JP2023508858A - トリアゾロピリダジン系誘導体、その調製方法、医薬組成物及び使用 - Google Patents

トリアゾロピリダジン系誘導体、その調製方法、医薬組成物及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、トリアゾロピリダジン系誘導体、その製造方法、医薬組成物及び使用を提供する。当該トリアゾロピリダジン系誘導体は式Ｉで表される通りである。前記トリアゾロピリダジン系誘導体は良好な逆アゴニスト活性、逆アゴニスト活性、熱力学的溶解性、バイオアベイラビリティ及び薬物動態特性を有し、良好な使用見通しを有する。JPEG2023508858000567.jpg5042

Description

本発明は出願日が２０１９年１２月１６日である中国特許出願２０１９１１２９６８８４．９の優先権を主張する。本出願は前記中国特許出願の前文を引用する。
本発明は、α５－ＧＡＢＡＡ受容体に対して調節機能を有するトリアゾロピリダジン系誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物、及びその医薬品としての使用に関する。
γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の中枢神経系において重要な阻害性神経伝達物質で、自然界に２種類のＧＡＢＡ受容体があり、一種類はリガンド依存性イオンチャネルのスーパーファミリーに属するＧＡＢＡＡ受容体であり、もう一種類は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属するＧＡＢＡＢ受容体である。哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットで発見されたのは、α１－６、β１－４、γ１－３、δ、ε、θとρ１－２などのサブユニットがあり、中で、αサブユニット、βサブユニット及びγサブユニットは完全の機能型ＧＡＢＡＡ受容体の形成にとって不可欠であり、αサブユニットはベンゾジアゼピンとＧＡＢＡＡ受容体の結合に非常に重要である。
α５を含むＧＡＢＡＡ受容体（α５－ＧＡＢＡＡ受容体）は、哺乳動物の大脳のＧＡＢＡＡ受容体の中で占める比率は５％未満であり、大脳皮質における発現レベルが非常に低いが、大脳の海馬組織におけるＧＡＢＡＡ受容体の中で占める比率は２０％を超え、他の大脳区域ではほとんど発現されていない。α５－ＧＡＢＡＡ受容体の大脳の海馬組織における特異的な分布と機能の研究を考え、ロシュを含む多くの製薬会社がα５－ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドの研究に取り込み、続々と大量の化合物、特に大脳の海馬組織を標的とするα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬が合成され、中で、α５ＩＡ及びＭＲＫ－０１６は動物疾患モデルにおいて優れた認知系疾患を治療する効果を示した。一般的に、α５サブユニットのＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬が認知系疾患の治療、特にアルツハイマー病の治療に有用であると見なされている。特許出願ＵＳ２０１１０２２４２７８Ａ１では、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬がマルチテリア認知症及び卒中関連疾患の治療に有用であることが開示された。
最近十年の研究では、多くの疾患、特に神経変性疾患、アルツハイマー病と脳卒中などにおいて、血液脳関門が壊され、大脳に入ることができなかった物質も相応する薬理的作用を果たすことができるため、血液脳関門を通過することができなかったα５サブユニットのＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬もアルツハイマー病と脳卒中の治療に有用であることが証明された（ＺｌｏｋｏｖｉｃらＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ．；１２（１２）：７２３－７３８）。
２００２年に、張旭研究室により、α５－ＧＡＢＡＡ受容体が主に小ニューロンでも発現され、そして神経切断モデルにおいて発現が向上することが報告された（ＸｉａｏＨＳら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｏｆｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｘｏｔｏｍｙｍｏｄｅｌｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ．”ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２００２年６月１１日；９９（１２））。特許出願ＣＮ１０３２３９７２０Ａでは、α５－ＧＡＢＡＡ受容体が末梢神経系で発現され、神経一部損傷モデルにおいて発現が有意に向上し、α５－ＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬は選択的に末梢神経系のα５－ＧＡＢＡＡ受容体に結合することにより、様々な疼痛を阻害する効果を果たし、動物実験モデルのデータから、逆作動薬の逆作動効果が強ければ、その疼痛に対する阻害効果が良くなることが開示された。
化合物がα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬又は拮抗剤であるかどうかという検出に対しては、多くの研究が行われ、例えば国際特許出願ＷＯ９２／２２６５２及びＷＯ９４／１３７９９では、ＧＡＢＡＡ受容体のα５、β３及びγ２の組み合わせで特定の化合物が当該受容体と結合するかどうか検出され、薬物スクリーニングの過程において、通常、Ｇｏｅｄｅｒｓらによって報告された方法（ＧｏｅｄｅｒｓＮＥとＫｕｈａｒＭＪ（１９８５）Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｂｉｎｄｉｎｇｉｎｖｉｖｏｗｉｔｈ［．ｓｕｐ．３Ｈ］Ｒｏ１５－１７８８．ＬｉｆｅＳｃｉ３７：３４５－３５５）が使用される。ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットと結合することができるリガンドが拮抗剤、作動薬、それとも逆作動薬であるかという検出も、多くの研究が行われ、Ｗａｆｆｏｒｄらによって報告された方法（ＷａｆｆｏｒｄＫＡ、ＷｈｉｔｉｎｇＰＪ及びＫｅｍｐＪＡ（１９９３）ＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎａｆｆｉｎｉｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓｏｎｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＧＡＢＡ．ｓｕｂ．Ａｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ４３：２４０－２４４）を参照することができる。
スクリーニング薬物が血液脳関門を通過するかどうかという検出方法は幅広いが、文献（Ｊｏｎｅｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓｔｕｄｉｅｓｏｎ（３－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ－７－（５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ－３－ｙｌ）－２－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒａｚｏｌｏ［１、５－ｄ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ、ａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅＧＡＢＡＡα５ｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ．２００６Ｆｅｂ１５；１６（４）：８７２－５）では、化合物の（３Ｈ）Ｒ０－１５－１７８８（α５－ＧＡＢＡＡ受容体で標識された特異性逆作動薬）の大脳における結合に対する阻害を検出することができ、ＭＲＫ０１６は効果的に（３Ｈ）Ｒｏ－１５－１７８８の中枢における結合を阻害することができるが、ＭＲＫ０１６－Ｍ３は（３Ｈ）Ｒｏ－１５－１７８８の中枢における結合を有意に阻害することができないことが報告された。異なる組織における薬物を検出する方法によって検出してもよく、例えば、薬物の大脳と血漿における分布の比率を検出することによって、薬物が有効に血液脳関門を通過するかどうか確認することができる。
従来の研究では、薬物又は遺伝子を使用する方法によってα５－ＧＡＢＡＡ受容体を媒介する顕著な外部阻害効果を阻害又は低減すると、認知及び学習能力が改善されるが、同時に軽度の不安様行動が生じることが発見された（Ｂｒｉｃｋｌｅｙ、Ｓ．Ｇ．＆Ｍｏｄｙ、Ｉ．ＥｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｔｈｅｉｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＣＮＳａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ７３、２３－３４（２０１２）．；Ｈａｒｒｉｓ、Ｄ．らＳｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｃｏｎｔｅｘｔｕａｌｍｅｍｏｒｙ：ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｌｉｇａｎｄｓａｔＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅａｌｐｈａ５ｓｕｂｕｎｉｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１、３７８８－３８０３（２００８）．；Ｓａｖｉｃ′、Ｍ．Ｍ．らＰＷＺ－０２９、ａｃｏｍｐｏｕｎｄｗｉｔｈｍｏｄｅｒａｔｅｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙａｔＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇα５ｓｕｂｕｎｉｔｓ、ｉｍｐｒｏｖｅｓｐａｓｓｉｖｅ、ｂｕｔｎｏｔａｃｔｉｖｅ、ａｖｏｉｄａｎｃｅｌｅａｒｎｉｎｇｉｎｒａｔｓ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．１２０８、１５０－１５９（２００８）；Ｃｌｅｍｅｎｔ、Ｙ．らＧａｂｒａ５－ｇｅｎｅｈａｐｌｏｔｙｐｅｂｌｏｃｋａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｂｅｈａｖｉｏｒａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｈｅｆｕｌｌａｇｏｎｉｓｔｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ．Ｂｅｈａｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．２３３、４７４－４８２（２０１２））。研究では、恐怖や不安の特徴はＧａｂｒａ５ｍＲＮＡの低下に関連することが発見された（Ｈｅｌｄｔ、Ｓ．Ａ．＆Ｒｅｓｓｌｅｒ、Ｋ．Ｊ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＡＢＡＡａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅｓｉｎｔｈｅａｍｙｇｄａｌａａｆｔｅｒｔｈｅａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎａｎｄｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎｏｆＰａｖｌｏｖｉａｎｆｅａｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６、３６３１－３６４４（２００７）．；Ｔａｓａｎ、Ｒ．Ｏ．らＡｌｔｅｒｅｄＧＡＢＡｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｒａｉｔａｎｘｉｅｔｙ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１８３、７１－８０（２０１１）．）。Ｐａｏｌｏ Ｂｏｔｔａらはα５－ＧＡＢＡＡ受容体が不安や恐怖の機序に関与すことを開示した。脳区域に特異的にα５－ＧＡＢＡＡ受容体をノックアウトすると、動物の恐怖や不安の行為を産生する。従って、従来に開示されたα５－ＧＡＢＡＡ逆作動薬が大脳に入ると、恐怖や不安の副作用が生じ、医薬の分野での使用に適せず、それに対して改造しないといけない。
本発明はトリアゾロピリダジン系誘導体、その調製方法、医薬組成物及び使用を提供する。当該化合物は、α５－ＧＡＢＡＡに対して良好な逆アゴニスト活性、熱力学的溶解性、バイオアベイラビリティ及び薬物動態特性を持っている。
本発明は式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを提供し、
Figure 2023508858000002
ただし、Ｚは１、２又は３個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環は任意選択で一つ又は複数のＲ３で置換され；
Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、又はＣ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、それはそれぞれ任意選択で独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキルアミノから選択される１～４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり、それはそれぞれ任意選択で独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノから選択される１～４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２はヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールであり、それはそれぞれ任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒは独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよく；
Ｒ’は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、１～３個のＲ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、１～３個のシアノで置換されたＣ３－６シクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’－２、Ｃ６－１８アリール又は１～３個のＲ’－３で置換された３～９員ヘテロシクリル、－ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ’－１は独立してＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８とＲ９は独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、又は、Ｒ８とＲ９はそれらと連結された窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクリルを形成し、ヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択される一つ又は複数であり、個数は１、２又は３個であり；
Ｒ’－２はＣ３－６シクロアルキル又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ’－３は独立してＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、又は、Ｒ４とＲ５はそれらと連結された窒素原子と一緒になって５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロ原子はＮ、Ｓ、及びＯの一つ又は複数から選択され、個数は１、２又は３個であり；それぞれ任意選択で１～５個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は独立して：アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシから選択され；
Ｒ６とＲ７は独立してＣ１－６アルキルである。
一つの技術的解決策において、前記化合物Ｉ、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグで、一部の基の定義は下記の通りであってもよく（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りであり、以下では、「ある一つの技術的解決策において）と略する）：
前記式Ｉは、更に式ＩＩで表される通りであり、
Figure 2023508858000003
ただし、ＸはＮ又はＣＨであり；
好ましくは、前記式ＩＩは式ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで表される通りであり：
Figure 2023508858000004
ただし、ＹはＣ又はＮであり；Ａは５～６員へテロ環、５～６員ヘテロ芳香環であるか、又は存在しなく、前記５～６員へテロ環、及び５～６員ヘテロ芳香環のヘテロ原子は独立してＮであり、個数は１個又は２個であり；ｎは０～４の任意の一つの整数である。
一つの技術的解決策において、前記Ｚが１、２又は３個の独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員へテロ芳香環である場合、前記１、２又は３個の独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員へテロ芳香環は、例えば、２個の独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員へテロ芳香環であり、また、例えば、イソキサゾールであり、また、例えば、
Figure 2023508858000005
であり、更に、例えば、
Figure 2023508858000006
であり、そのｂ端は前記Ｒ３と連結される。
一つの技術的解決策において、Ｒ３が複数である場合、前記Ｒ３は、例えば、同じであるか、又は異なる。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３の個数は、例えば、１個又は２個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、そのアルキル端は前記Ｚと連結されてもよい。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは、例えば、Ｃ１－４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシ）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシ）であり、更に、例えば、メトキシである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルコキシＣ１－３アルキルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000007
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３が１～４個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個又は４個であり、また、例えば、１個又は２個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３は、例えば、
Figure 2023508858000008
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がハロゲンで置換される場合、前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば、フッ素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１が１～４個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個又は４個であり、また、例えば、１個又は２個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がＣ１－６アルキルであり、且つ、前記Ｃ１－６アルキルが１～４個の置換基で置換される場合、前記Ｒ１は、例えば、２個のハロゲンで置換されたメチルであり、また、例えば、ジフルオロメチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、また、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルは、例えば、Ｃ３シクロアルキル（Ｃ１－３）アルキルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000009
である。
一つの技術的解決策において、Ｒ２が１～４個の置換基で置換され、前記置換基とＲ２に連結られた炭素原子がキラル炭素原子である場合、前記キラル炭素原子は、例えば、Ｒ配置炭素原子又はＳ配置炭素原子である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２がヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、例えば、５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１～４個であり；また、例えば、５～６員単環式ヘテロアリール又は９～１０員二環式ヘテロアリール（前記９～１０員二環式ヘテロアリールは、例えば、５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロアリールである二環式ヘテロアリール、又は、５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクリルである二環式ヘテロアリールである）であり、また、例えば、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、ピリドピロロニル、ナフチリジニル、キノリル、イミダゾピリジル、ジオキシノピリジル、ピリドオキサジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリドピラゾリル、ピリドピロリル、ピリドピラゾリル、ピリドニル、ピリドイミダゾリル、ピリドトリアゾリル、ピリジニル、ピリドトリアゾリル、ピリダジノニル、ヘテロナフチル、ナフチリジノニル、イミダゾピリダジニル、インドリル、ジアザナフチル、テトラヒドロナフチリジニル又はナフチリジニルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000010
であり、更に、例えば、
Figure 2023508858000011
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２が５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクリルで形成された９～１０員二環式ヘテロアリールである場合、前記置換基の置換位置は前記５～６員ヘテロシクリルのヘテロ原子に位置する。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２が１～４個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個又は４個であり、また、例えば、１個又は２個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２が２個、３個又は４個の置換基で置換される場合、前記置換基は、例えば、同じであるか、又は異なる。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２がハロゲンで置換される場合、前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば、フッ素又は塩素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２がＣ３－６シクロアルケニルで置換される場合、前記Ｃ３－６シクロアルケニルは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000012
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２が－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルで置換される場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチル又はエチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒが独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、更に、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒが独立してＣ１－６アルケニルである場合、前記Ｃ１－６アルケニルは、例えば、Ｃ２－３アルケニルであり、また、例えば、エテニル、
Figure 2023508858000013
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒが独立してＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、また、例えば、シクロブチル又はシクロプロピルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒが独立してヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、例えば、３～１０員ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２又は３個であり、また、例えば、５～６員モノヘテロシクリル又は７～８員ヘテロスピロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、また、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又は２－オキソ－［３，３］ヘプチルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000014
であり、更に、例えば、
Figure 2023508858000015
である。
一つの技術的解決策において、前記ＲがＣ３－６シクロアルケニルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルケニルは、例えば、シクロヘキセニル、シクロプロペニル又はシクロブテニルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000016
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒがアリールである場合、前記アリールは、例えば、Ｃ６－１４アリールであり、また、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントニル又はアントラニルであり、また、例えば、フェニルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒがヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、例えば、５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１、２又は３個であり、また、例えば、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は２又は３個であり、例えば、ピリミジニル、オキサジアゾリル又はイソキサゾリルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000017
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば、フッ素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、また、例えば、シクロプロピルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してＣ１－６アルキルアミノである場合、前記Ｃ１－６アルキルアミノは、例えば、Ｃ１－３アルキルアミノであり、また、例えば、エチルアミノであり、更に、例えば－ＮＨＥｔである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは、例えば、Ｃ１－４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシ）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシ）であり、更に、例えば、メトキシである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してシアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキルである場合、前記Ｃ１－３アルキルは、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してシアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキルである場合、前記Ｒ’は、例えば、
Figure 2023508858000018
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してＣ１－６アルキルスルフリルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してＣ１－６アルキルスルフリルである場合、前記Ｃ１－６アルキルスルフリルは、例えば、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり、また、例えば、－ＳＯ２Ｍｅである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、例えば、３～６員単環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、また、例えば、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000019
であり、更に、例えば、
Figure 2023508858000020
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、例えば、５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１、２又は３個であり、また、例えば、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は２又は３個であり、また、例えば、ピリミジニル、オキサジアゾリル又はイソキサゾリルであり、更に、例えば、
Figure 2023508858000021
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立して１～３個のＲ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、例えば、５～６員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１、２又は３個であり、例えば、オキサジアゾリル又はオキサジアゾリルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000022
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’－１が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してＲ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ’－１で置換された５～１０員へテロアリールは、例えば、
Figure 2023508858000023
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立して１～３個のシアノで置換されたＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは、例えば、５員二環式架橋シクロアルキルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000024
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立してＣ６－１４アリールである場合、前記Ｃ６－１４アリールは、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントニル又はアントラニルであり、また、例えば、フェニルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立して１～３個のＲ’－３で置換された３～６員ヘテロシクリルである場合、前記３～６員ヘテロシクリルは、例えば、４～６員モノヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、また、例えば、ピペラジニル又はオキセタニルであり、更に、例えば、
Figure 2023508858000025
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’－３が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’が独立して１～３個のＲ’－３で置換された３～６員ヘテロシクリルである場合、前記１～３個のＲ’－３で置換された３～６員ヘテロシクリルは、例えば、
Figure 2023508858000026
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ８とＲ９が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ８とＲ９がそれらと連結された窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクリルを形成する場合、前記５又は６員ヘテロシクリルは、例えば、
Figure 2023508858000027
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１０がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４とＲ５が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、更に、例えば、メチル、エチル又はｎ－プロピルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４とＲ５が独立してＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、また、例えば、シクロヘキシルである。
一つの技術的解決策において、Ｒ４とＲ５がそれらと連結された窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記５又は６員ヘテロシクロアルキルは、例えば、
Figure 2023508858000028
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４とＲ５が１～５個の置換基で置換され、前記置換基が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば、フッ素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４とＲ５が１～５個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個であり、また、例えば、１個又は２個又は３個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４とＲ５が独立して１～５個の置換基で置換される場合、前記Ｒ４とＲ５は独立して、例えば、
Figure 2023508858000029
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ６とＲ７が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、また、例えば、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）であり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、Ｒ２が１～４個の置換基で置換され、前記置換基が－Ｒである場合、前記－Ｒは－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－アリール又は－ヘテロアリールである。
一つの技術的解決策において、Ｒ２が１～４個の置換基で置換され、前記置換基が－ＯＲである場合、前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－ヘテロシクリルである。
一つの技術的解決策において、Ｒ２が１～４個の置換基で置換され、前記置換基が－Ｃ（Ｏ）Ｒである場合、前記－Ｃ（Ｏ）Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである。
一つの技術的解決策において、Ｒ３は独立してＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり；Ｒ３は任意選択で１～４個のヒドロキシで置換される。
一つの技術的解決策において、Ｒ３はメチル、
Figure 2023508858000030
である。
一つの技術的解決策において、－Ｚは２個の独立して酸素と窒素から選択されるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環である。
一つの技術的解決策において、－Ｚは
Figure 2023508858000031
である。
一つの技術的解決策において、Ｒ１はＣ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ１は任意選択で１～４個のハロゲンで置換される。
一つの技術的解決策において、Ｒ１はメチル、エチル、
Figure 2023508858000032
である。
一つの技術的解決策において、Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、ヘテロ原子の個数は１～４個であり；好ましくは、５～６員単環式ヘテロアリール又は９～１０員二環式ヘテロアリールである。
一つの技術的解決策において、Ｒ２はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、ピリドピロロニル、ナフチリジニル、キノリル、イミダゾピリジル、ジオキシノピリジル、ピリドオキサジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリドピラゾリル、ピリドピロリル、ピリドピラゾリル、ピリドニル、ピリドイミダゾリル、ピリドトリアゾリル、ピリジニル、ピリドトリアゾリル、ピリダジノニル、ヘテロナフチル、ナフチリジノニル、イミダゾピリダジニル、インドリル、又はジアザナフチルであり、
好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、
Figure 2023508858000033
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され、好ましくは、シアノ、－Ｒ及び－ＯＲである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２は１～４個の独立してＭｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－（ＣＨ２）２ＣＮ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＯＨ、
Figure 2023508858000034
Figure 2023508858000035
から選択される置換基で置換され、
好ましくは、Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－（ＣＨ２）２ＣＮ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＯＨ、
Figure 2023508858000036
Figure 2023508858000037
であり、
更に好ましくは、Ｍｅ、－ＣＮ、
Figure 2023508858000038
及び－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
一つの技術的解決策において、Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ３は任意選択で１～４個のヒドロキシで置換され；
Ｒ１はＣ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ１は任意選択で１～４個のハロゲンで置換され；
Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり；Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され；前記－ＲはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－ヘテロシクリルであり；前記－Ｃ（Ｏ）Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである。
一つの技術的解決策において、Ｒ１はメチル、エチル、
Figure 2023508858000039
であり；
Ｒ３はメチル、
Figure 2023508858000040
であり；
Ｒ２はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、ピリドピロロニル、ナフチリジニル、キノリル、イミダゾピリジル、ジオキシノピリジル、ピリドオキサジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリドピラゾリル、ピリドピロリル、ピリドピラゾリル、ピリドニル、ピリドイミダゾリル、ピリドトリアゾリル、ピリドニル、ピリドトリアゾリル、ピリダジノニル、ヘテロナフチル、ナフチリジノニル、イミダゾピリダジニル、インドリル、又はジアザナフチルであり、Ｒ２は任意選択で独立してＭｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－（ＣＨ２）２ＣＮ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＯＨ、
Figure 2023508858000041
Figure 2023508858000042
から選択される１～４個の置換基で置換される。
一つの技術的解決策において、Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ３は任意選択で１～４個のヒドロキシで置換され；
Ｒ１はＣ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ１は任意選択で１～４個のハロゲンで置換され；
Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり；Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され；前記－Ｒは－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－アリール又は－ヘテロアリールであり；前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－ヘテロシクリルであり；前記－Ｃ（Ｏ）－Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである。
一つの技術的解決策において、Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ３は任意選択で１～４個のヒドロキシで置換され；
Ｒ１はＣ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ１は任意選択で１～４個のハロゲンで置換され；
Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり、前記へテロアリールは５～６員単環式ヘテロアリール又は９～１０員二環式ヘテロアリールであり、前記９～１０員二環式ヘテロアリールは５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロアリールであるヘテロアリールであり；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され；前記－Ｒは－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－アリール又は－ヘテロアリールであり；前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－ヘテロシクリルであり；前記－Ｃ（Ｏ）－Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである。
一つの技術的解決策において、Ｒ３はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクリルである二環式９～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され；前記－Ｒは－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－アリール又は－ヘテロアリールであり；前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－ヘテロシクリルであり；前記－Ｃ（Ｏ）－Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである。
一つの技術的解決策において、Ｒ１はＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり；
Ｒ３はＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチルである）であり；
Ｒ２はヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子はＮであり、個数は１、２又は３個（例えば、５～６員単環式ヘテロアリール又は９～１０員二環式ヘテロアリールであり；また、例えば、ピリジル、ピラゾロピリジル、テトラヒドロナフチリジニル、ピロロピリジル、ピリダジニル又はイミダゾピリダジニルであり；更に、例えば、
Figure 2023508858000043
である）であり；
Ｒ２は任意選択で独立してシアノ、－Ｒ又は－ＯＲから選択される１～４個の置換基で置換され；
Ｒは独立してＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチル）又はヘテロシクリル（また、例えば、３～１０員ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２又は３個であり、更に、例えば、５～６員モノヘテロシクリル又は７～８員ヘテロスピロシクリルであり、ヘテロ原子が窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、又は、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又は２－オキソ－［３，３］ヘプチルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000044
である）であり、Ｒは任意選択で１～３個のＲ’で置換される；
Ｒ’は独立してハロゲン、ヒドロキシ、１～３個のＲ’－３で置換された３～９員ヘテロシクリル（例えば、４～６員モノヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、また、例えば、ピペラジニル又はオキセタニルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000045
であり）、Ｒ’－１で置換される５～１０員ヘテロアリール（例えば、
Figure 2023508858000046
であり）又は（Ｃ１－６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、また、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシであり、更に、例えば、メトキシである）である。
一つの技術的解決策において、Ｒ１はＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである）であり；
Ｒ３はＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチルである）であり；
Ｒ２は
Figure 2023508858000047
であり；ＹはＣ又はＮであり；Ａは５～６員へテロ環であり、前記５～６員へテロ環のヘテロ原子はＮであり、個数は１個又は２個（例えば、
Figure 2023508858000048
）であり；
Ｒ２は任意選択で１～４個のＣ１－６アルキル又はヘテロシクリル（ヘテロシクリルは例えば、３～１０員ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２又は３個であり、また、例えば、５～６員モノヘテロシクリル又は７～８員ヘテロスピロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、また、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又は２－オキソ－［３，３］ヘプチルであり、更に、例えば、
Figure 2023508858000049
である）から選択される置換基で置換され；
Ｒ’は独立してヒドロキシ又は１～３個のＲ’－１で置換された５～１０員へテロアリール（例えば、
Figure 2023508858000050
である）である。
一つの技術的解決策において、Ｒ１はＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり；
Ｒ３はＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチルである）であり；
Ｒ２は
Figure 2023508858000051
であり；ＹはＣ又はＮであり；Ａは５～６員へテロ環であり、前記５～６員へテロ環のヘテロ原子はＮであり、個数は１個又は２個（例えば、
Figure 2023508858000052
である）であり；
Ｒ２は任意選択で１～４個のＣ１－６アルキル又はヘテロシクリル（ヘテロシクリルは例えば、３～１０員ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２又は３個であり、また、例えば、５～６員モノヘテロシクリル又は７～８員ヘテロスピロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、また、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又は２－オキソ－［３，３］ヘプチルであり、更に、例えば、
Figure 2023508858000053
である）から選択される置換基で置換され；
Ｒ’は独立してヒドロキシ又は１～３個のＲ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、
Figure 2023508858000054
である）である。
Ｒ２が任意選択で１～４個のＣ１－６アルキル又はヘテロシクリルで置換された場合、前記置換位置はＡ環のヘテロ原子に位置する。
一つの技術的解決策において、前記化合物Ｉ、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグの、幾つかの基の定義は下記の通りであってもよく（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）：
Figure 2023508858000055
ただし、Ｚは１、２又は３個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員又は６員へテロ芳香環であり、前記へテロ芳香環は一つ又は複数のＲ３で置換され；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルから選択され、それはそれぞれ任意選択で独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキルアミノから選択される１～４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルから選択され、それはそれぞれ任意選択で独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される１～４個の置換基で置換され；
Ｒ２はヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されてもよく；
ＲはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよく；
Ｒ’はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４又はＲ５は独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、それぞれ任意選択で１～５個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は独立してアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシから選択される。
一つの技術的解決策において、前記化合物Ｉ、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグの、幾つかの基の定義は下記の通りであってもよく（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）：
前記式Ｉは更に式ＩＩで表される通りである。
Figure 2023508858000056
一つの技術的解決策において、前記Ｚが１、２又は３個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環である場合、前記１、２又は３個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環は、例えば、２個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環であり、また、例えば、イソキサゾールであり、更に、例えば、
Figure 2023508858000057
であり、更に、例えば、
Figure 2023508858000058
であり、そのｂ端は前記Ｒ３と連結される。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、そのアルキル端は前記Ｚと連結されてもよい。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは、例えば、Ｃ１－３アルコキシであり、また、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシであり、更に、例えば、メトキシである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３がヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ３が一つ又は複数の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個であり、また、例えば、１個又は２個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｚが一つ又は複数のＲ３で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個であり、また、例えば、１個又は２個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチル又はエチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、また、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１がハロゲンで置換される場合、前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば、フッ素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ１が１～４個の基で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個であり、また、例えば、１個又は２個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２がヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、例えば、トリアゾリル、ピリジル、ピリドピロロニル、ピリドピラゾリル、ピリドニル、ピリドイミダゾリル、ピリドトリアゾリル、ピリドオキサジニル、ジオキシノピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジノニル、ピラゾロピリミジニル、ヘテロナフチル、ナフチリジノニル、イミダゾピリダジニル、ナフチリジニル、キノリルであり、例えば１，２，４－トリアゾリル、ジアザナフチルであり、更に、例えば、
Figure 2023508858000059
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２が１～４個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個であり、また、例えば、１個又は２個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２がハロゲンで置換される場合、前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば、フッ素又は塩素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ２が－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルで置換される場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル及びエチルである。
一つの技術的解決策において、前記ＲがＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである。
一つの技術的解決策において、前記ＲがＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは、例えば、Ｃ１－３アルコキシであり、また、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシであり、更に、例えば、メトキシである。
一つの技術的解決策において、前記ＲがＣ１－６アルケニルである場合、前記Ｃ１－６アルケニルは、例えば、Ｃ１－３アルケニルであり、また、例えば、エテニルまたはプロペニルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒがヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、スピロ環であり、また、例えば、
Figure 2023508858000060
である。
一つの技術的解決策において、前記ＲがＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは、例えば、シクロヘキセニル、シクロプロピル、シクロブチルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000061
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒがヘテロアリールである場合、前記へテロアリールは、例えば、ピリミジニル、オキサジアゾリルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000062
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒが１～３個のＲ’で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個であり、また、例えば、１個又は２個又は３個である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは、例えば、Ｃ１－３アルコキシであり、また、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシであり、更に、例えば、メトキシである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がＣ１－６アルキルアミノである場合、前記Ｃ１－６アルキルアミノは、例えば、Ｃ１－３アルキルアミノであり、また、例えば、エチルアミノであり、更に、例えば、ＮＨＥｔである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば、フッ素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がヘテロアリールである場合、前記へテロアリールは、例えば、ピリミジニルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000063
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは、例えば、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルであり、また、例えば、
Figure 2023508858000064
である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ’がＣ１－６アルキルスルフリルである場合、前記Ｃ１－６アルキルスルフリルは、例えば、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり、また、例えば、－ＳＯ２Ｍｅである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４とＲ５がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、Ｃ１－３アルキルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチル、エチル又はｎ－プロピルである。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４とＲ５がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えば、フッ素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４とＲ５が１～５個の置換基で置換される場合、前記置換基は、例えば、ハロゲンであり、また、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えば、フッ素である。
一つの技術的解決策において、前記Ｒ４又はＲ５が任意選択で１～５個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個であり、まら、例えば、１個又は２個又は３個である。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はＣ１－６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１－６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルから選択される１～４個の置換基で置換され；
ＲはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それはそれぞれ独立して１～３個のＲ’で置換されてもよい。
Ｒ’はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されるＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４又はＲ５は独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは１～５個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は独立して：アミノ、ハロゲン、ハロＣ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はＣ１－３アルキル、フッ素で置換されたＣ１－３アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１－３アルキル、又はＣ１－３アルコキシで置換されたＣ１－３アルキルから選択される。
Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルから選択される１～４個の置換基で置換され；
ＲはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよい。
Ｒ’はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４又はＲ５は独立してＨ又はＣ１－６アルキルから選択され、Ｃ１－６アルキルは１～５個の置換基で置換され、前記置換基は独立してアミノ、ハロゲン、ハロＣ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はメチル、エチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロメチルから選択され；
Ｒ３はメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルから選択され；
Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルから選択される１～４個の置換基で置換され；
ＲはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよい。
Ｒ’はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４とＲ５は独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは１～５個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は独立してアミノ、ハロゲン、ハロＣ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はＣ１－６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１－６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ２はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、トリアゾロピリジル、ピリジノニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロリジノピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、ピリドオキサジニル、１，４－ジオキシノピリジル、イミダゾピリダジニル、ヘテロナフチル、ナフチリジニル、ナフチリジノニル、ジヒドロナフチリジノニル、キノリルから選択され；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルから選択される１～４個の置換基で置換され；
ＲはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換され；
Ｒ’はハロゲン、シアノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されるＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４又はＲ５は独立してＨ、１～５個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はＣ１－３アルキル、フッ素で置換されたＣ１－３アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１－３アルキル、又はＣ１－３アルコキシで置換されたＣ１－３アルキルから選択される。
Ｒ２はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、トリアゾロピリジル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロリジノピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、ピリドオキサジニル、１，４－ジオキサノピリジル、イミダゾピリダジニル、ヘテロナフチル、ナフチリジニル、ナフチリジノニル、ジヒドロナフチリジノニル、キノリニルから選択され；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルから選択される１～４個の置換基で置換され；
ＲはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよく；
Ｒ’はハロゲン、シアノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されるＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４又はＲ５は独立してＨ、１～５個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はメチル、エチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロメチルから選択され；
Ｒ３はメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルから選択される。
Ｒ２はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、トリアゾロピリジル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロリジノピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、ピリドオキサジニル、１，４－ジオキシノピリジル、イミダゾピリダジニル、ヘテロナフチル、ナフチリジニル、ナフチリジノニル、ジヒドロナフチリジノニル、キノリルから選択され；
Ｒ２は任意選択で独立して下ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルから選択される１～４個の置換基で置換され；
ＲはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよく；
Ｒ’はハロゲン、シアノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４又はＲ５は独立してＨ、１～５個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はＣ１－３アルキル、フッ素で置換されたＣ１－３アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１－３アルキル、又はＣ１－３アルコキシで置換されたＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ２はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、トリアゾロピリジル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロリジノピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、ピリドオキサジニル、１，４－ジオキシノピリジル、イミダゾピリダジニル、ヘテロナフチル、ナフチリジニル、ナフチリジノニル、ジヒドロナフチリジノニル、キノリルから選択され；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、シクロヘキセン、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換され；
ＲはＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、スピロ環、ピリミジニル、オキサジアゾールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよく；
Ｒ’はハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルスルフリル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリミジニルから選択され；
Ｒ４又はＲ５はＨ、１～３個のフッ素で置換されたＣ１－３アルキルから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はメチル、エチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロメチルから選択され；
Ｒ３はメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルから選択される。
Ｒ２はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、トリアゾロピリジル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロリジノピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、ピリドオキサジニル、１，４－ジオキサノピリジル、イミダゾピリダジニル、ヘテロナフチル、ナフチリジニル、ナフチリジノニル、ジヒドロナフチリジノニル、キノリニルから選択され；
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、シクロヘキセン、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換され；
ＲはＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、スピロ環、アリール、ピリミジニル、オキサジアゾールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよく；
Ｒ’はハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルスルフリル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリミジニルから選択され；
Ｒ４又はＲ５はＨ、１～３個のフッ素で置換されたＣ１－３アルキルから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はメチル、エチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロメチルから選択され；
Ｒ３はメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルから選択され。
Ｒ２はフェニル及び下記の置換基：
Figure 2023508858000065
から選択される。
Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、シクロヘキセン、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換され；
ＲはＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、スピロ環、アリール、ピリミジニル、オキサジアゾールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換されてもよく；
Ｒ’はハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルスルフリル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリミジニルから選択され；
Ｒ４又はＲ５はＨ、１～３個のフッ素で置換されるＣ１－３アルキルから選択される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はメチル、エチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロメチルから選択され；
Ｒ３はメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルから選択される。
Ｒ２はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、トリアゾロピリジル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロリジノピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、ピリドオキサジニル、１，４－ジオキシノピリジル、イミダゾピリダジニル、ヘテロナフチル、ナフチリジニル、ナフチリジノニル、ジヒドロナフチリジノニル、キノリルから選択され；
Ｒ２は任意選択で独立して－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－（ＣＨ２）２ＣＮ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＯＨ、
Figure 2023508858000066
Figure 2023508858000067
から選択される１～４個の置換基で置換される。
一つの技術的解決策において、ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１はメチル、エチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロメチルから選択され；
Ｒ３はメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルから選択され；
Ｒ２はフェニル及び下記の置換基：
Figure 2023508858000068
から選択される。
Ｒ２は任意選択で独立して－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－（ＣＨ２）２ＣＮ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨＥｔ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＯＨ、
Figure 2023508858000069
から選択される１～４個の置換基で置換され。
一つの技術的解決策において、前記化合物Ｉは下記のいずれか一つの化合物である：
Figure 2023508858000070
Figure 2023508858000071
Figure 2023508858000072
Figure 2023508858000073
Figure 2023508858000074
Figure 2023508858000075
Figure 2023508858000076
Figure 2023508858000077
Figure 2023508858000078
Figure 2023508858000079
Figure 2023508858000080
Figure 2023508858000081
Figure 2023508858000082
Figure 2023508858000083
Figure 2023508858000084
Figure 2023508858000085
Figure 2023508858000086
Figure 2023508858000087
本発明は、更に、前記式Ｉ又はＩＩで表される化合物を製造する方法を提供する：
Figure 2023508858000088
１）一般的に化合物１は市販の原料で提供され、特殊な構造の化合物１の場合、対応するアルコールと化合物８からステップａの置換反応によって得られ、一般に、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ試薬の存在下で、エーテル系又は対応するアルコール系溶媒の中で反応させる；
２）化合物３の調製は、ステップｃを通じて、対応するヒドラジドと化合物１を、ｐ－トルエンスルホン酸などの酸触媒作用の条件下で、さまざまなエーテル系又はアルコール系溶媒の中で加熱して直接調製され、同時に、さまざまな位置異性体が生成され、分離する必要があり；又は、反応性の弱い基質の場合、ステップｂとｃの類似した条件下でヒドラジドを化合物１と反応させ、分離して化合物２を得、更にステップｄを通じてアルコール系、酢酸などの溶媒の中で加熱して閉環させ、異性体を分離した後、化合物３を得る。
３）化合物７は、対応するエステル系化合物６を、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムを、エーテル系、アルコール系などの溶媒の中でステップｉで還元させて得られ；さらに、複雑な構造のエステル系化合物６の場合、対応するハロゲン化ヘテロアリールエステル、又はフェノール性ヒドロキシルで置換されたヘテロアリールエステルをステップｈ、置換、カップリングなどの反応を通じて得られる；
化合物（Ｉ）は、化合物３と化合物７をステップｆで置換反応させて直接生成でき、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの対応する塩基性条件で、ＤＭＦ、アセトニトリルなどのさまざまな溶媒の中で反応させ；又は、化合物３を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性条件で、ステップｅを通じて対応するフェノール系化合物４に変換させ、次に、対応する市販のハロゲン化化合物とステップｇを通じて炭酸銀、炭酸セシウムなどの塩基性条件下で置換して得られる。
本発明はまた、前記記載の方法によって製造される前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を提供する。
実施例にその製造方法が記載されていない場合、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物及びその中間体産物は類似する方法又は前記方法によって製造することができる。当技術分野で既知の原料は市販で得られるか、又は当技術分野で既知の方法又は既知の方法に類似する方法によって製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は官能基から誘導することができ、これによって体内でさらに母体化合物に転換できる誘導体が得られることが理解されたい。
実施例にその製造方法が記載されていない場合、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物及びその中間体産物は類似する方法又は前記方法によって製造することができる。当技術分野で既知の原料は市販で得られるか、又は当技術分野で既知の方法又は既知の方法に類似する方法によって製造することができる。
本発明は更に、前記式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物又はその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグと薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は更に、医薬の調製における、前記式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物又はその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物の使用を提供する。
一つの実施の態様において、前記医薬はα５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患の治療、予防、又は改善に使用される。前記α５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患は、例えば、認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、薬物中毒、ムズムズ脚症候群、認知障害、マルチテリア認知症、疼痛、脳卒中及び注意欠陥の一つ又は複数であり、また、例えば、疼痛である。
一つの実施の態様において、前記医薬は、認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、薬物中毒、ムズムズ脚症候群、認知障害、マルチテリア認知症、疼痛、脳卒中及び注意欠陥の一つ又は複数、また、例えば、疼痛の治療、予防、又は改善に使用できる。
一つの好ましい実施の態様において、前記疼痛は神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び癌性疼痛の１つ又は複数である。
一つの好ましい実施の態様において、前記疼痛は頭痛、顔の痛み、首の痛み、肩の痛み、背の痛み、胸の痛み、腹痛、背部の痛み、腰痛、下肢の痛み、筋骨格痛、血管痛、痛風、関節炎の痛み、内臓痛、感染症（例えば、ＡＩＤＳ及び帯状疱疹後の神経痛）による疼痛、骨の痛み、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症又は炎症に伴う痛み、怪我又は手術による慢性疼痛、侵害受容性疼痛、痛みを伴う糖尿病、三叉神経痛、腰部又は頸部神経根症、舌咽神経痛、自律神経反射痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根剥離、癌、化学的損傷、毒素、栄養不足、ウイルス又は細菌感染症、変性性骨関節症に関連する疼痛から選択される。
本発明は更に、前記式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物又はその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物のα５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患を治療又は予防する医薬の調製における使用を提供する。ここで、前記α５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患は本発明に記載された通りである。
本発明は更に、前記式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物又はその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物の疾患を治療又は予防する医薬の調製における使用を提供し、前記疾患は疼痛、アルツハイマー病、マルチテリア認知症、脳卒中の一つ又は複数である。ここで、前記疼痛は本発明に記載された通りである。
本発明は更に、患者に治療有効量の前記式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物を投与することを含む、α５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患を治療又は予防する方法を提供する。
一つの実施の態様において、本発明の組成物、使用及び方法で、前記式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグは治療有効量であってもよい。
一つの実施の態様において、本発明の組成物、使用及び方法で、前記式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグは他の医薬と併用できるしてもよい。
本発明は更に、例えば、疼痛、アルツハイマー病、マルチテリア認知症及び脳卒中のような疾患を治療又は予防する医薬の調製における本明細書に記載の化合物又は組成物の使用を提供する。
本発明は更に、患者に治療有効量の前記式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又は前記医薬組成物を投与することを含む、疾患を治療又は予防する方法を提供し、前記疾患は疼痛、アルツハイマー病、マルチテリア認知症及び脳卒中の一つ又は複数である。ここで、前記疼痛は本発明に記載された通りである。
特に明記しない限り、以下の定義は、本発明を説明するために本明細書で使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために使用される。
単独でも組み合わせで現れても、一般的に、用語の以下の定義はいずれも適用できる。
本出願で使用される命名規則はＣｈｅｍＤｒａｗによるＩＵＰＡＣシステム命名によって生成される。本明細書で示された構造における炭素、酸素、硫黄又は窒素原子にある任意の未結合手は水素原子が存在することを示す。
本発明の特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び単独の異性体はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
特別に説明しない限り、用語「置換」とは指定された基又は部分が１、２、３、４、５又は６個の置換基を有してもよいことである。基が複数の置換基を有してもよく、かつ複数の可能な置換基を示した場合、前記置換基は独立に選ばれ、必ずしも同様のものとは限らない。
用語「無置換」とは指定された基が置換基を有さないことをである。
用語「任意に置換」とは指定された基が無置換のものであるか、あるいは独立に可能な置換基から選ばれる一つ又は複数の置換で置換されることである。
置換基の数が明示された場合、用語「一つ又は複数」とは一つの置換から可能な最高の数の置換で、すなわち、一つの水素からすべての水素が置換基で置換されることである。特別に明示しない限り、好ましくは１、２、３、４又は５個の置換基である。
用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
用語「シクロアルキル基」とは１価の飽和の環状炭化水素基を指し、架橋環とスピロ環を含み、好ましくは３～７個の環炭素原子を有する１価の飽和の環状炭化水素基で、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び下記で特別に例示された基である。
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は１～４個の炭素原子が独立してＮ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）及びＯから選択されるヘテロ原子で置換された環状炭化水素を指す。ヘテロ環は飽和又は不飽和であってもよいが、芳香族ではない。ヘテロシクリルは、また、１、２又は３個の環を含んだものであってもよく、架橋環とスピロ環の構造を含む。適切なヘテロシクリルの実施例にはアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、２－オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２－オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオシクロペンタジエニル、オキサチオシクロペンタジエニル、ジオキサニル、ジオキセニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３－オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニル及びオキサジニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語架橋環化合物とは一つ又は複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が二つの隣接しない炭素原子又は窒素原子を連結する化合物を指す。好ましい架橋環は一個の炭素原子、２個の炭素原子、一個の窒素原子、２個の窒素原子と一個の炭素－窒素を含むが、これらに限定されない。注意すべきことは、一つの架橋は常に単環式を三環式に変更させることである。架橋において、環上の置換基は架橋上に現れてもよい。
スピロ環化合物とは二つの単環が１個の炭素原子を共有する多環化合物で、共有する炭素原子はスピロ原子と呼ばれる。
用語「アリール基」は６～１４個、好ましくは６～１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも一つの芳香環を有するか、又はそのうちの少なくとも一つの環が芳香環である、多縮合環の１価の芳香族炭素環系である。アリールの例示はフェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニル、及び下記で特別に例示された基である。好適なアリールはフェニルで、アリールは置換されてもよく、上記及び請求項で定義された通りである。
用語「ヘテロアリール」は各環に最大７個の原子を有する安定的な単環、二環、又は三環を指し、その中で少なくても一つは芳香族であり、且つ、少なくても１～４個のＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む。当該定義の範囲内のヘテロアリールは、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ－１－オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ピリドモルホリニル、ピリドピペリジニル、ピリドピロリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサフェニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，４，５－テトラジニル、テトラゾリル、キサンチル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、及びチアゾニルを含むがこれらに限定されない。特別に、ヘテロアリールは５又は６員環を有し、例えば、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリドモルホリニル、ピリドピペリジニル、ピリドピロリジニルである。ヘテロアリールは置換されてもよく、下記及び請求項で定義された通りである。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は薬学的に許容される酸付加塩を形成していてもよい。このような薬学的に許容される塩の例示は式（Ｉ）、又は（ＩＩ）で表される化合物と生理学的に相容の無機酸又は有機酸からなる塩で、無機酸は例えば塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸で、有機酸は例えばメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸である。用語「薬学的に許容される塩」とはこのような塩を指す。酸性基、例えばＣＯＯＨを含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は塩基と塩を形成してもよい。このような塩の例示はアルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩、例えばＮａ－、Ｋ－、Ｃａ－及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容される塩」とはこのような塩も指す。
用語「プロドラッグ」は式（Ｉ）、又は（ＩＩ）で表される化合物の機能性誘導体で、当該誘導体は体内において容易に式（Ｉ）、又は（ＩＩ）で表される化合物に転換する。当業者に周知の通常の技術によって選択して適切な当該誘導体を製造することができ、例えばＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５を参照する。
本明細書におけるラセミ体、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ、Ｊ．Ｃｈｅ．Ｅｄ．１９８５、６２：１１４－１２０から引用している。別途に説明しない限り、楔形の結合及び破線の結合でキラル中心の絶対配置を示す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合又はほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位体が含まれてもよく、前記同位体は同様の原子数を有するが、その原子質量又は質量数が自然界で優勢に存在する原子質量又は質量数と異なる。例えば、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。同位体バリアントはある治療の利点を向上させる可能性があり、例えば重水素化は体内半減期を増加させるか、必要な投与量を減少させることができ、あるいは生物サンプルの特徴付けとして有用な標準品化合物を提供することができる。当業者に周知の通常の技術、又は本明細書の経路及び実施例に記載の類似する方法により、適切な同位体がエンリッチされた試薬及び／又は中間体を使用し、限られた実験で、一般式Ｉにおける同位体がエンリッチされた化合物を製造することができる。
上記のように、本発明の新しい化合物及びその薬学的に許容される塩及びプロドラッグは、重要な薬理学的特性を有し、α５ＧＡＢＡＡ受容体逆アゴニストである。したがって、本発明の化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体リガンドによって媒介される疾患を治療又は予防するために、単独で又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。これらの疾患には、疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、脳卒中が含まれるが、これらに限定されない。
したがって、本発明はまた医薬組成物に関し、当該医薬組成物は上記に定義された化合物と、薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む。
同様に、本発明はまた、α５ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患を治療又は予防するための、特に疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及び脳卒中を治療又は予防するための医薬の調製における前記化合物を含む。
疼痛を治療又は予防することが好ましい。
神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び癌性疼痛を治療又は予防することが特に好ましい。
本明細書で用いられるように、「癌性疼痛」とは、悪性腫瘍の発展過程に現れる疼痛で、癌性疼痛の発生は、癌の発展によって直接生じる疼痛、癌治療後生じる疼痛及び癌患者の併発する疼痛性疾患という三種の機序があると思われる。
本明細書で用いられるように、「神経病理性疼痛」は神経系の原発性損傷及び機能障害による疼痛である。
本明細書で用いられるように、「炎症性疼痛」は局所急性炎症又は慢性炎症の神経に対する刺激による疼痛である。
本明細書で用いられるように、「治療」は、予防性投与も含み、一旦前記病症が生じると、前記病症を緩和又は解消する。
本明細書で用いられるように、「患者」は、任意の温血動物と定義されており、例えば、マウス、モルモット、イヌ、ウマやヒトが挙げられるが、これらに限定されず、前記患者は、ヒトが最も好ましい。
本明細書で用いられるように、「急性疼痛」は、皮膚、身体構造や内臓の損傷及び／又は疾患による有害な刺激で生じる疼痛、あるいは実際に組織損傷が生じない筋肉や内臓の機能異常による疼痛と定義されている。
本明細書で用いられるように、「慢性疼痛」は、急性疾患の通常の経過又は損傷の治癒の合理的な時間を超えるもの、あるいは継続的な疼痛を起こす慢性の病理過程に関わるもの、あるいは疼痛が一定の間隔で数ヶ月か数年再発し、治癒したはずの時又は通常の治療過程を超えた後、まだ存在する疼痛と定義されている。疼痛の経過時間の長さは、疼痛の性質と疼痛に関連する治療過程によるもので、疼痛が通常の治療過程を超えると、疼痛は慢性のものである。
本発明で開示された薬物は、有効に以上のように定義された慢性疼痛を治療することができ、かつ本発明に開示された薬物は、痛覚過敏、異常疼痛、痛覚増加や疼痛記憶増加を含む他の病症に伴う異痛を治療することができるため、この発明はその疼痛の治療を改善する。
本明細書で用いられるように、「頭痛」は、原発性頭痛と続発性頭痛に分けられ、原発性頭痛は、緊張型頭痛、片頭痛や群発頭痛を含むが、続発性頭痛は他の疾患によるものである。頭面部の疼痛に敏感な組織が病変し、あるいは刺激を受けた時、各種の頭痛が生じ、これらの疼痛に敏感な組織は、頭皮、面部、口腔や咽喉などに分布し、主に頭部の筋肉又は血管であるため、大量の神経線維を含有し、疼痛に比較的に敏感なので、これらの組織が侵害されると、頭痛が生じる。
本明細書で用いられるように、「面部痛」は、三叉神経痛、非定型顔面痛、顔面神経麻痺や顔面痙攣を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「三叉神経痛」は、独特な慢性痛性疾患で、疼痛性チックとも呼ばれ、三叉神経が分布する区域で短時間で、発作的で、再発する電撃のような激しい疼痛で、同側の顔面痙攣が伴うこともある。三叉神経痛は、原発性と続発性の二種類に分かれ、原発性三叉神経痛とは、臨床で神経系の所見がなく、検査で器質性病変がないもので、続発性三叉神経痛とは、臨床で神経系の所見が見られ、検査で器質性病変があるもので、例えば腫瘍や炎症などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、「非定型顔面痛」とは、複数の病因による疼痛を指す。持続的な焼灼痛が見られ、間欠性ではなく、特定の動作や触発刺激と関係なく、疼痛は大体両側で、よく三叉神経の分布範囲を超え、ひいては頸部皮膚まで影響する。病因は、鼻洞炎、悪性腫瘍、顎や頭蓋底の感染などの原因が三叉神経を刺激又は損傷することによって疼痛が生じる。
本明細書で用いられるように、「頚痛、背痛、肩痛」とは、急・慢性筋挫傷や骨関節の変性や外傷などによる疼痛を指す。首、肩及び上肢の疼痛を引き起こす通常の疾患は、頚肩筋筋膜炎、項靭帯炎、頚椎症、肩関節周囲炎、胸郭出口症候群、上腕骨外側上顆炎などがあり、また自己免疫疾患による疼痛はよく関節リウマチ、強直性脊椎炎やリウマチ性関節炎などの疾患で見られ、他の頚痛、背痛、肩痛の原因となる疾患は、さらに、頸部・肩部の腫瘍、神経炎、動・静脈の疾患や各種の感染、及び胸・腹腔臓器の病変による関連痛などがある。
本明細書で用いられるように、「胸、腹及び背部痛」とは、胸・腹部の内臓、胸・腹壁組織の疾患による疼痛を指す。
本明細書で用いられるように、「腰・下肢痛」とは、下背、腰仙、仙腸、骨盤、臀部及び下肢の疼痛を指す。
本明細書で用いられるように、「筋肉・骨格痛」は、筋筋膜痛、創傷による疼痛や慢性局所疼痛症候群を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「有痛性糖尿病」とは、糖尿病と併発する神経障害による疼痛を指すが、糖尿病における神経障害は少なくとも一部が血流減少と高血糖によるものである。
本明細書で用いられるように、「内臓痛」は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）や間質性膀胱炎が伴うか伴わない疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「血管痛」は、以下の一種又は複数種の要素による疼痛である。第一は、組織の不適な灌注。一時又は連続の局所虚血を引き起こすが、例えば運動時肢体の筋肉に局所虚血が生じる。第二は、遅発性変化。例えば、皮膚又は腹部の内臓に潰瘍又は壊疽が生じる。第三は、大血管径の突然又は加速の変化。例えば、動脈瘤に変化が生じる。第四、主動脈の破裂。その結果、血液が流出し、腹膜又は胸膜の壁層における侵害受容線維を刺激する。第五は、動脈における注射が動脈内皮を刺激することによる激しい痙攣。第六は、静脈還流の損害。その結果、筋区画の迅速な拡張によって大量の水腫が生じる（Ｂｏｎｉｃａら、ＴｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＰａｉｎ、第一卷（第二版）、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；Ｌｅａ＆Ｆｅｂｏｇｅｒ、１９９０）。
本明細書で用いられるように、「自律神経反射性疼痛」とは、「反射性交感神経性萎縮症」による疼痛を指す。反射性交感神経性萎縮症とは、生体が急・慢性損傷を受けた後、激しい自発の疼痛があり、触覚と痛覚が過敏になる。
本明細書で用いられるように、「術後疼痛」とは、身体の疾患そのもの及び手術による組織損傷に対する一種の複雑な生理反応を指し、心理と行為上の不愉快な経験として現れる。
本明細書で用いられるように、「関節炎性疼痛」は、骨関節炎、関節リウマチ、関節強直性脊椎炎、乾癬性関節症、痛風、偽痛風、伝染性関節炎、腱炎、滑液包炎、骨損害や関節軟部組織炎症などの疾患による疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「帯状疱疹後神経痛」とは、帯状疱疹の皮疹が癒合した後、元の皮疹区の皮下に長期間に存在する激しい疼痛を指す。
本明細書で用いられるように、「侵害感受性疼痛」は、侵害受容器への刺激によって伝達した組織の損害過程による疼痛、あるいは侵害受容器の延長した興奮による疼痛である。
当技術分野の常識に違反しないことに基づいて、上記の好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料はすべて市販されている。
本発明の積極的な進歩効果は、本発明におけるトリアゾロピリダジン系誘導体が、α５－ＧＡＢＡＡに対して良好な逆アゴニスト活性、熱力学的溶解性、バイオアベイラビリティ及び薬物動態学的特性を有していることにある。
実施例と調製方法
中間体１
３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000089
３，６－ジクロロ－４－メトキシ－ピリダジン（９．９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）、５－メチル－イソキサゾール－３－カルボン酸ヒドラジド（７．８ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍＬのｎ－ブタノールに加え、アルゴンガス保護下で４時間加熱して還流させ、溶媒を蒸発して乾燥させ、固体をジクロロメタンでスラリー化させ、不溶性物質を濾過し、有機相を濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーで精製して、５００ｍｇの白色の表題の化合物固体を得、収率は３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝ ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６。
中間体２
（６－モルホリノピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000090
（６－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を混合し、反応混合物を密閉チューブ内で１６０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィーで分離して、表題の化合物２２０ｍｇを得、収率は９４％であり、外観は淡黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５。
中間体３
（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000091
（６－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を混合し、反応混合物を密閉チューブ内で９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、原料（６－フルオロピリジン－２－イル）メタノールを含む粗生成物である表題の化合物１８０ｍｇを得、外観は淡黄色のオイル状であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３。
中間体４
７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－オール
Figure 2023508858000092
３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（３８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、１０％の水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。１Ｎの塩酸でｐＨを２に調節し、析出した固体を濾過し、乾燥させて、表題の化合物３１０ｍｇを得、収率は８７．６％であり、外観は淡黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８。
中間体５
（５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000093
ステップ１）５－（２－メトキシエトキシ）ピコリン酸メチルの調製
５－ヒドロキシピコリン酸メチル（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（２．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、５－（２－メトキシエトキシ）ピコリン酸メチルを３．４ｇ得、収率は９９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２
ステップ２）（５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノールの調製
５－（２－メトキシエトキシ）ピコリン酸メチル（３．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、バッチでＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。氷水でクエンチングさせた後、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の粗成生物２．３１ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４
中間体６
４－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ブチロニトリル
Figure 2023508858000094
実験操作は中間体５と同じであり、５－ヒドロキシピコリン酸メチル（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－ブロモブチロニトリル（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＦ（２ｍＬ）で加え、２つのステップの反応により表題の化合物９５ｍｇを得、２つのステップの収率は４９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３。
中間体７
（５－（３－メトキシプロポキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000095
実験操作は中間体５と同じであり、５－ヒドロキシピコリン酸メチル（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、２つのステップの反応により表題の化合物１００ｍｇを得、２つのステップの収率は５１％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８。
中間体８
６－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸メチル
Figure 2023508858000096
６－クロロ－７－メトキシ－３－（５－メチル－イソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、６－（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を順次に１０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に５０℃に加熱して、２時間撹拌した。珪藻土で炭酸セシウム固体を濾過し、有機相を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色の固体である表題の化合物３００ｍｇを得、収率は８４％であり、外観は白色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
中間体９
（４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000097
実験操作は中間体５を参照し、４－ヒドロキシピリジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から出発して、表題の化合物４７ｍｇを得、２つのステップの収率は２６．５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４。
中間体１０
３－（６－クロロ－７－エトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（３－（６－ｃｈｌｏｒｏ－７－ｅｔｈｏｘｙ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－３－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
Figure 2023508858000098
３，６－ジクロロ－４－エトキシ－ピリダジン（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、合成はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９５８、ｖｏｌ．６、ｐ．６４１を参照）、５－メチル－イソキサゾール－３－カルボン酸ヒドラジド（１．４７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍＬのｎ－ブタノールに加え、合成ステップは中間体１と同じであって、白色の固体である表題の化合物１１０ｍｇを得、収率は４％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０。
中間体１１
Ｎ－エチル－６－ヒドロキシメチル－ニコチンアミド
Figure 2023508858000099
６－ヒドロキシメチル－ニコチン酸メチル（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの３５％のエチルアミンエタノール溶液に溶解させ、チューブを密封し、一晩加熱して還流させた。溶媒を蒸発して乾燥させて、表題の化合物の粗生成物１２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１。
中間体１２
（５－（シクロヘキセン－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000100
５－（ブロモ－ピリジン－２－イル）－メタノール（３５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、シクロへキセン－１－ボロン酸ピナコールエステル（３５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド、炭酸セシウム触媒量を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、１００℃に加熱しながら一晩置いた。濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、黄色の固体である表題の化合物２００ｍｇのを得、収率は５５％であり、外観は黄色の液体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０。
中間体１３
３，６－ジクロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）－ピリダジン
Figure 2023508858000101
シクロプロピルメタノール（４００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却させ、水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、次に３，４，６－トリクロロピリダジン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて１時間撹拌した。一滴の水を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、２０ｍｌの水を加えて固体を溶解させ、２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、蒸発させて、白色の固体である表題の化合物１．２ｇを得、収率は１００％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９。
中間体１４
６－クロロ－７－シクロプロピルメトキシ－３－（５－メチル－イソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン
Figure 2023508858000102
３，６－ジクロロ－４－シクロプロピルメトキシ－ピリダジン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、５－メチル－イソキサゾール－３－カルボン酸ヒドラジド（７７０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍＬのｎ－ブタノールに加え、合成ステップは中間体１と同じであって、白色の固体である表題の化合物１００ｍｇを得、収率は１０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６。
中間体１５
（５－エトキシ－ピリジン－２－イル）－メタノール
Figure 2023508858000103
５－エトキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（４ｇ、１０ｍｏｌ）を１００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、完全に溶解するまで撹拌し、０℃に冷却させ、水素化アルミニウムリチウム（３８０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、４００ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを追加的に加え、１０分間撹拌した。次に、順次に水０．８ｍｌ、１５％の水酸化ナトリウム溶液１．５ｍｌ、水２．５ｍｌを加え、濾過し、濾液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製して、黄色の表題の化合物液体８５０ｍｇを得、収率は５６％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４。
中間体１６
５－（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸メチル
Figure 2023508858000104
５－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（２ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を２７ｍｌの（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水＝８：１）に溶解させ、アルゴンガス保護下で、１００℃で２時間撹拌し、クエンチングさせた後、１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物８００ｍｇを得、収率は６０％であり、外観は白色の固体であった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４。
中間体１７
６－（２－メトキシ－エトキシ）ピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000105
６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルメチルエーテル（５４１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）と炭酸銀（１．７８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を順次に５ｍＬのトルエンに加え、次にチューブを密閉して１００℃に加熱し、一晩撹拌した。濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製して、無色のオイル状である表題の化合物９０ｍｇを得、収率は１３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３。
中間体１８
［６－（２－メトキシ－エトキシ）－ピリダジン－３－イル］－メタノール
Figure 2023508858000106
６－（２－メトキシ－エトキシ）－ピリダジン－３－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．４２ｍｏｌ）を１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。１ｍｌのメタノールを加えてクエンチングさせ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製して、黄色のオイル状物である表題の化合物４０ｍｇを得、収率は５２％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５。
中間体１９
６－（３－シアノプロポキシ）ピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000107
６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸メチル（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と４－ブロモブチロニトリル（１．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのトルエンに溶解させ、炭酸銀（３．６ｍｍｏｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応溶液を冷却させ、濾過し、反応溶液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、オイル状である標的の化合物１００ｍｇを得、収率は７％であり、外観は黄色のオイル状物であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２。
中間体２０
４－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ブチロニトリル
Figure 2023508858000108
６－（３－シアノプロポキシ）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４５ｍｏｌ）を５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。１ｍｌのメタノールを加えてクエンチングさせ、有機相を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、黄色のオイル状物である表題の化合物２０ｍｇを得、収率は２３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４。
中間体２１
３－クロロ－４－メトキシ－６－（ピリジン－２－メトキシ）ピリダジンと異性体
Figure 2023508858000109
ピリジン－２－メタノール（１３．７ｇ、８３．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に加え、水素化ナトリウム（５．１ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ、鉱油で６０％）を加え、室温で３０分間反応させ、次に０℃に冷却させ、３，６－ジクロロ－４－メトキシピリダジン（１５ｇ、８３．７５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で分離して３－クロロ－４－メトキシ－６－（ピリジン－２－メトキシ）ピリダジンと異性体６－クロロ－４－メトキシ－３－（ピリジン－２－メトキシ）ピリダジンの混合物（１１ｇ、５２％）を得、更に精製することなく次のステップの反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．６４－８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７（ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体２２
Ｎ－（５－メトキシ－６－（２－ピリジル－メトキシ）ピリダジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシルヒドラジド
Figure 2023508858000110
３－クロロ－４－メトキシ－６－（ピリジン－２－メトキシ）ピリダジンと６－クロロ－４－メトキシ－３－（ピリジン－２－メトキシ）ピリダジンの混合物（６００ｍｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）、５－（メトキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシルヒドラジド（６０５ｍｇ、３５．７６ｍｍｏｌ、合成はＣＮ１０６８５４２０７Ａを参照）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４５３ｍｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に加え、１２０℃で３時間反応させた。反応溶液をジクロロメタンとメタノール（１０／１）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンとメタノール（１０／１）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離してＮ－（５－メトキシ－６－（２－ピリジル－メトキシ）ピリダジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシルヒドラジド（１２０ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４３３。
中間体２３
６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ニコチン酸メチル
Figure 2023508858000111
６－（ヒドロキシメチル）ニコチン酸（５．９８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、それぞれイミダゾール（２．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（６．４４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で３時間反応させた。反応溶液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を水（５０ｍｌ×３回）で洗浄し、更に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で１回洗浄し、次に飽和食塩水（５０ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物２ｇを得、収率は１８．９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。
中間体２４
（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000112
６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）ニコチン酸メチル（１．２８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（６８４ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、反応溶液をクエンチングさせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物３２５ｍｇを得、収率は２８．６％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２。
中間体２５
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（メトキシメチル）ピリジン
Figure 2023508858000113
（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノール（２７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に加え、アルゴンガス保護下で、水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌し、ヨードメタン（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で３時間反応させ、反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物３００ｍｇを得、収率は８７％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８。
中間体２６
（５－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000114
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（メトキシメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（７８３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物３０ｍｇを得、収率は１７％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４。
中間体２７
５－シクロプロピル－２－ピリジンメタノール
Figure 2023508858000115
５－ブロモ－２－ピリジンメタノール（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．３７ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、オイル状物である表題の化合物（４００ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １５０．
中間体２８
１－（３－シアノプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000116
６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸メチル（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、４－ブロモブチロニトリル（９６０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍｌのアセトニトリルに加え、次に５０℃で２時間撹拌した。クエンチングさせた後、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色の表題の化合物固体１ｇを得、収率は６９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２。
中間体２９
４－（３－（ヒドロキシメチル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）ブチロニトリル
Figure 2023508858000117
１－（３－シアノプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．８ｍｏｌ）を５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。１ｍｌのメタノールを加えてクエンチングさせ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、黄色のオイル状物である表題の化合物９０ｍｇを得、収率は２６％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４。
中間体３０
（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000118
（５－（（エチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）メタノール（８００ｍｇ、粗生成物、５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍｌのジクロロメタンに加え、次に、室温で２時間撹拌した。５０ｍｌの水と５０ｍｌの塩化アンモニウム水溶液を加え、５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）で精製して、黄色の表題の化合物液体１２０ｍｇを得、収率は９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７。
中間体３１
（５－（（エチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000119
Ｎ－エチル－６－（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのボランテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、密封し、７０℃に加熱しながら一晩置いた。１Ｍの塩酸１０ｍｌを加えてクエンチングさせ、溶媒を濃縮して、黄色の液体である表題の化合物の粗成生物８００ｍｇを得、収率は１００％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７。
中間体３２
（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000120
一口フラスコに５－（メチルスルホニル）ピコリン酸メチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、次に、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、外部温度を５０℃に加熱して１時間反応させた。０．５ｍＬの水を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチングさせ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣで精製し、展開溶媒はジクロロメタン／メタノール＝２０／１であり、表題の化合物３５ｍｇを得、収率は４０．２％であり、外観は黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８。
中間体３３
３，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン
Figure 2023508858000121
３，６－ジクロロ－４－ヒドロキシピリダジン（１．５５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．８８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に加え、１００℃の油浴で３時間撹拌した。反応系に水を加え、次に、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られたものをカラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物０．８３ｇを得、収率は４０．８％であり、淡黄色の液体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５。
中間体３４
３－（６－クロロ－７－（ジフルオロメトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000122
３，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン（０．８２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と５－メチルイソキサゾール－３－カルボキシヒドラジド（０．５４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２０ｍｌ）に加え、アルゴンガスで保護し、１２０℃の油浴で３時間攪拌した。反応系の不溶性物質を濾過して除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離した。得られたものを分取ＴＬＣで更に精製して、表題の化合物１２４ｍｇを得、収率は１０．７％であり、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
中間体３５
５－シクロブチルピコリン酸メチル
Figure 2023508858000123
無水・無酸素の条件下で、マグネシウム粉末（１．１５４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を三口フラスコに加え、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。４０℃の条件下で、開始剤であるイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（テトラヒドロフランに溶解させ、１．３Ｍ、０．９６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。原料ブロモシクロブタン（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、徐々に反応溶液に加えた。４０℃の条件下で２時間反応させた。０℃の条件下で、塩化亜鉛（５．５４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液に、原料５－ブロモピコリン酸メチル（３．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３５１．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（１．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、窒素ガスで保護し、８０℃の条件下で一晩反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取液相で精製して黄色の表題の化合物固体（１．０４ｇ、１４．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６－１．９２ （ｍ， １Ｈ）。
中間体３６
６－（３－メトキシプロポキシ）ピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000124
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）、３－メトキシプロパノール（１．２５ｇ、１４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１１．３４ｇ、３４．８９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、アルゴンガスで保護し、室温で一晩攪拌した。濾過し、濾液を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、無色のオイル状物である表題の化合物０．５ｇを得、収率は１９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７。
中間体３７
（６－（３－メトキシプロポキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000125
６－（３－メトキシプロポキシ）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１ｍｌのメタノールを加えてクエンチングさせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物０．３ｇを得、収率は６９％であり、外観は無色のオイル状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９。
中間体３８
（５－シクロブチルピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000126
５－シクロブチルピコリン酸メチル（７５０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、室温で一晩反応させた。反応溶液を直接水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離して、淡黄色のオイル状物である表題の化合物（５５０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ＝ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体３９
６－ヨード－３－メトキシピコリン酸メチル
Figure 2023508858000127
６－ブロモ－３－メトキシピリジン－２カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化銅（１３２０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃で４時間反応させ、反応溶液を冷却させ、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水（１５ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物４００ｍｇを得、収率は６５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．９。
中間体４０
３－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000128
６－ヨード－３－メトキシピコリン酸メチル（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化銅（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間反応させ、反応溶液を冷却させ、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物１２０ｍｇを得、収率は９２％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
中間体４１
３－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－メタノール
Figure 2023508858000129
３－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間反応させ、反応溶液をクエンチングさせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物２０ｍｇを得、収率は２５．３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８。
中間体４２
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルメタノール
Figure 2023508858000130
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボン酸（６８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８４ｍｇ、８４ｕＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル（６２ｍｇ、６２ｕＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、十分に攪拌して室温で１時間反応させた。次に、１ｍＬのＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）水溶液を滴下した。十分に攪拌して室温で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、表題の化合物３３ｍｇを得、収率は５３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．１。
中間体４３
エチル（Ｅ）－４－エトキシ－２－オキソブト－３－エノエート
Figure 2023508858000131
アルゴンガス保護で、氷浴下で、エチルビニルエーテル（３６ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（１０ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）に滴下し、過程は約２０分間続いた。続いて氷浴で約２時間保護した。次に、氷浴を撤去し、化合物をゆっくりと室温に昇温させ、１５時間の反応させた後、反応溶液を分別蒸留して生成物を収集し、表題の化合物０．５ｇを得、黄色のオイル状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．１。
中間体４４
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル
Figure 2023508858000132
エチル（Ｅ）－４－エトキシ－２－オキソブト－３－エノエート（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、次に、２－アミノピラゾール（１００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１６時間反応させた。濃縮し、残留物を分取プレートで分離して、表題の化合物１２０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．１。
中間体４５
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イルメタノール
Figure 2023508858000133
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（４７．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランと５ｍＬのメタノールに溶解させ、次に水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間反応させた。濃縮し、残留物を分取プレートで分離して、表題の化合物２７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０．１。
中間体４６
６－メチルピリジン－２，５－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023508858000134
３，６－ジブロモ－２－ピリジン（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（９．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃、５ＭＰａの一酸化炭素ガス雰囲気で一晩反応させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）で分離して、淡黄色の固体である表題の化合物（４．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ，３Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．１。
中間体４７
６－（ブロモメチル）ピリジン－２，５－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023508858000135
６－メチルピリジン－２，５－ジカルボン酸ジメチル（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（６０ｍＬ）に加え、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．２５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、過酸化ジベンゾイル（２９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色のオイル状物である表題の化合物（５．６ｇ、８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０。
中間体４８
２－（ヒドロキシメチル）－６－（２－メトキシエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023508858000136
６－（ブロモメチル）ピリジン－２，５－ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）、２－メトキシエチルアミン（２６０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～５０：１）して、白色の固体化合物１３０ｍｇを得、それをメタノール（１．５ｍＬ）に加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。少量の水を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～２０：１）して、白色の固体である表題の化合物（１００ｍｇ、２つのステップの収率：１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１。
中間体４９
６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023508858000137
６－（ブロモメチル）ピリジン－２，５－ジカルボン酸ジメチル（５．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解させ、エチルアミン塩酸塩（１．９０ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、スピン乾燥させ、試料を混合し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～２５：１）して、淡黄色の固体である化合物（１．０ｇ、２３％）を得、それをメタノール（１５ｍＬ）に加え、水素化ホウ素ナトリウム（２５７ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～２５／１）して、表題の化合物（４３０ｍｇ、２つのステップの収率：１１％）を得、淡黄色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．１。
中間体５０
３－シアノピリジン－１，６－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023508858000138
２，６－ジクロロニコチノニトリル（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（４．２３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７．５１ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（１５０ｍＬ）に加えた。次に、５ＭＰａ、８０℃の一酸化炭素ガス雰囲気条件下で一晩反応させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１）して、白色の固体である表題の化合物（２．３０ｇ、１８．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２１。
中間体５１
７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000139
３－シアノピリジン－１，６－ジカルボン酸ジメチル（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（１．２４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（３００ｍＬ）に加えた。次に、５０ｐｓｉ、４０℃の水素ガス条件下で５時間反応させた。吸引濾過し、濃縮して、表題の化合物の粗生成物２．１ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １９３。
中間体５２
６－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－７－オキソ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２，６（７Ｈ）－ジカルボキシレート
Figure 2023508858000140
７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（２０１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を順次にジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた。次に、原料二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を一滴づつ滴下し、５０℃で３０分間反応させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）して、黄色の固体である表題の化合物（１．７ｇ、５３．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９３。
中間体５３
７－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000141
０℃の条件下で、原料６－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－７－オキソ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２，６（７Ｈ）－ジカルボキシレート（９３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた。窒素ガス条件下で、原料水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフランに溶解させ、９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、１Ｍ）をゆっくりと溶液に滴下した。常温で一晩反応させた。反応溶液に水を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１～２０：１）して、褐色の固体である表題の化合物（３７６ｍｇ、４４．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９－４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．０３ （ｍ，１Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６７。
中間体５４
２－（ヒドロキシメチル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000142
７－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９７．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を順次に酢酸（４ｍＬ）に加えた。常温で１時間反応させた。酢酸を低温でスピン乾燥させ、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ～９に調節し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１～４０：１）で精製して、黄色の固体である表題の化合物（２００ｍｇ、５７．１％）を得、生成物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：７．６０－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１－４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５１。
中間体５５
（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000143
２－（ヒドロキシメチル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を順次にジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた。常温条件下で３０分間反応させ、溶液を低温でスピン乾燥させ、メタノールに溶解させ、イオン交換樹脂を加え、溶液のｐＨがアルカリ性になるまで３時間撹拌した。濾過し、濃縮して表題の化合物の粗成生物２００ｇｍを得、赤褐色のオイル状物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １５１。
中間体５６
（６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000144
（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、粗生成物）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸１滴を滴下し、更にホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間反応させ、次に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を濃縮し、メタノールで溶解させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、褐色のオイル状物である表題の化合物（８０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ＆ ＣＤ３ＯＤ）７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体５７
（６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000145
（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２０３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を順次にアセトニトリル（２ｍＬ）に加えた。８５℃の条件下で一晩反応させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１～１０：１）して、黄色の固体である表題の化合物（１２０ｍｇ、７０．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５－３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．１４（ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １７９。
中間体５８
２－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000146
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ボロン酸（３．３７ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（９７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に加え、水（５ｍＬ）を加え、１００℃で４時間撹拌し、窒素ガスで保護した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）して、表題の化合物（３．５ｇ、９６％）を得、黄色のオイル状物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６－８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７－６．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２７５．０。
中間体５９
２－（６－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000147
２－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム／カーボン（１０％、４．０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で、５０℃、５０Ｐｓｉで、４０時間反応させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～２０：１）して、表題の化合物（２．３ｇ、５７％）を得、淡黄色のオイル状物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５－１．２１ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２７９．０。
中間体６０
２－ブロモ－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン
Figure 2023508858000148
（６－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（９．９６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に加え、撹拌を開始し、イミダゾール（１０．８２ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。氷浴下で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１１．９８ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応液に加え、窒素ガス保護下で、室温で一晩反応させ、反応溶液を順次に飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）して、無色のオイル状物である表題の化合物（１５．００ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８（ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ），７．５２（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ），７．４５（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ），４．７３（ｓ， ２Ｈ），０．９１（ｓ， ９Ｈ），０．０９（ｓ， ６Ｈ）。
中間体６１
３－ヒドロキシ－３－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000149
２－ブロモ－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で３０分間攪拌し、３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～５：１）して、表題の化合物（３．８ｇ、５８％）を得、黄色のオイル状物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９４．９。
中間体６２
３－ヒドロキシ－３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000150
３－ヒドロキシ－３－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、表題の化合物（２．６ｇ、９６％）を得、黄色のオイル状物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２８１．０。
中間体６３
３－ヒドロキシ－３－（６－（アセトキシメチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000151
３－ヒドロキシ－３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（１．８８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（９４９ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の粗成生物（２．６ｇ、８７％）を得、黄色のオイル状物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３２２．９。
中間体６４
３－フルオロ－３－（６－（アセトキシメチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000152
３－ヒドロキシ－３－（６－（アセトキシメチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解させ、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えて５分間反応させた。反応溶液を炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を含む水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～５：１）して表題の化合物（１．５ｇ、５７％）を得、黄色のオイル状物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．７７－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋＝ ２６９．０。
中間体６５
３－フルオロ－３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000153
３－フルオロ－３－（６－（アセトキシメチル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を加え、水酸化リチウム一水和物（２９２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌し、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）して、表題の化合物（１．２ｇ、９２％）を得、黄色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２８３．０。
中間体６６
３－フルオロ－３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000154
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体６５と同じ合成方法で、表題の化合物（１．１ｇ、６３％）を得、黄色のオイル状物であり、しばらくの間を置いて黄色の固体になった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体６７
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド
Figure 2023508858000155
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）（文献ＵＳ２０１４０３４３０６５Ａ１を参照）とｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１．４７ｇ、８．５ｍｍｏｌ、８５％）を順次にジクロロメタン（４０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調節し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮して、表題の化合物９０４ｍｇを得、収率は７５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０。
中間体６８
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2023508858000156
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド（８７０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（８６３ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を順次にアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物９５８ｍｇを得、収率は１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３ Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９。
中間体６９
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000157
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２０２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）に加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。濃縮し、残留物を１Ｎの塩酸でｐＨ＝３～４に調節し、析出した固体を濾過して収集し、ドライ乾燥させて、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸２０８ｍｇを得、それとトリメチルシリルジアゾメタン（４．６８ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ、２Ｍのｎ－ヘキサン溶液）を順次にジクロロメタン（４ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮して、表題の化合物の粗成生物２６０ｍｇを得、それと水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次にテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、薄層クロマトグラフィーで分離して、表題の化合物１２０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４。
中間体７０
１－メチル－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023508858000158
３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（４ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィーで分離して、表題の化合物９３ｍｇを得た。
中間体７１
１－（２－メトキシエチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023508858000159
３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（６６７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を順次メタノール（４ｍＬ）に加え、実験操作は中間体７０と同じであり、薄層クロマトグラフィーで分離して表題の化合物４８ｍｇを得た。
中間体７２
１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023508858000160
３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１．８７ｇ、１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６６３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（１０ｍＬ）に加え、実験操作は中間体７０と同じであり、表題の化合物７５ｍｇを得た。
中間体７３
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000161
２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、１６時間撹拌した。濃縮して、表題の化合物３ｇを得、粗収率＞９９％であり、外観は淡黄色のオイル状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５。
中間体７４
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン
Figure 2023508858000162
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール（２．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、粗生成物）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｇ、８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に加え、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．６４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を前記の溶液に滴下し、反応溶液を一晩撹拌した。反応溶液をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物とジイソプロピルエチルアミンの混合物（２．５ｇ、純度：４０％）を得、収率は８５％であり、外観は黄色のオイルであった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
中間体７５
（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000163
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（５００ｍｇ、純度：４０％、０．７２ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を順次にアセトニトリル（８ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、表題の化合物１４０ｍｇを得、それとテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２４６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順次にジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、薄層クロマトグラフィーで分離して、表題の化合物５４ｍｇを得、２つのステップの収率は３０．５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４７。
中間体７６
５－（２－メトキシプロポキシ）ピラジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000164
５－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコールメチルエーテル（１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に５０℃に加熱して一晩攪拌した。珪藻土で炭酸セシウム固体を濾過し、反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色の液体である２－メトキシエチル５－（２－メトキシエトキシ）ピラジン－２－カルボキシレート１８０ｍｇを得、それを２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して１時間還流させた。１ｍｌのメタノールを加えてクエンチングさせ、固体を濾過し、有機相を濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色のオイル状物である表題の化合物６０ｍｇを得、２つのステップの収率は６％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １８５。
中間体７７
（５－（３－メトキシプロポキシ）ピラジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000165
５－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－１－プロパノール（１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５．７ｇ、ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍＬのアセトニトリルに加え、実験操作は中間体７６と同じであり、無色のオイル状物である表題の化合物１２０ｍｇを得、２つのステップの収率は９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １９９
中間体７８
２，５－ビス（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド
Figure 2023508858000166
ジメチルピリジン－２，５－ジカルボキシレート（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却させ、バッチでｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１０．６ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）で精製して、黄色の固体である標的の化合物３．５ｇを得、収率は８１％であり、概観は黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２１２。
中間体７９
６－シアノピリジン－２，５－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023508858000167
２，５－ビス（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（３．１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を順次に１００ｍｌのアセトニトリルに加え、８０℃に加熱して、一晩攪拌した。反応溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）で精製して、黄色の固体である表題の化合物１．８ｇを得、収率は５２％であり、外観は黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２２１。
中間体８０
５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000168
６－シアノピリジン－２，５－ジカルボン酸ジメチル（１．８ｇ、８．１ｍｏｌ）を１００ｍｌのメタノールに溶解させ、ラネーニッケルを加え、水素ガス雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキをスピン乾燥させて、灰色の固体である表題の化合物１ｇを得、収率は６４％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １９３。
中間体８１
２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023508858000169
５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．５ｍｏｌ）を５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、－１０℃に冷却させ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｎ、９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、ゆっくりと室温に昇温させて１時間撹拌した。１ｍｌの水を加え、反応溶液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～２０／１）で精製して、灰色の固体である表題の化合物２００ｍｇを得、収率は７８％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １６５。
中間体８２
２－メトキシエチル１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
Figure 2023508858000170
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルメチルエーテル（５１４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８５２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍＬのＤＭＦに加え、次に８０℃に加熱しながら一晩置いた。反応溶液を水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～２０／１）で精製した。液体である表題の化合物１６０ｍｇを得、収率は５９％であり、外観は黄色のオイル状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２７９。
中間体８３
（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000171
２－メトキシエチル１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．２ｍｏｌ）を１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却させ、水素化アルミニウムリチウム（９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。順次に水０．１ｍｌ、１５％の水酸化ナトリウム溶液０．１ｍｌ、水０．３ｍｌを加え、固体を濾過し、有機相を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～２０／１）で精製して黄色の液体である表題の化合物１６０ｍｇを得、収率は６５％であり、外観は黄色のオイル状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２０７。
中間体８４
（１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000172
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（５６７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８５２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍＬのＤＭＦに加え、実験操作は中間体８３と同じであり、２つのステップの反応で黄色の液体である表題の化合物１７０ｍｇを得、収率は６５％であり、外観は黄色のオイル状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２２１。
中間体８５
（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000173
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．０２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を順次に１０ｍＬのＤＭＦに加え、実験操作は中間体８３と同じであり、２つのステップの反応で黄色の液体である表題の化合物１５０ｍｇを得、収率は６７％であり、外観は黄色のオイル状物であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １６３
中間体８６
３－フルオロ－３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000174
５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と３－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）から出発し、実験操作は中間体６５の合成方法と同じで、黄色のオイル状物である表題の化合物１３０ｍｇを得た。ｇ ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３１１。
中間体８７
３－（６－（アセトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000175
５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を原料として出発し、実験操作は中間体６３の合成方法と同じであり、黄色の液体である表題の化合物３００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３３７。
中間体８８
３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000176
３－（６－（アセトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却させ、ＤＡＳＴ（２１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液を２０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クエンチングさせ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮して、黄色のオイル状物である３－（６－（アセトキシメチル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３００ｍｇを得、それを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色のオイル状物である表題の化合物２５０ｍｇを得、２つのステップの収率は９０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２７７。
中間体８９
３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000177
３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、パラジウムカーボン触媒（２０ｍｇ）を加え、常圧の水素ガス雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、反応溶液を濃縮して、黄色のオイル状物である表題の化合物２１０ｍｇを得、収率は９０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２７９。
中間体９０
１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000178
１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とヨードメタン（３２４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物２１０ｍｇを得、収率は９７％であり、外観は黄色のオイルであった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１。
中間体９１
（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000179
１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（９６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、２時間撹拌した。９６ｍｇの水を加えてクエンチングさせ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物５０ｍｇを得、収率は３７％であり、外観は淡黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３。
中間体９２
３－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023508858000180
化合物２，６－ジクロロ－３－メチルピリジン（１０．０４ｇ、６２ｍｍｏｌ）を１８０ｍＬの無水メタノールに加え、順次に反応溶液にトリエチルアミン（１８．７８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（４．５４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に加え、一酸化炭素で内圧が５．０ＭＰａになるまで換気し、１００℃に加熱して一晩反応させた。反応溶液に水とジクロロメタンを加え、分層させ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離（石油エーテル：酢酸エチル８：１～２：１）して、灰色の固体である表題の化合物（１１．７ｇ、９０．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０。
中間体９３
３－（ブロモメチル）ピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023508858000181
０℃の条件下で、原料３－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（５．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、原料Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．８６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（３３９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を順次に四塩化炭素（６０ｍＬ）に加えた。次に、８５℃の条件下で還流させて一晩反応させた。スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１０：１）で分離して、白色の固体（６．１４ｍｇ、７８．１％）を得、生成物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．２７－８．２４（ｍ， １Ｈ）， ８．０７－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４－４．０２ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２９０。
中間体９４
メチル－６－エチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023508858000182
原料３－（ブロモメチル）ピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（４．４４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、原料エチルアミン塩酸塩（１．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．６８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を順次にテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に加えた。常温条件下で反応させた。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～６０：１）で精製して、黄色の固体である表題の化合物（１．２ｇ、３５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．３０－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．２９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２１。
中間体９５
６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－５Ｈピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000183
０℃の条件下で、メチル－６－エチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と原料水素化ホウ素ナトリウム（６２７ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（１５ｍＬ）に加えた。常温条件下で一晩反応させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１～５０：１）で分離して、黄色のオイル状物である表題の化合物（４２０ｍｇ、３９．８％）を得、生成物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０－４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．２９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １９３。
中間体９６
６－（ヒドロキシメチル）－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000184
（６－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（４５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９９０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ））をジオキサンと水（８ｍＬ／２ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で１００℃で５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して生成物（５００ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９１。
中間体９７
３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000185
６－（ヒドロキシメチル）－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％のパラジウムカーボン（５０ｍｇ）を加え、水素ガス下で、室温で４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題の化合物（３５０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９３。
中間体９８
（６－（ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000186
３－（６－ヒドロキシメチルピリジン－２－イル）－１－ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、次に室温で一晩反応させた。反応溶液を直接スピン乾燥させ、メタノールに溶解させ、固体炭酸カリウムを加えて３０分間撹拌し、濾過し、濾液に塩基性アルミナを加え、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、淡黄色のオイル状物である表題の化合物（５００ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９３。
中間体９９
（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000187
（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（４６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を順次に１０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に室温で一晩撹拌した。固体炭酸セシウムを珪藻土で濾過し、有機相を濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製して、無色のオイル状物である表題の化合物（８０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２２１。
中間体１００
イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルメタノール
Figure 2023508858000188
メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の混合溶液に加え、アルゴンガスで保護し、氷浴下で、水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させて滴下し、０℃で２時間反応させ、反応溶液を炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍｌ×３回）し、有機物相を合わせ、次に飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃縮して、表題の化合物１１０ｍｇを得、収率は６４．９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０。
中間体１０１
（５－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000189
５－ヒドロキシピコリン酸メチル（３０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２－（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（９９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を順次に３０ｍＬのアセトニトリルに加え、実験操作は中間体５と同じであり、無色のオイル状物である表題の化合物４０ｍｇを得、収率は２２％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０。
中間体１０２
２－（ヒドロキシメチル）－６－（３－メトキシプロピル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000190
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．５２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を順次に３０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に７０℃で一晩撹拌した。混合物を吸引濾過し、母液を蒸発乾燥させて、黄色のオイル状物８２０ｍｇを得、それを１６０ｍＬのＴＨＦと水の混合溶媒（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝２．５／１）に溶解させ、順次に炭酸水素ナトリウム（２．８５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）とヨウ素（６．４６ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）に加え、次に室温で一晩撹拌した。色が薄くなるまでチオ硫酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して４００ｍｇの無色のオイル状物を得、２つのステップの収率は４７％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。
中間体１０３
６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000191
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を順次に２０ｍＬのアセトニトリルに加え、実験操作は中間体１０２と同じであり、６０ｍｇの無色のオイル状物である表題の化合物を得、２つのステップの収率は１２．５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７。
中間体１０４
（６－（２－メトキシエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000192
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール（６５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（６５０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ））と炭酸カリウム（１．６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を順次に２０ｍＬのアセトニトリルに加え、実験操作は中間体１０２と同じであり、８５ｍｇの無色のオイル状物である表題の化合物を得、収率は１０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７。
中間体１０５
６－（ヒドロキシメチル）－５’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000193
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．８ｇ、１ｍｍｏｌ）を順次に８０ｍＬのジオキサンに加え、アルゴンガスで保護し、次に１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は原料が完全に反応したことを示した。珪藻土で吸引濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、無色のオイル状物である表題の化合物３ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９１。
中間体１０６
４－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000194
６－（ヒドロキシメチル）－５’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、パラジウムカーボン（２００ｍｇ）を加え、常温常圧で水素化させ、一晩撹拌した。濾過し、濃縮して、黄色のオイル状物である表題の化合物２ｇ得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９３。
中間体１０７
ベンジル（２－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2023508858000195
６－クロロピリジン－２－３－ジアミン（２．２７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解させた。クロロギ酸ベンジル（２．７０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、暗所で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、固体をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離して、１．２０ｇの淡黄色の固体を得、収率は２７％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。
中間体１０８
６－クロロ－Ｎ３－メチルピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2023508858000196
ベンジル（２－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１．２０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解させた。ゆっくりと３回に分けて水素化アルミニウムリチウム（０．６６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間加熱して還流させた。反応を水でクエンチングさせた。溶液を酢酸で中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で分離して、表題の化合物３７５ｍｇを得、収率は５２％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８。
中間体１０９
５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 2023508858000197
６－クロロ－Ｎ３－メチルピリジン－２－３－ジアミン（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をギ酸（７．５ｍｌ）に溶解させ、３時間加熱して還流させ、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、１５０ｍｇの生成物を得、収率は９３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ） ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４９ （ｓ， １ Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８。
中間体１１０
１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000198
５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、５ＭＰａの一酸化炭素で、１２０℃で一晩反応させた。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を追加的に加え、続いて一晩反応させた。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、オレンジ色のオイル状物である表題の化合物６０ｍｇを得、収率は５３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９２。
中間体１１１
（１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000199
５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、５ＭＰａの一酸化炭素で、１２０℃で一晩反応させた。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を追加的に加え、反応溶液を５ＭＰａの一酸化炭素で、１２０℃で一晩反応させた。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）してオイル状化合物（６０ｍｇ、５３％）を得、それをテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させ、０℃で水素化アルミニウムリチウム（４８ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を少量の酢酸エチルで希釈し、更に少量の水を加えてクエンチングさせ、試料を直接混合し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して、オレンジ色のオイル状物である表題の化合物（３４ｍｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９２。
中間体１１２
ｔｅｒｔ－ブチル－６－ブロモ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000200
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（１．８６ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で氷浴で温度を０～１０℃に冷却させた。ＢＯＣ酸無水物（２．８３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応溶液に加え、室温で１５分間撹拌した後、４０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１２／１）で濃縮して、白色の表題の固体化合物（２．６４ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２６－７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４（ｔ， Ｊ＝４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１（ｔ， Ｊ＝４Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）。
中間体１１３
４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－メチル－２Ｈピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６（３Ｈ）－ジカルボキシレート
Figure 2023508858000201
ｔｅｒｔ－ブチル－６－ブロモ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボン酸メチル（２．３２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ｍＬ）に加えた。順次にトリエチルアミン（２．２３ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（０．５４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素で内圧が６．０ＭＰａになるまで換気し、１２０℃に加熱して一晩反応させた。反応溶液に水、ジクロロメタンを加え、分層させ、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（０．８１ｇ、３７％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）７．７４（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３（ｔ， Ｊ＝４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｔ， Ｊ＝４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， １Ｈ）， １．５０（ｓ， ９Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９５。
中間体１１４
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシメチル）－２－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023508858000202
４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－メチル－２Ｈピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６（３Ｈ）－ジカルボン酸メチル（５９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で、氷浴で０～１０℃に冷却させた。３０分間撹拌した後、水素化ジイソブチルアルミニウム（ｎ－ヘキサンで１．０Ｍ）（５．０ｍＬ）をゆっくりと反応溶液に加え、氷浴下で２時間反応させた。反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、オフホワイトの固体である表題の化合物（２１０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６７。
中間体１１５
２－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）アセトニトリル
Figure 2023508858000203
３－（ブロモメチル）－２，６－ジクロロピリジン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却させ、シアン化ナトリウム（５０８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で分離して、表題の化合物（１８０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）。
中間体１１６
３－（シアノメチル）ピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023508858000204
２－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に加え、１００℃で、５ＭＰａ圧力の一酸化炭素で一晩反応させた。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で分離して、表題の化合物（１００ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体１１７
８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000205
原料３－（シアノメチル）ピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（３０ｍＬ）に加えた。４０℃、５０Ｐｓｉの水素ガスで５時間反応させた。吸引濾過、濾液をスピンド乾燥させ、得られた粗生成物を次のステップの反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０７。
中間体１１８
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000206
８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却させ、リチウムアルミニウム四水素化物のテトラヒドロフラン溶液（４．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で一晩撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、酢酸エチルを滴下した後、水を加え、反応溶液を濃縮して粗生成物（１．０ｇ、１００％）を得た。
中間体１１９
２－（ヒドロキシメチル）－５－６－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000207
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）メタノール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８５ｇ、１８．３）をジクロロメタンに加え、室温で３時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０ｍｇ、８％）で分離して生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６５。
中間体１２０
（６－（１－（オキセタン－３－イル）－３－ピペリジニル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000208
（６－（ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、１滴の酢酸を滴下し、更にオキセタン－３－オン（１１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、次に、室温で３０分間反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を直接濾過し、濃縮し、濾液を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、黄色のオイル状物である表題の化合物（１００ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４９。
中間体１２１
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）ピコリン酸メチル
Figure 2023508858000209
２，６－ジブロモピリジン（７．０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（１３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で３０分間攪拌し、更に、３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温に昇温させて１時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、生成物３（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ）を得、それとＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６５ｇ、２６２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、１ＭＰａの一酸化炭素ガス環境下で８０℃で一晩反応させた。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、表題の化合物（１．５ｇ、２つのステップの収率：１６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３。
中間体１２２
３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000210
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）ピコリン酸メチル（８６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０９ｍｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却させてメタンスルホニルクロリド（３９７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で一晩反応させた。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で分離して、淡黄色の固体４３０ｍｇを得、それをメタノール（８ｍｌ）に溶解させ、パラジウム／カーボン（８００ｍｇ）を加え、５０℃で水素ガス雰囲気下で一晩反応させた。反応溶液を濾過してパラジウム／カーボンを除去し、濾液をスピン乾燥させて、灰色のオイル状物である粗生成物４４０ｍｇを得、２００ｍｇを取り出してテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、氷エタノール浴で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１．９５ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で分離して、黄色のオイル状物９０ｍｇを得、複数のステップの収率は２５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
中間体１２３
（５－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000211
（５－（３－フルオロアゼピン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、１滴の酢酸とホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間反応させ、更に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液をスピン乾燥させ、メタノールに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、黄色のオイル状物である表題の化合物１００ｍｇを得、収率は１３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９７。
中間体１２４
３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000212
２，６－ジブロモピリジン（７．０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（１３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で３０分間撹拌し、更に２（５．４７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温に昇温させて１時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して、表題の化合物３．０ｇを得、収率は３０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋ ＝２８９。
中間体１２５
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）ピコリン酸メチル
Figure 2023508858000213
３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６５ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、８０℃で１Ｍｐａの一酸化炭素雰囲気下で一晩反応させた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して、表題の化合物（１．５ｇ、５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３２３。
中間体１２６
３－フルオロ－３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000214
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）ピコリン酸メチル（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却させ、ＤＡＳＴ（３７５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ｐＨを８に調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して、化合物３００ｍｇを得、それをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、０℃に冷却させ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２．８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して、表題の化合物（１２０ｍｇ、２つのステップの収率：２６．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９７。
中間体１２７
（５－（３－フルオロアゼピン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000215
３－フルオロ－３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で１時間反応させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を追加的に加え、室温で２時間反応させた。反応溶液を直接スピン乾燥させた後、更にメタノールで溶解させ、固体炭酸カリウムを加えて３０分間撹拌し、濾過し、スピン乾燥させ、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で分離して、黄色のオイル状物である表題の化合物２００ｍｇを得、収率は６２％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１２８
（５－（３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000216
（５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、１滴の酢酸を滴下し、更にオキセタン－３－オン（１７９．８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５１５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、黄色の固体である表題の化合物８０ｍｇを得、収率は３０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３９。
中間体１２９
５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボヒドラジド
Figure 2023508858000217
５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、氷浴下でヒドラジン水和物（２．４６ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ、９９％）を滴下し、室温で１６時間溶解させ、反応溶液を濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、ケーキを乾燥させて、表題の化合物７．２ｇを得、収率は７．５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３。
中間体１３０
３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
Figure 2023508858000218
３，６－ジクロロ－４－メトキシピリダジン（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）と５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボヒドラジド（７９７ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１．０８ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで保護し、８５℃で１６時間反応させ、反応溶液を冷却させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物３６ｍｇを得、収率は２．４％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７。
中間体１３１
１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000219
４－アミノ－３－ピリジンホルムアルデヒド（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ピルビン酸ナトリウム（４．５６ｇ、４１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、７０℃に昇温させて５時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過し、ケーキを少量のエタノールですすぎ、次に、乾燥させて固形化合物７．８３ｇを得、それを濃硫酸（９．０ｍｌ）とメタノール（３５０ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、昇温させ、還流して３時間反応させ、反応終了後、濃縮して大部分の溶媒を除去し、残留物に１５０ｍｌの水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、反応系のｐＨ値を８～９に調節した後、ジクロロメタン（４００ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水（４００ｍｌ×１回）で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物６．４ｇを得、２つのステップの収率は８３％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．０７。
中間体１３２
５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000220
１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（９．３６ｇ、５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）に加え、添加完了後、室温で２時間攪拌して反応させ、反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した後、放置して分層させ、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２００ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（３００ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、スピン乾燥させて固形化合物を得、それを酢酸無水化物（１１０ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、１４０℃に昇温させて４時間反応させた後、反応系を１００℃に冷却させ、水（４０ｍｌ）を加えて続いて０．５時間攪拌して反応させた後、反応系を室温に冷却させ、反応系に水（１００ｍｌ）を加え、次に、酢酸エチル（２５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（３００ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して表題の化合物２．６６ｇを得、２つのステップの収率は４８％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．１１。
中間体１３３
２－（ヒドロキシメチル）－６－（２－メトキシエチル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000221
５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－メトキシエタン（１３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、水素ナトリウム（５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、６０％）を加えて室温で３時間反応させ、反応溶液を水に加えてクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出（１０ｍｌ×３回）し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄（１５ｍｌ×１回）した。有機相を乾燥させ、濃縮して固形化合物を得、それをテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間反応させ、反応溶液にメタノールを加えてクエンチングさせ、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物８２ｍｇを得、２つのステップの収率は３６．２％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５。
中間体１３４
５－（２－ブロモエトキシ）ピコリン酸メチル
Figure 2023508858000222
５－ヒドロキシピコリリン酸メチル（３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）と１，２－ジブロモエタン（１０．９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（６．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで保護し、６０℃で一晩反応させ、反応溶液を冷却させて水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水（２５ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物２．５ｇを得、収率は４９．５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。
中間体１３５
（５－（２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000223
５－（２－ブロモエトキシ）ピコリン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間反応させ、反応溶液にメタノールを加えてクエンチングさせ、スピン乾燥させ、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して化合物６５ｍｇを得、それとアゼチジン（４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、室温で１６時間反応させ、反応溶液を濃縮して表題の化合物３５ｍｇを得、２つのステップの収率は３９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９。
中間体１３６
５－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピコリン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2023508858000224
５－ヒドロキシピコリン酸メチル（２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）と３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させ、それぞれ炭酸セシウム（８．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで保護し、１００℃で一晩反応させ、反応溶液を冷却させ、珪藻土をを通して濾過し、水とジクロロメタンで洗浄し、濾液をジクロロメタン（５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水（３０ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、スピン乾燥し、クロマトグラフィーカラムで分離して化合物１．９２ｇを得、収率：４７．８％であり、１ｇの化合物を取ってジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で３時間反応させ、反応溶液をスピン乾燥させ、更に酢酸エチルを加えてスピン乾燥させ、トルエンを加えてスピン乾燥させて、表題の化合物１．０４ｇを得、収率：１００％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９。
中間体１３７
（５－（（１－エチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000225
５－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピコリン酸メチル（１．０４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、アセトアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（６．２６ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．０５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で１６時間反応させ、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、２８３ｍｇの化合物を得、収率：３７．０％であり、化合物（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を取ってテトラヒドロフランとメタノールの混合溶液（４ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間反応させ、反応溶液に塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物２５ｍｇを得、収率は２１．８％のであった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９。
中間体１３８
イミダゾ［１，２］ピリジン－５－イルメタノール
Figure 2023508858000226
イミダゾ［１，２］ピリジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、氷浴下で水素化アルミニウムリチウム（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで保護し、室温で２時間反応させ、反応溶液に１５ｍｌの水と１５ｍｌの１５％水酸化ナトリウム溶液を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物４５ｍｇを得、収率は４８．７％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４９。
中間体１３９
（６－メトキシキノリン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000227
原料６－メトキシキノリン－２－カルボン酸（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、水素化アルミニウムリチウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。３滴の水を加えて過剰の水素化アルミニウムリチウムをクエンチングさせ、吸引濾過し、濾液をスピン乾燥させ、分取プレートで精製して、表題の化合物３０ｍｇを得、収率は１５．８％であり、無色の液体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０。
中間体１４０
（１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000228
１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、室温で１．５時間撹拌し、カラムクロマトグラフィーで分離して表題の化合物６２ｍｇを得、収率は３６．５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．１０。
中間体１４１
（６－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000229
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフタレン－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（８７８．４ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を１．２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）に加え、１５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで分離して、表題の化合物１４０ｍｇを得、収率は２６．１％であり、外観は黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
中間体１４２
２－（ヒドロキシメチル）－６－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000230
（６－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフタレン－２－イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５３７．６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ヨード単体（１２１９．４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を順次に１３ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５：１）溶液に加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液が退色するまでＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液を滴下し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで分離して、表題化合物３０ｍｇを得、収率は２０．０％であり、外観は無色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５。
中間体１４３
２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000231
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフタレン－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と３７ｗｔ％のホルムアルデヒド溶液（１０２．２８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、氷水浴下でバッチでＮａＢＨ４（３６９ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。５ｍＬのアセトンを加えて１０分間撹拌し、珪藻土で濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで分離して黄色の固体２３０ｍｇを得、２００ｍｇの固体と炭酸水素ナトリウム（９２４ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、ヨード単体（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を順次に３５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５：１）溶液に加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液が退色するまでチオ硫酸ナトリウム溶液を滴下し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮して、表題の化合物７０ｍｇを得、２つのステップの収率は２５％であり、外観は黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３。
中間体１４４
２－（ヒドロキシメチル）－６－（オキセタン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000232
５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３－ヨード－オキセタン（９２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．０ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、５０℃に昇温させて３時間撹拌して反応させ、完全に反応した後、水（５０ｍｌ）を反応系に加え、次に、酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１８．０ｍｇを得、それと水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール＝４：１）（１０ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、室温で１．５時間撹拌して反応させ、反応完了後、反応液をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物１０．０ｍｇを得、２つのステップの収率は４．３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．０８。
中間体１４５
（５－エトキシ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000233
５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３．０ｍｌ）に溶解させ、反応系を８０℃に昇温させて４時間攪拌し、完全に反応した後、反応系内の過剰なオキシ塩化リンを蒸留して除去し、次に、残留物にエタノール（２０．０ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌し、完全に反応した後、減圧蒸留して反応系内の過剰なエタノールを除去し、次に反応系に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を合わた後、飽和食塩水（３０ｍｌ×１）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して化合物の粗生成物２００ｍｇを得、１７０ｍｇを取り出し、水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフランとメタノールの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール＝４：１）（１０ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、室温で２．０時間撹拌して反応させ、反応完了後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物１４７．０ｍｇを得、収率：９８．３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．１１。
中間体１４６
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000234
６－ブロモ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ｍＬ）に加えた。順次にトリエチルアミン（２．２３ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（０．５４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素で内圧が６．０ＭＰａになるまで換気し、１２０℃に加熱して一晩反応させた。反応溶液に水、ジクロロメタンを加え、分層し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して、白色の固体である表題の化合物（０．８７ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２６－７．２４（ｍ， ２Ｈ），７．０２（ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ），４．１７（ｔ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， ２Ｈ），３．７７（ｓ， ３Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ， ２Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９５。
中間体１４７
４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000235
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボン酸メチル（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、撹拌を開始した。順次に反応溶液に炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガス保護下で、４０℃に加熱して一晩反応させた。反応溶液に水を加えてクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して、黄色の固体である表題の化合物（４２ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０９。
中間体１４８
４－メチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イルメタノール
Figure 2023508858000236
０℃の条件下で、メチル－４－メチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と水素化アルミニウムリチウム（３８．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を順次にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えた。２時間反応させた。反応溶液に水を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～８０：１）で分離して、黄色のオイル状物である表題の化合物（５３ｍｇ、８６．９％）を得、生成物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １８１。
中間体１４９
（６－（（３－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000237
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と（３－メチルピリジン－３－イル）メタノール（３ｇ、２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、反応溶液に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して無色のオイル状物２５０ｍｇを得、それをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイル状物である表題の化合物（１２０ｍｇ、２つのステップの収率：２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１。
中間体１５０
６－（ブロモメチル）ピリダジン－３－カルボン酸エチル
Figure 2023508858000238
６－メチルピリダジン－３－カルボン酸エチル（４６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６０５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＦ（６ｍＬ）に加え、混合物を８０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィーで粗生成物を分離して、赤褐色の固体である表題の化合物（４００ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４５／２４７。
中間体１５１
６－（メトキシメチル）ピリダジン－３－カルボン酸
Figure 2023508858000239
６－（ブロモメチル）ピリダジン－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と１．８Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（３．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をｐＨ＝５～６に酸性化させ、ジクロロメタン（３５ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色のオイル状物である表題の化合物（３４０ｍｇ、粗生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６９。
中間体１５２
６－（メトキシメチル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000240
６－（メトキシメチル）ピリダジン－３－カルボン酸（３４０ｍｇ、粗生成物）、塩化オキサリル（４３２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを順次にジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で粗生成物を分離して、表題の化合物（１５３ｍｇ、２つのステップの収率は５１％である）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８３。
中間体１５３
（６－（メトキシメチル）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000241
６－（メトキシメチル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離して、淡黄色のオイル状物である表題の化合物（９５ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５５。
中間体１５４
（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000242
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１．４８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、反応溶液に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、無色のオイル状物１８０ｍｇを得、それをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイル状物である表題の化合物（１３４ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１。
中間体１５５
（６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000243
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オール（２．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１７．２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧濃縮して、エステル粗生成物５．０ｇを得、３．５ｇのエステル粗生成物、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０．０）をメタノール（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に加え、室温で４時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して黄色のオイル状物である表題の化合物の粗成生物３．５ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８３．１。
中間体１５６
（６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000244
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン－３－オール（１．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、反応溶液に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して無色のオイル状物である化合物１３０ｍｇを得、それをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイル状物である表題の化合物（８３ｍｇ、２つのステップの収率は１５．６％である）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７。
中間体１５７
６－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジンと３－クロロ－６－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジン
Figure 2023508858000245
３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン（３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、３－メトキシプロパン－１－オール（１．８２ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、０℃で６０％の水素化ナトリウム（７３６ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離して、黄色のオイル状物である６－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジンと３－クロロ－６－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジンの混合物（２．４ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９－４．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０６ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体１５８
６－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジン－３－カルボン酸メチルと６－（３－メトキシプロポキシ）－５－メチルピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000246
６－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジンと３－クロロ－６－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジンの混合物（２．４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（８１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３６ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２４ｍｌ）に溶解させ、５ＭＰａの一酸化炭素で、８０℃で一晩反応させた。反応溶液を直接濃縮し、一部を取って薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で２回、（石油エーテル：酢酸エチル＝２．５：１）で２回分離して、黄色のオイル状物である６－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジン－３－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ）１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）を得た。黄色の固体である６－（３－メトキシプロポキシ）－５－メチルピリダジン－３－カルボン酸メチル（８５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１５９
（６－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000247
６－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルピリダジン－３－カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４４．３ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に０．５ｍＬの水を加えてクエンチングさせ、濃縮し、更にジクロロメタンにで溶解させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で分離して、黄色のオイル状である表題の化合物（９０ｍｇ、収率：７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１３。
中間体１６０
（６－（３－メトキシプロポキシ）－５－メチルピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000248
実験操作は上記と同じであり、原料６－（３－メトキシプロポキシ）－５－メチルピリダジン－３－カルボン酸メチル（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、黄色の固体である（６－（３－メトキシプロポキシ）－５－メチルピリダジン－３－イル）メタノール（５６ｍｇ、７５．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１３。
中間体１６１
（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピラジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000249
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）とオキセタン－３－オール（７７４ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（２．２７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、反応溶液に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、無色のオイル状物である化合物２２０ｍｇを得、それをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイル状である表題の化合物（８５ｍｇ、２つのステップの収率：１４．７％）を得た、ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３。
中間体１６２
（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000250
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と２－メトキシエチルアミン（２．１５ｇ、２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、反応溶液に水２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌ×３回）、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフカラムで分離して、黄色のオイル状である粗生成物２３０ｍｇを得、それをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２０７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイル状物である表題の化合物（４０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４。
中間体１６３
（６－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000251
当該化合物は中間体１５４と同じ方法で調製し、１－メトキシプロパン－２－オール（６０７ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を使用して、黄色のオイル状物である表題の化合物粗生成物（８０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９９。
中間体１６４
（６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000252
当該化合物は中間体１５４と同じ方法で調製し、３－テトラヒドロフランメタノール（７０４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を使用して、黄色のオイル状である表題の化合物粗生成物（１８０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１１。
中間体１６５
（６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000253
当該化合物は中間体１５４と同じ方法で調製し、テトラヒドロフルフリルアルコール（７０４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を使用して、黄色のオイル状である表題の化合物粗生成物（１５０ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１１。
中間体１６６
（６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000254
当該化合物は中間体１５４と同じ方法で調製し、１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルピペラジン（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を使用して、オイル状である表題の化合物（３４ｍｇ、２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１６。
中間体１６７
（６－（２－モルホリノエトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000255
当該化合物は中間体１５４と同じ方法で調製し、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン（１５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用して、オイル状である表題の化合物（３４ｍｇ、１２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．１３。
中間体１６８
（６－（（２－メトキシエトキシ）メチル）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000256
当該化合物は中間体１５３と同じ方法で調製でき、６－（ブロモメチル）ピリダジン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールモノメチルエーテル（６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を使用して、淡黄色のオイル状である表題の化合物（１０ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９９。
中間体１６９
（６－（３－エトキシプロポキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000257
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と３－エトキシプロパン－１－オール（９０７ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、反応溶液に１５ｍｌの水を加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して黄色のオイル３００ｍｇを得、それをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、無色のオイル状である表題の化合物１７０ｍｇを得、２つのステップの収率は２７．７％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３。
中間体１７０
（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000258
６－（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル（２．０ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（２．２ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、０℃でイミダゾール（２．４４ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離して、無色の液体（３．５ｇ、粗生成物）を得、それを無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、０℃で水素化アルミニウムリチウム（４５５ｍｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間反応させた。反応溶液に順次に水０．５ｍＬ、１５％の水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬ、水１．５ｍＬを加えた。５分間撹拌し、吸引濾過し、母液を濃縮して、淡黄色のオイル状である表題の化合物（３ｇ、粗生成物）を得、次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５４。
中間体１７１
（５－（アゼチジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000259
（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノール（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃でＭｓＣｌ（３３８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間反応させた；更に、アゼチジン（３３９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色のオイル状である化合物（０．５ｇ、粗生成物）を得た。それをジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（８９３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間反応させた。カラムクロマトグラフィーで分離して、無色のオイル状である表題の化合物（０．５３ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７９。
中間体１７２
（５－（（３－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000260
５－フルオロピリジン－２－ホルムアルデヒド（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と（３－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１．１２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間反応させ、反応溶液に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して無色のオイル状物を得、それをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイル状物である表題の化合物（１２０ｍｇ、５４．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０。
中間体１７３
（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000261
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（１．０１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．８９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、反応溶液に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して黄色のオイル状物を得、それをテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、無色のオイル状である表題の化合物（９７ｍｇ、２つのステップの収率：１９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
中間体１７４
（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000262
４－クロロピコリン酸メチル（３８０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とオキセタン－３－オール（１７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．４６１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離して、無色の液体化合物を得、それを無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で水素化アルミニウムリチウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間反応させた。反応溶液に順次に水０．１ｍＬ、１５％の水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍＬ、水０．３ｍＬを加えた。５分間撹拌し、吸引濾過し、母液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、淡黄色のオイル状物である表題の化合物（４０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８２。
中間体１７５
（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000263
５－フルオロピリジン－２－ホルムアルデヒド（３８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、３－テトラヒドロフランメタノール（６３４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を順次に３０ｍＬのＤＭＦに加え、１００℃に加熱しながら一晩置いた。水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製した。黄色のオイル状物を得、それを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１ｍＬのメタノールを加え、水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を追加的に加えた。５ｍｌのメタノールを加えてクエンチングさせ、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して、無色のオイル状である表題の化合物（１１０ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２１０。
中間体１７６
（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000264
５－フルオロピリジン－２－ホルムアルデヒド（３３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（８０９ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、混合物を１００℃に加熱して１．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、それをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで分離して、淡黄色のオイル状である表題の化合物（１３３ｍｇ、２つのステップの収率：２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１０。
中間体１７７
（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000265
６－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とオキセタン－３－オール（４３０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間反応させ、反応溶液に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出（３０ｍｌ×３回）し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して黄色のオイル状物を得、それをテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、無色のオイル状である表題の化合物（６１ｍｇ、２つのステップの収率：１７．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２。
中間体１７８
（２－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000266
６－アミノピリダジン－３－カルボン酸メチル（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－ブロモブタン－２－オン（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、反応系を９０℃に昇温させて４時間撹拌して反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して固体化合物を得、それをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（２．５ｍｌ）の混合溶液に加え、水素化ホウ素ナトリウム（５５．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、表題の化合物（５０．０ｍｇ、２つのステップの収率：２８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．１。
中間体１７９
（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピラジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000267
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（７１１ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応溶液に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して黄色のオイル状物を得、それをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体である表題の化合物（６０ｍｇ、２つのステップの収率：１２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１。
中間体１８０
（５－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピラジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000268
５－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフルフリルアルコール（７１１ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を順次に２０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に室温で一晩撹拌した。３０ｍＬの水を加えて炭酸セシウムを溶解させ、有機溶媒を除去し、大量の固体を析出させ、固体を濾過し、ドライ乾燥させて、表題の化合物を得、黄色の固体（６００ｍｇ）であり、３００ｍｇを取って５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、１ｍＬのメタノール、水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を追加的に加えた。５ｍｌのメタノールを加えてクエンチングさせ、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して、無色のオイル状である表題の化合物（１８０ｍｇ、２つのステップの収率：４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２１１。
中間体１８１
（６－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）オキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000269
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（２００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．１３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、反応溶液に２０ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出（２０ｍｌ×３回）し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、黄色のオイル状粗生成物を得、それをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、白色の固体である表題の化合物（４８ｍｇ、２つのステップの収率：１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３。
中間体１８２
３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン
Figure 2023508858000270
３－オキセタノールＣＡＳ：７７４８－３６－９（５５０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却させ、水素化ナトリウム（２９５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、３，５－ジクロロピリダジンＣＡＳ：１８３７－５５－４（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて１時間撹拌した。水を加えてクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。白色の固体粗生成物である表題の化合物（８００ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １８７。
中間体１８３
５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 2023508858000271
３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン（７００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＤＰＰＦ（１２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次に２０ｍＬのＤＭＦに加え、アルゴンガス保護下で一晩加熱して還流させた。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で分離した。黒色のオイル状である表題の化合物（１．５ｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８。
中間体１８４
オキセタン－３－イル５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2023508858000272
５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの３－オキセタノールに溶解させ、炭酸セシウム（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２日間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（１５０ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２５３。
中間体１８５
（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023508858000273
オキセタン－３－イル５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリダジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７ｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、１ｍｌのメタノールを加え、水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。１０ｍｌのメタノールを加えてクエンチングさせ、有機相を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、黄色のオイル状である表題の化合物（３０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １８３。
中間体１８６
６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000274
５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１．１５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、室温で３時間撹拌して反応させ、反応完了後、反応系に水（２０ｍｌ）を加え、次に酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した後、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフランとメタノール（テトラヒドロフラン：メタノール＝４：１）（１０ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、添加完了後、室温で一晩撹拌し、反応完了後、反応溶液をカラムクロマトグラフィーで分離して、標準の化合物５３ｍｇを得、収率：４０．２％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．１２。
中間体１８７
Figure 2023508858000275
原料５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロピルメチルエーテル（３８０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）から出発し、実験ステップは中間体１３３と同じであり、表題の化合物４０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９。
中間体１８８
（５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000276
５－ヒドロキシピコリン酸メチル（１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）と２－メトキシエタノール（１ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（５．１４ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９６ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、反応溶液を試料と混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し、濾液をスピン乾燥させて固体化合物を得、それをテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で１６時間反応させ、反応溶液をメタノールに加えてクエンチングさせ、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を１８０ｍｇ得、２つのステップの収率は１５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４。
中間体１８７
２－（ヒドロキシメチル）－６－（２－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000277
（６－（２－メトキシエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５／１、３５ｍＬ）に溶解させ、順次に炭酸水素ナトリウム（３．０２７ｇ、３６ｍｍｏｌ）とヨード（６．６８５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は原料が完全に反応したことを示した。退色するまでチオ硫酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイル状である表題の化合物８５ｍｇを得、収率は１０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３７。
中間体１８８
［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2023508858000278
ピリジン－２－ホルムアルデヒド（２．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をメタノールに加え、更にｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（３．４８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、濾過し、ケーキを少量のメタノールで洗浄し、固体を乾燥させて固体生成物を得、それをモルホリン（３０ｍＬ）に加え、１００℃で３時間撹拌して反応させた。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、黄色のオイル状物（９００ｍｇ、２つのステップの収率：４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １２０。
中間体１８９
［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－メタノール
Figure 2023508858000279
ジイソプロピルアミン（３８３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（１．２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２０分間反応させ、次に－７８℃に冷却させ、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、－７８℃で２０分間撹拌した後、更にＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、２０分間撹拌し、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、生成物（２３０ｍｇ、６２％）を得、それをメタノール（５ｍＬ）に加え、更に水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して、表題の化合物（１２０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６－５．０５ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体１９０
（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000280
原料５－クロロ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（５ｍＬ）に加えた。次に、一酸化炭素、５ＭＰａ、１２０℃の条件下で一晩反応させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、赤色の固体（１８０ｍｇ）を得、℃の条件下でそれと水素化リチウムアルミニウム（１０７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を順次にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加えた。常温の条件下で１２時間反応させた。反応溶液に水を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、黄色の固体（１００ｍｇ、６５．３％）を得、生成物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．０６－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １６４。
中間体１９１
（６－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000281
化合物（６－シクロプロピルピコリン酸メチル）（１．８１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、窒素ガス保護下で氷浴で０～５℃に冷却させた。反応溶液にゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で５時間撹拌した。反応溶液に１．０ｍＬの水を加え、１時間撹拌した後濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、無色のオイル状物（１．１０ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６３１－７．５９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０３－７．１８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０４－７．０８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８４－５．２５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６４－４．４５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６０－２．０２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１６－０．８６２ （ｍ， ４Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １５０。
中間体１９２
３－シアノピリジン－１，６－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023508858000282
原料２，６－ジクロロニコチノニトリル（１７．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（７．２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９．９ｇ、２９６．１ｍｍｏｌ）を、順次にメタノール（１５０ｍＬ）に加えた。次に、ＣＯ、５ＭＰａ、８０℃の条件下で一晩反応させた。Ｎ００３６－７８と合わせて処理した。吸引濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３００：１）で分離して白色の固体（２．１６ｇ、１０．０％）を得、生成物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２１。
中間体１９３
６－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－７－オキソ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２，６（７Ｈ）－ジカルボキシレート
Figure 2023508858000283
原料３－シアノピリジン－１，６－ジカルボン酸ジメチル（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（１．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（３００ｍＬ）に加えた。次に、水素ガス、５０ｐｓｉ、４０℃の条件下で８時間反応させた。濃縮して灰色の固体を得、それと４－ジメチルアミノピリジン（１２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を順次にジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えた。次に、原料二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃の条件下で３０分間反応させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、赤褐色の固体（１．２５ｇ、６３．０％）を得、生成物であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９３。
中間体１９４
ｔｅｒｔ－ブチル－７－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－５Ｈピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023508858000284
０℃の条件下で、原料６－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－７－オキソ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２，６（７Ｈ）－ジカルボキシレート（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた。次に、窒素ガス条件下で、原料水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフランに溶解させ、６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を１滴づつ溶液に滴下した。２時間の反応した後、原料水素化ジイソブチルアルミニウム（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を追加的に加えた。常温下で３時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を滴下して過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムをクエンチングさせ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して黄色の固体である表題の化合物（３２０ｍｇ、３７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６７。
中間体１９５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－５Ｈピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023508858000285
原料ｔｅｒｔ－ブチル－７－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－５Ｈピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３．２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を順次に酢酸（５ｍＬ）に加えた。常温下で１時間反応させた。低温で酢酸をスピン乾燥させ、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ～９に調節し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、黄色の固体である表題の化合物（１９０ｍｇ、６３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：７．６０－７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１－４．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５１。
中間体１９６
（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000286
２－（ヒドロキシメチル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、更にメタノールに溶解させ、イオン性樹脂を加えて３０分間撹拌し、濾過し、濃縮して、褐色の固体である表題の化合物（１８０ｍｇ、粗生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５１。
中間体１９７
（６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000287
（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、粗生成物）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、１滴の酢酸を滴下し、更にホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液を濃縮し、メタノールで溶解させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、褐色のオイル状である表題の化合物（８０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ＆ ＣＤ３ＯＤ）７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体１９８
（５－（２－メトキシエトキシ）－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000288
５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３．０ｍｌ）に溶解させ、反応系を８０℃に昇温させて４時間反応させ、反応終了後、反応系を室温に冷却させ、次に、反応系にエチレングリコールモノメチルエーテル（３０．０ｍｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、反応終了後、反応系を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８～９に調節し、次に反応系に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、その後、飽和食塩水（３０ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した後、水素化ホウ素ナトリウム（４３３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフランとメタノールの混合溶液（テトラヒドロフラン：メタノール＝４：１）（２０ｍｌ）に溶解させ、添加完了後、室温で２．０時間撹拌して反応させ、反応完了後、反応溶液層をカラムクロマトグラフィーで分離して表題の化合物（１０５．０ｍｇ、１９．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１０。
中間体１９９
２－（２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－６（５Ｈ）－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル
Figure 2023508858000289
（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、２－ブロモイソ酪酸エチル（ＣＡＳ：６００－００－０、２ｇ、１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次に、８０℃に加熱して一晩撹拌した。固体を濾過し、反応溶液を濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、無色の液体である表題の化合物（１ｇ、５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２７９。
中間体２００
２－（２－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル
Figure 2023508858000290
２－（２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－６（５Ｈ）－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次に０℃に冷却させ、ＴＢＳＣｌ（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、黄色の液体である表題の化合物（４００ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９３。
中間体２０１
２－（２－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2023508858000291
２－（２－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、次に、０℃に冷却させ、水素化アルミニウムリチウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えてクエンチングさせ、固体を濾過し、反応溶液を濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、無色の液体である表題の化合物（３００ｍｇ、９０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５１。
中間体２０２
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン
Figure 2023508858000292
２－（２－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させ、次に、０℃に冷却させ、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。ヨードメタン０．５ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、反応溶液を濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、無色の液体である表題の化合物（３００ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３６５。
中間体２０３
（６－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000293
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、無色の液体である表題の化合物（２００ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５１。
中間体２０４
（６－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023508858000294
３－ブロモ－５－メチルイソチアゾール（ＣＡＳ：２５７４１－９７－３、３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１ｍＬ）を８０℃に加熱して１時間撹拌した後、冷却させ、濃縮し、メタノールを加えて溶解させ、（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノール（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、次にＤＭＦを加えて溶解させ、トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで保護し、１２０℃に一晩加熱した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１から酢酸エチルに置換）で精製して、黄色のオイル状である表題の化合物（１００ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４６。
中間体２０５
３－（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000295
３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アゼチジノン（ＣＡＳ：３９８４８９－２６－４、１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、分離し、濃縮し、分取プレート（ジクロロメタンメタノール＝１０：１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（３００ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４９。
中間体２０６
３－（６－（（６－（アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール塩酸塩
Figure 2023508858000296
３－（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次に１０ｍＬの塩酸酢酸エチル溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、メタノールに溶解させ、固体炭酸水素ナトリウムを加えて中性に中和し、濾過し、有機相を濃縮して、白色の固体である表題の化合物（３００ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４９。
中間体２０７
６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボキサミド
Figure 2023508858000297
窒素ガス保護で、４０℃の条件下で、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸メチル（２．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に分散させ、アンモニア水（１００ｍｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、固体を乾燥させて表題の生成物（１．６ｇ、白色の固体）を得、収率は８６％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９７。
中間体２０８
２－カルバモイルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000298
オートクレーブで６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボキサミド（９３７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に分散させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド（９３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９ｍＬ）を加え、反応溶液を３Ｍｐａの一酸化炭素ガス雰囲気下８０℃で１６時間反応させた。反応完了後、室温に冷却させ、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（１ｇ、褐色の固体）を得、収率は９９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２１。
中間体２０９
２－シアノイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000299
窒素ガス保護で、室温の条件下で、２－カルバモイリミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９２０ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（３．８１ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（６４５ｍｇ、白色の固体）を得、収率は７０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０３。
中間体２１０
６－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボニトリル
Figure 2023508858000300
窒素ガス保護下で、３０℃の条件下で、２－シアノイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で溶解させ、無水塩化カルシウム（６０４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（３５０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は７３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７５。
中間体２１１
２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2023508858000301
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンを無水メタノール（５ｍｌ）に入れ、０℃に冷却させた。０℃の条件下で液体臭素（０．４ｍｌ）を反応溶液に滴下し、０℃を維持させながら４５分間反応させ、次に室温に昇温させて４５分間反応させた。その後、濃硫酸（２．７ｍｌ）を反応溶液に加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルを水で３回洗浄した後、酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて、黄色のオイル状物である表題の化合物（６７７ｍｇ、４１．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０８。
中間体２１２
２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000302
２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（６７７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、６－アミノピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）に入れ、９０℃で２時間反応させた。反応溶液を直接薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／無水メタノール＝２０／１）で分離して、黄色の固体である表題の化合物（４３０ｍｇ、５０．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６２。
中間体２１３
（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000303
実験操作は、（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノールと同じであり、原料２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（４３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で、黄色の固体である表題の化合物（２００ｍｇ、５２．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３４。
中間体２１４
２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000304
６－アミノピリダジン－３－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモアセトン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（２ｍｌ）に加え、９０℃で２時間反応させた。分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して、表題の化合物である黄色の固体（１９３ｍｇ、３５．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２７０， ２７２。
中間体２１５
２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸
Figure 2023508858000305
２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）の混合溶液に加え、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、５５℃で２時間反応させた。反応溶液を氷酢酸でｐＨを約５に調節し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して粗生成物を得た。
中間体２１６
２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000306
２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸（前のステップの粗生成物）をメタノール（５ｍｌ）に加え、塩化チオニル（１ｍｌ）をゆっくりと反応溶液に滴下し、６０℃で１時間反応させた。分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して、表題の化合物である黄褐色の固体（８７ｍｇ、２つのステップの収率：５４．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２２。
中間体２１７
（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000307
２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（８７ｍｇ．０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）の混合溶液に加え、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて反応溶液に加え、室温で１時間撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）を反応溶液に加えてクエンチングさせ、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、表題の化合物である黄色の固体（６８ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９４。
中間体２１８
３－イソプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000308
６－ヒドラジノピリダジン－３－カルボン酸メチル二塩酸塩（４００ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（２３９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍｌ）に加え、室温で３０分間撹拌した。臭化銅（４０７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、ペルオキシ硫酸カリウム複合塩（１．１２３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に溶解させて反応溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を吸引濾過し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）で分離して、表題の化合物である黄色の固体（２８０ｍｇ、７６．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２１。
中間体２１９
（３－イソプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000309
３－イソプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に加え、－２０℃で１５分間撹拌した。－２０℃で、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を３回に分けて反応溶液に加え、添加完了後、－２０℃で３０分間反応させた。反応溶液に硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を加え、反応溶液を吸引濾過し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離して、表題の化合物である褐色のオイル状液体（６２ｍｇ、２５．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９３。
中間体２２０
３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000310
６－ヒドラジノピリダジン－３－カルボン酸メチル二塩酸塩（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン４－ホルムアルデヒド（２８４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に臭化銅（３０５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、ペルオキシ硫酸カリウム複合塩（８４２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍｌ）に溶解させて反応溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を吸引濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、表題の化合物である黄色の固体（１８４ｍｇ、５６．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６３。
中間体２２１
（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000311
３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（１６８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に加え、－２０℃で１５分間撹拌した。－２０℃で水素化アルミニウムリチウム（４９ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）を３回に分けて反応溶液に加え、添加完了後－２０℃で３０分間反応させた。反応溶液に硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を加え、反応溶液を吸引濾過し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、表題の化合物である褐色のオイル状液体（８６ｍｇ、５７．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３５。
中間体２２２
３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000312
６－ヒドラジノピリダジン－３－カルボン酸メチル二塩酸塩（４８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８８ｍｇ）をオルトギ酸トリエチル（２ｍｌ）に加え、９０℃で一晩反応させた。反応溶液を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して、表題の化合物である黄色の固体（３２１ｍｇ、９９．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９３。
中間体２２３
（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000313
３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に加え、－２０℃で１５分間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（５４ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）を－２０℃で３回に分けて反応溶液に加え、－２０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を加え、吸引濾過し、有機相を濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して、表題の化合物である黄色の固体（８８ｍｇ、３４．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６５。
中間体２２４
（２－クロロピリミジン－４－イル）メタノール
Figure 2023508858000314
２－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に加え、－２０℃で１５分間撹拌した。－２０℃で水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて反応溶液に加え、添加完了後－２０℃で３０分間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）を反応溶液に加え、吸引濾過し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して、表題の化合物であるブラウンブラックの固体（１６８ｍｇ、４０．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４５， １４７。
中間体２２５
（２－ヒドラジニルピリミジン－４－イル）メタノール
Figure 2023508858000315
（２－クロロピリミジン－４－イル）メタノール（１６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍｌ）に加え、９０℃で１．５時間反応させた。分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離して、表題の化合物である黄褐色のオイル状液体（１４１ｍｇ、８６．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１４１。
中間体２２６
（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリミジン－７－イル）メタノール
Figure 2023508858000316
（２－ヒドラジノピリミジン－４－イル）メタノール（１４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン４－ホルムアルデヒド（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に臭化銅（２４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、ペルオキソ硫酸カリウム複合塩（６８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍｌ）に溶解させて反応溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を吸引濾過し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して、表題の化合物である褐色のオイル状液体（１０１ｍｇ、４３．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３５。
中間体２２７
５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（中間体２２７－Ａ）
Figure 2023508858000317
５－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（中間体２２７－Ｂ）
Figure 2023508858000318
窒素ガス保護の０℃の条件下で、５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりと水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ、６０％を鉱油に分散させる）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（２．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で続いて２時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、小さな極性成分である５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．５ｇ、淡黄色の固体）を得、収率は６２．５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４１；大きな極性成分である５－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（８００ｍｇ、淡黄色の固体）を得、収率は３３％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４１。
中間体２２８
６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2023508858000319
窒素ガス保護下で、５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガス保護下で溶液を－７８℃に冷却させた。当該温度で、ゆっくりとｎ－ブチルリチウム（２．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、２．５Ｍのｎ－ヘキサン溶液）を加えた。当該温度で０．５時間撹拌した後、二酸化炭素ガスを導入した。反応溶液を当該温度で１時間攪拌した後、自然に室温に昇温させ、続いて１２時間攪拌した。１Ｎの塩酸でｐＨを５～６に調節した。ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題の生成物（７００ｍｇ、黄色の固体）を得、収率は５９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０７。
中間体２２９
（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000320
窒素ガス保護下で、６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、溶液を０℃に冷却させた。当該温度で、水素化アルミニウムリチウム（５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。当該温度で２時間撹拌した。次に、水でクエンチングさせ、濾過した。濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題の生成物（７０ｍｇ、白色固体）を得、収率は７５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９３。
中間体３３０
６－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2023508858000321
窒素ガス保護下で、５－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガス保護下で溶液を－７８に冷却させた。当該温度で、ｎ－ブチルリチウム（０．５５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、２．５Ｍのｎ－ヘキサン溶液）をゆっくりと加えた。当該温度で０．５時間攪拌した後、二酸化炭素ガスを導入した。反応溶液を当該温度で１時間攪拌した後、自然に室温に昇温させ、続いて１２時間攪拌した。１Ｎの塩酸でｐＨを５～６に調整した。ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題の生成物（２５０ｍｇ、黄色の固体）を得、収率は９７％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０７。
中間体２３１
（６－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000322
窒素ガス保護下で、６－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、溶液を０℃に冷却させた。当該温度で、ゆっくりと水素化アルミニウムリチウム（５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。当該温度で２時間撹拌した。次に水でクエンチングさせ、濾過した。濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題の生成物（６０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は６５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９３。
中間体２３２
１－（２－シアノプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000323
メチル１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（ＣＡＳ：１０３３７７２－２３－４、４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２－ヨード－２－メチルプロピオニトリル（ＣＡＳ：１９４８１－７９－９、８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次に７０℃に加熱して一晩撹拌した。固体を濾過し、反応溶液を濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（３５０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４５。
中間体２３３
３－（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－メチルプロピオニトリル
Figure 2023508858000324
１－（２－シアノプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、次に５ｍＬのメタノール、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（１００ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１７。
中間体２３４
２－ベンジル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２３４－Ａ）
Figure 2023508858000325
１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２３４－Ｂ）
Figure 2023508858000326
実験操作は、中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（９６０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物を得、大きな極性成分２－ベンジル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、２２．５％）、小さな極性成分２－ベンジル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、３９．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６８。
中間体２３５
（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000327
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で黄色のオイル状である表題の化合物（３００ｍｇ、粗生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４０。
中間体２３６
（２－ベンジル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000328
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－ベンジル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物（１００ｍｇ、６５．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４０。
中間体２３７
１－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２３７－Ａ）
Figure 2023508858000329
２（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２３７－Ｂ）
Figure 2023508858000330
１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）と３－（クロロメチル）－５－メチルイソチアゾール（２１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、８５℃で一晩撹拌した。反応溶液を直接分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して２－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、２９％）と１－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２７３。
中間体２３８
（１－（（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000331
１－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（３００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６／３ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で分離・精製して表題の化合物（１６０ｍｇ、７８．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４６。
中間体２３９
（２－（（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000332
２－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（２００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６／３ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で分離・精製して表題の化合物（９０ｍｇ、７６．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４６。
中間体２４０
２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２４０－Ａ）
Figure 2023508858000333
１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２４０－Ｂ）
Figure 2023508858000334
２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３－ヨードオキセタン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に加えた。６０℃で一晩反応さた。反応溶液を直接薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色の固体である表題の化合物を得、大きい極性成分２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、１９％）、小さい極性成分１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、２８．５％）であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３４。
中間体２４１
（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000335
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で、白色のオイル状である表題の化合物（２０ｍｇ、２８．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０６。
中間体２４２
（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000336
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で、黄色の固体である表題の化合物（１００ｍｇ、７５．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０６。
中間体２４３
１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000337
実験操作は中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパンニトリル（６８０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で、黄色の固体である表題の化合物（５７０ｍｇ、８７．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３１。
中間体２４４
３－（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）プロパンニトリル
Figure 2023508858000338
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で、黄色の固体である表題の化合物（２００ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０３。
中間体２４５
２－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２４５－Ａ）
Figure 2023508858000339
１－フェニルエチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２４５－Ｂ）
Figure 2023508858000340
実験操作は中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（２－ヨードエチル）ベンゼン（１３００ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物２－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル／１－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチルの混合物（６００ｍｇ、７５．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８２。
中間体２４６
（２－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（中間体２４６－Ａ）
Figure 2023508858000341
（１－フェニルエチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（中間体２４６－Ｂ）
Figure 2023508858000342
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル／１－フェニルエチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で黄色のオイル状である表題の化合物（２－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール／（１－フェニルエチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（５００ｍｇ、９２．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５４。
中間体２４７
２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２４７－Ａ）
Figure 2023508858000343
１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２４７－Ｂ）
Figure 2023508858000344
実験操作は中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、３－ヨードテトラヒドロフラン（１１００ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物の大きい極性成分２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、３３％）と、無色のオイル状の小さい極性成分１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、４７．３％）であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４８。
中間体２４８
（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000345
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物（１５０ｍｇ、７３．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２０。
中間体２４９
（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000346
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物（１００ｍｇ、３７．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２０。
中間体２５０
２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２５０－Ａ）
Figure 2023508858000347
１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２５０－Ｂ）
Figure 2023508858000348
実験操作は中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、３－（トシルオキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６００ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で無色のオイル状物である表題の化合物の大きい極性成分２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、３２％）と小さい極性成分１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、４２．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３３３。
中間体２５１
３－（５－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000349
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で無色のオイル状である表題の化合物（１７０ｍｇ、６２．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０５。
中間体２５２
３－（５－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］オキシ）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000350
実験操作は中間体２２６の合成方法と同じであり、原料３－（５－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物（１３０ｍｇ、４３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３４。
中間体２５３
３－（６－（（２－（アゼチジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000351
３－（５－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］オキシ）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に入れ、自分で調製した塩酸／酢酸エチル（２ｍｌ、４Ｍ）を反応溶液に滴下し、常温で４時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性に調節し、固体を沈殿させ、濾過し、ケーキを水で３回洗浄して、黄色の固体である表題の化合物（１００ｍｇ、９４．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３４。
中間体２５４
３－（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000352
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で無色のオイル状である表題の化合物（２６０ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０５。
中間体２５５
３－（５－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ナフチリジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023508858000353
実験操作は実施例２２６の合成方法と同じであり、原料３－（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（２３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物（２６０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３４。
中間体２５６
３－（６－（（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000354
実験操作は中間体２５３の合成方法と同じであり、原料３－（５－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ナフチリジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、黄色の固体である表題の化合物（１７０ｍｇ、８０．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３４。
中間体２５７
２－イソプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２５７－Ａ）
Figure 2023508858000355
１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２５７－Ｂ）
Figure 2023508858000356
実験操作は中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（９６０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で黄色の液体である表題の化合物の大きい極性成分２－イソプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、４２％）と小さい極性成分１－イソプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、５６．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２０。
中間体２５８
（２－イソプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000357
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－イソプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物（１２０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９２。
中間体２５９
（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000358
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で黄色のオイル状である表題の化合物（２２０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９２。
中間体２６０
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２６０－Ａ）
Figure 2023508858000359
２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２６０－Ｂ）
Figure 2023508858000360
実験操作は中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（８００ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物の大きい極性成分２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２７０ｍｇ、５０％）と小さい極性成分１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９２。
中間体２６１
（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000361
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で黄色のオイル状である表題の化合物（２００ｍｇ、１１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６４。
中間体２６２
２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２６２－Ａ）
Figure 2023508858000362
１－（テトラヒドロ－１Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２６２－Ｂ）
Figure 2023508858000363
実験操作は中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（１４００ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物の大きい極性成分２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、２９．８％）と小さい極性成分１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、２９．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６２。
中間体２６３
（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000364
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で黄色のオイル状である表題の化合物（６０ｍｇ、３０．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３４。
中間体２６４
（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000365
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で白色の固体である表題の化合物（１００ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３４。
中間体２６５
２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２６５－Ａ）
Figure 2023508858000366
１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２６５－Ｂ）
Figure 2023508858000367
実験操作は中間体２３２の合成方法と同じであり、原料２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（７８０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で黄色の固体である表題の化合物の大きい極性成分２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、４３．７％）と小さい極性成分１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３４０ｍｇ、５１．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３６。
中間体２６６
（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000368
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で黄色のオイル状である表題の化合物（１００ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０８。
中間体２６７
（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000369
実験操作は中間体２３３の合成方法と同じであり、原料１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で黄色のオイル状である表題の化合物（２００ｍｇ、６６．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０８。
中間体２６８
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体２６８－Ａ）
Figure 2023508858000370
３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体２６８－Ｂ）
Figure 2023508858000371
窒素ガス保護で、８０℃の条件下で、３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、３－ヨードオキセタン（４．９７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８．８１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物を分取液相で精製して、小さな極性成分である３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．３ｇ、白色の固体）を得、収率は５４％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９０；大きな極性成分である３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．５ｇ、白色の固体）を得、収率は１１．７％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９０。
中間体２６９
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド
Figure 2023508858000372
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（１．７ｇ、淡黄色の固体）を得、収率は９９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０６。
中間体２７０
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2023508858000373
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシアノシラン（１．６１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とジメチルカルバモイルクロリド（１．７７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（１．２ｇ、白色の固体）を得、収率は６９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１５。
中間体２７１
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2023508858000374
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（９３４ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加え、反応溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温に冷却させ、１Ｎの塩酸でｐＨ＜７に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の生成物（４３７ｍｇ、白色の固体）を得、収率は５４％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３４。
中間体２７２
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000375
窒素ガス保護下で、３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール／トルエン＝１／４（７．５ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリル化ジアゾメタン（４６６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮して、表題の生成物（１３０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は４４％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４８。
中間体２７３
（３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000376
窒素ガス保護下で、３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、無水塩化カルシウム（１１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で８時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物（９０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は７８％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２０。
中間体２７４
３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド
Figure 2023508858000377
３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２４℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（３８０ｍｇ、淡黄色の固体）を得、収率は７０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０６。
中間体２７５
３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2023508858000378
３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド（３３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシアノシラン（３２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とジメチルカルバモイルクロリド（３４６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（２８０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は８０％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１５。
中間体２７６
３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2023508858000379
３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（５２３ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加え、反応溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温に冷却させ、１Ｎの塩酸でｐＨ＜７に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して表題の生成物（１１０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は３４％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３４。
中間体２７７
３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000380
窒素ガス保護下で、３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール／トルエン＝１／４（７．５ｍＬ）を溶解させ、トリメチルシリル化ジアゾメタン（１９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮して表題の生成物（１１０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は７９％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４８。
中間体２７８
（３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000381
窒素ガス保護下で、３－メチル－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、無水塩化カルシウム（９９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で８時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物（３０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は３４％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２０。
中間体２７９
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体２７９－Ａ）
Figure 2023508858000382
２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体２７９－Ｂ）
Figure 2023508858000383
３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷浴の冷却下で水素化ナトリウム（７２０ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ、６０％を鉱油に分散させる）を加え、反応溶液を３０分間撹拌し、次にヨードエタン（２．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した。水を加えて反応溶液をクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物を分取液相で精製して、小さな極性成分の白色の固体１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、収率：４３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１６２ ［Ｍ＋１］。大きな極性成分の２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、白色の固体）を得、収率は３４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１６２ ［Ｍ＋１］。
中間体２８０
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド
Figure 2023508858000384
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２．１４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（０．８ｇ、淡黄色の固体）を得、収率は７３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１７８ ［Ｍ＋１］。
中間体２８１
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2023508858000385
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド（０．４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシアノシラン（０．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とジメチルカルバモイルクロリド（０．２４ｇ、２．２６Ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（０．３ｇ、白色の固体）を得、収率は７１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８７ ［Ｍ＋１］。
中間体２８２
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2023508858000386
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ＝６～７に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の生成物（２００ｍｇ、白色の固体）を得、収率は６１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０６ ［Ｍ＋１］。
中間体２８３
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000387
窒素ガス条件下で、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール／トルエン＝１／４（７．５ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリル化ジアゾメタン（３３６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、残留物である表題の生成物（２００ｍｇ、白色の固体）を得、収率は９３．６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２０ ［Ｍ＋１］。
中間体２８４
（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000388
窒素ガス保護下で、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、無水塩化カルシウム（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、表題の生成物（８０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は４６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９３ ［Ｍ＋１］。
中間体２８５
２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド
Figure 2023508858000389
２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解させ、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１．７２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（０．６４ｇ、淡黄色の固体）を得、収率は７３％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１７８ ［Ｍ＋１］。
中間体２８６
２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2023508858000390
２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン４－オキシド（０．４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシアノシラン（０．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とジメチルカルバモイルクロリド（０．２４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（０．３ｇ、白色の固体）を得、収率は７１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８７ ［Ｍ＋１］。
中間体２８７
２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2023508858000391
２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝６～７に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の生成物である２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、白色の固体）を得、収率は６１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０６ ［Ｍ＋１］。
中間体２８８
２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000392
窒素ガス保護下で、２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール／トルエン＝１／４（７．５ｍｌ）に溶解させ、トリメチルシリル化ジアゾメタン（３３６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物である表題の生成物（２００ｍｇ、白色の固体）を得、収率は９３．６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２０ ［Ｍ＋１］。
中間体２８９
（２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000393
窒素ガス保護下で、２－エチル－３－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、無水塩化カルシウム（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、表題の生成物（８０ｍｇ、白色の固体）を得、収率は４６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９３ ［Ｍ＋１］。
中間体２９０
３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000394
３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（０．５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１ｍＬ）を順次にメタノール（１０ｍＬ）に加え、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させて表題の化合物（０．６０ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７８。
中間体２９１
３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２９１－Ａ）
Figure 2023508858000395
１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２９１－Ｂ）
Figure 2023508858000396
３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、３－ヨードテトラヒドロフラン（１００８ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４０３ｍｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、８０℃で１６時間撹拌した。分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、淡黄色のオイル状液体である２つの表題の化合物の混合物（１０００ｍｇ、粗生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４８．
中間体２９２
（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（中間体２９２－Ａ）
Figure 2023508858000397
（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（中間体２９２－Ｂ）
Figure 2023508858000398
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチルと１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチルの混合物（１０００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（７７０ｍｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（１０ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液の固体を濾別し、濾液を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、淡黄色のオイル状液体である（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（９０ｍｇ、１０．１％）、淡黄色のオイル状液体である（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（４０ｍｇ、４．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２０。
中間体２９３
３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２９３－Ａ）
Figure 2023508858000399
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（中間体２９３－Ｂ）
Figure 2023508858000400
３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（２０２２ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６３５ｍｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水溶液（５０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、水相を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して白色の固体である１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、３８．７％）を得た。有機相を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で分離して淡黄色のオイル状液体である３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、２９．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６２。
中間体２９４
（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000401
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（５ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液の中の固体を濾別し、濾液を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、淡黄色のオイル状液体である表題の化合物（７０ｍｇ、３１．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３４。
中間体２９５
（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000402
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（２９３ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（５ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液の中の固体を濾別し、濾液を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、淡黄色のオイル状液体である表題の化合物（２００ｍｇ、５５．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３４。
中間体２９６
３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル
Figure 2023508858000403
３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１４３７ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２７１ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、８０℃で４時間撹拌した。分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、淡黄色のオイル状液体である表題の化合物（６００ｍｇ、粗生成物）を得た
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２０。
中間体２９７
（３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000404
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（８６８ｍｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（５ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液の固体を濾別し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、白色の固体である表題の化合物（１００ｍｇ、２０．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７８。
中間体２９８
１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000405
１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、３－ヨードオキセタン（６２７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に加え、１０５℃で２４時間反応させた。反応溶液を吸引濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４５／１）で分離して、表題の化合物である白色の固体（６８ｍｇ、１７．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３３。
中間体２９９
（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000406
１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）の混合溶液に加え、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を２回に分けて反応液に加え、室温で１時間反応させた。メタノール（２０ｍｌ）を加えてクエンチングさせ、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で分離して表題の化合物である黄色の液体（２２ｍｇ、３７．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０５。
中間体３００
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000407
１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（８７７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に加え、１０５℃で２４時間反応させた。反応溶液を吸引濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）で分離して、表題の化合物である黄色の固体（１０５ｍｇ、２３．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６１。
中間体３０１
（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000408
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）の混合溶液に加え、水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液にメタノール（１０ｍｌ）を加えてクエンチングさせ、反応溶液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離して、表題の化合物である黄色のオイル状液体（５２ｍｇ、５５．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３３。
中間体３０２
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2023508858000409
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（４３８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４７２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水溶液（５０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で分離して、淡黄色のオイル状液体である表題の化合物（１２０ｍｇ、４０．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６１。
中間体３０３
（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノール
Figure 2023508858000410
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を順次にメタノール（２ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液の中の固体を濾別し、濾液を濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、白色の固体である表題の化合物（５０ｍｇ、４７．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３３。
実施例１（方法Ａ）
３－（７－メトキシ－６－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000411
３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を順次にアセトニトリル（３ｍＬ）に加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、析出した固体を濾過して収集し、ドライ乾燥させて、白色の固体である表題の化合物５１．０ｍｇを得、収率は６６％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
実施例１１
６－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ニコチンアミド
Figure 2023508858000412
６－［７－メトキシ－３－（５－メチル－イソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシメチル］－ニコチン酸（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに順次に加え、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（１４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を順次に混合物に加え、次に室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して、白色の固体である標的の化合物８ｍｇを得、収率は３％であり、外観は白色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７ － ９．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１８ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４。
実施例１２（方法Ｂ）
６－（（（７－エトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－エチルニコチンアミド
Figure 2023508858000413
６－クロロ－７－エトキシ－３－（５－メチル－イソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－６－ヒドロキシメチル－ニコチンアミド（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順次に２０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に５０℃に加熱して２時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）又はカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体である表題の化合物３０ｍｇを得、収率は１８％であり、外観は白色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．６８ － ８．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２０ － ８．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ＝６．８５Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２５ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４。
実施例２８
３－（７－メトキシ－６－（ピリジン－２－イルメトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）イソキサゾール
Figure 2023508858000414
Ｎ－（５－メトキシ－６－（２－ピリジル－メトキシ）ピリダジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシルヒドラジド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に加え、１００℃で５時間撹拌し、反応溶液を濃縮した後、ジクロロメタンとメタノール（１０／１）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンとメタノール＝３０／１）で分離して、淡黄色の固体である表題の化合物（４５ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．６２－８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ），５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６９。
実施例３３（方法Ｃ）
３－（７－メトキシ－６－（ピリジニル－２－メトキシ）－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000415
原料２－ピリジンメタノール（３１４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下でリチウムビストリメチルシリルアミド（テトラヒドロフラン溶液、１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。０℃の条件下で３０分間反応させ、次に、原料３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（６３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、５０℃の条件下で一晩反応させた。反応終了後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～９０／１～８０／１）で分離して、黄色の表題の化合物固体（６５０ｍｇ、８０．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．６３－８．６１（ｍ， １Ｈ）， ７．８９－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３９。
実施例４６
（３－（７－メトキシ－６－（ピリジン－２－イルメトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］イソキサゾール－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000416
６－クロロ－４－メトキシ－３－（ピリジン－２－メトキシ）ピリダジンとその異性体（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、中間体２１を参照し、５－（ヒドロキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシルヒドラジド（４７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で３時間反応させた。反応溶液を直接試料と混合し、カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１～１０／１）を通して、褐色の固体を得た。更に、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で分離してオレンジ色の固体を得、薄層クロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）して、黄色の表題の化合物固体（１７ｍｇ、収率２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ：８．５７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３５５。
実施例４７
（３－（７－メトキシ－６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）イソキサゾール－５－イル）メタノール
Figure 2023508858000417
６－クロロ－４－メトキシ－３－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）ピリダジンとその異性体（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、中間体２１を参照して調製）、５－（ヒドロキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシルヒドラジド（１６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１２２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して褐色の固体を得た。５ｍＬの酢酸を加え、９０℃で２時間反応させた。反応溶液を直接濃縮し、（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、黄色の表題の化合物固体（１７ｍｇ、６．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ＝ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８５。
実施例４８
３－（７－メトキシ－６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）イソキサゾール
Figure 2023508858000418
６－クロロ－４－メトキシ－３－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）ピリダジンとその異性体（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、中間体２１を参照して合成）、５－（メトキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシルヒドラジド（１８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１２２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、実験操作は実施例４７を参照して、白色の表題の化合物固体（１６ｍｇ、５．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ＝ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ），３．５０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９９。
実施例６３
６－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸
Figure 2023508858000419
６－［７－メトキシ－３－（５－メチル－イソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシメチル］－ニコチン酸メチル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化リチウム（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を順次に１０ｍＬのエタノールに加え、室温で１時間撹拌した。０．５Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝７に中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、生成物の水溶性が良好であることが分かって、水相を蒸発乾燥させて、黄色の固体である表題の化合物２００ｍｌを得、収率は７０％であり、外観は黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３。
実施例６９（方法Ｄ）
３－（７－メトキシ－６－（（５－（ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000420
２－（６－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、方法Ｃと同じ方法で、生成物２－（６－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）ピリダジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、４２％）を得、淡黄色の固体であり、それをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、反応溶液を水に注ぎ、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞＝１１に調節し、抽出し、乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１～８／１）で分離して表題の化合物（２６．６ｍｇ、２つのステップの収率：１１％）を得、オフホワイトの固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ）， ４．１７－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４－３．００（ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．５１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４０８．０。
実施例７８
３－（６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
中間体２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ／１．８９ｍｍｏｌ）と３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（０．５３ｇ／１．０５ｍｍｏｌ）（合成方法：方法Ｂを参照）を反応させて白色の固体粗生成物（０．８８ｇ）を得た。前記粗生成物を２０ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．６ｍｏｌ／Ｌ／４．０４ｍｍｏｌ）溶液に加え、２５～３０℃で３時間撹拌して反応させ、サンプリングし中央制御し、完全に反応し、濾過し、ケーキを乾燥させて白色の固体（０．５７ｇ）を得、収率は９３．０７％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９５。
実施例７９（方法Ｅ）
３－（６－（６－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000421
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（実施例７８）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、薄層クロマトグラフィーで分離して表題の化合物１４．７ｍｇを得、収率は３５％であり、外観は白色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２。
実施例８４
３－（７－メトキシ－６－（（６－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000422
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を順次に１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、薄層クロマトグラフィーで精製して、表題の化合物２４．１ｍｇを得、収率は８４％であり、外観は白色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８０ － ４．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０。
実施例８４
３－（７－メトキシ－６－（（６－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000423
方法一：中間体１４１：（６－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メタノールと中間体１：３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾールで調製して、実施例８４（合成方法については、実施例１２：方法Ｂを参照できる）を得た。
方法二：
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（実施例７８化合物）（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を順次に１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、薄層クロマトグラフィーで精製して、表題の化合物２４．１ｍｇを得、収率は８４％であり、外観は白色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８０ － ４．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０。
実施例８７
３－（７－メトキシ－６－（（６－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000424
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチル－イソキサゾール（実施例７８）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルビスマス（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と酢酸銅（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を順次に５０ｍＬのジクロロメタンに加え、室温で一晩撹拌した。珪藻土で固体を濾過し、有機相を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標的の化合物１１０ｍｇを得、収率は４７％であり、外観は白色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５４ （ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２８ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．８８ （ｓ， １ Ｈ） ６．８１（ｓ， １ Ｈ） ５．６２ （ｓ， ２ Ｈ） ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ） ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６９ （ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１９ （ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０。
実施例８８（方法Ｆ）
２－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－６－（ピリミジン－２－イルメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023508858000425
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチル－イソキサゾール（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ピリミジン－２－メチルメタンスルホン酸塩（２７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を順次に１０ｍＬのジクロロメタンに加え、次に室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色の固体である３－（７－メトキシ－６－（（６－（ピリミジン－２－イルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール１５０ｍｇを得、それを２０ｍＬのテトラヒドロフラン：水３：１に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（２６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ヨード粒子（５９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し、２ｍＬのチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンと酢酸エチルでそれぞれ１回抽出し、乾燥させ、有機相を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣで精製して、白色の固体である表題の化合物６２ｍｇを得、２つのステップの収率は２２％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｄ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．２０ （ｔ， Ｊ＝４．８９Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７９ （ｓ， １ Ｈ） ５．６８ （ｓ， ２ Ｈ） ５．０６ （ｓ， ２ Ｈ） ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８５ （ｔ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ （ｔ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。
実施例１０８（方法Ｇ）
１－（２－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2023508858000426
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（実施例７８）（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、３－フルオロプロピオン酸（５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を順次に２０ｍＬのジクロロメタンに加え、次に室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は原料が完全に反応したこと示した。塩化アンモニウム水溶液で抽出し、有機相を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色の固体である標的の化合物１０ｍｇを得、収率は９％であり、外観は白色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ － ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４８。
実施例１１１
２－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸エチル
Figure 2023508858000427
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（実施例７８）（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却させ、トリホスゲン（２００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、低温で１０分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、エタノール（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩還流させた。塩化アンモニウム水溶液で抽出し、有機相を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、表題の白色固体化合物６０ｍｇを得、収率は５１％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６。
実施例１１３
３－（７－メトキシ－６－（（６－（２－（メチルスルホニル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000428
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、（メチルスルホニル）エチレン（１０８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４１１ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を順次に２０ｍＬのＭｅＯＨに加え、次に室温で一晩撹拌した。濃縮し、濾過して、白色の表題の固体化合物３０ｍｇを得、収率は３０％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５－３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。
実施例１１４
２－（３－（２－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）オキセタン－３－イル）アセトニトリル
Figure 2023508858000429
３－（７－メトキシ－６－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジンピリジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、２－（オキセタン－３－イリデン）アセトニトリルとトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を順次に５ｍＬのＭｅＯＨに加え、次に加熱して２時間還流させた。酢酸で酸性化させ、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色の固体である表題の化合物３７ｍｇを得、収率は３７％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９。
実施例１３７
５－（６－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
Figure 2023508858000430
原料６－（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸（３８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシアセトアミジン（７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、５０℃で一晩攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、溶媒を蒸発して除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ニコチンアミド化合物１４０ｍｇを得、収率は３１．９％であり、それとトリエチルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をキシレン（１５ｍＬ）に加え、１４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却させ、溶媒を蒸発して除去し、残留物を分取プレートで精製して、表題の化合物１９ｍｇを得、収率は１４．１％であり、白色の固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．２３ － ９．３２ （ｍ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０７， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７６ － ７．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８４ （ｓ， １ Ｈ） ５．６８ （ｓ， ２ Ｈ） ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ） ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１。
実施例１６０
３－（７－メトキシ－６－（（６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000431
（６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（９０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下でリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ）（０．５７ｍｌ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次に、０℃の条件下で３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１５９ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温させて一晩反応させた。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で分離して、白色の固体である表題の化合物（４５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－３．９６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９４。
残りの実施例は、上記と同様の方法に従って、親核と対応するフラグメントをドッキングさせて得られる。
Figure 2023508858000432
Figure 2023508858000433
Figure 2023508858000434
Figure 2023508858000435
Figure 2023508858000436
Figure 2023508858000437
Figure 2023508858000438
Figure 2023508858000439
Figure 2023508858000440
Figure 2023508858000441
Figure 2023508858000442
Figure 2023508858000443
Figure 2023508858000444
Figure 2023508858000445
Figure 2023508858000446
Figure 2023508858000447
Figure 2023508858000448
Figure 2023508858000449
Figure 2023508858000450
Figure 2023508858000451
Figure 2023508858000452
Figure 2023508858000453
Figure 2023508858000454
Figure 2023508858000455
Figure 2023508858000456
Figure 2023508858000457
Figure 2023508858000458
Figure 2023508858000459
Figure 2023508858000460
Figure 2023508858000461
Figure 2023508858000462
Figure 2023508858000463
Figure 2023508858000464
Figure 2023508858000465
Figure 2023508858000466
Figure 2023508858000467
Figure 2023508858000468
Figure 2023508858000469
Figure 2023508858000470
Figure 2023508858000471
Figure 2023508858000472
Figure 2023508858000473
Figure 2023508858000474
実施例１８１
（Ｓ）－３－（７－メトキシ－６－（（６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000475
実施例１８２
（Ｒ）－３－（７－メトキシ－６－（（６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000476
３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（ＣＡＳ：２２９２９－５２－８、５００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶解させ、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、分離し、有機相を濃縮して淡黄色の固体（粗生成物）９００ｍｇを得、キラル分離して白色の固体（キラル分離方法で、保持時間：５．３１６分）（Ｓ）－３－（７－メトキシ－６－（（６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（３０８ｍｇ、３３％）を得た；白色の固体（キラル分割方法で、保持時間：４．３２７分）（Ｒ）－３－（７－メトキシ－６－（（６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（３１４ｍｇ、３３％）を得た。
キラル分離方法：
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ： Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ （ＳＦＣ－Ｈ）
Ｃｏｌｕｍｎ： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ， １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ
Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ： Ａ ｆｏｒ ＣＯ２ ａｎｄ Ｂ ｆｏｒ Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．０５％ＤＥＡ）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ： Ｂ ５０％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
Ｂａｃｋ ｐｒｅｓｓｕｒｅ： １００ ｂａｒ
Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ： ３５℃
Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ： ２２０ｎｍ
実施例１８１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） ７．４７ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ － ３．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ２．９７ － ２．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８４ － ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， １ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４６４。
実施例１８２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０２ － ３．９２ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．８６ － ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６７ － ３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２１ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．９， １１．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．７， １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４６４。
実施例１８３（方法Ｈ）
３－（７－メトキシ－６－（（（６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフラン－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000477
３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（ＣＡＳ：２２９２９－５２－８、１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、分離し、濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（１６８ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ６）ｐｐｍ ７．４４ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２１ （ｓ， １ Ｈ） ６．８１ （ｓ， １ Ｈ） ５．５９ （ｓ， ２Ｈ） ４．０１（ｍ， ５Ｈ） ３．７８ －３．６６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．２３ （ｔ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０５ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９５ （ｄｔ， Ｊ＝１１．６２， ５．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．７６ － ２．８７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．０９ － ２．２３ （ｍ， １ Ｈ） １．９３ －２．０５ （ｍ， １ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４６４。
実施例１８７（方法Ｉ）
３－（（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）メチル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000478
３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３－クロロメチル－５－メチルイソキサゾール（ＣＡＳ：３５１６６－３７－１、１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次に、７０℃に加熱して２時間撹拌した。固体を濾過し、反応溶液を濃縮し、分取プレートで精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、白色の固体である表題の化合物（２３ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ６）ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ （ｓ， １ Ｈ） ６．８０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ６．０５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ５．５８ （ｂｒ．ｓ．， ２ Ｈ） ４．００ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．６８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．０８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．９２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８９。
実施例１９２
２－（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2023508858000479
３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（ＣＡＳ：８６４７５０－５８－３、３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、次に、８０℃に加熱して３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム固体を濾過し、反応溶液を濃縮し、分取プレートで精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、白色の固体である表題の化合物（１３ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ６）ｐｐｍ ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ） ７．４９ － ７．５４ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ （ｓ， １ Ｈ） ６．８０ （ｓ， １ Ｈ） ５．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ５．３０ （ｓ， ３ Ｈ） ４．６８ （ｓ， ２ Ｈ）３．８８ （ｔ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１６ （ｔ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７６。
実施例１９４
３－（（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル
Figure 2023508858000480
３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（ｃａｓ：１３７０７０５－３９－７、２００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、順次にトリエチルアミン（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホニルクロリド（３１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ×２）を加えて洗浄し、有機相を濃縮して４００ｍｇの淡黄色の固体（粗生成物）を得た。次に、得られた粗生成物をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、順次に３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して１６時間撹拌し、分取プレートで分離して表題の化合物（２４ｍｇ、１９％）を得、外観は淡黄色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）＝ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９９。
実施例１９５
３－（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2023508858000481
３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボニトリル（ｃａｓ：２０２４９－１７－６、２００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、順次にトリエチルアミン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６０８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌し、次に、３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し、分取プレートで分離して表題の化合物（１０ｍｇ、８％）を得、外観は淡黄色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）＝ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ３．１２ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５５－２．４９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７３。
実施例１９６
２，２－ジフルオロ－３－（２－（（（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）プロパン－１－オール
Figure 2023508858000482
２，２－ジフルオロプロパン－１，３－ジオール（ｃａｓ：４２８－６３－７、１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で順次にトリエチルアミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌し、次に３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６分間撹拌し、分取プレートで分離して表題の化合物（８ｍｇ、８％）を得、外観は淡黄色の固体であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１３ － ３．０４ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８８。
実施例１９７
２－（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）シクロブチル）アセトニトリル
Figure 2023508858000483
３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフトピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２－シクロブチレンアセトニトリル（ＣＡＳ：２７７８４－６９－６、１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、次に、８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（２２ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｐｐｍ ７．６８ － ７．７９ （ｍ， １ Ｈ） ７．５１ － ７．５８ （ｍ， １ Ｈ） ７．３５ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ） ６．９１ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ） ５．４２ － ５．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）３．６１ － ３．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８８ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ２．７３ － ２．８０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ） ２．０９ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ） １．９４ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ） １．８２ － １．９１ （ｍ， １ Ｈ）１．７２ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８７。
実施例１９８
シクロプロピル（３－（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］オキシ］メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2023508858000484
３－（６－（（６－（アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）とシクロプロパンカルボニルクロリド（ＣＡＳ：４０２３－３４－１、３３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、分離し、濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（１６ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ６）ｐｐｍ ７．３７ － ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ６．８１ （ｓ， １ Ｈ） ５．６０ （ｓ， ２ Ｈ） ４．３４ － ４．４２ （ｍ， １ Ｈ） ４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ４．１３（ｔ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ － ４．０４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．５４ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４０ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．０７ － ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８１ （ｔ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ） １．４２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）０．９７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ０．７６ （ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１７。
実施例１９９
１－（３－（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2023508858000485
３－（６－（（６－（アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）と酢酸無水物（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、分離し、濃縮し、分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（３６ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｐｐｍ ７．４９ － ７．６１ （ｍ， １ Ｈ） ７．３９ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ） ６．９２ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ） ５．５３ － ５．５４ （ｍ， １ Ｈ） ５．４２ － ５．５５（ｍ， ２ Ｈ） ４．１５ － ４．２１ （ｍ， １ Ｈ） ４．０３ － ４．０８ （ｍ， １ Ｈ） ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８８ － ３．９４ （ｍ， １ Ｈ） ３．７２ － ３．７８ （ｍ， １ Ｈ） ３．５２ － ３．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２３ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８８ － ２．９７（ｍ， ２ Ｈ） ２．６６ － ２．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ） １．７６ （ｓ， ３ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９１。
実施例２０１（方法Ｊ）
Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－（（（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリド－６－イル）オキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023508858000486
氷浴下で３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール塩酸塩（２３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を混合して撹拌し、更にそれを３，３－ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を攪拌した混合物に滴下し、添加完了後、一晩攪拌し、反応溶液に水を加え、分層し、有機層を直接カラムクロマトグラフィーで分離して、白色の固体である表題の化合物（５３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） ｄ ｐｐｍ ２．４４ － ２．６０ （ｍ， ５ Ｈ） ２．９４ － ３．０９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７２ （ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ４．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ４．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ５．０７ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６０ （ｓ， ２ Ｈ） ６．８０ （ｓ， １ Ｈ） ７．２１ （ｓ， １ Ｈ） ７．４４ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７。
実施例２０５（方法Ｋ）
２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－スルホンアミド
Figure 2023508858000487
３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を直接分離し、分取プレートで分離・精製（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）して、表題の化合物（２５ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ＝ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
実施例２１１（方法Ｌ）
６－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボニトリル
Figure 2023508858000488
窒素ガス保護で、室温の条件下で６－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを加え、室温で１５分間撹拌し、３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題の生成物（７．５ｍｇ、白色の固体）を得、収率は５％であった。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０４。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２０
３－（７－メトキシ－６－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ］）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000489
３－（７－メトキシ－６－（（（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノール（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５ｍＬ）をそれぞれ反応フラスコに加え、５０℃で一晩反応させ、反応溶液を濾過し、ケーキを水で洗浄して、白色の固体である表題の化合物（８７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ） ｄ ｐｐｍ ２．５８ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ） ３．９３ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ） ４．０６ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ） ５．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ７．０３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．１６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．５１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．８２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
実施例２２６（方法Ｍ）
３－（７－メトキシ－６－（（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000490
（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に加え、水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌し、次に３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、常温で１時間反応させた。反応溶液を直接薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／無水メタノール＝２０／１）で精製して、白色の固体である表題の化合物（２３．６ｍｇ、５５．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ ｐｐｍ ２．５１ － ２．５４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．９６ － ４．０１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．９９ － ５．０７ （ｍ， ４ Ｈ） ５．６０ － ５．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ５．９０ － ５．９７ （ｍ， １ Ｈ） ６．９１ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ） ７．５１ － ７．５６ （ｍ， １ Ｈ） ７．７２ － ７．７６ （ｍ， １ Ｈ） ８．１９ － ８．２５ （ｍ， １ Ｈ） ８．８１ － ８．８４ （ｍ， １ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３５。
実施例２２９
３－（７－メトキシ－６－（（（１－フェニルエチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］メトキシ］）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000491
実施例２３０
３－（７－メトキシ－６－（（（２－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］メトキシ］）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000492
実験操作は、３－（７－メトキシ－６－（（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾールと同じであり、原料（２－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール／（１－フェニルエチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール混合物（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、３－（６－クロロ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（５２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）で黄色の固体混合物である表題の化合物（３６０ｍｇ）を得、次に、精製して白色の固体である表題の化合物３－（７－メトキシ－６－（（（２－フェニルエチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］メトキシ］）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（５２ｍｇ、５．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） ｄ ｐｐｍ ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３３ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ） ４．６９ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．７２ （ｓ， ２ Ｈ） ６．７９ （ｓ， １ Ｈ） ７．０８ （ｄ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２３ （ｄ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ３ Ｈ） ７．２５ － ７．２６ （ｍ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １ Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８３。
白色の固体である表題の化合物３－（７－メトキシ－６－（（（１－フェニルエチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］メトキシ］）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（１５２ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） ｄ ｐｐｍ ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２１ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ４．６０ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．７４ （ｓ， ２ Ｈ） ６．７９ （ｓ， １ Ｈ） ７．０３ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．１３ － ７．１９ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２１ （ｓ， １ Ｈ） ７．４５ （ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８３。
実施例２５３（方法Ｎ）
３－（７－メトキシ－６－（（（６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール
Figure 2023508858000493
３－（６－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、５０ｍｇの酢酸を滴下し、更にテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、溶液のｐＨが弱アルカリ性になるまで、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。濾過して表題の化合物の粗成生物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離して、オフホワイトの固体である表題の化合物（２２ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４６４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２５６
３－（２－（（（（７－メトキシ－３－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）メチル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパンニトリル
Figure 2023508858000494
３－（６－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルイソキサゾール（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、更にアクリロニトリル（２１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１００℃で３０分間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール＝１０／１）で分離して、オフホワイトの固体である表題の化合物（２０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ） δ ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）。
Figure 2023508858000495
Figure 2023508858000496
Figure 2023508858000497
Figure 2023508858000498
Figure 2023508858000499
Figure 2023508858000500
Figure 2023508858000501
Figure 2023508858000502
Figure 2023508858000503
Figure 2023508858000504
Figure 2023508858000505
Figure 2023508858000506
Figure 2023508858000507
Figure 2023508858000508
Figure 2023508858000509
Figure 2023508858000510
生物学実験方法：
最近の研究結果から、ＧＡＢＡＡ受容体は少なくとも２種類の阻害モード、即ち、位相性阻害（ｐｈａｓｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）及び緊張性阻害（ｔｏｎｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を媒介することが示された。ＧＡＢＡの濃度がｍｍｏｌオーダーで増加する時、ＧＡＢＡＡ受容体は迅速に脱感作し、ＧＡＢＡに対する親和力が低下して、位相性阻害を形成する。ＧＡＢＡが数百ｎｍｏｌから数十μｍｏｌの濃度でＧＡＢＡＡ受容体を活性化する場合、高親和力のシナプス外のＧＡＢＡＡ受容体は緊張性阻害を媒介して、神経の興奮性とシグナル伝達を調節する（Ｆａｒｒａｎｔ Ｍ ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｏｎ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｔｈｅｍｅ： ｐｈａｓｉｃ ａｎｄ ｔｏｎｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＡＢＡ（Ａ） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ６：２１５－２２９Ｙ）。Ｙｅｕｎｇ ＪＹ ｅｔ ａｌは低濃度のＧＡＢＡがα５－ＧＡＢＡＡ受容体をより活性化しやすいことを開示した（Ｙｅｕｎｇ ＪＹ ｅｔ ａｌ（２００３）． Ｔｏｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＧＡＢＡＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｒｅ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ， ｌｏｗ－ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＧＡＢＡ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ； ６３： ２－８）。Ｋ． Ｙ． ＬＥＥによって、２４時間培養されて分離されたＤＲＧ細胞から低濃度のＧＡＢＡによって活性化された持続的な高親和力のＧＡＢＡＡ電流が検出され、２０μＭのＧＡＢＡによって活性化された高親和力のＧＡＢＡＡ電流は約１００ｐＡ／ｐＦに達したことが報告された（Ｌｅｅ ＫＹ ｅｔ ａｌ． Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ＧＡＢＡ（Ａ） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０８ （２０１２） １３３－１４２）。２０１３年にＩ．Ｌｅｃｋｅｒらはα５－ＧＡＢＡＡ受容体逆作動薬Ｌ－６５５，７０８が投与量に依存的に低濃度のＧＡＢＡ（５、５０及び５００ｎＭ）による電流を阻害し、ＧＡＢＡ濃度が１μＭに増加すると、最高濃度のＬ－６５５，７０８は１５％のみの電流を阻害し、ＧＡＢＡ濃度が続いて増加すると、Ｌ－６５５，７０８がＧＡＢＡによる電流に対する阻害効果がなくなることを報告した（Ｉ． Ｌｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ（２０１３）． Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＡＢＡＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｖｏｌａｔｉｌｅ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙα５－ＧＡＢＡＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ １１０ （Ｓ１）： ｉ７３－ｉ８１）。
細胞レベルのスクリーニング
本発明者は、電気生理的方法によって試験薬物がα５－ＧＡＢＡＡ受容体に対する逆作動効率を検出した。具体的な方法は下記の通りである：
ヒト腎上皮細胞系２９３（ＨＥＫ２９３）細胞系にＧＡＢＡＡ受容体の異なるサブユニットを発現させた。前記細胞を培地で培養し、当該細胞を疼痛を阻害する薬物をスクリーニングするための細胞モデルにした。αサブユニット、βサブユニット及びγサブユニットは、完全の機能型ＧＡＢＡＡ受容体を構成するには不可欠である。当該実施例において、本発明者は下記の細胞モデルを構築した：ＨＥＫ２９３細胞系に同時にα５サブユニット（タンパク質配列はＧｅｎＢａｎｋを参照、登録番号：ＮＭ＿０００８１０．３）、β３サブユニット（タンパク質配列はＧｅｎＢａｎｋを参照、登録番号：ＮＭ＿０００８１４．５）及びγ２サブユニット（タンパク質配列はＧｅｎＢａｎｋを参照、登録番号：ＮＭ＿０００８１６．３）を発現させ、単一クローンの細胞株をスクリーニングした。当該細胞株はα５－ＧＡＢＡＡ受容体を含み、かつ完全のＧＡＢＡＡ受容体機能を有していた。
α５－ＧＡＢＡＡ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞単一クローン安定導入株を１０ｃｍシャーレで培養し、細胞が８０％～９０％に増殖したら継代培養した。継代培養時、まずは培地を吸い取った後、３ｍＬのＤＰＢＳリン酸緩衝塩（ＧｉｂｃｏＴＭ）をシャーレに加え、シャーレを軽く振とうし、更にＤＰＢＳを吸い取った。１ｍＬのトリプシンＴｒｙｐＬＥＥｘｐｒｅｓｓ、ＧｉｂｃｏＴＭを加え、３７℃で１～２分間消化させた。その後、３ｍＬの完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ（ＧｉｂｃｏＴＭ））を加えてシャーレの底面の細胞を吹いて分散させ、１５ｍＬ遠心チューブ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し、２００ｇで３分間遠心分離した。上清を捨て、４ｍＬの完全培地を加え、軽く吹き、細胞を再懸濁させて準備した。細胞を継代培養する場合、細胞懸濁液を１：５又は１：１０の比率で希釈した。電気生理用細胞を調製する場合、細胞懸濁液を１：１２の比率で希釈した後、予めポリ－Ｄ－リシンで処理されたスライドガラスが入った２４ウェルプレート（ＣｏｒｎｉｎｇＴＭ）に入れ、細胞が壁に付着した後試験を行った。電気生理用細胞の培養時間は４８時間を超えなかった。
薬物濃度の設定：薬物をスクリーニングするための薬物の最終濃度はいずれも１００ｎＭで、ＧＡＢＡ濃度の範囲は０．０５μＭであった。投与量－逆作動効率（％）試験のための薬物の最終濃度は０．３ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ及び３００ｎＭであった。電気生理試験は全細胞パッチクランプ技術を使用し、当該方法は文献（Ｉ． Ｌｅｃｋｅｒ， Ｙ． Ｙｉｎ， Ｄ． Ｓ． Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｂ． Ａ． Ｏｒｓｅｒ， （２０１３）Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＡＢＡＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｖｏｌａｔｉｌｅ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙα５－ＧＡＢＡＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ １１０ （Ｓ１）： ｉ７３－ｉ８１）で報告された方法を参照できる。電気生理用細胞外液の成分は、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのグルコース（ｐＨ７．４）であり；電気生理用電極内液の配合は、１４０ｍＭのＣｓＣｌ、１１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｇＡＴＰ、２ｍＭのＴＥＡ（ｐＨ７．３）であった。信号の採取はＥＰＣ１０アンプ及びＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ）を使用した。記録電極はホウケイ酸塩（ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ）ガラスで作られ、電極の抵抗は４～６ＭΩであった。細胞外投与はＡＬＡ－ＶＣ３－８ＰＰＴＭシステムを使用した。記録時、単一の独立に生長した細胞を選択しだ。記録の過程において、細胞膜の電位はクランプで－６０ｍＶに維持させた。試験時、まずは、細胞外に細胞外液を約２０秒入れた。ベースラインが安定した後、細胞外液をＧＡＢＡに切り替えた。この時、ＧＡＢＡによる電流が検出できた。約２０～４０秒で、電流が安定した後、細胞外液を相応する薬物溶液に切り替え、薬物の効果を検出した。最後に、溶液を細胞外液に切り替え、ベースラインが投与前のレベルに戻ったら試験を停止した。ベースラインが－１２０ｐＡ未満でかつ投与後回復できたデータのみに対して後続の分析を行った。ＧＡＢＡを最終濃度が０．０５μＭになるように細胞外液の中で希釈した。その後、薬物を必要な濃度になるようにＧＡＢＡを含有する細胞外液に希釈した。
実験結果の分析はＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用した。分析時、それぞれリーク電流（Ｉｌｅａｋ）、投与前ＧＡＢＡ電流（Ｉｐｒｅ）及び投与後ＧＡＢＡ電流（Ｉｐｏｓｔ）を測定し、薬物の効果は下記の公式：逆作動効率（％）＝１００－１００＊（Ｉｐｏｓｔ－Ｉｌｅａｋ）／（Ｉｐｒｅ－Ｉｌｅａｋ）によって計算された。
化合物のスクリーニング結果は表１に示される通りである。
Figure 2023508858000511
Figure 2023508858000512
Figure 2023508858000513
効果実施例２ 化合物の溶解度
実験材料と装置：
５０ｍＭのリン酸塩緩衝液ｐＨ＝７．４：０．３９ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、１．４０２５ｇのＮａ２ＨＰＯ４を秤量し、三角フラスコに置き、２４０ｍｌの水を入れ、溶解させて均一に混合し、１０ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨが７．４になるように調節し、２５０ｍｌのメスフラスコに移し、水で目盛まで希釈した。
模擬腸液ＦａＳＳＩＦ：５４．７６ｍｇのＦａＳＳＩＦ－Ｖ２（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ、バッチ：Ｖ２ＦＡＳ－０６１９－Ａ、ロット：Ｖ２ＦＡＳ０１）を秤量して１５ｍｌの緩衝液に加え、溶解させた後、溶液を３０ｍｌになるまで追加し、室温で１時間放置してから使用した。
Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５ ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＸＳＥ１０５分析天秤。
実験方法：
まずは、ＤＭＳＯで１０ｍＭのストック液を調製し、希釈剤（ＡＣＮ：ＰＢ緩衝液５０：５０）で１μＭ～２００μＭの標準曲線溶液に希釈した。
模擬腸液における熱力学的溶解度（ＴＳ ｉｎ ＦａＳＳＩＦ）。各サンプルを約０．３ｍｇを秤量して１．５ｍＬのＦａＳＳＩＦに加え、平行して２部であり、１０００ｒｐｍ、３７℃で４時間振とうし、濾過し、最初の濾液１ｍＬを廃棄し、次の濾液４００μＬを取り、濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＵＶ）で検出した。本発明の化合物の試験結果は表２に示された通りである。
Figure 2023508858000514
リン酸緩衝液における熱力学的溶解度（ＰＢＳ ｉｎ ＴＳ）。試料約１ｍｇを秤量し、５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１．５ｍｌを加え、室温で２４時間振とうして試料が飽和状態であることを確保し、濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＵＶ）で検出した。本発明の化合物と比較化合物を当該方法で試験し、結果は下記の表３に示された通りである：
Figure 2023508858000515
結論：トリアゾロフタラジンコアと７－ｔｅｒｔ－ブチルトリアゾロピリダジンコアと比較して、本発明の化合物の熱力学的溶解度は大幅に増加し、前臨床及び臨床研究における製剤開発の困難を大幅に低減し、経口バイオアベイラビリティを改善することができる。
効果実施例３ ラット肝ミクロソーム安定性（ＲＬＭ）実験
実験材料：
ラット肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、カタログ番号：Ｒ１０００、ロット番号：１３１００３０）、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、１０ｍＭの塩化マグネシウム。
化合物の調製：５μＬの化合物ＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）を４９５μＬのメタノールに加え、化合物濃度が１００μＭである中間溶液を得た。次に、５０μＬの中間溶液を取って、４５０μＬのリン酸カリウム緩衝液に溶解させて、最終濃度が１０μＭの試験溶液を得た。
ＮＡＤＰＨ再生システム（イソクエン酸デヒドロゲナーゼの濃度は１ユニット／ｍＬである）。
肝ミクロソーム（最終濃度は０．５ｍｇタンパク質／ｍＬである）。
反応停止溶液：１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドと１００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを含む冷アセトニトリルを内部標準とした。
実験方法：
（１）緩衝液の調製：
緩衝液Ａ：１．０Ｌの１．０ｍＭのＥＤＴＡを含む０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液
緩衝液Ｂ：１．０Ｌの１．０ｍＭのＥＤＴＡを含む０．１Ｍのリン酸二カリウム緩衝液
緩衝液Ｃ：０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液、１．０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４であり、７００ｍＬの緩衝液Ｂと緩衝液Ａで滴定し、ｐＨメーターでモニタリングした。
（２）対照品（ケタンセリン）と試験物質投与溶液濃度の調製：
５０００ｍｇ投与溶液：１０μ０の１０ｍＭのＤＭＳＯ対照品ストック溶液と試験物質ストック溶液をそれぞれ１９０μＬのＡＣＮに加えた。１．５ｕＭの投与溶液（０．７５ｍｇ／ｍｌの肝臓ミクロソームを含む）：１．５ｇ／ｍｌμＭの投与溶液と２０ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム１８．７５μＬを湿った氷上で４７９．７５μＬ緩衝液Ｃに加えた。
（３）ＮＡＤＰＨを緩衝液Ｃに加えてＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）を得た。
（４）湿った氷上でそれぞれ３０μＬの１．５ｕＭ投与溶液（０．７５ｍｇ／ｍｌの肝ミクロソームを含む）を取り、試験プレートの異なる時点（０－、５－、１５－、３０－、４５－分）でウェルに加えた。
（５）先ずは、ＩＳを含む１３５μＬのＡＣＮを０分試験プレートウェルに加え、次に、１５μＬのＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）を加えた。
（６）他の時間点での試験プレートとＮＡＤＰＨストック溶液は３７℃のウォーターバスで５分間予熱した。
（７）１５μＬのＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）をプレインキュベートした試験プレートに加え、反応を開始させてカウントした。
（８）５分、１５分、３０分及び４５分で、それぞれＩＳを含む１３５μＬのＣＡＮを対応する試験プレートに加え、実験を終了した。
（９）シェーカー（ＩＫＡ、ＭＴＳ２／４）で試験プレートを１０分間（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）振とうした後、１５分間遠心分離した（Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ×３Ｒ、５５９４ｇ）。
（１０）各ウェルの上清５０μＬを取って、５０μＬの超純水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＺＭＱＳ５０Ｆ０１）を含む９６ウェル試料プレートに加え、試料をＬＣ／ＭＳで分析した。
本発明の化合物のラット肝臓ミクロソームの安定性データは下記の表４に示される通りである：
Figure 2023508858000516
本発明の化合物と比較化合物のラット肝臓ミクロソームの安定性データは表５に示される通りである：
Figure 2023508858000517
結論：トリアゾロフタラジンコアと７－ｔｅｒｔ－ブチルトリアゾロピリダジンコアと比較して、本発明の化合物のラット肝臓ミクロソームは、より良好な安定性を有し、体内でのクリアランスを大幅に減少させ、経口バイオアベイラビリティを高めることができる。
効果実施例４ ラットにおける薬物動態実験
ラットの薬物動態実験における最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）によってラットにおける化合物の吸収を評価した。試験化合物を溶解した後経口（ｐｏ）投与でオスＳＤラットに投与し、群あたり３匹であり、投与前に一晩絶食させた。試験化合物の投与後、０．２５、０．５、１．２、４．８時間後、頸静脈穿刺により採血し、各試料は約０．２５ｍｌを採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０を使用して薬物動態パラメータを計算した。投与量はいずれも１０ｍｇ／ｋｇであり、溶媒は５％のＣＭＣ－Ｎａ水溶液であった。
ラットの薬物動態実験における血漿及び脳組織の薬物濃度比を使用して、化合物の脳へ入る状況を評価した。試験化合物を溶解した後経口（ｐｏ）投与でオシＳＤラットに投与し、群あたり３匹であり、投与前に一晩絶食させた。試験化合物の投与後、０．５時間後、頸静脈穿刺により採血し、各試料は約０．２５ｍｌを採取した。同時に脳全体を取って。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血漿及び脳組織の薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０を使用して薬物動態パラメーターを計算した。投与量はいずれも１０ｍｇ／ｋｇであり、溶媒は５％のＣＭＣ－Ｎａ水溶液であった。下記の表６は、本発明の化合物と比較化合物の最大血中濃度及び脳に入る比（脳組織／血漿濃度比）を示している。
Figure 2023508858000518
結論：トリアゾロフタラジンコアと７－ｔｅｒｔ－ブチルトリアゾロピリダジンコアと比較して、本発明の化合物は、より良好な吸収を有し、医薬の製造により有益である。更に、脳に入る本発明の化合物の比率は低く、中枢神経系（ＣＮＳ）への副作用がより小さい。
本発明の化合物のラット脳に入る比率（脳組織／血漿濃度の比率）のデータは表７に示された通りである：
Figure 2023508858000519
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (20)

  1. 式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
    Figure 2023508858000520
    （ただし、Ｚは１、２又は３個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環は任意選択で一つ又は複数のＲ３で置換され；
    Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル又はＣ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ３は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキルアミノから選択される１～４個の置換基で置換され；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ１は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される１～４個の置換基で置換され；
    Ｒ２はヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールであり、Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され；
    Ｒは独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒは任意選択で１～３個のＲ’で置換され；
    Ｒ’は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、１～３個のＲ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、１～３個のシアノで置換されたＣ３－６シクロアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’－２、Ｃ６－１８アリール又は１～３個のＲ’－３で置換された３～９員ヘテロシクリル、－ＳＯ２Ｒ１０であり；
    Ｒ’－１は独立してＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ８とＲ９は独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、又は、Ｒ８とＲ９はそれらと連結された窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクリルを形成し、ヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯの一つ又は複数から選択され、個数は１、２又は３個であり；
    Ｒ’－２はＣ３－６シクロアルキル又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ’－３は独立してＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１０はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ４とＲ５は独立してＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、又は、Ｒ４とＲ５はそれらと連結された窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯの一つ又は複数から選択され、個数は１、２又は３個であり；それぞれ独立して任意選択で１～５個の置換基で置換され得、前記置換基は独立してアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択され；
    Ｒ６とＲ７は独立してＣ１－６アルキルである。）
  2. 前記式Ｉは式ＩＩで表される通りであり、好ましくは、前記式ＩＩは式ＩＩＩで表される通りである、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
    Figure 2023508858000521
    （ただし、ＸはＮ又はＣＨである。）；

    Figure 2023508858000522
    （ただし、ＹはＣ又はＮであり；Ａは５～６員へテロ環、５～６員へテロアリール環であるか又は存在しなく、前記５～６員へテロ環と５～６員へテロアリール環のヘテロ原子は独立してＮであり、個数は１個又は２個であり；ｎは０～４の任意一つの整数である。）
  3. Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ３は任意選択で１～４個のヒドロキシで置換され；
    Ｒ１はＣ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ１は任意選択で１～４個のハロゲンで置換され；
    Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり；Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され；
    ここで、前記－Ｒは－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－アリール又は－ヘテロアリールであり；前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－ヘテロシクリルであり；前記－Ｃ（Ｏ）Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  4. Ｒ３はＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ３は任意選択で１～４個のヒドロキシで置換され；
    Ｒ１はＣ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ１は任意選択で１～４個のハロゲンで置換され；
    Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは５～６員単環式ヘテロアリール又は９～１０員二環式ヘテロアリールであり、前記９～１０員二環式ヘテロアリールは５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロアリールである二環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は任意選択で１～４個の独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され；前記－Ｒは－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－アリール又は－ヘテロアリールであり；前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－ヘテロシクリルであり；前記－Ｃ（Ｏ）－Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  5. Ｒ３はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２は９～１０員二環式ヘテロアリールであり、前記９～１０員二環式ヘテロアリールは５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクリルの二環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は任意選択で１～４個の独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され；前記－Ｒは－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－アリール又は－ヘテロアリールであり；前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－ヘテロシクリルであり；前記－Ｃ（Ｏ）－Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  6. Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２はヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子はＮであり、個数は１、２又は３個であり；Ｒ２は任意選択で独立してシアノ、－Ｒ又は－ＯＲから選択される１～４個の置換基で置換され；Ｒは独立してＣ１－６アルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒは任意選択で１～３個のＲ’で置換され；Ｒ’は独立してハロゲン、ヒドロキシ、１～３個のＲ’－３で置換された３～９員ヘテロシクリル、Ｒ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリール又は（Ｃ１－６）アルコキシである、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  7. Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２は
    Figure 2023508858000523
    であり；ＹはＣ又はＮであり；Ａは５～６員へテロ環であり、前記５～６員へテロ環のヘテロ原子はＮであり、個数は１個又は２個であり；Ｒ２は任意選択でＣ１－６アルキル又はヘテロシクリルから選択される１～４個の置換基で置換され；
    Ｒ’は独立してヒドロキシ又は１～３個のＲ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が任意選択で１～４個のＣ１－６アルキル又はヘテロシクリルで置換される場合、前記置換位置はＡ環のヘテロ原子に位置する、ことを特徴とする請求項６に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  8. Ｚは１、２又は３個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員又は６員へテロアリール環であり、前記へテロアリール環は一つ又は複数のＲ３で置換されてもよく；
    Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルから選択され、それはそれぞれ任意選択で独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキルアミノから選択される１～４個の置換基で置換され；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルから選択され、それはそれはそれぞれ任意選択で独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される１～４個の置換基で置換され；
    Ｒ２はヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールであり；それはそれぞれ任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルから選択される１～４個の置換基で置換され；
    ＲはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それはそれぞれ任意選択で１～３個のＲ’で置換され；
    Ｒ’はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６）アルコキシ、シアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
    Ｒ４とＲ５は独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは任意選択で１～５個の置換基で置換され、前記置換基は独立してアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  9. Ｒ３は独立してＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキルであり；Ｒ３は任意選択で１～４個のヒドロキシで置換され；
    及び／又は、Ｚは２個の独立して酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子を含む５員へテロアリール環であり；
    及び／又は、Ｒ１はＣ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルであり、Ｒ１は任意選択で１～４個のハロゲンで置換され；
    及び／又は、Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールのヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、ヘテロ原子の個数は１～４個であり、例えば、５～６員単環式ヘテロアリール又は９～１０員二環式ヘテロアリールであり；前記９～１０員二環式ヘテロアリールは、例えば、５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロアリールである二環式ヘテロアリール、又は、５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクリルである二環式ヘテロアリールであり；
    及び／又は、前記Ｒ２は任意選択で独立してハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、Ｃ３－６シクロアルケニル、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１～４個の置換基で置換され、好ましくは、シアノ、－Ｒ及び－ＯＲである、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  10. 前記Ｚが１、２又は３個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員へテロアリール環である場合、前記１、２又は３個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員へテロアリール環は２個の独立して酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員へテロアリール環であり、例えば、イソキサゾールであり、また、例えば、
    Figure 2023508858000524
    であり、更に、例えば、
    Figure 2023508858000525
    であり、そのｂ端は前記Ｒ３に連結され；
    及び／又は、Ｒ３が複数個である場合、前記Ｒ３は同じであるか、又は異なく；
    及び／又は、前記Ｒ３の個数は１個又は２個であり；
    及び／又は、前記Ｒ３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、そのアルキル端は前記Ｚと連結され；
    及び／又は、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシであり、また、例えば、メトキシであり；
    及び／又は、前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ３が１～４個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は１個、２個、３個又は４個であり、例えば、１個又は２個であり；
    及び／又は、前記Ｒ３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ１がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲンで置換される場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１が１～４個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は１個、２個、３個又は４個であり、例えば、１個又は２個であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ１がＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ２がヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１～４個であり；例えば、５～６員単環式ヘテロアリール又は９～１０員二環式ヘテロアリールであり、また、例えば、５～６員単環式ヘテロアリール、５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロアリールである９～１０員二環式ヘテロアリール、又は、５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクリルである９～１０員二環式ヘテロアリールであり；更に、例えば、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、ピリドピロロニル、ナフチリジニル、キノリル、イミダゾピリジル、ジオキサノピリジル、ピリドオキサジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリドピラゾリル、ピリドピロリル、ピリドピラゾリル、ピリドニル、ピリドイミダゾリル、ピリドトリアゾリル、ピリジノニル、ピリドトリアゾリル、ピリダジノニル、ヘテロナフチル、ナフチリジノニル、イミダゾピリダジニル、インドリル、ジアザナフチル、テトラヒドロナフチリジニルまたはナフチリジニルであり、更に、例えば、
    Figure 2023508858000526
    であり、
    更に、例えば、
    Figure 2023508858000527
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ２が１～４個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は１個、２個、３個又は４個であり、例えば、１個又は２個であり；
    及び／又は、前記Ｒ２がハロゲンで置換される場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素又は塩素であり；
    及び／又は、前記Ｒ２がＣ３－６シクロアルケニルで置換される場合、前記Ｃ３－６シクロアルケニルはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、例えば、
    Figure 2023508858000528
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ２が－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルで置換される場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチル及びエチルであり；
    及び／又は、前記Ｒが独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
    及び／又は、前記Ｒが独立してＣ１－６アルケニルである場合、前記Ｃ１－６アルケニルはエテニル、
    Figure 2023508858000529
    であり；
    及び／又は、前記Ｒが独立してＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、例えば、シクロブチル又はシクロプロピルであり；
    及び／又は、前記Ｒが独立してヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは３～１０員ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２又は３個であり、また、例えば、５～６員モノヘテロシクリル又は７～８員ヘテロスピロシクリルであり、ヘテロ原子は独立して窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、更に、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又は２－オキソ－［３，３］ヘプチルであり、更に、例えば、
    Figure 2023508858000530
    であり、また、更に例えば
    Figure 2023508858000531
    であり；
    及び／又は、前記ＲがＣ３－６シクロアルケニルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルケニルはシクロヘキセン、シクロプロピル又はシクロブチルであり、例えば、
    Figure 2023508858000532
    であり；
    及び／又は、前記Ｒがアリールである場合、前記アリールはＣ６－１４アリールであり、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントニル又はアントラニルであり、また、例えば、フェニルであり；
    及び／又は、前記Ｒがヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１、２又は３個であり、例えば、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は２又は３個であり、また、例えば、ピリミジニル、オキサジアゾール又はイソキサゾリルであり、また、例えば、
    Figure 2023508858000533
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、例えば、シクロプロピルであり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してＣ１－６アルキルアミノである場合、前記Ｃ１－６アルキルアミノはＣ１－３アルキルアミノであり、例えば、エチルアミノであり、更に、例えば、－ＮＨＥｔである；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、また、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシであり、また、例えば、メトキシであり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してシアノ又はハロゲンで置換されたＣ１－３アルキルである場合、前記Ｃ１－３アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルは３～６員単環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、例えば、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、また、例えば、
    Figure 2023508858000534
    であり、更に、例えば
    Figure 2023508858000535
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１、２又は３個であり、例えば、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は２又は３個であり、また、例えば、ピリミジニル、オキサジアゾール又はイソキサゾリルであり、更に、例えば、
    Figure 2023508858000536
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立して１～３個のＲ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは５～６員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１、２又は３個であり、例えば、イソキサゾリル又はイソキサゾリルであり、例えば、
    Figure 2023508858000537
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ’－１が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立して１～３個のシアノで置換されたＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルは５員二環式架橋シクロアルキルであり、例えば、
    Figure 2023508858000538
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してＣ６－１４アリールである場合、前記Ｃ６－１４アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリル又はアントラニルであり、例えば、フェニルであり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立して１～３個のＲ’－３で置換された３～６員ヘテロシクリルである場合、前記３～６員ヘテロシクリルは４～６員モノヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素及び／又は酸素であり、個数は１又は２個であり、例えば、ピペラジニル又はオキセタニルであり、また、例えば、
    Figure 2023508858000539
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ’－３が独立してＣ１－６アルキルであり場合、前記Ｃ１－６アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ８とＲ９が独立してＣ１－６アルキルであり場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ８とＲ９がそれらと連結された窒素原子と一緒に５又は６員ヘテロシクリルを形成する場合、前記５又は６員ヘテロシクリルは
    Figure 2023508858000540
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ１０がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、また、例えば、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ４とＲ５が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、更に、例えば、メチル、エチル又はｎ－プロピルであり；
    及び／又は、前記Ｒ４とＲ５が独立してＣ３－６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、例えば、シクロヘキシルであり；
    及び／又は、Ｒ４とＲ５がそれらと連結された窒素原子を一緒に５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記５又は６員ヘテロシクロアルキルは、
    Figure 2023508858000541
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ４とＲ５が独立して１～５個の置換基で置換され、前記置換基が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ４とＲ５が独立して１～５個の置換基で置換される場合、前記置換基の個数は１個又は２個又は３個であり；
    及び／又は、前記Ｒ６とＲ７が独立してＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、更に、例えば、メチルであり；
    及び／又は、Ｒ２が１～４個の置換基で置換され、前記置換基が－Ｒである場合、前記－Ｒは－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－アリール又は－ヘテロアリールであり；
    及び／又は、Ｒ２が１～４個の置換基で置換され、前記置換基が－ＯＲである場合、前記－ＯＲは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－ヘテロシクリルであり；
    及び／又は、Ｒ２が１～４個の置換基で置換され、前記置換基が－Ｃ（Ｏ）Ｒである場合、前記－Ｃ（Ｏ）Ｒは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールである、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  11. 前記Ｒ３がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルはＣ１－３アルコキシＣ１－３アルキルであり、例えば、
    Figure 2023508858000542
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ３がヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３は
    Figure 2023508858000543
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がＣ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルである場合、前記Ｃ３－６シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルはＣ３シクロアルキル（Ｃ１－３）アルキルであり、例えば、
    Figure 2023508858000544
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ２が２個、３個又は或４個の置換基で置換される場合、前記置換基は同じであるか、又は異なく；
    及び／又は、前記Ｒ２が５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクリルである９～１０員二環式ヘテロアリールである場合、前記置換基の置換位置は前記５～６員ヘテロシクリルのヘテロ原子に位置し；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立してＲ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ’－１で置換された５～１０員ヘテロアリールは
    Figure 2023508858000545
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ’が独立して１～３個のＲ’－３で置換された３～６員ヘテロシクリルである場合、前記１～３個のＲ’－３で置換された３～６員ヘテロシクリルは
    Figure 2023508858000546
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ４とＲ５が独立して１～５個の置換基で置換される場合、前記Ｒ４とＲ５は独立して
    Figure 2023508858000547
    である、ことを特徴とする請求項８に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
  12. 前記化合物Ｉが下記のいずれか一つの化合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
    Figure 2023508858000548
    Figure 2023508858000549
    Figure 2023508858000550
    Figure 2023508858000551
    Figure 2023508858000552
    Figure 2023508858000553
    Figure 2023508858000554
    Figure 2023508858000555
    Figure 2023508858000556
    Figure 2023508858000557
    Figure 2023508858000558
    Figure 2023508858000559
    Figure 2023508858000560
    Figure 2023508858000561
    Figure 2023508858000562
    Figure 2023508858000563
    Figure 2023508858000564
    Figure 2023508858000565
  13. 下記のステップを含む、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ。
    Figure 2023508858000566
    （ただし、Ｘはハロゲンであり、Ｚ、Ｒ１とＲ２の定義は請求項１～１２のいずれか１項に記載された通りである。）
  14. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  15. 医薬の調製における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  16. 前記医薬はα５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患の治療、予防、又は改善に使用され；前記α５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患は、例えば、認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、薬物中毒、ムズムズ脚症候群、認知障害、マルチテリア認知症、疼痛、脳卒中、注意欠陥の一つ又は複数であり、また、例えば、疼痛である、ことを特徴とする請求項１５に記載の使用。
  17. α５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患を治療又は予防する医薬の調製における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  18. 疾患を治療又は予防する医薬の調製における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患は疼痛、アルツハイマー病、マルチテリア認知症、脳卒中の一つ又は複数である使用。
  19. 患者に治療有効量の請求項１～１４のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、α５－ＧＡＢＡＡ受容体関連疾患を治療又は予防する方法。
  20. 患者に治療有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス－トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又は請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患を治療又は予防する方法であって、前記疾患は疼痛、アルツハイマー病、マルチテリア認知症、脳卒中の一つ又は複数である方法。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117069725A (zh) * 2022-05-10 2023-11-17 上海赛默罗生物科技有限公司 咪唑并哒嗪取代苯环类衍生物、制备方法、药物组合物及用途
CN114591352B (zh) * 2022-05-11 2022-09-09 上海赛默罗生物科技有限公司 一种三唑并哒嗪类化合物及其应用
CN114773352B (zh) * 2022-06-20 2023-03-17 上海赛默罗生物科技有限公司 制备取代的烟酰胺的方法
CN116008443B (zh) * 2023-03-28 2023-06-30 上海赛默罗生物科技有限公司 α5-GABAA受体调节剂类药物中有关物质的检测方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2345443A (en) * 1999-01-08 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Use of triazolo-pyridazines for treating premenstrual syndrome
US6444666B1 (en) * 1997-08-28 2002-09-03 Merck Sharp & Dohme Ltd. Triazolopyridazine Derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
CN1871008A (zh) * 2003-10-21 2006-11-29 默克公司 用于治疗神经病变性疼痛的三唑并－哒嗪化合物和它们的衍生物
CN101868458A (zh) * 2007-12-04 2010-10-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑并-哒嗪衍生物
CN107344936A (zh) * 2016-05-06 2017-11-14 如东赛默罗生物科技有限公司 三唑哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9112504D0 (en) 1991-06-11 1991-07-31 Merck Sharp & Dohme Cell line
EP0856581B1 (en) 1992-12-10 2005-11-30 MERCK SHARP & DOHME LTD. Stably transfected cell lines expressing GABA-A receptors with the subunit combination alpha-3, beta-3 and gamma-2
GB9723999D0 (en) * 1997-11-13 1998-01-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US6110915A (en) * 1997-12-18 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antiemetic use of triazolo-pyridazine derivatives
US10206921B2 (en) 2009-06-03 2019-02-19 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating a subject for central nervous system (CNS) injury
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
CN106854207B (zh) 2015-12-08 2019-10-29 上海赛默罗生物科技有限公司 呔嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN107344938B (zh) * 2016-05-06 2022-05-06 上海赛默罗生物科技有限公司 吡唑-三嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2019174577A1 (zh) * 2018-03-12 2019-09-19 上海赛默罗生物科技有限公司 酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN110256441A (zh) * 2019-06-24 2019-09-20 江苏君若医药有限公司 一种巴瑞克替尼的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444666B1 (en) * 1997-08-28 2002-09-03 Merck Sharp & Dohme Ltd. Triazolopyridazine Derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
GB2345443A (en) * 1999-01-08 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Use of triazolo-pyridazines for treating premenstrual syndrome
CN1871008A (zh) * 2003-10-21 2006-11-29 默克公司 用于治疗神经病变性疼痛的三唑并－哒嗪化合物和它们的衍生物
CN101868458A (zh) * 2007-12-04 2010-10-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑并-哒嗪衍生物
CN107344936A (zh) * 2016-05-06 2017-11-14 如东赛默罗生物科技有限公司 三唑哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

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