JP2013514280A - スフィンゴシン１−リン酸１（ｓ１ｐ１）受容体アゴニストとして使用するためのオキサジアゾール置換インダゾール誘導体 - Google Patents

スフィンゴシン１−リン酸１（ｓ１ｐ１）受容体アゴニストとして使用するためのオキサジアゾール置換インダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

薬理学的活性を有する式（Ｉ）のオキサジアゾール置換インダゾール誘導体またはその薬学上許容可能な塩、それらの調製プロセス、それらを含有する医薬組成物およびＳ１Ｐ１受容体により媒介される種々の障害の治療におけるそれらの使用が開示される。

Description

本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、それらの調製プロセス、それらを含んでなる医薬組成物、および種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化反応によって形成される生物活性脂質メディエーターであり、血中に高濃度で見出されている。それは、血小板およびマスト細胞などの造血起源のものを含む、多くの細胞種類によって産生され、分泌される（Ｏｋａｍｏｔｏら １９９８ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７３（４２）：２７１０４；ＳａｎｃｈｅｚおよびＨｌａ ２００４，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９２：９１３）。それは、細胞増殖、分化、運動性、血管新生、ならびに炎症細胞および血小板の活性化の調節を含む、広範囲の生物学的作用を有する（ＰｙｎｅおよびＰｙｎｅ ２０００，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．３４９：３８５）。Ｓ１Ｐ反応性受容体の５つのサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）、およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）は、受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成することが記載されている（Ｃｈｕｎら ２００２ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４：２６５，ＳａｎｃｈｅｚおよびＨｌａ ２００４ Ｊ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９２：９１３）。これらの５つの受容体は、ディファレンシャルｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１−３は広範に発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ球および造血組織で発現され、Ｓ１Ｐ５は主に脳で、そして低い程度に脾臓で発現される。それらは、種々の生物学的反応を促進するためにＧタンパク質の異なるサブセットを介して伝達する（ＫｌｕｋおよびＨｌａ ２００２ Ｂｉｏｃｈｅｍ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５８２：７２，ＳａｎｃｈｅｚおよびＨｌａ ２００４，Ｊ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９２：９１３）。
Ｓ１Ｐ１受容体について提案されている役割には、リンパ球輸送、サイトカインの誘導／抑制および内皮細胞に対する作用が含まれる（ＲｏｓｅｎおよびＧｏｅｔｚｌ ２００５ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５６０）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、誘発された疾患の重症度を減少させるために、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを含む、多くの自己免疫および移植動物モデルに使用されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎら ２００３ ＪＢＣ ２７７：２１４５３；Ｆｕｊｉｎｏら ２００３ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３０５：７０；Ｗｅｂｂら ２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ １５３：１０８；Ｒａｕｓｃｈら ２００４ Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ２０：１６）。この活性は、リンパ系を介するリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの作用により媒介されると報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストでの治療の結果、動物モデルにおける可逆性末梢リンパ球減少を含む、リンパ節などの二次リンパ器官内のリンパ球の隔離が生じる（Ｃｈｉｂａら １９９８，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６０：５０３７，Ｆｏｒｒｅｓｔら ２００４ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３０９：７５８；Ｓａｎｎａら ２００４ ＪＢＣ ２７９：１３８３９）。アゴニストについての公開されたデータにより、化合物治療が、内在化を介して細胞表面由来のＳ１Ｐ１受容体の損失を誘発することが示唆されており（ＧｒａｌｅｒおよびＧｏｅｔｚｌ ２００４ ＦＡＳＥＢ Ｊ １８：５５１；Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら ２００４ Ｎａｔｕｒｅ ４２７：３５５；Ｊｏら ２００５ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １２：７０３）、免疫細胞上のＳ１Ｐ１受容体のこの減少は血流内に戻るリンパ節からのＴ細胞の移動の減少の原因となる。
Ｓ１Ｐ１遺伝子欠失により胚性致死性が引き起こされる。リンパ球移動および輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を試験するための実験は、放射線照射した野生型マウス内の標識したＳ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の養子免疫伝達を含む。これらの細胞は、二次リンパ器官からの少ない放出を示す（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら ２００４ Ｎａｔｕｒｅ４２７：３５５）。
Ｓ１Ｐ１はまた、内皮細胞間結合調節における役割の原因となる（Ａｌｌｅｎｄｅら ２００３ １０２：３６６５，Ｂｌｏｏｄ Ｓｉｎｇｅｌｔｏｎら ２００５ ＦＡＳＥＢ Ｊ １９：１６４６）。この内皮活動に関して、Ｓ１Ｐ１アゴニストは、免疫障害を調節する役割の原因となり得る単離されたリンパ節に対する作用を有すると報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節を流れ、リンパ球放出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を引き起こした（Ｗｅｉ ｗｔ ａｌ ２００５，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：１２２８）。
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物およびヒトにおける循環リンパ球を減少させることが示されており、免疫障害の動物モデルにおいて疾患を調節する活性を有し、再発寛解型多発性硬化症の寛解率を減少させる（Ｂｒｉｎｋｍａｎら ２００２ ＪＢＣ ２７７：２１４５３，Ｍａｎｄａｌａら ２００２ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：３４６，Ｆｕｊｉｎｏら ２００３ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３０５：４５６５８，Ｂｒｉｎｋｍａｎら ２００４ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４：１０１９，Ｗｅｂｂら ２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５３：１０８，Ｍｏｒｒｉｓら ２００５ ＥｕｒＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３５：３５７０，Ｃｈｉｂａ ２００５ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０８：３０８，Ｋａｈａｎら ２００３，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ７６：１０７９，Ｋａｐｐｏｓら ２００６ Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３５：１１２４）。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによってインビボにおいてリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体においてアゴニスト活性を有する分子を与える、プロドラッグである。臨床研究により、ＦＴＹ７２０での治療の結果、最初の２４時間の治療において徐脈が生じることが実証されている（Ｋａｐｐｏｓら ２００６ Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３５：１１２４）。徐脈は、多くの細胞ベースおよび動物実験に基づいて、Ｓ１Ｐ３受容体にてアゴニズムに起因すると考えられている。それらはＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用を含み、これにより、野生型マウスと異なり、ＦＴＹ７２０投与およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用後の徐脈が実証されない（Ｈａｌｅら ２００４ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １４：３５０１，Ｓａｎｎａら ２００４ ＪＢＣ ２７９：１３８３９，Ｋｏｙｒａｋｈら ２００５ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５：５２９）。
したがって、Ｓ１Ｐ３より選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物についての必要性が存在し、徐脈を誘発する低い傾向を示すことが予想され得る。
以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてオキサジアゾール誘導体を記載している：国際公開第０３／１０５７７１号、国際公開第０５／０５８８４８号、国際公開第０６／０４７１９５号、国際公開第０６／１００６３３号、国際公開第０６／１１５１８８号、国際公開第０６／１３１３３６号、国際公開第０７／０２４９２２号および国際公開第０７／１１６８６６号。
以下の特許出願は、抗ピコナウイルス薬（ａｎｔｉｐｉｃｏｒｎａｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ）としてインドール−オキサジアゾール誘導体を記載している：国際公開第９６／００９８２２。以下の特許出願は、それぞれロイコトリエン受容体アンタゴニスト、殺虫剤および農薬殺菌剤としてインドール−カルボン酸誘導体を記載している：国際公開第０６／０９０８１７号、欧州特許第０４３９７８５号明細書及び独逸国特許第３９３９２３８号明細書。
国際特許出願である国際公開第０８／０７４８２１号および国際公開第０８／７６３５６号は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてオキサジアゾール−インドール誘導体を記載している。
構造的に新規クラスの化合物は、現在、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストを提供することが見出されている。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
Figure 2013514280
 （式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、クロロまたはシアノであり、
Ａは、以下：
Figure 2013514280
 から選択される二環であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、（ＣＨ２）２−４ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨまたはＣ（ＣＨ２ＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、かつ、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはメトキシである）
を提供する。
一実施形態において、ＸはＣＨである。別の実施形態において、ＸはＮである。
一実施形態において、Ｒ１はクロロである。別の実施形態において、Ｒ１はＣＮである。
一実施形態において、Ａは（ａ）である。別の実施形態において、Ａは（ｂ）である。別の実施形態において、Ａは（ｃ）である。別の実施形態において、Ａは（ｄ）である。
一実施形態において、Ｒ２は水素である。別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
一実施形態において、Ｒ３は水素である。別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）２−４ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＣ（ＣＨ２ＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨである。
一実施形態において、Ｒ４は水素である。別の実施形態において、Ｒ４はメチルである。別の実施形態において、Ｒ４はエチルである。別の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。別の実施形態において、Ｒ４はクロロである。別の実施形態において、Ｒ４はメトキシである。
一実施形態において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、クロロまたはシアノであり、
Ａは、（ａ）または（ｂ）であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素または（ＣＨ２）２−３ＣＯＯＨであり、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはメトキシである。
一実施形態において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、クロロまたはシアノであり、
Ａは、（ａ）であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素または（ＣＨ２）２−３ＣＯＯＨであり、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはメトキシである。
一実施形態において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、クロロまたはシアノであり、
Ａは、（ｂ）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素または（ＣＨ２）３ＣＯＯＨであり、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはメトキシである。
一実施形態において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、クロロまたはシアノであり、
Ａは、（ｃ）または（ｄ）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、（ＣＨ２）４ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨまたはＣ（ＣＨ２ＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ４は、水素である。
一実施形態において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、クロロまたはシアノであり、
Ａは、（ｃ）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、（ＣＨ２）４ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨまたはＣ（ＣＨ２ＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ４は、水素である。
一実施形態において、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、クロロまたはシアノであり、
Ａは、（ｄ）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素または（ＣＨ２）４ＣＯＯＨであり、
Ｒ４は、水素である。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスを提供する。
特定の式（Ｉ）の化合物において、置換基の性質に応じて、キラル炭素原子が存在し、したがって、式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してもよい。本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ化合物を含む式（Ｉ）の化合物の立体異性体などの全ての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体は、従来の方法によって他方のものから分離もしくは分解されたものであってもよく、または任意の所与の異性体が従来の立体選択的合成または不斉合成によって得られてもよい。
本明細書中の特定の化合物は種々の互変異性型で存在することができ、本発明は全てのそのような互変異性型を包含することは理解されるべきである。
式（Ｉ）の適切な化合物は、
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
５−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル、
５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン酸、
５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ペンタン酸、
５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ペンタン酸、
｛３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−オキセタニル｝酢酸、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸、
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン酸、
５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール、
５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール、
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸、
６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸、
５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール、
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸、
４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
３−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン酸、
４−［６−クロロ−５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［６−クロロ−５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
またはそれらの塩である。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な誘導体は、任意の薬学上許容可能な塩、エステルまたは式（Ｉ）の化合物のそのようなエステルの塩を含み、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供できる。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成できる。薬剤に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学上許容可能であるべきである。好適な薬学上許容可能な塩は、当業者に明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているもの、例えば、無機酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を含む。特定の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の酸の等価物と酸付加塩を形成できる。本発明は、その範囲内において、全ての可能な化学量論および非化学量論形態を含む。塩はまた、無機塩基および有機塩基を含む薬学上許容可能な塩基から調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学上許容可能な有機塩基から誘導される塩には、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミン；天然に存在する置換アミンを含む置換アミンおよび環状アミンが含まれる。特定の薬学上許容可能な有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、トロメタモール）などが含まれる。塩はまた、塩基イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成されてもよい。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学上許容可能な酸から調製されてもよい。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は結晶または非結晶形態で調製でき、結晶である場合、水和されても、または溶媒和されてもよい。本発明は、その範囲内において、化学量論水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒和物を含有する化合物を含む。
本発明の範囲内において、式（Ｉ）の化合物の全ての塩、溶媒和物、水和物、複合体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体および光学異性体が含まれる。
薬学上許容可能な塩は、適切な酸または酸誘導体との反応によって従来的に調製できる。
Ｓ１Ｐ１受容体についての本発明の化合物の潜在性および有効性は、本明細書に記載されるヒトクローン化受容体で実施されるＳ１Ｐ１ Ｔａｎｇｏアッセイによって決定できる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載された機能的アッセイを用いて、Ｓ１Ｐ１受容体として実証されたアゴニスト活性を有する。
したがって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態または障害の治療に使用される。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性ニューロパシー、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、深在性エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリンおよび非インスリン依存性糖尿病の治療に使用される。
したがって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、多発性硬化症の治療に使用される。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、ポリグルタミン伸長障害、血管成認知症、ダウン症、ＨＩＶ認知症、認知症、緑内障を含む眼疾患、加齢性黄斑変性、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、脳卒中、タウオパシーおよび聴力損失の治療に使用される。
本明細書で使用される場合、「治療」は、確立された病状の予防および軽減を含む。
したがって、本発明はまた、特に、Ｓ１Ｐ１受容体を介して媒介される病態または障害の治療において治療剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性ニューロパシー、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、深在性エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリンおよび非インスリン依存性糖尿病の治療において治療剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。本発明はさらに、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳動物における病態または障害を治療する方法であって、安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、多発性硬化症の治療における治療剤としての使用である。
別の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態または障害の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明は、多発性硬化症を治療する方法であって、治療的に安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる、方法を提供する。
治療に式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩を使用するために、それらは、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物中に製剤化される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物を調製するプロセスであって、そのプロセスは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な担体または賦形剤とを混合することを含んでなる、プロセスを提供する。
周囲温度および大気圧で適切に混合することによって調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合され、したがって、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉剤、注射剤もしくは不溶解性液剤または懸濁剤あるいは坐剤の形体であり得る。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投薬形体であってもよく、結合剤（例えば、αトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの従来の賦形剤、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、錠剤化滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、および許容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有してもよい。錠剤は、通常の薬務に周知の方法に従ってコーティングできる。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよいか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製剤の形態であってもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レクチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油（例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）を含んでもよい）、防腐剤（例えばメチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、および必要ならば従来の香味料または着色剤、緩衝塩および必要に応じて甘味料などの従来の添加剤を含有してもよい。経口投与用の製剤は活性化合物の制御放出を与えるように好適に製剤化されてもよい。
非経口投与のために、流体単位投薬形態は、本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。注射用製剤は、添加される防腐剤と共に、本発明の化合物またはその薬学上許容可能な誘導体および滅菌ビヒクルを利用して、例えばアンプルにおける単位投薬形態、または複数回投薬形態で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクルで懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。代替として、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質除去蒸留水で構成するための粉末形態であってもよい。使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物はビヒクル中で懸濁または溶解されてもよい。溶液を調製する際に、化合物は、注射用に溶解され、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉する前に濾過滅菌されてもよい。有益には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの補助剤がビヒクルに溶解される。安定性を向上させるために、組成物はバイアルへの充填後に凍結されてもよく、真空下で水分が除去される。溶解される代わりに、化合物がビヒクル中で懸濁されることを除いて、非経口懸濁剤は実質的に同様の方法で調製され、滅菌は濾過によりなされなくてもよい。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに対する曝露により滅菌されてもよい。有益には、化合物の均一な分散を促進するために界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
ローション剤が水性または油性基剤で製剤化されてもよく、通常、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有してもよい。点滴剤が、１種以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む水性または非水性基剤で製剤化されてもよい。それらはまた、防腐剤を含んでもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩はまた、例えば、従来のココアバターまたは他のグリセリドなどの坐剤の基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中で製剤化されてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩はまた、持続性製剤として製剤化されてもよい。そのような長時間作用性製剤は、注入（例えば皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化されてもよい。
鼻内投与のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、適切な定量または単位投薬デバイスにより投与するための溶液として、または代替として適切な送達装置を用いて投与するための適切な担体との粉末混合物として製剤化されてもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、経口、口腔、非経口、局所（眼および鼻）、持続性または直腸投与用に、または吸入もしくは注入（口または鼻のいずれかを介する）投与に適切な形態で製剤化されてもよい。
式（Ｉ）の組成物またはその薬学上許容可能な塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサーリ、エアロゾルまたは点滴剤（例えば、眼、耳または鼻用点滴剤）の形態で局所投与用に製剤化されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加と共に水性または油性基剤で製剤化されてもよい。眼への投与用の軟膏は、滅菌組成物を用いる滅菌方法で製造され得る。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。上述の障害の治療に使用される化合物の用量は、障害の重症度、患者の体重、および他の同様の要因により通常の方法で変化させてもよい。しかしながら、一般的指針として、好適な単位投薬形態は、０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであってもよく、そのような単位投薬形態は、１日に１回より多く、例えば１日２または２回投与されてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、組合せ製剤において使用されてもよい。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ステロイド（ｓｔｅｒｉｏｄ）、ラパマイシン、炎症性サイトカイン阻害剤、生物製剤または他の治療活性化合物を含む免疫刺激剤と組合わされて使用されてもよい。
本主題発明はまた、１つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数有する原子と置き換えられるという事実を除いて、式Ｉおよび以下に記載されるものと同様である同位体標識した化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が含まれる。
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内である。例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている、本発明の同位体標識した化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体が、それらの調製および検出可能性の容易さのために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出形コンピュータ断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影）において特に有用であり、全て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体との置換は、より高い代謝的安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要な投薬量の減少に起因する特定の治療有益性を提供することができるので、同じ状況において好適であり得る。本発明の式（Ｉ）および以下の同位体標識した化合物は、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識した試薬に置き換えることによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を実施することによって調製され得る。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスを提供する。
スキーム１：安息香酸および酸塩化物部分の調製
Figure 2013514280
スキーム２：ピリジンカルボン酸および酸塩化物部分の調製
Figure 2013514280
スキーム３：１Ｈインダゾール−５−カルボニトリルおよび類似体の調製
Figure 2013514280
スキーム４：アルキル化１Ｈインダゾール−５−カルボニトリルおよび類似体の調製
Figure 2013514280
スキーム５：１Ｈインダゾール−４−カルボニトリルおよび類似体の調製
Figure 2013514280
スキーム６：１，２，４−オキサジアゾール誘導体の調製およびその後のアルキル化
Figure 2013514280
スキーム７：１，２，４−オキサジアゾール誘導体の調製およびその後のアルキル化
Figure 2013514280
スキーム８：１，２，４−オキサジアゾール誘導体の調製
Figure 2013514280
スキーム９：１，２，４−オキサジアゾール誘導体の調製およびその後の水酸化
Figure 2013514280
スキーム１０：エステル加水分解
Figure 2013514280
限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願を含む全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、本明細書全体を通して完全に記載されているかのように本明細書に参照として組み込まれていることが具体的かつ個々に示されているように、本明細書に参照として組み込まれる。
以下の説明および実施例は本発明の化合物の調製を例示する。
略語
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ／ＥＤＣＩ：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ：モル濃度
ＭＤＡＰ：質量による自動精製システム（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）
ｍｉｎ：分
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＬＣＭＳ（Ａ）およびＭＤＡＰで使用される条件
塩基性条件
−移動相：水０．２％ジエチルアミン−アセトニトリル０．２％ジエチルアミン
−カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ―５ミクロン
−検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
酸性条件
−移動相：水０．２％ギ酸−アセトニトリル０．２％ギ酸
−カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ−５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ＬＣＭＳ（Ｂ）で使用される条件
４０℃にてＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０分、ｉ．ｄ．１．７μｍ充填直径）でＵＰＬＣ分析を行った。
溶媒は以下を利用した：
Ａ：水中の０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
勾配は以下を利用した：
Figure 2013514280
ＵＶ検出は波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均化シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン陽性および陰性モードエレクトロスプレイーイオン化を用いて質量分析計で記録した。
ＬＣＭＳ（Ｃ）で使用される条件
カラム
使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｃ１８であり、その寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は１．７μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
弱洗浄＝１：１のメタノール：水
強洗浄＝水
方法
使用する一般的方法は２分のランタイムを有する。
Figure 2013514280
−上記の方法は１ｍＬ／分の流速を有する。
−一般的方法についての注入量は０．５μｌである。
−カラム温度は４０℃である。
−ＵＶ検出範囲は２２０〜３３０ｎｍである。
ＬＣＭＳ（Ｄ）で使用した条件
カラム
使用するカラムはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その直径は４．６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
使用する一般的方法は５分のランタイムを有する。
Figure 2013514280
−上記方法は３ｍｌ／分の流速を有する。
−一般的方法についての注入量は５μｌである。
−カラム温度は３０ｄｅｇである。
−ＵＶ検出範囲は２２０〜３３０ｎｍである。
一般的化学セクション
実施例の調製のための中間体は、記載した前駆体の特定のバッチから必ずしも調製されなくてもよい。
説明１：メチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート
Figure 2013514280
 メチル４−ヒドロキシベンゾエート（２３．４ｇ、０．１５４ｍｏｌ）を、酢酸（１３２ｍＬ）に溶解し、この溶液を６５℃まで加熱した。酢酸（３３ｍＬ）中の一塩化ヨード（２５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液を、温度を６５℃に維持しながら、滴下して加えた（添加の間は油槽を外した）。添加の後、反応混合物を６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、一晩静置した。得られた沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色の固体（２３ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．７６（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，２．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
説明２：メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2013514280
 塩酸／メタノール中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（２５ｇ、１１５．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩室温で撹拌した。得られた溶液を濃縮して、標題化合物（２８ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．９１（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，１．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ）。
説明３：メチル３−ブロモ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート
Figure 2013514280
 アセトニトリル（１Ｌ）中のメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（４４ｇ、１９２．１４ｍｍｏｌ）（説明２）の溶液に、炭酸カリウム（７９．５ｇ、５７６．４ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（５８ｍＬ、５７６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して一晩還流させた。混合物を濾過し、濾過物を濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水の間で分けた。有機相を分け、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、標題化合物（５２．４ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）。
説明４：メチル３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート（２５ｇ、９１．５７５ｍｍｏｌ）（説明３）の溶液に、窒素雰囲気下で、シアン化亜鉛（４３ｇ、３６６．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾過物を同じスケールで実施された同一の反応物と合わせ、ＤＣＭ（１．５Ｌ）および水（１．５Ｌ）を加えた。有機相を分け、水相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（２０：１））により精製して、標題化合物（３６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，２．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）。
代替物：
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（１２．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）（説明１）の溶液に、シアン化ナトリウム（０．２２ｇ、０．００４５ｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（４．４８ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を窒素でフラッシュし、１２０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濾過物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中へ注いだ。次いで濾過物を塩化鉄（ＩＩＩ）溶液（３×７０ｍＬ）（濃塩酸（４２ｍＬ）中で塩化鉄（ＩＩＩ）（２５ｇ）から調製し、２００ｍＬの水で希釈した）で洗浄した。次いでそれを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、茶色の固体（１２．８ｇ）を得た。次いでこの物質をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に溶解し、２−ヨードプロパン（２４．６ｇ、０．１４５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．６ｇ、０．２０７ｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素下にて９０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（３０：１）で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明油（３．７ｇ）として得た。
説明５：メチル３−シアノ−４−フルオロベンゾエート
Figure 2013514280
 メタノール（４０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（２．２１ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（０．５０９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で約１８時間加熱した。追加のｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で週末に渡って加熱し続けた。次いで混合物を蒸発させて乾燥させ、酢酸エチル（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）中に取り込んだ。水層を分け、更に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を白色固体（２．２９６ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．９６（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９．０，５．０，２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．０，２．０Ｈｚ）。
説明６：１−メチルエチル３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート
Figure 2013514280
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のイソプロパノール（１．４７０ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１９．２２ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）を、氷槽で冷却しながら、滴下して加え、次いで混合物を室温にて１時間撹拌した。次いでメチル３−シアノ−４−フルオロベンゾエート（説明５）（２．２９６ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物をほぼ乾燥するまで蒸発させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３２６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ６．０Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ６．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，２．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）。
説明７：３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸
Figure 2013514280
 イソプロパノール（５００ｍＬ）中のメチル３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート（３５ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）（説明４）の混合物中に、２Ｎ水酸化ナトリウム（２４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を得られた溶液に加え、イソプロパノールを真空内で除去した。得られた水相を酢酸エチルで洗浄した。次いで水相を２Ｎ塩酸によりｐＨ４〜５にさせ、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて標題化合物（２７．６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，９．０，２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）。
代替物：
メタノール（１５０ｍＬ）中のメチル３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート（２７ｇ、１２３．２８ｍｍｏｌ）（説明４）の混合物に、水酸化ナトリウム（５Ｎ）（２７ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。次いで混合物を真空内で減少させ、塩酸（２Ｍ）（３５ｍＬ）で酸性化した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分け、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体まで減少させ、この固体をペンタンで洗浄して、標題化合物（２５．２７ｇ）を得た。
代替物：
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート（３２６ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）（説明６）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７９１ｍＬ、１．５８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを約２に調整し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を白色の固体（２６７ｍｇ）として得た。
説明８：メチル３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート
Figure 2013514280
 オーバーヘッドスターラーを有する５Ｌフラスコを、メチル３−クロロ−４ヒドロキシベンゾエート（３００ｇ、１６０８ｍｍｏｌ）で満たし、乾燥ＤＭＦ（３０００ｍＬ）を反応槽に入れ、続いて炭酸カリウム（４４４ｇ、３２１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで１２ｍＬ／分の定常速度で２−ヨードプロパン（３２１ｍＬ、３２１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、トロリーポンプを使用して、洗浄物を含む濾過物（３．５Ｌ）を濃縮することで、ほぼ全ての過剰ＤＭＦを除去した。残留物に水（１０００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）中で抽出し、次いでこれを２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いてブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて乾燥させて、標題化合物を淡黄色の油（３７５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２４分。
説明９：１−メチルエチル３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２２．０６ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸半水化物（１．５ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ヨードプロパン（２．１６９ｍＬ、２１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩（約１８時間）加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾過物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、水層を分け、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カラムで乾燥させ、真空内で濃縮して、標題化合物を淡黄色の油（２．１１５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４９分（酸性）。
説明１０：３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸
Figure 2013514280
 エタノール（２０ｍＬ）中の１−メチルエチル３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート（説明９）（２．１１５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（８．２４ｍＬ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、溶媒を真空内で除去した。得られた白色残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、氷酢酸でｐＨ５に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、５０℃で６時間にわたって乾燥させて、標題化合物を白色固体（１．５９３ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ６．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，２．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）。
代替物：
メチル３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾエート（１００ｇ、４３７ｍｍｏｌ）（説明８）を、メタノール試薬（５５５ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５５５ｍＬ）の混合物中に取り込んだ。不溶性白色懸濁物を観察したところ、時間を伴うが完全な溶解を観察した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタノールを真空内で除去した。得られた塩基性水溶液をｐＨ１〜２に酸性化し、得られた白色固体を濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、標題化合物（８２ｇ）を得た。
説明１１：３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド
Figure 2013514280
 丸底フラスコを、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２２．５８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）（説明１０）、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）および塩化オキサリル（１８．３５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物にＤＭＦ（０．３５０ｍＬ）を加える前に、氷／水槽で０℃に冷却した。溶液を周囲温度で一晩温めた。揮発物を真空内で除去して、クリーム色の油を得た。これを冷却して凝固させて、標題化合物をクリーム色の固体（２５ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ）４．７３（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ６．０Ｈｚ）６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）８．００（ｄｄ，Ｊ９．０，２．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）。
説明１２：１−メチルエチル５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013514280
 この反応を光なしでドラフト（ｆｕｍｅ ｈｏｏｄ）内で実施し、反応槽をアルミニウムホイルで包んだ。クロロホルム（１７０ｍＬ）中の５−クロロ−６−ヒドロキシニコチン酸（４．９９６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸銀（１８．９２９ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１１．５２ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、窒素下で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、吸引濾過し、ＤＣＭで洗浄した。沈殿物を真空内で減少させ、得られた黄色の油を高真空下で乾燥させて、標題化合物（２．５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４７分（酸性）。
説明１３：５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2013514280
 エタノール（２７ｍＬ）中に溶解された１−メチルエチル５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキシレート（２．５６０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）（説明１２）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（９．９３ｍＬ、１９．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸でｐＨ５に酸性化し、次いで酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器で乾燥させ、溶媒を真空内で除去した。残留物を高真空下で乾燥させて、標題化合物を白色の固体（１．８２２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２１４［Ｍ−１］−，Ｒｔ０．６１分（塩基性）。
説明１４：１−メチルエチル５−ブロモ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013514280
 クロロホルム（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸（４ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１２．６５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（７．３４ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所（反応槽をホイルで包んだ）で４０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、沈殿物を真空内で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上で精製することで、標題化合物を黄色の油（２．６９ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３０２／３０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５１分（塩基性）。
説明１５：１−メチルエチル５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−メチルエチル５−ブロモ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキシレート（６０５ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）（説明１４）、シアン化亜鉛（２５９ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（１３３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱した。追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２４時間加熱し続けた。次いで最終量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でさらに２４時間加熱し続けた。次いで反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム、水酸化アンモニウムおよび水（ｖ／ｖ／ｖ：４：１：４；７０ｍＬ）の混合物に注ぎ、次いで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。沈殿物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。イソヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油（４１７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３１分（塩基性）。
説明１６：メチル５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル５−シアノ−６−オキソ−１、６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１２７９ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．８４２ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、これを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで有機相を合わせ、相分離カートリッジで乾燥させ、揮発物を蒸発により除去した。イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ６．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）。加えて、メチル５−シアノ−１−（１−メチルエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（２６５ｍｇ）もまた単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ７．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）。
説明１７：５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2013514280
 イソプロパノール（２２ｍＬ）中のメチル５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキシレート（１．０１０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）（説明１６）の懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８７ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で窒素下にて１時間４０分撹拌した。次いで溶媒を真空内で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸でｐＨ３に酸性化し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、固体を得た。これを高真空下で乾燥させて、標題化合物を白色の固体（９１１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０４分（酸性）。
代替物：
エタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキシレート（４０３ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）（説明１５）の撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、エタノールを真空内で除去した。得られた懸濁物を水（１０ｍＬ）で処理し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで水相を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥させ、濃縮することで、標題化合物を白色の固体（３２１ｍｇ）として得た。
説明１８：４−アミノ−２−エチルベンゾニトリル
Figure 2013514280
 氷槽中で冷却しながら、鉄粉末（２．０２３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中に２−エチル−４−ニトロベンゾニトリル（１．６６６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５．０５ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、少量ずつ（５分間にわたって）加えた。混合物を９５℃で３時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。沈殿物を減少させ、水（４０ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約１２に調整し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減少させて、標題化合物を濃茶色の固体（１．３９６６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１４７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９６分（酸性）。
説明１９：４−アミノ−２−エチル−５−ヨードベンゾニトリル
Figure 2013514280
 Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．１４９ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１３ｍＬ）中の４−アミノ−２−エチルベンゾニトリル（１．３９６６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）（説明１８）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、続いて水酸化ナトリウム（１Ｍ）（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分け、更に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減少させて、標題化合物を濃茶色の固体（２．６ｇ）として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１７分（酸性）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。以下のピークは、サンプルもまた約１０〜１５％の４−アミノ−２−エチル−３−ヨードベンゾニトリルを含有することを示している。δｐｐｍ：３．０５（ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），６．５７（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
説明２０：４−アミノ−２−エチル−５−メチルベンゾニトリル
Figure 2013514280
 １，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−アミノ−２−エチル−５−ヨードベンゾニトリル（１．５５４８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）（説明１９）、メチルボロン酸（０．８６６ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．４５ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．４６０ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分窒素で脱気し、次いで９５℃で一晩還流させた。混合物を冷却し、次いでセライトで濾過した。沈殿物を減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製することで、標題化合物を橙色の固体（５８０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１６１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０５分（酸性）。
代替物：
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のアミノ−２−エチル−５−ヨードベンゾニトリル（１．２６９３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）（説明１９）、メチルボロン酸（０．６７０ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．０８ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化ジクロロメタン複合体（０．３８１ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分窒素で脱気し、次いでマイクロ波で１２０℃にて４時間加熱した。次いで混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、沈殿物を減少させた。シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製することで、標題化合物を茶色の固体（０．５５１１ｇ）として得た。
説明２１：６−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
Figure 2013514280
 クロロホルム（１６ｍＬ）中の４−アミノ−２−エチル−５−メチルベンゾニトリル（５８０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）（説明２０）の溶液に、無水酢酸（０．６８３ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１９１ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分撹拌した。次いでｔ−ブチル亜硝酸塩（０．９０３ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７１℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約１５ｍＬ）で撹拌した。水層を分け、更にＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減少させた。次いで残留物をメタノール（５ｍＬ）中に取り込み、６Ｍ塩酸水溶液（１０．８６ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で１時間加熱し、ほぼ乾燥するまで減少させた。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、減少させ、イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製することで、標題化合物を黄色の固体（２４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１７２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９５分（酸性）。
説明２２：１−アセチル−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
Figure 2013514280
 クロロホルム（２０ｍＬ）中の４−アミノ−２−エチル−５−メチルベンゾニトリル（１．１３１１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）（説明２０）の溶液に、無水酢酸（１．３３２ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７２８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．３７３ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）の溶液、最後にｔ−ブチル亜硝酸塩（２．０５０ｍＬ、１５．５３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を７５℃で約２０時間加熱した。次いで濃茶色の混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で約５分撹拌した。水層を分け、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減少させ、次いでシクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色の固体（５７３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１７２［Ｍ−ＣＯＭｅ＋１］＋，Ｒｔ１．３２分（酸性）。
説明２３：４−アミノ−５−ヨード−２−（メチルロキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013514280
 エタノール（４５ｍＬ）中の２−（メチルロキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１４６１ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１７５４ｍｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および濃塩酸溶液（４．３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で約２時間加熱した。混合物を冷却し、次いで濾過し、濾過物を減少させ、水（４０ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約１２に調整し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減少させて、４−アミノ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを濃茶色の固体（９３７ｍｇ）として得た。この物質を酢酸（１２ｍＬ）中に取り込み、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４２２ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでほぼ乾燥するまで減少させて、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、続いて、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分け、更に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減少させて、標題化合物を濃茶色の固体（１．８６９１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０４分（酸性）。
説明２４：４−アミノ−５−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013514280
 ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−アミノ−５−ヨード−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１．８６９１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）（説明２３）、メチルボロン酸（１．２２５ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４．１４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）および１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．４ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５分間、脱気し、次いで９５℃で一晩還流させた。次いで混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、沈殿物を減少させた。次いで残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、水層を分け、更に酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶色の固体（８５８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１６３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９１分（塩基性）。
説明２５：６−（メチルロキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
Figure 2013514280
 クロロホルム（２５ｍＬ）中の４−アミノ−５−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（８５８ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）（説明２４）の溶液に、無水酢酸（０．９９８ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸カリウム（５４５ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２８０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分撹拌した。ｔ−ブチル亜硝酸塩（１．３２０ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で一晩還流させた。反応混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、エタノール（２５ｍＬ）中に取り込み、水酸化カリウム（４４５２ｍｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで溶媒を減少させ、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、次いで減少させ、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を濃茶色の固体（１１６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１７４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８０分（酸性）。
説明２６：１−アセチル−５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 無水酢酸（１．４８８ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を、氷槽で冷却しながらクロロホルム（１８ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン（１．６０８７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、混合物を室温で５分間攪拌した。酢酸カリウム（０．８１２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、クロロホルム（４ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．４１７ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）の溶液、次いでｔ−ブチル亜硝酸塩（２．１８６ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を７５℃で１６時間加熱した。次いで濃茶色の混合物を冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減少させた。残留物をヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。不純画分を、イソヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより更に精製した。全ての純画分を合わせ、次いで減少させて標題化合物を淡橙色の固体（９８４ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．７９（３Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，６．５Ｈｚ，０．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，０．５Ｈｚ）。
説明２７：６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
および
説明２８：５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−アセチル−５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（９８４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）（説明２６）、シアン化亜鉛（４４９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１５分間、脱気し、次いで１２０℃で１６時間加熱した。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を加え、混合物を１３０℃でさらに２０時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチル（約６０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約４０ｍＬ）を加えた。水層を分け、更に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減少させ、イソヘキサン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルをオフホワイトの固体（２４６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８２分（酸性）。加えて、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを、淡黄色の固体（３８４ｍｇ）として単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２１５／２１７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０２分（酸性）。
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（説明２７）の代替物調製：
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（３８４ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）（説明２８）およびシアン化亜鉛（２５２ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１５分間、脱気した。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で更に１５分間、脱気し、次いで１１５℃で約９０時間加熱した。次いで溶液を冷却し、酢酸エチル（約４０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。水層を分け、更に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減少させ、イソヘキサン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（２１８ｍｇ）として得た。
説明２９：１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
Figure 2013514280
 エタノール（１２ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（３．４５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（３２．６ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩（約１８時間）加熱した。次いで混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（約６０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。水層を分け、更に酢酸エチル（５×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減少させた。得られた残留物を、最小量のメタノール、酢酸エチルおよびエーテル（約１５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。得られた固体を真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物をピンク色の固体（１．９０６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１４４［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ０．８０分（酸性）。濾過物を乾燥するまで減少させ、いくらかの不純標題化合物を赤みがかったピンク色の固体（１．３９ｇ）として得た。
説明３０：１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
Figure 2013514280
 １Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のピリジン（５．７５ｇ、７３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７．８５ｇ、７７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．９ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、ＤＣＭを加えた。この混合物を１Ｍ塩酸水溶液（×２）で洗浄し、次いで濃縮して、標題化合物を固体（１１ｇ）として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４３５分。
説明３１：４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 クロロホルム（６７０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（５０ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラーで氷槽中にて５℃に冷却した。無水酢酸（５７．６ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）を、約５分にわたって、滴下漏斗を介して迅速に滴下して加えることで、茶色の均質溶液を得た。氷槽を外し、反応混合物を室温まで加温した。次いで酢酸カリウム（７．６５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え（２２℃にて）、その後、イソアミル亜硝酸塩（７８ｍＬ、５７８ｍｍｏｌ）を迅速に滴下して加えた。温度を約２２℃に維持して完全に添加することで、重い凝集沈殿物を形成した。反応混合物を室温で約１時間撹拌し、次いで６８℃（外部）に加熱し、これを激しい還流をせずに６２℃の内部気温で維持した。この温度にて、固体を再溶解し、温度を６８℃に一晩維持した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮して、濃茶色油を得た。水（５００ｍＬ）を混合物に加え、これを橙色／茶色の固体まで再度減少させ、これを濃塩酸（３００ｍＬ）で処理し、５０℃（内部気温）に２時間加熱した。２時間後、加熱を止め、反応混合物を室温に冷却し、次いで更にアセトン／乾燥氷槽中で、（最初に）約０℃まで冷却した。次いで水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ）を加え、内部温度を２０〜３０℃に維持しながら、混合物をｐＨ１０に塩基性化した。次いで得られた淡黄色の固体／液体混合物を濾過し、固体を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た。これを吸引下で空気乾燥させ、次いで結晶皿に移し、真空内で約５０℃にて一晩乾燥させた（５０．９ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：１９７／１９９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９２分。
説明３２：５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 無水酢酸（１．４１５ｍＬ、１４．９９ｍｍｏｌ）を、氷槽中で冷却しながら、クロロホルム（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジメチルアニリン（１．５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで混合物を室温で約５分撹拌した。次いで酢酸カリウム（０．７７３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分撹拌した。クロロホルム（７ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．３９６ｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後、ｔ−ブチル亜硝酸塩（２．１７７ｍＬ、１６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１８時間還流した。得られた濃茶色の混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減少させた。得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）中に取り込み、次いで５０℃で２時間加熱した。次いで混合物を乾燥するまで減少させ、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体（１．１１５２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２１１／２１３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０３分（酸性）。
説明３３：１−アセチル−５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 クロロホルム（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジメチルアニリン（１．８０３７ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１．７０１ｍＬ、１８．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９２９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．４７７ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）の溶液、およびｔ−ブチル亜硝酸塩（２．６２ｍＬ、１９．８３ｍｍｏｌ）を、連続して加え、混合物を７５℃で約２０時間還流させた。濃茶色の反応混合物を冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で５分間撹拌し、次いで水層を分け、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて、次いでシクロヘキサン中の０〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡橙色の固体（１．８５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３３分（酸性）。
説明３４：１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013514280
 アセトニトリル（１８ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３８６ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）（説明３２）の溶液に、トリエチルアミン（０．３８２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１．１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間の撹拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５１０ｍＬ、２．１９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間の撹拌後、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、イソヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体（４１５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３１１／３１３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４２分（酸性）。加えて、１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（１１７ｍｇ）もまた、淡黄色の固体として単離した。
説明３５：６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３９９ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）（説明３４）、シアン化亜鉛（１５１ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間、脱気し、次いで窒素下で１２０℃にて２０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で減少させた。残留物を酢酸エチル／イソヘキサン（１：５；２×１０ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過により回収し、追加の酢酸エチル／イソヘキサン（１：５）で洗浄して、標題化合物を白色の固体（１５７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８４分（塩基性）。
説明３６：５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 無水酢酸（１．１４８ｍＬ、１２．１７ｍｍｏｌ）を、氷槽中で冷却しながら、クロロホルム（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジメチルアニリン（１．２１７７ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、次いで室温で５分間撹拌した。酢酸カリウム（０．６２７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロホルム（４ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．３２２ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでｔ−ブチル亜硝酸塩（１．７６７ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１６時間還流させ、次いで冷却した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減少させた。得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）および濃塩酸（８．００ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）中に取り込み、次いで５０℃で２時間加熱した。次いで混合物を乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分けた。水層を分け、ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減少させた。次いで得られた残留物を、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡茶色の固体（９６９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２１１／２１３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０６分（酸性）。
説明３７：１−アセチル−５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 氷槽中で冷却しながら、無水酢酸（１．５５３ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリン（１．８１５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。酢酸カリウム（０．８８９ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５ｍＬ）中の１８−クラウン−６（０．４３５ｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）の溶液、次いでｔ−ブチル亜硝酸塩（２．２８２ｍＬ、１７．２９ｍｍｏｌ）を次いで連続して加え、混合物を７８℃で１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で撹拌した（氷槽中で冷却下）。水層を分け、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減少させた。得られた残留物を、イソヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより２回精製して、標題化合物を橙色の固体（１．５２ｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．７９（３Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｍ）。
説明３８：６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−アセチル−５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール（４０５ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）（説明３７）およびシアン化亜鉛（８７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５分間、脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、更に１５分間、脱気し、次いで１２０℃で約１６時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチル（約４０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）の間で分けた。水層を分け、更に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（相分離器）、減少させて、標題化合物を茶色の固体（５７９ｍｇ）として得た。これをクロマトグラフィーによる精製をしないで、直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１７８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９０分（酸性）。
説明３９：エチル４−（５−シアノ−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート
Figure 2013514280
 メタノール（１５ｍＬ）中の１−アセチル−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（５７３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）（説明２２）および濃塩酸（０．５５２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。得られた溶液を乾燥するまで減少させ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（１８５７ｍｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル４−ブロモブタノエート（０．５６７ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾過物を減少させ、残留物を、シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物として橙色の油（４７１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２５分（酸性）。加えて、エチル４−（５−シアノ−６−エチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタン酸（２３０ｍｇ）もまた単離した。
説明４０：エチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノエート
Figure 2013514280
 アセトニトリル（１４００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４８．９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）（説明３１）を、エチルアクリレート（３３．６ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＤＢＵ（１８．７０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。ＤＢＵ（１８．７０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）の別の一部を加え、一晩加熱し続けた。反応混合物を真空内で濃縮し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に再溶解し、水（３×５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させて、標題化合物を茶色の油（７１．８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２９７／２９９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１７分。
説明４１：エチル４−（５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）（説明３２）、炭酸セシウム（１３８９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、およびエチル４−ブロモブタノエート（０．６５７ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分けた。水層を分け、更に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を分け、濃縮した。次いで得られた残留物を、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色の油（６１７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３２５／３２７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３２分（酸性）。１００％酢酸エチルで更に溶出して、エチル４−（５−ブロモ−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタン酸（２９９ｍｇ）を得た。
代替物：
メタノール（２０ｍＬ）中の１−アセチル−５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．８５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）（説明３３）および濃縮酸（１．５０１ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２時間、加熱した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、エチル４−ブロモブタノエート（１．５ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減少させ、残留物を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、標題化合物を橙色の油（１．４３８３ｇ）として得た。シクロヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルで更に溶出して、エチル４−（５−ブロモ−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタノエート（８０４ｍｇ）を得た。
説明４２：エチル４−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール（９６９ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）（説明３６）、炭酸セシウム（２２４４ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、およびエチル４−ブロモブタノエート（０．９９５ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間で分け、水層を分け、更に酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油（８５２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３２５／３２７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３６分（酸性）。１００％酢酸エチルで更に溶出して、エチル４−（５−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタノエート（４０１ｍｇ）を得た。
説明４３：エチル４−（５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート
Figure 2013514280
 メタノール（２０ｍＬ）中の１−アセチル−５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１．７３３６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）（説明３７）および６Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２時間加熱した。濃茶色の溶液を乾燥するまで減少させ、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで炭酸カリウム（３．５０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでエチル４−ブロモブタン酸（１．０５０ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、８０℃で１時間加熱し、次いで乾燥するまで減少させ、ブライン（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）の間で分けた。水層を分け、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減少させ、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製することで、橙赤色の油（１．１９７９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３４５／３４７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３９分（酸性）。加えて、エチル４−（５−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタノエート（７２５ｍｇ）もまた単離した。
説明４４：エチル４−（５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（１．２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）（説明２９）の溶液に、炭酸セシウム（４．１０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモブタノエート（２．４２２ｍＬ、１６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌し続けた。次いで混合物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、水（約８０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で再抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で減少させた。イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油（１．２４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０６分（酸性）。
説明４５：エチル３−（４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノエート
Figure 2013514280
 乾燥１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）中のエチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノエート（３５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）（説明４０）を脱気し、窒素でフラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．８１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、再度フラッシュした。シアン化亜鉛（１３．９７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、フラッシュを繰り返した。反応混合物を加熱して、一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で再溶解し、水（３×２５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。洗浄した水溶液を合わせ、酢酸エチルで逆抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た。これは、静置すると容易に結晶化した（２２．５７ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９８。
説明４６：１，１−ジメチルエチル４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013514280
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．１４３ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５３ｍＬ、１．０９９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２２０ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４６４ｍＬ、１．９９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減少させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（８６ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．７５（９Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。加えて、１，１−ジメチルエチル４−シアノ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（９１ｍｇ）もまた単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．７５（９Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，７．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．０，１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９．０，１Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．０Ｈｚ）。
説明４７：エチル３−（５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（０．４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）（説明２９）の溶液に、エチル３−ブロモプロパノエート（０．３５６ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、窒素下にて８０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を乾燥するまで減少させて、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。次いでこれを水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機相を相分離カートリッジで乾燥させ、揮発物を真空内で除去して、粗物質を得た。これを、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色の油（５６３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１０分（酸性）。
説明４８：エチル４−（５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２２ｍＬ）中のエチル４−（５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート（１．４３８３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）（説明４１）、シアン化亜鉛（０．４６７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５１１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間、脱気し、次いで１２０℃で一晩（約２０時間）加熱した。冷却後、酢酸エチル（約６０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）を加え、層を分け、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、真空内で減少させ、次いでシクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体（８８６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２１分（酸性）。
説明４９：エチル４−（５−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル４−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート（８４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）（説明４２）、シアン化亜鉛（３０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間、脱気し、次いで混合物を１２０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で減少させた。残留物を、イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油（６４７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１２分（塩基性）。
説明５０：エチル４−（６−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のエチル４−（５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート（１．１９７９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）（説明４３）、シアン化亜鉛（０．２０３ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間、脱気し、次いで混合物を一晩１２０℃に加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチル（約６０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）を加えた。水層を分け、更に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減少させた。残留物を、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色の固体（８３５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２０分（酸性）。
説明５１：エチル４−［５−シアノ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 クロロホルム（２０ｍＬ）中の４−アミノ−５−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（９３１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）（説明２４）に、無水酢酸（１．０８３ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６７６ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５ｍＬ）中の１８−クラウン−６（３０３ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）の溶液、およびｔ−ブチル亜硝酸塩（１．４３２ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、連続的に加え、混合物を７５℃で２０時間還流させた。濃茶色の反応混合物を冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で５分間撹拌した。水層を分け、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減少させて、濃茶色の残留物を得た。この物質をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１．１７８ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで乾燥するまで減少させた。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（３５７０ｍｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでエチル４−ブロモブタノエート（１．７２９ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。沈殿物を減少させ、次いでシクロヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、続いてＭＤＡＰ（酸性状態）により精製して、標題化合物を黄色の油（５１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３４分（酸性）。加えて、エチル４−［５−シアノ−６−（メチルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエート（４２ｍｇ）を黄色の固体として単離した。
説明５２：エチル３−オキセタニリデンアセテート
Figure 2013514280
 カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（１．１７０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（０．２２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で加え、反応物を窒素下で室温に加温した。２０分後、反応混合物を、シクロヘキサン中の３３％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。分画を含有する生成物を減少させ、酢酸エチル中に再溶解し、上述のように再精製して、標題化合物を無色の油（４３４ｍｇ）として得た。これを冷凍庫に保管した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：１４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６７分。
説明５３：Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド
Figure 2013514280
 エタノール（５ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）（説明２９）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７０４ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間加熱した。更に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７０４ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を次いで加え、その後、９０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、真空内で減少させた。得られた固体を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、真空内で減少させて、標題化合物をオフホワイトの固体（２４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．２４分（酸性）。
説明５４：Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2013514280
 メタノール（４０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（８３７ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６２５ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．４５６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を排出し、窒素でパージし、６５℃で週末に渡って加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、沈殿物を減少させて、オフホワイトの固体を得た。ＤＣＭで慎重に粉砕し、続いて濾過し、無色の濾過物を蒸発させて、クリーム色の固体を得た。この固体および濾過物を再度合わせ、次の反応に直接使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．０Ｈｚ）。
代替物：
１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１１ｇ、５９ｍｍｏｌ）（説明３０）を、エタノール（１２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３７ｇ、１７８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１．４８ｇ、２９７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を６時間、還流させた。次いで混合物を真空内で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、水（×２）で洗浄した。水層および酢酸エチル層の両方を真空内で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。
説明５５：１，１−ジメチルエチル４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013514280
 エタノール（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）（説明４６）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０９ｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．３２８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、５０℃で３時間加熱し、次いで一晩冷却した。次いで混合物を酢酸エチル／水（各４０ｍＬ）で希釈し、有機層を分け、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減少させて、標題化合物を白色の固体（１５１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｃ）ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６７分。
説明５６：エチル３−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝プロパノエート
Figure 2013514280
 エタノール中のエチル３−（４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノエート（２０．４７ｇ、８４ｍｍｏｌ）（説明４５）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７１．３ｇ、６７３ｍｍｏｌ）の混合物を、重炭酸ナトリウム（７０．７ｇ、８４１ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。室温で１０分間攪拌後、混合物を加熱し、ゆっくりと２時間還流させた。次いで混合物をゆっくりと室温に冷却し、濾過し、沈殿物を濃縮した。得られた残留物を粉砕し、水（約１００ｍＬ）と共に超音波処理し、濾過し、更に水で洗浄し、次いで５０℃にて真空内で乾燥させて、標題化合物（２０．４２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．５５分。
説明５７：エチル３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝プロパノエート
Figure 2013514280
 エチル３−（５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノエート（５８９ｍｇ、２．４２１ｍｍｏｌ）（説明４７）を、次いでエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３７ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１０１７ｍｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いで一晩加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、沈殿物を真空内で減少させた。残留物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）中に溶解し、水（約２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で減少させて、白色の固体（６７２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６０分（酸性）。
説明５８：エチル４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート
Figure 2013514280
 エタノール（６ｍＬ）中にエチル４−（５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート（３４２ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）（説明４８）、重炭酸ナトリウム（５２９ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１７５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、６０℃で１８時間加熱した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ）を加え、８０℃で３時間加熱し続け、次いで１００℃で２０．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物を減少させた。次いで残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に取り込み、水層を分け、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で再抽出した。次いで有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減少させて、標題化合物を黄色のガム（１１８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６８分（酸性）。
説明５９：エチル４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート
Figure 2013514280
 エタノール（１５ｍＬ）中のエチル４−（５−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート（６４０ｍｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）（説明４９）、重炭酸ナトリウム（１５８５ｍｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６５６ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、８５℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物を減少させた。次いで残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に取り込み、水層を分け、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で再抽出した。次いで合わせた有機層を減少させて、標題化合物を黄色のガム（２０９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６８分（酸性）。
説明６０：エチル４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート
Figure 2013514280
 エタノール（４ｍＬ）中のエチル４−（５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）（説明４４）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３５ｍｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４０８ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、週末に渡って窒素下にて６０℃で攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、得られた濾過物を真空内で濃縮した。得られた油を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄し、次いで水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（相分離器）、次いで真空内で減少させて、標題化合物を油として得た。これを高真空下で乾燥させた（２７６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７７分（塩基性）。
説明６１：Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド
Figure 2013514280
 エタノール（８ｍＬ）中の６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（１５１ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）（説明３５）、重炭酸ナトリウム（４８４ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２４７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、６５℃で６５時間、加熱した。次いで追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（２４７ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、１００℃で８時間加熱し続けた。更にヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間加熱し続けた。次いで反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物を減少させた。次いで残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に取り込み、水層を分け、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、標題化合物を青白色のガム（１８２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．５２分（塩基性）。
説明６２：６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド
Figure 2013514280
 エタノール（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（４６４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）（説明２７）、重炭酸ナトリウム（２９０３ｍｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１００１ｍｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、９０℃で４時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾過物を減少させ、乾燥させて、標題化合物を黄色の固体（６４２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．５０分（塩基性）。
説明６３：６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド
Figure 2013514280
 エタノール（２０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（５７９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）（説明３８）、重炭酸ナトリウム（２７３９ｍｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９０６ｍｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、８５℃で約６５時間加熱した。次いで混合物を濾過し、濾過物を減少させ、乾燥させて、標題化合物を淡茶色の粘着性固体（６６６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２１１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．５３分（塩基性）。
説明６４：６−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド
Figure 2013514280
 エタノール（１５ｍＬ）中の６−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）（説明２１）、重炭酸ナトリウム（１６４９ｍｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５８５ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、８５℃で一晩加熱し、次いで週末にわたって加熱した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（５８５ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１６４９ｍｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで８５℃で更に一晩加熱し続けた。次いで反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、減少させ、乾燥させて、標題化合物を淡茶色の粘着性固体（２７７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６５分（塩基性）。
説明６５：Ｎ−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド
Figure 2013514280
 エタノール（１５ｍＬ）中の６−（メチルロキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（１１６ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）（説明２５）、重炭酸ナトリウム（１４０７ｍｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４６５ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、９０℃で約５５時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を乾燥するまで減少させた。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分け、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。次いで有機層および水層を合わせ、減少させて、標題化合物を赤みがかった茶色の固体（１７０ｍｇ）として得た。これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．５３分（塩基性）。
説明６６：エチル４−｛６−クロロ−５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート
Figure 2013514280
 エタノール（２５ｍＬ）中のエチル４−（６−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート（８３５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）（説明５０）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９９４ｍｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２６４５ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で一晩加熱した。懸濁液を冷却し、濾過し、濾過物を減少させて、標題化合物を黄色のガム（６２４ｍｇ）として得た。これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７４分（酸性）。
説明６７：エチル４−｛６−エチル−５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート
Figure 2013514280
 エタノール（３０ｍＬ）中のエチル４−（５−シアノ−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタノエート（４７１ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）（説明３９）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５７４ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１５２５ｍｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で週末に渡って加熱した。混合物を冷却し、固体を濾過し、濾過物を減少させて、標題化合物を黄色のガム（５２６ｍｇ）として得た。これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７６分（酸性）。
説明６８：エチル４−［５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 エタノール（８ｍＬ）中のエチル４−［５−シアノ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（５１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）（説明５１）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２６ｍｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６６０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（２４７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６６０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で７時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾過物を減少させて、標題化合物を無色のガム（６８ｍｇ）として得た。これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８０分（酸性）。
説明６９：メチル３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−メチルプロパノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例４）（５４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−２−メチルプロパノエート（３０．３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、窒素下にて８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、４時間静置した。次いで反応物をＤＣＭで希釈し、減少させ、残留物をＤＣＭとブラインの間で分けた。有機相を相分離カートリッジに通し、減少させた。残留物を、シクロヘキサン中の７〜６０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、所望の画分を合わせ、減少させて、標題化合物を白色の固体（７０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５３分。
説明７０：メチル５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ペンタノエート
説明７１：メチル５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ペンタノエート
Figure 2013514280
 ４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（１１５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）（実施例４）、炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）およびメチル５−ブロモ吉草酸塩（１２６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で、窒素下で７０℃にて一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減少させて、淡黄色の油を得た。これを黄色の固体まで静置して凝固した。シクロヘキサン中の７〜６０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ペンタノエートを、白色の固体（５４ｍｇ）（ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ１．５５分）として、ならびに、メチル５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ペンタノエートを無色の油（５４ｍｇ）（ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５１分）として得た。
説明７２：エチル｛３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−オキセタニル｝アセテート
Figure 2013514280
 ＤＢＵ（０．０１９ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）（実施例４）およびエチル３−オキセタニリデンアセテート（５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）（説明５２）の懸濁液に加え、淡黄色の反応混合物をアルゴン下で７０℃にて一晩加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、次いで８０℃に７時間、再度加熱した。更にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、反応混合物を更に一晩加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を更に酢酸エチル中で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減少させた。シクロヘキサン中の７〜６０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の残留物（３０ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ６．０Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）。
説明７３：エチル３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパノエート
Figure 2013514280
 乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル３−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝プロパノエート（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）（説明５６）を、氷槽中で冷却し、トリエチルアミン（１．８１６ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］塩化ベンゾイル（２．６６ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）（説明１１）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１２０℃で３時間攪拌し、続いて室温で約３６時間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、茶色の濾過物を真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再溶解し、２０％炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で処理し、この溶液を毎回１５分間、激しく攪拌した。有機相を乾燥させ、濃縮して、薄茶色の結晶固体を得た。これを、１０％炭酸ナトリウム水溶液とともに室温にて４時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空内で５０℃にて乾燥させて、薄淡黄色固体を得た。これを、シクロヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の結晶固体（３．６４４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５５分。
説明７４：エチル３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシプロパノエート
Figure 2013514280
 ＴＭＥＤＡ（０．２１４ｍＬ、１．４１８ｍｍｏｌ）およびＬＤＡ（１．８Ｍ；０．３１５ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパノエート（１２９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）（説明７３）の溶液に、窒素下で−７８℃にて加えた。−７８℃にて３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ）−（＋）−（１０）−（カムホリルスルホニル）オキサジリジン（９８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−４０℃に温め、１．５時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、室温に温めながら一晩静置した。次いで混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減少させて、淡黄色の固体を得た。この粗物質をＭＤＡＰ（酸性状態）により精製して、標題化合物を白色の固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４３分。この化合物の立体化学は決定しなかった。
説明７５：エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１６４ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）（説明１３）の溶液に、ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分攪拌した。次いでエチル３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝プロパノエート（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）（説明５７）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、続いて８０℃で一晩攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、真空内で減少させ、残留物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）中に再溶解し、水（約１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（２０８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６１分（酸性）。
説明７６：エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１０７ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、（説明１３）ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート（１１８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）（説明５８）の溶液を、次いで滴下して加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を真空内で減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（６６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６６分（酸性）。
説明７７：エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１７８ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）（説明１３）、ＰｙＢＯＰ（４２９ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４４ｍＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分攪拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート（２０９ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）（説明５９）の溶液を、滴下して加え、混合物を８０℃にて１６時間加熱した。次いで混合物を真空内で減少させ、残留物を、イソヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（９１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６５分（酸性）。
説明７８：エチル４−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１０７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）（説明１７）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて室温で２０分攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のエチル４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート（１２８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）（説明６０）の溶液に加え、混合物を窒素下で室温にて１時間攪拌し、その後、８０℃に加熱し、一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、真空内で減少させ、得られた茶色の油を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。次いで水相を酢酸エチル（×３）で抽出し、有機相を合わせ、相分離器を用いて乾燥させ、溶媒を真空内で除去した。イソヘキサン中の０〜３５％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色の固体を得た。これを高真空下で乾燥させて、標題化合物（７８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４５分（酸性）。
説明７９：エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
説明８０：エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１６５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）（実施例１６）、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモブタノエート（０．０８１ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエートを白色の固体（１１７ｍｇ）（ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６２分（酸性））として、ならびに、エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエートを白色の固体（７２ｍｇ）（ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５５分（酸性））として得た。
説明８１：エチル４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
説明８２：エチル４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）（実施例１９）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモブタノエート（０．０５８ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエートを白色の固体（９０ｍｇ）（ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６５分（酸性））として、ならびに、エチル４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエートを白色の固体（５３ｍｇ）（ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６０分（酸性））として得た。
説明８３：エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
説明８４：エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール（１３０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）（実施例２２）、炭酸セシウム（１３８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモブタノエート（０．０６４ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエートを黄色の油（１３６ｍｇ）（ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６９分（酸性））として、ならびに、エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエートを白色の固体（５８ｍｇ）（ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６３分（酸性））として得た。
説明８５：エチル３−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝プロパノエート（２０１ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）（説明５７）の溶液に、５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）（説明１７）、ＥＤＣ（１５３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、相分離カートリッジで乾燥させ、真空内で減少させた。イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（１９０ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．１９（３Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｔ，７．０Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ６．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９．０，１．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，１．５Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５，１．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）。
説明８６：エチル４−［６−クロロ−５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（７９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）（説明１７）、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分攪拌し、続いてＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のエチル４−｛６−クロロ−５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート（１６４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）（説明６６）を滴下して加えた。混合物を８０℃で約１８時間加熱し、次いで乾燥するまで減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（１２９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５１分（酸性）。
説明８７：エチル４−［６−クロロ−５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１９２ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）（説明７）、ＨＡＴＵ（３５５ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌し、続いてＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル４−｛６−クロロ−５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート（４０１ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）（説明６６）を滴下して加えた。混合物を８０℃で約１８時間加熱し、次いで乾燥するまで減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより２回精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（２４３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５５分（酸性）。
説明８８：エチル４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１９６ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）（説明７）、ＨＡＴＵ（３６４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１０分間攪拌し、続いてＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート（４６６．７ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）（説明５８）を滴下して加えた。混合物を８０℃で約１８時間加熱し、次いで乾燥するまで減少させ、残留物を、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（１３６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６０分（酸性）。
説明８９：エチル４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１８７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）（説明１０）、ＨＡＴＵ（３８８ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌し、続いてＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル４−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート（５０９ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）（説明５８）を滴下して加えた。混合物を８０℃で約１８時間加熱し、次いで乾燥するまで減少させて、残留物を、イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（１４３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．７４分（酸性）。
説明９０：エチル４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（８２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）（説明７）、ＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分攪拌し、続いてＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル４−｛６−エチル−５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタノエート（５２６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）（説明６７）を滴下して加えた。混合物を８０℃で約１８時間加熱し、次いで乾燥するまで減少させて、残留物を、シクロヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油（６５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳＲｔ１．５４分（酸性）。
説明９１：エチル４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（メチルロキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（４０．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）（説明７）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分攪拌し、続いてＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル４−［５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（６８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）（説明６８）を滴下して加えた。混合物を８０℃で約１８時間加熱し、次いで乾燥するまで減少させ、残留物を、シクロヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体（４７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５５分（酸性）。
実施例１：５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（７１２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）（説明１０）、ＥＤＣ（６９９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４９３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．５ｍＬ）に溶解し、混合物を１０分間攪拌した。次いでＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド（５８４ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）（説明５３）を加え、反応混合物を１２時間８０℃にて加熱し、次いで週末にわたって室温で静置させておいた。次いで混合物を真空中で減少させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチル（×３）中で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空中で減少させて、固体を得た。ＤＣＭを加え、混合物を４分間超音波処理し、次いで濾過し、乾燥させた。この手順を２回以上繰り返し、得られた固体をエタノールで２回粉砕して、白色の固体（３６ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｄ）ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．６４分。
実施例２：５−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2013514280
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２９１ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）（説明７）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ＥＤＣ（２９９ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で室温にて４０分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド（２５０ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）（説明５３）を加え、反応混合物を窒素下で１６時間室温にて、続いて１６時間８０℃で攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、相分離カートリッジで乾燥させ、真空中で減少させた。イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１５０ｍｇ）を得た。この物質の３０ｍｇをＭＤＡＰ（酸性条件）により精製して、白色の固体（１５ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３０分（酸性），Ｒｔ１．３０分（塩基性）。
実施例３：５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2013514280
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（８６４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）（説明７）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＥＤＣ（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて３０分間攪拌した。次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシミドアミド（７４２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）（説明５４）を加え、反応混合物を８０℃にて２時間攪拌し、週末にわたって冷却し、次いで再び加熱し、さらにＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を継続した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層を再び抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減少させて、ガムを得た。ヘキサン中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、それをエーテルで粉砕して、クリーム色の固体（３４ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｄ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．３０分。
実施例４：４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．１５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）（説明１０）、１，１−ジメチルエチル４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１９３ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）（説明５５）、ＨＯＢＴ（０．１１８ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１４７ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、８０℃にて６時間、次いで１２０℃にて２時間加熱した。次いで混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減少させた。ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体を得、それをジエチルエーテルで粉砕して、白色の固体（２２ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｄ）ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．７７分。
代替物：
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１３．９４ｇ、６５ｍｍｏｌ）（説明１０）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＥＤＣ（１４．８５ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．７８ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．２ｍＬ、１００ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて３０分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシミドアミド（８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）（説明５４）を加え、その混合物を室温にて一晩攪拌した。ＴＢＡＦ（５２．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃にて３日間攪拌した。その混合物を真空中で減少させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、標題化合物（５．６）を得た。
代替物：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド（１３６４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）（説明１１）の混合物を、アルゴン下でアセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシミドアミド（１０３１ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）（説明５４）およびトリエチルアミン（０．８９７ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）の冷懸濁液（０℃）に加えた。反応混合物を１時間にわたって室温まで加温し、次いで一晩還流で加熱した。混合物を一晩の間室温まで冷却し、次いで一晩還流し、次いで一晩冷却し、次いで週末にわたって静置させた。得られた白色の沈殿物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理し、混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減少させて、薄茶色の固体を得て、それを一晩オーブン中で乾燥させた。超音波処理によりメタノールで粉砕し、続いて濾過により、白色の固体を得て、それをオーブン中で乾燥させて、標題化合物（５８３ｍｇ）を得た。
実施例５：３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン酸
Figure 2013514280
 水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、メチル３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−メチルプロパノエート（７０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）（説明６９）のエタノール溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を一晩アルゴン下で８５℃で加熱した。次いでその混合物を室温に冷却し、溶媒を減少させて白色の固体を得た。エタノール（２ｍＬ）、続いて白濁した沈殿物が生成されるまで塩酸（５Ｍ）（約１ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物を１時間超音波処理し、次いで濾過し、週末にわたって真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体（７０ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４０分。
実施例６：５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ペンタン酸
Figure 2013514280
 水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を、メチル５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ペンタノエート（５４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）（説明７０）のエタノール溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を窒素下で６時間６５℃で加熱した。その混合物を室温まで冷却し、窒素下で一晩静置させた。次いで溶媒を減少させて、淡黄色溶液を得て、それを酸性化して、白色の沈殿物を得て、それを濾過により回収し、シクロヘキサンで洗浄した。濾過物を減少させて、メタノール（０．５ｍＬ）およびシクロヘキサン（２ｍＬ）を加え、その混合物を濾過し、固体を回収した。一部の固体が漏斗および受容フラスコ上で沈殿し、これを回収し、メタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅアミン樹脂カラム上に負荷し、エタノールで洗浄し、酢酸でフラッシュした。エタノール相を濃縮し、エタノールおよび酢酸を用いてＩｓｏｌｕｔｅアミンカラムで再度濾過した。２つの酸溶出相を合わせ、減少させて、無色の油を得て、それを白色の固体に凝固し、それを真空オーブン中で一晩乾燥させた。この物質を２回の濾過から得た固体物質と合わせて、白色の固体（５０ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４１分。
実施例７：５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ペンタン酸
Figure 2013514280
 水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を、メチル５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ペンタノエート（５４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）（説明７１）のエタノール溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を窒素下で６時間６５℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、一晩静置させた。溶媒を減少させ、エタノール（２ｍＬ）および塩酸（５Ｎ）（０．５ｍＬ）を加えて、白色の沈殿物を得た。溶媒を減少させて、白色の固体を得て、それをＤＣＭ／エタノール中に懸濁し、Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラム上に負荷し、エタノール、次いで酢酸でフラッシュした。エタノール洗浄液を減少させて、同じ方法でＩｓｏｌｕｔｅアミンカラムでフラッシュした。合わせた酢酸溶液を減少させて、白色の固体を得て、それを再懸濁し、ＤＣＭから減少させて、真空オーブン中で一晩乾燥させて、標題化合物（４９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３６分。
実施例８：｛３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−オキセタニル｝酢酸
Figure 2013514280
 水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を、エチル｛３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−オキセタニル｝アセテート（説明７２）（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を窒素下で４時間６５℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで減少させて、オフホワイトの固体を得て、それをエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、塩酸（５Ｍ）（約０．５ｍＬ）を加えて、白色の沈殿物を得た。これを濾紙により濾過し、濾過物を真空中で減少させて、Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラム上に負荷し、それをエタノールで洗浄し、次いで酢酸でフラッシュした。酸性相を減少させて、無色の油を得て、それを真空下で一晩乾燥させて、白色の結晶性固体（２６ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３４分。
実施例９：リチウム３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシプロパノエート
Figure 2013514280
 水酸化リチウム（２．５４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエチル３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシプロパノエート（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）（説明７４）の溶液に加えた。反応物を窒素下で３時間７５℃で加熱した。混合物を冷却し、次いで溶媒を減少させて、白色の固体（４７ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２８分。この化合物の立体化学は決定されなかった。
実施例１０：３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン酸
Figure 2013514280
 エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパノエート（２００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）（説明７５）を、エタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。懸濁液が完全に溶解するまで、混合物を５０℃で１０分間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）（２．１９３ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで混合物を真空中で減少させて、残留物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）に再溶解し、水（約２０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨが約２になるまで、水相を塩酸（１Ｍ）で酸性化した。次いで混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で減少させて、淡黄色の固体を得た。ジエチルエーテル（約１０ｍＬ）で粉砕し、続いて濾過により白色の固体を得て、それを４０℃にて真空オーブン中で一晩乾燥させて、標題化合物（１２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４２分（酸性）；ｍ／ｚ：４２６［Ｍ−１］＋，Ｒｔ０．９７分（塩基性）。
実施例１１：５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 ５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（９．５５ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）（説明１３）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＥＤＣ（１０．１２ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．９８ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９ｍＬ、６８．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間一晩攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド（６．０ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ）（説明５３）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。次いでＴＢＡＦ（３５．６ｇ、１３６．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２４時間攪拌した。混合物を真空中で減少させて、酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で減少させて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６．１０１ｇ）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５８９分。
実施例１２：４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（６６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）（説明７６）および水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間室温にて攪拌した。次いでメタノール（４ｍＬ）およびさらなる水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３．５時間攪拌した。得られた混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、次いで塩酸（１Ｍ）でｐＨを約２まで調整した。水層を分離し、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、減少させ、次いでＭＤＡＰ（酸性条件）により精製して、白色の固体（４０ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４７分（酸性），Ｒｔ１．０６分（塩基性）。
実施例１３：４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．１８８ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を、エチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（９１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）（説明７７）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を室温にて約４０時間攪拌した。その混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨを約２に調整し、次いで濃縮乾固し、ＭＤＡＰ（酸性条件）により精製して、標題化合物を白色の固体（４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４７分（酸性），Ｒｔ１．０７分（塩基性）。
実施例１４：４−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 イソプロパノール（３ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（４６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）（説明７８）を４０℃で加熱し、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．０６０ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．０２５ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間１５分攪拌しておいた。次いで反応混合物を真空中で減少させて、得られた固体を水中に再溶解し、酢酸を用いてｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器で乾燥させ、真空中で減少させ、薄いオレンジ色の固体を得て、それを高真空下（５０ｍｇ）で乾燥させた。この物質を同様の反応から得たさらなる物質（３０ｍｇ）と合わせ、次いでＭＤＡＰ（酸性条件）により精製して、白色の固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３０分（酸性），Ｒｔ０．９１分（塩基性）。
実施例１５：５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２０６ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）（説明１３）、ＨＡＴＵ（４３７ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０１ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１５分間攪拌した。次いでＮ−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド（１８２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）（説明６１）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）を滴下して加え、その混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を真空中で減少させ、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。得られた生成物をメタノール（約４ｍＬ）とエーテル（約１ｍＬ）の混合物で粉砕し、濾過し、固体を乾燥させて、白色の固体（７０ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５０分（酸性），Ｒｔ１．５１分（塩基性）。
実施例１６：５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾー
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニルカルボン酸（３２５ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）（説明１３）、ＨＡＴＵ（６８８ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３１６ｍＬ、１．８０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１５分間攪拌した。次いで６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド（３５１ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）（説明６２）を少しずつ加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで混合物を真空中で減少させ、残留物を水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＤＣＭ（４×１５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、減少させ、イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をメタノールとエーテルの混合物で粉砕し、濾過し、固体を２日間６０℃で乾燥させて、オフホワイトの固体（１８５ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４４分（酸性），Ｒｔ１．４５分（塩基性）。
実施例１７：４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（１１７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）（説明７９）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．３６０ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。次いでメタノール（３ｍＬ）を加え、混合物を室温にて３時間攪拌した。さらなる水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．２４０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに６時間攪拌し続けた。次いで混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間の分配し、塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨを約２に調整し、水相を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、減少させ、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（６９ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４４分（酸性），Ｒｔ１．１３分（塩基性）。
実施例１８：４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 メタノール（６ｍＬ）中にエチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエート（７２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）（説明８０）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．２９５ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を室温にて一晩攪拌した。さらなる水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．７４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨを約２に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を減少させ、残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物で粉砕し、次いで濾過した。得られた固体を週末にわたって真空オーブン中で４０℃にて乾燥させて、白色の固体（３０ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３９分（酸性），Ｒｔ１．０７分（塩基性）。
実施例１９：６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（４００ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）（説明１３）、ＨＡＴＵ（７５７ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４８ｍＬ、１．９９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１５分間攪拌した。次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド（６６６ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ）（説明６３）の溶液を滴下して加え、混合物を約１８時間８０℃で加熱した。次いで混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、残留物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）と水（約１０ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、減少させ、イソヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。得られた生成物を最小量のメタノールで粉砕し、濾過し、得られた固体を真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥させて、淡いオレンジ色の固体（１３０ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４８分（酸性），Ｒｔ１．４９分（塩基性）。
実施例２０：４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 メタノール（５ｍＬ）中のエチル４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）（説明８１）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．１７８ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）の混合物を週末にわたって室温にて攪拌した。さらなる水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．９００ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間室温にて攪拌した。次いで混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、塩酸（２Ｍ）でｐＨを約２に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を減少させた。次いで残留物を最小量のメタノールを含有するエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、白色の固体（６６ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４７分（酸性），Ｒｔ１．０８分（塩基性）。
実施例２１：４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 メタノール（５ｍＬ）中のエチル４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエート（５３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）（説明８２）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．１５８ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）の混合物を週末にわたって室温で攪拌した。さらなる水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（１．０００ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２日間室温にて攪拌した。次いで混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨを約２に調整した。水相を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を減少させた。次いで残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、白色の固体（５．５ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４２分（酸性），Ｒｔ１．０６分（塩基性）。
実施例２２：５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２９８ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）（説明１３）、ＨＡＴＵ（５２６ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４２ｍＬ、１．３８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１５分間攪拌した。次いで６−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド（２７７ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）（説明６４）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を滴下して加え、混合物を８０℃にて一晩加熱した。次いでその混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、イソヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。次いで得られた生成物を最小量のメタノールで粉砕し、濾過し、乾燥させて、オフホワイトの固体（１４０ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５８分（酸性），Ｒｔ１．５９分（塩基性）。
実施例２３：４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 メタノール（５ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタノエート（５８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）（説明８４）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて約２０時間攪拌した。次いで混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、次いで塩酸（２Ｍ）でｐＨを約２に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減少させた。次いで残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、白色の固体（３１ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４８分（酸性），Ｒｔ１．１３分（塩基）。
実施例２４：４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 メタノール（５ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（１３６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）（説明８３）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（１．４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて約２２時間攪拌した。次いでその混合物をほぼ乾燥するまで減少させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、次いで塩酸（２Ｍ）でｐＨを約２に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減少させた。ＭＤＡＰ（酸性条件）により残留物を精製して、白色の固体（７２ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５２分（酸性），Ｒｔ１．１３分（塩基性）。
実施例２５：５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013514280
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２１３ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）（説明１３）、ＨＡＴＵ（３７６ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ、０．９８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１５分間攪拌した。次いでＮ−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシミドアミド（１７０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）（説明６５）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を滴下して加え、その混合物を８０℃にて一晩加熱した。冷却後、その混合物を乾燥するまで減少させ、ＭＤＡＰ（酸性条件）により残留物を精製して、黄色の固体を得て、それをＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ−５ミクロン）；イソヘキサン／エタノール勾配６５：３５、１８ｍｌ／分）によりさらに精製して、薄茶色の固体（５７ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３７分（酸性），Ｒｔ１．６２分（塩基性）。
実施例２６：３−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン酸
Figure 2013514280
 ＴＨＦ（２ｍＬ）およびイソプロパノール（２ｍＬ）中のエチル３−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパノエート（１９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）（説明８５）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．５３２ｍＬ、１．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で室温にて１６時間攪拌した。次いで混合物を乾燥するまで減少させ、水（３０ｍＬ）中に残留物を得て、酢酸を用いてｐＨ４に酸性化し、その後、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離カートリッジで乾燥させ、真空中で減少させて、オフホワイトの固体を得て、それをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕した。ＭＤＡＰ（酸性条件）によりさらに精製して、白色の固体（６４ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２８分（酸性），ｍ／ｚ：４１７［Ｍ−１］＋，Ｒｔ０．９８分（塩基性）。
実施例２７：４−［６−クロロ−５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 イソプロパノール（６ｍＬ）中のエチル４−［６−クロロ−５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（１２８．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）（説明８６）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）（０．２６０ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。次いでメタノール（３ｍＬ）およびさらなる水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）（０．２６ｍＬ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。次いでさらなるメタノール（３ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）（０．５２ｍＬ）を加え、混合物を室温にてさらに１時間攪拌した。次いでその混合物を乾燥するまで減少させ、水（１５ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（６Ｍ）でｐＨ１に調整し、酢酸エチル（３×１４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減少させ、ＭＤＡＰ（酸性条件）により精製して、白色の固体（３７ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３７分（酸性），Ｒｔ１．０９分（塩基性）。
実施例２８：４−［６−クロロ−５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 ＤＣＭ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびイソプロパノール（２ｍＬ）中のエチル４−［６−クロロ−５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（７２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）（説明８７）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ）（０．１８２ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。さらなる水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに４時間攪拌した。次いでその混合物を乾燥するまで減少させ、水（１５ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（６Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減少させ、ジエチルエーテル（約１０ｍＬ）、ＤＣＭ（約１ｍＬ）およびメタノール（約１ｍＬ）の混合物で残留物を粉砕し、濾過し、得られた固体を真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体（５５ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３４分（酸性），Ｒｔ１．０６分（塩基性）。
実施例２９：４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 イソプロパノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（１３６ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）（説明８８）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．５０３ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。次いでメタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を室温にてさらに３時間攪拌した。次いで混合物を加え、その混合物を室温にてさらに３時間攪拌した。次いでその混合物を乾燥するまで減少させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（６Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減少させ、ジエチルエーテル（約５ｍＬ）で残留物を粉砕し、濾過し、得られた固体を真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体（６０ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４１分（酸性），Ｒｔ１．１１分（塩基性）。
実施例３０：４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 ＤＣＭ（１ｍＬ）およびイソプロパノール（３ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（１４３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）（説明８９）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．６ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。次いでその混合物を乾燥するまで減少させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（６Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減少させ、ジエチルエーテル（約５ｍＬ）で残留物を粉砕し、濾過し、得られた固体を真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体（９３ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０３分（塩基性）。
実施例３１：４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 イソプロパノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（６５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）（説明９０）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）（０．３３ｍｌ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。さらなるメタノール（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに３時間室温にて攪拌した。次いでその混合物を乾燥するまで減少させ、水（１５ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（６Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を減少させ、エーテル（約５ｍＬ）およびメタノール（約０．５ｍＬ）で残留物を粉砕し、濾過し、得られた固体を真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体（４５ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５７分（酸性）。
実施例３２：４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸
Figure 2013514280
 イソプロパノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタノエート（４６．５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）（説明９１）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．１９０ｍｌ、０．３８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。次いでその混合物を乾燥するまで減少させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減少させ、エーテル（約１ｍＬ）およびメタノール（約３ｍＬ）で残留物を粉砕し、濾過し、得られた固体を真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体（２９ｍｇ）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０１分（塩基性）。
Ｓ１Ｐ１ Ｔａｎｇｏアッセイ
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（Ｔａｎｇｏ ＧＰＣＲ−ｂｌａ Ｕ２ＯＳ親細胞系に安定に組み込まれているＴＥＶプロテアーゼ部位およびＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子に連結しているヒト内皮分解遺伝子１（ＥＤＧ１）を含む）を、増殖培地から収集し、アッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ）中で継代した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間飢餓し、収集し、約２００，０００細胞／ｍｌの密度でアッセイ培地中に再懸濁した。全ての試験化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、１００％ＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を提供した。Ｂｒａｖｏ（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１）により調製した試験化合物を列２〜１１および１３〜２２においてウェルに加え、無刺激の対照としてＤＭＳＯを列１２および２３においてウェルに加え、無細胞対照としてアッセイ培地を列１および２４においてウェルに加えた。刺激した対照としてＳ１Ｐ１アゴニストを行２、列２〜１１においてウェルに加え、試験化合物を行２、列１３〜２２および行３〜１５、列２〜１１／１３〜２２においてウェルに加えた（行１および１６空であり、使用しなかった）。溶液中の化合物を、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）用量反応プログラム（５０ｎｌ／ウェル）を用いてアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０９０）に加えた。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で一定であることを確実にしながら、無刺激および無細胞対照に、５０ｎｌ／ウェルの純粋ＤＭＳＯを充填した。
５０μｌの細胞懸濁液を、列２〜２３のプレートにおいて各ウェルに加えた（約１０，０００細胞／ウェル）。５０μｌのアッセイ培地を、無細胞対照（列１および２４）において各ウェルに加えた。細胞を３７℃／５％ＣＯ２にて一晩インキュベートした。
１０μｌの６×基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．製のカタログ番号Ｋ１０９６）を、Ｂｒａｖｏを用いて各ウェルに加え、プレートを暗所において２時間、室温にてインキュベートした。プレートを、２つの発光チャネル（４６０ｎｍおよび５３０ｎｍ）でＥｎＶｉｓｉｏｎで最終的に読み取った。
バックグラウンドを差し引いた青の発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑の発光値で割ることにより、各ウェルに対して青／緑の発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を計算した。用量反応曲線はＳ字状用量反応モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照の最大発光比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性（ＩＡ）は、曲線フィッティング後のその最大反応の正規化されたパーセンテージであろう。
本発明の例示した化合物はｐＥＣ５０＞６を有した。実施例４、５、６、８、１０、１１、１５および１７は、７から８の間のｐＥＣ５０を有した。実施例２、９、１３および１９は８から９の間のｐＥＣ５０を有した。実施例１、３および１４はｐＥＣ５０≧９を有した。
Ｓ１Ｐ３ ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒアッセイ
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ ＥＤＧ３−Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞（ヒト内皮分化Ｇタンパク質共役受容体３（ＥＤＧ３）ならびにＮＦＴＡ応答因子およびＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞系に安定に組み込まれているプロミスキュアスＧタンパク質、Ｇａ１５の制御下のβラクタマーゼレポーター遺伝子を含む）を、３１２，５００細胞／ｍｌの密度でアッセイ培地（９９％ＤＭＥＭ、１％透析したＦＢＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）に懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇのブラックウェルクリアボトム９６ウェルプレート中で、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を無細胞対照ウェル（列１２）に加え、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を試験化合物ウェル（行２−８、列１−１０）に、無刺激対照ウェル（ＤＭＳＯ）（列１１）に、刺激された対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（行１、列１−１０）に加える。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。
試験化合物ウェルに、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中の試験化合物の５倍ストック溶液を２５μｌ、刺激されている化合物ウェルに０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中のアゴニスト（Ｓ１Ｐ）の５倍ストック溶液を２５μｌ、無刺激対照ウェルおよび無細胞対照ウェルにアッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯの５倍ストック溶液２５μｌを加える。
３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートした後、２５μｌの６倍基質混合物（６μｌの溶液Ａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．製のＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）カタログ番号Ｋ１０９６）を各ウェルに加え、室温で２時間暗所でインキュベートした。最後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャネル（４６０ｎｍおよび５３０ｎｍ）で読み取った。
試験化合物は全て濃度１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、１００％のＤＭＳＯ中で１対５の希釈ステップを使用して調製し、１０点用量反応曲線を与えた。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で一定であることを確実にしながら、希釈物をアッセイプレートに移した。
バックグランドを差し引いた青の発光値を、バックグランドを差し引いた緑の発光値で割ることにより、各ウェルに対して青／緑の発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を計算する。用量反応曲線は、Ｓ字状用量反応モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照（Ｓ１Ｐ）の最大発光比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性（ＩＡ）は、曲線フィッティング後のその最大反応の正規化されたパーセンテージであろう。
本発明の例示した化合物はｐＥＣ５０＜５を有した。

Claims (11)

  1. 以下の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 2013514280
     （式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、クロロまたはシアノであり、
    Ａは、
    Figure 2013514280
     から選択される二環であり、
    Ｒ２は、水素またはメチルであり、
    Ｒ３は、水素、（ＣＨ２）２−４ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨまたはＣ（ＣＨ２ＯＣＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、かつ、
    Ｒ４は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはメトキシである）。
  2. ５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    ５−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル、
    ５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル、
    ４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    ３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン酸、
    ５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ペンタン酸、
    ５−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ペンタン酸、
    ｛３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−オキセタニル｝酢酸、
    ３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸、
    ３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン酸、
    ５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    ４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール、
    ５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール、
    ４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸、
    ６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    ４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［６−クロロ−５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸、
    ５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール、
    ４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブタン酸、
    ４−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
    ３−［５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン酸、
    ４−［６−クロロ−５−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［６−クロロ−５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    ４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブタン酸、
    およびそれらの塩から選択される化合物。
  3. Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介される病態または障害を治療するための請求項１または２に記載の化合物の使用。
  4. 前記病態または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性ニューロパシー、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、深在性エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリンおよび非インスリン依存性糖尿病である、請求項３に記載の使用。
  5. 前記病態が、多発性硬化症である、請求項４に記載の使用。
  6. Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介される病態または障害の治療に使用するための薬剤を製造するための請求項１または２に記載の化合物の使用。
  7. 前記病態または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性ニューロパシー、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、深在性エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリンおよび非インスリン依存性糖尿病である、請求項６に記載の使用。
  8. 前記病態が、多発性硬化症である、請求項７に記載の使用。
  9. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
  10. Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳動物における病態または障害を治療する方法。
  11. 前記病態が、多発性硬化症である、請求項１０に記載の治療する方法。
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