KR20170117489A - 트라이사이클릭 화합물 및 의약에서 이의 용도 - Google Patents

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잉준 장
창충 쳉
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Abstract

본 발명은 FXR에 결합하고 FXR의 조절제로서 작용할 수 있는 신규한 트라이사이클릭 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 FXR에 의해 매개된 질병 및/또는 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR에 의해 매개된 질병 및/또는 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

트라이사이클릭 화합물 및 의약에서 이의 용도
본 발명은 FXR에 결합하고 FXR 조절제로서 작용할 수 있는 트라이사이클릭 화합물, 및 이의 약학 조성물, 뿐만 아니라 FXR에 의해 매개된 질병 및/또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 화합물 및 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2015년 2월 13일자로 중국 특허청에 출원된 중국 특허 출원 제 201510083621.5 호를 우선권 주장하고, 이의 전체가 참조로 혼입된다.
FXR은 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이고, 주로 간, 신장 및 장에서 발현된다(문헌[Seol et al., Mol. Endocrinol(1995), 9:72-85]; [Forman Cell(1995), 81:687-693]). 이는 RXR과 함께 헤테로이량체로서 기능하고, 표적 유전자 프로모터의 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 헤테로이량체는 가장 높은 친화력으로 도립된 반복부-1(IR-1) 반응 요소에 결합하고, 여기서 공통 수용체-결합 육량체는 뉴클레오티드에 의해 분리된다. FXR은 밀접하게 연관된 방법의 일부이고, FXR은 담즙산(콜레스테롤 대사 및 생성물)에 의해 활성화되고(문헌[Makishima et al., Science(1999), 284:1362-1365]; [Parks et al., Science(1999), 284:1365-1368]; [Wang et al., MoI.Cell. (1999), 3:543-553]), 담즙산은 콜레스테롤 이화작용을 억제하는데 사용된다(문헌[Urizar et al., (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-393170]).
FXR은 콜레스테롤 항상성, 트라이글리세리드 합성 및 지질생성의 주요한 조절인자이다(문헌[Crawley, Expert Opinion Ther. Patents(2010), 20:1047-1057]). 이상지질혈증, 비만, 비타민 D-관련된 질병, 장 질환, 약물-유도된 부작용 및 간염의 치료 이외에(문헌[Crawley, Expert Opinion Ther. Patents(2010), 20:1047-1057]), FXR 관련된 징후는 또한 담낭 질병, 만성 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙울체, 간 섬유증, 간경변, B형 간염, 대사 질환, 지질 대사 질환, 탄수화물 대사 질환, 심혈관계 및 대사 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 2형 당뇨병 및 당뇨 합병증을 포함한다(문헌[Frank G. Schaap et al., Journal of Medicinal Chemistry, (2005), 48:5383-5402]).
FXR 조절제로서 작용하는 소분자 화합물은 하기 문헌에 개시되어 있다: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO 2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2009/149795, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2012/087520, WO 2012/087521, WO 2012/087519, WO 2013/007387 및 WO 2015/036442. 문헌[R.C.Buijsman et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1017-1075]은 FXR의 더 작은 분자 조절제를 고찰하고 있다.
FXR 조절제의 개발이 특정한 과정일지라도, 개발 공간은 여전히 거대하다. 본 발명의 목적은 FXR 조절제로서 작용하는 신규한 트라이사이클릭 화합물을 제공하는 것이다. 본원에 개시된 화합물의 생물학적 활성 및 약동학적 특성은 공지된 FXR 조절제의 생물학적 활성 및 약동학적 특성보다 뛰어나다.
본 발명은 FXR(또는 NR1H4 수용체)에 결합하고 FXR(또는 NR1H4 수용체)의 조절제로서 작용하는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 FXR 핵 수용체에 결합하는 상기 화합물을 통해 질병 및/또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 화합물 또는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 합성 방법을 기재한다. 본 발명은 향상된 생물학적 활성 및 약동학적 장점을 나타낸다.
구체적으로, 하나의 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N, CH 또는
Figure pct00002
이고;
고리 D는 5-원 헤테로방향족 고리 또는 5-원 헤테로사이클이고;
L은 결합, -(CR3R4)f-, -(CR3R4)f-O-, -(CR3R4)f-NH- 또는 -(CR3R4)f-S(=O)t-이고;
R은 융합된 트라이사이클릴 또는 융합된 헤테로트라이사이클릴이되, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의적으로 치환되고;
R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일, 알킬아미노, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노 또는 알콕시이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I 또는 C1 -4 할로알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴알킬, 옥소(=O), -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -O-L2-C(=O)OR15, -O-L2-S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=NR17)NR17R18, -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15, -C(=O)N(R17)C(=O)OR15, -C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15, 시아노, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이거나, 2개의 R8는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8는 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R15는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
R16은 각각 독립적으로 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 -NR17R18이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이거나, R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
L1은 각각 독립적으로 결합, -C(=O)-, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌 또는 C2 -6 알킨일렌이고;
L2는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌 또는 C2 -6 알킨일렌이고;
L3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1 -4 알킬렌이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
f는 각각 독립적으로 0,1 또는 2이고;
t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
R1, R2, R3, R4, R8, R15, R16, R17, R18, L1, L2 및 L3의 상기 하이드록시, 아미노, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌 및 C1 -4 알킬렌은 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R9 및 R19는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, L은 결합, -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-S- 또는 -CH2-S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴이고;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알콕시-C1 -6-알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C1 -6 알킬아미노 또는 C1 -6 알콕시이되;
R1 및 R2의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬， C2-9 헤테로사이클릴，C6-10 아릴 및 C1 -9 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
이때 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
또 하나의 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -3 알킬아미노, C1-3 알콕시, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴이고;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 알콕시-C1 -3-알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 하이드록시알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C1 -3 알킬아미노 또는 C1 -3 알콕시이되;
R1 및 R2의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-3-알킬, C2-9 헤테로사이클릴，C6-10 아릴 및 C1 -9 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
이때 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 R19로 독립적이고 임의적으로 치환된 R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6 -10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -6-알킬, 옥소(=O), -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -O-L2-C(=O)OR15, -O-L2-S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=NR17)NR17R18, -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15, -C(=O)N(R17)C(=O)OR15, -C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15, 시아노, C2 -9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴이거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하고;
R15는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2-6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이고;
R16은 각각 독립적으로 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 -NR17R18이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이거나, R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C2-9 헤테로사이클릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하되;
R8, R15, R16, R17 및 R18의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로-치환된 C6-10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -6-알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R9 및 R19는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, 아미노, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서,
화학식 I의 화합물의 Ia(
Figure pct00003
)는
Figure pct00004
이고;
이때 R 및 R2는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서,
X, 각각의 R1, R 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00006
상기 식에서,
고리 D는 5-원 헤테로방향족 고리이고;
E1 및 E4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
E2 및 E3은 각각 독립적으로 C, CH, N, NH, O 또는 S이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1 -2 알킬 또는 C1 -2 할로알킬이거나;
R20 및 R21은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적로 C3 -6 사이클로알킬을 형성하고;
이때 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 V]
Figure pct00007
상기 식에서,
R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R은
Figure pct00008
이고;
이때 R로 나타낸 각각의 잔기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13 및 T14는 각각 독립적으로 CH,
Figure pct00009
또는 N이고;
Y1은 결합, -O-, -S(=O)t-, -NR5-, -NR5-C(=O)-, -C(=O)-NR5-, -S(=O)t-NR5-, -NR5-S(=O)t-, -(CR6R7)y- 또는 -C(=O)-이고;
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -NR5-, -CR6R7-, -(CR6R7)y- 또는 -C(=O)-이거나,
Y2는 Y3과 결합하여 -CR6=CR7-을 형성하고;
-(CR6R7)y- 중 CR6R7은 독립적으로 -O-, -S(=O)t- 또는 -NR5-로 임의적으로 대체되고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 t는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 하나의 실시양태에서, R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴 또는 C6 -10 아릴-C1 -6-알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 할로-치환된 C6-10 아릴 또는 C6-10 아릴-C1 -6-알킬이거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 하나의 실시양태에서, R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아미노알킬, C1 -3 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 벤질이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 할로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -6 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 하나의 실시양태에서, R은
Figure pct00010
Figure pct00011
이고;
이때 R로 나타낸 각각의 잔기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
T1, T2, T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 CH,
Figure pct00012
또는 N이고;
R8, t, Y1, Y2, Y3, R6 및 R7은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 하나의 실시양태에서, R은
Figure pct00013
Figure pct00014
이고;
이때 R로 나타낸 각각의 잔기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
상기 R8은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 하나의 실시양태에서, R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, C1 -3 아미노알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C6 -10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -4-알킬, 옥소(=O), -C(=O)OR15, -S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=O)NH-C1 -4 알킬렌-S(=O)2OR15, -C(=O)NH-C1 -4 알킬렌-C(=O)OR15, 시아노, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하되, R8은 하나 이상의 R19로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R15는 각각 H, 중수소, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1-4 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이고;
R16은 각각 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -4 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 -NR17R18이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -3 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이고;
R19는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 다이메틸아미노, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, t-부틸옥시, 다이플루오로메틸옥시, 트라이플루오로메틸옥시, 사이클로프로필, 옥시란일, 페닐, 나프틸, 옥사졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이고;
R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 다이메틸아미노, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, t-부틸옥시, 다이플루오로메틸옥시, 트라이플루오로메틸옥시, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, t-부톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥시란일 또는 피롤리딘일이다.
또 하나의 실시양태에서, R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, 옥소(=O), C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, -COOH, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1 -4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1 -4 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-4 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-2 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)2, 시아노, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이다.
하나의 양상에서, 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
하나의 양상에서, FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, FXR에 의해 매개된 질병은 심혈관계 및 뇌혈관계 질병, 이상지질혈증과 관련된 질병, 비만, 대사 증후군, 과증식성 질병, 섬유증, 염증성 질병, 또는 간 및 담낭과 관련된 질병이다.
일부 실시양태에서, 심혈관계 및 뇌혈관계 질병은 아테롬성 동맥 경화증, 급성 심근 경색, 정맥 폐쇄병, 문맥 고혈압, 폐동맥 고혈압, 심부전, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 성기능 장애, 뇌졸중 또는 혈전증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만 및 대사 증후군은 인슐린 저항, 고혈당, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 높은 혈중 수준, 고지질혈증, 비만, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, X 증후군, 당뇨 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 급성 빈혈증, 호중구 감소증, 이상지질혈증, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 또는 당뇨병 및 비정상적으로 높은 BMI의 합병 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과증식성 질병은 간세포 암종, 선종, 폴립증, 대장암, 유방암, 막 암, 바렛 식도암 및 기타 형태의 위장관 질환, 또는 간 종양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유증, 염증성 질병 및 간 및 담낭과 관련된 질병은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙울체, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙울체(PFIC), 낭포성 섬유증, 약물-유도된 담관 손상, 간경변, B형 간염, 피지선 질환, 알코올에 의한 간경변, 담도 폐쇄, 담석증, 결장염, 신생아 황색병, 리보플라빈 방지 질병 또는 장내 세균 과다 증식을 포함한다.
또 하나의 양상에서, 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
또 하나의 양상에서, 환자에서 FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물이 본원에 개시된다.
또 하나의 양상에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물을 제조하거나, 분리하거나, 정제하는 방법이 본원에 제공된다.
전술된 내용은 단지 본원에 개시된 특정한 양상을 요약하고 사실상 제한하도록 의도되지 않는다. 이들 양상 및 다른 양상 및 실시양태는 더욱 상세하게 하기에 기재된다.
정의 및 일반적인 용어
본원에 개시된 특정한 실시양태에 따라 더욱 상세하게 언급되고, 이의 예는 수반하는 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하도록 기대되고, 이는 청구범위에 정의된 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다. 당업자는 본원에 개시된 것과 동일하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인식하고, 이는 본 발명의 실시에 적용될 수 있다. 본 발명은 결코 본원에 기재된 방법 및 물질을 제한하지 않는다. 많은 문헌 및 유사한 물질이 비제한적으로 용어의 정의, 용어의 사용, 기재된 기법 등을 포함하는 본 발명과 구별되거나 일치하지 않는 경우, 본원을 따른다.
본 발명은 달리 명시되지 않는 한 하기 정의를 적용한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 주기율표, CAS 버전 및 문헌[chemical manuals, 75, thEd, 1994]에 따라 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, Smith et al.] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기재되고, 이들 모두는 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
용어 "포함하다"는 개방 표현이고, 이는 본원에 개시된 내용을 포함하지만 다른 내용을 배제하지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 임의적으로 하나 이상 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기는 본 발명에서 일반식으로 예시되거나, 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종을 예시한다. 어구 "임의적으로 치환된"은 어구 "치환되거나 비치환된"과 상호교환적으로 사용되는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "임의적으로"는 용어 "치환된" 앞에 위치되든지 말든지 주어진 구조의 하나 이상의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에서 하나의 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 이때 치환기는 비제한적으로 H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬옥시, 알콕시, 알콕시알킬 할로알킬, -COOH, -알킬렌-C(=O)O-알킬, -알킬렌-S(=O)2-알킬, -알킬렌-S(=O)2-아미노, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-아미노, -S(=O)2OH, -O-알킬렌-C(=O)O-알킬, -O-알킬렌-S(=O)2-알킬, -O-알킬렌-S(=O)2-아미노, -O-알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-알킬, -C(=O)N(알킬)-알킬, -C(=O)NHS(=O)2-알킬, -C(=O)NHS(=O)2-아미노, -C(=O)NHS(=O)2OH, -N(R17)C(=O)NR17R18, -OC(=O)R16, -N(할로알킬)-알킬, -N(알킬)-S(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-할로알킬, -N(알킬)S(=O)2-할로알킬, -N(알킬)S(=O)2-알킬아미노, -NHC(=O)-알킬, -NHC(=O)-할로알킬, -N(알킬)C(=O)-할로알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬아미노, -N(알킬)C(=O)O-알킬, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)O-할로알킬, -N(알킬)C(=O)O-할로알킬, -N(알킬)C(=O)O-아미노알킬, -NHC(=O)-NH2, -NHC(=O)NH-(알킬), -NHC(=O)NH(할로알킬), -NHC(=O)N(알킬)-알킬, -OC(=O)-알킬, -OC(=O)-아미노, -OC(=O)-알킬아미노, -OC(=O)-아미노알킬, -OC(=O)-알콕시, -C(=O)N(알킬)S(=O)2-알킬, -C(=O)N(알킬)S(=O)2-아미노, -C(=O)NH-S(=O)2OH, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH-알킬, -C(=NH)N(알킬)-알킬, -C(=N-알킬)-NH2, -C(=O)NH-알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NHC(=O)OH, -C(=O)NHC(=O)O-알킬, -C(=O)N(알킬)C(=O)O-알킬, -C(=O)NH-알킬렌-C(=O)OH 및 -C(=O)NH-알킬렌-C(=O)O-알킬 등일 수 있고, 여기서 R16, R17 및 R18은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 1 내지 6개 탄소 원자, 1 내지 4개 탄소 원자, 1 내지 3개 탄소 원자, 또는 1 또는 2개 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 알킬 기의 일부 비제한적인 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), s-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), t-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알킬" 또는 접두사 "alk-"는 직쇄 및 분지형 포화 탄소 쇄를 둘 다 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 수소 원자를 2개 제거하여 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수로부터 유도된 포화 2가 탄화수소 기를 지칭하고, 상기 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸리덴 및 이소프로필리덴 등을 포함한다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 위치의 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는, 2 내지 12개 탄소 원자, 2 내지 8개 탄소 원자, 2 내지 6개 탄소 원자, 또는 2 내지 4개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알켄일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 달리 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 예는 비제한적으로 에텐일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 부텐일(-CH2CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 위치의 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 2 내지 12개 탄소 원자, 2 내지 8개 탄소 원자, 2 내지 6개 탄소 원자, 또는 2 내지 4개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 상기 예는 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
용어 "헤테로 원자"는 C, N, S, 또는 P의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 N의 사차화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어, N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)을 비롯한 하나 이상의 O, S, N, P 및 Si를 지칭하거나; 헤테로사이클릭 고리의 -CH2-는 산화되어 -C(=O)- 형태를 형성한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "불포화"는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 주요한 탄소 쇄에 부착된, 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 C1 -4 알콕시이다. 상기 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다. 알콕시 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 알콕시 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 알콕시알킬은 C1 -6 알콕시 C1 -6 알킬이다. 또 하나의 실시양태에서, 알콕시알킬은 C1 -3 알콕시 C1 -3 알킬이다. 상기 알콕시알킬은 각각 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "할로알킬", "할로알켄일" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알켄일 또는 알콕시를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 C1 -6 할로알킬이다. 또 하나의 실시양태에서, 할로알킬은 C1 -3 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시는 C1 -6 할로알콕시이다. 또 하나의 실시양태에서, 할로알콕시는 C1 -3 할로알콕시이다. "할로알킬", "할로알켄일" 또는 "할로알콕시" 기의 일부 비제한적인 예는 트라이플루오로메틸, 2-클로로-비닐, 2,2-다이플루오로에틸, 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다. 이때 할로알킬, 할로알켄일 또는 할로알콕시는 임의적으로 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 지칭하고, 이때 아미노 기는 1개 알킬 라디칼 또는 2개 알킬 라디칼로 각각 독립적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노 기는 C1 -6 알킬아미노 또는 (C1 -6 알킬) 아미노 기이다. 또 하나의 실시양태에서, 알킬아미노 기는 C1 -3 알킬아미노 또는 (C1 -3 알킬) 아미노 기이다. 알킬아미노 기의 일부 비제한적인 예는 모노알킬아미노 및 다이알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등을 포함한다. 이때 알킬아미노 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "사이클로알킬"은 방향족 고리가 아닌 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 탄소 고리 시스템으로서 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 포화 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12개 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개 탄소 원자를 함유한다. 상기 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 중요한 탄소 쇄에 부착된 사이클로알킬을 지칭하고, 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 방향족 고리가 아닌, 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리를 지칭하고, 이 중 하나 이상의 고리 원자는 헤테로 원자이다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 헤테로 원자는 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로사이클릴 기의 일부 비제한적인 예는 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티엔일, 1,3-다이옥솔란일, 다이티올란일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이티안일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일 및 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)- 잔기로 치환된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 2-옥소피롤리딘일, 옥소-1,3-티아졸리딘일, 2-피페리딘온일, 3,5-다이옥소피페리딘일 및 피리미딘다이온일을 포함한다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 설폴란일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 예는 비제한적으로 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티엔일, 1,3-다이옥솔란일, 다이티올란일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이티안일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일 및 티아제핀일을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)- 잔기로 치환된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 2-옥소피롤리딘일, 옥소-1,3-티아졸리딘일, 2-피페리딘온일, 피리딘-2(1H)-온-일, 3,5-다이옥소피페리딘일 및 피리미딘다이온일을 포함한다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 설폴란일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일을 포함한다. 4 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4-원 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 예는 비제한적으로 아제티딘일, 옥세탄일 및 티에탄일을 포함한다. 4개 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5-원 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 예는 비제한적으로 피롤리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피라졸리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티엔일, 1,3-다이옥솔란일 및 다이티올란일을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)- 잔기로 치환된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 2-옥소피롤리딘일 및 옥소-1,3-티아졸리딘일을 포함한다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 설폴란일을 포함한다. 5개 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 6-원 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 예는 비제한적으로 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이티안일 및 티옥산일을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)- 잔기로 치환된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 2-피페리딘온일, 3,5-다이옥소피페리딘일 및 피리미딘다이온일을 포함한다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 6개 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 7- 내지 12-원 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 예는 비제한적으로 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 포함한다. 7 내지 12개 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 총 6 내지 14개 고리 원, 6 내지 12개 고리 원, 6 내지 10개 고리 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 상기 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 각각의 고리는 3 내지 7개 고리 원을 함유하고, 분자의 나머지에 단일 부착점 또는 다중 부착점을 갖는다. 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센을 포함할 수 있다. 아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬 기 및 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 아릴알킬 기의 일부 비제한적인 예는 페닐메틸, 페닐에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 12개 고리 원, 5 내지 10개 고리 원, 5 또는 6개 고리 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 시스템은 방향족 고리이고, 하나 이상의 고리 시스템은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 방향족 고리 원은 헤테로 원자로부터 선택되고, 상기 시스템에서 각각의 고리는 5 내지 7개 고리 원을 함유하고 분자의 나머지에 단일 부착점 또는 다중 부착점을 갖는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 하나의 실시양태에서, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 헤테로 원자를 포함하고, 이때 질소 원자는 추가로 산화될 수 있다.
헤테로아릴 고리의 일부 비제한적인 예는 푸란일, 이미다졸릴(예, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴, 옥사졸릴(예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 피롤릴(예, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜, 피리미딘일(예, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일), 피리다진일, 티아졸릴(예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 테트라졸릴(예, 5-테트라졸릴), 트라이아졸릴, 티엔일(예, 2-티엔일, 3-티엔일), 피라졸릴 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 피라진일, 1,3,5-트라이아진일, 및 하기 바이사이클을 포함한다: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예, 2-인돌릴), 퓨린일, 퀴놀린일(예, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 1,3-벤조다이옥솔릴, 인돌린일, 이소퀴놀린일(예, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 또는 4-이소퀴놀린일), 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, 및 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딜 등.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 기로 치환된 C1 -10 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아미노알킬은 1 내지 6개 탄소 원자 및 하나 이상의 아미노 기를 갖는 알미노알킬 기이다. 아미노알킬 기의 일부 비제한적인 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다. 아미노알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 하이드록시알킬 기의 일부 비제한적인 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 및 1,2-다이하이드록시-에틸 등을 포함한다.
용어 "할로-치환된 아릴"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 아릴 기를 지칭하고, 이때 할로겐 및 아릴은 본원에 기재된 바와 같다. 상기 예는 비제한적으로 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 트라이플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 트라이클로로페닐, 브로모페닐, 트라이브로모페닐, 다이브로모페닐, 클로로플루오로페닐, 플루오로브로모페닐, 클로로브로모페닐 등을 포함한다. 할로겐-치환된 아릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "알킬렌"은 수소 원자를 2개 제거하여 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬렌 기는 1 내지 12개 탄소 원자를 함유한다. 이때 알킬렌 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 6개 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개 탄소 원자를 함유한다. 추가의 또 하나의 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 또는 2개 탄소 원자를 함유한다. 알킬렌 기는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2-) 등으로 예시된다.
용어 "알켄일렌"은 수소 원자를 2개 제거하여 알킬렌 기로부터 유도된 불포화 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알켄일렌 기는 1 내지 12개 탄소 원자를 함유한다. 이때 알켄일렌 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알켄일렌 기는 1 내지 6개 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 실시양태에서, 알켄일렌 기는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 실시양태에서, 알켄일렌 기는 1 내지 3개 탄소 원자를 함유한다. 추가의 또 하나의 실시양태에서, 알켄일렌 기는 1 또는 2개 탄소 원자를 함유한다. 알켄일렌 기의 일부 비제한적인 예는 에텐일렌(-CH=CH-), 프로펜일렌(-CH2CH=CH-) 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 12개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일렌 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킨일렌은 2 내지 8개 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 실시양태에서, 알킨일렌은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 실시양태에서, 알킨일렌은 2 내지 4개 탄소 원자를 함유한다. 상기 기의 예는 비제한적으로 에틴일렌(-C≡C-) 등을 포함한다.
용어 "융합된 트라이사이클릭", 또는 "융합된 트라이사이클릴"은 하기 화학식 (a)와 같은 1가 또는 다가 트라이사이클릭 시스템을 지칭하고, 고리 A 및 고리 B는 단일 결합 또는 이중 결합을 공유하고, 고리 B 및 고리 C는 단일 결합 또는 이중 결합을 공유한다. 융합된 트라이사이클릭 시스템의 고리는 각각 독립적으로 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 원자를 포함한다. 융합된 트라이사이클릭 시스템은 방향족이거나 방향족이 아니고, 상기 시스템은 단리된 또는 접합된 불포화를 포함할 수 있고, 이때 융합된 트라이사이클릭 시스템의 고리는 각각 독립적으로 포화 또는 부분적 포화 비방향족 카보사이클릭 고리, 또는 방향족 고리이다. 융합된 트라이사이클릭 기의 일부 비제한적인 예는 10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌 등을 포함한다. 융합된 트라이사이클릭 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다:
Figure pct00015
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용어 "융합된 헤테로트라이사이클릴" 또는 "융합된 헤테로트라이사이클릭"은 1가 또는 다가 융합된 트라이사이클릭 시스템을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 헤테로 원자이고, C, N, S, 또는 P의 임의의 산화된 형태, 임의의 염기성 N의 사차화된 형태, 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소를 포함하는 O, S, N, P 및 Si로부터 선택되거나; 헤테로사이클릭 고리의 -CH2-는 산화되어 -C(=O)- 형태를 형성한다. 달리 명시되지 않는 한, 융합된 헤테로트라이사이클릭 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있다. 융합된 헤테로트라이사이클릭은 방향족이거나 방향족이 아니고, 이때 융합된 헤테로트라이사이클릭 시스템의 고리는 각각 독립적으로 포화 또는 부분적 포화 비방향족 고리이다. 융합된 헤테로트라이사이클릭 시스템은 10 내지 16개 고리 원자를 갖는 트라이사이클릭 시스템일 수 있거나, [5,5,6], [5,6,6], [6,5,6], [6,6,6], [6,7,6], [6,7,5], [5,7,6], 또는 [6,8,6] 트라이사이클릭 시스템일 수 있다. 융합된 헤테로트라이사이클릴 기의 일부 비제한적인 예는 10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀, 10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘, 10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-c]피리딘, 10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-b]피리딘, 11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀-10,10-다이옥사이드, 11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀, 11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀-10-옥사이드, 10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-d]피리미딘, 5,6-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-c]피리다진, 10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-b]피라진, 9,10-다이하이드로피라졸로[5,1-b]피리도[2,3-f][1,3]옥사제핀, 10,11-다이하이드로옥세피노[3,2-b:6,7-b']바이피리딘, 10H-벤조[6,7][1,4]옥사티에피노[3,2-b]피리딘-11,11-다이옥사이드, 6H-벤조[6,7[1,4]옥사티에피노[3,2-c]피리딘-5,5-다이옥사이드, 6H-벤조[6,7][1,4]옥사티에피노 [3,2-b]피리딘-5,5-다이옥사이드, 10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀-5,5-다이옥사이드, 9,10-다이하이드로벤조[f]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀, 1,2,3,4,6,11,12,12a-옥타하이드로벤조[e]피리도[1,2-a]아제핀, 펜옥사틴-10,10-다이옥사이드, 10,11-다이하이드로다이벤조[b,f][1,4]옥사제핀, 6,11-다이하이드로다이벤조[b,e]티에핀-5,5-다이옥사이드, 10,11-다이하이드로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘, 6,7-다이하이드로-5H-벤조[7,8]옥소시노[3,2-b]피리딘, 10,11-다이하이드로옥세피노[3,2-b:7,6-c']다이피리딘, 10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세핀[3,2-c]피리딘, 10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀-5-옥사이드, 1,4-다이하이드로벤조피란[4,3-c]피라졸, 다이벤조[b,f]옥세핀, 또는 벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘을 포함한다. 융합된 헤테로트라이사이클릭 고리에서 -CH2- 기가 -C(=O)- 기로 치환된 일부 비제한적인 예는 11,12-다이하이드로벤조[e]피리도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온, 다이벤조[b,f]옥세핀-10(11H)-온, 5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-c]피리딘-11(6H)-온, 10,11-다이하이드로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온, 다이벤조[b,e]티에핀-11(6H)-온-5,5-다이옥사이드, 10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-5-온, 벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-11(10H)-온 등을 포함한다. 융합된 헤테로트라이사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본원에 기재된 바와 같이, 고리의 중심 위치에 연결된 결합은, 결합이 고리의 임의의 타당하고 연결가능한 위치에 연결될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 하기 화학식 (b)(고리 G의 중심 위치에 연결된 결합)는, 결합이 하기 화학식 (c), 화학식 (d) 및 화학식 (e)와 같이 고리 G에 임의의 타당하고 연결가능한 위치에 연결될 수 있음을 나타낸다:
Figure pct00016
또한, 달리 언급되지 않는 한, "각각 독립적으로"라는 어구는 "각각 ...이고 독립적으로 ...이고"라는 어구와 상호교환적으로 사용된다. 동일한 기호로 표현된 특정한 선택사항은 상이한 라디칼에서 서로 독립적이거나, 동일한 기호로 표현된 특정한 선택사항은 동일한 라디칼에서 서로 독립적임이 광범위하게 이해되어야 한다. 예를 들어, 하기 화학식 (f) 및 화학식 (g)의 T1로 표현된 특정한 선택사항은 서로 독립적인 반면, 동일한 화학식, 예컨대 화학식 (h)에서, 다중-R1의 특정한 선택사항은 서로 독립적이고, 다중-n의 특정한 선택사항은 서로 독립적이다:
Figure pct00017
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 또는 형태) 형태, 예를 들어, 각각의 비대칭 중심의 경우 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 또는 형태이성질체 혼합물은 본원에 기재된 범주 내에 존재한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조 및 화합물은 또한 모든 이성질체(예, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 또는 형태이성질체) 형태, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 개시된 화합물의 단일 입체화학이성질체 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 형태이성질체, N-옥사이드, 무수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 본 발명의 범주 내에 존재한다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
"대사산물"은 몸에서 명시된 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체의 대사작용을 통해 생산된 생산물을 지칭하고, 이는 생체내에서 또는 시험관내에서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유사한 활성을 나타낸다. 화합물의 대사산물은 당해 분야에 공지된 통상의 기술을 사용하여 동정될 수 있고, 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 상기 생산물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 또는 효소 절단 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물을 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시켜 생산된 대사산물을 비롯한 본원에 개시된 화합물의 대사산물을 포함한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 법칙은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다． 본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 대칭을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 비롯한 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉, 이들은 평면 편광을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하면, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 표시를 나타내기 위해 사용되고, (-) 또는 l은 화합물의 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대하여, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상임을 제외하고 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 나타낼 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 부른다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 부르고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학 활성이 전혀 없는 2개 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성이 있는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려짐)의 일부 비제한적인 예는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있고 예를 들어,베르게(Berge) 등은 본원에 참조로 혼입된 문헌[J. Pharmacol Sci, 1977, 66:1-19]에 상세하게 약학적으로 허용되는 염을 기재하였다. 약학적으로 허용되는 무독성 염의 일부 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 이온 교환과 같이 당해 분야에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함한다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 말레이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캅포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이트, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오테이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 팜오에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 말레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 사차화를 고려한다. 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생산물은 상기 사차화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 (형성된) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1 -8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본원에 개시된 화합물의 회합 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 일부 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
"에스터"는 하이드록시 기를 함유하는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 생체내 가수분해성 에스터, 예를 들어 인간 또는 동물 몸에서 가수분해되어 모 알코올을 생산하는 약학적으로 허용되는 에스터를 지칭한다. 하이드록시 기를 형성하는 생체내 화학식 I, II, III 또는 IV 가수분해성 에스터의 화합물은 포스페이트, 아세톡시메톡시, 2,2-다이메틸프로피온일옥시메톡시, 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸, 알콕시카본일, 다이알킬카바모일, N-(다이알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 등을 포함한다.
"N-옥사이드"는 1개 초과의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성하는 것을 지칭하고, 이때 화합물은 여러 아민 기능을 함유한다. N-옥사이드의 특정한 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 상응하는, 아민을 과산화수소 또는 과산(예, 퍼옥시카복실산)과 같은 산화제로 처리하여 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 더욱 특히, N-옥사이드는 문헌[L. W. Deady., Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]의 과정에 의해 생성될 수 있고, 여기서 아민 화합물은 예를 들어, 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)으로 처리된다.
용어 "전구약물"은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물로 생체내 변환된 화합물을 지칭한다. 상기 형질변환은 예를 들어, 혈액 또는 효소 형질변환에서 전구 약물 형태를 혈액 또는 조직에서 모 형태로 가수분해함으로써 영향을 미칠 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 예를 들어 에스터일 수 있다. 전구약물로서 사용된 일부 통상의 에스터는 페닐 에스터, 지방족 (C1-C24) 에스터, 아실옥시메틸 에스터, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스터이다. 예를 들어, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 이 위치에서 이의 전구약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 모 화합물에서 하이드록시 기의 인산화로부터 유도된 포스페이트 화합물과 같은 포스페이트를 포함한다. 전구약물의 심도있는 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 문헌[Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 문헌[J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270], 및 문헌[S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345]에서 제공된다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물에서 다른 작용기와 반응하는 동안 특정한 작용성을 차단하거나 보호하는데 통상적으로 사용된 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시-카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시-카본일(Fmoc) 등을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용성을 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 메틸, 메톡시메틸, 아세틸 및 실릴 등을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용성을 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상의 카복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설폰일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이들의 용도의 일반적인 설명은 문헌[T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, New York, 1991]; 및 문헌[P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 목적한 치료 효과를 수득하기에 충분한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 양을 지칭한다. 따라서, FXR에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 치료 효과량은 FXR에 의해 매개된 질환을 치료하는데 충분한다.
본원에 사용된 용어 "이상지질혈증"은 지질 및 지질단백질의 이상, 또는 상기 이상에 의해 생성되거나, 야기되거나, 악화되거나 수반된 이러한 질병 및 혈액에서 지질 및 지질단백질의 비정상적인 양을 지칭한다(문헌[Dorland's Illutrated Medical Dictionary, 29th edition, W.B. Saunders Publishing Company, New York, NY] 참조). 이상지질혈증의 정의에 포함된 이러한 질병은 고지질혈증, 고중성지질혈증, 저혈장 HDL, 고혈장 LDL, 고혈장 VLDL, 간 담즙울체, 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이상지질혈증과 관련된 질병"은 비제한적으로 아테롬성 동맥 경화증, 혈전증, 관질환, 뇌졸중 및 고혈압 질병을 포함한다. 이상지질혈증과 관련된 질병은 또한 비만, 당뇨병, 인슐린 저항 및 이의 합병증과 같은 대사 질환을 포함한다. 용어 "담즙울체"는 간에서 담즙의 흐름을 차단시켜 야기된 임의의 질환을 지칭하고, 이는 간내(즉, 간의 내부에서 발생함) 또는 간외(즉, 간의 외부에서 발생함)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "간 섬유증"은 비제한적으로 B형 간염 및 C형 간염에 의해 야기된 간 섬유증같이 바이러스-유도된 간 섬유증; 알코올(알코올성 간 질환), 약학 화합물, 산화 스트레스, 암 방사선 또는 공업용 화학물질과 접촉하여 야기된 간 섬유증; 및 원발성 담즙성 간경변, 지방간, 비만, 비알코올성 지방간염, 낭포성 섬유증, 혈색증, 및 자가면역 간염 및 다른 질병에 의해 야기된 간 섬유증을 비롯한 임의의 원인에 의해 야기된 간 섬유증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비알코올성 지방간 질환(NAFLD)"은 단순 지방간(SFL), 비알코올성 지방간염(NASH), 지방간염 섬유증 및 간경화증을 비롯한 인슐린 저항과 관련된 대사 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 "FXR 조절제"는 FXR 작용제, FXR 부분 작용제 및 FXR 길항제를 비롯한, FXR에 직접 결합하고 FXR의 활성을 조절하는 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "FXR 작용제"는 FXR에 직접 결합하고 FXR의 활성을 상향조절하는 물질을 지칭한다.
본원에서 달리 나타내지 않고 문맥에 의해 분명히 모순되지 않는 한, 본 발명에서 사용된(특히 청구범위의 맥락에서) 단수형 용어는 단수형과 복수형을 모두 포괄하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 설명
본 발명은 FXR(또는 NR1H4 수용체)에 결합하고 FXR(또는 NR1H4 수용체)의 조절제로서 작용하는 화합물 또는 이의 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 FXR 핵 수용체에 결합하는 상기 화합물을 통해 질병 및/또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 화합물 또는 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 합성 방법을 기재한다. 본 발명의 화합물은 향상된 생물학적 활성 및 약동학적 장점을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00018
상기 식에서,
R1, n, X, D, L, R2 및 R은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, X는 N, CH 또는
Figure pct00019
이다.
일부 실시양태에서, 고리 D는 5-원 헤테로방향족 고리 또는 5-원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, L은 결합, -(CR3R4)f-, -(CR3R4)f-O-, -(CR3R4)f-NH- 또는 -(CR3R4)f-S(=O)t-이고; R3, R4, t 및 f는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R은 융합된 트라이사이클릴 또는 융합된 헤테로트라이사이클릴이되, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의적으로 치환되고; 각각의 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일, 알킬아미노, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R9로 임의적으로 치환되고; 각각의 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노 또는 알콕시이되, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R9로 임의적으로 치환되고; 각각의 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I 또는 C1 -4 할로알킬이되, 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R9로 임의적으로 치환되고; 각각의 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴알킬, 옥소(=O), -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -O-L2-C(=O)OR15, -O-L2-S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=NR17)NR17R18, -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15, -C(=O)N(R17)C(=O)OR15, -C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15, 시아노, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하되, R8은 하나 이상의 R19로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R15는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
R16은 각각 독립적으로 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 -NR17R18이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이거나, R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
L1은 각각 독립적으로 결합, -C(=O)-, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌 또는 C2 -6 알킨일렌이고;
L2는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌 또는 C2 -6 알킨일렌이고;
L3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1 -4 알킬렌이되;
R8, R15, R16, R17, R18, L1, L2 및 L3은 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R9 및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, f는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R19는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, L은 결합, -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-S- 또는 -CH2-S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴이고;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알콕시-C1 -6-알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C1 -6 알킬아미노 또는 C1 -6 알콕시이되;
R1 및 R2의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -6 알콕시-C1 -6-알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 및 C1 -9 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고; 각각의 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
또 하나의 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 알콕시, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴이고;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 알콕시-C1 -3-알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 하이드록시알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C1 -3 알킬아미노 또는 C1 -3 알콕시이되;
R1 및 R2의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 하이드록시알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3-알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 및 C1 -9 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고, 각각의 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 할로-치환된 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, 옥소(=O), -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -O-L2-C(=O)OR15, -O-L2-S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=NR17)NR17R18, -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15, -C(=O)N(R17)C(=O)OR15, -C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴이거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하되, R8은 하나 이상의 R19로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R15는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2-6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이고;
R16은 각각 독립적으로 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 -NR17R18이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이거나; R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C2-9 헤테로사이클릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하되;
R8, R15, R16, R17 및 R18의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, C1 -6 할로알콕시, 할로-치환된 C6 -10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -6-알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R9 및 R19는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, 아미노, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1 -6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R19는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, 아미노, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1 -6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 Ia(
Figure pct00020
)는
Figure pct00021
이고, 이때 R 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00022
상기 식에서,
R1, R2, R, L 및 X는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00023
상기 식에서,
R1, R2, R 및 X는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00024
상기 식에서,
R1, R 및 X는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00025
상기 식에서,
R2, R 및 X는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IIIc의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 IIIc]
Figure pct00026
상기 식에서,
R1 및 R은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IIId의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 IIId]
Figure pct00027
상기 식에서,
R2 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00028
상기 식에서,
고리 D는 5-원 헤테로방향족 고리이고;
E1 및 E4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
E2 및 E3은 각각 독립적으로 C, CH, N, NH, O 또는 S이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1 -2 알킬, C1 -2 할로알킬이거나, R20 및 R21은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬을 형성하고;
R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 V]
Figure pct00029
상기 식에서,
R은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R은
Figure pct00030
이고; 이때 R로 나타낸 각각의 잔기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13 및 T14는 각각 독립적으로 CH,
Figure pct00031
또는 N이고;
Y1은 결합, -O-, -S(=O)t-, -NR5-, -NR5-C(=O)-, -C(=O)-NR5-, -S(=O)t-NR5-, -NR5-S(=O)t-, -(CR6R7)y- 또는 -C(=O)-이고;
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -NR5-, -CR6R7-, -(CR6R7)y- 또는 -C(=O)-이거나, Y2는 Y3과 결합하여 -CR6=CR7-을 형성하고; 이때
-(CR6R7)y-의 CR6R7은 -O-, -S(=O)t- 또는 -NR5-로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 t는 본원에 정의된 바와 같다.
또 하나의 실시양태에서, R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴 또는 C6 -10 아릴-C1 -6-알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴 또는 C6-10 아릴-C1 -6-알킬이거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 하나의 실시양태에서, R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아미노알킬, C1 -3 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 벤질이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 할로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -6 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R은
Figure pct00032
이고; 이때 R로 나타낸 각각의 잔기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
T1, T2, T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 CH,
Figure pct00034
또는 N이고;
R8, t, Y1, Y2, Y3, R6 및 R7은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R은
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
이고; 이때 R로 나타낸 각각의 잔기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R8은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, C1 -3 아미노알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C6-10 아릴, 할로-치환된 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬, 옥소(=O), -C(=O)OR15, -S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=O)NH-C1-4 알킬렌-S(=O)2OR15, -C(=O)NH-C1-4 알킬렌-C(=O)OR15, 시아노, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하되, R8은 하나 이상의 R19로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
R15는 각각 H, 중수소, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1-4 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이고;
R16은 각각 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -4 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 -NR17R18이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -3 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이고;
상기 R19 및 t는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 다이메틸아미노, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, t-부틸옥시, 다이플루오로메틸옥시, 트라이플루오로메틸옥시, 사이클로프로필, 옥시란일, 페닐, 나프틸, 옥사졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이고;
R2는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 다이메틸아미노, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, t-부틸옥시, 다이플루오로메틸옥시, 트라이플루오로메틸옥시, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, t-부톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥시란일 또는 피롤리딘일이다.
일부 실시양태에서, R8은 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, 옥소(=O), C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, -COOH, -C(=O)O-C1 -4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1-4 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-4 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-2 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)2, 시아노, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이다.
일부 실시양태에서, 비제한적으로 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 수화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
.
하나의 양상에서, 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId，IV 또는 V의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
하나의 양상에서, FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId，IV 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, FXR에 의해 매개된 질병은 심혈관계 및 뇌혈관계 질병, 이상지질혈증과 관련된 질병, 비만, 대사 증후군, 과증식성 질병, 섬유증, 염증성 질병 또는 간담즙성 관련된 질병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 심혈관계 및 뇌혈관계 질병은 아테롬성 동맥 경화증, 급성 심근 경색, 정맥 폐쇄병, 문맥 고혈압, 폐동맥 고혈압, 심부전, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 성기능 장애, 뇌졸중 또는 혈전증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비만 및 대사 증후군은 인슐린 저항, 고혈당, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 높은 혈중 수준, 고지질혈증, 비만, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, X 증후군, 당뇨 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 급성 빈혈증, 호중구 감소증, 이상지질혈증, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 또는 당뇨병 및 비정상적으로 높은 BMI의 합병 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과증식성 질병은 간세포 암종, 선종, 폴립증, 대장암, 유방암, 막 암, 바렛 식도암, 및 위장관 질환, 또는 간 종양의 다른 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유증, 염증성 질병 및 간담즙성 관련된 질병은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙울체, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙울체(PFIC), 낭포성 섬유증, 약물-유도된 담관 손상, 간경변, B형 간염, 피지선 질환, 알코올에 의한 간경변, 담도 폐쇄, 담석증, 결장염, 신생아 황색병, 리보플라빈 방지 질병 또는 장내 세균 과다 증식을 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FXR에 의해 매개된 조직 또는 기관 섬유성 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하는 방법이 본원에 제공된다.
하나의 양상에서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 효과적 투여량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하는 방법이 본원에 제공된다.
또 하나의 양상에서, 환자에서 FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하는 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IV 또는 V의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
또 하나의 양상에서, 화합물 또는 약학 조성물을 약학적으로 허용되는 치료 효과량으로 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, FXR에 의해 매개된 인간 또는 동물 질병을 예방하거나 치료하는데 있어서, 본원에 개시된 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
또 하나의 양상에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IV 또는 V의 화합물을 제조하거나, 분리하거나 정제하는 방법이 본원에 제공된다.
약학 조성물, 제조, 투여 및 상기 화합물 및 약학 조성물의 용도
또 하나의 양상에서, 본 발명의 약학 조성물의 특성 규명은 본 발명에 열거된 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IV 또는 V의 화합물, 또는 실시양태 1 내지 35의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 환자에서 FXR에 의해 매개된 질병을 치료하거나 완화하는데 효과적이고 검출가능하다.
본원에 개시된 화합물은 자유 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용되는 유도체로 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 약학적으로 허용되는 유도체의 일부 비제한적인 예는 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 에스터, 상기 에스터의 염, 또는 필요한 환자에게 투여시 본원에 달리 기재된 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔사를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가제 또는 유도체를 포함한다.
전술된 바와 같이, 본원에 개시된 약학적으로 허용되는 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하고, 이들은 본원에 사용된 바와 같이 임의의 또는 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제 등장성제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 목적한 특정한 투여량 형태에 적합하게 포함한다.
약학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기법이 개시되고, 전체가 참조로서 본원에 혼입된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 기재된다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 개시된 혼합물과 호환성임을 제외하고, 예컨대 임의의 목적하지 않은 생물학적 효과를 생산하거나 달리 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분으로 유해하도록 상호작용함으로써, 이의 용도는 본 발명의 범주 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 통상의 약학 제형화 기법에 따라 약학 담체와 친밀한 혼합시 활성 성분으로서 혼합될 수 있다. 담체는 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여를 위한 목적한 제제 형태에 따라, 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여량 형태의 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 보통 약학적 매질은 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액처럼 경구 액체 제제의 경우 예를 들어, 물, 글리세롤, 오일, 알코올, 향료, 부식제, 착색제 등과 같이 사용될 수 있고; 예를 들어, 분말, 경질 캡슐 및 연질 캡슐, 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체로 사용될 수 있고, 고체 경구 제제는 액체 제제보다 바람직하다.
이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 고체 약학 담체가 명백하게 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 나타낸다. 바람직한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법으로 코팅될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 약 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 %는 물론 달라질 수 있고, 편리하게 약 2 중량% 내지 약 60 중량%의 단위일 수 있다. 상기 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과량이 수득되도록 한다. 활성 화합물은 또한 예를 들어 액체 드롭 또는 스프레이처럼 비강내로 투여될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 결합제(예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴); 부형제(예컨대 이칼슘 포스페이트); 붕해제(예컨대 옥수수 전분, 감자 선분, 알긴산); 윤활제(예컨대 마그네슘 스테아레이트); 및 감미제(예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린)을 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체(예컨대 지방 오일)를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 코팅제로서 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 셸락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분 이외에, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 또는 프로필파라벤, 염료 및 향료(예컨대 체리 또는 오렌지 향료)를 함유할 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 물에서 계면활성제(예, 하이드록실-프로필셀룰로스)와 적합하게 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일에서 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용을 위한 원래 조건하에, 이들 제제는 방부제를 함유하여 미생물의 성장을 막는다.
주사 용도로 적합한 약학 형태는 임시처방 제제를 위한 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야 하고 용이한 주사가능성 정도로 존재하도록 유동적이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정하여야 하며, 세균 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용을 막아야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로는 포유동물, 특히 인간에게 본 발명의 화합물을 효과량으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등에 사용될 수 있다. 투여량 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연구, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물이 경구로 투여된다.
치료 효과량의 화합물, 약학 조성물, 또는 이들의 조합은 피험체의 종, 체중, 연령, 개별 상태, 치료될 질환 또는 질병, 또는 이들의 중증도에 따른다. 당해 분야의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 질환 또는 질병을 예방하거나, 치료하거나, 이의 진행을 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 효과량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물이 FXR에 의해 매개된 질환을 치료하거나 예방할 때, 일반적으로 만족스러운 결과는, 본 발명의 화합물이 동물 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 단일 일일 용량, 또는 하루에 2 내지 6회 분할 용량으로, 또는 지연 방출 형태로 투여될 때 수득된다. 가낭 큰 포유동물의 경우, 총 일일 용량은 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1.0 mg 내지 약 50 mg이다. 70 kg 인간의 경우, 총 일일 용량은 일반적으로 약 7.0 mg 내지 약 350 mg일 것이다. 이 투여량 양생법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다.
본 발명은 FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나, 관리하거나, 치료하거나 완화하는데 효과적으로, 특히 비알코올성 지방간(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 비만, 고중성지질혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 만성 간내 담즙울체, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙울체(PFIC), 약물-유도된 담관 손상, 담석, 간경변, B형 간염, 지방증, 알코올에 의한 간경변, 낭포성 섬유증, 담도 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 결장염, 신생아 황색병, 리보플라빈 방지 질병, 관폐색증, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 급성 심근 경색, 급성 뇌졸중, 혈전증, 고콜레스테롤혈증, 장내 세균 과다 증식, 발기 부전, 위장 종양 및 간 종양의 치료에 효과적인 사용을 위한 화합물, 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
일반적인 합성 과정
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이때 치환기는, 추가로 언급된 경우를 제외하고, 상기 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IV 또는 V에 대하여 정의된 바와 같다. 하기 비제한적인 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제시된다.
당업자는 기재된 화학 반응이 용이하게 채택되어 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조할 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 본 원에 개시된 범주 내에서 간주된다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적인 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형, 예를 들어, 적당하게 보호 간섭 기에 의해, 기재된 것 이외에 당해 분야에 알려진 다른 적합한 시약을 사용하여, 및/또는 반응 조건의 통상의 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 공지된 반응 조건 또는 본 발명에 개시된 반응은 본원에 개시된 다른 화합물을 제조하기 위한 적용 가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 설정된다. 시약은 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아르코 케미칼 캄파니(Arco Chemical Company) 및 알파 케미칼 캄파니(Alfa Chemical Company)와 같은 상업적인 공급처에서 구입하고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 공통 용매는 산터우 시룽 케미칼 팩토리(Shantou XiLong Chemical Factory), 광동 광후아 리에이전트 케미칼 팩토리 캄파니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.), 광저우 리에이전트 케미칼 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical Factory), 톈진 유유 파인 케미칼 리미티드(Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 칭다오 텡롱 리에이전트 케미칼 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.), 및 칭다오 오션 케미칼 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)와 같은 상업적인 공급처에서 구입하였다.
무수 THF, 다이옥산, 톨루엔, 및 에터는 용매를 나트륨으로 환류시켜 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3은 용매를 CaH2로 환류시켜 수득하였다. EtOAc, PE, 헥산, DMAC 및 DMF는 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기 제시된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 정압하에, 또는 무수 용매 중 건조 튜브를 사용하여(달리 언급되지 않는 한) 수행되고, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기를 통해 물질 및 시약의 도입을 위한 고무 막이 장착되어 있다. 유리 용기는 오븐 건조하고/하거나 열 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 수행하였다. 실리카 겔(300 내지 400 메쉬)은 칭다오 오션 케미칼 팩토리에서 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은 용액으로서 CDCl3, d6-DMSO, CD3OD 또는 d6-아세톤을 사용하고(ppm 단위로 기록됨), 기준 표준으로서 TMS(0 ppm) 또는 클로로포름(7.25 ppm)을 사용하는 브루커(Bruker) 400 MHz 또는 600 MHz 분광계로 기록하였다. 다중 피크를 위해, 하기 약어를 사용하였다: s(일중항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), br(넓은), dd(이중항의 이중항), q(사중항), dt(삼중항의 이중항), tt(삼중항의 삼중항), dddd(니중항의 이중항의 이중항의 이중항), qd(이중항의 사중항), ddd(이중항의 이중항의 이중항), td(이중항의 삼중항), dq(사중항의 이중항), ddt(삼중항의 이중항의 이중항), tdd(이중항의 이중항의 삼중항), dtd(이중항의 삼중항의 이중항). 제공된 경우, 커플링 상수는 헤츠르(Hz)로 기록하였다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이타는 G1312A 2원 펌프 및 G1316A TCC가 장착된 아질런트(Agilent) 6320 시리즈 LC-MS 분광계로 측정하였다(컬럼은 30℃에서 작동됨). G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석시 적용하고, ESI 소스를 LC-MS 분광계에서 사용하였다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이타는 G1311A 4원 펌프 및 G1316A TCC가 장착된 아질런트 6120 시리즈 LC-MS 분광계로 측정하였다(컬럼은 30℃에서 작동됨). G1329A 자동샘플러 및 G1315D DAD 검출기를 분석시 적용하고, ESI 소스를 LC-MS 분광계에서 사용하였다.
LC-MS 분광계는 둘 다 아질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 μm 컬럼이 장착되어 있다. 주입 용량은 샘플 농도에 의해 결정된다. 유속은 0.6 mL/분이었다. HPLC 피크는 210 nm 및 254 nm에서 UN-Vis 파장으로 기록하였다. 이동상은 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(상 A) 및 초순수 물 중 0.1% 포름산(상 B)이었다. 구배 용리 조건을 하기 표 1에 나타내었다.
저해상도 질량 스펙트럼 분석시 이동상의 구배 조건
시간(분) A(CH3CN, 0.1% HCOOH) B(H2O, 0.1% HCOOH)
0 내지 3 5 내지 100 95 내지 0
3 내지 6 100 0
6 내지 6.1 100 내지 5 0 내지 95
6.1 내지 8 5 95
화합물의 순도는 210 nm 및 254 nm에서 UV 검출과 함께 아질런트 1100 시리즈 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 추정하였다(조르백스 SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 ㎛, 10 분, 0.6 mL/분 유속, (H2O 중 0.1% 포름산) 중 5 내지 95%(CH3CN 중 0.1% 포름산). 컬럼은 40℃에서 작동하였다.
명세서 전반에 걸쳐 하기 약어를 사용하였다:
Figure pct00042
합성 과정
[반응식 1]
Figure pct00043
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 할로겐이고;
M1은 이탈기이고;
Pg는 본원에 기재된 보호기이고;
R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (1b)를 알칼리 조건하에 화합물 (2b)로 치환 반응시켜 화합물 (3b)를 수득할 수 있다. M1로 나타낸 이탈기는 비제한적으로 할로겐, 메탄설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 칼륨 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행하였다. 상기 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (3b)를 화합물 (4b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거 방법은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 (4b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물 (5b)로 전환할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행하였다. 상기 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
[반응식 2]
Figure pct00044
상기 식에서,
Q는 할로겐이고;
M1은 이탈기이고;
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Pg는 보호기이고;
R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (1b)를 반응 동안 무용매 조건 또는 불활성 용매하에서 트라이에틸포스파이트와 반응시켜 화합물 (9b)를 수득할 수 있다.
화합물 (9b)를 화합물 (10b)와 외르너-바츠워쓰-에몬스 반응시켜 화합물 (11b)를 수득할 수 있다. 외르너-바츠워쓰-에몬스 반응시, 반응 원물질을 용매 중 염기(염기는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등일 수 있음)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 반응 동안 불활성 용매에서 수행된다. 상기 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (11b)를 알칼리 조건하에 환원제의 존재하에 환원시켜 화합물 (12b)를 수득할 수 있다. 상기 환원제는 비제한적으로 p-메틸 벤젠설폰하이드라지드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 상기 반응을 바람직하게는 반응 동안 불활성 용매에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (12b)를 화합물 (13b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거 방법은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 (13b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물 (14b)로 전환할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함하다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 반응 동안 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
[반응식 3]
Figure pct00045
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 할로겐이고;
W는 알킬이고;
Pg는 보호기이고;
R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (15b)를 자유 라디칼 반응시켜 화합물 (16b)로 전환할 수 있다. 상기 반응시, 반응 원료를 용매 중 할로겐화제(할로겐화제는 비제한적으로 N-브로모숙신이미드 등일 수 있음) 및 자유 라디칼 개시제(자유 라디칼 개시제는 비제한적으로 벤조일 퍼옥사이드 등일 수 있음)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 테트라클로로메탄 등을 포함한다.
화합물 (16b)를 반응 동안 무용매 조건하에 또는 불활성 용매 중에서 트라이에틸포스파이트와 반응시켜 화합물 (18b)를 수득할 수 있다.
화합물 (17b)을 화합물 (18b)와 외르너-바츠워쓰-에몬스 반응시켜 화합물 (19b)를 수득할 수 있다. 외르너-바츠워쓰-에몬스 반응시, 반응 물질을 용매 중에서 염기(염기는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등을 포함함)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (19b)를 알칼리 조건하에 환원제의 존재하에 환원시켜 화합물 (20b)를 수득할 수 있다. 환원제는 비제한적으로 p-메틸 벤젠설폰하이드라지드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
화합물 (20b)를 가수분해 반응시켜 화합물 (21b)로 전환할 수 있고, 가수분해 반응은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 (21b)의 반응성 유도체를 루이스산의 존재하에 프라이델-크래프트(Friedel-Crafts) 반응시켜 화합물 (22b)로 전환할 수 있다. 반응성 유도체는 비제한적으로, 화합물 (21b)를 할로겐화제(비제한적으로 옥살릴 클로라이드 등을 포함함) 등으로 반응시켜 유도된 산 할라이드일 수 있다. 루이스산은 비제한적으로 알루미늄 클로라이드 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (22b)를 화합물 (23b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00046
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 할로겐이고;
Z1은 H 또는 알킬이고;
Pg는 보호기이고;
R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (24b)를 화합물 (25b)와 외르너-바츠워쓰-에몬스 반응시켜 화합물 (26b)를 수득할 수 있다. 외르너-바츠워쓰-에몬스 반응시, 반응 출발 물질은 용매 중 염기(예, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등)의 존재하에 반응할 수 있다. 상기 반응을 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (26b)를 알칼리 조건하에 환원제의 존재하에 환원시켜 화합물 (27b)를 수득할 수 있다. 환원제는 비제한적으로 p-메틸 벤젠설폰하이드라지드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (27b)를 화합물 (28b)로 전환할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 (28b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물 (29b)로 전환할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (29b)를 화합물 (30b)로 전환할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00047
상기 식에서,
D, X, R1, R2, L, n 및 R은 본원에 정의된 바와 같고;
M은 하이드록시 또는 이탈기이다.
화합물 (2a)의 합성은 WO 2011/020615(22면 내지 111면) 또는 문헌[Bioorg Med Chem Lett. 2015 Jan 15; 25(2): 280-4]을 참조할 수 있다.
M이 하이드록시일 때, 화합물 (1a)를 화합물 (2a)와 미츠노부 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 미츠노부 반응시, 반응 원료를 용매 중 아조다이카본일 화합물(예, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트, 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘 등) 및 포스핀(예, 트라이페닐포스핀, 트라이부틸포스핀)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 톨루엔 등을 포함한다.
M이 이탈기일 때, 화합물 (1a)를 염기의 존재하에 화합물 (2a)와 치환 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. M으로 나타낸 이탈기는 비제한적으로 할로겐, 메탄설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등을 포함한다. 염기의 일부 비제한적인 예는 칼륨 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
[반응식 6]
Figure pct00048
상기 식에서,
D, X, R1, R2, L, n 및 R은 본원에 정의된 바와 같고;
Z는 알킬이다.
화합물 (3a)를 가수분해 반응시켜 화합물 (4a)로 전환할 수 있다. 가수분해 반응은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00049
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
M은 하이드록시 또는 이탈기이고;
D, X, R1, R2, R8, L, n, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
M이 하이드록시일 때, 화합물 (5b)를 화합물 (2a)와 미츠노부 반응시켜 화합물 (6b)를 수득할 수 있다. 미츠노부 반응시, 반응 원료를 용매 중 아조다이카본일 화합물(예, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트, 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘) 및 포스핀(예, 트라이페닐포스핀, 트라이부틸포스핀)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 톨루엔 등을 포함한다.
M이 이탈기일 때, 화합물 (5b)를 화합물 (2a)와 염기의 존재하에 치환 반응시켜 화합물 (6b)를 수득할 수 있다. M으로 나타낸 이탈기는 비제한적으로 할로겐, 메탄설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등을 포함한다. 염기의 일부 비제한적인 예는 칼륨 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
[반응식 8]
Figure pct00050
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
D, X, R1, R2, R8, L, n, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (6b)를 산화제의 존재하에 산화시켜 화합물 (7b)를 수득할 수 있다. 산화제는, 비제한적으로 m-클로로퍼벤조산 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄 등을 포함한다.
화합물 (6b)를 산화제의 존재하에 산화시켜 화합물 (8b)를 수득할 수 있다. 산화제는 비제한적으로 m-클로로퍼벤조산 등을 포함한다. 상기 반응은 불활성 용매 중에서 수행된다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄 등을 포함한다.
[반응식 9]
Figure pct00051
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Pg는 보호기이고;
R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (22b)를 부가-제거 반응시켜 화합물 (31b)로 전환할 수 있다. 반응 물질을 용매 중 메틸 그리나드 시약(이는 비제한적으로, 브로마이드, 마그네슘 등일 수 있음)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (31b)를 사이클로부가 반응시켜 화합물 (32b)로 전환할 수 있다. 반응 물질을 용매 중 다이에틸 아연, 메틸렌 요오다이드 및 산(산은 비제한적으로 트라이플루오로아세트산 등을 포함함)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄 등을 포함한다.
화합물 (22b)를 환원시켜 화합물 (33b)를 수득할 수 있다. 반응 물질을 용매 중 환원제(이는 비제한적으로, 트라이에틸실란 등일 수 있음)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 용매는 비제한적으로 트라이플루오로아세트산 등을 포함한다.
[반응식 10]
Figure pct00052
Figure pct00053
상기 식에서,
Q는 각각 독립적으로 할로겐이고;
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Pg는 보호기이고;
R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (9b)를 화합물 (34b)와 외르너-바츠워쓰-에몬스 반응시켜 화합물 (35b)를 수득할 수 있다. 외르너-바츠워쓰-에몬스 반응시, 반응 물질을 용매 중 염기(염기는 비제한적으로, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등일 수 있음)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (35b)를 알칼리 조건하에 환원제의 존재하에 환원시켜 화합물 (36b)를 수득할 수 있다. 환원제는 비제한적으로 p-메틸 벤젠설폰하이드라지드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
화합물 (36b)를 알칼리 조건하에 촉매의 존재하에 커플링 반응시켜 연결 황 중간체로 전환할 수 있다. 상기 연결 황 중간체를 환원시켜 화합물 (37b)를 수득할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 칼륨 카보네이트 등을 포함한다. 환원제는 비제한적으로 나트륨 보로하이드라이드 등을 포함한다. 상기 반응을 반응 동안 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
화합물 (37b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물 (38b)로 전환할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 칼륨 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 반응 동안 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (38b)를 화합물 (39b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00054
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
M은 하이드록시 또는 이탈기이고;
D, X, R1, R2, R8, L, n, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7는 본원에 정의된 바와 같다.
M이 하이드록시일 때, 화합물 (39b)를 화합물 (2a)와 미츠노부 반응시켜 화합물 (40b)를 수득할 수 있다. 미츠노부 반응시, 반응 출발 물질을 용매 중 아조다이카본일 화합물(예, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트, 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘) 및 포스핀(예, 트라이페닐포스핀, 트라이부틸포스핀)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행한다. 용매는 비제한적으로 톨루엔 등을 포함한다.
M이 이탈기일 때, 화합물 (39b)를 화합물 (2a)와 염기의 존재하에 치환 반응시켜 화합물 (40b)를 수득할 수 있다. M으로 나타낸 이탈기는 비제한적으로 할로겐, 메탄설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등을 포함한다. 염기의 일부 비제한적인 예는 칼륨 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
화합물 (40b)를 산화제의 존재하에 산화시켜 화합물 (41b)를 수득할 수 있다. 산화제는 비제한적으로 m-클로로퍼벤조산 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄 등을 포함한다.
화합물 (40b)를 산화제의 존재하에 산화시켜 화합물 (42b)를 수득할 수 있다. 산화제는 비제한적으로 m-클로로퍼벤조산 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄 등을 포함한다.
[반응식 12]
Figure pct00055
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 각각 독립적으로 할로겐이고;
M은 하이드록시 또는 이탈기이고;
Pg는 보호기이고;
R8, R1, R2, n, L, D, X, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7는 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (43b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 화합물 (2b)와 커플링 반응시켜 화합물 (44b)를 수득할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 L-프롤린 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 칼륨 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 반응 동안 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (44b)를 화합물 (45b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 (45b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물 (46b)로 전환할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
M이 하이드록시일 때, 화합물 (46b)를 화합물 (2a)와 미츠노부 반응시켜 화합물 (47b)를 수득할 수 있다. 미츠노부 반응시, 반응 출발 물질을 용매 중 아조다이카본일 화합물(예, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트, 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘) 및 포스핀(예, 트라이페닐포스핀, 트라이부틸포스핀)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 톨루엔 등을 포함한다.
M이 이탈기일 때, 화합물 (46b)를 화합물 (2a)와 염기의 존재하에 치환 반응시켜 화합물 (47b)를 수득할 수 있다. M으로 나타낸 이탈기는, 비제한적으로 할로겐, 메탄설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등을 포함한다. 염기의 일부 비제한적인 예는 칼륨 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
화합물 (47b)를 산화제의 존재하에 산화시켜 화합물 (48b)를 수득할 수 있다. 산화제는 비제한적으로 m-클로로퍼벤조산 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄 등을 포함한다.
[반응식 13]
Figure pct00056
상기 식에서,
Q는 할로겐이고;
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Pg는 보호기이고;
R5, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (49b)를 산성 또는 중성 조건하에 환원제의 존재하에 화합물 (50b)와 환원성 아민화하여 화합물 (51b)를 수득할 수 있다. 환원제는 비제한적으로 나트륨 보로하이드라이드 등을 포함한다. 산은 비제한적으로 아세트산 등을 포함한다. 용매는 비제한적으로 메탄올 등을 포함한다.
화합물 (51b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물 (52b)로 전환할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
[반응식 14]
Figure pct00057
상기 식에서,
R22는 H이고;
R17은 -L3-S(=O)2OR15, -L1-C(=O)OR15, 또는 -L1-S(=O)tR16이고;
D, L, X, R1, R2, R, L1, L3, R15, R16, R17, n 및 t는 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (4a)를 R22NH2로 축합시켜 화합물 (5a)를 수득할 수 있다. 축합시, 반응 물질을 용매 중 축합제(예, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등) 및 염기(예, 다이이소프로필에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄, N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
[반응식 15]
Figure pct00058
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 할로겐이고;
Pg는 보호기이고;
R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
화합물 (53b)를 화합물 (54b)와 알돌 부가 반응시켜 화합물 (55b)를 수득할 수 있다. 알돌 부가 반응시, 반응 원료를 용매 중 염기(예, 나트륨 메톡사이드 등)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 메탄올 등을 포함한다.
화합물 (55b)를 제거 반응시켜 화합물 (56b)를 수득할 수 있다. 제거 반응시, 반응 원료를 용매 중 염기(예, 트라이에틸아민 등)의 존재하에 트라이플루오로무수 아세트산과 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이클로로메탄 등을 포함한다.
화합물 (56b)를 알칼리 조건하에 환원제의 존재하에 환원시켜 화합물 (57b)를 수득할 수 있다. 환원제는 비제한적으로 p-메틸 벤젠설폰하이드라지드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 상기 반응을 반응 동안 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
화합물 (57b)를 산성 조건하에 환원제의 존재하에 환원시켜 화합물 (58b)를 수득할 수 있다. 환원제는 비제한적으로 트라이에틸실란 등을 포함한다. 산은 비제한적으로 트라이플루오로아세트산 등을 포함한다. 상기 반응을 반응 동안 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 트라이플루오로아세트산 등을 포함한다.
화합물 (58b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물 (59b)로 전환할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (59b)를 화합물 (60b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00059
상기 식에서,
K 및 j는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 할로겐이고;
Z1은 H 또는 알킬이고;
Pg는 보호기이고;
R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6 및 T7은 본원에 정의된 바와 같다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (26b)를 화합물 (61b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 (61b)를 알칼리 조건하에 촉매 및 리간드의 존재하에 커플링 반응시켜 화합물 (62b)로 전환할 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (62b)를 화합물 (63b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 (62b)를 메틸화제로 환화 반응시켜 화합물 (64b)를 수득할 수 있다. 메틸화제는 비제한적으로 트라이메틸 요오다이드 설폭사이드 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 다이메틸 설폭사이드 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 (64b)를 화합물 (65b)로 전환할 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
본원에 개시된 하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제시된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하기 위해 사용되지 않아야 한다.
바람직한 실시양태의 설명
실시예
실시예 1
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로다이벤조[ b,f]옥세핀 -3- 카복실산
Figure pct00060
단계 1: 메틸 3- 브로모 -4-( 브로모메틸 ) 벤조에이트
탄소 테트라클로라이드(100 mL) 중 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트(4.0 g, 17.5 mmol)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드(3.7 g, 21.0 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(420 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 질소 하에 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)으로 급랭하고, 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(4.61 g, 82%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.94(s, 3H).
단계 2: 메틸 3- 브로모 -4-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 ) 벤조에이트
트라이에틸 포스파이트(20 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(4.4 g, 14 mmol)의 용액을 150℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 트라이에틸 포스파이트를 진공하에 증류시켜 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.2 g, 100%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(2,5- 비스((t-부틸다이메틸실릴)옥시)스티릴 )-3- 브로모벤조에이트
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 메틸 3-브로모-4-((다이에톡시포스포릴)메틸)벤조에이트(5.3 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 60% 나트륨 하이드라이드(700 mg, 27.5 mmol)를 빙욕하게 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2,5-비스[[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시]벤즈알데하이드(5.5 g, 15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(50 mL)으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 40/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(6.0 g, 69%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-(2,5- 비스((t-부틸다이메틸실릴)옥시)펜에틸 )-3- 브로모벤조에이트
메틸 4-(2,5-비스((t-부틸다이메틸실릴)옥시)스티릴)-3-브로모벤조에이트(6.0 g, 10.4 mmol), 나트륨 아세테이트(5.1 g, 62.3 mmol) 및 p-톨루엔설폰일 하이드라지드(11.6 g, 62.3 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL) 및 물(50 mL)의 혼합 용매 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 24 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(5.0 g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.54(d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.11-3.04(m, 2H), 2.93-2.85(m, 2H), 1.04(s, 9H), 0.97(s, 9H), 0.25(s, 6H), 0.13(s, 6H).
단계 5: 메틸 3- 브로모 -4-(2,5- 다이하이드록시펜에틸 ) 벤조에이트
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 4-(2,5-비스(t-부틸다이메틸실릴)옥시)펜에틸)-3-메틸-브로모벤젠(5 g, 8.7 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(34.6 mL, 34.6 mmoL, 1 M) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(1.7 g, 56%)을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 8.64(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.08(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.98(dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 2H), 2.74(dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 2H).
단계 6: 메틸 8- 하이드록시 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -3- 카복실레이트
메틸 3-브로모-4-(2,5-다이하이드록시펜에틸)벤조에이트(100 mg, 0.3 mmol), 구리 요오다이드(6 mg, 0.03 mmol), N,N-다이메틸글리신(9 mg, 0.09 mmol) 및 세슘 카보네이트(185 mg, 0.6 mmol)를 질소하에 무수 1,4-다이옥산(3 mL) 중에 용해하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트 (v/v) = 2/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(50 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.84(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11- 7.02(m, 1H), 6.68-6.63(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.15-3.11(m, 4H).
단계 7: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -3- 카복실레이트
메틸 8-하이드록시-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀-3-카복실레이트(300 mg, 1.0 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(370 mg, 1.2 mmol)(WO 2011/020615의 화합물 A6e의 합성 참조) 및 칼륨 포스페이트(353 mg, 1.7 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(540 mg, 90%)을 수득하였다.
단계 8: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -3- 카복실산
테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합 용매 중 메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀-3-카복실레이트(540 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 리튬 하이드록사이드(120 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 이어서 1 M 염산(8 mL)을 사용하여 산성화하도록 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(340 mg, 65%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 522.2 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.39(m, 2H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63-6.58(m, 2H), 4.77(s, 2H), 3.20-3.16(m, 2H), 3.13-3.04(m, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.31-1.27(m, 2H), 1.17-1.10(m, 2H).
실시예 2
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-5-옥소-10,11-다 이하 이드로-5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
Figure pct00061
단계 1: 다이메틸 4-( 브로모메틸 ) 이소프탈레이트
탄소 테트라클로라이드(100 mL) 중 다이메틸 4-메틸이소프탈레이트(7.6 g, 37 mmol)의 혼합물에 질소 하에 N-브로모숙신이미드(7.2 g, 40.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(400 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(80 mL)으로 급랭하고, 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.0 g, 29%)을 수득하였다.
단계 2: 다이메틸 4-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 ) 이소프탈레이트
트라이에틸 포스파이트(15 mL) 중 다이메틸 4-(브로모메틸)이소프탈레이트(7.0 g, 24.4 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 트라이에틸 포스파이트를 진공하에 증류시켜 제거하였다. 생성된 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(8.0 g, 95%)을 수득하였다.
단계 3: 다이메틸 4-(3- 메톡시스티릴 ) 이소프탈레이트
테트라하이드로푸란(80 mL) 중 다이메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)이소프탈레이트(5.0 g, 14.5 mmol)의 혼합물에 60% 나트륨 하이드라이드(600 mg, 25 mmol)를 빙욕 하에 첨가하였다. 반응 용액을 빙욕 하에 30 분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 3-메톡시벤즈알데하이드(2.0 g, 14.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 40/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(1.5 g, 31%)을 수득하였다.
단계 4: 다이메틸 4-(3- 메톡시펜에틸 ) 이소프탈레이트
THF(60 mL) 중 다이메틸 다이메틸 4-(3-메톡시스티릴)이소프탈레이트(1.5 g, 4.6 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C(200 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(1.4 g, 93%)을 수득하였다.
단계 5: 4-(3- 메톡시펜에틸 ) 이소프탈산
테트라하이드로푸란(50 mL) 및 물(50 mL)의 혼합 용매 중 다이메틸 4-(3-메톡시펜에틸)이소프탈레이트(1.4 g, 4.3 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(1.7 g, 43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 2 M 염산(40 mL)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.0 g, 80%)을 수득하였다. MS(ESI, 음이온) m/z: 299.0 [M-H]-.
단계 6: 8- 메톡시 -5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 3-카복실산
다이클로로메탄(80 mL) 중 4-(3-메톡시펜에틸)이소프탈산(1.0 g, 3.3 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.84 mL, 9.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄(100 mL) 중에 용해하고, 알루미늄 클로라이드(1.3 g, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(30 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(800 mg, 90%)을 수득하였다.
단계 7: 8- 하이드록시 -5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
8-메톡시-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실산(140 mg, 0.47 mmol)을 무수 다이클로로메탄(20 mL) 중에 용해하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각하고 메틸렌 클로라이드(7.5 mL, 7.5 mmol) 중 1 M 붕산 트라이브로마이드의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 -60℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 2일 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭하고 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 87%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 269.1 [M+H]+.
단계 8: 메틸 8- 하이드록시 -5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실레이트
메탄올(10 mL) 중 8-하이드록시-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실산(110 mg, 0.41 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(0.05 mL, 7 mmol)를 빙욕하에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(110 mg, 95%)을 수득하였다.
단계 9: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실레이트
메틸 8-하이드록시-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실레이트(120 mg, 0.43 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(150 mg, 0.50 mmol) 및 칼륨 포스페이트(180 mg, 0.85 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(120 mg, 51%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 547.7 [M+H]+.
단계 10: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실레이트(100 mg, 0.2 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 리튬 하이드록사이드(55 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 1 M 염산(5 mL)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(14 mg, 10%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 534.1 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.61(m, 2H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.79(m, 2H), 4.98(s, 2H), 3.21-3.14(m, 2H), 3.14-3.06(m, 2H), 2.49-2.45(m, 1H), 1.20-1.14(m, 4H).
실시예 3
2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실산
Figure pct00062
단계 1: 메틸 3- 아세톡시 -4- 메틸벤조에이트
다이클로로메탄(50 mL) 중 메틸 3-하이드록시-4-메틸벤조에이트(4.3 g, 26 mmol) 및 피리딘(3.5 mL, 43 mmol)의 혼합물에 무수 아세트산(4.0 mL, 43 mmol)을 비욕하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 염산으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(5.3 g, 98%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 3- 아세톡시 -4-( 브로모메틸 ) 벤조에이트
탄소 테트라클로라이드(100 mL) 중 메틸 3-아세톡시-4-메틸벤조에이트(5.3 g, 25.5 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(4.6 g, 25.7 mmol)의 혼합물에 아조비스이소부티로니트릴(210 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(5.7 g, 77%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 3- 아세톡시 -4-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 ) 벤조에이트
트라이에틸 포스파이트(10 mL) 중 메틸 3-아세톡시-4-(브로모메틸)벤조에이트(5.6 g, 20 mmol)의 용액을 150℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 트라이에틸 포스파이트를 진공하에 증류시켜 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(6.7 g, 100%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 )-3- 하이드록시벤조에이트
메탄올(100 mL) 중 메틸 3-아세톡시-4-((다이에톡시포스포릴)메틸)벤조에이트(6.5 g, 19 mmol)의 혼합물에 칼륨 카보네이트 수용액(30 mL, 30 mmol, 1.0 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하도록 하였다. 대부분의 메탄올을 진공하에 농축시켜 제거하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 2/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.2 g, 91%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 303.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 )-3-( 메톡시메톡시 ) 벤조에이트
메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)-3-하이드록시벤조에이트(5.2 g, 17 mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(6.0 mL, 34 mmol)을 다이클로로메탄(60 mL) 중에 용해하고, 클로로메틸 메틸 에터(2.3 mL, 30 mmol)를 빙욕하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 급랭하고 다이클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(3.8 g, 64%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 347.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-(2-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)비닐)-3-( 메톡시메톡시 ) 벤조에이트
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 메틸 4-(다이에톡시포스포릴메틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(1.8 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 60% 나트륨 하이드라이드(270 mg, 6.8 mmol)를 빙욕하에 첨가하였다. 혼합물을 빙욕하에 30 분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모-6-메톡시피리딘-2-카브알데하이드(1.0 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다(문헌[Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, (1) 16, 2865-2876]에 기재된 합성 방법 참조). 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(980 mg, 51%)을 수득하였다.
단계 7: 메틸 4-(2-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)에틸)-3-( 메톡시메톡시 ) 벤조에이트
메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(850 mg, 2.1 mmol), 나트륨 아세테이트(1.1 g, 12.8 mmol) 및 p-톨루엔설폰일 하이드라지드(2.4 g, 12.6 mmol)를 테트라하이드로푸란(30 mL) 및 물(15 mL)의 혼합 용매 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(850 mg, 99%)을 수득하였다.
단계 8: 메틸 4-(2-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)에틸)-3- 하이드록시벤조에이트
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-3-(메톡시메톡시) 벤조에이트(850 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 6 M 염산(4 mL, 24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 고체 칼륨 카보네이트로 염기성으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(740 mg, 98%)을 수득하였다.
단계 9: 메틸 2- 메톡시 -10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7-카 복실레이 트
구리 요오다이드(160 mg, 0.84 mmol), N,N-다이메틸글리신(90 mg, 0.87 mmol), 세슘 카보네이트(1.42 g, 4.04 mmol) 및 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-3-하이드록시벤조에이트(740 mg, 2.1 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL) 중에 질소하에 용해하였다. 반응 용액을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 50/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물(470 mg, 82%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 6.56(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.28-3.16(m, 4H).
단계 10: 메틸 2-옥소-1,2,10,11- 테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실레이트
메틸 2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]-옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(470 mg, 1.6 mmol) 및 나트륨 요오다이드(780 mg, 5.2 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 중에 용해하고, 트라이메틸실릴 클로라이드(0.43 mL, 5.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 나트륨 티오설페이트 용액(50 mL)으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 50/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(400 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47(s, 1H), 7.01-6.84(m, 2H), 6.69(dd, J = 19.8, 8.7 Hz, 2H), 5.41(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.06(s, 3H), 2.40-2.35(m, 2H), 2.19-2.03(m, 2H).
단계 11: 메틸 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실레이트
메틸 2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(400 mg, 1.5 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(490 mg, 1.6 mmol) 및 칼륨 포스페이트(1.0 g, 5 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(490 mg, 62%)을 수득하였다.
단계 12: 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실산
테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합 용매 중 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(490 mg, 0.92 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(360 mg, 9 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 2 M 염산(8 mL)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 1/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(370 mg, 78%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 522.7 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.77(m, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.26-7.22(m, 1H), 6.42(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 3.24-3.21(m, 2H), 3.13-3.10(m, 2H), 2.36-2.29(m, 1H), 1.30 -1.24(m, 2H), 1.16 -1.12(m, 2H).
실시예 4
3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-5,6-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [2,3-c]피리딘-9- 카복실산
Figure pct00063
단계 1: 2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 )피리딘
DMF(60 mL) 중 2-메톡시-5-하이드록시피리딘(3.3 g, 26.0 mmol)의 혼합물에 60% 나트륨 하이드라이드(2.2 g, 55 mmol)를 빙욕하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 클로로메틸 메틸 에터(3.0 mL, 39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 화합물(2.0 g, 46%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.51(s, 3H).
단계 2: 2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 )피리딘-4- 카복스알데하이드
2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘(2.0 g, 12 mmol) 및 다이이소프로필아민(0.03 mL, 0.3 mmol)을 테트라하이드로푸란(40 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 다이에틸 에터(13.3 mL, 21 mmol, 1.6 M) 중 메틸리튬의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 다시 냉각하도록 하고, DMF(1.7 mL, 22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 -40℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축 염산(8 mL) 및 테트라하이드로푸란(19 mL)으로 급랭한 후, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 고체 칼륨 카보네이트로 염기성으로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 화합물(1.4 g, 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.45(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.10(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.56(s, 3H).
단계 3: 메틸 3- 브로모 -4-(2-(2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 )피리딘-4-일)비닐) 벤조에이트
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(다이에톡시포스포릴메틸)벤조에이트(3.9 g, 11 mmol)의 혼합물에 60% 나트륨 하이드라이드(450 mg, 11 mmol)를 빙욕하에 첨가하였다. 반응 용액을 빙욕하에 20 분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-카브알데하이드(1.4 g, 7.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.4 g, 48%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68(d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.35(d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 5.22(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.55(s, 3H).
단계 4: 메틸 3- 브로모 -4-(2-(2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 )피리딘-4-일)에틸) 벤조에이트
메틸 3-브로모-4-(2-(2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)비닐)벤조에이트(1.4 g, 3.4 mmol), 나트륨 아세테이트(1.7 g, 21 mmol) 및 p-톨루엔설폰일 하이드라지드(3.8 g, 20 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 및 물(10 mL)의 혼합 용매 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(1.0 g, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.89(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.13-3.03(m, 2H), 2.96-2.90(m, 2H).
단계 5: 메틸 3- 브로모 -4-(2-(5- 하이드록시 -2- 메톡시피리딘 -4-일)에틸) 벤조에이트
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(2-(2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)에틸) 벤조에이트(1.0 g, 2.4 mmol)의 혼합물에 염산(4 mL, 12 mmol, 3 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 고체 칼륨 카보네이트로 중성으로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 생성물(680 mg, 76%)을 수득하였다.
단계 6: 메틸 3- 메톡시 -5,6- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [2,3-c]피리딘-9-카복실레이트
구리 요오다이드(140 mg, 0.74 mmol), N,N-다이메틸글리신(380 mg, 3.68 mmol), 세슘 카보네이트(1.30 g, 3.68 mmol) 및 메틸 3-브로모-4-(2-(5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-일)에틸)벤조에이트(670 mg, 1.83 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL) 중에 질소하에 용해하였다. 반응 용액을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 생성물(500 mg, 96%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.23-3.15(m, 2H), 3.15-3.06(m, 2H).
단계 7: 메틸 3-옥소-2,3,5,6- 테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노 [2,3-c]피리딘-9- 카복실레이트
아세토니트릴(8 mL) 중 메틸 3-메톡시-5,6-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-c]피리딘-9-카복실레이트(490 mg, 1.7 mmol) 및 나트륨 요오다이드(1.4 g, 9.3 mmol)의 혼합물에 트라이메틸실릴 클로라이드(1.1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하도록 하고, 포화 수성 나트륨 티오설페이트(50 mL)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 50/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 생성물(330 mg, 75%)을 수득하였다.
단계 8: 메틸 3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-5,6- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [2,3-c]피리딘-9- 카복실레이트
메틸 3-옥소-2,3,5,6-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-c]피리딘-9-카복실레이트(158 mg, 0.6 mmol), 4-(클로로메틸)-5-프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(414 mg, 1.4 mmol) 및 칼륨 포스페이트(396 mg, 1.9 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(130 mg, 42%)을 수득하였다.
단계 9: 3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-5,6- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [2,3-c]피리딘-9- 카복실산
메틸 3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-5,6-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-c]피리딘-9-카복실레이트(148 mg, 0.27 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 리튬 하이드록사이드(120 mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 2 M 염산(5 mL)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 83%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 523.2 [M+H]+; 및 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 7.93(s, 1H), 7.69(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66-7.65(m, 1H), 7.56-7.55(m, 2H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 5.10(s, 2H), 3.13-3.11(m, 2H), 3.04-3.02(m, 2H), 2.49-2.43(m, 1H), 1.19-1.17(m, 2H), 1.12-1.10(m, 2H).
실시예 5
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실산 -10,10- 다이옥사이드
Figure pct00064
단계 1: 메틸 3- 브로모 -4-(((2,5- 다이메톡시페닐 ) 티오 ) 메틸 ) 벤조에이트
N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(1.7 g, 5.5 mmol)의 혼합물에 칼륨 카보네이트(1.5 g, 11 mmol) 및 2,5-다이메틸벤젠 티올(0.83 mL, 6.1 mmol)을 빙욕하에 첨가하였다. 혼합물을 빙욕하에 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(2.0 g, 89%)을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.76(dd, J = 4.7, 2.2 Hz, 2H), 4.24(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.70(s, 3H).
단계 2: 메틸 3- 브로모 -4-(((2,5- 다이하이드록시페닐 ) 티오 ) 메틸 ) 벤조에이트
메틸 3-브로모-4-(((2,5-다이메톡시페닐)티오)메틸)벤조에이트(100 mg, 0.25 mmol)를 무수 다이클로로메탄(30 mL) 중에 질소 하에 용해하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(2.5 mL, 2.5 mmol, 1 M) 중 붕산 트라이브로마이드의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5 mL)로 급랭하고, 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(40 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(53 mg, 57%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 369.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 8- 하이드록시 -11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실레이트
메틸 3-브로모-4-(((2,5-다이하이드록시페닐)티오)메틸)벤조에이트(400 mg, 1.1 mmol), 구리 요오다이드(20 mg, 0.11 mmol), N,N-다이메틸글리신(33 mg, 0.32 mmol) 및 세슘 카보네이트(710 mg, 2.2 mmol)를 다이옥산(10 mL) 중에 질소하에 용해하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(60 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.84(m, 2H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56-6.49(m, 2H), 5.03(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.93(s, 3H).
단계 4: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실레이트
4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(100 mg, 0.33 mmol), 메틸 8-하이드록시-11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀-3-카복실레이트(60 mg, 0.21 mmol) 및 칼륨 포스페이트(66 mg, 0.31 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(50 mg, 43%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실레이트 -10,10- 다이옥사이드
다이클로로메탄(10 mL) 중 메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀-3-카복실레이트(200 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산(300 mg, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 나트륨 카보네이트 수용액(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(200 mg, 95%)을 수득하였다.
단계 6: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실산 -10,10- 다이옥사이드
메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티아-3-카복실레이트-10,10-다이옥사이드(200 mg, 0.34 mmol)를 테트라하이드로푸란(4 mL) 및 물(4 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 리튬 하이드록사이드(150 mg, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2 M 염산(5 mL)으로 산성으로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 61%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 572.1 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.96(m, 2H), 7.55(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.30-7.24(m, 3H), 6.96(dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 4.81(s, 2H), 2.17-2.10(m, 1H), 1.30-1.26(m, 2H), 1.19-1.14(m, 2H).
실시예 6
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실산
Figure pct00065
단계 1: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실산
메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀-3-카복실레이트(50 mg, 0.1 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 리튬 하이드록사이드(40 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 2 M 염산(3 mL)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 1/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 72%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 540.1 [M+H]+; 및 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.88(m, 2H), 7.39-7.37(m, 3H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.11(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.45(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.32(s, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.30-1.26(m, 2H), 1.15-1.12(m, 2H).
실시예 7
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실산 -10- 옥사이드
Figure pct00066
단계 1: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실레이트 -10- 옥사이드
메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀-3-카복실레이트(200 mg, 0.36 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중에 용해하고, 3-클로로벤조퍼옥소산(69 mg, 0.34 mmol)을 빙욕하에 나눠서 첨가하였다. 반응 용액을 빙욕하에 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 나트륨 카보네이트 수용액(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(154 mg, 75%)을 수득하였다.
단계 2: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -3- 카복실산 -10- 옥사이드
메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11H-다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀-3-카복실레이트-10-옥사이드(154 mg, 0.27 mmol)를 테트라하이드로푸란(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 리튬 하이드록사이드(120 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 2 M 염산(4 mL)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(134 mg, 89%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 556.1 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23(s, 1H), 7.80-7.77(m, 2H), 7.61-7.49(m, 4H), 7.40(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.94(q, J = 12.3 Hz, 2H), 4.86(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.56(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.46-2.42(m, 1H), 1.28-1.12(m, 4H).
실시예 8
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시)펜옥사틴 -3- 카복실산 -10,10- 다이옥사이드
Figure pct00067
단계 1: 메틸 3- 브로모 -4- 요오도벤조에이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트(5.0 g, 21.7 mmol)의 용액에 염산(40 mL, 120 mmol, 3 M)을 빙욕하에 첨가하고, 이어서 물(20 mL) 중 나트륨 니트라이트(1.65 g, 23.9 mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙욕하에 교반하였다. 물(20 mL) 중 칼륨 요오다이드(7.2 g, 43 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이설페이트(20 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 화합물(5.8 g, 78%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 3- 브로모 -4-((2,5- 다이메톡시페닐 ) 티오 ) 벤조에이트
메틸 3-브로모-4-요오도벤조에이트(500 mg, 1.0 mmol), 2,5-다이메톡시티오페놀(0.22 mL, 1.5 mol), L-프롤린(33 mg, 0.29 mmol), 구리 요오다이드(28 mg, 0.15 mmol) 및 칼륨 카보네이트(405 mg, 2.9 mmol)를 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(5 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(530 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.98(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72(d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H).
단계 3: 메틸 3- 브로모 -4-((2,5- 다이하이드록시페닐 ) 티오 ) 벤조에이트
메틸 3-브로모-4-((2,5-다이메톡시페닐)티오)벤조에이트(625 mg, 1.6 mmol)를 무수 다이클로로메탄(30 mL) 중에 질소하에 용해하고, 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(8.1 mL, 8.1 mmol, 1.0 M) 중 붕산 트라이브로마이드의 용액을 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5 mL)로 급랭하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(241 mg, 42%)을 수득하였다. MS(ESI, 음이온) m/z: 353.0 [M-H]-.
단계 4: 메틸 8- 하이드록시펜옥사틴 -3- 카복실레이트
메틸 3-브로모-4-((2,5-다이하이드록시페닐)티오)벤조에이트(241 mg, 0.68 mmol), N,N-다이메틸글리신(20 mg, 0.19 mmol), 구리 요오다이드(12 mg, 0.06 mmol) 및 세슘 카보네이트(440 mg, 1.32 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL) 중에 용해하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 화합물(50 mg, 27%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 275.0 [M+H]+.
단계 5: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시) 펜옥사틴 -3- 카복실레이트
4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(80 mg, 0.26 mmol), 메틸 8-하이드록시펜옥사틴-3-카복실레이트(50 mg, 0.18 mmol) 및 칼륨 포스페이트(60 mg, 0.28 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 화합물(56 mg, 57%)을 수득하였다.
단계 6: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시) 펜옥사틴 -3- 카복실레이트 -10,10- 다이옥사이드
다이클로로메탄(10 mL) 중 메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)펜옥사틴-3-카복실레이트(56 mg, 0.1 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(100 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 나트륨 카보네이트 수용액(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(56 mg, 94%)을 수득하였다.
단계 7: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 펜옥사틴 -3- 카복실산 -10,10- 다이옥사이드
메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)펜옥사틴-3-카복실레이트-10,10-다이옥사이드(60 mg, 0.1 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 리튬 하이드록사이드(44 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염산(2 mL, 2 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 60%)을 수득하였다.
LC-MS(ES-API, 음이온) m/z: 556.0 [M-H]-; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56(s, 1H), 8.20-8.18(m, 1H), 8.00-7.90(m, 2H), 7.62-7.48(m, 5H), 7.22-7.20(m, 1H), 5.07(s, 2H), 2.18-1.99(m, 1H), 1.35-1.14(m, 4H).
실시예 9
2'-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10',11'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,5'- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 ]-7'-카 복실 산
Figure pct00068
단계 1: 8- 메톡시 -5-메틸렌-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3-카 복실 산
무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 메틸 8-메톡시-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실산(510 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(1.8 mL, 5.4 mmol, 3.0 M) 중 마그네슘 브로마이드의 용액을 빙욕하에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 빙욕하에 30 분 동아 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 최종적으로 환류 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하도록 하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(20 mL)으로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 50/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(262 mg, 52%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 281.3 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(br.s, 1H), 7.85(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.23(m, 2H), 6.81-6.71(m, 2H), 5.39(d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.13-3.01(m, 4H).
단계 2: 메틸 8- 메톡시 -5-메틸렌-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실레이트
메틸 8-메톡시-5-메틸렌-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실산(250 mg, 0.89 mmol), 무수 메탄올(50 mg, 1.56 mmol) 및 트라이페닐포스핀(350 mg, 1.33 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(15 mL) 중에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 다이에틸 아조다이카복실레이트(0.22 mL, 1.4 mmol)를 서서히 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 급랭하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(220 mg, 84%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 295.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2'- 메톡시 -10',11'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,5'-다이벤조[ a,d][7]아눌렌 ]-7'- 카복실레이트
무수 다이클로로메탄(30 mL) 및 n-헥산(3.4 mL, 3.4 mmol, 1.0 M) 중 다이에틸 아연의 용액을 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 이어서 트라이플루오로아세트산(0.25 mL, 3.4 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 가온하고, 다이요오도메탄(0.27 mL, 3.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(10 mL) 중 메틸 8-메톡시-5-메틸렌-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실레이트(330 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(20 mL)으로 급랭하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 87%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 309.2 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2'- 하이드록시 -10',11'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,5'-다 이벤조[a,d][7]아 눌렌]-7'- 카복실레이트
메틸 2'-하이드록시-10',11'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,5'-다이벤조[a,d][7]아눌렌]-7'-카복실레이트(200 mg, 0.65 mmol)를 무수 다이클로로메탄(20 mL) 중에 질소하에 용해하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(1.4 mL, 1.4 mmol, 1.0 M) 중 붕산 트라이브로마이드의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5 mL)로 급랭하고, 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(80 mg, 41%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 295.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2'-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10',11'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,5'- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 ]-7'- 카복실레이트
4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(53 mg, 0.17 mmol), 메틸 2'-하이드록시-10',11'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,5'-다이벤조[a,d][7]아눌렌]-7'- 카복실레이트(40 mg, 0.14 mmol) 및 칼륨 포스페이트(58 mg, 0.27 mmol)를 DMF(8 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 60℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 66%)을 수득하였다.
단계 6: 2'-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10',11'- 다이하이드로스피로 [사이클로프로판-1,5'- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 ]-7'-카복실산
메틸 2'-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10',11'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,5'-다이벤조[a,d][7]아눌렌]-7'-카복실레이트(55 mg, 0.1 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 리튬 하이드록사이드(44 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염산(2 mL, 2 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(42 mg, 80%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 546.2 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.95(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.20(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 3.42-3.26(m, 4H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.36-1.28(m, 4H), 1.14-1.08(m, 2H), 0.93-0.86(m, 2H).
실시예 10
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로다이벤조[ b,f]티에핀 -3- 카복실산 -5- 옥사이드
Figure pct00069
단계 1: 메틸 4-( 브로모메틸 )-3- 요오도벤조에이트
탄소 테트라클로라이드(100 mL) 중 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(4.8 g, 17.5 mmol)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드(3.7 g, 21.0 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.4 g, 1.7 mmol)를 질소하에 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)으로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.0 g, 80%)을 수득하였다.
단계 2： 메틸 4-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 )-3- 요오도벤조에이트
트라이에틸 포스파이트(20 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-요오도벤조에이트(5.0 g, 14.0 mmol)의 용액을 150℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고, 트라이에틸 포스파이트를 진공하에 증류시켜 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.7 g, 100%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(2- 브로모 -5-( 메톡시메톡시 ) 스티릴 )-3- 요오도벤조에이트
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)-3-요오도벤조에이트(5.7 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 60% 나트륨 하이드라이드(660 mg, 27.5 mmol)를 빙욕하에 첨가하였다. 반응 용액을 빙욕하에 20 분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-브로모-5-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드(3.7 g, 15 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 빙욕하에 4 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(20 mL)으로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 40/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.6 g, 80%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-(2- 브로모 -5-( 메톡시메톡시 ) 펜에틸 )-3- 요오도벤조에이트
메틸 4-(2-브로모-5-(메톡시메톡시)스티릴)-3-요오도벤조에이트(5.2 g, 10.4 mmol), 나트륨 아세테이트(5.1 g, 62.3 mmol) 및 p-톨루엔설폰일 하이드라지드(11.6 g, 62.3 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL) 및 물(50 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 혼합물을 환류 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(4.5 g, 85%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 4-(2- 브로모 -5-( 메톡시메톡시 ) 펜에틸 )-3- 머캅토벤조에이트
메틸 4-(2-브로모-5-(메톡시메톡시)펜에틸)-3-요오도벤조에이트(500 mg, 1.0 mmol), 승화 황(95 mg, 3.0 mmol), 구리 요오다이드(18 mg, 0.1 mmol) 및 칼륨 카보네이트(273 mg, 2.0 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(113 mg, 3.0 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가온하고 5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 8/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(170 mg, 42%)을 수득하였다. LC-MS(ES-API, 음이온) m/z: 409.1 [M-H]-.
단계 6: 메틸 8-( 메톡시메톡시 )-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀 -3-카복실레이트
메틸 4-(2-브로모-5-(메톡시메톡시)펜에틸)-3-머캅토 벤조에이트(170 mg, 0.4 mmol), 구리 요오다이드(15 mg, 0.08 mmol), N,N-다이메틸글리신(8 mg, 0.07 mmol) 및 칼륨 카보네이트(263 mg, 1.24 mmol)를 무수 DMF(10 mL) 중에 질소하에 용해하고, 혼합물을 125℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(90 mg, 66%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.37(s, 4H).
단계 7: 메틸 8- 하이드록시 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀 -3- 카복실레이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메틸 8-(메톡시메톡시)-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀-3-카복실레이트(370 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 염산(20 mL, 60 mmol, 3 M)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 고체 칼륨 카보네이트로 중성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물(310 mg, 97%)을 수득하였다.
단계 8: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀 -3- 카복실레이트
DMF(10 mL) 중 메틸 8-하이드록시-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀-3-카복실레이트(310 mg, 1.1 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(500 mg, 1.6 mmol) 및 칼륨 포스페이트(340 g, 1.6 mmol)의 용액을 60℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고,생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(340 mg, 57%)을 수득하였다.
단계 9: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀 -3- 카복실레이트 -5- 옥사이드
다이클로로메탄(10 mL) 중 메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀-3-카복실레이트(130 mg, 0.24 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(45 mg, 0.22 mmol)을 빙욕하에 나눠서 첨라하고, 혼합물을 빙욕하에 밤새 교반하였다. 이어서 포화 나트륨 카보네이트 수용액(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 52%)을 수득하였다.
단계 10: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀 -3- 카복실산 -5- 옥사이드
메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀-3-카복실레이트-5-옥사이드(70 mg, 0.12 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용매 중에 용해한 후, 하이드록사이드(50 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염산(2 mL, 2 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(54 mg, 79%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 553.7 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18(s, 1H), 7.92(dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.42(m, 2H), 7.51-7.40(m, 3H), 6.86-6.79(m, 1H), 6.79(s, 1H), 4.87(s, 2H), 3.49-3.43(m, 4H), 2.44-2.37(m, 1H), 1.17-1.09(m, 4H).
실시예 11
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로다이벤조[ b,f]티에핀 -3- 카복실산 -5,5- 다이옥사이드
Figure pct00070
단계 1: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀 -3- 카복실레이트 -5,5- 다이옥사이드
다이클로로메탄(10 mL) 중 메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀-3-카복실레이트(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(220 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 나트륨 카보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(67 mg, 53%)을 수득하였다.
단계 2: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀 -3- 카복실산 -5,5- 다이옥사이드
메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]티에핀-3-카복실레이트-5,5-다이옥사이드(70 mg, 0.12 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합 용매 중에 용해한 후, 리튬 하이드록사이드(50 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염산(2 mL, 2 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 66%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 570.0 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48(s, 1H), 8.16-8.08(m, 1H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.64-7.45(m, 4H), 7.01-6.85(m, 2H), 4.97(s, 2H), 3.50-3.45(m, 4H), 2.47-2.42(m, 1H), 1.19-1.12(m, 4H).
실시예 12
2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10- 메틸 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -7- 카복실산
Figure pct00071
단계 1: 메틸 3- 브로모 -4-((2,5- 다이하이드록시페닐 )아미노) 벤조에이트
메탄올(50 mL) 중 메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트(5.0 g, 21.7 mmol) 및 2,5-하이드록시벤즈알데하이드(4.5 g, 33 mmol)의 혼합물을 40℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(1.65 g, 43.4 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(3.6 g, 47%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 3- 브로모 -4-(6- 하이드록시 -2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -3(4H)-일) 벤조에이트
다이클로로메탄(100 mL) 중 메틸 3-브로모-4-((2,5-다이하이드록시페닐)아미노)벤조에이트(3.0 g, 8.5 mmol)의 혼합물에 포름알데하이드(2.4 mmol) 및 아세트산(0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(30 mL)으로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.5 g, 81%)을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.26(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.05(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.90(s, 3H).
단계 3: 메틸 3- 브로모 -4-((2,5- 다이하이드록시벤질 )( 메틸 )아미노) 벤조에이트
메틸 3-브로모-4-(6-하이드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)벤조에이트(2.5 g, 6.9 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로하이드라이드(1.3 g, 34 mmol)를 빙욕하에 나눠서 첨가하고, 이어서 아세트산(20 mL)을 서서히 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)으로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.6 g, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 8.29(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.65(d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 4.24(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.75(s, 3H).
단계 4: 메틸 2- 하이드록시 -10- 메틸 -10,11- 다이하이드로다이벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀-7- 카복실레이트
메틸 3-브로모-4-((2,5-다이하이드록시벤질)(메틸)아미노)벤조에이트(1.6 g, 4.4 mmol), 구리 요오다이드(83 mg, 0.44 mmol), N,N-다이메틸글리신(140 mg, 1.36 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.8 g, 8.6 mmol)를 다이옥산(50 mL) 중에 질소하에 용해하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(680 mg, 55%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 286.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10- 메틸 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -7- 카복실레이트
메틸 2-하이드록시-10-메틸-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f][1,4]옥사제핀-7-카복실레이트(680 mg, 2.4 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(1.0 g, 3.3 mmol) 및 칼륨 포스페이트(760 mg, 3.6 mmol)를 DMF(20 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(750 mg, 57%)을 수득하였다.
단계 6: 메틸 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10- 메틸 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -7- 카복실산
메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-메틸-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f][1,4]옥사제핀-7-카복실레이트(750 mg, 1.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(15 mL) 및 물(15 mL)의 혼합 용매 중에 용해한 후, 리튬 하이드록사이드(570 mg, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 4 일 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 염산(10 mL, 2 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(530 mg, 73%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 537.3 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.46(m, 5H), 7.09(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73-6.68(m, 2H), 4.83(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.01(s, 3H), 2.44-2.34(m, 1H), 1.19-1.06(m, 4H).
실시예 13
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-9- 플루오로 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -3- 카복실산
Figure pct00072
단계 1: 2- 플루오로 -3,6- 다이메톡시벤즈알데하이드
무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2-플루오로-1,4-다이메톡시벤젠(1.0 g, 6.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, n-헥산(2.9 mL, 7.0 mmol, 2.4 M) 중 n-부틸리튬의 용액을 서서히 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 DMF(0.54 mL, 7.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 아세트산(5 mL)을 적가하여 반응 생성물을 급랭하고, 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(800 mg, 68%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 185.1 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.44(s, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.71-6.68(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H).
단계 2: 메틸 3- 브로모 -4-(2- 플루오로 -3,6- 다이메톡시스티릴 ) 벤조에이트
출발 물질로서 2-플루오로-3,6-다이메톡시벤즈알데하이드(2.0 g, 10.9 mmol) 및 메틸 3-브로모-4-((다이에톡시포스포릴)메틸)벤조에이트(6.0 g, 16.4 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 3에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(2.7 g, 65%)을 제조하였다.
단계 3: 메틸 3- 브로모 -4-(2- 플루오로 -3,6- 다이메톡시펜에틸 ) 벤조에이트
출발 물질로서 메틸 3-브로모-4-(2-플루오로-3,6-다이메톡시스티릴)벤조에이트(2.5 g, 6.3 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 4에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(1.9 g, 77%)을 제조하였다.
단계 4: 메틸 3- 브로모 -4-(2- 플루오로 -3,6- 다이하이드록시펜에틸 ) 벤조에이트
메틸 3-브로모-4-(2-플루오로-3,6-다이메톡시펜에틸)벤조에이트(1.9 g, 4.6 mmol)를 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중에 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(18.6 mL, 18.6 mmol, 1 M) 중 붕산 트라이브로마이드의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올(5 mL)로 급랭하고, 다이클로로메탄(30 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 연속하여 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.8 g, 100%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 9- 플루오로 -8- 하이드록시 -10,11- 다이하이드로 - 다이벤조[b,f]옥세핀 -3- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 3-브로모-4-(2-플루오로-3,6-다이하이드록시펜에틸)벤조에이트(1.9 g, 5.1 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 6에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 7%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.76(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.84-6.79(m, 1H), 4.96(d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.25-3.21(m, 2H), 3.17-3.09(m, 2H).
단계 6: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-9- 플루오로 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -3- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 9-플루오로-8-하이드록시-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀-3-카복실레이트(100 mg, 0.35 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(150 mg, 0.49 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 7에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(150 mg, 78%)을 제조하였다.
단계 7: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-9- 플루오로 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -3- 카복실산
출발 물질로서 메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-9-플루오로-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀-3-카복실레이트(150 mg, 0.27 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 8에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 83%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 539.7 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90(s, 1H), 7.68-7.67(m, 2H), 7.59-7.44(m, 3H), 7.38-7.36(m, 1H), 6.97-6.88(m, 2H), 4.90(s, 2H), 3.15-3.13(m, 2H), 2.95-2.94(m, 2H), 2.43-2.41(m, 1H), 1.18-1.07(m, 4H).
실시예 14
2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복실산
Figure pct00073
단계 1: 2- 클로로 -5- 메톡시 -4- 메틸피리미딘
2,4-다이클로로-5-메톡시피리미딘(5.0 g, 28 mmol), 트라이메틸보록신(9 mL, 32 mmol), 트랜스다이클로로비스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(II)(2.0 g, 2.8 mmol) 및 칼륨 인산(11.8 g, 55.8 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.8 g, 87%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 159.0 [M+H]+.
단계 2: 2- 클로로 -5- 메톡시피리미딘 -4- 카브알데하이드
1,4-다이옥산(100 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-4-메틸피리미딘(3.8 g, 24 mmol) 및 셀레늄 다이옥사이드(11 g, 97 mmol)의 용액을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.2 g, 52%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.19(s, 1H), 8.64(s, 1H), 4.11(s, 3H).
단계 3: 메틸 3- 브로모 -4-(2-(2- 클로로 -5- 메톡시피리미딘 -4-일)비닐) 벤조에이트
출발 물질로서 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-카브알데하이드(3.2 g, 19 mmol) 및 메틸 3-브로모-4-((다이에톡시포스포릴)메틸)벤조에이트(10.0 g, 27 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 3에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(7.0 g, 98%)을 제조하였다.
단계 4: 메틸 3- 브로모 -4-(2-(2- 클로로 -5- 메톡시피리미딘 -4-일)에틸) 벤조에이트
출발 물질로서 메틸 3-브로모-4-(2-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)비닐)벤조에이트(7.0 g, 18.3 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 4에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(3.0 g, 43%)을 제조하였다.
단계 5: 메틸 3- 브로모 -4-(2-(2- 클로로 -5- 하이드록시피리미딘 -4-일)에틸) 벤조에이트
출발 물질로서 메틸 3-브로모-4-(2-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)에틸)벤조에이트(3.0 g, 7.8 mmol)를 사용하여, 실시예 13의 단계 4에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(2.7 g, 93%)을 제조하였다.
단계 6: 메틸 2- 클로로 -10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 3-브로모-4-(2-(2-클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)에틸)벤조에이트(1.4 g, 3.8 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 6에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(510 mg, 47%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 291.1 [M+H]+.
단계 7: 2- 메톡시 -10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-d]피리미딘-7-카복실산
메틸 2-클로로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-d]피리미딘-7-카복실레이트(500 mg, 1.7 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(371 mg, 6.9 mmol)를 무수 메탄올(50 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염산(5 mL, 2 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 2/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(400 mg, 85%)을 수득하였다.
단계 8: 2- 하이드록시 -10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-d]피리미딘-7-카 복실 산
농축 염산(5 mL) 중 2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(46 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케익을 물(10 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 66%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 259.0 [M+H]+.
단계 9: 메틸 2- 하이드록시 -10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복실레이트
메탄올(5 mL) 중 메틸 2-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산의 용액에 티온일 클로라이드(0.012 mL, 0.17 mmol)를 빙욕에서 서서히 적가하고, 혼합물을 환류 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 63%)을 수득하였다.
단계 10: 메틸 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 2-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-d]피리미딘-7-카복실레이트(20 mg, 0.073 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(33 mg, 0.11 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 7에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(11 mg, 28%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 538.3 [M+H]+.
단계 11: 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복실산
출발 물질로서 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-d]피리미딘-7-카복실레이트(80 mg, 0.15 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 8에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(46 mg, 59%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 524.3 [M+H]+; 및 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 7.89(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.23(m, 4H), 5.18(s, 2H), 3.27-3.22(m, 2H), 3.16-3.12(m, 2H), 2.39-2.35(m, 1H), 1.30-1.29(m, 2H), 1.17-1.15(m, 2H).
실시예 15
7-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로다이벤조[ b,f]옥세핀 -2- 카복실산
Figure pct00074
단계 1: 메틸 4- 브로모 -3-( 브로모메틸 ) 벤조에이트
출발 물질로서 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(16.6 g, 72.5 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계1에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(21.0 g, 91%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.95(s, 3H).
단계 2: 메틸 4- 브로모 -3-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 ) 벤조에이트
출발 물질로서 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트(6.8 g, 22 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 담황색 오일로서 표제 화합물(8.0 g, 99%)을 제조하였다.
단계 3: 메틸 3-(2,4- 비스((t-부틸다이메틸실릴)옥시)스티릴 )-4- 브로모벤조에이트
출발 물질로서 메틸 4-브로모-3-((다이에톡시포스포릴)메틸)벤조에이트(10 g, 27 mmol) 및 2,4-비스((t-부틸(다이메틸)실릴)옥시)벤즈알데하이드(9.3 g, 25 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 3에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(8.1 g, 55%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.30(d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.38(d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 1.10(s, 9H), 1.02(s, 9H), 0.28(s, 6H), 0.25(s, 6H).
단계 4: 메틸 3-(2,4- 비스((t-부틸다이메틸실릴)옥시)펜에틸 )-4- 브로모벤조에이트
출발 물질로서 메틸 3-(2,4-비스((t-부틸다이메틸실릴)옥시)스티릴)-4-브로모벤조에이트(8.1 g, 14 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 4에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(7.5 g, 92%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.80(m, 2H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.64-7.59(m, 1H), 6.90(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37-6.34(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.06-2.98(m, 2H), 2.88-2.81(m, 2H), 1.05(s, 9H), 1.00(s, 9H), 0.28(s, 6H), 0.20(s, 6H).
단계 5: 메틸 4- 브로모 -3-(2,4- 다이하이드록시펜에틸 ) 벤조에이트
출발 물질로서 메틸 3-(2,4-비스((t-부틸다이메틸실릴)옥시)펜에틸)-4-브로모벤조에이트(8.0 g, 13.8 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 5에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(4.0 g, 82%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 351.0 [M+H]+.
단계 6: 메틸 7- 하이드록시 -10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -2- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 4-브로모-3-(2,4-다이하이드록시펜에틸)벤조에이트(2.0 g, 5.7 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 6에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(680 mg, 44%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50(s, 1H), 7.81(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.11-3.05(m, 2H), 2.99-2.93(m, 2H).
단계 7: 메틸 7-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -2- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 7-하이드록시-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀-2-카복실레이트(680 mg, 2.5 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(840 mg, 2.8 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 7에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(1.1 g, 82%)을 제조하였다.
단계 8: 7-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀 -2- 카복실산
출발 물질로서 메틸 7-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로다이벤조[b,f]옥세핀-2-카복실레이트(1.1 g, 2.1 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 단계 8에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(400 mg, 40%)을 제조하였다.
MS(ESI, 음이온) m/z: 520.2 [M-H]-; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83-7.73(m, 2H), 7.62-7.56(m, 2H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.21(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 3.10-3.03(m, 2H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.47-2.40(m, 1H), 1.21-1.08(m, 4H).
실시예 16
3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-5,6-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [2,3-b]피리딘-9- 카복실산
Figure pct00075
단계 1: 메틸 4-(2-(5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3-일)비닐)-3-( 메톡시메톡시 ) 벤조에이트
출발 물질로서 메틸 4-(다이에톡시포스포릴메틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(2.0 g, 5.78 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카브알데하이드(1.53 g, 6.94 mmol)를 사용하여(WO 2011/103202의 180면의 단계 2의 중간체 110의 합성 참조), 실시예 3의 단계 6에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(2.1 g, 88%)을 제조하였다.
단계 2: 메틸 4-(2-(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일)에틸)-3-( 메톡시메톡시 ) 벤조에이트
출발 물질로서 메틸 4-(2-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(400 mg, 0.97 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 7에 기재된 방법에 따라 무색 오일로서 표제 화합물(320 mg, 80%)을 제조하였다.
단계 3: 메틸 4-(2-(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일)에틸)-3- 하이드록시벤조에이트
출발 물질로서 메틸 4-(2-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)에틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(450 mg, 1.1 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 8에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 75%)을 제조하였다.
단계 4: 메틸 3- 브로모 -5,6- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [2,3-b]피리딘-9-카복실레이트
제 1 구리 클로라이드(26 mg, 0.26 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄 다이온(10 mg, 0.05 mmol), 세슘 카보네이트(351 mg, 1.1 mmol) 및 메틸 4-(2-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)에틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(200 mg, 0.54 mmol)를 N-메틸피롤리돈(5 mL) 중에 질소하에 용해하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 2/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 55%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 3- 하이드록시 -5,6- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [2,3-b]피리딘-9- 카복실레이트
구리 요오다이드(6 mg, 0.03 mmol), N,N-다이메틸글리신(14 mg, 0.16 mmol), 칼륨 포스페이트(70 mg, 0.33 mmol) 및 메틸 3-브로모-5,6-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-b]피리딘-9-카복실레이트(100 mg, 0.3 mmol)를 물(5 mL) 중에 질소하에 용해하였다. 반응 혼합물을 180℃로 가열하고 마이크로파로 30 분 동안 조사하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 M 염산(10 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(56 mg, 69%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 272.1 [M+H]+.
단계 6: 메틸 3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-5,6- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [2,3-b]피리딘-9- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 3-하이드록시-5,6-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-b]피리딘-9-카복실레이트(65 mg, 0.24 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(102 mg, 0.33 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 11에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 54%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 537.0 [M+H]+.
단계 7: 3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-5,6- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [2,3-b]피리딘-9- 카복실산
출발 물질로서 메틸 3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-5,6-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[2,3-b]피리딘-9-카복실레이트(70 mg, 0.13 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 12에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 66%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 523.2 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.57(m, 5H), 7.56-7.48(m, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 3.17-3.10(m, 2H), 3.01-2.98(m, 2H), 2.47-2.41(m, 1H), 1.18-1.15(m, 2H), 1.14-1.12(m, 2H).
실시예 17
2-((1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실산
Figure pct00076
단계 1: 5-( 클로로메틸 )-1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H- 피라졸
다이클로로메탄(10 mL) 중 1H-벤조트라이아졸(350 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 티온일 클로라이드(0.21 mL, 3.0 mmol)를 빙욕에서 서서히 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL) 중 (1-(2,6-다이클로로페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)메탄올(560 mg, 2.0 mmol)의 용액에 적가하였다(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25(2), 280-284]에 기재된 합성 방법 참조). 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(530 mg, 89%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-((1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(200 mg, 0.73 mmol) 및 5-(클로로메틸)-1-(2,6-다이클로로페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸(150 mg, 0.49 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 11에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(250 mg, 94%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 538.1 [M+H]+.
단계 3: 2-((1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실산
출발 물질로서 메틸 2-((1-(2,6-다이클로로페닐)-4-이소프로필-1H-피라졸-5-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(250 mg, 0.46 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 12에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(160 mg, 66%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 524.4 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02(s, 1H), 7.71-7.67(m, 3H), 7.56-7.53(m, 3H), 7.43-7.37(m, 2H), 6.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.16-3.10(m, 3H), 2.99-2.93(m, 2H), 1.23(d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 18
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로-5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
Figure pct00077
단계 1: 8- 메톡시 -10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
트라이플루오로아세트산(8 mL) 중 8-메톡시-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실산(300 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 트라이에틸실란(0.85 mL, 5.3 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 50/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(200 mg, 70%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 269.2 [M+H]+.
단계 2: 8- 하이드록시 -10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
출발 물질로서 8-메톡시-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실산(200 mg, 0.74 mmol)을 사용하여, 실시예 9의 단계 4에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(170 mg, 90%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 255.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 8- 하이드록시 -10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3-카 복실레이 트
메탄올(20 mL) 중 8-하이드록시-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실산(190 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 티온일 클로라이드(0.1 mL, 1.0 mol)를 적가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(20 mL)로 급랭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물(190 mg, 95%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 269.2 [M+H]+.
단계 4: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 8-하이드록시-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실레이트(65 mg, 0.24 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(102 mg, 0.34 mmol)을 사용하여, 실시예 9의 단계 5에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 85%)을 제조하였다.
단계 5: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
출발 물질로서 메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실레이트(110 mg, 0.21 mmol)를 사용하여, 실시예 9의 단계 6에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(90 mg, 84%)을 제조하였다.
MS(ESI, 음이온) m/z: 518.2 [M-H]-; 및 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.86(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.37(m, 2H), 7.32-7.29(m, 1H), 7.21(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.58(m, 2H), 4.75(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.23-3.21(m, 2H), 3.13-3.11(m, 2H), 2.19-2.14(m, 1H), 1.15-1.10(m, 2H), 0.94-0.83(m, 2H).
실시예 19
2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-N-( 메틸설폰일 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복스아미드
Figure pct00078
단계 1: 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡 시)-N-( 메틸설폰일 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복스아미드
2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산(750 mg, 1.4 mmol), 메탄설폰아미드(170 mg, 1.8 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(230 mg, 1.9 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(360 mg, 1.9 mmol)를 다이클로로메탄(30 mL) 중에 용해하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 14%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 599.8 [M+H]+; 및 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.66(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36 -7.24(m, 5H), 6.42(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.80(s, 1H), 3.43(s, 3H), 3.22-3.17(m, 2H), 3.13-3.07(m, 2H), 2.35-2.31(m, 1H), 1.28-1.25(m, 2H), 1.17-1.12(m, 2H).
실시예 20
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로다이벤조[ b,f]옥세핀 -2- 카복실산
Figure pct00079
출발 물질로서 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트를 사용하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(25 mg)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 521.7 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.72(m, 2H), 7.64-7.57(m, 2H), 7.55-7.49(m, 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.65-6.58(m, 1H), 4.82(s, 2H), 3.11- 3.05(m, 2H), 3.02-2.97(m, 2H), 2.44-2.38(m, 1H), 1.27-1.21(m, 4H).
실시예 21
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-5-옥소-10,11-다 이하 이드로-5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -2- 카복실산
Figure pct00080
출발 물질로서 다이메틸 2-메틸테레프탈레이트를 사용하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(180 mg)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 534.3 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.85(m, 4H), 7.63-7.57(m, 2H), 7.55-7.49(m, 1H), 6.84-6.76(m, 2H), 4.98(s, 2H), 3.18-3.13(m, 2H), 3.12-3.07(m, 2H), 2.49-2.43(m, 1H), 1.19-1.12(m, 4H).
실시예 22
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-11H- 다이벤조[b,f][1,4]옥사티에핀 -2- 카복실산 -10,10- 다이옥사이드
Figure pct00081
출발 물질로서 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(140 mg)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 572.0 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.13(m, 2H), 7.38-7.27(m, 6H), 6.70-6.96(m, 1H), 4.81(s, 4H), 2.13-2.07(m, 1H), 1.28-1.17(m, 4H).
실시예 23
2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-8- 카복실산
Figure pct00082
출발 물질로서 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트를 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(180 mg)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 523.3 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89(s, 1H), 7.89(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.49(m, 3H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.16-3.09(m, 2H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.56-2.52(m, 1H), 1.20-1.16(m, 2H), 1.14-1.09(m, 2H).
실시예 24
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-1- 메틸 -1,4-다 이하이드로크로메노[4,3-c]피 라졸-3- 카복실산
Figure pct00083
단계 1: 에틸 2-(6- 메톡시 -4- 옥소크로만 -3-일)-2- 옥소아세테이트
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 6-메톡시크로만-4-온(2.0 g, 11 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란(6.0 mL, 12 mmol, 2.0 M) 중 비스(트라이메틸실릴) 나트륨 아미드의 용액을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 다이에틸 옥살레이트(2.3 mL, 17 mmol)를 서서히 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 염산(30 mL, 1 M)으로 산성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.0 g, 96%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 279.3 [M+H]+.
단계 2: 에틸 8- 메톡시 -1- 메틸 -1,4- 다이하이드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실레이트
에틸 2-(6-메톡시-4-옥소크로만-3-일)-2-옥소아세테이트(4.0 g, 14 mmol)를 고온 에탄올(50 mL) 중에 용해한 후, 메틸 하이드라진(5.2 mL, 16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(230 mg, 6%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 289.2 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23(s, 3H), 3.84(s, 3H), 1.41(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 8- 하이드록시 -1- 메틸 -1,4- 다이하이드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카 복실레이 트
출발 물질로서 에틸 8-메톡시-1-메틸-1,4-다이하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(230 mg, 0.8 mmol)를 사용하여, 실시예 9의 단계 4에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(210 mg, 96%)을 제조하였다.
단계 4: 에틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1- 메틸 -1,4- 다이하이드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실레이트
출발 물질로서 에틸 8-하이드록시-1-메틸-1,4-다이하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(220 mg, 0.8 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(364 mg, 1.2 mmol)을 사용하여, 실시예 9의 단계 5에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 28%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 540.5 [M+H]+.
단계 5: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-1- 메틸 -1,4- 다이하이드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실산
에틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-메틸-1,4-다이하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(100 mg, 0.19 mmol)를 테트라하이드로푸란(12 mL) 및 물(3 mL)의 혼합 용매 중에 용해한 후, 나트륨 하이드록사이드(14 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 염산(3 mL, 1 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(93 mg, 98%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 512.4 [M+H]+; 및 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.61(m, 2H), 7.55-7.52(m, 1H), 7.04(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64-6.62(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.87(s, 2H), 4.12(s, 3H), 2.50-2.45(m, 1H), 1.22-1.11(m, 4H).
실시예 25
2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-5-옥소-10,11-다 이하 이드로-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7- 카복실산
Figure pct00084
단계 1: 메틸 2-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 ) 니코티네이트
트라이에틸 포스파이트(26 mL, 156 mmol) 중 메틸 2-(클로로메틸)니코티네이트(10.0 g, 53 mmol)의 혼합물(WO 2010/011375의 51면 실시예 10의 단계 2에 기재된 합성 방법 참조)을 120℃에서 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 트라이에틸 포스파이트를 진공하에 증류시켜 제거하였다. 생성된 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(15.0 g, 96%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-(4- 브로모스티릴 ) 니코티네이트
출발 물질로서 메틸 2-((다이에톡시포스포릴)메틸)니코티네이트(15.0 g, 52 mmol) 및 4-브로모벤즈알데하이드(9.7 g, 52 mmol)를 사용하여, 실시예 2의 단계 3에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(11.0 g, 66%)을 제조하였다.
단계 3: 메틸 2-(4- 브로모펜에틸 ) 니코티네이트
출발 물질로서 메틸 2-(4-브로모스티릴)니코티네이트(11.0 g, 34 mmol)를 사용하여, 실시예 2의 단계 4에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(11.0 g, 99%)을 제조하였다.
단계 4: 2-(4- 브로모페닐 )-3-( 메톡시카본일 )피리딘-1- 옥사이드
클로로포름(100 mL) 중 메틸 2-(4-브로모펜에틸)니코티네이트(11.0 g, 34 mmol)으 혼합물에 m-클로로퍼벤조산(8.4 g, 41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 고체 나트륨 카보네이트(5.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(11.0 g, 95%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 2-(4- 브로모펜에틸 )-6- 클로로니코티네이트
2-(4-브로모페닐)-3-(메톡시카본일)피리딘-1-옥사이드(13.0 g, 38 mmol)를 인 옥시클로라이드(35 mL) 중에 빙욕하에 용해하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 30 분 동안 교반하고, 이어서 환류 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물(700 mL)을 서서히 첨가하여 반응 생성물을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 고체 나트륨 카보네이트(22 g)로 염기성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.1 g, 37%)을 수득하였다.
단계 6: 메틸 2-(4- 브로모펜에틸 )-6- 메톡시니코티네이트
메틸 2-(4-브로모펜에틸)-6-클로로니코티네이트(5.4 g, 15 mmol)를 메탄올(100 mL) 중에 용해하고, 메탄올(15 mL, 75 mmol, 5.0 M) 중 나트륨 메틸레이트의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드(400 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.0 g, 94%)을 수득하였다.
단계 7: 2-(4- 브로모펜에틸 )-6- 메톡시니코틴산
메틸 2-(4-브로모펜에틸)-6-메톡시니코티네이트(5.0 g, 14 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL) 및 물(50 mL)의 혼합 용매 중에 용해한 후, 나트륨 하이드록사이드(5.6 g, 140 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염산(80 mL, 2 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(4.8 g, 100%)을 수득하였다.
단계 8: 7- 브로모 -2- 메톡시 -10,11- 다이하이드로 -5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [ 1,2-b]피리딘 -5-온
출발 물질로서 2-(4-브로모펜에틸)-6-메톡시니코틴산(5.4 g, 16 mmol)을 사용하여, 실시예 2의 단계 6에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(800mg, 20%)을 제조하였다.
단계 9: 메틸 2-메톡시-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7- 카복실레이트
7-브로모-2-메톡시-10,11-다이하이드로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(1.8 g, 5.7 mmol), 트라이에틸아민(1.56 mL, 11 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(460 mg, 0.63 mmol)을 메탄올(100 mL) 중에 용해하고, 반응 혼합물을 고온멸균기에 넣고 100℃로 가열하고 2일 동안 일산화탄소(3.0 MPa)하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(280 mg, 17%)을 수득하였다.
단계 10: 메틸 2,5-다이옥소-2,5,10,11-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b] 피리딘-7- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 2-메톡시-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-카복실레이트(280 mg, 0.94 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 10에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(210 mg, 79%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.36(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14(d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.35(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.24-3.17(m, 2H), 3.13-3.07(m, 2H).
단계 11: 메틸 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7- 카복실레이트
4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(260 mg, 0.86 mmol), 메틸 2,5-다이옥소-2,5,10,11-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-카복실레이트(200 mg, 0.7 mmol) 및 칼륨 포스페이트(212 mg, 1.0 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(220 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.37(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.28(m, 4H), 6.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.24-3.20(m, 4H), 2.36-2.32(m, 1H), 1.33-1.28(m, 2H), 1.20-1.14(m, 2H).
단계 12: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7- 카복실산
메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-카복실레이트(220 mg, 0.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(6 mL) 및 물(6 mL)의 혼합 용매 중에 용해한 후, 나트륨 하이드록사이드(80 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 염산(5 mL, 1 M)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 50%)을 수득하였다.
MS(ESI, 음이온) m/z: 533.2 [M-H]-; 및 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.38(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.36(m, 3H), 7.32-7.28(m, 1H), 6.60(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.26-3.22(m, 4H), 2.38-2.30(m, 1H), 1.33-1.30(m, 2H), 1.21-1.15(m, 2H).
실시예 26
2-((4- 사이클로프로필 -1-(2,6- 다이클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실산
Figure pct00085
출발 물질로서 (4-사이클로프로필-1-(2,6-다이클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올을 사용하여(WO 2009/12125의 24면 중간체 16의 합성 참조), 실시예 17에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(124 mg)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 522.0 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80(m, 2H), 7.47(s, 1H), 7.37-7.35(m, 3H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.23-7.17(m, 1H), 6.40(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 3.23-3.17(m, 2H), 3.14-3.06(m, 2H), 1.95-1.87(m, 1H), 0.98-0.92(m, 2H), 0.74-0.66(m, 2H).
실시예 27
8-((1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일) 메톡시 )-5-옥소 -10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
Figure pct00086
단계 1: 2- 아지도 -1,3- 다이클로로벤젠
에틸 아세테이트(100 mL) 중 2,6-다이클로로아닐린(5.0 g, 31 mmol)의 혼합물에 농축 염산(30 mL)을 빙욕하에 첨가하고, 이어서 물(15 mL) 중 나트륨 니트라이트(6.4 g, 93 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 혼합물을 빙욕하에 30 분 동안 교반하였다. 물(10 mL) 중 나트륨 아지드(6.1 g, 93 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 계속 교반하고, 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.5 g, 95%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 4- 메틸펜트 -2- 인오에이트
무수 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 3-메틸부트-1-인(10.0 g, 147 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, n-헥산(67 mL, 160 mmol, 2.4 M) 중 n-부틸리튬의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 메틸클로로포름에이트(11.6 mL, 150 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 5 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)으로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(3.4 g, 18%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.74(s, 3H), 2.68(s, 1H), 1.23(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 3: 메틸 1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-카복실레이트
2-아지도-1,3-다이클로로벤젠(3.9 g, 21 mmol) 및 메틸 메틸 4-메틸펜트-2-인오에이트(2.1 g, 17 mmol)를 질소 하에 톨루엔(100 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물(1.1 g, 21%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 314.1 [M+H]+.
단계 4:(1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일)메탄올
무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(160 mg, 4.2 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 메틸 1-(2,6-다이클로로페닐)-4-이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복실레이트(1.1 g, 3.5 mmol)의 용액을 빙욕에서 적가하고, 혼합물을 빙욕에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 메탄올(5 mL)로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 8/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(630 mg, 63%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 286.0 [M+H]+.
단계 5: 5-( 클로로메틸 )-1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H-1,2,3- 트라이아졸
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중 (1-(2,6-다이클로로페닐)-4-이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(60 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 탄소 테트라클로라이드(2 mL) 및 트라이페닐포스핀(110 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(60 mg, 94%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 304.0 [M+H]+.
단계 6: 메틸 8-((1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H-1,2,3- 트라이아 졸-5-일) 메톡시 )-5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 8-하이드록시-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실레이트(150 mg, 0.53 mmol) 및 5-(클로로메틸)-1-(2,6-다이클로로페닐)-4-이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸(200 mg, 0.65 mmol)을 사용하여, 실시예 2의 단계 9에 기재된 방법에 따라 담황색 오일로서 표제 화합물(276 mg, 94%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 550.3 [M+H]+.
단계 7: 8-((1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-이소프로필-1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일) 메톡시 )-5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
출발 물질로서 메틸 8-((1-(2,6-다이클로로페닐)-4-이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메톡시)-5-옥소-10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-3-카복실레이트(260 mg, 0.47 mmol)를 사용하여, 실시예 2의 단계 10에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(230 mg, 91%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 536.2 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.69(s, 1H), 8.42(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77-7.75(m, 2H), 7.67-7.62(m, 1H), 7.47(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83-6.81(m, 2H), 5.16(s, 2H), 3.32-3.26(m, 1H), 3.18-3.09(m, 4H), 1.34(d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 28
8-((4- 사이클로프로필 -1-(2,6- 다이클로로페닐 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일) 메톡시 )-5-옥소-10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d][7]아눌렌 -3- 카복실산
Figure pct00087
출발 물질로서 사이프로테론 아세틸렌을 사용하여, 실시예 27에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(160 mg)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 534.3 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 8.19-8.07(m, 2H), 7.56-7.47(m, 2H), 7.42(dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.64(d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 3.24-3.16(m, 4H), 2.02-1.96(m, 1H), 1.25-1.18(m, 2H), 1.14-1.04(m, 2H).
실시예 29
2-(2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복스아미도 ) 에탄설폰산
Figure pct00088
단계 1: 2-(2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복스아미도 ) 에탄설폰산
N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산(0.5 g, 1.0 mmol) 및 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.52 g，1.4 mmol)의 혼합물에 타우린(0.2 g, 2.0 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.3 g, 0.4 mmol)을 빙욕에서 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(v/v) = 15/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(310 mg, 50%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 629.7 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59-7.48(m, 5H), 7.42-7.36(m, 2H), 6.42(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.14(s, 1H), 3.13-3.10(m, 2H), 2.99-2.91(m, 2H), 2.55-2.52(m, 1H), 1.19-1.16(m, 2H), 1.14-1.09(m, 2H).
실시예 30
2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 벤조 [6,7] 옥세피노[3,2-b]피리딘 -7- 카복실산
Figure pct00089
단계 1: 메틸 4-(2-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)비닐)-3- 하이드록시벤조에이트
출발 물질로서 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(450 mg, 1.1 mmol), 실시예 3의 단계 8에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 75%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 365.1 [M+2]+.
단계 2: 메틸 2- 메톡시벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실레이트
질소하에, 구리 (II) 트라이플루오로메탄설포네이트 및 톨루엔(60 mg, 0.12 mmol)의 착체, 세슘 카보네이트(540 mg, 1.66 mmol) 및 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)비닐)-3-하이드록시벤조에이트(400 mg, 1.1 mmol)를 피리딘(30 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 환류 가온하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 2/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(96 mg, 31%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 284.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-옥소-1,2- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 2-메톡시벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(50 mg, 0.18 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 10에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(31 mg, 55%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 270.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시) 벤조 [6,7] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(31 mg, 0.12 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(53 mg, 0.18 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 11에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(42 mg, 66%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 535.1 [M+H]+.
단계 5: 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 벤조 [6,7] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-7- 카복실산
출발 물질로서 메틸 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시) 벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(42 mg, 0.08 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 12에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(32 mg, 80%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 521.3 [M+H]+; 및 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.83(m, 2H), 7.38(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 6.90(d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.76(d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 2.36-2.29(m, 1H), 1.18-1.11(m, 2H), 0.95-0.84(m, 2H).
실시예 31
3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-6,7- 다이하이드로 - 5H- 벤조[7,8]옥소시노 [3,2-b]피리딘-10- 카복실산
Figure pct00090
단계 1: 메틸 4-아세틸-3- 하이드록시벤조에이트
메탄올(80 mL) 중 4-브로모-2-하이드록시아세토페논(8.0 g, 37.2 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.6 g, 0.8 mmol) 및 트라이에틸아민(7.6 g, 75 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 고온멸균기에 넣고, 100℃에서 24 시간 동안 일산화탄소(4.0 MPa)하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(7.2 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 12.17(s, 1H), 7.82(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.70(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-(3-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)-3- 하이드록시프로판오일 )-3- 하이드록시벤조에이트
메탄올(90 mL) 중 메틸 4-아세틸-3-하이드록시벤조에이트(3.0 g, 15.5 mmol) 및 3-브로모-6-메톡시-2-카브알데하이드(3.3 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 메탄올(6.3 mL, 32 mmol, 5 M) 중 나트륨 메톡사이드의 용액을 실온에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(500 mL)으로 급랭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.6 g, 25%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(3-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)아크릴오일)-3- 하이드록시벤조에이트
다이클로로메탄(40 mL) 중 메틸 4-(3-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-3-하이드록시프로판오일)-3-하이드록시벤조에이트(1.6 g, 3.9 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(24 mg, 0.2 mmol), 트라이에틸아민(510 mg, 5.1 mmol) 및 트라이플루오로무수 아세트산(1.1 g, 5.1 mmol)을 빙욕하에 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 빙욕하에 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.5 g, 98%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-(3-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)프로판오일)-3- 하이드록시벤조에이트
메틸 4-(3-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)아크릴오일)-3-하이드록시벤조에이트(4.0 g, 10.2 mmol), 나트륨 아세테이트(4.2 g, 51 mmol) 및 p-톨루엔설폰일 하이드라지드(9.5 g, 51 mmol)를 테트라하이드로푸란(80 mL) 및 물(40 mL)의 혼합물 중에 용해하고, 반응 혼합물을 환류 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(1.8 g, 45%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 4-(3-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)프로필)-3- 하이드록시벤조에이트
트라이플루오로아세트산(6 mL) 중 메틸 4-(3-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로판오일)-3- 하이드록시벤조에이트(1.8 g, 4.6 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(2.6 g, 23 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.3 g, 75%)을 수득하였다.
단계 6: 메틸 3- 메톡시 -6,7- 다이하이드로 -5H- 벤조[7,8]옥소시노 [3,2-b]피리딘-10- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 4-(3-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로필)-3-하이드록시벤조에이트(600 mg, 0.6 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 6에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 3%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 300.0 [M+H]+.
단계 7: 메틸 3-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로 -3H- 벤조[7,8]옥소시노 [3,2-b]피리딘-10- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 3-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-벤조[7,8]옥소시노[3,2-b]피리딘-10-카복실레이트(45 mg, 0.15 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 7에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(34 mg, 79%)을 제조하였다.
단계 8: 메틸 3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-6,7- 다이하이드로 -5H- 벤조[7,8]옥소시노 [3,2-b]피리딘-10- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 3-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-벤조[7,8]옥소시노[3,2-b]피리딘-10- 카복실레이트(50 mg, 0.18 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐) 이속사졸(50 mg, 0.17 mmol)을 사용하여, 실시예 4의 단계 8에 기재된 방법에 따라 무색 고체로서 표제 화합물(34 mg, 52%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 551.2 [M+H]+.
단계 9: 3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 벤조[7,8]옥소시노 [3,2-b]피리딘-10- 카복실산
출발 물질로서 메틸 3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[7,8]옥소시노[3,2-b]피리딘-10-카복실레이트(34 mg, 0.06 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 9에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(13 mg, 39%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 537.2 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89(s, 1H), 7.83-7.76(m, 1H), 7.75-7.53(m, 1H), 7.46-7.34(m, 3H), 7.23-7.17(m, 1H), 6.44(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 2.89-2.79(m, 4H), 2.98-2.73(m, 4H), 2.39-2.30(m, 1H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.19-1.10(m, 2H), 0.93-0.82(m, 2H).
실시예 32
2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-7-( 메틸설폰일 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘
Figure pct00091
단계 1: 3- 브로모 -2-( 브로모메틸 )-6- 메톡시피리딘
다이클로로메탄(150 mL) 중 (3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(2.4 g, 11 mmol)(문헌[Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, (1)16, 2865-2876]에 기재된 합성 방법 참조)의 용액에 트라이페닐포스핀(3.3 g, 12.7 mmol)및 N-브로모숙신이미드(1.78 g, 12.6 mmol)를 빙욕하에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 빙욕하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)으로 급랭하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.8 g, 91%)을 수득하였다.
단계 2: 다이에틸((3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )포스페이트
출발 물질로서 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘(2.8 g, 10 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 3에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(3.4 g, 100%)을 제조하였다.
단계 3: 4- 브로모 -2-( 메톡시메톡시 ) 벤즈알데하이드
출발 물질로서 4-브로모살리실알데하이드(5.0 g, 25 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 5에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(6.0 g, 98%)을 제조하였다.
단계 4: 3- 브로모 -2-(4- 브로모 -2-( 메톡시메톡시 ) 스티릴 )-6- 메톡시피리딘
출발 물질로서 다이에틸((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸)포스페이트(3.4 g, 10 mmol) 및 4-브로모-2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드(3.0 g, 12 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 6에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(3.8 g, 88%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60(d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.56(s, 3H).
단계 5: 3- 브로모 -2-(4- 브로모 -2-( 메톡시메톡시 ) 펜에틸 )-6- 메톡시피리딘
출발 물질로서 3-브로모-2-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)스티릴)-6-메톡시피리딘(3.8 g, 8.9 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 7에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(3.0 g, 79%)을 제조하였다.
단계 6: 5- 브로모 -2-(2-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)에틸)페놀
출발 물질로서 3-브로모-2-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)펜에틸)-6-메톡시피리딘(3.0 g, 7.0 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 8에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(2.5 g, 93%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 7.73(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.99(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.56(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.21(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06(t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 7: 7- 브로모 -2- 메톡시 -10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘
출발 물질로서 5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)페놀(200 mg, 0.5 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 8에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(80 mg, 50%)을 제조하였다.
단계 8: 2- 메톡시 -7-( 메틸설폰일 )-10,11-다이하이드로벤조[6,7] 옥세피노 [ 3,2-b]피리딘
질소하에, 7-브로모-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘(100 mg, 0.3 mmol), 구리 요오다이드(6 mg, 0.03 mmol), L-프롤린, 나트륨(9 mg, 0.07 mmol) 및 나트륨 메틸설핀일(40 mg, 0.4 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 95℃로 가온하고 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 30%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 306.1 [M+H]+.
단계 9: 7-( 메틸설폰일 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-2(1H)-온
출발 물질로서 2-메톡시-7-(메틸설폰일)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘(200 mg, 0.7 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 10에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(190 mg, 100%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 392.0 [M+H]+.
단계 10: 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-7-( 메틸설폰일 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘
출발 물질로서 7-(메틸설폰일)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-2(1H)-온(190 mg, 0.65 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(240 mg, 0.8 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 11에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(200 mg, 60%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 557.0 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.70(m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.39-7.34(m, 3H), 7.31-7.29(m, 1H), 6.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 3.27-3.20(m, 2H), 3.16-3.09(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.38-2.29(m, 1H), 1.29-1.27(m, 2H), 1.19-1.11(m, 2H).
실시예 33
8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로옥세피노[3,2-b:7,6- c']다이피리딘 -3- 카복실산
Figure pct00092
단계 1: 메틸 5- 브로모 -6- 요오도니코티네이트
아세토니트릴(120 mL) 중 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트(8.0 g, 32 mmol)의 혼합물에 나트륨 요오다이드(14 g, 93 mmol) 및 트라이메틸실릴 요오다이드(7.0 g, 35 mmol)를 실온에서 연속하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 20/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(8.1 g, 74%)을 수득하였다.
단계 2: 다이메틸 3- 브로모피리딘 -2,5- 다이카복실레이트
아세토니트릴(60 mL) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물 중 메틸 5-브로모-6-요오도니코티네이트(5.0 g, 14.6 mmol)의 혼합물에 트랜스다이클로로비스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(II)(0.3 g, 0.44 mmol) 및 트라이에틸아민(2.2 g, 21 mmol)을 첨갛였다. 혼합물을 고온멸균기에 넣고 50℃에서 5 시간 동안 일산화탄소(4.0 MPa)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.3 g, 82%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 273.9 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 8.60(s, 1H), 4.05(s, 3H), 4.01(s, 3H).
단계 3: 메틸 5- 브로모 -6-( 하이드록시메틸 ) 니코티네이트
테트라하이드로푸란(25 mL) 및 메탄올(50 mL)의 혼합물 중 다이메틸 3-브로모피리딘-2,5-다이카복실레이트(3.3 g, 12 mmol)의 혼합물에 칼슘 클로라이드(5.4 g, 48 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(1.1 g, 71 mmol)를 빙욕하에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 빙욕하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.0 g, 34%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.48(s, 1H), 4.83(d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.00(s, 3H).
단계 4: 메틸 5- 브로모 -6-( 브로모메틸 ) 니코티네이트
다이클로로메탄(150 mL) 중 메틸 5-브로모-6-(하이드록시메틸)니코티네이트(3.3 g, 12 mmol)의 혼합물에 트라이페닐포스핀(1.2 g, 4.6 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.7 g, 3.8 mmol)를 빙욕하에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 빙욕하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(20 mL)으로 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 30/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(900 mg, 70%)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 5- 브로모 -6-(( 다이에톡시포스포릴 ) 메틸 ) 니코티네이트
트라이에틸 포스파이트(35 mL) 중 메틸 5-브로모-6-(브로모메틸)니코티네이트(0.9 g, 3 mmol)의 용액을 130℃로 가열하고 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 트라이에틸 포스파이트를 진공하에 증발시켜 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물(1.0 g, 90%)을 수득하였다.
단계 6: 메틸 5- 브로모 -6-(2-(2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 )피리딘-4-일)비닐) 니코티네이트
출발 물질로서 메틸 5-브로모-6-((다이에톡시포스포릴)메틸)니코티네이트(1.0 g, 2.7 mmol) 및 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-카브알데하이드(0.64 g, 3.2 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 3에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(800 mg, 70%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.17-9.11(m, 1H), 8.51-8.46(m, 1H), 8.14(d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.86(d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 5.24(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.56(s, 3H).
단계 7: 메틸 5- 브로모 -6-(2-(2- 메톡시 -5-( 메톡시메톡시 )피리딘-4-일)에틸) 니코티네이트
출발 물질로서 메틸 5-브로모-6-(2-(2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)비닐)니코티네이트(0.8 g, 2.0 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 4에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(600 mg, 70%)을 제조하였다.
단계 8: 메틸 5- 브로모 -6-(2-(5- 하이드록시 -2- 메톡시피리딘 -4-일)에틸) 니코티네이트
출발 물질로서 메틸 5-브로모-6-(2-(2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)에틸)니코티네이트(0.6 g, 1.4 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 5에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(460 mg, 90%)을 제조하였다.
단계 9: 메틸 8- 메톡시 -10,11-다이하이드로옥세피노[3,2-b:7,6- c' ]다이피리딘-3- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 5-브로모-6-(2-(5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-일)에틸)니코티네이트(50 mg, 0.13 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 6에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 50%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 287.0 [M+H]+.
단계 10: 메틸 8-옥소-7,8,10,11-테트라하이드로옥세피노[3,2-b:7,6- c' ]다이피리딘-3- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 8-메톡시-10,11-다이하이드로옥세피노[3,2-b:7,6-c']다이피리딘-3-카복실레이트(130 mg, 0.45 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 7에 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 97%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 273.0 [M+H]+.
단계 11: 메틸 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로옥세피노[3,2-b:7,6- c' ]다이피리딘-3- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 8-옥소-7,8,10,11-테트라하이드로옥세피노[3,2-b:7,6-c']다이피리딘-3-카복실레이트(120 mg, 0.44 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(160 mg, 0.53 mmol)을 사용하여, 실시예 4의 단계 8에 기재된 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(40 mg, 20%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 538.0 [M+H]+.
단계 12: 8-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11-다이하이드로옥세피노[3,2-b:7,6- c' ]다이피리딘-3- 카복실산
출발 물질로서 메틸 8-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로옥세피노[3,2-b:7,6-c']다이피리딘-3-카복실레이트(40 mg, 0.07 mmol)를 사용하여, 실시예 4의 단계 9에 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 표제 화합물(10 mg, 26%)을 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 524.0 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.95(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.45-7.36(m, 2H), 7.34-7.29(m, 1H), 6.48(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.46-3.33(m, 2H), 3.25-3.08(m, 2H), 2.36-2.29(m, 1H), 1.20-1.12(m, 2H), 0.96-0.88(m, 2H).
실시예 34
메틸 3-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-1a,10b-다 이하 이드로-1H- 벤조[6,7]사이클로프로파 [4,5] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-8-카 복실레이트
Figure pct00093
단계 1: 메틸 3- 메톡시 -1a,10b- 다이하이드로 -1H-벤조[6,7] 사이클로프로파 [4,5] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-8- 카복실레이트
질소하에, 트라이메틸 요오다이드 설폭사이드(1.77 g, 8.0 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(12 mL) 중에 용해하고, 나트륨 하이드라이드(300 mg, 2.8 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 다이메틸 설폭사이드(2 mL) 중 메틸 2-메톡시벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(450 mg, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(50 mL)으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 9.5%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 298.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-옥소-1a,2,3,10b- 테트라하이드로 -1H-벤조[6,7] 사이클로프로파 [4,5] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-8- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 3-메톡시-1a,10b-다이하이드로-1H-벤조[6,7]사이클로프로파[4,5]옥세피노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트(45 mg, 0.15 mmol)를 사용하여, 실시예 3의 단계 10에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(36 mg, 85%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 284.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1a,10b- 다이하이드로 -1H- 벤조[6,7]사이클로프로파 [4,5] 옥세피노 [3,2-b]피리딘-8- 카복실레이트
출발 물질로서 메틸 3-옥소-1a,2,3,10b-테트라하이드로-1H-벤조[6,7]사이클로프로파[4,5]옥세피노 [3,2-b]피리딘-8-카복실레이트(36 mg, 0.13 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(53 mg, 0.18 mmol)을 사용하여, 실시예 3의 단계 11에 기재된 방법에 따라 담황색 고체로서 표제 화합물(42 mg, 60%)을 제조하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 549.0 [M+H]+.
실시예 35
7- 카복시 -2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-1- 옥사이드
Figure pct00094
단계 1: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-7-( 메톡시카본일 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-1- 옥사이드
클로로포름(10 mL) 중 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(190 mg, 0.35 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(130 mg, 0.7 mmol)을 실온에서 나눠서 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 60℃로 가열하고 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)으로 급랭하고, 다이클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(40 mg, 20%)을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 553.1 [M+H]+.
단계 2: 7- 카복시 -2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10,11- 다이하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2-b]피리딘-1- 옥사이드
2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-7-(메톡시카본일)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-1-옥사이드(40 mg, 0.07 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합 용매 중에 용해하고, 나트륨 하이드록사이드(17 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 1 M 염산(2 mL)으로 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v) = 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 53%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 539.1 [M+H]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.42-7.34(m, 3H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.28-3.23(m, 4H), 2.31-2.23(m, 1H), 1.23-1.17(m, 2H), 1.06-0.98(m, 2H).
실시예 36
TR - FRET 파르네소이드 X 수용체 공활성제 어세이
1. 시험 방법
인비트로겐 PV4833 키트를 구입하였다.
먼저, 필요한 양의 화합물을 계량하고 3000 μM의 최대 농도로 100% DMSO 중에 용해하였다. 최대 농도의 용액을 DMSO 중에 3배 연속 희석하여 10 농도를 수득하였다.
두번째로, 다양한 농도의 상기 제조된 용액을 키트에 공급된 완충액으로 100배 희석한 후 희석된 용액(10 μL)을 384 웰 플레이트에 첨가한 후 혼합하였다.
세번째로, 핵 수용체 FXR 재조합 단백질을 완충액으로 희석하여 4x 농도를 수득하고, 희석제(5 μL)를 상기 두번째 단계의 384 웰 플레이트에 첨가하였다.
네번째로, 플루오레세인-SRC2-2 및 Tb 항-GST 항체를 완충액으로 희석하여 각각 4x 농도로 수득하였다. 이어서, 2개 시약을 함께 혼합하고 혼합물(10 μL)을 상기 세번째 단계의 384 웰 플레이트에 첨가하였다.
마지막으로, 상기 384 웰의 용액을 원심분리에 의해 균일하게 혼합하고, 이어서 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 520 nm, 495 nm 및 337 nm의 파장에서 용액을 측정하기 위해 TR-FRET 엔드포인트를 사용하였다. ER = 520 nm/495 nm의 측정된 값에 따라 EC50 값을 계산하였다.
2. 시험 결과: 하기 표 2 참조
TR-FRET 파르네소이드 X 수용체 단백질 공활성제 활성의 시험 결과
화합물 번호 EC50（nM） 화합물 번호 EC50（nM）
실시예 1 18 실시예 15 35
실시예 2 4 실시예 17 23
실시예 3 37 실시예 19 6
실시예 4 46 실시예 27 12
실시예 5 6 실시예 29 11
실시예 6 55 실시예 30 27
실시예 7 15 실시예 31 56
실시예 9 38 실시예 32 54
실시예 11 56 실시예 33 18
3. 결론
표 2에서 EC50 값은, 본 발명의 화합물이 우수한 활성을 나타내고, 파르네소이드 X 수용체 단백질의 조절에서 우수한 역할을 한다는 것을 나타낸다.
실시예 37
약물 시험
1. 시험 방법
실험 동물: 6마리의 건강한 다 자란 수컷 SD 래트(휴먼 슬랙 킹 오브 래보래토리 애니멀 캄파니 리미티드(Hunan Slack King of Laboratory Animal Co. Ltd.)에서 구입함)를 3마리씩 2개 군으로 나누고, 2개 군에 각각 정맥내 주사 및 경구 투여하였다.
약물 제조: 본 발명의 다량의 화합물의 계량하고, 5% DMSO, 10% 콜리포르(Kolliphor) HS15 및 85% 식염수(0.9%)를 첨가하여 화합물 용액의 표적 농도를 수득하였다.
투여 및 샘플 수집: 동물을 투여하기 전에 12 시간 동안 단식시키고, 투여 3시간 후 사료를 주었다. 1개 군의 SD 래트의 뒷다리에 정맥내 주사(IV，1 mg/kg)를 투여하고, 다른 군의 SD 래트에게 경구 투여(PO, 5 mg/kg)하였다. 이어서, 각각 0, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 시간 시점에서 래트 꼬리 혈관에서 혈액을 수집하였고, 혈액 용량은 시점당 약 200 내지 400 μL였다. 각각의 시점에서 전혈을 수집한 후, 수집된 혈액을 K2EDTA 항응고제 함유 튜브에 넣고, 상기 튜브를 얼음 팩과 함께 항온처리기에 넣었다. 모든 샘플을 5 분 동안 4℃에서 4600 r/분으로 15분 이내에 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 수집하였다. 투여 후 래트의 혈장에서 다양한 화합물의 농도는 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정하고, 약동학 파라미터는 약물 농도-시간의 곡선에 따라 계산하였다.
본 발명의 약동학 특성은 상기 실험에 의해 시험하고, 약동학 파라미터는 하기 표 3에 나타내었다.
2. 시험 결과
본 발명의 화합물의 약동학 활성
화합물
번호		 투여 경로 용량
(mg/kg)		 F(%) AUCINF
(h*ng/ml)		 AUClast
(h*ng/ml)		 Cl
(ml/min/kg)		 Cmax
(ng/ml)		 MRTINF
(h)		 T1/2
(h)		 Tmax
(h)		 Vss
(l/kg)
실시예 2 iv 1 189.7 1210 1180 14 2560 1.05 1.82 0.08 0.86
po 5 11300 11200 / 9970 2.35 4.16 0.33 /
실시예 4 iv 1 44.7 878 877 19 1900 0.4 0.5 0.08 0.45
po 5 1980 1960 / 1800 1.37 4.9 0.33 /
실시예 5 iv 1 62.6 941 926 18 2420 0.76 1.56 0.08 0.82
po 5 3350 2900 / 1300 8.57 11.7 0.33 /
실시예 17 iv 1 67.7 1840 1840 50 4280 0.32 0.43 0.08 0.89
po 5 6240 6230 / 5960 0.84 0.79 0.33 /
3. 결론
표 3은, 본 발명의 화합물의 경구 투여 후 래트의 혈액 농도 및 노출 수준이 높고, 화합물의 제거율은 낮고, 화합물의 생물이용가능성은 높다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 우수한 약동학 특성을 갖는다.
최종적으로, 본 발명을 실시하기 위한 다른 방식이 존재함을 주목하여야 한다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 예시로서 기재된 것이고, 본 발명은 기재된 내용으로 제한되지 않고, 청구범위에 정의된 본 발명의 범주 또는 등가물 내에서 추가로 변형될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌 또는 특허는 본 발명에서 참조로 혼입된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00095

    상기 식에서,
    X는 N, CH 또는
    Figure pct00096
    이고;
    고리 D는 5-원 헤테로방향족 고리 또는 5-원 헤테로사이클이고;
    L은 결합, -(CR3R4)f-, -(CR3R4)f-O-, -(CR3R4)f-NH- 또는 -(CR3R4)f-S(=O)t-이고;
    R은 융합된 트라이사이클릴 또는 융합된 헤테로트라이사이클릴이되, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의적으로 치환되고;
    R1은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일, 알킬아미노, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노 또는 알콕시이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -4 알킬, F, Cl, Br, I 또는 C1 -4 할로알킬이고;
    R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴알킬, 옥소(=O), -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -O-L2-C(=O)OR15, -O-L2-S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=NR17)NR17R18, -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15, -C(=O)N(R17)C(=O)OR15, -C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15, 시아노, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8은 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하되, R8은 하나 이상의 R19로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
    R15는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
    R16은 각각 독립적으로 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 -NR17R18이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이거나, R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    L1은 각각 독립적으로 결합, -C(=O)-, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌 또는 C2 -6 알킨일렌이고;
    L2는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌 또는 C2 -6 알킨일렌이고;
    L3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1 -4 알킬렌이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    f는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
    R1, R2, R3, R4, R8, R15, R16, R17, R18, L1, L2 및 L3의 상기 하이드록시, 아미노, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알켄일렌, C2 -6 알킨일렌 및 C1 -4 알킬렌은 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
    R9 및 R19는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L이 결합, -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-S- 또는 -CH2-S(=O)2-인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C6 -10 아릴 또는 C1-9 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알콕시-C1 -6-알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C1 -6 알킬아미노 또는 C1 -6 알콕시이되;
    R1 및 R2의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -6 알콕시-C1 -6-알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 및 C1 -9 헤테로아릴이 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 알콕시, C6 -10 아릴 또는 C1-9 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 알콕시-C1 -3-알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 하이드록시알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C1 -3 알킬아미노 또는 C1 -3 알콕시이되;
    R1 및 R2의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -3 알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 하이드록시알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3-알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 및 C1 -9 헤테로아릴이 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R8이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6 -10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -6-알킬, 옥소(=O), -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -O-L2-C(=O)OR15, -O-L2-S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=NR17)NR17R18, -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15, -C(=O)N(R17)C(=O)OR15, -C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15, 시아노, C2 -9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴이거나, 2개의 R8이 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8이 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하되, R8은 하나 이상의 R19로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
    R15가 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2-6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이고;
    R16이 각각 독립적으로 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 -NR17R18이고;
    R17 및 R18이 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이거나, R17 및 R18이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C2-9 헤테로사이클릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하되;
    R8, R15, R16, R17 및 R18의 상기 하이드록시, 아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, C1 -6 할로알콕시, 할로-치환된 C6 -10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -6-알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴이 각각 하나 이상의 R9로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
    R9 및 R19가 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, 아미노, C6 -10 아릴, C2 -9 헤테로사이클릴, C1 -9 헤테로아릴, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1 -6 할로알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 Ia(
    Figure pct00097
    )가
    Figure pct00098

    Figure pct00099
    인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00100
    .
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    고리 D는 5-원 헤테로방향족 고리이고;
    E1 및 E4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    E2 및 E3은 각각 독립적으로 C, CH, N, NH, O 또는 S이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1 -2 알킬, C1 -2 할로알킬이거나, R20 및 R21은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬을 형성한다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00102
    .
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이
    Figure pct00103
    이되;
    R로 나타낸 각각의 잔기가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
    T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13 및 T14가 각각 독립적으로 CH,
    Figure pct00104
    또는 N이고;
    Y1이 결합, -O-, -S(=O)t-, -NR5-, -NR5-C(=O)-, -C(=O)-NR5-, -S(=O)t-NR5-, -NR5-S(=O)t-, -(CR6R7)y- 또는 -C(=O)-이고;
    Y2 및 Y3이 각각 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -NR5-, -CR6R7-, -(CR6R7)y- 또는 -C(=O)-이거나, Y2가 Y3과 결합하여 -CR6=CR7-을 형성하고;
    -(CR6R7)y-의 CR6R7이 독립적이고 임의적으로 -O-, -S(=O)t- 또는 -NR5-로 대체되고;
    y가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5가 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이거나, R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴 또는 C6 -10 아릴-C1 -6-알킬이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, C1-6 하이드록시알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 아미노알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C6 -10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴 또는 C6-10 아릴-C1 -6-알킬이거나, R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아미노알킬, C1 -3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 벤질이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C3 -6 사이클로알킬, C1 -3 할로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -6 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    이되,
    R로 나타낸 각각의 잔기가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이
    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    이되,
    R로 나타낸 각각의 잔기가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 독립적이고 임의적으로 치환되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, C1 -3 아미노알킬, C1 -3 알킬아미노, C1 -3 알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알킬옥시, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C6 -10 아릴, 할로-치환된 C6 -10 아릴, C6 -10 아릴-C1 -4-알킬, 옥소(=O), -C(=O)OR15, -S(=O)tR16, -C(=O)NR17R18, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16, -C(=O)NH-C1 -4 알킬렌-S(=O)2OR15, -C(=O)NH-C1 -4 알킬렌-C(=O)OR15, 시아노, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이거나, 2개의 R8이 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬 또는 C2 -9 헤테로사이클릴을 형성하거나, 2개의 R8이 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 독립적이고 임의적으로 C3 -6 사이클로알킬, C2 -9 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 C1 -9 헤테로아릴을 형성하되, R8은 각각 하나 이상의 R19로 독립적이고 임의적으로 치환되고;
    R15가 각각 H, 중수소, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1-4 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴이고;
    R16이 각각 H, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -4 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 -NR17R18이고;
    R17 및 R18이 각각 독립적으로 H, 중수소, C1 -4 알킬, C1 -4 아미노알킬, C2 -4 알켄일, C2 -4 알킨일, C1 -3 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 헤테로사이클릴 또는 C6 -10 아릴인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 다이메틸아미노, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, t-부틸옥시, 다이플루오로메틸옥시, 트라이플루오로메틸옥시, 사이클로프로필, 옥시란일, 페닐, 나프틸, 옥사졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이고;
    R2가 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 다이메틸아미노, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, t-부틸옥시, 다이플루오로메틸옥시, 트라이플루오로메틸옥시, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, t-부톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥시란일 또는 피롤리딘일인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 니트로, 아미노, 옥소(=O), C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, -COOH, -C(=O)O-C1 -4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1 -4 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1 -4 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1 -2 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)2, 시아노, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 구조 중 하나, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 화합물:
    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114
    .
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클, 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물.
  20. FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 19 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서,
    FXR에 의해 매개된 질병이 심혈관계 및 뇌혈관계 질병, 이상지질혈증과 관련된 질병, 비만, 대사 증후군, 과증식성 질병, 섬유증, 염증성 질병, 또는 간 및 담낭과 관련된 질병인 용도.
  22. 제 21 항에 있어서,
    심혈관계 및 뇌혈관계 질병이 아테롬성 동맥 경화증, 급성 심근 경색, 정맥 폐쇄병, 문맥 고혈압, 폐동맥 고혈압, 심부전, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 성기능 장애, 뇌졸중 또는 혈전증을 포함하고;
    비만 및 대사 증후군이 인슐린 저항, 고혈당, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 높은 혈중 수준, 고지질혈증, 비만, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, X 증후군, 당뇨 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 급성 빈혈증, 호중구 감소증, 이상지질혈증, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 또는 당뇨병 및 비정상적으로 높은 BMI의 합병 장애를 포함하고;
    과증식성 질병이 간세포 암종, 선종, 폴립증, 대장암, 유방암, 막 암, 바렛 식도암 및 기타 형태의 위장관 질환, 또는 간 종양을 포함하고;
    섬유증, 염증성 질병, 및 간 및 담낭과 관련된 질병이 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙울체, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙울체(PFIC), 낭포성 섬유증, 약물-유도된 담관 손상, 담석, 간경변, B형 간염, 피지선 질환, 알코올에 의한 간경변, 담도 폐쇄, 담석증, 결장염, 신생아 황색병, 리보플라빈 방지 질병 또는 장내 세균 과다 증식을 포함하는, 용도.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 19 항에 따른 약학 조성물을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FXR에 의해 매개된 질병의 예방, 관리, 치료, 또는 완화 방법.
  24. 환자에서 FXR에 의해 매개된 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 19 항에 따른 약학 조성물.
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