JP2023541973A - プログラム細胞壊死阻害剤およびその調製方法、ならびに使用 - Google Patents

プログラム細胞壊死阻害剤およびその調製方法、ならびに使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、プログラム細胞壊死阻害剤およびその調製方法、ならびに用途を提供する。具体的には、本発明は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供し、ここで、前記化合物は、式Ｉで示されたとおりである。本発明は、当該化合物の調製方法およびそれを含む医薬組成物、またはプログラム細胞壊死および／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）に関連する疾患または病症の治療または予防におけるその使用をさらに提供する。

Description

本発明は、小分子化合物の分野に属し、具体的には、プログラム細胞壊死阻害剤およびその調製方法、ならびに使用に関する。
発育および老化の過程で、人体は、常に細胞の増殖および死亡の動的な調節を伴う。細胞の能動的な脂肪は、正常な発育、病原微生物の侵入に対する耐性、内部環境の安定性の維持等の整理活動に不可欠であり、その調節不全は、多くの場合、発育障害、免疫系疾患、神経変性疾患および癌、さらには個体の死亡等の様々な疾患につながる。従って、プログラム細胞死の介入は、疾患治療の研究にとって非常に重要である。アポトーシスは、最初に解明されたプログラム細胞死のメカニズムであり、近年、プログラム細胞壊死は、細胞死の分野で新たな焦点となっている。様々な変性疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、網膜変性疾患等）、炎症（腸炎、関節リウマチ、乾癬等）、虚血再灌流障害（脳梗塞、心筋梗塞等）および病原体感染等の様々な疾患において、プログラム細胞壊死という重要な病理学的特徴があることが多くの研究で報告されている。さらに、プログラム細胞壊死は、腫瘍微小環境の調節にも関与し、肺がん細胞は、循環系を通過して転移するために、血管壁の特定の細胞のプログラム壊死を誘発する可能性があり、膵臓がんにおけるネクロソーム（Ｎｅｃｒｏｓｏｍｅ）の主成分の高発現は、ケモカインＣＸＣＬ１の発現を誘発し、体の免疫応答を阻害する可能性がある。従って、プログラム細胞壊死の発生を阻害することは、様々な疾患の治療および緩和に役立つと認識されている。
研究によれば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）は、インビボで細胞のプログラム壊死を刺激する主な経路の一つであり、その下流のシグナル伝達経路は、現在最も明確なメカニズムを有する壊死シグナル伝達経路でもある。古典的なＴＮＦ－α誘導細胞壊死のプロセスでは、ＴＮＦ－αは、最初に受容体ＴＮＦＲ１に結合し、その三量体化を誘導し、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＲＩＰＫ１、ｃＩＡＰ１／２等の複数のタンパク質を含む細胞の一連の細胞内因子を動員し、シグナル伝達複合体Ｉを形成する。複合体Ｉは、ＩＫＫα／ＩＫＫβ／ＩＫＫγ複合体およびＮＦ－κＢ経路を動員して活性化し、解離後に部分的に細胞質に入り、新しいタンパク質複合体ＩＩａを形成し、ＦＡＤＤまたはＴＲＡＤＤを介してｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－８等のタンパク質を動員し、下流のカスパーゼであるｃａｓｐａｓｅ－３およびｃａｓｐａｓｅ－７を活性化し、且つアポトーシスの発生を媒介する。ＦＡＤＤの欠失またはｃａｓｐａｓｅ阻害剤の投与の場合、ＴＮＦ－α誘導によって活性化されたキナーゼタンパク質ＲＩＰＫ１は、ＲＩＰＫ３と結合して新しい複合体ＩＩｂを形成し、後者のリン酸化活性化を誘導することで、下流の基質ＭＬＫＬをリン酸化してそのオリゴマー化を促進し、最終的に細胞膜の構造を乱し、且つ壊死の発生を引き起こす。
複数のアダプタータンパク質、ユビキチンリガーゼ、脱ユビキチナーゼおよびキナーゼタンパク質は、ＴＮＦ－αによって誘導されるプログラム細胞壊死の下流のシグナル伝達経路の調節に関与する。例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼｃＩＡＰによるＲＩＰＫ１のＫ６３ユビキチン化は、後者の活性化および壊死のプロセスを阻害でき、脱ユビキチナーゼＣＹＬＤは、ＲＩＰＫ１のＫ６３ユビキチン鎖を切断することができ、それによってＲＩＰＫ１キナーゼ活性を活性化し、且つネクロソームの形成を促進し、最終的に細胞壊死に対する正の調節効果を実現し、アダプタータンパク質ＳＰＡＴＡ２は、ＣＹＬＤ脱ユビキチナーゼ活性を促進し、ＮＦ－κＢおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害することで、プログラム壊死を正に調節し、キナーゼタンパク質ＴＡＫ１は、ＲＩＰＫ１のＳｅｒ３２１部位をリン酸化することによって後者のキナーゼ活性を阻害し、それによってプログラム壊死を負に調節するが、脱ユビキチナーゼＡ２０（ＴＮＦ－αｉｎｉｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ３）、アダプタータンパク質ＴＡＢ２（ＴＡＫ１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）等の複数の調節因子も、この調節プロセスに関与し、キナーゼタンパク質ＴＢＫ１は、ＲＩＰＫ１のＴｈｒ１８９部位をリン酸化することにより、後者の活性化を阻害し、老化プロセスにおけるＴＢＫ１の不活性化突然変異は、ＡＬＳ、ＦＴＤ等の神経変性疾患の重要な病原性リスクでもあり、アダプタータンパク質Ｏｐｔｉｎｅｕｒｉｎ（ＯＰＴＮ）は、ＲＩＰＫ１キナーゼ活性を阻害することによってプログラム壊死を負に調節するが、ＡＬＳにおけるＯＰＴＮの喪失は、進行性髄鞘形成不全および軸索変性を促進する可能性がある。これから分かるように、ＴＮＦ－α誘導性プログラム細胞壊死のシグナル伝達経路のネットワークでは、複数の調節成分の機能異常は、コア調節因子であるＲＩＰＫ１キナーゼの活性化を介して、プログラム壊死の発生を媒介する。
従って、ＲＩＰＫ１キナーゼは、プログラム細胞壊死関連疾患の潜在的な治療標的として認識される。最初のＲＩＰＫ１阻害剤であるＮｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１（Ｎｅｃ－１）およびその類似体は、前臨床研究で様々な変性疾患、炎症、癌等の疾患に対する明確な治療効果を示す。例えば、ＡＤ、ＡＬＳ、ＭＳ、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＰＤ）、炎症性腸疾患、加齢性黄斑変性症等に対して緩和効果を有し、乾癬、網膜色素変性症、炎症性腸疾患、自己免疫性疾患、ボンベシン誘発性急性膵炎および敗血症／全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に対して保護効果を有し、虚血性脳損傷、虚血性心筋損傷、網膜虚血／再灌流障害、網膜剥離誘発性視細胞壊死、緑内障、腎虚血再灌流障害、シスプラチン誘発性腎障害および外傷性脳損傷を効果的に緩和でき、血液および固形臓器の悪性腫瘍、細菌感染症およびウイルス感染症（結核、インフルエンザ等を含む）およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病）を含むＲＩＰＫ１依存性アポトーシス、壊死またはサイトカイン生成に関連する他の疾患を少なくとも部分的に緩和する。現在、Ｎｅｃ－１誘導体は、ＡＬＳおよびＡＤを治療するための臨床試験に入り、別のＲＩＰＫ１阻害剤であるＧＳＫ２９８２７７２も、様々な自己免疫性疾患を治療するための臨床試験に入っている。しかしながら、既存のプログラム壊死阻害剤には、生体の阻害活性依然として理想的でない、薬物動態性質が良くない、経口バイオアベイラビリティが低い等の様々な程度の欠陥があり、血液脳関門を通って中枢神経系入ることができないか、またはマウスＲＩＰＫ１を効果的に阻害できないために、前臨床動物試験の実施が困難であり、これらの欠点は、そのさらなる研究および臨床応用を制限する。
従って、臨床応用価値を有する高特異性、高活性、血液脳関門透過性の小分子ＲＩＰＫ１キナーゼ活性阻害剤を開発することは、現在プログラム細胞壊死関連疾患を治療するための治療研究における困難およびホットスポットである。要約すると、細胞死および／または炎症に関連する疾患を予防および治療するための薬物候補として、新規化学構造、より突出した薬物動態学的および薬力学的特性を有する新規ＲＩＰＫ１阻害剤および／またはプログラム細胞壊死阻害剤は、当該技術分野で緊急に必要とされる。
本発明の目的は、新規構造を有するＲＩＰＫ１阻害剤および／またはプログラム細胞壊死阻害剤を提供することである。
本発明の第１の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供し、前記化合物は、式Ｉに示されたとおりであり、
ここで、
環Ａは、置換または非置換の９－１０員窒素含有ヘテロアリール基であり、ここで、前記９－１０員窒素含有ヘテロアリール基は、環原子として１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子を含み、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｓ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲ６－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択されるか、または二つのＲｂは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、Ｒｂに結合したＮに加えて、前記ヘテロシクロアルキル基は、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
環Ｂは、置換または非置換のＣ６－１０アリール基、置換または非置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、なし、
からなる群から選択される二価基であり、
またＬ１およびＬ２は、同時になしではなく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
環Ｃは、なしまたは
であり、ここで、Ｗは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｎ、Ｃ（Ｒｃ）、およびＮ（Ｒｄ）からなる群から選択され、Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択され（好ましくは、Ｒｄは、置換または非置換のＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｒｄは、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基からなる群から選択され）、
または、環Ｃが
であり、Ｌ１は、
であり（Ｌ１中のカルボニル基部分は、環Ｃに結合する）、且つＬ２がなしである場合、Ｒ３は、Ｌ１と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、およびＬ１中の－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し（好ましくは、６員飽和複素環）、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
または環Ｃがなしであり、且つＬ２が
である場合（Ｌ１中のＮ（Ｒ３）部分は、環Ｃに結合する）、Ｒ３およびＲ５は、それらに結合する原子とともに、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
環Ｄは、置換または非置換のＣ６－１０芳香族環、および置換または非置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記置換とは、基上の水素原子が、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（＝（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、Ｒによって任意に置換されたＣ６－１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有するＲによって任意に置換された５－１０員ヘテロアリール基、Ｒによって任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有するＲによって任意に置換された５－１２員ヘテロシクロアルキル基、Ｒによって任意に置換された－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール基、Ｒによって任意に置換された－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ、ＳおよびＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有する５－１０員ヘテロアリール基、Ｒによって任意に置換された－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｒによって任意に置換された－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ、ＳおよびＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有する５－１２員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、１、２、３、または４個等）の置換基によって置換されることを指し、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選択され、好ましくは、それぞれ独立して、ＯまたはＮである。
別の好ましい例において、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は、それぞれ独立して、－ＣＮ、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ４は、それぞれ独立して、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２からなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｓ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲ６－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂからなる群から選択される。
別の好ましい例において、環Ａは、以下からなる群から選択される構造に示されたとおりであり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒａ）からなる群から選択され、またＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち最大三つが、Ｎであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、なし、Ｈ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択される。
］別の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｃ、ＮおよびＣＨからなる群から選択される。
別の好ましい例において、
は、
であり、好ましくは、以下からなる群から選択される構造に示されたとおりである。
別の好ましい例において、
は、
であり、ここで、Ｘ３およびＸ５はＣ（Ｒａ）であり（好ましくは、Ｘ３およびＸ５はＣＨであり）；Ｘ２、Ｘ４およびＸ６はＮであり、ならびにＲ４は、－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲ６－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ（好ましくは、Ｒ４は－Ｎ（Ｒｂ）２である）からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ４は－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２であり、または、
別の好ましい例において、
は、
であり、ここで、Ｘ６は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５は、Ｃ（Ｒａ）であり（好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５は、ＣＨである）、Ｘ４は、ＮまたはＣ（Ｒａ）であり（好ましくは、Ｘ４は、ＮまたはＣＨである）、Ｒ４は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、環Ｂは、置換または非置換のフェニル基、置換または非置換の５または６員ヘテロアリール基からなる群から選択される。別の好ましい例において、環Ｂは、フェニル基である。
別の好ましい例において、Ｌ１は、
であり（Ｌ１中のカルボニル基部分は、環Ｃに結合する）、且つＬ２は、なしである（即ち、－Ｌ１－Ｌ２－は、
である）。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびメチル基からなる群から選択される。別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２のうちの一つは、Ｈであり、もう一つは、Ｈまたは置換または非置換のＣ１－４アルキル基である（好ましくは、Ｈまたはメチル基である）。
別の好ましい例において、環Ｃは、
である。別の好ましい例において、環Ｃは、
であり、Ｌ１は、
であり（Ｌ１中のカルボニル基部分は、環Ｃに結合する）、且つＬ２は、なしであり、Ｒ３は、Ｈであるか、またはＲ３は、Ｌ１と環Ｃとの結合位置に隣接するＷと、およびＬ１中のＣ（Ｏ）とともに、置換または非置換の５または６員（好ましくは、６員）飽和複素環を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ３が、Ｌ１と環Ｃとの結合位置に隣接するＷと、およびＬ１中のＣ（Ｏ）とともに、置換または非置換の５または６員飽和複素環を形成する場合、
は、
であり、好ましくは、
である。
別の好ましい例において、前記環Ｃは、
に示されたとおりであり、好ましくは、
に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記環Ｃは、以下からなる群から選択される構造に示されたとおりであり、
ここで、Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｄ）からなる群から選択され、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６は、それぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒｃ）からなる群から選択されか、
または、当Ｌ１が
であり（Ｌ１中のカルボニル基部分は、環Ｃに結合する）、且つＬ２がなしである場合、Ｒ３は、Ｌ１と環Ｃとの結合位置に隣接するＷ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４またはＷ５と、およびＬ１中のカルボニル基とともに、置換または非置換の５または６員飽和複素環（好ましくは、６員飽和複素環）を形成する。
別の好ましい例において、前記環Ｃは、
からなる群から選択される構造に示されたとおりであり、ここで、Ｗ１は、Ｎ（Ｒｄ）であり、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、それぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒｃ）からなる群から選択されか、
または、Ｌ１が
であり（Ｌ１中のカルボニル基部分は、環Ｃに結合する）、且つＬ２がなしである場合、Ｒ３は、Ｌ１と環Ｃとの結合位置に隣接するＷ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４またはＷ５と、およびＬ１中のカルボニル基とともに、置換または非置換の５または６員飽和複素環（好ましくは、５員飽和複素環）を形成する。
別の好ましい例において、前記環Ｃは、以下からなる群から選択される。
ここで、Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記環Ｃは、
からなる群から選択されるか、または、
は、
であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記で定義されたとおりである（好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの一つは、Ｈであり、もう一つは、ＨまたはＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基）である）。
別の好ましい例において、Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル基からなる群から選択され、および／またはＲｄは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基からなる群から選択される（好ましくは、Ｒｄは、Ｃ１－４アルキル基である）。
別の好ましい例において、環Ｄは、フェニル基である。
別の好ましい例において、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、独立して、表Ａの具体的な化合物における対応する基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、式ＩＩに示されたとおりであり、
ここで、
環Ｃは、
であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択されか、
または、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、当該－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環（好ましくは、６員飽和複素環）を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、式Ｉで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、独立して、表Ａの具体的な化合物における対応する基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、式ＩＩＩに示されたとおりであり、
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒａ）からなる群から選択され、またＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち最大三つが、Ｎであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、なし、Ｈ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択され、
環Ｃは、
であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択されか、
または、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、当該－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環（好ましくは、６員飽和複素環）を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
環Ｂ、環Ｄ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、式Ｉで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、独立して、表Ａの具体的な化合物における対応する基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、式ＩＶ－１またはＩＶ－２に示されたとおりであり、
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒａ）からなる群から選択され、またＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち最大三つが、Ｎであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基からなる群から選択されか、
または、Ｒ３は、環原子Ｗと、当該－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環（好ましくは、６員飽和複素環）を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基からなる群から選択され、
環Ｂ、環Ｄ、Ｗ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、式Ｉで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、環Ｂ、Ｗ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、独立して、表Ａの具体的な化合物における対応する基である。
別の好ましい例において、環Ｂおよび環Ｄは、それぞれ独立して、非置換のフェニル基であるか、またはハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基からなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されるフェニル基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、表Ａから選択される。
本発明の第２の態様は、第１の態様に記載の化合物の調製方法を提供し、ここで、前記化合物は、式ＩＩに示されたとおりであり、ここで、
ｉ．前記調製方法は、方法１であり、また前記方法１は、次のような段階を含み、
不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ａに示される化合物と式ＩＩ－２Ｂに示される化合物とを反応させて、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を得、
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、第１の態様における式ＩＩで定義されたとおりであり、
または、
ｉｉ．前記方法は、方法２であり、また前記方法２は、
ａ）不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ａに示される化合物と式ＩＩ－２Ｂに示される化合物とを反応させて、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を得る段階と、
および
ｂ）不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を反応させて、式ＩＩに示される化合物を形成する段階とを含み、
ここで、
］Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、およびＬ１中の－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、
Ｌ３は、単結合、置換または非置換のＣ１－２アルキレン基であり、
飽和複素環、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、第１の態様における式ＩＩで定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記不活性溶媒は、ジクロロメタンからなる群から選択され、
別の好ましい例において、前記反応は、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
別の好ましい例において、前記化合物は、式ＩＩＩで示されたとおりであり、ここで、
ｉｉｉ．前記方法は、方法３であり、また前記方法３は、
ａ）不活性溶媒中で、式ＩＩＩ－Ａに示される化合物と式ＩＩＩ－Ｂに示される化合物とを反応させて、式ＩＩＩに示される化合物を得る段階を含み、
ここで、ＲＬは、ハロゲン、好ましくは、Ｉであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、第１の態様で定義されたとおりである。
本発明の第３の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、（ａ）治療有効量の第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、ならびに（ｂ）薬学的に許容される担体を含む。
本発明の第４の態様は、プログラム細胞壊死および／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）に関連する疾患または病症を治療または予防するための薬物の調製における、第１の態様に記載の化合物または如第３の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
別の好ましい例において、前記化合物または医薬組成物は、ヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）を阻害することによって、前記疾患または病症を治療または予防する。
別の好ましい例において、前記ヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）は、不活性（または活性化してない）状態のＲＩＰＫ１および活性化状態のＲＩＰＫ１を含む。
別の好ましい例において、前記化合物または医薬組成物は、活性化状態のヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）を阻害することによって、前記疾患または病症を治療または予防（特に、治療）することもできる。
別の好ましい例において、前記ヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）の阻害は、ＲＩＰＫ１活性の阻害、またはＲＩＰＫ１リン酸化の阻害の一つまたは複数の種を含む。
別の好ましい例において、前記化合物または医薬組成物は、プログラム細胞壊死経路を阻害することによって、前記疾患または病症を治療または予防する。
別の好ましい例において、前記プログラム細胞壊死経路の阻害は、ＲＩＰＫ１活性の阻害、ＲＩＰＫ１リン酸化の阻害、またはＭＬＫＬリン酸化の阻害の一つまたは複数の種を含む。
別の好ましい例において、前記疾患または病症は、変性疾患、炎症、虚血再灌流障害、病原体感染、パーキンソン病（ＰＤ）、加齢性黄斑変性、自己免疫性疾患、網膜剥離誘発性視細胞壊死、緑内障、シスプラチン誘発性腎障害および外傷性脳損傷、高脂血症によるアテローム性動脈硬化症、ＲＩＰＫ１依存性アポトーシス、壊死またはサイトカイン生成に関連する他の疾患、細菌感染症、ウイルス感染症およびリソソーム蓄積症からなる群の一つまたは複数の種から選択される。
別の好ましい例において、前記変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、網膜変性疾患を含む。
別の好ましい例において、前記炎症は、腸炎、関節リウマチ、乾癬、網膜色素変性症、炎症性腸疾患、ハンチントン病（ＰＤ）炎症性腸疾患、ボンベシン誘発性急性膵炎、敗血症／全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等の一つまたは複数の種を含む。
別の好ましい例において、前記虚血再灌流障害は、脳梗塞、心筋梗塞等、虚血性脳損傷、虚血性心筋損傷、網膜虚血／再灌流障害、腎虚血再灌流障害等の一つまたは複数の種を含む。
別の好ましい例において、前記ＲＩＰＫ１依存性アポトーシス、壊死またはサイトカイン生成に関連する他の疾患は、血液および固形臓器の悪性腫瘍等の一つまたは複数の種を含む。
別の好ましい例において、前記ウイルス感染症は、結核、インフルエンザ、コロナウイルス感染症およびそれらに起因する肺炎等の一つまたは複数の種の疾患または病症を含む。
別の好ましい例において、前記リソソーム蓄積症は、ゴーシェ病を含む。
本発明の第５の態様は、プログラム細胞壊死および／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）に関連する疾患または病症を治療または予防するための方法を提供し、前記方法は、必要とする対象に治療有効量の第１の態様に記載の化合物または第３の態様に記載の医薬組成物を投与する段階を含む。
本発明の第６の態様は、第１の態様的に記載の化合物の存在下で、細胞を培養することにより、プログラム細胞壊死を阻害する段階を含む、プログラム細胞壊死を阻害する方法を提供する。
別の好ましい例において、前記方法は、インビトロで非治療的である。
本発明の第７の態様は、ＲＩＰＫ１タンパク質キナーゼと第１の態様的に記載の化合物とを接触させることにより、ＲＩＰＫ１タンパク質キナーゼ活性を阻害する段階を含む、ＲＩＰＫ１タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
別の好ましい例において、前記方法は、インビトロで非治療的である。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
ＱＹ－１０－４０等の代表的な化合物と、ＦＡＤＤ欠損Ｊｕｒｋａｔ Ｊｕｒｋａｔ細胞またはＬ９２９細胞のプログラム壊死を阻害する対照化合物との濃度－活性曲線を示す。 ＲＩＰＫ１（１－３３０）タンパク質のキナーゼ活性に対する化合物ＱＹ－１０－４０の濃度－阻害効果を表す曲線グラフである。 ヒトまたはマウス細胞株におけるＳＭ１６４と組み合わせたＴＮＦαによって活性化されたＴＮＦ経路シグナルに対する様々な濃度のＱＹ－１０－４０、Ｎｅｃ－１ｓおよびＧＳＫ２９８２７７２の影響を示す。 ＲＩＰＫ１持続活性化細胞のプログラム壊死に対するＲＩＰＫ１阻害剤の阻害活性試験の結果を示す。 血漿中の代表的な化合物ＱＹ－１０－４０の濃度時間曲線、および薬物動態パラメーターを示す。 マウス体温変化に対する代表的な化合物ＱＹ－１０－４０および対照化合物Ｎｅｃ－１ｓの影響結果を示す。 マウス体重変化および臓器係数（臓器重量／体重）に対する代表的な化合物ＱＹ－１０－４０、ＱＹ－１３－１９および対照化合物Ｎｅｃ－１ｓの影響結果を示す。 代表的なＱＹ－７－２ＢとヒトＲＩＰＫ１タンパク質キナーゼドメインの共結晶構造を示し、ＲＩＰＫ１タンパク質の結合モードにおける本発明の一連の化合物と対照化合物ＧＳＫ２９８２７７２との違いを示す。
本発明者らは、長期にわたる綿密な研究の後、新規構造を有するプログラム細胞壊死阻害剤を予期せずに発見した。前記プログラム細胞壊死阻害剤は、優れたＲＩＰＫ１阻害活性を有する。従って、細胞死、ＲＩＰＫ１および／または炎症に言及される疾患を予防および／または治療するための医薬組成物の調製に使用されることができる。特に、本発明によって提供される好ましい化合物は、活性化されたＲＩＰＫ１に対しても優れた阻害活性を有するため、不活性なＲＩＰＫ１のみを阻害する既存のＲＩＰＫ１阻害剤と比較して、本発明によって提供される化合物は、細胞死および／またはＲＩＰＫ１炎症に言及される疾患または病症（例えば、炎症）のより迅速な改善または治療を有する。上記の発見に基づいて、反発明者らは本発明を完成させた。
用語
特に明記しない限り、本発明および本明細書で使用される用語は、次のような意味を有する。
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。例えば、Ｃ１－６アルキル基とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。好ましくは、アルキル基とは、Ｃ１－４アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基等、または類似基を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル基」という用語は、指定された数の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。例えば、「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、１～８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「アルコキシ基」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合する、上記で定義したアルキル基を指す。例えば、Ｃ１－６アルコキシ基とは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－を指す。好ましくは、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基およびイソプロポキシ基を含み得る。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン化アルキル基」という用語は、ハロゲンによって置換されたアルキル基を指す（アルキル基は、上記で定義されたとおりである）。好ましくは、ハロゲン化アルキル基は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペルフルオロエチル基等を含む。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル基」という用語は、指定された数の環原子を有し（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル基とは、３、４、５、６、７または８個の環原子を有する環状アルキル基を指す）、且つ完全に飽和しているか、または環の先端間に二重結合を一つしか有さない炭化水素環を指す。「シクロアルキル基」とは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等の二環式および多環式炭化水素環も指す。「ヘテロシクロアルキル基」または「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、指定された数の環原子を有し、且つＮ、ＯおよびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式または多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリンモルホリン、チオモルホリンモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリンモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドチオフェン、キヌクリジン等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
「アルキレン基」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部としてアルカンから誘導される二価基、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を指す。
特に明記しない限り、「アリール基」という用語は、指定された数の環原子を含む多価不飽和（通常は、芳香族）炭化水素基を指し、それは、単環式、または多環（例えば、二環式）が一緒に縮合或いは共有結合されていてもよい。「ヘテロアリール基」という用語は、指定された数の環原子を有し、且つＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個（例えば、１、２、３、４または５個）のヘテロ原子を有するアリール基（または環）を指し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に四級され、例えば、５－１０員ヘテロアリール基（または環）とは、５、６、７、８、９または１０個の環原子を含むヘテロアリール基（または環）を指す。本明細書で使用されるような窒素含有ヘテロアリール基とは、含まれるヘテロ原子のうちの少なくとも一つが窒素ヘテロ原子であること、好ましくは、含まれるすべてのヘテロ原子が窒素ヘテロ原子であることを指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基の非限定的な例としては、フェニル基、ナフチル基を含むが、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、キノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ベンゾトリアジニル基（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、イソベンゾフリル基（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒｙｌ）、イソインドリル基、インドリジン、ベンゾトリアジニル基、チエノピリジル基、チエノピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、キノリニル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、プテリジニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基等を含む。上記のアリール基およびヘテロアリール基環系のぞれぞれの置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
簡潔するために、「アリール基」という用語が他の用語（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）と組み合わせて使用される場合、上記で定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。
いくつかの実施例において、上記の用語（例えば、「アルキル基」、「アリール基」および「ヘテロアリール基」）は、指定された基の置換形態および非置換形態の両方を含む。これらの基における任意選択の置換基は、例えば、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（＝（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、または一つまたは複数のＲによって任意に置換されたＣ６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、Ｃ３－８シクロアルキル基、５－１２員ヘテロシクロアルキル基、アリールアルキル基（例えば、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール基）、例えば－Ｃ１－４アルキレン－５－１０員ヘテロアリール基等のヘテロアリールアルキル基、例えば－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル基等のシクロアルキルアルキル基、例えば－Ｃ１－４アルキレン－５－１２員ヘテロシクロアルキル基等のヘテロシクロアルキルアルキル基を含む。
本明細書によって提供される化合物については、置換基（通常は、Ｒ基である）から芳香族環（例えば、ベンゼン、ピリジン等）の中心への結合は、芳香族環の利用可能な頂点での結合を提供する結合を意味することを指す。いくつかの実施例において、当該説明は、芳香族環に縮合した環上の結合も含む。例えば、インドールベンゼン部分の中心に描かれた結合は、インドールの６員または５員環部分の任意の利用可能な頂点での結合を表す。
本発明において、「含有」、「含む」または「包括」という用語は、本発明の混合物または組成物において様々な成分を一緒に適用できることを表す。従って、「主に…からなる」および「からなる」という用語は、「含有」という用語に含まれる。
有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」、「本発明のプログラム細胞壊死阻害剤」、「本発明のＲＩＰＫ１阻害剤」および「本発明の阻害剤」という用語は、本発明の一態様に記載の化合物を指すために交換可能に使用される。当該用語は、本発明の第１の態様に記載の化合物の様々な結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含む。
別の好ましい例において、本発明の化合物は、式Ｉに示されたとおりであり、
ここで、各基は、第１の態様で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、本発明の化合物は、式ＩＩに示されたとおりであり、
ここで、各基は、第１の態様で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、本発明の化合物は、式ＩＩＩに示されたとおりであり、
ここで、各基は、第１の態様で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、本発明の化合物は、式ＩＶ－１またはＩＶ－２に示されたとおりであり、
ここで、各基は、第１の態様で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ－１または式ＩＶ－２に示される化合物の各基（例えば、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６）は、それぞれ独立して、表Ａの具体的な化合物における対応する基である。
別の好ましい例において、本発明の化合物は、表Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
ここで、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と酸または塩基とで形成された薬物として適合する塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。塩の好ましいクラスは、本発明の化合物と酸とで形成された塩である。塩の形成に適合する酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機酸、ならびにプロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。別の好ましい塩は、本発明の化合物と塩基とで形成される塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、アンモニウム塩（例えば、低級アルカノールアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）、例えば、メチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ｔ－ブチルアミン塩、エチレンジアミン塩、ヒドロキシエチルアミン塩、ジヒドロキシエチルアミン塩、トリヒドロキシエチルアミン塩、およびモルホリン、ピペラジン、リジンからそれぞれ形成されるアミン塩である。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と溶媒分子とが配位して特定の比率を形成する複合体を指す。「水和物」とは、本発明の化合物と水とが配位して形成される複合体を指す。
さらに、本発明の化合物は、第１の態様に記載の化合物のプロドラッグをさらに含む。「プロドラッグ」という用語は、それ自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよく、適切な方法で投与された後、人体で代謝または化学反応を受けて、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物からなる塩または溶液に変換されることを含む。前記プロドラッグは、前記化合物のカルボン酸塩、炭酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルホンエステル、スルホキシドエステル、アミノ化合物、カーバメート、アゾ化合物、ホスホルアミド、グルコシド、エーテル、アセタール等の形態を含む（これらに限定されない）。
調製方法
以下、本発明の化合物の調製方法をより詳細に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、本明細書に記載の、または当技術分野で公知の様々な合成法を任意に組み合わせて簡便に調製されることもでき、このような組み合わせは、当業者によって容易に行われることができる。
具体的な実施例において、本発明によって提供される式ＩＩの化合物の調製方法は、方法１であり、また前記方法１は、
不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ａに示される化合物と式ＩＩ－２Ｂに示される化合物とを反応させて、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を得る段階を含み、
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式ＩＩで定義されたとおりである。
具体的な実施例において、本発明によって提供される式ＩＩの化合物の調製方法は、方法２であり、また前記方法２は、
［０１８９］ａ）不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ａに示される化合物と式ＩＩ－２Ｂに示される化合物とを反応させて、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を得る段階と、
および
ｂ）不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を反応させて、式ＩＩに示される化合物を形成する段階とを含み、
ここで、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、Ｌ１中の－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、
Ｌ３は、単結合、置換または非置換のＣ１－２アルキレン基であり、
飽和複素環、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式ＩＩで定義されたとおりである。
上記の方法１または方法２における活性基（例えば、Ｎ－Ｈ等）は、反応中に保護されることができ、その後、脱保護基によって本発明の式ＩＩの化合物を得ることができることを理解されたい。
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物が優れたＲＩＰＫ１活性阻害効果および／またはプログラム細胞壊死阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機塩または有機塩、水和物または溶媒和物等、ならびに主な有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物は、プログラム細胞壊死および／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）（例えば、その活性または発現量）に関連する疾患または病症を治療、予防および緩和するために使用されることができる。特に、本発明の好ましい化合物は、関連する疾患または病症（例えば、炎症）におけるＲＩＰＫ１の活性化または被活性化を予防できるために、不活性状態のＲＩＰＫ１に対して阻害効果を有するだけでなく、関連する疾患／病症（例えば、炎症）の治療または介入効果をより迅速に実現できるために、活性化されたＲＩＰＫ１を効果的に阻害することもできる。先行技術に基づいて、本発明の化合物は、変性疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、網膜変性疾患等）、炎症（腸炎、関節リウマチ、乾癬等）、虚血再灌流障害（脳梗塞、心筋梗塞等）、および病原体感染等、または、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＰＤ）炎症性腸疾患、加齢性黄斑変性症等、乾癬、網膜色素変性症、炎症性腸疾患、自己免疫性疾患、ボンベシン誘発性急性膵炎および敗血症／全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、虚血性脳損傷、虚血性心筋損傷、網膜虚血／再灌流障害、網膜剥離誘発性視細胞壊死、緑内障、腎虚血再灌流障害、シスプラチン誘発性腎障害および外傷性脳損傷、高脂血症によって引き起こされるアテローム性動脈硬化、例えば、血液および固形臓器の悪性腫瘍、細菌感染症およびウイルス感染症（結核、インフルエンザ、コロナウイルス感染症およびそれによる肺炎等を含む）およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病）を含むＲＩＰＫ１依存性アポトーシス、壊死またはサイトカイン生成に関連する他の疾患のような疾患または病症を治療するために使用されることができる。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、０．１－１０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、０．５－５００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーン）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。特に好ましい投与方法は、経口投与である。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と一緒に混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と併用して投与されることができる。
医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常０．２－１０００ｍｇ、好ましくは、０．５－５００ｍｇｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
本発明の主な利点は、次のとおりである。
（ａ）本発明の化合物は、プログラム細胞壊死に対して優れた阻害活性を有する。
（ｂ）本発明の化合物は、優れた代謝安定性を有する。
（ｃ）本発明の化合物は、ＲＩＰＫ１キナーゼに対して優れた阻害活性を有する。
（ｄ）本発明の化合物は、プログラム細胞壊死経路（例えば、ＲＩＰＫ１自体のリン酸化および下流のタンパク質ＭＬＫＬのリン酸化）を効果的に阻害することができる。
（ｅ）本発明の化合物のバイオアベイラビリティは、高く、投与後２４時間以内の血中薬物濃度は、ほとんどの場合に有効濃度を超える。
（ｆ）本発明の化合物は、炎症反応（特に、ＴＮＦαによって引き起こされる）を効果的に軽減することができる。
（ｇ）本発明の化合物は、コロナウイルス感染症過程において、免疫応答によって引き起こされるＴＮＦαレベルの異常な上昇によって引き起こされる炎症反応を緩和することができる。
（ｈ）本発明の化合物は、活性化状態のＲＩＰＫ１を効果的に阻害することができるため、関連する炎症に対する介入効果をより迅速に実現することができる。
（ｉ）本発明の化合物は、ヒトおよびマウスのＲＩＰＫ１に対して非常に強力な阻害活性を有するため、前臨床試験で高価で限られた霊長類モデルを使用する必要はなく、様々な疾患モデルへの応用を拡大するのに非常に役立つ。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
合成実施例
方法１：
化合物ＱＹ－５－２３の合成：
２－（４－ヨードフェニル）酢酸メチル（ＱＹ－５－２３）：４－ヨードフェニル酢酸（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解させ、室温条件下で、５滴の濃硫酸を滴下し、１５ｍｌの圧力瓶で均一に混合および攪拌し、６５℃にゆっくりと昇温させ、５時間灌流攪拌する。反応完了後、氷浴に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下して反応をクエンチし、分液漏斗に移し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄して、有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライして溶媒を除去して、６００ｍｇの淡黄色油状液体の粗生成物を得、分離および精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－５－１４の合成：
Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－５－１４）：ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．４０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの密閉管に加え、メチルアミンのエタノール溶液（３３％ｗｔ、４０ｍｌ）を加え、２４時間加熱灌流して攪拌し、反応完了後、ロータリーエバポレーターでスピンドライしてエタノールを除去し、黄褐色塊状固体を得、分離および精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－５－２５の合成：
２－（４－（５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）酢酸メチル（ＱＹ－５－２５）：１５ｍｌの圧力瓶に、５ｍｌのジメチルスルホキシドおよびＱＹ－５－２３（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を順次加え、攪拌して均一に溶解させた後にＱＹ－５－１４（３１４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１７２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、４，７－ジメトキシ－１，１０フェナントロリン（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。反応物を完全に消耗した後、膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、４８６ｍｇの暗褐色油状液体を得、収率は、８３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－５－３４の合成：
２－（４－（５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）酢酸（ＱＹ－５－３４）：
［０２３７］ＱＹ－５－２５（４８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、１５ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を５ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応は２時間で完了し、１００ｍｌの丸底フラスコに移し、回転蒸発により有機溶媒を除去した後、反応系をメタノールに溶解させ、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、２９２ｍｇの濃緑色泡状固体を得、収率は、６３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）－。
化合物ＱＹ－５－３５の合成：
１－（４－（２－（（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－５－３５）：ＱＹ－５－３４（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を８ｍｌの圧力瓶で１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、インドール－３－メチルアミン（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、均一に攪拌した反応液に滴下し、氷浴条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌し、徐々に室温に戻した後に攪拌しながら４時間反応させる。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応完了後、５ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、２９ｍｇの淡黄色油状液体を得、収率は、５５％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法２：
化合物ＱＹ－５－３０の合成：
（４－ヨードフェニル）－Ｎ－（２，３，５－トリフルオロベンジル）アセトアミド（ＱＹ－５－３０）：２，３，５－トリフルオロベンジルアミン（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶で７ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（５６６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、ｐ－ヨードフェニル酢酸（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、均一に攪拌した反応液に滴下し、氷浴条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌し、徐々に室温に戻した後に攪拌しながら６時間反応させる。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、原料を完全に消耗した後、１５ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、１５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、４００ｍｇの白色固体を得、収率は、８０％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－５－３６の合成：
２－（４－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，３，５－トリフルオロベンジル）アセトアミド（ＱＹ－５－３６）：ＱＹ－５－３０（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および６ｍｌのテトラヒドロフランを１５ｍｌの圧力瓶に加えて均一に混合および攪拌し、氷浴条件下で水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと加え、１０分間攪拌し、ヨードメタン（１２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を氷塩浴条件下で反応液にゆっくりと滴下し、徐々に室温に戻した後に攪拌し続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応物の完全消耗をリアルタイムでモニターリングし、蒸留水を加えて反応をクエンチした後にロータリーエバポレーターでテトラヒドロフランを除去し、反応系をメタノールに溶解させ、膜をろ過した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、１９２ｍｇの淡黄色油状液体を得、収率は、６２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－５－４０の合成：
Ｎ－メチル－１－（４－（２－（メチル（２，３，５－トリフルオロベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－５－４０）：ＱＹ－５－３６（１９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶に加え、３ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させ、均一に攪拌した後にＱＹ－５－１４（８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４，７－ジメトキシ－１，１０フェナントロリン（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。反応物を完全に消耗した後、膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、１４３ｍｇの黄褐色固体を得、収率は、６７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法３：
化合物ＱＹ－５－６２の合成：
１－（４－（２－（ベンジル（ヒドロキシ）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－５－６２）：ＱＹ－５－３４（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後に８ｍｌの圧力瓶に加え、ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（９３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、氷浴条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に戻した後に攪拌しながら３時間反応させる。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後、５ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、４ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝２０％－９０％）によって分離および精製して、８５ｍｇの白色固体を得、収率は、４２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法４：
化合物ＱＹ－５－８１の合成：
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド（ＱＹ－５－８１）：３０ｍｌの圧力瓶でフェニル酢酸（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加え、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７８７ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら５．５時間反応し続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後、分液漏斗に移し、２５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－１００％）によって分離および精製して、１．２３ｇの淡黄色透明液体を得、収率は、９４％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－５－８４の合成：
１－フェニルプロパン－２－オン（ＱＹ－５－８４）：３０ｍｌの圧力瓶でＱＹ－５－８１（１．０３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、７００ｒｐｍで持続的に攪拌し、０℃下で臭化メチルマグネシウム（６．９０ｍｌ、６．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後に徐々に室温に戻して攪拌し続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応完了後に反応を停止する。反応系に１Ｎ塩酸をゆっくりと加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－６０％）によって分離および精製して、６０９ｍｇの無色透明液体を得、収率は、７９％である。
化合物ＱＹ－５－８７の合成：
２，４－ジオキソ－５－フェニルペンタノエート（ＱＹ－５－８７）：ＱＹ－５－８４（５０９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランに均一に混合し、３０ｍｌの圧力瓶に加えて攪拌し、水素化ナトリウム（１５２ｍｇ、３．８０ｍｍｏ）を５ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、０℃条件下で懸濁液にゆっくりと滴下し、０℃下で均一に混合した後にシュウ酸ジエチル（６６５ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を反応系に加え、徐々に室温に戻した後に３時間攪拌し続けた後に反応を停止する。０℃下で蒸留水を滴下して反応をクエンチし、スピンドライして超乾燥テトラヒドロフランを除去し、１０ｍｌの酢酸エチルを加えて反応系を希釈し、分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄した後に酢酸エチル（１５ｍｌ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせた後に飽和食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、且つスピンドライして酢酸エチルを除去し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝２０％－９０％）によって分離および精製して、４９５ｍｇの黄褐色液体を得、収率は、５６％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－５－９０の合成：
５－ベンジルイソオキサゾール－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－５－９０）：ＱＹ－５－８７（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を４ｍｌの無水エタノールに加えた後に１５ｍｌの圧力瓶に移して均一に混合および攪拌し、室温下で塩酸ヒドロキシルアミン（１１１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を反応系にゆっくりと加え、昇温して灌流させた後に攪拌しながら一晩反応させ続ける。反応物を完全に消耗した後、スピンドライして有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－３５％）によって分離および精製して、１８０ｍｇの橙黄色透明液体を得、収率は、７３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－５－９１の合成：
５－ベンジルイソオキサゾール－３－カルボン酸（ＱＹ－５－９１）：ＱＹ－５－９０（３６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を４ｍｌのエタノールに溶解させ、１５ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化カリウム（４３７ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を３ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応は４時間で完了し、飽和重亜硫酸カリウムを加えてＰＨを酸性に調節し、一緒にスピンドライした後に反応系をメタノールに溶解させ、膜をろ過した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、２５８ｍｇの白色固体粉末を得、収率は、８２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）－。
化合物ＱＹ－５－１０１の合成：
（４－ヨードベンジル）カルバメートｔ－ブチルカルバメート（ＱＹ－５－１０１）：ｐ－ヨードベンジルアミン（８００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１５ｍｌの圧力瓶に移し、ジｔ－ブチルジカルボナート（７４９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下し、４－ジメチルアミノピリジン（１２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で攪拌し、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応は３．５時間で完了し、反応系を一緒にスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－４０％）によって分離および精製して、９２５ｍｇの白色固体を得、収率は、８１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－６－２の合成：
Ｎ－ｔ－ブチル（４－（５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール１－イル）ベンジル）カルバメート（ＱＹ－６－２）：ＱＹ－５－１０１（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶に加え、３ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させ、均一に攪拌した後にＱＹ－５－１４（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４，７－ジメトキシ－１，１０フェナントロリン（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。反応物を完全に消耗した後、膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、２０３ｍｇの黄褐色油状液体を得、収率は、８９％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－６－６の合成：
１－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－６－６）：ＱＹ－６－２（２０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに均一に混合し、８ｍｌの圧力瓶に移し、室温条件下で、１．０ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応液に滴下し、均一に混合および攪拌する。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、３．５時間後に原料は完全に消耗し、丸底フラスコに移し、毎回２０ｍｌのジクロロメタンを加え、スピンドライして有機溶媒混合物を除去し、４－６回繰り返し、この段階の反応生成物を分離および精製せずにその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－６－１６の合成：
５－ベンジル－Ｎ－（４－（５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（ＱＹ－６－１６）：８ｍｌの圧力瓶でＱＹ－６－６（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（１１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－５－９１（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら４時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後、分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、１１６ｍｇの黄褐色油状液体を得、収率は、５２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法５：
合物ＱＹ－６－９８の合成：
５－ベンジル－１－エチルメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－６－９８）：１５ｍｌの圧力瓶でＱＹ－５－８７（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を７ｍｌの無水エタノールに攪拌混合し、室温下でメチルヒドラジン塩酸塩（１０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に９０℃に昇温させ、薄層クロマトグラフィーによって反応をモニターリングし、４時間攪拌し続けた後に反応を停止する。ロータリーエバポレーターに移して有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－６０％）によって分離および精製して、二つの構成生成物を得、生成物Ａ：１０４ｍｇの橙黄色液体であり、収率は、４０％であり、生成物Ｂ：６２ｍｇの橙黄色液体であり、収率は、２４％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－６－１０３Ｂの合成：
６－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（ＱＹ－６－１０３Ｂ）：ＱＹ－６－９８（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、一晩攪拌した後に反応を停止し、回転蒸発により有機溶媒を除去した後、反応系をメタノールに溶解させ、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、４１ｍｇの白色固体を得、収率は、７６％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１５．１（Ｍ＋Ｈ）－。
化合物ＱＹ－７－２Ｂの合成：
１－（４－（（５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－ホルムアミド）メチル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－７－２Ｂ）：８ｍｌの圧力瓶でＱＹ－６－１０３Ｂ（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－６－６（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら４時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後、分液漏斗に移し、２ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（２ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－１００％）によって分離および精製して、１９ｍｇの淡黄褐色液体を得、収率５９％。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法６：
化合物ＱＹ－６－９７の合成：
（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－２－（２－フェニルアセトアミド）酢酸エチル（ＱＹ－６－９７）：フェニル酢酸（２００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶で７ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（６６９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、２－ヒドロキシルアミノ－２－イミノ酢酸エチル（２３３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、均一に攪拌した反応液に滴下し、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６９ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌し、徐々に室温に戻した後に攪拌しながら６時間反応させる。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応完了後、１０ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－８０％）によって分離および精製して、８４ｍｇの白色固体粉末を得、収率は、２３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－７－４の合成：
エチル５－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシラート（ＱＹ－７－４）：ＱＹ－６－９７（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、均一に混合および攪拌した後に徐々に１４０℃に昇温させる。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応は２時間で完了し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－１００％）によって分離および精製して、６４ｍｇの淡黄色油状液体を得、収率は、８１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－７－１３の合成：
５－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（ＱＹ－７－１３）：ＱＹ－７－４（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、４時間後に反応を停止し、回転蒸発により反応系中のすべての溶媒を除去し、粗生成物をその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）－。
化合物ＱＹ－７－１４の合成：
５－ベンジル－Ｎ－（４－（５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄイミダゾール－１－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（ＱＹ－７－１４）：ＱＹ－７－１３（０．２２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶で３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－６－６（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で攪拌しながら４時間反応させる。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応完了後、１０ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－９０％）によって分離および精製して、３５ｍｇの黄褐色油状液体を得、収率は、４２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法７：
化合物ＱＹ－７－２１の合成：
２－オキソ－２－（２－（２－フェニルアセチルアセチル）ヒドラジノ）酢酸エチル（ＱＹ－７－２１）：１００ｍｌの丸底フラスコでフェニルアセチルヒドラジド（６００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタンに均一に溶解させ、氷浴条件下でエチルオキサリルクロリド（６００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応系を徐々に室温に戻して攪拌し続ける。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、３時間後に原料のピークがなく、反応を停止する。蒸留水を加えて反応をクエンチし、１０ｍｌの蒸留水を加えて洗浄し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去して、白色固体粗生成物を得、その後の反応に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－７－２３の合成：
５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－７－２３）：３０ｍｌの圧力瓶でＱＹ－７－２１を１０ｍｌのジクロロメタンに攪拌混合し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後に反応液に滴下し、室温下で持続的に攪拌し、薄層クロマトグラフィーによって反応をモニターリングし、６時間攪拌し続けた後に反応を停止する。分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－４０％）によって分離および精製して、３８４ｍｇの黄褐色液体を得、二段階の反応収率は、４１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－７－２８の合成：
５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸（ＱＹ－７－２８）：ＱＹ－７－２３（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１ｍｌメタノールに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、１．５時間後に反応を停止し、回転蒸発により反応系中のすべての溶媒を除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－３０％）によって分離および精製して、３３ｍｇの白色固体を得、収率は、６７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２０３．０（Ｍ＋Ｈ）－。
化合物ＱＹ－７－３２の合成：
５－ベンジル－Ｎ－（４－（５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄイミダゾール－１－イル）ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（ＱＹ－７－３２）：ＱＹ－７－２８（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジクロロメタンを入れた８ｍｌの圧力瓶に溶解させ、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－６－６（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら３．５時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、原料が完全に消耗した後、反応系を分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、１５ｍｇの白色固体を得、収率は、２１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法８：
化合物ＱＹ－７－６５の合成：
Ｎ－メチル－１－（４－（２－ｏｘｏ－２－（２－フェニルピロリジニル－１－イル）エチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－７－６５）：ＱＹ－５－３４（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジクロロメタンを入れた８ｍｌの圧力瓶に溶解させ、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－７－６４（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら３時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応完了後に反応系を分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、１９ｍｇの黄褐色固体を得、収率は、３１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法９：
化合物ＱＹ－９－１５の合成：
１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－９－１５）：２５０ｍｌの丸底フラスコで３－エトキシカルボニルピラゾール（６．０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を９０ｍｌのアセトニトリルに攪拌混合し、炭酸カリウム（１７．８ｇ、１２８．４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温下で激しく攪拌しながら臭化ベンジル（８．８ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、ＬＣ－ＭＳによって反応をモニターリングし、８時間攪拌し続けた後に反応を停止する。珪藻土を吸引ろ過して無機塩を除去し、スピンドライして有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－５０％）によって分離および精製して、６．５４ｇの白色固体を得、収率は、６６％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－１９の合成：
１－ベンジル－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－９－１９）：２５０ｍｌの丸底フラスコでＱＹ－９－１５（６．４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、均一に攪拌した後に室温下で液体臭素（６．７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を反応系にゆっくりと滴下し、一晩攪拌した後に反応を停止する。３Ｍチオモルホリン硫酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下して反応をクエンチし、１５分間攪拌し、回転蒸発によりアセトニトリルを除去し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、チオモルホリン硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで酢酸エチルを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－４０％）によって分離および精製して、５．１７ｇの白色固体を得、収率は、６０％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－２６の合成：
エチル（Ｅ）－１－ベンジル－４－（２－エトキシビニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（ＱＹ－９－２６）：ＱＹ－９－１９（２．５０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルおよび５ｍｌの蒸留水に溶解した後に１５０ｍｌの密閉管に加え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．８０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－１－エトキシエチレン－２－ボロン酸ピナコールエステル（３．２０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えて１０ｍｌの１，２－ジクロロエタンに溶解した後に激しく攪拌した反応液に滴下し、窒素ガス保護後に徐々に９０℃に加熱して一晩反応させる。反応物を完全に消耗した後、反応系を分液漏斗に移し、８０ｍｌ蒸留水洗，酢酸エチル抽出（４０ｍｌ×３），有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、回転蒸発により有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－６０％）によって分離および精製して、得２．１０ｇ白色固体，収率は、８７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－２８の合成：
１－ベンジル－４－（２－エチルオキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－９－２８）：ＱＹ－９－２６（２．１０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後に１００ｍｌの丸底フラスコに加え、氷浴条件下で１０ｍｌの６Ｍ塩酸水溶液を反応液に滴下し、２時間攪拌した後に１５ｍｌの６Ｍ塩酸水溶液を追加する。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてＰＨを弱塩基性に調節し、反応系を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、回転蒸発により酢酸エチルを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－５０％）によって分離および精製して、８００ｍｇの淡黄色透明液体を得、収率は、４２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－７－９８の合成：
１－ベンジル－４－（２－（（４－（５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄイミダゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－７－９８）：ＱＹ－９－２８（３１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を６ｍｌの１，２－ジクロロエタンに均一に混合し、３０ｍｌの圧力瓶に加えて攪拌し、ＱＹ－６－６（２７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏ）、氷酢酸（２７９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌て原料を完全に消耗する。氷浴条件下で蒸留水を滴下して反応をクエンチし、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、１２８ｍｇの淡黄色固体を得、収率は、２５％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－７の合成：
（４－（（２－ベンジル－７－オキソ－２，４，５，７－テトラヒドロテトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－８－７）：ＱＹ－７－９８（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を７ｍｌのキシレンに均一に混合し、１５ｍｌの圧力瓶に移して攪拌し、室温下でトリメチルアルミニウム（０．３６ｍｍｏ）を反応液にゆっくりと滴下し、窒素ガス保護後に徐々に１２０℃に昇温させ、一晩攪拌し、反応を停止する。反応液を徐々に室温に戻した後に蒸留水を滴下して反応をクエンチし、ロシュ塩溶液を加えて３０分間攪拌し、１０ｍｌの酢酸エチルを加えて反応系を希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発により有機溶媒を除去し、膜ろ過後に高速液体クロマトグラフィーＨＰＬＣ（水：アセトニトリル＝１０－６０％）によって分離および精製して、８ｍｇの白色固体を得、収率は、１４％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１０：
化合物ＱＹ－８－１５の合成：
２－オキソ－２－（（２－オキソ－３－フェニルプロピル）アミノ）酢酸エチル（ＱＹ－８－１５）：３０ｍｌの圧力瓶で１－アミノ－３－フェニルプロピル－２－オン塩酸塩（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに攪拌混合し、氷浴条件下でトリエチルアミン（８１７ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、１０分間攪拌した後にエチルオキサリルクロリド（７３４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、徐々に室温に戻した後に一晩攪拌する。ＬＣ－ＭＳによって原料の完全反応をモニターリングした後に反応を停止する。分液漏斗に移し、蒸留水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－５０％）によって分離および精製して、２０６ｍｇの黄褐色固体を得、収率は、３１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－２５の合成：
５－ベンジルオキサゾール－２－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－８－２５）：１５ｍｌの圧力瓶でＱＹ－８－１５（２０６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、五酸化リン（５８７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのアセトニトリルに均一に混合した後に反応液に滴下し、激しく攪拌し、且つ７０℃にゆっくりと昇温させる。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、３時間反応させた後に原料のピークがなく、反応を停止する。室温に冷却した後に反応系を０℃の飽和食塩水にゆっくりと滴下し、５分間攪拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍｌ×１）で洗浄し、無機塩乾燥剤で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－３０％）によって分離および精製して、９０ｍｇの淡黄色透明液体を得、収率は、４７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－２８の合成：
５－ベンジルオキサゾール－２－カルボン酸（ＱＹ－８－２８）：ＱＹ－８－２５（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、６時間後に反応を停止し、回転蒸発により反応系中のすべての溶媒を除去し、粗生成物をその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）－。
化合物ＱＹ－８－２０の合成：
（４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジル）カルバメートｔ－ブチルエステル（ＱＹ－８－２０）：Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヨードベンジルアミン（２．４８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの圧力瓶に加え、１５ｍｌのジメチルスルホキシドに均一に溶解させた後、４－アミノ－７Ｈ－ピロール（２，３－ｄ）ピリミジン（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７１１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、４，７－ジメトキシ－１，１０フェナントロリン（３５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。反応物を完全に消耗した後、膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、１．９４ｇの淡緑色油状液体を得、収率は、７７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－２２の合成：
７－（４－（アミノメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アンモニア（ＱＹ－８－２２）：ＱＹ－８－２０（１．９４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに均一に混合し、１００ｍｌの丸底フラスコに移し、室温条件下で、２．０ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応液に滴下し、均一に混合および攪拌する。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、一晩攪拌した後に原料を完全に消耗する。毎回２０ｍｌのジクロロメタンを加え、スピンドライして有機溶媒混合物を除去し、４－６回繰り返し、この段階の粗生成物を分離および精製せずにその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－３０の合成：
Ｎ－（４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジル）－５－ベンジルオキサゾール－２－カルボキサミド（ＱＹ－８－３０）：ＱＹ－８－２８（０．３９ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのジクロロメタンを入れた８ｍｌの圧力瓶に溶解させ、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－８－２２（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら６時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応完了後に反応系を分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、３８ｍｇの黄褐色油状液体を得、収率は、２３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１１：
化合物ＱＹ－８－３３の合成：
（２－メチル－１－オキソ－１－（２－（ｐ－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートｔ－ブチルエステル（ＱＹ－８－３３）：Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルアラニン（３２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのジクロロメタンを入れた１５ｍｌの圧力瓶に溶解させ、ＨＡＴＵ（６５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－７－６４（２３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で攪拌し続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、５時間後に原料を完全に消耗し、反応系を分液漏斗に移し、蒸留水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－７０％）によって分離および精製して、２０２ｍｇの淡黄色固体を得、収率は、４１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－３９の合成：
３－アミノ－２－メチル－１－（２－（ｐ－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（ＱＹ－８－３９）：ＱＹ－８－３３（２０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジクロロメタンに均一に混合し、１５ｍｌの圧力瓶に移し、室温条件下で、０．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応液に滴下し、均一に混合および攪拌する。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、３時間後に原料を完全に消耗する。反応系を１００ｍｌの丸底フラスコに移し、毎回１０ｍｌのジクロロメタンを加え、回転蒸発により有機溶媒混合物を除去し、３－４回繰り返し、この段階の粗生成物を分離および精製せずにその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－４２の合成：
Ｎ－メチル－１－（４－（２－（（２－メチル－１－オキソ－１－（２－（ｐ－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－８－４２）：８ｍｌの圧力瓶でＱＹ－８－３９（０．２９ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＱＹ－５－３４（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、攪拌しながら５時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後、５ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、４８ｍｇの黄褐色油状液体を得、収率は、３１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１２：
化合物ＺＳＱ－１３－１９の合成：
２－エトキシ－２－イミノ酢酸エチル（ＺＳＱ－１３－１９）：シアノギ酸エチル（９．９ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコに加え、エタノール（２３．０ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）と混合し、攪拌し、均一に溶解させた後に反応系を０℃に冷却し、塩化アセチル（１４．２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下し、滴下完了後に０℃に維持しながら一晩攪拌する。反応完了後に塊状白色固体を得、吸引ろ過して、粗生成物を得、分離および精製せずに直接次の段階の反応に使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＺＳＱ－１３－２０の合成：
（Ｚ）－２－アミノ－２－（２－（２－フェニルアセチル）ヒドラゾノ（ｈｙｄｒａｚｏｎｏ））酢酸エチル（ＺＳＱ－１３－２０）：ＺＳＱ－１３－１９（７．２６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコに加え、５０ｍｌのエタノールを加えて、混合し、攪拌し、均一に溶解させた後にフェニルアセチルヒドラジド（７．５１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き攪拌しながら４０ｍｌのエーテルを加え、室温下で一晩攪拌した後に反応を停止し、吸引ろ過して、粗生成物を得、分離および精製せずに直接次の段階の反応に使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－４９の合成：
１－アセチル－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－８－４９）：化合物ＺＳＱ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水酢酸に溶解させ、１５ｍｌの圧力瓶で均一に混合および攪拌した後に１４０℃にゆっくりと昇温させ、激しく３時間攪拌する。ＬＣ－ＭＳによって原料の完全反応をモニターリングし、反応系が室温に戻した後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下して反応をクエンチし、１５分間攪拌した後に分液漏斗に移し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発により酢酸エチルを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－４０％）によって分離および精製して、２８０ｍｇの淡黄色透明油状液体を得、収率は、２６％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－５２の合成：
５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（ＱＹ－８－５２）：ＱＹ－８－５２（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（１４７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を１ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、一晩攪拌した後にＬＣ－ＭＳによって原料の完全反応をモニターリングし、回転蒸発により反応系中のすべての溶媒を除去し、粗生成物を精製せずにその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－６０の合成：
Ｎ－（４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（ＱＹ－８－６０）：８ｍｌの圧力瓶でＱＹ－８－５２（０．４０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、反応液にＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＱＹ－８－２２（１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、攪拌しながら４時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応物の完全消耗をモニターリングし、反応を停止し、５ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、６６ｍｇの黄褐色液体を得、収率は、３９％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１３：
化合物ＱＹ－８－５０の合成：
エチル２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシラート（ＱＹ－８－５０）：化合物のシアノギ酸エチル（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのピリジンに溶解させ、７５ｍｌの密閉管で均一に混合および攪拌し、室温条件下で１．７６ｍｌのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下し、１０分間攪拌した後にアジ化ナトリウム（７００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にゆっくりと昇温させ、２４時間後に反応を停止する。珪藻土を吸引ろ過してアジ化ナトリウムを除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で珪藻土を洗浄し、有機相を得、ロータリーエバポレーターによって除去して、粗生成物を得、分離および精製せずに次の段階に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－５５の合成：
エチル２－ベンジル－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシラート（ＱＹ－８－５５）：ＱＹ－８－５０（１０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに攪拌混合し、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温下で激しく攪拌しながら臭化ベンジル（１．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、一晩攪拌した後に反応を停止する。珪藻土を吸引ろ過して炭酸カリウムを除去し、スピンドライして有機溶媒を除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－１００％）によって分離および精製して、５５０ｍｇの黄褐色油状液体を得、２段階の反応収率は、２４％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－５６の合成：
２－ベンジル－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（ＱＹ－８－５６）：ＱＹ－８－５５（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０．８ｍｌの蒸留水に溶解させ、室温下で反応液に滴下し、ＬＣ－ＭＳによって反応プロセスをリアルタイムでモニターリングし、２時間後に原料を完全に消耗し、回転蒸発により反応系中のすべての溶媒を除去し、粗生成物を精製せずにその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－５８の合成：
Ｎ－（４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジル）－２－ベンジル－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（ＱＹ－８－５８）：８ｍｌの圧力瓶でＱＹ－８－５６（０．４０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＱＹ－８－２２（１４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、攪拌しながら反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、４時間後に原料を完全に消耗し、５ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－６０％）によって分離および精製して、１４０ｍｇの黄褐色固体を得、収率は、８２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１４：
化合物ＱＹ－８－２９の合成：
（４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）ベンジル）カルバメートｔ－ブチルエステル（ＱＹ－８－２９）：Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヨードベンジルアミン（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶に加え、３ｍｌのジメチルスルホキシドを均一に溶解させた後、アデニン（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，７－ジメトキシ－１，１０フェナントロリン（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。反応物を完全に消耗した後、膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、２８７ｍｇの緑白色固体を得、収率は、８４％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－３６の合成：
９－（４－（アミノメチル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６アンモニア（ＱＹ－８－３６）：ＱＹ－８－２９（２８６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジクロロメタンに均一に混合し、１５ｍｌの圧力瓶で室温下で０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応液に滴下し、均一に混合および攪拌する。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、一晩攪拌した後に原料を完全に消耗する。毎回２０ｍｌのジクロロメタンを加え、スピンドライして有機溶媒混合物を除去し、３－４回繰り返し、この段階の粗生成物を分離および精製せずにその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ２４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－８－４３の合成：
Ｎ－（４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）ベンジル）－５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（ＱＹ－８－４３）：８ｍｌの圧力瓶でＱＹ－６－１０３Ｂ（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を８ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－８－３６（１６６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら４時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後、分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０－２５％）によって分離および精製して、１４２ｍｇの白色固体を得、収率は、４７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１５：
化合物ＱＹ－９－６９の合成：
Ｏ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジル）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（ＱＹ－９－６９）：８ｍｌの圧力瓶でＱＹ－８－２２（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、３－トリフルオロメトキシフェニル酢酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら３．５時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって反応をリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後、分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０－３０％）によって分離および精製して、８８ｍｇの淡黄色油状液体を得、収率は、８０．０％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１６：
化合物ＱＹ－９－１０の合成：
２－（２－フルオロピリジン－３－イル）－２－オキソエチルアセテート（ＱＹ－９－１０）：２－フルオロピリジン（５．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコに加え、１２０ｍｌのテトラヒドロフランを加えた後に均一に溶解攪拌し、窒素ガス置換保護後に反応系を－７８℃に移し、リチウムジイソプロピルアミド（３０．４ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下し、滴下完了後にシュウ酸ジエチル（９．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻した後に２時間攪拌し続け、ＬＣ－ＭＳによって反応物が完全に消耗されるまでリアルタイムでモニターリングし、飽和塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチし、反応系を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発により酢酸エチルを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－４０％）によって分離および精製して、３．５４ｇの鮮やかな黄色油状液体を得、収率は、３４．９％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－１８の合成：
１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－９－１８）：ＱＹ－９－１０（２．８７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコに加え、２５ｍｌのＮ－メチルピロリドンを加えた後に均一に溶解攪拌し、氷浴条件下でヒドラジン水和物（０．８７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下し、０℃を維持しながら２０分間攪拌し、徐々に室温に戻した後に８０℃に加熱して一晩攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応物の完全消耗をモニターリングし、蒸留水を加え、膜ろ過後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝０－８０％）によって分離および精製して、１．３７ｇの黄赤色固体を得、収率は、４９％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－２１の合成：
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンｅ－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－９－２１）：ＱＹ－９－１８（１．３７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．５３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの氷酢酸に均一に混合し、１００ｍｌの丸底フラスコに加えて均一に攪拌し、室温下で液体臭素（３．４３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、１００℃に加熱した後に８時間攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応物の完全消耗をモニターリングし、徐々に室温に戻した後に反応を停止する。３Ｍチオモルホリン硫酸ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、分液漏斗に移し、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、蒸留水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、且つスピンドライして酢酸エチルを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－２５％）によって分離および精製して、０．２６ｇの白色固体を得、収率は、１３．４％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－２９の合成：
５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンｅ－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－９－２９）：ＱＹ－９－２１（２５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を７ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後に１５ｍｌの圧力瓶に移し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１５９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、６０℃に加熱して５時間攪拌し続け、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応物を完全に消耗した後、直接スピンドライしてジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－１５％）によって分離および精製して、２６９ｍｇの白色固体を得、収率は、８０．８％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－５１の合成：
５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンｅ－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－９－５１）：ＱＹ－９－２９（３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶に加え、５ｍｌの１，４－ジオキサンを均一に溶解させた後、ヨウ化ナトリウム（４３６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ‘－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に加熱し、マイクロ波で３時間反応させ、ＬＣ－ＭＳによって反応原料の完全消耗をモニターリングする。膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝５－１００％）によって分離および精製して、３５９ｍｇの黄褐色固体を得、収率は、８１．３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－５７の合成：
５－（ペルフルオロエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－９－５７）：ＱＹ－９－５１（３１６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶に加え、４ｍｌのジメチルスルホキシド均一に溶解させ、（ペンタフルオロエチル）トリメチルシラン（６０４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した後に８０℃にゆっくりと加熱して一晩反応させ、ＬＣ－ＭＳによって反応原料の完全消耗をモニターリングする。膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝５－１００％）によって分離および精製して、１０６ｍｇの無色透明油状液体を得、収率は、３４．１％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－７４の合成：
５－（ペルフルオロエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンｅ－３－カルボン酸（ＱＹ－９－７４）：ＱＹ－９－５７（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、ＬＣ－ＭＳによってモニターリングし、一晩攪拌した後に反応を完了し、回転蒸発によりテトラヒドロフランおよび水を除去した後、オイルポンプで吸引乾燥させ、分離および精製せずに次の段階の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）－。
化合物ＱＹ－９－７６の合成：
Ｎ－（４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）ベンジル）－５－（ペルフルオロエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンｅ－３－カルボキサミド（ＱＹ－９－７６）：ＱＹ－９－７４（０．１２ｍｍｏｌ）を８ｍｌの圧力瓶で３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＱＹ－８－３６（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温条件下で攪拌し続ける。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応完了後、５ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（アンモニア）＝０－２０％）によって分離および精製して、５２ｍｇの黄褐色固体を得、収率は、７６％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－９－７７の合成：
Ｎ－（４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）ベンジル）－５－（ペルフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンｅ－３－カルボキサミド（ＱＹ－９－７７）：ＱＹ－９－７６（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに均一に混合し、８ｍｌの圧力瓶に移し、室温条件下で、０．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応液に滴下し、均一に混合および攪拌する。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、１．５時間後に原料を完全に消耗し、丸底フラスコに移し、１０ｍｌのジクロロメタンを加え、スピンドライして有機溶媒混合物を除去し、３－４回繰り返し、ＨＰＬＣによって分離および精製して、３８ｍｇの白色固体を得、収率は、８７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１７：
化合物ＱＹ－１０－２１の合成：
Ｎ－（４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジル）－５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（ＱＹ－１０－２１）：１００ｍｌの丸底フラスコでＱＹ－６－１０３Ｂ（２７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、ＱＹ－８－２２（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を均一に攪拌した反応液に加え、室温条件下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら３．５時間反応させ続ける。ＬＣ－ＭＳによって基質の完全消耗をリアルタイムでモニターリングし、分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（アンモニア）＝０－２５％）によって分離および精製して、３４４ｍｇの淡黄色油状液体を得、収率は、６３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１８：
化合物ＱＹ－１０－４７の合成：
５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－１０－４７）：７５ｍｌ密閉管で、１５ｍｌのトルエン、および１－メチルピラゾール－４－カルボン酸エチルエステル（９６０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を順次加え、均一に攪拌した後に酢酸パラジウム（１３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ピバリン酸（１９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、塩化ベンジル（９４６ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳによって反応をモニターリングし、反応原料を完全に消耗し、酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移して後に蒸留水を加えて洗浄し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発により有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－４０％）によって分離および精製して、１９０ｍｇの淡黄色油状液体を得、収率は、１２．５％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１０－５６の合成：
５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＱＹ－１０－５６）：ＱＹ－１０－４７（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、１５ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を２ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応液に滴加し、均一に混合および攪拌した後に徐々に室温に戻し、ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、一晩攪拌して反応を完了し、１００ｍｌの丸底フラスコに移し、回転蒸発により有機溶媒および水を除去し、オイルポンプで吸引乾燥させ、分離および精製せずに直接次の段階の反応に使用する。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１５．１（Ｍ＋Ｈ）－。
化合物ＱＹ－１０－３９の合成：
Ｎ－（４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジル）－５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＱＹ－１０－３９）：ＱＹ－１０－５６（０．３１ｍｍｏｌ）を８ｍｌの圧力瓶で３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＱＹ－８－２２（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴下する。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、４時間後に原料を完全に消耗し、１０ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、５ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（アンモニア）＝０－２０％）によって分離および精製して、８９ｍｇの白色固体を得、収率は、６６％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法１９：
化合物ＱＹ－１２－８８の合成：
１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルエステル（ＱＹ－１２－８８）：１００ｍｌの丸底フラスコで１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温下で炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴条件下でヨードメタン（１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、１時間攪拌した後に徐々に室温に戻して１６時間攪拌し続ける。ＬＣ－ＭＳによって基質の完全消耗をリアルタイムでモニターリングし、反応を停止する。回転蒸発により有機溶媒を除去した後にジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、蒸留水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発によりジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０－９０％）によって分離および精製して、３０５ｍｇの白色粉末状固体を得、収率は、２２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１２－９５の合成：
５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルエステル（ＱＹ－１２－９５）：１５ｍｌの圧力瓶に、５ｍｌのトルエンおよびＱＹ－１２－８８（３０５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した後に酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、ピバリン酸（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、塩化ベンジル（２７４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。反応原料を完全に消耗した後、回転蒸発によりトルエンを除去し、酢酸エチルで反応液を希釈し、珪藻土を吸引ろ過した後に回転蒸発により有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－８０％）によって分離および精製して、１７３ｍｇの淡黄色透明油状液体を得、収率は、３５％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１３－１５の合成：
５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（ＱＹ－１３－１５）：ＱＹ－１２－９５（１７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、８ｍｌの圧力瓶に移し、水酸化リチウム一水和物（６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０．８ｍｌの蒸留水に溶解させ、室温下で反応液に滴下し、ＬＣ－ＭＳによって反応プロセスをリアルタイムでモニターリングし、５時間後に原料を完全に消耗し、回転蒸発により反応系中のすべての溶媒を除去し、粗生成物を精製せずにその後の合成に直接使用することができる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１３－１７の合成：
ベンジル－Ｎ－（４－ヨードベンジル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ＱＹ－１３－１７）：ＱＹ－１３－１５（０．７５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの圧力瓶で５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および４－ヨードベンジルアミン（１７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温条件下で攪拌し続ける。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、反応完了後、１５ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、分液漏斗に移し、１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ×２）で洗浄し、後処理して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し且つスピンドライしてジクロロメタンを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０－１００％）によって分離および精製して、１５３ｍｇの白色泡状固体を得、収率は、４７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１３－１９の合成：
Ｎ－（４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）ベンジル）－５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ＱＹ－１３－１９）：ＱＹ－１３－１７（１５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を８ｍｌの圧力瓶に加え、３ｍｌのジメチルスルホキシドを均一に溶解させた後、アデニン（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４，７－ジメトキシ－１，１０フェナントロリン（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。反応物を完全に消耗した後、膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝１０－１００％）によって分離および精製して、５５ｍｇの白色固体を得、収率は、３５％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法２０：
化合物ＱＹ－１３－１０の合成：
（Ｓ）－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）カルバメートｔ－ブチルエステル（ＱＹ－１３－１０）：（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチルアミン（２．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、２００ｍｌの丸底フラスコに移して、ジｔ－ブチルジカルボナート（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下し、室温下で一晩攪拌し、反応完了をモニターリングし、反応系を一緒にスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－４０％）によって分離および精製して、２．５０ｇの白色固体を得、収率は、８３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１３－２２の合成：
（Ｓ）－（１－（４－ヨードフェニル）エチル）カルバメートｔ－ブチルエステル（ＱＹ－１３－２２）：３０ｍｌ圧力瓶で、１０ｍｌの１，４－ジオキサン、およびＱＹ－１３－１０（１．５０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を順次加え、攪拌して均一に溶解させた後にヨウ化ナトリウム（１．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ‘－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護後に１１０℃に加熱して２４時間攪拌する。反応物を完全に消耗した後、膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後に有機溶媒をスピンオフし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝０－３０％）によって分離および精製して、１．６２ｇの黄白色固体を得、収率は、９３％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物ＱＹ－１３－２３の合成：
（Ｓ）－（１－（４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）フェニル）エチル）カルバメートｔ－ブチルエステル（ＱＹ－１３－２３）：
ＱＹ－１３－２２（１．６２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの圧力瓶に加え、２５ｍｌのジメチルスルホキシドを均一に溶解させた後、アデニン（７５５ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４４４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、４，７－ジメトキシ－１，１０フェナントロリン（１１２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱して一晩反応させる。反応物を完全に消耗した後、膜ろ過によって固体の不溶物を除去した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝１０－１００％）によって分離および精製して、６４６ｍｇの黄白色固体を得、収率は、３９％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１３－２８の合成：
（Ｓ）－９－（４－（１－アンモニアエチル）フェニル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＱＹ－１３－２８）：ＱＹ－１３－２３（１．４５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに均一に混合し、１００ｍｌの丸底フラスコに移し、室温条件下で、２．０ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応液に滴下し、均一に混合および攪拌する。ＬＣ－ＭＳによってリアルタイムでモニターリングし、４時間後に原料を完全に消耗し、２０ｍｌのジクロロメタンを加え、スピンドライして有機溶媒混合物を除去し、３－４回繰り返し、得られた生成物を精製せずに次の段階の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１２－６７の合成：
メチルヒドラジン塩酸塩（ＱＹ－１２－６７）：１－ＢＯＣ－２－メチルヒドラジン（７．３１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍｌの丸底フラスコに移し、氷浴条件下で３０ｍｌのジオキサンの塩化水素溶液をゆっくりと加え、氷浴中で３０分間攪拌し、室温下で一晩攪拌し続け、原料が完全に消耗した後、反応を停止する。３０ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、回転蒸発によりすべての有機溶媒を除去して、乳白色固体粉末を得、分離および精製せずに直接次の段階の反応に使用することができる。
化合物ＱＹ－１２－６９の合成：
１－ベンジリデン－２－メチルヒドラジン（ＱＹ－１２－６９）：ベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコに加え、２４ｍｌのテトラヒドロフランを加えた後に均一に溶解攪拌し、室温下でＱＹ－１２－６７（１．６０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を反応液に加え、７０℃に加熱して４時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーによって反応原料の完全消耗をモニターリングし、反応を停止し、膜ろ過によりろ過残渣を除去し、得られた粗生成物を次の段階の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１２－６６の合成：
（Ｅ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－４－フェニルブト－２－エン酸エチルエステル（ＱＹ－１２－６６）：２５０ｍｌの丸底フラスコでシアノ酢酸エチル（５．６５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのテトラヒドロフランに均一に溶解させ、氷浴条件下で水素化ナトリウム（６０％ｗｔ）（２．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、反応系を徐々に室温に戻して１０分間攪拌した後にフェニルアセチルクロリド（６．４４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに混合して上記の反応液に滴下する。薄層クロマトグラフィーによってモニターリングし、４．５時間後に原料が残らず、反応を停止する。蒸留水を加えて反応をクエンチし、回転蒸発によりテトラヒドロフランを除去した後に５０ｍｌのジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、２０ｍｌの蒸留水を加えて洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０－３０％）によって分離および精製して、４．１６ｇの橙黄色油状液体を得、収率は、４３％である。
化合物ＱＹ－１２－７０の合成：
（Ｅ）－３－クロロ－２－シアノ－４－フェニルブト－２－エン酸エチルエステル（ＱＹ－１２－７０）：ＱＹ－１２－６６（２．０８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのオキシ塩化リンに均一に溶解させ、氷浴条件下でトリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下し、反応系を徐々に室温に戻して５分間攪拌した後に８８℃に加熱する。薄層クロマトグラフィーによってモニターリングし、１時間後に原料が残らず、反応を停止する。反応系を氷水にゆっくりと滴下して反応をクエンチし、分液漏斗に移して後に酢酸エチル（４０ｍｌ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、１Ｎ希塩酸（１０ｍｌ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－３５％）によって分離および精製して、９５０ｍｇの淡黄色油状液体を得、収率は、４２％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１２－７３の合成：
３－アミノ－５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－１２－７３）：ＱＹ－１２－６９（１．４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＱＹ－１２－７０（１．８６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を２１ｍｌのテトラヒドロフランに均一に溶解させ、室温下で４時間攪拌した後に回転蒸発により有機溶媒を除去し、２１ｍｌのエタノールを加えて反応系を攪拌混合し、その後２．４ｍｌの１２Ｎ濃塩酸を加え、加熱灌流しながら一晩攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応完了をモニターリングし、反応を停止する。回転蒸発によりすべての溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（アンモニア）＝０－２０％）によって分離および精製して、１．０５ｇの黄褐色泡状固体を得、収率は、５４％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１２－７８の合成：
５－ベンジル－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－１２－７８）：ＱＹ－１２－７３（３５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトニトリルおよび６ｍｌの蒸留水に均一に溶解させ、氷浴条件下で濃硫酸（２６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した後に亜硝酸ナトリウム（１０２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を３ｍｌの蒸留水に溶解させて上記の反応系にゆっくりと滴下し、氷浴下で５分間攪拌した後に室温にゆっくりと戻して１時間攪拌し、ヨウ化カリウム（６７２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を３ｍｌの蒸留水に溶解させ、氷浴条件下で反応系にヨウ化カリウム水溶液を滴下し、０℃に維持しながら１時間攪拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応完了をモニターリングし、反応を停止する。チオモルホリン硫酸ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、その後分液漏斗に移して酢酸エチル（２０ｍｌ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、蒸留水（１０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－５０％）によって分離および精製して、１５０ｍｇの黄色固体を得、収率は、３０％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１２－７９の合成：
エチル（Ｅ）－５－ベンジル－３－（２－エトキシビニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＱＹ－１２－７９）：
ＱＹ－１２－７８（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルおよび０．４ｍｌの蒸留水に溶解させた後に８ｍｌの圧力瓶に加え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－１－エトキシエチレン－２－ボロン酸ピナコールエステル（１６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、均一に混合および攪拌した後、窒素ガス保護下で反応させ、且つ９０℃にゆっくりと加熱して一晩反応させる。ＬＣ－ＭＳによって反応完了をモニターリングし、反応を停止し、反応液を膜でろ過した後にＣ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝１０－１００％）によって分離および精製して、１１２ｍｇの黄褐色固体を得、収率は、８７％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１２－８４の合成：
５－ベンジル－１－メチル－３－（２－オキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－１２－８４）：
ＱＹ－１２－７９（１１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後に８ｍｌの圧力瓶に加え、氷浴条件下で１．５ｍｌの６Ｍ塩酸水溶液を反応液に滴下し、室温下で一晩攪拌する。ＬＣ－ＭＳによって反応完了をモニターリングした後に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてＰＨを弱塩基性に調節し、反応系を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、回転蒸発により有機溶媒を除去し、粗生成物を得、次の段階の反応に直接使用する。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１３－３２の合成：
（Ｓ）－３－（２－（（１－（４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－５－ベンジル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルエステル（ＱＹ－１３－３２）：ＱＹ－１２－８４（１．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，２－ジクロロエタンに均一に混合し、３０ｍｌの圧力瓶に加えて攪拌し、ＱＹ－１３－２８（１．０８ｇ、４．２４ｍｍｏ）、氷酢酸（３０６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ－ＭＳ反応完了をモニターリングし、反応を停止する。回転蒸発により有機溶媒を除去し、ジメチルスルホキシド溶液を反応系と均一に混合した後に膜ろ過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（水：アセトニトリル＝１０－１００％）によって分離および精製して、５８６ｍｇの黄緑色泡状固体を得、収率は、６６％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物ＱＹ－１３－３３の合成：
（５－（Ｓ）－５－（１－（４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）フェニル）エチル）－３－ベンジル－２－メチル－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（ＱＹ－１３－３３）：ＱＹ－１３－３２（２６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのキシレンに均一に混合し、４０ｍｌの圧力瓶に移して攪拌し、室温下でトリメチルアルミニウム（１．５０ｍｍｏ）を反応液にゆっくりと滴下し、窒素ガス保護後に徐々に１２０℃に昇温させ、一晩攪拌し、反応を停止する。反応液を徐々に室温に戻した後に蒸留水を滴下して反応をクエンチし、ロシュ塩溶液を加えて３０分間攪拌し、２０ｍｌの酢酸エチルを加えて反応系を希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、且つ回転蒸発により有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（アンモニア）＝０－２０％）によって分離および精製して、１０５ｍｇの橙黄色油状液体を得、収率は、４４％である。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の方法に従って、異なる合成基質を置き換えることにより、表Ａに示される化合物を得る。
表Ａ
表Ａに示される化合物のＮＭＲデータは、次のとおりである。
ＱＹ－５－３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１０（ｓ，０．５Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－５－４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－５－６２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－６－１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－６－１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－７－２Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－７－２Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｙ－７－１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－７－３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－７－６５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－８－７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－８－３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－８－３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－８－４２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，５Ｈ），７．０７－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－８－４３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－８－４８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－８－５８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－８－６０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－９－３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－９－３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７４－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．４Ｈｚ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－９－４１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－９－５０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－９－６９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－９－７０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋．
ＱＹ－９－７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．８２（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１０－２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１０－３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１０－４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１０－６５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．５Ｈｚ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１０－７３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－６８Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，８Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－６８Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－６９Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，８Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－６９Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，８Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－７４Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－７４Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－７６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８０－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－７９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－８０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－１０２Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－１０２Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１１－１０４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１２－４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１２－３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１２－４７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１２－５１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１２－９０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１２－９７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１２－１００：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１２－１０２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１３－１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１３－２９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１３－３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１３－３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１３－５０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＱＹ－１５－５９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，０．３５Ｈ），８．８０（ｓ，０．６５Ｈ），８．３６（ｓ，０．６５Ｈ），８．１６（ｓ，０．３５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６５Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＥＴ－０９３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＥＴ－０９３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－１３－３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－１３－３６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－１３－４６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－１５－４８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－１５－６７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－１５－６８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－１６－３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，４Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＸＨＪ－２－８８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｍ，１Ｈ），８．６６－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＸＨＪ－４－３６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＸＨＪ－４－４８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２０－９４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２０－１０６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，３Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２１－１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９６－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２１－２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２１－８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５ －７．１８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２１－１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，４Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２１－１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２１－１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２１－３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＺＳＱ－２２－９６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物学的試験例
試験例で使用される対照化合物の構造は、次のとおりである。
生物学的試験例１．プログラム細胞壊死に対するＲＩＰＫ１阻害剤の阻害活性試験
採用される生物学的試験スキームは、次のとおりである。ＴＮＦによって誘導されるＦＡＤＤ（Ｆａｓ関連死亡ドメイン）欠失Ｊｕｒｋａｔ細胞およびＬ９２９プログラム細胞壊死に対する化合物の影響。
プログラム細胞壊死に対する本発明の化合物の阻害効果を細胞レベル検証するために、ＲＩＰ１経路に緊密に関連する細胞タイプ、即ち、ＦＡＤＤ欠損Ｊｕｒｋａｔ細胞（ヒト末梢血白血病Ｔ細胞株）およびＬ９２９細胞を選択し、それぞれ二つの異なる刺激方法を採用する。腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）を単独で使用するか、またはＴＮＦαをミトコンドリア由来のシステインアスパラギン酸活性化剤（ＳＭＡＣ）ＳＭ１６４と併用して、化学発光値を検出して細胞生存率を計算し、プログラム細胞壊死を阻害する化合物の生物活性を得る。
方法：ＦＡＤＤ欠損Ｊｕｒｋａｔ細胞：ＦＡＤＤ欠損Ｊｕｒｋａｔ細胞（ヒト末梢血白血病Ｔ細胞株）をインビトロで培養し、対数成長期まで成長させた後、細胞を収集し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨て、細胞濃度を２．５×１０５／ｍｌに調整し、細胞を３８４ウェルプレートに接種し、ウェルあたり４０μｌである。細胞培地で希釈したＳＭ１６４（５０ｎＭ）および化合物を対応するウェルにそれぞれ５μＬ加え、３７℃で１時間前処理した後、刺激群では、各ウェルに細胞培地で希釈した５μＬのＴＮＦα（５０ｎｇ／ｍＬ）を加え、対照群では、５μＬの培地を加える。細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて１４時間培養した後、各ウェルに１５μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加え、室温下で３０分間インキュベートし、化学発光値（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）を検出して細胞内のＡＴＰレベルを測定する。刺激されないＤＭＳＯ対照ウェルを１００％細胞生存率とする。Ｌ９２９細胞：外部で培養したＬ９２９細胞（マウス線維芽細胞）を消化した後に６．２５×１０４／ｍｌに希釈し、細胞を３８４ウェルプレートに接種し、ウェルあたり４０μｌである。細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて１２時間培養する。細胞培地で希釈したＳＭ１６４（５００ｎＭ）および化合物を対応するウェルにそれぞれ５μＬ加え、３７℃で１時間前処理した後、刺激群では、各ウェルに細胞培地で希釈した５μＬのＴＮＦα（５００ｎｇ／ｍＬ）を加え、対照群では、５μＬの培地を加え、細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて１４時間培養した後、各ウェルに１５μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加え、室温下で３０分間インキュベートし、化学発光値（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）を検出して細胞内のＡＴＰレベルを測定する。刺激されないＤＭＳＯ対照ウェルを１００％細胞生存率とする。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄ統計ソフトウェアを使用して、化合物のＥＣ５０値を計算する。結果は、図１および表１に示されたとおりである。
表１．プログラム細胞壊死に対するＲＩＰＫ１阻害剤の阻害活性試験結果
図１および表１の実験結果によれば、ＴＮＦα単独刺激またはＳＭ１６４併用刺激のいずれかの場合であっても、ＱＹ－１０－４０、ＱＹ－１１－７６、ＱＹ－１１－１０２Ａ／Ｂ、ＱＹ－１２－１００、ＱＹ－１３－１９、ＱＹ－１３－３１、ＱＹ－１３－３３、ＱＹ－１５－５９およびＥＴ－０９３５等の本発明の好ましい化合物は、ヒトＦＡＤＤ欠損Ｊｕｒｋａｔ細胞に対して、臨床阻害剤ＧＳＫ２９８２７７２よりも強力なプログラムされた壊死の阻害活性を示し、ＧＳＫ２９８２７７２がほとんど不活化されたマウスＬ９２９細胞では、本発明の好ましい化合物ＱＹ１０－４０，ＱＹ－１１－７６およびＱＹ－１１－１０２Ａ／Ｂ等の複数の化合物は、依然としてプログラム壊死の発生を十分に阻害することができることを示す。ＱＹ１０－４０は、１ｎＭ以上の濃度でＴＮＦαによって誘導されるＦＡＤＤ欠損Ｊｕｒｋａｔ細胞またはＬ９２９細胞のプログラム壊死を基本的に完全に阻害することができ、１０００倍の有効阻害濃度（１μＭ）で、細胞毒性を示さない。
生物学的試験例２．ＲＩＰＫ１阻害剤の肝臓ミクロソーム安定性試験
採用される生物学的試験スキームは、次のとおりである。ヒトまたはマウス肝臓ミクロソームにおける試験対象化合物の半減期。
肝臓ミクロソームは、薬物代謝に関与する様々な酵素、特にシトクロムＰ－４５０を含むことにより、生体における薬物代謝の主要な組織の一つである。肝臓ミクロソームにおける化合物の安定性は、その生体の薬物動態の安定性に一定に関連する。従って、ヒトまたはマウスの肝臓ミクロソームにおける様々な化合物の半減期を試験することにより、インビボでの化合物の相対的な安定性を大まかに予測することができる。試験結果は、表２に示されたとおりであり、具体的な方法は、次のとおりである。
方法：０．７５μＬ、０．５ｍＭのサンプル（試験対象化合物、および対照物質ベラパミル）を取り、９．３８μＬ、２０ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム（ヒトおよびマウス）を２３９．８８μＬのＰＢＳ（氷上）に加え、３０μＬチューブのサンプルに分注し、３７℃の恒温水槽に入れて５分間インキュベートし、次いですべてを取り出す。０時刻で対照群サンプルに９０μＬの氷アセトニトリルを加え、次いで１５μＬの３ｍＭ ＮＡＤＰＨ溶液を順次加え、一緒に３７℃の恒温水槽に入れてインキュベートし、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、６０分間後に対応するサンプルをそれぞれ取り出し、９０μＬの氷アセトニトリルを加えてクエンチする。すべてのサンプルはを１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清液を液相瓶に入れてＬＣ－ＭＳ分析する。
表２．ＲＩＰＫ１阻害剤の肝臓ミクロソーム安定性試験結果
実験結果によれば、ＱＹ－１０－４０等の複数の代表的なＲＩＰＫ１阻害剤は、ヒトまたはマウスの肝臓ミクロソームにおいて良好な安定性を示すことを示す。
生物学的試験例３．ＲＩＰＫ１タンパク質キナーゼ活性に対する代表的な化合物ＱＹ－１０－４０の影響を試験する。
採用される生物学的試験スキーム：ＲＩＰＫ１（１－３３０）タンパク質キナーゼ活性に対する化合物ＱＹ－１０－４０の影響を試験する。インビトロで精製したＲＩＰＫ１（１－３３０）タンパク質は、完全なキナーゼ活性ドメインを維持し、また良好なキナーゼ活性を維持する。様々な濃度のＡＴＰ環境においてＲＩＰＫ１のキナーゼ活性の阻害における本発明の化合物のＩＣ５０によって、化合物とＲＩＰＫ１との結合方法を得る。既知のＲＩＰＫ１ ＡＴＰ非競合阻害剤のＮｅｃ－１ｓを対照として使用する。
インビトロキナーゼ反応のプロセスは、基質濃度に関係し、基質競合阻害剤の効果は、基質濃度の変化によって激しく変化し、基質非競合阻害剤の効果は、基質濃度の変化によって変化しない。キナーゼのＡＴＰ競合阻害剤は、ＡＴＰと結合部位を競合することにより、キナーゼ活性を阻害し、ＡＴＰ結合部位の保存性のため、ＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤は、一般に特異性が低くなる。対照的に、ＡＴＰ非競合キナーゼ阻害剤は、一般に特異性が高くなる。
方法：３８４ウェルプレートに最終濃度が２μＭであるＲＩＰＫ１（１－３３０）タンパク質および対応する濃度のＡＴＰ（１Ｘ ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ）をそれぞれ加え、最終濃度は、５μＬであり、各群に少なくとも三つの補助ウェルを設定し、３７℃下で２時間反応させる。５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加え、当該試薬は、キナーゼ反応を停止させ、反応系中の残留ＡＴＰを除去するために使用される。室温下で４０分間静置する。１０μＬのキナーゼ検出試薬（Ｋｉｎａｓｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ）を加え、当該試薬は、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、またシステムにＡＴＰを検出するルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）およびルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を導入するために使用される。室温下で１時間反応させる。７５００ファストリアルタイムＰＣＲシステム（Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して発光を検出する。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄ統計ソフトウェアを使用して、キナーゼ反応を阻害する化合物のＩＣ５０を計算する。実験結果は、図２を参照する。
実験結果によれば、代表化合物ＱＹ－１０－４０は、ＲＩＰＫ１キナーゼに対して濃度依存的な有効な阻害を示し、その有効半阻害濃度は、２１９ｎＭであり、対照Ｎｅｃ－１ｓよりも優れることを示す（有効半阻害濃度は、４９９ｎＭである）。
生物学的試験例４．プログラム細胞壊死経路に対する代表的な阻害剤の影響
採用される生物学的試験スキームは、次のとおりである。ＴＮＦαによって誘導されるＦＡＤＤ欠損ＪｕｒｋａｔまたはＬ９２９プログラム細胞壊死経路における重要なシグナルに対する化合物の影響を試験し、既知のＲＩＰＫ１ ＡＴＰ非競合阻害剤Ｎｅｃ－１ｓおよび臨床阻害剤ＧＳＫ２９８２７７２を対照として使用する。
ＴＮＦαによって誘導されるＮｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓは、Ｎｅｃｒｏｓｏｍｅ（ＣｏｍｐｌｅｘＩＩｂ）と呼ばれる複合体を介してシグナルを伝達し、この複合体は、ＴＲＡＤＤ、ＦＡＤＤ、カスパーゼ８（Ｃａｓｐａｓｅ－８）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ３およびＭＬＫＬを含む。ＲＩＰＫ１のキナーゼ活性は、プログラム細胞壊死の調節において重要な役割を果たすことが示される。プログラム細胞壊死プロセスにおいて、ＲＩＰＫ１は、自己リン酸化によって活性化され、ここで、１６６番目のセリンは、主要なリン酸化部位の一つである。プログラム細胞壊死が発生した後、オリゴマー化されたＭＬＫＬは、細胞膜に移動し、カルシウム流入の方法を介して細胞死を媒介する。
本発明の化合物がＲＩＰＫ１の活性を阻害することによってプログラム細胞死を阻害するかどうかを検証し、プログラム細胞壊死経路のシグナルの変化を検出するために、本発明の化合物を使用してＦＡＤＤ欠損ＪｕｒｋａｔまたはＬ９２９細胞を処理し、ＴＮＦαを加えてプログラム壊死を誘導した後、細胞を収集し、ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔを使用してＲＩＰＫ１のリン酸化およびＭＬＫＬのオリゴマー化を検出する。
方法：ＦＡＤＤ欠損Ｊｕｒｋａｔ細胞またはＬ９２９細胞をインビトロで培養し、対数成長期まで成長させた後、細胞を収集し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨て、細胞濃度を１×１０６／ｍＬに調整する。１２ウェル細胞培養プレートで、各ウェルに１ｍｌの細胞を加え、各ウェルに０．２μＬの５０ｍＭ濃度の薬物のＤＭＳＯ溶液または純粋なＤＭＳＯ対照を加え、１時間前処理する。刺激群では、各群に濃度が１００μｇ／ｍｌである０．５μＬのＴＮＦα（ＰＢＳ溶液）を加え、細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて４時間培養した後、３０００ｒｐｍで３分間遠心分離して細胞を収集し、予冷ＰＢＳ溶液で２回洗浄する。上清を可能な限り除去し、細胞沈降に２００μＬのＲＩＰＡ細胞溶解液を加え、４℃のシェーカーに入れて３０分間溶解させた後、１５０００ｒｐｍで４℃で１５分間遠心分離し、上清の細胞溶解液を取る。ＢＣＡタンパク質定量化キットを使用して、各群のタンパク質含有量を検出し、ＰＩＰＡ溶解液を使用してタンパク質の量を調整し、最終体積を１００μＬにする。サンプルをｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔで同定する。Ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ：１００μＬの細胞溶解液に２５μＬの５×タンパク質ｌｏａｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを加え、９５℃で１０分間加熱する。サンプルを冷却した後、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（９％）ゲルを使用して６０Ｖで電気泳動し、３０分後に１２０Ｖに切り替えて、先頭のバンドがゲルの底に電気泳動されるまで待つ。ｔｕｒｂｏセミドライ転写システムを用いて、０．２Ａの定電流で８０分間転写し、ゲル中のタンパク質をウェル直径の大きさが０．２μＬであるＰＣ膜に転写する。転写したＰＣ膜を５％脱脂粉乳（ＴＢＳＴ溶液）に２時間ブロッキングし、対応する一次抗体を用いて４℃で１２時間インキュベートする。ＴＢＳＴで３回洗浄し、毎回１０分である。対応する二次抗体を用いて室温下で２時間インキュベートする。ＴＢＳＴで３回洗浄し、毎回１０分である。ＥＣＬ発光液を使用して、発光シグナルをインキュベートおよび検出する。実験結果は、図３に示されたとおりである。
実験結果によれば、代表的な化合物ＱＹ－１０－４０は、１．６ｎＭでＪｕｒｋａｔ細胞のＲＩＰＫ１自体のリン酸化および下流のタンパク質ＭＬＫＬのリン酸化を効果的に阻害することができ、その阻害効果は、ＧＳＫ２９８２７７２よりわずかに優れ、Ｎｅｃ－１ｓよりはるかに優れ、Ｌ９２９細胞において、ＱＹ－１０－４０は、別の二つよりもはるかに優れることを示す。
生物学的試験例５．プログラム細胞壊死に対するＲＩＰＫ１阻害剤の阻害活性試験
採用される生物学的試験スキームは、次のとおりである。ＲＩＰＫ１ Ｓ１６１Ｅ突然変異ＭＥＦｓ細胞（マウス胚線維芽細胞）プログラム壊死に対する化合物の影響。
関連する炎症の進行段階では、細胞内のＲＩＰＫ１が高度に活性化され、報告されたＲＩＰＫ１阻害剤は、新しく合成された活性化されないＲＩＰＫ１キナーゼタンパク質を阻害する傾向が強く、高度に活性化されたＲＩＰＫ１に対する阻害が弱いため、関連する炎症に対する介入効果も弱く、遅くなる。細胞レベルで高度に活性化されたＲＩＰＫ１キナーゼに対する本発明の化合物の阻害効果を検証するために、ＲＩＰＫ１ Ｓ１６１Ｅ（ＲＩＰＫ１がリン酸化された後の活性化状態を模擬する）を安定的に発現するＭＥＦｓ細胞を選択し、ＴＮＦα－ＳＭ１６４－ｚＶＡＤ（Ｃａｓｐａｓｅ阻害剤、アポトーシスの発生を阻害するために使用される）（ＴＳＺ）と併用して、プログラム細胞壊死を誘導し、化学発光値を検出することによって細胞生存率を計算することにより、プログラム細胞壊死を阻害する化合物の生物活性を得る。
方法：ＲＩＰＫ１を補充したＭＥＦｓ細胞：ＲＩＰＫ１を安定的にノックアウト細胞に、それぞれＷＴ－ＲＩＰＫ１、Ｓ１６１Ａ－ＲＩＰＫ１およびＳ１６１Ｅ－ＲＩＰＫ１を補充し、対数成長期まで安定的に発現および培養し、細胞を収集し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨て、細胞濃度を５×１０４／ｍｌに調節し、細胞を３８４ウェルプレートに接種し、各ウェルは、４０μＬである。細胞培地で希釈したＳＭ１６４（１００ｎＭ）、ｚＶＡＤ（５０μＭ）および化合物を対応するウェルにそれぞれ５μＬ加え、３７℃で１時間前処理した後、刺激群では、各ウェルに細胞培地で希釈した５μＬのＴＮＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）を加え、対照群では、５μＬの培地を加える。細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に入れて１２時間培養した後、各ウェルに１５μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加え、室温下で３０分間インキュベートし、化学発光値（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）を検出して細胞内のＡＴＰレベルを測定する。刺激されないＤＭＳＯ対照ウェル（Ｃｔｒｌ）を１００％細胞生存率とする。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄ統計ソフトウェアを使用して、化合物のＥＣ５０値を計算する。結果は、図４に示されたとおりである。
実験結果によれば、ＲＩＰＫ１ ＷＴを発現するＭＥＦｓ細胞において、代表的な化合物ＱＹ－１０－４０、ＱＹ－１１－７６およびＱＹ１１－７７（すべては、６００ｎＭである）ならびにＮｅｃ－１ｓ、ＧＳＫ２９８２７７２（すべては、１０μＭである）は、すべてプログラム壊死の発生を効果的に阻害することができることを示す。ＲＩＰＫ１ Ｓ１６１Ｅ突然変異体を発現するＭＥＦｓ細胞において、代表的な化合物ＱＹ－１０－４０、ＱＹ－１１－７６およびＱＹ１１－７７は、６００ｎＭで、刺激下で発現が発生するプログラム壊死を有意に阻害でき、対照的に、Ｎｅｃ－１ｓは、１０μＭの濃度で阻害を示さす、ＧＳＫ２９８２７７２は、弱い阻害しか示さない。従って、高度に活性化されたＲＩＰＫ１に対する代表的な化合物の阻害効果は、別の二つよりもはるかに優れる。
生物学的試験例６．代表的な化合物ＱＹ－１０－４０の薬物動態性質
採用される生物学的試験スキームは、次のとおりである。マウス生体における化合物の薬物代謝試験。
生体でキナーゼ群に対する本発明の化合物の選択性を検証するために、代表的な化合物ＱＹ－１０－４０を選択し、強制経口投与（ＰＯ、１０ｍｇ／ｋｇ）または静脈内注射（ＩＶ、１ｍｇ／ｋｇ）の段階投与方法を使用して、マウス（ｎ＝３）における化合物の薬物動態性質を試験する。実験結果は、図５に示されたとおりである。
結果によれば、ＱＹ－１０－４０段階投与後、マウスの体内ですぐにピーク値に達し、より優れたバイオアベイラビリティ（Ｆ）および半減期（Ｔ１／２）を示し、１０ｍｇ／ｋｇの強制経口投与後２４時間で、ほとんどの場合、血中薬物濃度は、有効阻害濃度（１０ｎＭ）を超えて安定して維持される。
生物学的試験例７．ＴＮＦαによって引き起こされる全身性炎症反応症候群に対する代表的な化合物ＱＹ－１０－４０の影響
採用される生物学的試験スキーム：腫瘍壊死因子ＴＮＦαの尾静脈内注射は、マウスに全身性炎症反応症候群の発生を誘発し、マウスの体温を低下させ、且つ死亡する。ＴＮＦαによって引き起こされる全身性炎症反応症候群に対する代表的な化合物ＱＹ－１０－４０の影響を試験紙、マウスの体温の変化および死亡状況をモニターリングする。既知のＲＩＰＫ１阻害剤Ｎｅｃ－１ｓを対照として使用し、臨床阻害剤ＧＳＫ２９８２７７２は、マウスＲＩＰＫ１に対する阻害活性が弱いため、使用しない。
炎症性ストームと呼ばれる全身性炎症反応症候群とは、重度の感染症、多発性外傷、火傷、虚血再灌流、急性膵炎等の感染性または非感染性損傷によって引き起こされる全身性非特異的炎症反応を指す。当該条件下で、大量の炎症因子が放出され、重症の場合、体の炎症反応が制御不能になり、多臓器不全、死に至ることさえある。
方法：必要な濃度に応じて試験対象化合物を前日に０．５％カルボキシメチルセルロースに溶解させ、一晩超音波処理する。各マウスに２００μｌを強制経口投与し、２０分後、１０ｍｇのＴＮＦα（１２５μｌのＰＢＳに溶解する）を尾静脈内注射する。注射後に赤外線温度計でマウスの体温変化をモニターリングする。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄ統計ソフトウェアを使用して、化合物の影響を計算する。実験結果は、図６に示されたとおりである。
実験結果によれば、阻害剤の関与がない場合、ＴＮＦαを注射してから６時間内にすべてのマウスが死亡し、化合物ＱＹ－１０－４０は、低用量（２ｍｇ／ｋｇ）で、ＴＮＦαによって引き起こされる体温の低下、炎症反応および死に効果的に抵抗でき、同じ用量下での効果は、Ｎｅｃ－１ｓよりも優れる。
生物学的試験例８．マウスにおけるＲＩＰＫ１Ｋ６１２Ｒ／Ｋ６１２Ｒ突然変異によって誘導される消化系慢性炎症に対する代表的な化合物の影響
採用される生物学的試験スキーム：ＲＩＰＫ１Ｋ６１２Ｒ／Ｋ６１２Ｒ遺伝子突然変異マウスをモデルマウスとして使用し、自発性腸炎に対する代表的な化合物ＱＹ－１０－４０またはＱＹ－１３－１９の影響を試験する。既知のＲＩＰＫ１阻害剤Ｎｅｃ－１ｓを対照として使用する。
Ｋ６１２Ｒ突然変異は、細胞内ＲＩＰＫ１レベルの減少につながるが異常に活性化され、プログラム壊死およびｃａｓｐａｓｅ－１活性化に敏感になり、ＴＬＲｓシグナル伝達を応答する。ＲＩＰＫ１Ｋ６１２Ｒ／Ｋ６１２Ｒマウスには、年齢依存性ＲＩＰＫ１の発現低下および異常な活性化、自発性腸炎症および脾腫等の反応が現れる。
方法：必要な濃度に応じて前日に試験対象化合物を０．５％カルボキシメチルセルロースに溶解させ、一晩超音波処理する。マウスの強制経口投与体積は、０．１ｍｌ／１０ｇ体重都市、週３回体重を測定し、実験終了時にサンプルを収集する。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄ統計ソフトウェアを使用して、化合物の影響を計算する。
図７ＡおよびＢは、マウス体重変化および臓器係数（臓器重量／体重）に対する代表的な化合物ＱＹ－１０－４０、ＱＹ－１３－１９および対照化合物Ｎｅｃ－１ｓの影響結果を示す。
実験結果によれば、化合物ＱＹ－１０－４０またはＱＹ－１３－１９は、マウスの体重および脾臓器官係数にＫ６１２Ｒ突然変異によって誘発される消化系炎症に対応する影響を阻害でき、より低い用量（２５ｍｇ／ｋｇ）下での治療効果は、対照化合物Ｎｅｃ－１ｓ（５０ｍｇ／ｋｇ）よりも優れる。
生物学的試験例９．代表的な化合物ＱＹ－７－２Ｂとヒト組換えＲＩＰＫ１タンパク質との共結晶化およびその構造解析
方法：昆虫細胞Ｓｆ９で組換えヒトＲＩＰＫ１の触媒ドメイン切断型タンパク質（アミノ酸残基１－２９４およびＣ２３Ａ、Ｃ１２７Ａ、Ｃ２３３Ａ、Ｃ２４０Ａの四重突然変異を含む）を発現および精製し、約９ｍｇ／ｍｌに濃縮し、ＱＹ－７－２Ｂ（最終濃度は、２．５ｍＭである）を加え、１８℃下で、ハンギングドロップ方法および水蒸気拡散法によって共結晶を形成する。Ｘ線回折法によってＲＩＰＫ１およびＱＹ－７－２Ｂの共結晶の結晶回折データを収集し、データ分析により、解像度が３．１Åである共結晶内部の電子雲分布構造を決定し、ＣＯＯＴおよびＰＨＥＮＩＸ等のソフトウェアを介して、ＲＩＰＫ１組換えタンパク質分子与と分子ＱＹ－７－２Ｂとの原子レベルでの三次元結合モデルをシミュレートする。
図８は、代表的なＱＹ－７－２ＢとヒトＲＩＰＫ１タンパク質キナーゼドメインとの共結晶構造を示し、本発明の一連の化合物と対照化合物ＧＳＫ２９８２７７２とのＲＩＰＫ１タンパク質結合モードでの違いを示す。具体的には、ＱＹ－７－２ＢおよびＧＳＫ２９８２７７２は、すべてＲＩＰＫ１キナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケット近くの疎水性アロステリックポケットを占め、当該ポケット近くのＬｅｕ１５７向性を外向きに維持するため、ＲＩＰＫ１は不活性状態で安定する。ＧＳＫ２９８２７７２とは異なり、ＱＹ－７－２Ｂの一部は、ＡＴＰ結合ポケットのヒンジ領域に延び、Ｍｅｔ９５残基と水素結合効果を形成し、ＲＩＰＫ１との相互作用をさらに安定させ、それによって後者に対する阻害効果を増強させる。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (11)

  1. 化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
    前記化合物は、式Ｉに示されたとおりであり、
    ここで、
    環Ａは、置換または非置換の９－１０員窒素含有ヘテロアリール基であり、ここで、前記９－１０員窒素含有ヘテロアリール基は、環原子として１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子を含み、
    ｎ＝０、１または２であり、
    Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｓ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲ６－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂからなる群から選択され、
    各Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択されるか、または二つのＲｂは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、Ｒｂに結合したＮに加えて、前記ヘテロシクロアルキル基は、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
    Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
    環Ｂは、置換または非置換のＣ６－１０アリール基、置換または非置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
    Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、なし、
    からなる群から選択される二価基であり、
    またＬ１およびＬ２は、同時になしではなく、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
    環Ｃは、なしまたは
    であり、ここで、Ｗは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｎ、Ｃ（Ｒｃ）、およびＮ（Ｒｄ）からなる群から選択され、
    Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択されるか、
    または、環Ｃが
    であり、Ｌ１は、
    であり、且つＬ２がなしである場合、Ｒ３は、Ｌ１と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、Ｌ１中の－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択されるか、
    または、環Ｃがなしであり、且つＬ２が
    である場合、Ｒ３およびＲ５は、それらに結合する原子とともに、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
    環Ｄは、置換または非置換のＣ６－１０芳香族環、および置換または非置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
    特に明記しない限り、前記置換とは、基上の水素原子が、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（＝（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＲ２、－ＣＯＯＲ、Ｒによって任意に置換されたＣ６－１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有するＲによって任意に置換された５－１０員ヘテロアリール基、Ｒによって任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有するＲによって任意に置換された５－１２員ヘテロシクロアルキル基、Ｒによって任意に置換された－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール基、Ｒによって任意に置換された－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ、ＳおよびＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有する５－１０員ヘテロアリール基、Ｒによって任意に置換された－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｒによって任意に置換された－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ、ＳおよびＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有する５－１２員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、１、２、３、または４個等）の置換基によって置換されることを指し、
    Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基からなる群から選択されることを特徴とする、前記化合物。
  2. Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｓ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲ６－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物は、式ＩＩに示されたとおりであり、
    ここで、
    環Ｃは、
    であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択されるか、
    または、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、当該－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
    環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、式Ｉで定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、式ＩＩＩに示されたとおりであり、
    ここで、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒａ）からなる群から選択され、またＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち最大三つが、Ｎであり、
    Ｒａは、それぞれ独立して、なし、Ｈ、置換または非置換のＣ１－６アルキル基からなる群から選択され、
    環Ｃは、
    であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択されるか、
    または、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、当該－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基、置換または非置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群から選択され、
    環Ｂ、環Ｄ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、式Ｉで定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１または２に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、式ＩＶ－１またはＩＶ－２に示されたとおりであり、
    ここで、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒａ）からなる群から選択され、またＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち最大三つが、Ｎであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基からなる群から選択されるか、
    または、Ｒ３は、環原子Ｗと、当該－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、ここで、前記飽和複素環は、Ｒ３に結合したＮに加えて、環原子として０、１または２個の別のヘテロ原子をさらに含み、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基からなる群から選択され、
    環Ｂ、環Ｄ、Ｗ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、式Ｉで定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１または２に記載の化合物。
  6. 環Ｂおよび環Ｄは、それぞれ独立して、非置換のフェニル基であるか、またはハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基からなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されるフェニル基であることを特徴とする
    請求項５に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、表Ａから選択されることを特徴とする
    請求項１または２に記載の化合物。
  8. 請求項３に記載の化合物の調製方法であって、
    ｉ．前記調製方法は、方法１であり、また前記方法１は、
    不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ａに示される化合物と式ＩＩ－２Ｂに示される化合物とを反応させて、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を得る段階を含み、
    ここで、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のＣ１－４アルキル基からなる群から選択され、
    環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式ＩＩで定義されたとおりであるか、
    または、
    ｉｉ．前記方法は、方法２であり、また前記方法２は、
    ａ）不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ａに示される化合物と式ＩＩ－２Ｂに示される化合物とを反応させて、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を得る段階と、
    および
    ｂ）不活性溶媒中で、式ＩＩ－２Ｃに示される化合物を反応させて、式ＩＩに示される化合物を形成する段階とを含み、
    ここで、
    Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－と環Ｃとの結合位置に隣接する環原子Ｗと、Ｌ１中の－Ｃ（Ｏ）－と一緒になって、置換または非置換の５、６または７員飽和複素環を形成し、
    Ｌ３は、単結合、置換または非置換のＣ１－２アルキレン基であり、
    飽和複素環、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式ＩＩで定義されたとおりであることを特徴とする、前記請求項３に記載の化合物の調製方法。
  9. 医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、（ａ）治療有効量の請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、ならびに（ｂ）薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  10. プログラム細胞壊死および／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰＫ１）に関連する疾患または病症を治療または予防するための薬物の調製における、請求項１または２に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
  11. 前記疾患または病症は、変性疾患、炎症、虚血再灌流障害、病原体感染、パーキンソン病（ＰＤ）、加齢性黄斑変性、自己免疫性疾患、網膜剥離誘発性視細胞壊死、緑内障、シスプラチン誘発性腎障害および外傷性脳損傷、高脂血症によるアテローム性動脈硬化症、ＲＩＰＫ１依存性アポトーシス、壊死またはサイトカイン生成に関連する他の疾患、細菌感染症、ウイルス感染症およびリソソーム蓄積症からなる群の一つまたは複数の種から選択されることを特徴とする
    請求項１０に記載の使用。
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