 110℃로 가열해서 물을 증발시킨 후 아세토니트릴(0.5㎖×2)을 첨가해서 공비시켜 건조시켰다. 여기에 화합물 28(4.3㎎, 0.00754mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액(0.3㎖)을 첨가하여 110℃에서 10분 가열했다. 반응 종료 후 주사용수(1.0㎖)를 첨가하여 하기 조건의 HPLC에 부여하고, 실시예 3에서 얻어진 화합물 200과 유지 시간이 같은 획분을 화합물[18F] 200의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: Capcell Pak C18 MG(상품명, Shiseido Co., Ltd.제, 사이즈: 10×250㎜)
이동상: 0.1체적% 트리플루오로 아세트산 함유수/0.1체적% 트리플루오로 아세트산 함유 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 20/80으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 3.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚)
상기 획분에 물(10㎖)을 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 화합물[18F] 200을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(1㎖)로 세정한 후 디에틸에테르(6㎖)를 통액해서 화합물[18F] 200을 용출시킨 후 디에틸에테르를 증류 제거함으로써 화합물[18F] 200을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 23.3MBq(합성 개시 후 121분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 100%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 5) 화합물 300의 합성
도 5에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 300의 합성을 행했다.
6- 브로모 -5- 플루오로 -2-[5-(5- 카르복실산 메틸이미다졸 -1- 일메틸 )피리딘-3-일]-1-[2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸]벤조이미다졸(화합물 29)의 합성
실시예 4에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 24(80.0㎎, 0.132mmol)을 테트라히드로푸란(1.0㎖)에 용해한 후 0℃에서 아조디카르복실산 디이소프로필(56.9㎕, 0.265mmol), 트리페닐포스핀(69.5㎎, 0.265mmol), 4-이미다졸카르복실산 메틸(33.4㎎, 0.265mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/3→20/1→10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 29(58.0㎎, 0.0814mmol, 수율 62%)를 얻었다.
화합물 29의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.01(d,J=2.1㎐,1H),8.60(d,J=2.1㎐,1H),7.98(t,J=2.1㎐,1H),7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.57(d,J=8.8㎐,1H),7.45(d,J=5.9㎐,1H),7.42-7.37(m,6H),7.30-7.27(m,4H),5.55(s,2H),4.34(t,J=5.3㎐,2H),3.94(t,J=5.3㎐,2H),3.76(s,3H),0.89(s,9H).
화합물 300의 합성
화합물 29(38.0㎎, 0.0533mmol)를 테트라히드로푸란(0.2㎖)에 용해한 후 실온에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(80.0㎕, 테트라히드로푸란 용액, 1mol/ℓ,0.0800mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10:1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 300(23.1㎎, 0.0487mmol, 수율 91%)을 얻었다.
화합물 300의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.02(d,J=2.1㎐,1H),8.66(d,J=2.1㎐,1H),8.07(t,J=2.1㎐,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=0.9㎐,1H),7.64(d,J=5.9㎐,1H),7.52(d,J=8.7㎐,1H),5.61(s,2H),4.24(t,J=5.2㎐,2H),4.07(q,J=5.2㎐,2H),2.58(t,J=5.2㎐,1H).
(실시예 6) 화합물 400의 합성
도 3에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 400의 합성을 행했다.
5- 플루오로 -1-(2- 플루오로에틸 )-2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일]-6- 트 리부틸스타닐벤조이미다졸(화합물 30)의 합성
실시예 3에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 200(34.5㎎, 0.0830mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(1.0㎖)에 용해한 후 실온에서 비스트리부틸주석(125㎕, 0.249mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(8.5㎎, 0.0166mmol)을 추가하고, 아르곤 가스 분위기 하 100℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 냉각하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 여과했다. 여과액을 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1→10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 30(3.1㎎, 0.00493mmol, 수율 6%)을 얻었다.
화합물 30의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.94(d,J=2.0㎐,1H),8.63(d,J=2.0㎐,1H),7.88(t,J=2.0㎐,1H),7.62(s,1H),7.44(d,J=6.6㎐,1H),7.33(d,J=2.6㎐,1H),7.15(s,1H),6.97(s,1H),5.26(s,2H),4.82(t,J=4.8㎐,1H),4.73(t,J=4.8㎐,1H),4.48(t,J=4.8㎐,1H),4.43(t,J=4.8㎐,1H),1.67-1.50(m,6H),1.40-1.28(m,6H),1.24-1.08(m,6H),0.89(t,J=7.3㎐,9H).
화합물 400의 합성
화합물 30(9.0㎎, 0.014mmol)을 디클로로메탄(0.50㎖)에 용해한 후 실온에서 요오드(9.1㎎, 0.070mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 10분간 교반한 후 클로로포름으로 2회 추출했다. 합한 클로로포름층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 400(1.3㎎, 0.00279mmol, 수율 20%)을 얻었다.
화합물 400의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.94(d,J=2.1㎐,1H),8.66(d,J=2.1㎐,1H),7.86-7.85(m,1H),7.79(d,J=5.2㎐,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J=8.1㎐,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.27(s,2H),4.81(t,J=4.7㎐,1H),4.72(t,J=4.7㎐,1H),4.44(t,J=4.7㎐,1H),4.39(t,J=4.7㎐,1H).
(실시예 7) 화합물[123I] 400의 합성
실시예 6에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 30의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖)(90㎕)에 1mol/ℓ염산(170㎕), 1178MBq의 [123I]요오드화나트륨 수용액(60㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(10㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하고, 실시예 6에서 얻어진 화합물 400과 유지 시간이 같은 획분을 화합물[123I] 400의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1체적% 트리플루오로아세트산 함유수/0.1체적% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물(10㎖)을 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하고, 화합물[123I] 400을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(1㎖)로 세정한 후 디에틸에테르(6㎖)를 통액해서 화합물[123I] 400을 용출시킨 후 디에틸에테르를 증류 제거함으로써 화합물[123I] 400을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 281MBq(합성 개시 후 65분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 100%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 8) 화합물 500의 합성
도 6에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 500의 합성을 행했다.
3-[N-(5-클로로-4-플루오로-2-니트로페닐)]아미노-1-프로판올(화합물 31)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 5(581㎎, 3.00mmol)를 디클로로메탄(5㎖)에 용해한 후 실온에서 3-아미노-1-프로판올(0.69㎖, 9.00mmol)과 탄산 칼륨(2.07g, 15.0mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 화합물 31(718㎎, 2.88mmol, 수율 96%)을 얻었다.
화합물 31의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.13(bs,1H),7.99(d,J=9.3㎐,1H),6.96(d,J=6.3㎐,1H),3.86(t,J=4.9㎐,2H),3.44(dd,J=6.7,5.2㎐,2H),2.02-1.97(m,2H),1.47(s,1H).
N-(5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 니트로페닐 )-3-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )-1- 프로 필아민(화합물 32)의 합성
화합물 31(718㎎, 2.88mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해한 후 실온에서 tert-부틸디페닐클로로실란(1.12㎖, 4.32mmol)과 트리에틸아민(0.803㎖, 5.76mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=20/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 32(1.42g, 2.91mmol, 정량)를 얻었다.
화합물 32의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 7.98(d,J=9.3㎐,1H),7.90(bs,1H),7.65-7.63(m,4H),7.44-7.35(m,6H),6.91(d,J=6.2㎐,1H),3.80(t,J=5.7㎐,2H),3.40(dd,J=6.8,5.6㎐,2H),1.94-1.89(m,2H),1.07(s,9H).
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-[3-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )-1-프로필]-1,6- 페닐렌 디아민(화합물 33)의 합성
화합물 32(1.42g, 2.91mmol)를 아세트산 에틸(15㎖)에 용해한 후 염화주석(II)(1.64g, 8.64mmol)과 물(0.156㎖, 8.64mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 7시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 2mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(15㎖)을 첨가하고, 석출한 침전물을 여과하여 얻어진 여과액을 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=20/1→5/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 33(1.01g, 2.21mmol, 수율 77%)을 얻었다.
화합물 33의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 7.67-7.66(m,4H),7.44-7.36(m,6H),6.56(d,J=7.1㎐,1H),6.49(d,J=10.0㎐,1H),3.82(t,J=5.8㎐,2H),3.35(t,J=5.8㎐,2H),3.35(s,2H),3.23(s,1H),1.91-1.86(m,2H),1.07(s,9H).
5-{6- 클로로 -5- 플루오로 -1-[3-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )-1-프로필] 벤조이미 다졸-2-일}피리딘-3-메탄올(화합물 34)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성된 화합물 3(140㎎, 1.02mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해한 후 실온에서 화합물 33(512㎎, 1.12mmol)을 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(2㎖)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(753㎎, 1.22mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 30분 교반했다. 반응 종료 후 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 30분 교반하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올=50/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 34(524㎎, 0.913mmol, 수율 89%)를 얻었다.
화합물 34의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.86(d,J=2.1㎐,1H),8.72(d,J=2.1㎐,1H),8.08(t,J=2.1㎐,1H),7.60-7.56(m,6H),7.47-7.42(m,2H),7.39-7.36(m,4H),4.79(d,J=5.8㎐,2H),4.40(t,J=7.5㎐,2H),3.66(t,J=5.6㎐,2H),1.99-1.94(m,2H),1.90(t,J=5.8㎐,1H),1.05(s,9H).
3-{6- 클로로 -5- 플루오로 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일] 벤조이미다졸 -1-일}-1-프로판올(화합물 36)의 합성
화합물 34(524㎎, 0.913mmol)를 디클로로메탄(13㎖)에 용해한 후 0℃에서 4브롬화탄소(363㎎, 1.10mmol)와 트리페닐포스핀(359㎎, 1.37mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었다.
이미다졸(62.2㎎, 0.913mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(0.3㎖)에 용해한 후 0℃에서 수소화나트륨(44.0㎎, 1.10mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 10분 교반했다. 동온에서 상기 조생성물을 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(0.7㎖)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1→10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 6-클로로-5-플루오로-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-1-프로필]벤조이미다졸(화합물 35)의 혼합물(239㎎)을 얻었다.
화합물 35의 혼합물(239㎎)을 테트라히드로푸란(2㎖)에 용해한 후 실온에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.575㎖, 1mol/ℓ테트라히드로푸란 용액, 0.575mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 36(141㎎, 0.365mmol, 화합물 34로부터의 3단계 수율 40%)을 얻었다.
화합물 36의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.02(d,J=2.1㎐,1H),8.67(d,J=2.1㎐,1H),7.73(t,J=2.1㎐,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J=9.2㎐,1H),7.51(d,J=6.3㎐,1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),5.31(s,2H),4.26(t,J=7.7㎐,2H),3.64(t,J=5.8㎐,2H),2.02-1.99(m,2H).
6- 클로로 -1-(3- 클로로프로필 )-5- 플루오로 -2- [5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘- 3-일]벤조이미다졸(화합물 37)의 합성
화합물 36(78.5㎎, 0.203mmol)을 디클로로메탄(3㎖)에 용해한 후 0℃에서 p-톨루엔술포닐클로라이드(116㎎, 0.609mmol)와 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(137㎎, 1.22mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 37(47.7㎎, 0.118mmol, 수율 58%)을 얻었다.
화합물 37의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.94(d,J=2.1㎐,1H),8.66(d,J=2.1㎐,1H),7.79(t,J=2.1㎐,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J=9.1㎐,1H),7.50(d,J=6.2㎐,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.28(s,2H),4.38(t,J=7.4㎐,2H),3.45(t,J=5.8㎐,2H),2.25-2.20(m,2H).
화합물 500의 합성
화합물 37(14.0㎎, 0.0346mmol)을 테트라히드로푸란(0.5㎖)에 용해한 후 실온에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.104㎖, 1mol/ℓ테트라히드로푸란 용액, 0.104mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1→10/1(체적비))에 의해 정제를 행하여 화합물 500(8.1㎎, 0.0209mmol, 수율 60%)을 얻었다.
화합물 500의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.94(d,J=2.2㎐,1H),8.66(d,J=2.2㎐,1H),7.79(t,J=2.2㎐,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=9.1㎐,1H),7.48(d,J=6.3㎐,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.28(s,2H),4.45(t,J=5.3㎐,1H),4.36-4.32(m,3H),2.21-2.10(m,2H).
(실시예 9) 화합물[18F] 500의 합성
[18F]불화물 이온 함유 H2 18O(방사능량 4110MBq, 합성 개시시 보정값)를 Sep-Pak컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light Cartridge Accell™ Plus QMA Carbonate, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 [18F]불화물 이온을 흡착 포집했다. 이 컬럼에 탄산 칼륨 수용액(42.4㎛ol/ℓ, 0.3㎖) 및 KRYPTOFIX 222(상품명, Merck KGaA.제)(14㎎, 37.2㎛ol)의 아세토니트릴 용액(0.7㎖)을 통액하여 [18F]불화물 이온을 용출했다. 이것을 아르곤 가스 통풍 하 110℃로 가열해서 물을 증발시킨 후 아세토니트릴(0.5㎖×2)을 첨가해서 공비시켜 건조시켰다. 여기에 실시예 8에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 37(5㎎, 0.00951mmol)을 용해한 아세토니트릴 용액(0.3㎖)을 첨가하고, 110℃에서 15분 가열했다. 반응 종료 후 1mol/ℓ염산(0.5㎖)을 첨가하고, 하기 조건의 HPLC에 부여하여 실시예 8에서 얻어진 화합물 500과 유지 시간이 같은 획분을 화합물[18F] 500의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: Capcell Pak C18 MG(상품명, Shiseido Co., Ltd.제, 사이즈: 10×250㎜)
이동상: 0.1체적% 트리플루오로아세트산 함유수/0.1체적% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 20/80으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 3.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚)
상기 획분에 물(10㎖)을 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 [18F] 500을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(1㎖)로 세정한 후 [18F] 500을 용출시킨 후 디에틸에테르를 증류 제거함으로써 [18F] 500을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 793MBq(합성 개시 후 133분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 98.6%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 10) 화합물 601의 합성
도 7에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 601의 합성을 행했다.
메틸 -2- 히드록시메틸 -5- 피리딘카르복실레이트(화합물 38)의 합성
디메틸-2,5-피리딘디카르복실레이트(5.00g, 25.6mmol)를 테트라히드로푸란(60㎖) 및 에탄올(60㎖)에 용해한 후 빙냉 하 염화칼슘(11.3g, 102.4mmol)과 수소화붕소나트륨(1.45g, 38.4mmol)을 첨가하여 17시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름)에 의해 정제를 행하여 화합물 38(3.69g, 22.1mmol)을 얻었다.
화합물 38의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.16(s,1H),8.29(d,J=8.1㎐,1H),7.37(d,J=8.1㎐,1H),4.83(s,2H),3.96(s,3H).
메틸 -2-(t- 부틸디메틸실록시메틸 )-5- 피리딘카르복실레이트(화합물 39)의 합성
화합물 38(1.00g, 5.98mmol)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해한 후 트리에틸아민(1.67㎖, 11.9mmol)과 t-부틸디메틸클로로실란(1.35g, 8.97mmol)을 첨가하고, 21시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름)에 의해 정제를 행하여 화합물 39(607㎎, 2.16mmol)를 얻었다.
화합물 39의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.11(s,1H),8.31(d,J=8.2㎐,1H),7.48(d,J=8.2㎐,1H),4.89(s,2H),3.95(s,3H),0.97(s,9H),0.13(s,6H).
2-(t- 부틸디메틸실록시메틸 )-5- 피리딘메탄올(화합물 40)의 합성
수소화리튬알루미늄(146㎎, 3.85mmol)을 테트라히드로푸란(10㎖)에 현탁하여 빙냉 하 화합물 39(725㎎, 2.57mmol)를 테트라히드로푸란(5㎖)에 용해한 용액을 적하하고, 24시간 교반했다. 반응 종료 후 황산 나트륨 10수화물을 첨가하여 셀라이트 여과를 행했다. 잔사를 클로로포름으로 세정하여 여과액과 합쳐서 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름)에 의해 정제를 행하여 화합물 40(393㎎, 1.55mmol)을 얻었다.
화합물 40의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.47(d,J=1.8㎐,1H),7.73(dd,J=8.0,1.8㎐,1H),7.51(d,J=8.0㎐,1H),4.83(s,2H),4.72(s,2H),0.96(s,9H),0.12(s,6H).
2-(t- 부틸디메틸실록시메틸 )-5- 피리딘카복스알데히드(화합물 41)의 합성
화합물 40(393㎎, 1.55mmol)을 디클로로메탄(15㎖에 용해한 후 트리에틸아민(840㎕, 6.16mmol)과 데스마틴 시약(1.30g, 3.08mmol)을 첨가하고, 21시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름)에 의해 정제를 행하여 화합물 41(220㎎, 0.875mmol)을 얻었다.
화합물 41의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 10.09(s,1H),8.97(d,J=1.8㎐,1H),8.19(dd,J=8.1,1.8㎐,1H),7.71(d,J=8.1㎐,1H),4.91(s,2H),0.97(s,9H),0.14(s,6H).
6- 브로모 -1- 시클로프로필 -2-[2-( 히드록시메틸 )피리딘-5-일]-1H- 벤조이미다 졸(화합물 42)의 합성
4-브로모-4-시클로프로필아미노-아닐린(204㎎, 0.900mmol)과 화합물 41(189㎎, 0.750mmol)을 디메틸포름아미드(4.0㎖)에 용해하고, 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(553㎎, 0.900mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출을 행했다. 합한 클로로포름층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 42(165㎎, 0.480mmol)를 얻었다.
화합물 42의 1H-NMR(용매: 중메탄올, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.12(s,1H),8.27(d,J=8.6,1H),7.78(s,1H),7.65(d,J=8.6㎐,1H),7.51(d,J=8.6㎐,1H),7.43(d,J=8.6㎐,1H),4.86(s,2H),3.58-3.54(m,1H),1.21-1.19(m,2H),0.79-0.78(m,2H).
1-[4-(6- 브로모 -1- 시클로프로필 -1H- 이미다조벤조 -2-일)-3- 피리디닐메틸 )]-1H-이미다졸카르복실산 메틸(화합물 43)의 합성
화합물 42(165㎎, 0.480mmol)를 테트라히드로푸란(15.0㎖)에 용해하여 4-이미다졸카르복실산 메틸(90.7㎎, 0.72mmol), 아조디카르복실산 디이소프로필(146㎎,0.72mmol) 및 트리페닐포스핀(189㎎, 0.72mmol)을 첨가했다. 실온에서 2시간 교반한 후 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름→클로로포름/메탄올=96/4)에 의해 정제를 행하여 화합물 43(129㎎, 0.327mmol)을 얻었다.
화합물 43의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.15(s,1H),8.25(d,J=8.1㎐,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J=8.6㎐,1H),7.41(d,J=8.6㎐,1H),7.25(d,J=8.1㎐,1H),5.72(s,2H),3.81(s,3H),3.55-3.51(m,1H),1.20-1.18(m,2H),0.79-0.77(m,2H).
1-[4-(1- 시클로프로필 -6- 트리부틸스타닐 -1H- 이미다조벤조 -2-일)-3- 피리디닐 메틸)]-1H-이미다졸카르복실산 메틸(화합물 44)의 합성
화합물 43(19㎎, 0.04mmol)을 1,4-디옥산(1.0㎖)에 용해하고, 비스트리부틸주석(40㎕, 0.08mmol), PdCl2(dppf)디클로로메탄 착체(3.2㎎, 0.004mmol) 및 아세트산 칼륨(11㎎, 0.12mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하 100℃에서 16시간 가열했다. 반응 종료 후 반응액을 실온까지 냉각하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=96/4)에 의해 정제를 행하여 화합물 44(12.6㎎, 0.019mmol)를 얻었다.
화합물 44의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.16(s,1H),8.26(d,J=8.2,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.24(d,J=8.2㎐,1H),5.72(s,2H),3.81(s,3H),3.59-3.55(m,1H),1.67-1.51(m,6H),1.40-1.32(m,6H),1.19-1.05(m,8H),0.90(t,J=7.3㎐,9H),0.80-0.76(m,2H).
화합물 601의 합성
화합물 44(12.6㎎, 0.019mmol)를 클로로포름(1.0㎖)에 용해하여 요오드(2.5㎎, 0.02mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 용리액: 클로로포름→클로로포름/메탄올=96/4)에 의해 정제를 행하여 화합물 601(2.4㎎, 0.0048mmol)을 얻었다.
화합물 601의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.17(s,1H),8.27(d,J=8.1㎐,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.62-7.61(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.25(d,J=8.1㎐,1H),5.73(s,2H),3.82(s,3H),3.59-3.54(m,1H),1.20-1.16(m,2H),0.80-0.77(m,2H).
(실시예 11) 화합물[123I] 601의 합성
실시예 10에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 44의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 45㎕)에 1mol/ℓ 염산(85㎕)의 [123I] 요오드화나트륨 수용액(519MBq/30㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(5㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여해서 실시예 10에서 얻어진 화합물 601과 유지 시간이 같은 획분을 화합물[123I] 601의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물 10㎖를 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 [123I] 601을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10㎖)로 세정한 후 에탄올(1㎖)을 통액해서 [123I] 601을 용출시킨 후 생리 식염수로 희석함으로써 [123I] 601의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 426MBq(합성 개시 후 64분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 100%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 12) 화합물 602의 합성
도 8에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 602의 합성을 행했다.
4- 브로모 -4- 시클로프로필아미노 -1-니트로벤젠(화합물 45)의 합성
4-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠(2.00g, 9.09mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해한 후 시클로프로필아민(1.90㎖, 27.3mmol)과 탄산 칼륨(3.77g, 27.3mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서 24시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 염화 암모늄 수용액과 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 3회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 45(2.25g, 8.74mmol)를 얻었다.
화합물 45의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 8.08(bs,1H),8.01(d,J=2.1㎐,1H),7.48(d,J=9.1㎐,1H),6.81(dd,J=2.1,9.1㎐,1H),2.59-2.55(m,1H),1.00-0.90(m,2H),0.72-0.63(m,2H).
4- 브로모 -4- 시클로프로필아미노 -아닐린(화합물 46)의 합성
수소화 리튬알루미늄(663㎎, 17.5mmol)을 테트라히드로푸란(50㎖)에 현탁한 후 빙냉 하 화합물 45(2.25g, 8.74mmol)를 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 2시간 교반한 후 황산 나트륨 10수화물을 첨가하여 반응을 정지하고, 셀라이트 여과를 행했다. 잔사를 아세트산 에틸로 세정하고, 여과액과 함께 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=4/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 46(1.02g, 4.487mmol, 4-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠에 대한 2단계 수율 49%)을 얻었다.
화합물 46의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 7.12(d,J=2.2㎐,1H),6.68(dd,J=2.2,8.1㎐,1H),6.55(d,J=8.1㎐,1H),3.97(bs,1H),3.17(bs,2H),2.46-2.40(m,1H),0.78-0.72(m,2H),0.54-0.51(m,2H).
6- 브로모 -1- 시클로프로필 -2-[3-( 히드록시메틸 )피리딘-5-일]-1H- 벤조이미다 졸(화합물 47)의 합성
화합물 46(215㎎, 0.947mmol)과, 실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 3(130㎎, 0.947mmol)을 디메틸포름아미드(5.0㎖)에 용해하여 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(699㎎, 1.14mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 3회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 47(292㎎, 0.848mmol)을 얻었다.
화합물 47의 1H-NMR(용매: 중메탄올, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.03(d,J=2.0㎐,1H),8.71(d,J=2.0㎐,1H),8.40(d,J=2.0㎐,1H),7.92(d,J=2.0㎐,1H),7.61(d,J=8.6㎐,1H),7.46(d,J=2.0,8.6㎐,1H),4.79(s,2H),3.80-3.75(m,1H),1.21-1.17(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
6- 브로모 -1- 시클로프로필 -2-[3-(1H-이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-5-일]-1H- 벤조 이미다졸(화합물 48)의 합성
화합물 47(292㎎, 0.848mmol)을 디클로로메탄(3.0㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(334㎎, 1.27mmol)과 4브롬화탄소(422㎎, 1.27mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 용매를 감압 상태 증류 제거하여 잔사를 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제를 행하여 조생성물 265㎎(0.848mmol 상당)을 얻었다.
이어서, 수소화나트륨(약 60%, 유동 파라핀 분산)(33.9㎎, 0.846mmol)을 디메틸포름아미드(5.0㎖)에 용해하여 이미다졸(66.5㎎, 0.977mmol)을 첨가하여 실온에서 15분 교반한 후 상술한 조생성물(265㎎, 0.848mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 포화 염화 암모늄 수용액과 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 3회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 48(129㎎, 0.327mmol, 화합물 46에 대한 3단계 수율 35%)을 얻었다.
화합물 48의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.22(d,J=2.1㎐,1H),8.62(d,J=2.1㎐,1H),8.04(t,J=2.1㎐,1H),7.76(d,J=1.7㎐,1H),7.64(d,J=8.6㎐,1H),7.63(s,1H),7.42(dd,J=1.7,8.6㎐,1H),7.15(s,1H),6.98(bs,1H),5.27(s,2H),3.48-3.44(m,1H),1.15-1.11(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
1- 시클로프로필 -2-[3-(1H-이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-5-일]-6- 트리부틸스타닐 -1H-벤조이미다졸(화합물 49)의 합성
화합물 48(70.5㎎, 0.179mmol)을 디메틸포름아미드(1.0㎖)에 용해하여 비스트리부틸주석(179㎕, 0.358mmol)과 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(9.2㎎,0.018mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하 100℃에서 4시간 가열했다. 반응 종료 후 반응액을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 3회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 49(23.9㎎, 0.045mmol, 수율 47%)를 얻었다.
화합물 49의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.23(d,J=2.0㎐,1H),8.59(d,J=2.0㎐,1H),8.07(t,J=2.0㎐,1H),7.76(d,J=8.3㎐,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.39(d,J=8.3㎐,1H),7.14(s,1H),6.98(s,1H),5.23(s,2H),3.53-3.49(m,1H),1.61-1.51(m,6H),1.40-1.34(m,8H),1.19-1.05(m,6H),0.90(t,J=7.3㎐,9H),0.76-0.72(m,2H).
화합물 602의 합성
화합물 49(19.2㎎, 0.0318mmol)를 디클로로메탄(1.0㎖)에 용해하여 요오드(4.04㎎, 0.0318mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출을 행했다. 합한 클로로포름층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제를 행하여 화합물 602(8.2㎎, 0.019mmol)를 얻었다.
화합물 602의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒)δ: 9.21(d,J=2.1㎐,1H),8.62(d,J=2.1㎐,1H),8.04(t,J=2.1㎐,1H),7.95(s,1H),7.64(bs,1H),7.60(d,J=8.5㎐,1H),7.53(d,J=8.5㎐,1H),7.16(bs,1H),6.99(bs,1H),5.27(s,2H),3.47-3.43(m,1H),1.15-1.11(m,2H),0.75-0.71(m,2H).
(실시예 13) 화합물[123I] 602의 합성
실시예 12에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 49의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 90㎕)에 1mol/ℓ염산(170㎕)의 [123I] 요오드화나트륨 수용액(756MBq/60㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(10㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하여 실시예 12에서 얻어진 화합물 602와 유지 시간이 같은 획분을 화합물[123I] 602의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물(10㎖)을 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 [123I] 602를 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10㎖)로 세정한 후 에탄올(1㎖)을 통액해서 [123I] 602를 용출시킨 후 생리 식염수로 희석함으로써 [123I] 602의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 153MBq(합성 개시 후 42분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 100%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 14) 화합물 603의 합성
도 9에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 603의 합성을 행했다.
6- 브로모 -1- 시클로프로필 -2-[3-(1H-1,2,3,- 트리아졸 -1- 일메틸 )피리딘-5-일]-1H-벤조이미다졸(화합물 50)의 합성
실시예 12에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 47(245㎎, 0.712mmol)을 디클로로메탄(3.0㎖)에 용해해서 트리페닐포스핀(280㎎, 1.07mmol)과 4브롬화탄소(354㎎, 1.07mmol)를 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 용매를 감압 하 증류 제거하여 잔사를 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제를 행하여 6-브로모-1-시클로프로필-2-[3-(브로모메틸)피리딘-5-일]-1H-벤조이미다졸의 조생성물(290㎎, 0.712mmol)을 얻었다.
수소화나트륨(약 60%, 유동 파라핀 분산)(37.0㎎, 0.926mmol)을 디메틸포름아미드 5.0㎖에 용해하여 1,2,3-트리아졸(72.7㎎, 1.07mmol)을 첨가하고, 실온에서 2분 교반한 후 6-브로모-1-시클로프로필-2-[3-(브로모메틸)피리딘-5-일]-1H-벤조이미다졸의 조생성물(290㎎, 0.712mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 포화 염화 암모늄 수용액과 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 3회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 50(81.9㎎, 0.208mmol, 화합물 47에 대한 수율 29%)을 얻었다.
화합물 50의 1H-NMR(용매: 중디메틸포름아미드, 공명 주파수: 500㎒): δ9.23(s,1H),8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.76(s,1H),7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.42-7.40(m,1H),5.73(s,2H),3.52-3.51(m,1H),1.14-1.13(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
1- 시클로프로필 -2-[3-(1H-1,2,3,- 트리아졸 -1- 일메틸 )피리딘-5-일]-6- 트리부 틸스타닐-1H-벤조이미다졸(화합물 51)의 합성
화합물 50(81.9㎎, 0.208mmol)을 디메틸포름아미드(1.0㎖)에 용해해서 비스트리부틸주석(208㎕, 0.416mmol)과 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(10.6㎎, 0.0208mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하 100℃에서 4시간 가열했다. 반응 종료 후 반응액을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 3회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 2회 정제를 행하여 화합물 51(12.0㎎, 0.023mmol, 수율 11%)을 얻었다.
화합물 51의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ9.25(d,J=2.0㎐,1H),8.69(d,J=2.0㎐,1H),8.23(t,J=2.0㎐,1H),7.77(s,1H),7.76(d,J=7.9㎐,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.39(d,J=7.9㎐,1H),5.71(s,2H),3.55-3.52(m,1H),1.65-1.51(m,6H),1.45-1.23(m,6H),1.19-1.05(m,8H),0.87(t,J=7.9㎐,9H),0.74-0.71(m,2H).
화합물 603의 합성
화합물 51(11.0㎎, 0.0182mmol)을 디클로로메탄(1.0㎖)에 용해하여 요오드(2.54㎎, 0.0200mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하 실온에서 10분간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 603(4.5㎎, 0.010mmol)을 얻었다.
화합물 603의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ9.24(d,J=1.9㎐,1H),8.71(d,J=2.1㎐,1H),8.22(t,J=2.1㎐,1H),7.96(d,J=1.2㎐,1H),7.77(d,J=1.0㎐,1H),7.64(d,J=1.2㎐,1H),7.64-7.59(m,1H),7.54-7.53(m,1H),5.71(s,2H),3.51-3.46(m,1H),1.15-1.11(m,2H) ,0.73-0.70(m,2H).
(실시예 15) 화합물[123I] 603의 합성
실시예 14에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 51의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 90㎕)에 1mol/ℓ염산(170㎕)의 [123I] 요오드화나트륨 수용액(1496MBq/30㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(5㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하고, 실시예 14에서 얻어진 화합물 603과 유지 시간이 같은 획분을 화합물[123I] 603의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물 10㎖를 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 화합물[123I] 603을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1㎖로 세정한 후 에탄올(0.3㎖)을 통액해서 화합물[123I] 603을 용출시킨 후 생리 식염수 용액으로 희석함으로써 화합물[123I] 603의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 1010MBq(합성 개시 후 42분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 95.5%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 16) 화합물 604의 합성
도 10에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 604의 합성을 행했다.
5- 브로모 -N-(2- 플루오로에틸 )-2- 니트로벤젠아민(화합물 52)의 합성
4-브로모-2-플루오로니트로벤젠(1.00g, 4.55mmol)을 N,N'-디메틸술폭시드(5㎖)에 용해한 후 실온에서 트리에틸아민(1.90㎖, 13.6mmol)과 2-플루오로에틸아민 염산염(679㎎, 6.82mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 52(1.17g, 4.46mmol, 수율 98%)를 얻었다.
화합물 52의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.23(bs,1H),8.06(d,J=9.1㎐,1H),7.04(d,J=2.0㎐,1H),6.82(dd,J=9.1,2.0㎐,1H),4.70(dt,J=47.0,5.0㎐ ,2H),3.68-3.60(m,2H)
5- 브로모 -N-(2- 플루오로에틸 )-1,2- 페닐렌디아민(화합물 53)의 합성
화합물 52(526㎎, 2.00mmol)를 아세트산 에틸(10.0㎖)에 용해한 후 염화주석(II)(1.14g, 6.00mmol)과 물(0.108㎖, 6.00mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 80℃에서 하룻밤 가열했다. 반응 종료 후 4mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(10㎖)을 첨가한 후 셀라이트 여과했다. 얻어진 여과액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 53(356.0㎎, 1.53mmol, 수율 76%)을 얻었다.
화합물 53의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒):δ6.81(dd,J=8.2,2.1㎐,1H),6.74(d,J=2.1㎐,1H),6.60(d,J=8.2㎐,1H),4.68(dt,J=47.3,4.9㎐,2H),3.77(t,J=5.7㎐,1H),3.47-3.34(m,4H)
5-[6- 브로모 -1-(2- 플루오로에틸 ) 벤조이미다졸 -2-일]피리딘-3-메탄올(화합물 54)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 3(150㎎, 1.09mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(5.0㎖)에 용해한 후 실온에서 화합물 53(356.0㎎, 1.53mmol)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(807㎎, 1.31mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 0℃에서 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하여 10분간 교반한 후 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=50/1/0→20/1/0→10/1/0.3)에 의해 정제를 행하여 화합물 54(291㎎, 0.831mmol, 수율 76%)를 얻었다.
화합물 54의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.87(d,J=2.1㎐,1H),8.77(d,J=2.1㎐,1H),8.13(s,1H),7.65(d,J=5.8㎐,1H),7.59(d,J=8.7㎐,1H),4.87-4.83(m,3H),4.75(t,J=4.8㎐,1H),4.53(t,J=4.8㎐,1H),4.48(t,J=4.8㎐,1H),1.99(d,J=5.6㎐,1H)
6- 브로모 -1-(2- 플루오로에틸 )-2- [5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이 미다졸(화합물 55)의 합성
화합물 54(291㎎, 0.831mmol)를 디클로로메탄(9.0㎖)에 용해한 후 0℃에서 4브롬화탄소(412㎎, 1.24mmol)와 트리페닐포스핀(434㎎, 1.66mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해 정제를 행하여 2-(5-브로모메틸피리딘-3-일)-6-브로모-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)벤조이미다졸의 혼합물을 얻었다.
이미다졸(56.4㎎, 0.831mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(2.5㎖)에 용해한 후 0℃에서 수소화나트륨(23.8㎎, 0.997mmol)을 첨가하고, 30분간 교반했다. 2-(5-브로모메틸피리딘-3-일)-6-브로모-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)벤조이미다졸의 혼합물을 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(2.5㎖)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 1시간 반 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1→8/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 55(113.0㎎, 0.282mmol, 화합물 54로부터의 2단계 수율 34%)를 얻었다.
화합물 55의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.95(d,J=2.0㎐,1H),8.65(d,J=2.0㎐,1H),7.88(t,J=2.0㎐,1H),7.70(d,J=8.6㎐,1H),7.62-7.58(m,2H),7.47(dd,J=8.6,1.8㎐,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.26(s,2H),4.77(dt,J=46.8,4.8㎐,2H),4.42(dt,J=25.0,4.8㎐,2H)
1-(2- 플루오로에틸 )-2-[5-{(이미다졸-1-일) 메틸 }피리딘-3-일]-6- 트리부틸스 타닐벤조이미다졸(화합물 56)의 합성
화합물 55(110.0㎎, 0.275mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(1.0㎖)에 용해한 후 실온에서 비스트리부틸주석(275㎕, 0.550mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(28.1㎎, 0.0550mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 110℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 아세트산 에틸층을 3회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=50/1→20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 56(89.0㎎, 0.145mmol, 수율 53%)을 얻었다.
화합물 56의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.96(d,J=2.0㎐,1H),8.62(d,J=2.0㎐,1H),7.91(t,J=2.0㎐,1H),7.82(d,J=7.9㎐,1H),7.62(s,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J=7.9㎐,1H),7.14(s,1H),6.96(s,1H),5.26(s,2H),4.79(dt,J=46.8,4.8㎐,2H),4.47(dt,J=24.7,4.8㎐,2H),1.69-1.49(m,6H),1.39-1.30(m,6H),1.24-1.04(m,6H),0.90(t,J=7.3㎐,9H)
화합물 604의 합성
화합물 56(20.0㎎, 0.0327mmol)을 디클로로메탄(1.50㎖)에 용해한 후 실온에서 요오드(15.7㎎, 0.127mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가한 후 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 604(15.5㎎, 0.0347mmol)를 정량적으로 얻었다.
화합물 604의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.95(d,J=2.1㎐,1H),8.64(d,J=2.1㎐,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J=1.4㎐,1H),7.65-7.58(m,3H),7.14(s,1H),6.96-6.95(m,1H),5.26(s,2H),4.76(dt,J=46.8,4.8㎐,2H),4.41(dt,J=24.9,4.8㎐ ,2H)
(실시예 17) 화합물[123I] 604의 합성
실시예 16에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 56의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 22.5㎕)에 1mol/ℓ염산(42.5㎕)의 [123I]요오드화나트륨 수용액(1178MBq/15㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(2.5㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하고, 실시예 16에서 얻어진 화합물 604와 유지 시간이 같은 획분을 화합물[123I] 604의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물 10㎖를 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 [123I] 604를 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(1㎖)로 세정한 후 에탄올(0.4㎖)을 통액해서 [123I] 604를 용출시킨 후 생리 식염수로 희석함으로써 [123I] 604의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 252MBq(합성 개시 후 66분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 98.8%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 18) 화합물 605의 합성
도 11에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 605의 합성을 행했다.
5- 클로로 -4- 플루오로 -N-(4- 요오드벤질 )-2- 니트로벤젠아민(화합물 57)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 5(500㎎, 2.58mmol상)를 디클로로메탄(15.0㎖)에 용해한 후 탄산 칼륨(1.07g, 7.74mmol)을 첨가했다. 4-요오드벤질아민(902㎎, 3.87mmol)을 첨가한 후 아르곤 분위기 하 하룻밤 가열 환류했다. 반응 종료 후 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/클로로포름=5/1→1/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 57(946㎎, 2.33mmol, 수율 90%)을 얻었다.
화합물 57의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.27(s,1H),8.02(d,J=9.2㎐,1H),7.72(d,J=8.4㎐,2H),7.09(d,J=8.4㎐,2H),6.81(d,J=6.2㎐,1H),4.46(d,J=5.7,2H).
5- 클로로 -4- 플루오로 -N1-(4- 요오드벤질 )-1,2- 벤젠디아민(화합물 58)의 합성
화합물 57(100㎎, 0.246mmol)을 아세트산 에틸(2.00㎖)에 용해한 후 물(0.0441㎖, 2.45mmol)과 염화 주석(II)(233㎎, 1.23mmol)을 첨가했다. 아르곤 분위기 하 3.5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가한 후 석출한 고체를 여과에 의해 제거했다. 아세트산 에틸로 3회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 화합물 58(93.3㎎, 0.248mmol)을 정량적으로 얻었다.
화합물 58의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ7.69(d,J=8.4㎐,2H),7.12(d,J=8.4㎐,2H),6.57(d,J=7.0㎐,1H),6.54(d,J=9.9㎐,1H),4.19(s,2H),3.47(s,3H).
6- 클로로 -5- 플루오로 -1-(4- 요오드벤질 )-2-[5-히드록시-1- 일메틸 )-3- 피리디 닐]-1H-벤조이미다졸(화합물 59)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 3(30.3㎎, 0.221mmol)을 디메틸포름아미드(2.00㎖)에 용해한 후 화합물 58(92.6㎎, 0.246mmol)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(181㎎, 0.295mmol)을 첨가했다. 아르곤 분위기 하 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 빙냉 하 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가한 후 아세트산 에틸로 3회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산 에틸)에 의해 정제를 행하여 화합물 59(78.7㎎, 0.159mmol, 수율 72%)를 얻었다.
화합물 59의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.75-8.73(m,2H),8.07(s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.63(d,J=9.1㎐,1H),7.24(s,1H),6.80(d,J=8.5㎐,2H),5.37(s,2H),4.81(d,J=5.5㎐,2H)
화합물 605의 합성
화합물 59(78.7㎎, 0.159mmol)를 디클로로메탄(1.60㎖)에 용해한 후 빙냉 하 트리페닐포스핀(83.4㎎, 0.318mmol)과 4브롬화탄소(79.3㎎, 0.239mmol)를 첨가했다. 아르곤 분위기 하 0℃에서 15분간 교반했다. 반응 종료 후 감압 농축해서 조생성물을 얻었다.
이미다졸(21.6㎎, 0.318mmol)을 디메틸포름아미드(0.800㎖)에 용해한 용액에 빙냉 하 수소화나트륨(12.7㎎, 0.318mmol)을 첨가했다. 앞서 얻은 조생성물을 디메틸포름아미드(0.800㎖)에 용해해서 빙냉 하 이미다졸 용액에 첨가했다. 빙냉 하 2시간 교반했다. 반응 종료 후 빙냉 하 물을 첨가한 후 아세트산 에틸로 3회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=7/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 605(38.9㎎, 0.0715mmol, 화합물 59로부터의 2단계 수율 45%)를 얻었다.
화합물 605의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.80(s,1H),8.61(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J=6.9㎐,2H),7.63-7.61(m,1H),7.53(s,1H),7.25(d,J=8.0㎐,1H),7.11(s,1H),6.85(s,1H),6.73(d,J=7.9㎐,2H),5.30(s,2H),5.19(s,2H).
(실시예 19) 화합물[123I] 605의 합성
도 11에 나타내는 바와 같이 실시예 18에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 605(23.1㎎, 0.0425mmol)를 디메틸포름아미드(0.500㎖)에 용해한 후 비스(트리부틸주석)(0.0425㎖, 0.0850mmol)과 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(2.17㎎, 0.00425mmol)을 첨가했다. 아르곤 분위기 하 100℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 아세트산 에틸로 3회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산 에틸→아세트산 에틸/메탄올=9/1)에 의해 정제를 행하여 6-클로로-5-플루오로-1-(4-트리부틸스타닐벤질)-2-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-피리디닐]-1H-벤조이미다졸(화합물 60)(9.2㎎, 0.0130mmol)을 정량적으로 얻었다.
화합물 60의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.84(d,J=2.0㎐,1H),8.59(d,J=2.2㎐,1H),7.88(s,1H),7.61(d,J=9.1㎐,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=8.0㎐,2H),7.30(d,J=6.3㎐,1H),7.10(s,1H),6.96(d,J=8.0㎐,2H),6.85(s,1H),5.36(s,2H),5.17(s,2H),1.56-1.50(m,6H),1.36-1.29(m,6H),1.08-1.04(m,6H),0.88(t,J=7.3,9H).
화합물 60의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 45㎕)에 1mol/ℓ염산(85㎕)의 [123I]요오드화나트륨 수용액(1178MBq/30㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(5㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여해서 실시예 18에서 얻어진 화합물 605와 유지 시간이 같은 획분을 화합물[123I] 605획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물 10㎖를 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표） Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 화합물[123I] 605을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1㎖로 세정한 후 에탄올(0.2㎖)을 통액해서 [123I] 605를 용출시킨 후 생리 식염수로 희석함으로써 [123I] 605의 생리 식염 수용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 334MBq(합성 개시 후 116분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 98.2%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 20) 화합물 606의 합성
도 12에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 606의 합성을 행했다.
5- 브로모 -N-이소프로필-2- 니트로아닐린(화합물 61)의 합성
4-브로모-2-플루오로니트로벤젠(880㎎, 4.00mmol)을 디클로로메탄(6.00㎖)에 용해한 후 탄산 칼륨(2.76g, 20.0mmol)을 첨가했다. 이소프로필아민(1.03㎖, 12.0mmol)을 첨가한 후 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출을 행한 후 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 61(1.04g, 4.01mmol, 수율 99%)을 얻었다.
화합물 61의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.03(d,J=9.1㎐,2H),7.02(d,J=2.0㎐,1H),6.72(dd,J=2.0㎐,1H),3.79(sext,J=6.5,19.5㎐,1H),1.34(d,J=6.4㎐ ,6H)
5- 브로모 -N1- 이소프로필벤젠 -1,2- 디아민(화합물 62)의 합성
화합물 61(1.04g, 4.01mmol)을 아세트산 에틸(15.0㎖)에 용해한 후 물(0.289㎖, 16.0mmol)과 염화주석(II)(3.04g, 16.0mmol)을 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 4mol/ℓ수산화나트륨 수용액을 첨가한 후 석출한 고체를 여과에 의해 제거했다. 아세트산 에틸로 2회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=40/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 62(883㎎, 3.84mmol, 수율 96%)를 얻었다.
화합물 62의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ6.74-6.71(m,2H),6.57(d,J=8.6㎐,1H),3.55(quin,J=6.3,12.6㎐,1H),3.23(br,3H),1.23(d,J=6.3㎐,6H)
{5-(6- 브로모 -1-이소프로필-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)피리딘-3-일}메탄올(화합물 63)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 3(473㎎, 3.45mmol)을 디메틸포름아미드(5.00㎖)에 용해한 후 화합물 62(881㎎, 3.84mmol)를 용해한 디메틸포름아미드 용액(10.0㎖)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(2.83g, 4.60mmol)을 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 빙냉 하 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가한 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 63(1.01g, 2.92mmol, 수율 76%)을 얻었다.
화합물 63의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.73(d,J=2.1㎐,1H),8.67(d,J=2.1㎐,1H),7.98(t,J=2.1㎐,1H),7.79(d,J=1.7㎐,1H),7.69(d,J=8.7㎐,1H),7.42(dd,J=1.8㎐,1H),4.82(d,J=3.3㎐,2H),4.72(quin,J=7.0,13.9㎐,1H),3.52(s,1H),1.65(d,J=7.0㎐,6H).
2-[5-{(1H-이미다졸-1-일) 메틸 }피리딘-3-일]-6- 브로모 -1-이소프로필-1H- 벤 조[d]이미다졸(화합물 64)의 합성
화합물 63(500㎎, 1.44mmol)을 디클로로메탄(14.4㎖)에 용해한 후 빙냉 하 트리페닐포스핀(755㎎, 2.88mmol)과 4브롬화탄소(716㎎, 2.16mmol)를 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 0℃에서 15분간 교반했다. 반응 종료 후 감압 농축해서 조생성물을 얻었다.
이미다졸(196㎎, 2.88mmol)을 디메틸포름아미드(0.50㎖)에 용해한 용액에 빙냉 하 수소화나트륨(115㎎, 2.88mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 0℃에서 10분간 교반했다. 앞서 얻은 조생성물을 디메틸포름아미드(1.50㎖)에 용해해서 빙냉 하 이미다졸 용액에 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가한 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 64(353㎎, 0.890mmol, 화합물 63으로부터의 2단계 수율 52%)를 얻었다.
화합물 64의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.84(d,J=2.0㎐,1H),8.63(d,J=2.2㎐,1H),7.78-7.76(m,2H),7.67(d,J=8.6㎐,1H),7.62(s,1H),7.42(dd,J=1.8㎐,1H),7.15(s,1H),6.97(t,J=1.3㎐,1H),5.27(s,2H),4.66(quin,J=7.0,13.9㎐,1H),1.64(d,J=7.0㎐,6H).
2-[5-{(1H-이미다졸-1-일) 메틸 }피리딘-3-일]-1-이소프로필-6-( 트리부틸스타 닐)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 65)의 합성
화합물 64(353㎎, 0.890mmol)를 디메틸포름아미드(2.00㎖)에 용해한 후 비스(트리부틸주석)1.34㎖(2.67mmol)와 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(92.0㎎, 0.180mmol)을 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 110℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 65(238㎎, 0.392mmol, 수율 44%)를 얻었다.
화합물 65의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.84(d,J=2.0㎐,1H),8.60(d,J=2.3㎐,1H),7.81-7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,J=0.6㎐,1H),7.14(t,J=1.0,1H),6.97(t, J=1.3㎐,1H),5.26(s,2H),4.69(quin,J=6.9㎐,13.9㎐,1H),1.67(d,J=6.9㎐,6H),1.62-1.56(m,6H),1.40-1.33(m,6H),1.14-1.11(m,6H),0.90(t,J=7.3㎐,9H)
화합물 606의 합성
화합물 65(30.0㎎, 0.0495mmol)를 디클로로메탄(2.00㎖)에 용해한 후 요오드(25.4㎎, 0.200mmol)를 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 15분간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출을 행한 후 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 606(22.0㎎, 0.0496mmol, 수율 99%)을 얻었다.
화합물 606의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.83(d, J=2.0㎐,1H),8.63(d,J=2.2㎐,1H),7.97(d,J=1.0㎐,1H),7.77(t,J=2.1㎐,1H),7.62(s,1H),7.59-7.55(m,2H),7.15(s,1H),6.97(s,1H),5.27(s,2H),4.65(quin,J=7.0,13.9㎐,1H),1.63(d,J=7.0㎐,6H).
(실시예 21) 화합물[123I] 606의 합성
실시예 20에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 65의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 45㎕)에 1mol/ℓ염산(85㎕)의 [123I]요오드화나트륨 수용액(720MBq/30㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(5㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하여 실시예 20에서 얻어진 화합물 606과 유지 시간이 같은 획분을 화합물 [123I] 606획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물 10㎖를 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 화합물[123I] 606을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(1㎖)로 세정한 후 에탄올(0.2㎖)을 통액해서 화합물[123I] 606을 용출시킨 후 생리 식염수로 희석함으로써 화합물[123I] 606의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 229MBq(합성 개시 후 53분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 98.1%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 22) 화합물 607의 합성
도 13에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 607의 합성을 행했다.
5- 브로모 -N- 메틸 -2- 니트로아닐린(화합물 66)의 합성
4-브로모-2-플루오로니트로벤젠(220㎎, 1.00mmol)을 디클로로메탄(5.00㎖)에 용해한 후 탄산 칼륨(691㎎, 5.00mmol)을 첨가했다. 메틸아민(1.50㎖, 3.00mmol)을 첨가한 후 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출을 행한 후 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 66(230㎎, 1.00mmol, 수율 99%)을 얻었다.
화합물 66의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.03(d,J=9.1㎐,2H),7.01(d,J=2.0㎐,1H),6.77(dd,J=2.0㎐,1H),3.02(d,J=5.1㎐,3H).
5- 브로모 -N1-메틸벤젠-1,2- 디아민(화합물 67)의 합성
화합물 66(231㎎, 1.00mmol)을 아세트산 에틸(5.00㎖)에 용해한 후 물(72.0㎕, 4.00mmol)과 염화주석(II)(758㎎, 4.00mmol)을 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 4mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 석출한 고체를 여과에 의해 제거했다. 아세트산 에틸로 2회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=40/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 67(196㎎, 0.973mmol, 수율 89%)을 얻었다.
화합물 67의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ6.77-6.75(m,1H),6.72(d,J=2.2㎐,1H),6.57(d,J=8.1㎐,1H),3.48(br,1H)3.24(br,2H),2.84(s,3H).
{5-(6- 브로모 -1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)피리딘-3-일}메탄올(화합물 68)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 3(119㎎, 0.870mmol)을 디메틸포름아미드(1.00㎖)에 용해한 후 화합물 67(196㎎, 0.973mmol)을 용해한 디메틸포름아미드 용액(1.00㎖)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(713㎎, 1.16mmol)을 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 25분간 교반했다. 반응 종료 후 빙냉 하 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가한 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 68(230㎎, 0.722mmol, 수율 74%)을 얻었다.
화합물 68의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.92(d,J=2.1㎐,1H),8.75(d,J=2.1㎐,1H),8.18(t,J=2.1㎐,1H),7.69(d,J=8.6㎐,1H),7.60(d,J=1.8㎐,1H),7.45-7.43(m,1H),4.87(s,2H),3.89(s,3H)
2-[5-{(1H-이미다졸-1-일) 메틸 }피리딘-3-일]-6- 브로모 -1- 메틸 -1H- 벤조[d]이 미다졸(화합물 69)의 합성
화합물 68(230㎎, 0.722mmol)을 디클로로메탄(7.20㎖)에 용해한 후 빙냉 하 트리페닐포스핀(378㎎, 1.44mmol)과 4브롬화탄소(358㎎, 1.08mmol)를 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 0℃에서 20분간 교반했다. 반응 종료 후 감압 농축해서 조생성물을 얻었다.
이미다졸(98.0㎎, 1.44mmol)을 디메틸포름아미드(0.50㎖)에 용해한 용액에 빙냉 하 수소화나트륨(57.6㎎, 1.44mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 0℃에서 10분간 교반했다. 앞서 얻은 조생성물을 디메틸포름아미드(1.50㎖)에 용해해서 빙냉 하 이미다졸 용액에 첨가하여 1시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가한 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 69(205㎎, 0.558mmol, 화합물 68로부터의 2단계 수율 77%)를 얻었다.
화합물 69의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.97(d,J=2.1㎐,1H),8.64(d,J=2.2㎐,1H),7.92(t,J=2.2㎐,1H),7.67(d,J=8.6㎐,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=1.8㎐,1H),7.44(dd,J=1.8㎐,1H),7.15(s,1H),7.12(s,1H),6.97(t,J=1.3㎐,1H),5.27(s,2H),3.84(s,3H)
2-[5-{(1H-이미다졸-1-일) 메틸 }피리딘-3-일]-1- 메틸 -6-( 트리부틸스타닐 )-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 70)의 합성
화합물 69(205㎎, 0.558mmol)를 디메틸포름아미드(2.00㎖)에 용해한 후 비스(트리부틸주석)(0.840㎖, 1.68mmol)과 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(56.2㎎, 0.110mmol)을 첨가하여 110℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 70(133㎎, 0.230mmol, 수율 41%)을 얻었다.
화합물 70의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.97(d,J=2.1㎐,1H),8.60(d,J=2.2㎐,1H),7.95(t,J=2.2㎐,1H),7.80(dd,J=0.7㎐,1H),7.62(s,1H),7.48(s,1H),7.41(dd,J=0.6㎐,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),5.26(s,2H),3.88(s,3H),1.61-1.55(m,6H),1.39-1.32(m,6H),1.14-1.11(m,6H),0.90(t,J=7.3㎐,9H)
화합물 607의 합성
화합물 70(30.0㎎, 0.0500mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해한 후 실온에서 요오드(25.4㎎, 0.200mmol)를 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 25분간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출을 행한 후 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 607(20.7㎎, 0.0499mmol, 수율 99%)을 얻었다.
화합물 607의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.96(d,J=2.1㎐,1H),8.63(d,J=2.2㎐,1H),7.92(t,J=2.1㎐,1H),7.78(d,J=1.4㎐,1H),7.63-7.61(m,2H),7.57(d,J=8.5㎐,1H),7.15(s,1H),6.97(s,1H),5.27(s,2H),3.83(s,3H)
(실시예 23) 화합물[123I] 607의 합성
실시예 22에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 70의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 45㎕)에 1mol/ℓ염산(85㎕)의 [123I] 요오드화나트륨 수용액(846MBq/30㎕), 30%(w/v) 과산화수소수 용액 5㎕를 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하고, 실시예 22에서 얻어진 화합물 607과 유지 시간이 같은 획분을 화합물 [123I] 607획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명 YMC CO., LTD.제 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물 10㎖를 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 [123I] 607을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물(10㎖)로 세정한 후 에탄올(0.2㎖)을 통액해서 [123I] 607을 용출시킨 후 생리 식염수로 희석함으로써 [123I] 607의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 295MBq(합성 개시 후 110분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 98.8%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 24) 화합물 608의 합성
도 14에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 608의 합성을 행했다.
5- 브로모 -N-에틸-2- 니트로아닐린(화합물 71)의 합성
4-브로모-2-플루오로니트로벤젠(220㎎, 1.00mmol)을 디클로로메탄(6.00㎖)에 용해한 후 탄산 칼륨(691㎎, 5.00mmol)을 첨가했다. 에틸아민염산염(245㎎, 3.00mmol)을 첨가한 후 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출을 행한 후 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 71(239㎎, 0.975mmol, 수율 97%)을 얻었다.
화합물 71의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.03(d,J=9.1㎐,1H),7.01(d,J=2.0㎐,1H),6.75(dd,J=2.0㎐.1H),3.36-3.30(m,2H),1.38(t,J=7.2㎐,3H)
5- 브로모 -N1-에틸벤젠-1,2- 디아민(화합물 72)의 합성
화합물 71(245㎎, 1.00mmol)을 아세트산 에틸(5.00㎖)에 용해한 후 물(72.0㎕, 4.00mmol)과 염화주석(II)(758㎎, 4.00mmol)을 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 4시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 4mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후 석출한 고체를 여과에 의해 제거했다. 아세트산 에틸로 2회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 72(204㎎, 0.950mmol, 수율 95%)를 얻었다.
화합물 72의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ6.76-6.72(m,2H),6.56(d,J=8.1㎐,1H),3.27(br,3H),3.12(q,J=14.3㎐.2H),1.30(t,J=7.1㎐,3H).
{5-(6- 브로모 -1-에틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)피리딘-3-일}메탄올(화합물 73)의 합성
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 3(118㎎, 0.860mmol)을 디메틸포름아미드(1.00㎖)에 용해한 후 화합물 72(204㎎, 0.950mmol)를 용해한 디메틸포름아미드 용액(1.00㎖)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(701㎎, 1.14mmol)을 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 빙냉 하 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가한 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 73(205㎎, 0.617mmol, 수율 84%)을 얻었다.
화합물 73의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.87(d,J=2.1㎐,1H),8.74(d,J=2.1㎐,1H),8.13(t,J=2.1㎐,1H),7.69(d,J=8.6㎐,1H),7.61(d,J=1.7㎐,1H),7.44(dd,J=1.8㎐.1H),4.86(d,J=4.8㎐,2H),4.28(q,J=7.3㎐,2H),2.33(br,1H),1.50(t,J=7.3㎐,3H)
2-[5-{(1H-이미다졸-1-일) 메틸 }피리딘-3-일]-6- 브로모 -1-에틸-1H- 벤조[d]이 미다졸(화합물 74)의 합성
화합물 73(265㎎, 0.798mmol)을 디클로로메탄(8.00㎖)에 용해한 후 빙냉 하 트리페닐포스핀(420㎎, 1.60mmol)과 4브롬화탄소(398㎎, 1.20mmol)를 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 0℃에서 20분간 교반했다. 반응 종료 후 감압 농축해서 조생성물을 얻었다.
이미다졸(109㎎, 1.60mmol)을 디메틸포름아미드(0.50㎖)에 용해한 용액에 빙냉 하 수소화나트륨(64.0㎎, 1.60mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 0℃에서 10분간 교반했다. 앞서 얻은 조생성물을 디메틸포름아미드(1.50㎖)에 용해해서 빙냉 하 이미다졸 용액에 첨가하여 1시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가한 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제를 행하여 화합물 74(186㎎, 0.487mmol, 화합물 74로부터의 2단계 수율 61%)를 얻었다.
화합물 74의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.94(d,J=2.0㎐,1H),8.64(d,J=2.2㎐,1H),7.85(t,J=2.2㎐,1H),7.68(dd,J=0.3㎐,1H),7.62(s,1H),7.60-7.59(m,1H),7.44(dd,J=1.8㎐.1H),7.15(t,J=1.0㎐,1H),6.96(t,J=1.3㎐,1H),5.28(s,2H),4.21(q,J=7.3㎐,2H),1.47(t,J=7.3㎐,3H)
2-[5-{(1H-이미다졸-1-일) 메틸 }피리딘-3-일]-1-에틸-6-( 트리부틸스타닐 )-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 75)의 합성
화합물 74(131㎎, 0.343mmol)를 디메틸포름아미드(2.00㎖)에 용해한 후 비스(트리부틸 주석)(0.51㎖, 1.02mmol)과 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(35.8㎎, 0.0700mmol)을 첨가했다. 아르곤 가스 분위기 하 110℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 아세트산 에틸로 2회 추출을 행한 후 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 75(30.0㎎, 0.0506mmol, 수율 15%)를 얻었다.
화합물 75의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.94(d,J=2.1㎐,1H),8.61(d,J=2.2㎐,1H),7.89(t,J=2.1㎐,1H),7.80(dd,J=0.6㎐,1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),7.41(dd,J=0.6㎐.1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),5.27(s,2H),4.26(q,J=14.5㎐,2H),1.61-1.55(m,6H),1.48(t,J=7.3㎐,3H),1.40-1.32(m,6H),1.14-1.11(m,6H),0.90(t,J=7.3㎐,9H).
화합물 608의 합성
화합물 75(12.0㎎, 0.0203mmol)를 디클로로메탄(1.00㎖)에 용해한 후 요오드(9.60㎎, 0.0757mmol)를 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액과 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출을 행한 후 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축해서 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 608(8.30㎎, 0.0193mmol, 수율 97%)을 얻었다.
화합물 608의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.94(d,J=2.0㎐,1H),8.64(d,J=2.2㎐,1H),7.85(t,J=2.1㎐,1H),7.79(d,J=1.2㎐,1H),7.62(s,1H),7.60(d,J=1.5㎐,1H),7.56(d,J=8.5㎐.1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),5.27(s,2H),4.20(q,J=7.3㎐,2H),1.46(t,J=7.3㎐,3H).
(실시예 25) 화합물[123I] 608의 합성
화합물 75의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 45㎕)에 1mol/ℓ염산(85㎕)의 [123I] 요오드화나트륨 수용액(845MBq/30㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(5㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하고, 실시예 24에서 얻어진 화합물 608과 유지 시간이 같은 획분을 화합물[123I] 608의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물(10㎖)을 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 화합물[123I] 608을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 10㎖로 세정한 후 에탄올 0.2㎖을 통액해서 화합물[123I] 608을 용출시킨 후 생리 식염수로 희석함으로써 2-[5-화합물[123I] 608의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 253MBq(합성 개시 후 40분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 98.4%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 26) 화합물 609의 합성
도 15에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 609의 합성을 행했다.
3,5- 디브로모 -4- 메톡시피리딘(화합물 76)의 합성
4-메톡시피리딘(550㎎, 5.04mmol)을 농황산(8㎖)에 용해한 후 실온에서 N-브로모숙신이미드(3.59g, 20.2mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 0℃에서 포화 티오황산 나트륨 수용액과 4mol/ℓ수산화나트륨 수용액의 혼합 용액에 반응 용액을 적하하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 76(1.12g, 4.19mmol, 수율 83%)을 얻었다.
화합물 76의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.59(s,2H),4.00(s,3H)
5- 브로모 -4- 메톡시 -3- 피리딘카르복시알데히드(화합물 77)의 합성
화합물 76(267㎎, 1.00mmol)을 테트라히드로푸란(1㎖)에 용해한 후 실온에서 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬 착체 테트라히드로푸란 용액(약 14%)(1.56㎖, 1.50mmol)을 적하하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. N,N'-디메틸포름아미드(0.775㎖, 10.0mmol)를 적하하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/2)에 의해 정제를 행하여 화합물 77(122㎎, 0.565mmol, 수율 57%)을 얻었다.
화합물 77의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ10.38(s,1H),8.88-8.86(m,2H),4.13(s,3H).
5- 브로모 -4- 메톡시 -3- (tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸피리딘 (화합물 78)의 합성
화합물 77(122㎎, 0.565mmol)을 메탄올(5㎖)에 용해한 후 0℃에서 수소화붕소나트륨(21.1㎎, 0.565mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 2mol/ℓ 염산과 3mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후 클로로포름으로 2회 추출했다. 합한 클로로포름층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 조생성물을 얻었다.
이 조생성물을 N,N'-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해한 후 실온에서 tert-부틸디메틸클로로실란(166㎎, 1.10mmol)과 이미다졸(93.7㎎, 1.38mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=15/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 78(169㎎, 0.509mmol, 화합물 77로부터의 2단계 수율 92%)을 얻었다.
화합물 78의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.86(s,1H),8.53(s,1H),4.79(s,2H),3.95(s,3H),0.94(s,9H),0.13(s,6H)
4- 메톡시 -5-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 -3- 피리딘카르복시알데히드(화합 물 79)의 합성
화합물 78(167㎎, 0.503mmol)을 테트라히드로푸란(1㎖)에 용해한 후 실온에서 이소프로필마그네슘클로라이드-염화리튬 착체 테트라히드로푸란 용액(약 14%)(0.783㎖, 0.755mmol)을 적하하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. N,N'-디메틸포름아미드(0.389㎖, 5.03mmol)를 적하하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 79(40.0㎎, 0.142mmol, 수율 28%)를 얻었다.
화합물 79의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ10.35(s,1H),8.90(s,1H),8.80(s,1H),4.82(s,2H),4.05(s,3H),0.95(s,9H),0.14(s,6H)
{5-(6- 브로모 -1- 시클로프로필벤조이미다졸 -2-일)-4- 메톡시피리딘 -3-일}메탄올(화합물 80)의 합성
화합물 79(40.0㎎, 0.142mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(1.0㎖)에 용해한 후 실온에서 실시예 12에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 46(42.0㎎, 0.185mmol)과 퍼옥시일황산 칼륨(OXONE(등록상표) 일과황산염 화합물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)(114㎎, 0.185mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하여 10분간 교반한 후 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 80(34.0㎎, 0.0909mmol, 수율 64%)을 얻었다.
화합물 80의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.79(d,J=1.7㎐,1H),7.68(d,J=8.6㎐,1H),7.44(dd,J=8.6,1.7㎐,1H),4.84(d,J=6.3㎐,2H),3.57(s,3H),3.38-3.34(m,1H),2.12(t,J=6.3㎐,1H),0.98-0.94(m,2H),0.69-0.66(m,2H)
6- 브로모 -1- 시클로프로필 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일]-4- 메톡시벤 조이미다졸(화합물 81)의 합성
화합물 80(50.0㎎, 0.134mmol)을 디클로로메탄(3.0㎖)에 용해한 후 0℃에서 메탄술폰산 염화물(20.7㎕, 0.268mmol)과 트리에틸아민(55.9㎕, 0.402mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 20분 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었다.
이미다졸 90.9㎎(1.34mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(0.5㎖)에 용해한 후 0℃에서 수소화나트륨(21.4㎎, 0.532mmol)을 첨가하고, 10분간 교반했다. 상기 조생성물을 용해한 N,N'-디메틸포름아미드 용액(0.8㎖)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 81(50.0㎎, 0.118mmol, 화합물 80으로부터의 2단계 수율 88%)을 얻었다.
화합물 81의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.74(s,1H),8.57(s,1H),7.78(d,J=1.8㎐,1H),7.67(d,J=8.6㎐,1H),7.61(s,1H),7.44(dd,J=8.6,1.8㎐,1H),7.07(s,1H),6.94(s,1H),2.21(s,2H),3.41(s,3H),3.28-3.24(m,1H),0.88-0.84(m,2H),0.61-0.58(m,2H)
1- 시클로프로필 -2-[5-(이미다졸-1- 일메틸 )피리딘-3-일]-4- 메톡시 -6- 트리부틸 스타닐벤조이미다졸(화합물 82)의 합성
화합물 81(40.0㎎, 0.943mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(1.0㎖)에 용해한 후 실온에서 비스트리부틸주석(94.3㎕, 0.186mmol)과 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(9.6㎎, 0.0186mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 110℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 여과한 후 여과액의 아세트산 에틸층을 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 82(23.0㎎, 0.0363mmol, 수율 39%)를 얻었다.
화합물 82의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.74(s,1H),8.55(s,1H),7.80(d,J=7.9㎐,1H),7.71(s,1H),7.61(s,1H),7.41(d,J=7.9㎐,1H),7.07-7.06(m,1H),6.95-6.94(m,1H),5.21(s,2H),3.44(s,3H),3.32-3.28(m,1H),1.68-1.56(m,6H),1.41-1.33(m,6H),1.20-1.05(m,6H),0.91(t, J=7.3㎐,9H),0.87-0.82(m,2H),0.62-0.58(m,2H)
화합물 609의 합성
화합물 82(21.4㎎, 0.0337mmol)를 디클로로메탄(1.00㎖)에 용해한 후 실온에서 요오드(21.4㎎, 0.169mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 2시간 반 교반했다. 반응 종료 후 포화 티오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가한 후 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하여 화합물 609(16.0㎎, 0.0339mmol)를 정량적으로 얻었다.
화합물 609의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.73(s,1H),8.57(s,1㎐),7.98(t,J=1.5㎐,1H),7.63-7.56(m,3H),7.08(s,1H),6.95(s,1H),5.21(s,2H),3.40(s,3H),3.27-3.23(m,1H),0.85(d,J=6.3㎐,2H),0.58(d,J=2.5㎐,2H).
(실시예 27) 화합물[123I] 609의 합성
화합물 82의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 45㎕)에 1mol/ℓ 염산(85㎕)의 [123I] 요오드화나트륨 수용액(934MBq/30㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(5㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하여 실시예 26에서 얻어진 화합물 609과 유지 시간이 같은 각 분을 화합물 [123I] 609의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0 ㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물 10㎖을 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표)(Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 화합물[123I] 609를 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 10㎖로 세정한 후 에탄올 0.2㎖를 통액해서 화합물[123I] 609를 용출시킨 후 생리 식염수로 희석함으로써 1-화합물[123I] 609의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 213MBq(합성 개시 후 46분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 95.0%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
(실시예 28) 화합물 610의 합성
도 16에 나타내는 스킴에 따라서 화합물 610의 합성을 행했다.
실시예 1에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 8(100㎎, 0.309mmol)을 디클로로메탄(3.0㎖)에 용해한 후 0℃에서 트리페닐포스핀(113㎎, 0.340mmol)과 4브롬화탄소(97.2㎎, 0.371mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 2시간 교반했다. 그 후에 0℃에서 트리페닐포스핀(56.4㎎, 0.170mmol)과 4브롬화탄소(48.6㎎, 0.186mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축하여 조생성물을 얻었다.
이 조생성물을 클로로포름(1.0㎖)에 용해한 후 실온에서 4-요오드-1-트리틸이미다졸(270㎎, 0.618mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 하룻밤 가열 환류했다. 반응 종료 후 반응 용액을 감압 농축했다.
얻어진 조생성물에 아세토니트릴(1.5㎖)과 물(1.5㎖)을 첨가하여 용해한 후 아세트산(1.5㎖)을 첨가하고, 100℃에서 30분 가열했다. 반응 종료 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 중화한 후 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 무수 황산 나트륨으로 건조후 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)에 의해 정제를 2회 행하여 화합물 610(26.0㎎, 0.0520mmol, 화합물 8로부터의 3단계 수율 18%)을 얻었다.
화합물 610의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.94(d,J=2.1㎐,1H),8.66(d,J=2.1㎐,1H),7.79(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J=9.1㎐,1H),7.47(d,J=6.2㎐,1H),7.23(s,1H),5.29(s,2H),4.75(dt,J=46.8,4.7㎐,2H),4.41(dt,J=25.0,4.7㎐,2H)
(실시예 29) 화합물[123I] 610의 합성
도 16에 나타내는 바와 같이 화합물 610(22.0㎎, 0.0440mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(0.5㎖)에 용해한 후 실온에서 비스트리부틸주석(44.0㎕, 0.0881mmol)과 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(4.5㎎, 0.00881mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하 110℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 합한 아세트산 에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올=12/1)에 의해 정제를 행하여 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-{5-(5-트리부틸스타닐-1H-이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일}벤조이미다졸(화합물 83)(4.8㎎, 0.00724mmol, 수율 10%)을 얻었다.
화합물 83의 1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500㎒): δ8.94(d,J=2.1㎐,1H),8.50(d,J=2.1㎐,1H),7.76(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=9.1㎐,1H),7.47(d,J=6.2㎐,1H),7.14(s,1H),5.28(s,2H),4.72(dt,J=46.7,4.7㎐,2H),4.38(dt,J=25.0,4.7㎐,2H),1.66-1.37(m,6H),1.34-1.20(m,6H),1.02-0.88(m,6H),0.83(t,J=7.3㎐,9H)
화합물 83의 아세토니트릴 용액(농도: 1㎎/㎖, 45㎕)에 1mol/ℓ 염산(85㎕)의 [123I] 요오드화나트륨 수용액(495MBq/30㎕), 30%(w/v) 과산화수소 수용액(5㎕)을 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후 하기 조건의 HPLC에 부여하여 실시예 28에서 얻어진 화합물 610과 유지 시간이 같은 획분을 화합물[123I] 610의 획분으로 하여 분취했다.
<HPLC 조건>
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC CO., LTD.제, 사이즈: 4.5×150㎜)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴(체적비)=80/20으로부터 10/90으로 40분 걸쳐서 그라디언트
유속: 1.0㎖/분
검출기: 자외 가시 흡광 광도계(검출 파장: 260㎚) 및 방사선 검출기(raytest GmbH. STEFFI형)
상기 획분에 물(10㎖)을 첨가한 액을 Sep-Pak C18컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters Corporation제, 충전제의 충전량 130㎎)에 통액하여 화합물[123I] 610을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1㎖로 세정한 후 에탄올(0.2㎖)을 통액해서 화합물[123I] 610을 용출시킨 후 생리 식염수 용액으로 희석함으로써 화합물[123I] 610의 생리 식염수 용액을 얻었다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 298MBq(합성 개시 후 55분)이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과 그 방사 화학적 순도는 98.2%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck KGaA.제)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=10/2/1(체적비)
RI 검출기: Rita Star, raytest GmbH.제
평가 1: 친화성 및 선택성의 평가
차이니즈 햄스터 폐 유래 선유아 세포인 V79세포(DS Pharma Biomedical Co., Ltd.를 통해 ECACC(European Collection of Cell Cultures)로부터 입수)에 인간 CYP11B2을 발현시켜 V79-B2를, 또한 인간 CYP11B1을 발현시켜 V79-B1을 제작했다. V79 세포는 DMEM 배지(4,500㎎/L의 D-글루코오스, L-글루타민 및 110㎎/L의 피루브산 나트륨을 포함한다. Life Technologies Corporation제)를 사용해서 배양했다. V79-B2 또는 V79-B1을 마이크로 플레이트에 파종하여 하룻밤 배양한 후 V79-B2에는 코르티코스테론과 시험 대상의 화합물의 혼합액, V79-B1에는 11-데옥시코르티솔과 시험 대상의 화합물의 혼합액을 배양 상청 중에 첨가했다. 이들 혼합 용액의 용매에는 0.1v/v% 디메틸술폭시드를 더 함유하는 상기 DMEM 배지를 사용하여 코르티코스테론 또는 11-데옥시코르티솔의 농도가 100㎚ol/ℓ가 되도록 조제했다. 시험 대상의 화합물에는 (R)-4-요오드메토미데이트(IMTO), 실시예 1, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28에 나타내는 방법에 의해 합성한 화합물 100, 200, 300, 400, 500, 601~610을 사용하고, 상기 혼합액은 각 화합물의 농도가 상기 혼합액 중 10-4~104㎚ol/ℓ가 되도록 화합물마다 각각 조제되었다. 1시간 후에 V79-B1의 배양 상청을 회수하고, CYP11B1의 대사산물인 코르티솔 농도를 ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)에 의해 측정했다. 또한, 4시간 후에 V79-B2의 배양 상청을 회수하고, CYP11B2의 대사산물인 알도스테론 농도를 ELISA에 의해 측정했다. IMTO, 화합물 100, 200, 300, 400, 500을 아무것도 첨가하지 않았을 경우의 알도스테론 농도 및 코르티솔 농도를 100%로 해서 저해 곡선을 작성하고, 각 화합물의 저해 활성(IC50)을 산출했다.
표 5, 표 6에는 IMTO, 화합물 100, 200, 300, 400, 500, 601~610의 알도스테론 산생 저해의 IC50, 코르티솔 산생 저해의 IC50을 평균값 또는 평균값±표준 편차로 나타냈다. 표5, 표 6 중 Selectivity factor는 코르티솔 산생 저해의 IC50의 평균값/알도스테론 산생 저해의 IC50의 평균값을 나타낸다. 또한, n은 시험수를 나타낸다.
Figure pct00036
Figure pct00037
이상의 결과로부터 화합물 100, 200, 300, 400, 500, 601~610은 모두 IMTO에 비교하여 CYP11B2에 대한 특이성이 높은 것이 나타내어졌다.
평가 2: 인간 부신선종을 사용한 인비트로 오토라디오그래피
원발성 알도스테론증의 치료를 위해 인간 환자로부터 적출된 부신으로부터 알도스테론 산생 선종을 포함하는 부분을 일부 인출하여 동결했다. 동결한 부신을 동결 조직 절편 제작용 포매제(Tissue-Tek O.C.T. compound, Sakura Finetek Japan Co., Ltd.)로 포매했다. 동결 마이크로톰(CM3050S, Leica Microsystems GmbH)을 사용해서 도 17(a), 도 17(b)에 모식적으로 나타내는 7㎛의 박절 절편을 제작하여 사용까지 -20℃에서 보관했다. 도 17 중 71a, 71b가 알도스테론 산생 선종이며, 72a, 72b이 정상 부신피질이며, 73a, 73b가 정상 부신골수질이다. 실시예 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29에 나타내는 방법에 의해 얻어진 화합물[18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500, [123I] 601~[123I] 610 또는 [123I] IMTO를 1w/v% 소 혈청 알부민(지방산 불함유) 함유 인산 완충 생리 식염수에 적당량 첨가해서 5~33kBq/㎖의 용액을 조제했다. 방사능 농도는 오토웰 감마 시스템(ARC-7001, Hitachi Aloka Medical, Ltd.제)으로 측정했다. 얻어진 시료 용액에 절편을 10분간 침지시켰다. 화합물[18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500, [123I] 601, [123I] 602에 대해서는 도 17(a)에 나타내는 절편을 사용하고, 화합물[123I] 603~610에 대해서는 도 17(b)에 나타내는 절편을 사용했다. [123I] IMTO에 대해서는 도 17(a), 도 17(b)의 절편 모두 사용했다. 각 시료 용액을 세정 후 이미징 플레이트(BAS-SR2040, FUJIFILM Corporation제)(IP)에 16-20시간 폭로하여 플루오로·이미지 애널라이저(FLA-7000, FUJIFILM Corporation제)로 오토라디오그램을 취득했다.
123I, 18F의 핵종에 의한 화상의 차이를 정량적으로 비교하기 위해서 관심 영역(ROI)을 취한 범위 내의 방사능의 집적을 반감기와 첨가 방사능량 및 IP의 콘택트 시간에 의한 적분 계산으로 산출하여 보정을 행했다.
얻어진 결과를 도 18~도 31에 나타낸다. 도 18(a)가 [18F] 100의 오토라디오그램이며, 도 19(a)가 [18F] 200의 오토라디오그램이며, 도 20(a)가 [123I] 400의 오토라디오그램이며, 도 21(a)가 [18F] 500의 오토라디오그램이며, 도 22(b)가 [123I] 601의 오토라디오그램이며, 도 23(b)가 [123I] 602의 오토라디오그램이며, 도 24(b)가 [123I] 603의 오토라디오그램이며, 도 25(b)가 [123I] 604의 오토라디오그램이며, 도 26(b)가 [123I] 605의 오토라디오그램이며, 도 27(b)가 [123I] 606의 오토라디오그램이며, 도 28(b)가 [123I] 607의 오토라디오그램이며, 도 29(b)가 [123I] 608의 오토라디오그램이며, 도 30(b)가 [123I] 609의 오토라디오그램이며, 도 31(b)가 [123I] 610의 오토라디오그램이다. 도 18(b), 도 19(b), 도 20(b), 도 21(b), 도 22(a), 도 23(a), 도 24(a), 도 25(a), 도 26(a), 도 27(a), 도 28(a), 도 29(a), 도 30(a), 도 31(a)가 [123I] IMTO의 오토라디오그램이다. 도면에 나타내는 바와 같이 [123I] IMTO는 부신 절편 전체에 방사능 집적이 확인되는 것에 대하여 [18F] 100, [18F] 200, [123I] 400, [18F] 500, [123I] 601~[123I] 610은 모두 병리학적으로 알도스테론 산생 선종이 확인된 영역에 선택적으로 방사능 집적이 확인되었다. 정상 부위 및 알도스테론 산생 선종의 발생 부위에 각각 동 면적의 ROI를 취하고, 정상 부신 피질(72a, 72b)의 부위에 있어서의 방사능 집적을 나타내는 PSL값(B1)과, 알도스테론 산생 선종(71a, 7lb)의 부위에 있어서의 방사능 집적을 나타내는 PSL값(B2)을 비교했다. 결과를 표 7, 표 8에 나타낸다. 표 7 중 [18F] 100의 B1, B2 및 B2/B1는 시험수(n)의 평균값을 나타낸다.
Figure pct00038
Figure pct00039
평가 3: 체내 동태 분포 실험
실시예 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29에 나타내는 방법에 의해 얻어진 화합물 [18F]100, [18F]200, [123I]400, [18F]500, [123I]601~610 또는 [123I]IMTO를 1w/v% 아스코르브산 함유 생리 식염수로 희석해서 투여액으로 했다. 이소플루란/공기 혼합 가스에 의해 마취 하 약 1~3.7MBq의 상기 화합물을 Wistar계 웅성 래트(9주령)에 꼬리 정맥 주사한 후 10분 후에 방혈사함으로써 도살했다. 혈액 및 장기(심장, 폐, 위, 간장, 비장, 소장, 대장, 신장, 방광(소변을 포함한다), 근육(하지), 뇌, 부신, 정소, 지방, 대퇴골 또는 갑상선)를 적출해서 중량을 계량 후 혈액, 각 적출 장기 및 나머지 전신의 방사능을 측정했다. 또한, 투여 후 30 및 60분에 마찬가지의 조작을 행했다. 혈액, 각 적출 장기 및 나머지 전신의 방사능 분포(%inｊected dose(ID)/g)의 평균값±표준 편차를 표 9~표 23에 나타낸다(단, 표 11에 대해서는 투여 후 10분 및 30분의 방사능 분포는 평균값만을 나타낸다). 표 9~표 23 중 n은 사용한 래트의 마릿수이다. 또한, 표 9~표 23에는 혈액, 간장, 신장, 소장, 근육 및 지방의 각 부의 방사능 집적(%ID/g)에 대한 부신의 방사능 집적(%ID/g)의 비율도 함께 나타냈다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
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Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
표 9~표 22에서 나타내는 바와 같이 [18F]100, [18F]200, [123I]400, [18F]500, [123I]601~610은 모두 혈액 및 주변 조직에 대해서 부신으로의 높은 방사능 집적이 확인되었다.
평가 4: 혈장 중 안정성 평가
헤파린 처리 정상 인간 혈장 풀(Kohjin Bio Co., Ltd.)을 사용해서 행했다. 실시예 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29에 나타내는 방법에 의해 얻어진 화합물 [18F]100, [18F]200, [123I]400, [18F]500, [123I]601~610(4~10MBq)을 상기 인간 혈장(5㎖)에 첨가하여 37℃, 60분 인큐베이팅한 후 메탄올을 첨가해서 원심 분리함으로써 제단백 처리를 행하고, TLC 분석에 의해 안정성을 평가했다. TLC 분석 조건은 상술한 각 화합물의 합성시의 TLC 분석 조건에 따랐다.
Figure pct00055
Figure pct00056
결과를 표 24, 표 25, 도 32~도 45에 나타낸다. 도 32~도 45에는 각 화합물의 표품(혈장 미처리물)의 TLC 분석 결과와의 비교를 나타낸다. 도 32(a)는 [18F]100의 표품의 TLC 분석 결과이며, 도 32(b)는 [18F]100의 인간 혈장 중 인큐베이션 후의 TLC 분석 결과이다. 도 33(a)는 [18F]200의 표품의 TLC 분석 결과이며, 도 33(b)는 [18F]200의 인간 혈장 중 인큐베이션 후의 TLC 분석 결과이다. 도 34(a)는 [123I]400의 표품의 TLC 분석 결과이며, 도 34(b)는 [123I]400의 인간 혈장 중 인큐베이션 후의 TLC 분석 결과이다. 도 35(a)는 [18F] 500의 표품의 TLC 분석 결과이며, 도 35(b)는 [18F]500의 인간 혈장 중 인큐베이션 후의 TLC 분석 결과이다. 도 36(a), 37(a), 38(a), 39(a), 40(a), 41(a), 42(a), 43(a), 44(a), 45(a)는 [123I]601~610의 각 표품의 TLC 분석 결과이며, 도 36(b), 37(b), 38(b), 39(b), 40(b), 41(b), 42(b), 43(b), 44(b), 45(b)는 [123I]601~610의 인간 혈장 중 인큐베이션 후의 TLC 분석 결과이다. 이들 결과로부터 [18F]100, [18F]200, [123I]400, [18F]500, [123I]601~610은 혈장 중에서의 대사 및 분해는 거의 발생하지 않는 것이 나타내어졌다.

Claims (42)

  1. 하기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00057

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1, X3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 X2는 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 R3은 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 R4는 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 X3은 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 R5는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, -(CH2)nX4(단, n은 1~5의 정수를 나타내고, X4는 할로겐 원자를 나타낸다)로 나타내어지는 기, 시클로프로필기 또는 p-할로벤질기인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 R5는 -(CH2)nX4로 나타내어지는 기일 때 n이 1~5의 정수이며, X4는 방사성 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 X2는 방사성 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 R2는 방사성 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 R5는 방사성 할로겐 원자로 표식된 p-할로벤질기인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00058

    [식 중 R12는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X12는 할로겐 원자를 나타내고, X14는 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중 X11, X12는 각각 독립적으로 다른 할로겐 원자를 나타내고, X14는 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중 R12는 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중 X14는 방사성 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  16. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중 X12는 방사성 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  17. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중 R12는 방사성 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  18. 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중 X11은 불소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  19. 제 12 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중 n은 1~3의 정수인 화합물 또는 그 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는 의약.
  21. 제 20 항에 있어서,
    부신 질환의 화상 진단제인 의약.
  22. 제 21 항에 있어서,
    포지트론 방출 단층 촬영용의 화상 진단제인 의약.
  23. 제 21 항에 있어서,
    싱글 포톤 단층 촬영용의 화상 진단제인 의약.
  24. 제 20 항에 있어서,
    알도스테론 산생 종양의 치료제인 의약.
  25. 제 24 항에 있어서,
    알도스테론 산생 종양의 내용 방사선 치료제인 의약.
  26. 하기 일반식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00059

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R6은 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1, X3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  27. 제 26 항에 있어서,
    하기 일반식(4)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00060

    [식 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11, X12는 각각 독립적으로 다른 할로겐 원자를 나타내고, R16은 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬술포닐옥시기 또는 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  28. 하기 일반식(5)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00061

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, R7은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  29. 제 28 항에 있어서,
    하기 일반식(5-1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00062

    [식 중 R4는 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기 또는 탄소수 3~5개의 환상 알킬기를 나타내고, R7은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타낸다]
  30. 제 28 항에 있어서,
    하기 일반식(5-2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00063

    [식 중 R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기 또는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기를 나타내고, R7은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  31. 제 28 항에 있어서,
    하기 일반식(6)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00064

    [식 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R17은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, X11은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X14는 할로겐 원자를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 일반식(6) 중 X11은 할로겐 원자인 화합물 또는 그 염.
  33. 하기 일반식(7)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00065

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R8은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  34. 제 33 항에 있어서,
    하기 일반식(7-1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00066

    [식 중 R8은 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, X1, X2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, 어느 하나는 할로겐 원자이다]
  35. 하기 일반식(8)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00067

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, R9는 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  36. 제 35 항에 있어서,
    하기 일반식(8-1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00068

    [식 중 R9는 트리알킬주석기 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X1, X2 중 어느 하나는 할로겐 원자이며, X14는 할로겐 원자를 나타내고, n은 1~5의 정수이다]
  37. 제 26 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(9)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00069

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1, X3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, X4는 방사성 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  38. 제 27 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(10)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00070

    [식 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11, X12는 각각 독립적으로 다른 할로겐 원자를 나타내고, X14는 방사성 할로겐 원자를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  39. 제 28 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(11)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00071

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X6은 방사성 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  40. 제 31 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(12)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00072

    [식 중 R12는 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X14는 할로겐 원자를 나타내고, X16은 방사성 할로겐 원자를 나타내고, n은 1~5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  41. 제 33 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(13)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00073

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, X7은 방사성 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
  42. 제 35 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(14)으로 나타내어지는 방사성 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00074

    [식 중 R1은 수소 원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 탄소수 1~10개의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소 원자, 히드록시기 또는 탄소수 1~10개의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~5개의 쇄상 알킬기, 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3~5개의 환상 알킬기, 탄소수 1~5개의 히드록시알킬기 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, A는 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내고, X3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내지만, X1, X2, X3 중 적어도 1개는 할로겐 원자이며, X8은 방사성 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 탄소수 1~10개의 알킬기를 나타낸다]
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