JP2012530108A - 窒素含有へテロシクリル環を含むs1p1作動薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬学活性を有する新規化合物、その調製方法、それらを含有する医薬組成物、及び種々の障害の治療におけるその使用に関する。
Description
本発明は、医薬活性を有する新規の化合物、その調製方法、それらを含有する医薬組成物、及び種々の疾病の治療におけるそれらの使用に関する。
スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)はスフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化によって形成される生物活性のある脂質メディエータであり、血中にて高いレベルで見い出される。それは、血小板や肥満細胞のような造血系起源のものを含む多数の細胞種によって産生され、分泌される(Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913)。それは、細胞の増殖、分化、運動性、脈管形成の調節、炎症性細胞及び血小板の活性化を含む広い範囲の生物作用を有する(Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385)。5つの亜型のS1P反応性受容体、S1P1(Edg−1)、S1P2(Edg−5)、S1P3(Edg−3)、S1P4(Edg−6)、及びS1P5(Edg−8)が記載されており、受容体のGタンパク質共役内皮分化遺伝子のファミリーを形成する(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913)。これら5つの受容体は差次的なmRNA発現を示し、S1P1〜3は広く発現され、S1P4はリンパ系及び造血系組織に発現され、S1P5は主として脳で発現され、脾臓では低レベルで発現される。それらは、Gタンパク質の様々なサブセットを介してシグナル伝達を行い、種々の生物反応を促進する(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913)。
S1P1について提唱されている役割には、リンパ球の輸送、サイトカインの誘導/抑制及び内皮細胞に対する効果が挙げられる(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。S1P1受容体の作動薬は、MSの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルを含む多数の自己免疫及び移植の動物モデルで使用され、誘導した疾患の重症度を軽減している(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。この活性は、リンパ系を介したリンパ球循環に対するS1P1作動薬の効果により媒介されると報告されている。S1P1作動薬による処理は、動物モデルにおける可逆的な末梢リンパ球減少を含むリンパ節のような二次リンパ器官の中でのリンパ球の隔離を生じる(Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。作動薬に関する公開されたデータは、化合物の処理が内部移行を介した細胞表面からのS1P1受容体の喪失を誘導することを示唆しており(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)、それは、リンパ節から血流に戻るT細胞の動きの低下に寄与する免疫細胞におけるS1P1受容体のこの減少である。
S1P1遺伝子の欠失は胎児性の致死を生じる。リンパ球の移動及び輸送におけるS1P1受容体の役割を調べる実験には、放射線照射した野生型マウスへの標識されたS1P1欠損T細胞の養子免疫伝達が含まれた。これらの細胞は、二次リンパ器官からの低下した放出を示した(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
S1P1はまた、内皮細胞接合調節で役割が有るとみなされている(Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。この内皮の作用に関して、S1P1作動薬は、免疫疾患を調節することにおける役割に寄与する可能性がある単離されたリンパ節に対して効果を有することが報告されている。S1P1作動薬は、リンパ節の中を流し出し、またリンパ球の放出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を起こした(Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
免疫抑制性化合物FTY720(JP11080026−A)は、動物及びヒトにおいて循環リンパ球を減らし、免疫疾患の動物モデルにて疾患調節活性を有し、再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが示されている(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによって生体内でリン酸化されてS1P1、S1P3、S1P4及びS1P5の受容体にて作動活性を有する分子を生じるプロドラッグである。臨床試験は、FTY720による治療が治療の最初の24時間で徐脈を生じることを明らかにした(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。徐脈は、細胞数と動物実験に基づいて、S1P3受容体における受容体活性化作用によると考えられる。これらには、野生型マウスとは異なってFTY72投与後も徐脈を示さないS1P3ノックアウト動物の使用、及びS1P1選択性化合物の使用が含まれる(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistr−イルetters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)。
従って、徐脈を誘導する傾向が低いことが期待され得る、S1P3に対して選択性を持つS1P1受容体作動性化合物に対するニーズがある。
以下の特許出願は、S1P1作動薬としてのオキサジアゾール誘導体を記載している:WO03/105771、WO05/058848、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188、WO06/131336、WO07/024922及びWO07/116866。
以下の特許出願は、S1P受容体作動薬としてのテトラヒドロイソキノリニル−オキサジアゾール誘導体を記載している:WO06/064757、WO06/001463、WO04/113330。
WO08/064377は、S1P1受容体活性を有するベンゾシクロヘプチル類似体を記載している。
S1P1受容体の作動薬を提供する新規の部類の化合物が今や見い出されている。
本発明は、式(I)の化合物、又は薬学上許容可能なその塩を提供する:
式中
XはCH又はNであり;
R1は、OR3、NHR4、R5、NR6R7、R8、又はフッ素化されていてもよいC(3〜6)シクロアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C(1〜2)アルコキシ、及びハロゲンによって置換されていてもよいC(1〜3)アルキルであり、
R3及びR4は、Oが挿入されていてもよい及びFによって置換されていてもよいC(1〜5)アルキル、又はFによって置換されていてもよい(CH2)(0〜1)C(3〜5)シクロアルキルであり、
R5は、Fによって置換されていてもよいC(1〜6)アルキルであり、
R6及びR7は、Oが挿入されていてもよい及びFによって置換されていてもよいC(1〜5)アルキル及びフッ素化されていてもよいC(3〜6)シクロアルキルから独立して選択され、但しR6及びR7における炭素数が合計して6を超えず、
R8は、すべて窒素原子を介して結合されるアジリジニル、アゼチジニル(azetidinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルフォリニルから選択され、Fによって置換されていてもよい3〜6員環の窒素含有へテロシクリル環であり、
Aは、以下から選択される5員環のヘテロシクリル環であり、
Bは、以下から選択される二環式の環であり、
R9は、少なくとも1つのOHによって置換され、Oが挿入されていてもよいC(1〜4)アルキル、Oが挿入されていてもよいC(1〜4)アルキル、SO2C(1〜3)アルキルによって置換されるC(2〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルCONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13CONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13COOR12、C(2〜4)アルキルOCONR11R12、C(2−4)アルキルNR13COR12又はCOC(1〜4)アルキルNR11R12であり、
R9が、COC(1〜4)アルキルNR11R12である場合、アルキル鎖はC(1〜3)アルキルOHによって置換されてもよく又はOが挿入されてもよく;
R9が、C(1〜4)アルキルCONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13CONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13COOR12、C(2〜4)アルキルOCONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13COR12であり、B環に結合する点で少なくとも2つの炭素原子のアルキル鎖を含む場合、それはハロゲン、OC(1〜3)アルキル又はOHによって置換されてもよく;
R10は、水素、又はハロゲンによって置換されていてもよいC(1〜3)アルキルであり;
R11、R12及びR13は、水素、又はF若しくはヒドロキシルによって置換されていてもよく、且つOが挿入されていてもよいC(1〜3)アルキルから独立して選択され;
R11及びR12は、それらが結合される窒素原子と一緒に結合して4〜6員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、4〜6員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有してもよく、F及びOHから独立して選択される1又は2の置換基によって置換されていてもよく;
R12及びR13は、それらが結合される原子と一緒に結合して不飽和の5〜7員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、その際、5〜7員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有していてもよく、F及びOHから独立して選択される1又は2の置換基によって置換されていてよく;
nは、0、1又は2である。
XはCH又はNであり;
R1は、OR3、NHR4、R5、NR6R7、R8、又はフッ素化されていてもよいC(3〜6)シクロアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C(1〜2)アルコキシ、及びハロゲンによって置換されていてもよいC(1〜3)アルキルであり、
R3及びR4は、Oが挿入されていてもよい及びFによって置換されていてもよいC(1〜5)アルキル、又はFによって置換されていてもよい(CH2)(0〜1)C(3〜5)シクロアルキルであり、
R5は、Fによって置換されていてもよいC(1〜6)アルキルであり、
R6及びR7は、Oが挿入されていてもよい及びFによって置換されていてもよいC(1〜5)アルキル及びフッ素化されていてもよいC(3〜6)シクロアルキルから独立して選択され、但しR6及びR7における炭素数が合計して6を超えず、
R8は、すべて窒素原子を介して結合されるアジリジニル、アゼチジニル(azetidinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルフォリニルから選択され、Fによって置換されていてもよい3〜6員環の窒素含有へテロシクリル環であり、
Aは、以下から選択される5員環のヘテロシクリル環であり、
R9が、COC(1〜4)アルキルNR11R12である場合、アルキル鎖はC(1〜3)アルキルOHによって置換されてもよく又はOが挿入されてもよく;
R9が、C(1〜4)アルキルCONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13CONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13COOR12、C(2〜4)アルキルOCONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13COR12であり、B環に結合する点で少なくとも2つの炭素原子のアルキル鎖を含む場合、それはハロゲン、OC(1〜3)アルキル又はOHによって置換されてもよく;
R10は、水素、又はハロゲンによって置換されていてもよいC(1〜3)アルキルであり;
R11、R12及びR13は、水素、又はF若しくはヒドロキシルによって置換されていてもよく、且つOが挿入されていてもよいC(1〜3)アルキルから独立して選択され;
R11及びR12は、それらが結合される窒素原子と一緒に結合して4〜6員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、4〜6員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有してもよく、F及びOHから独立して選択される1又は2の置換基によって置換されていてもよく;
R12及びR13は、それらが結合される原子と一緒に結合して不飽和の5〜7員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、その際、5〜7員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有していてもよく、F及びOHから独立して選択される1又は2の置換基によって置換されていてよく;
nは、0、1又は2である。
一実施形態では、XはCHであり、別の実施形態では、XはNである。
一実施形態では、R1はOR3である。
一実施形態では、R3はイソプロピルである。
一実施形態では、R2はクロロ又はシアノである。
一実施形態では、Aは(a)又は(b)である。
一実施形態では、Bは(f)、(g)、(i)又は(j)である。
一実施形態では、R9は、少なくとも1つのOHで置換され、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル又はSO2C(1〜3)アルキルによって置換されるC(2〜4)アルキルである。
一実施形態では、R10は水素又はメチルである。
一実施形態では、R11及びR12は独立して水素、メチルから選択される。
一実施形態では、nは1である。
一実施形態では、R1はOR3である。
一実施形態では、R3はイソプロピルである。
一実施形態では、R2はクロロ又はシアノである。
一実施形態では、Aは(a)又は(b)である。
一実施形態では、Bは(f)、(g)、(i)又は(j)である。
一実施形態では、R9は、少なくとも1つのOHで置換され、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル又はSO2C(1〜3)アルキルによって置換されるC(2〜4)アルキルである。
一実施形態では、R10は水素又はメチルである。
一実施形態では、R11及びR12は独立して水素、メチルから選択される。
一実施形態では、nは1である。
一実施形態では、
XはCH又はNであり;
R1はOR3であり;
R3はイソプロピルであり;
R2はクロロ又はシアノであり;
Aは(a)又は(b)であり、
Bは(f)、(g)、(i)又は(j)であり、
R9は、少なくとも1つのOHで置換され、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル又はSO2C(1〜3)アルキルによって置換されるC(2〜4)アルキルであり;
R10は水素又はメチルであり;
nは1である。
XはCH又はNであり;
R1はOR3であり;
R3はイソプロピルであり;
R2はクロロ又はシアノであり;
Aは(a)又は(b)であり、
Bは(f)、(g)、(i)又は(j)であり、
R9は、少なくとも1つのOHで置換され、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル又はSO2C(1〜3)アルキルによって置換されるC(2〜4)アルキルであり;
R10は水素又はメチルであり;
nは1である。
一実施形態では、XはCHである。別の実施形態では、XはNである。
一実施形態では、R1はOR3、NHR4又はR8である。
一実施形態では、R3は2又は3のフルオロによって置換されていてもよいC(2〜3)アルキルである。別の実施形態では、R3はそれぞれフルオロによって置換されていてもよいイソプロピル、プロピル及びエチルである。
一実施形態では、R2はクロロ又はシアノである。
一実施形態では、R4はC(3)アルキルである。別の実施形態では、R4はイソプロピル又はプロピルである。
一実施形態では、R8はそれぞれフルオロによって置換されていてもよいアゼチジニル又はピロリジニルである。
一実施形態では、Aは(a)又は(b)である。
一実施形態では、Bは(f)、(g)、(i)又は(j)である。
一実施形態では、R1はOR3、NHR4又はR8である。
一実施形態では、R3は2又は3のフルオロによって置換されていてもよいC(2〜3)アルキルである。別の実施形態では、R3はそれぞれフルオロによって置換されていてもよいイソプロピル、プロピル及びエチルである。
一実施形態では、R2はクロロ又はシアノである。
一実施形態では、R4はC(3)アルキルである。別の実施形態では、R4はイソプロピル又はプロピルである。
一実施形態では、R8はそれぞれフルオロによって置換されていてもよいアゼチジニル又はピロリジニルである。
一実施形態では、Aは(a)又は(b)である。
一実施形態では、Bは(f)、(g)、(i)又は(j)である。
一実施形態では、R9は、少なくとも1つのOHで置換されるC(1〜4)アルキル、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル、C(1−4)アルキルCONR11R12、C(2−4)アルキルNR13CONR11R12、C(2−4)アルキルNR13COOR12、C(2−4)アルキルNR13COR12又はCOC(1−4)アルキルNR11R12である。別の実施形態では、R9は、1又は2のOHによって置換されるC(2〜3)アルキル、Oが挿入されたC(3)アルキル、C(1−3)アルキルCONR11R12、C(2)アルキルNR13CONR11R12、C(2−3)アルキルNR13COOR12、C(3)アルキルNR13COR12又はCOC(1−3)アルキルNR11R12である。
一実施形態では、R9は、COC(1−4)アルキルNR11R12であり、アルキル鎖はC(2)アルキルOHによって置換されてもよい。
一実施形態では、R10は、水素又はC(1〜3)アルキルである。
一実施形態では、R11は、水素又は1以上のフルオロによって若しくは別々のC原子上で1以上のOHによって置換されていてもよいC(1〜3)アルキルである。
一実施形態では、R12は、水素又は1以上のフルオロによって若しくは別々のC原子上で1以上のOHによって置換されていてもよいC(1〜3)アルキルである。
別の実施形態では、R11及びR12は、それらが結合される窒素原子と一緒に結合して、F及びOHから独立して選択される1又は2の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアゼチジニル又はモルフォリニルを形成してもよい。さらなる実施形態では、R11及びR12は、それらが結合される窒素原子と一緒に結合して、F及びOHから選択される置換基1つによってそれぞれ置換されていてもよいアゼチジニル又はモルフォリニルを形成してもよい。
一実施形態では、R13は水素である。
一実施形態では、nは1である。
一実施形態では、
XはCH又はNであり;
R1はOR3であり;
R3はイソプロピルであり;
R2はクロロ又はシアノであり;
Aは(a)又は(b)であり、
Bは(f)、(g)、(i)又は(j)であり、
R9は、少なくとも1つのOHで置換され、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル又はSO2C(1〜3)アルキルによって置換されるC(2〜4)アルキルであり;
R10は水素又はメチルであり;
nは1である。
XはCH又はNであり;
R1はOR3であり;
R3はイソプロピルであり;
R2はクロロ又はシアノであり;
Aは(a)又は(b)であり、
Bは(f)、(g)、(i)又は(j)であり、
R9は、少なくとも1つのOHで置換され、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル、Oが挿入されたC(1〜4)アルキル又はSO2C(1〜3)アルキルによって置換されるC(2〜4)アルキルであり;
R10は水素又はメチルであり;
nは1である。
基又はたとえば、アルコキシ若しくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての用語「アルキル」は、あらゆる異性体形態における直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。用語C(1〜6)アルキルは、少なくとも1及び多くとも6の炭素原子を含有する上記で定義されたようなアルキル基を指す。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルが挙げられる。そのようなアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、又はtert−ブトキシが挙げられる。
好適なC(3〜6)シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)を指し、用語「ハロ」は、ハロゲン:フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)及びヨード(−I)を指す。
用語「置換される」には、置換は置換される原子と置換基の可能な価数に従うものであり、置換は安定な化合物(すなわち、たとえば、再構成、環化又は排除のような転換を自然には受けないもの)を生じるという暗黙の条件が含まれる。特定の実施形態では、そのような置換が原子の可能な価数に従う限り、単一の原子が1を超える置換基によって置換されてもよい。特定の実施形態では、F又はOHによって置換されていてもよいアルキル基は複数の炭素原子にて複数置換されてもよい。
式(I)の特定の化合物では、置換基の性質によってキラル炭素原子が存在するので、式(I)の化合物は立体異性体として存在してもよい。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、たとえば、ラセミ体を含む式(I)の化合物の立体異性体形態のような光学異性体すべてにまで及ぶ。異なった立体異性体形態は、従来の方法によって他から1つに分離され、若しくは分割されてもよいし、又は所与の異性体が従来の立体選択的合成又は不斉合成によって得られてもよい。
本明細書の特定の化合物は、種々の互変体形態で存在することができ、本発明はそのような互変体形態すべてを包含することが理解されるべきである。
本発明の特定の化合物は、酸性基及び塩基性基の双方を含有するので、特定のpH値にて両性イオンとして存在してもよいことが理解される。
本発明の好適な化合物は、
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセトアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド
5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド
5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
5−{5−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−メチルブタンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルブタンアミド
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセトアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド
5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}− 2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−β−アラニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(N−メチル−b−アラニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
5−{3−[2−(4−アミノブタノイル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−エチルブタンアミド
3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル
2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)ベンゾニトリル
5−[3−(2−D−アロトレニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−[3−(3−D−アロスレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−スレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}ベンゾニトリル
2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル
5−{3−[3−(4−アミノブタノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(N−メチル−b−アラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−β−アラニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−スレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−2−L−スレオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−L−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−L−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
5−(3−{3−[4−(メチルアミノ)ブタノイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−D−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−D−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−β−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−L−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−D−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(4−モルフォリニルアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(4−モルフォリニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
5−(3−{3−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−[3−(3−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
メチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメート
N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}アセトアミド
メチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメート
N−{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}プロパンアミド
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)ベンゾニトリル
N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}−N’−エチルウレア
5−(3−{3−[(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)アセチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
2−(エチルオキシ)−5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−{3−[3−(2−メチルアラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
5−(3−{2−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
5−[3−(2−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−{N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール
5−[3−(3−グリシル−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミン
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−メチルプロパンアミド
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
5−(5−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)−1,3−プロパンジオール
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
塩酸5−[3−(3−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
塩酸5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
塩酸5−[3−(2−{N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール
又は薬学上許容可能なこれらの塩である。
又は薬学上許容可能なこれらの塩である。
式(I)の好適な化合物は、
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
式(I)の好適な化合物は、
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
式(I)の好適な化合物は、
5−(5−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
5−(5−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
式(I)の化合物の薬学上許容可能な誘導体には、式(I)の化合物の薬学上許容可能な塩、エステル、又はそのようなエステルの塩が挙げられ、それらは、受容者に投与の際、式(I)の化合物、又は活性のあるその代謝体若しくは残基を(直接又は間接的に)提供することが可能である。
式(I)の化合物は塩を形成することができる。薬物での使用について式(I)の化合物の塩は薬学上許容可能であるべきであることが十分に理解されるであろう。好適な薬学上許容可能な塩は当業者に明らかであろうし、J.Pharm.Sci.,1977,66,1−19に記載されたもの、たとえば、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸;及び有機酸、たとえば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。式(I)の特定の化合物は、1当量以上の酸と共に酸付加塩を形成してもよい。本発明は、化学量論の形態及び非化学量論の形態の可能なすべてをその範囲内に含む。塩はまた、無機塩基及び有機塩基を含む薬学上許容可能な塩基から調製されてもよい。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、マンガンの、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学上許容可能な有機塩基に由来する塩には、1級、2級及び3級アミンの塩;天然に存在する置換アミンを含む置換アミンの塩;及び環状アミンの塩が挙げられる。特定の薬学上許容可能な有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルフォリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS、トロメタモール)などが挙げられる。塩はまた、たとえば、ポリアミン樹脂のような塩基性イオン交換樹脂から形成されてもよい。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学上許容可能な酸から調製されてもよい。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
薬学上許容可能な酸付加塩は、適当な酸又は酸誘導体との反応によって従来どおり調製されてもよい。塩基による薬学上許容可能な塩は、適当な無機塩基又は有機塩基との反応によって従来どおり調製されてもよい。
式(I)の化合物は結晶形態又は非結晶形態で調製されてもよく、結晶性であれば、場合により水和又は溶媒和されてもよい。本発明は、種々の量の水及び/又は溶媒を含有する化合物と同様に化学量論の水和物又は溶媒和物をその範囲内に含む。
本発明の範囲内に含まれるのは、式(I)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体のすべてである。
S1P1受容体に関する本発明の化合物の能力及び有効性は、本明細書で記載されるようなヒトのクローン化受容体にて実施されるGTPγSアッセイによって決定することができる。式(I)の化合物は、本明細書で記載される機能的なアッセイを用いて、S1P1受容体にて作動活性を実証している。
従って、式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、S1P1受容体により媒介される病態又は障害の治療に使用される。特に、式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の治療に使用される。
従って、式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、紅斑性狼瘡の治療に使用される。
従って、式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、乾癬の治療に使用される。
従って、式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、多発性硬化症の治療に使用される。
式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、ポリグルタミン伸長疾患、血管性痴呆症、ダウン症候群、HIV痴呆症、痴呆症、緑内障、加齢性黄斑変性症、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、卒中、タウロパシー及び難聴の治療に使用されてもよい。
「治療」は本明細書で使用されるとき、確立した症状の緩和と同様に予防を含むことが理解されるべきである。
従って、本発明は、治療用物質として使用するための、特にS1P1受容体により媒介される病態又は障害の治療で使用するための式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩も提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の治療にて治療用物質として使用するための式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。
式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、紅斑性狼瘡の治療にて治療用物質として使用される。
式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、乾癬の治療にて治療用物質として使用される。
式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、多発性硬化症の治療にて治療用物質として使用される。
本発明はさらに、治療上安全で且つ有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるS1P1受容体により媒介され得る病態又は障害の治療方法を提供する。特に、本発明は、治療上安全で且つ有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の治療方法を提供する。
本発明は、治療上安全で且つ有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、紅斑性狼瘡の治療方法を提供する。
本発明は、治療上安全で且つ有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、乾癬の治療方法を提供する。
本発明は、治療上安全で且つ有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、多発性硬化症の治療方法を提供する。
別の態様では、本発明は、S1P1受容体により媒介される病態又は障害の治療において使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。
特に本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の治療において使用するための薬剤の製造にて使用するための式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。
式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、紅斑性狼瘡の治療において使用するための薬剤の製造にて使用される。
式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、乾癬の治療において使用するための薬剤の製造にて使用される。
式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、多発性硬化症の治療において使用するための薬剤の製造にて使用される。
式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩を治療法で使用するために、それらは通常、標準的な薬学の実践に従って医薬組成物に製剤化される。本発明はまた、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩、及び薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製する方法を提供するが、該方法は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩と、薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤を混合することを含む。
常温及び常圧にて好適に混合によって調製されてもよい本発明の医薬組成物は普通、経口投与、非経口投与又は直腸投与に適合させ、そういうものとして、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉剤、顆粒、トローチ、再構成可能な粉剤、注射可能な若しくは点滴可能な溶液若しくは懸濁液、又は座薬の形態であってもよい。経口で投与可能な組成物が一般に好まれる。
経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量形態であってもよく、従来の賦形剤、たとえば、結合剤(たとえば、予備ゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(たとえば、ラクトース、微細結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム)、打錠潤滑剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)、崩壊剤(たとえば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム)、及び許容できる湿潤剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有してもよい。通常の薬学の実践で周知の方法に従って錠剤を被覆してもよい。
経口液状製剤は、たとえば、水性の若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ若しくはエリキシルの形態であってもよく、又は水若しくはそのほかの好適なビヒクルで使用前に再構築するための乾燥製品の形態であってもよい。そのような液状製剤は、従来の添加剤、たとえば、懸濁剤(たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素添加食用脂肪)、乳化剤(たとえば、レシチン又はアカシア)、非水性ビヒクル(食用油、たとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画化植物油)、保存剤(たとえば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、又はソルビン酸)、及び所望であれば、従来の風味剤又は着色剤、適宜、緩衝塩及び甘味剤を含有してもよい。経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように好適に製剤化されてもよい。
非経口投与については、本発明の化合物又は薬学上許容可能なその塩及び無菌ビヒクルを利用して液状単位投与量形態を調製する。場合により追加の保存剤と共に本発明の化合物又は薬学上許容可能なその誘導体及び無菌ビヒクルを利用して注射用製剤を単位投与量形態、たとえば、アンプル又は複数回用量で提示されてもよい。組成物は、油性若しくは水性のビヒクル中で懸濁液、溶液又はエマルションのような形態を取ってもよく、たとえば、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。或いは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、たとえば、無菌の発熱物質を含まない水で構築するための粉末の形態であってもよい。化合物は、ビヒクル及び使用される濃度によって、ビヒクル中に懸濁することができ、又は溶解することができる。溶液の調製では、化合物を注射用に溶解し、好適なバイアル又はアンプルに充填し、密封する前にフィルターで無菌化することができる。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補助剤をビヒクルに溶解する。安定性を高めるには、バイアルに充填した後、組成物を凍結し、真空下で水を取り除く。非経口用の懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりにビヒクルに懸濁することを除いて、実質的に同様の方法で調製し、無菌化は濾過によって達成することはできない。化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチレンに暴露することによって無菌化する。有利なことに、界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を円滑にする。
ローションは、水性又は油性の基剤と共に製剤化されてもよく、一般に1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。点滴剤は、水性又は油性の基剤と共に製剤化されてもよく、1以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤又は懸濁剤も含む。それらはまた保存剤も含有してもよい。
式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、たとえば、カカオバター又はそのほかのグリセリドのような従来の座薬基剤を含有して、たとえば、座薬又は停留浣腸のような直腸組成物にも製剤化されてもよい。
式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、デポー製剤としても製剤化されてもよい。そのような長期作用型製剤は、埋め込み(たとえば、皮下又は筋肉内)によって又は筋肉内注入によって投与されてもよい。従って、たとえば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質又は疎水性物質(たとえば、許容可能な油のエマルション)又はイオン交換樹脂、又は難溶性誘導体、たとえば、難溶性の塩と共に製剤化されてもよい。
鼻内投与については、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、好適な計量用具若しくは単位用量用具を介した投与用の溶液として、又は代わりに好適な送達用具を用いた投与用の好適なキャリアとの粉末混合物として製剤化されてもよい。式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、経口投与、頬内投与、非経口投与、局所投与(眼及び鼻を含む)、デポー投与若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは吸息(口又は鼻を介して)による投与に好適な形態にて製剤化されてもよい。
式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、ペッサリー、エアロゾル又は点滴剤(たとえば、点眼剤又は点鼻剤)の形態での局所投与用にも製剤化されてもよい。軟膏及びクリームはたとえば、好適な増粘剤及び/又はゲル化剤の添加と共に水性又は油性の基剤によって製剤化されてもよい。眼への投与用の軟膏は、無菌化成分を用いて無菌の方法で製造されてもよい。
組成物は、投与の方法によって、0.1重量%〜99重量%、好ましくは10〜60重量%の活性物質を含有してもよい。前述の障害の治療で使用される化合物の用量は、障害の深刻さ、患者の体重及びそのほかの類似の因子によって通常変化する。しかしながら、一般の指針として、好適な単位用量は、0.05〜1000mg、1.0〜500mg又は1.0〜200mgであってもよく、そのような単位用量は、1日1回を超えて、たとえば、1日2回又は3回投与してもよい。
式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、併用製剤で、そのほかの有効成分との併用で使用されてもよい。たとえば、本発明の化合物は、シクロスポリンA、メソトレキセート、ステロイド、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、生物製剤又はそのほかの治療上活性のある化合物を含む免疫調節剤との併用で使用されてもよい。
本発明は、普通天然に見い出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって1以上の原子が置き換えられることを除けば、式I等で言及されるものと同一である放射性標識した化合物も包含する。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例には、たとえば、3H、11C、14C、18F、123I及び125Iのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位元素が挙げられる。
前述の同位元素及び/又は他の元素の同位元素を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬学上許容可能な塩は本発明の範囲内である。本発明の同位元素で標識された化合物、たとえば、3H、14Cのような放射性同位元素を取り込んでいるものは、薬剤及び/又は基質の組織分布のアッセイで有用である。トリチウム化した、すなわち、3H、及び炭素−14、すなわち、14Cは調製及び検出能力の容易さで特に好まれる。11C及び8FはPET(ポジトロン放出断層撮影)で特に有用であり、125I同位元素は、SPECT(単光子放出コンピュータ断層撮影)で特に有用であり、すべて脳の画像化で有用である。さらに、たとえば、重水素、すなわち、2Hのような重い同位元素による置換によって、特定の治療上の利点が得られ、さらに大きな代謝安定性が生じ、たとえば、生体内の半減期の上昇又は必要な投与量の低下を生じるので、一部の状況では好まれ得る。本発明の式(I)等の同位元素で標識された化合物は、以下のスキーム及び/又は実施例に開示される手順を実施し、非同位元素標識試薬について容易に利用可能な同位元素標識試薬を置換することによって一般に調製することができる。
前述の同位元素及び/又は他の元素の同位元素を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬学上許容可能な塩は本発明の範囲内である。本発明の同位元素で標識された化合物、たとえば、3H、14Cのような放射性同位元素を取り込んでいるものは、薬剤及び/又は基質の組織分布のアッセイで有用である。トリチウム化した、すなわち、3H、及び炭素−14、すなわち、14Cは調製及び検出能力の容易さで特に好まれる。11C及び8FはPET(ポジトロン放出断層撮影)で特に有用であり、125I同位元素は、SPECT(単光子放出コンピュータ断層撮影)で特に有用であり、すべて脳の画像化で有用である。さらに、たとえば、重水素、すなわち、2Hのような重い同位元素による置換によって、特定の治療上の利点が得られ、さらに大きな代謝安定性が生じ、たとえば、生体内の半減期の上昇又は必要な投与量の低下を生じるので、一部の状況では好まれ得る。本発明の式(I)等の同位元素で標識された化合物は、以下のスキーム及び/又は実施例に開示される手順を実施し、非同位元素標識試薬について容易に利用可能な同位元素標識試薬を置換することによって一般に調製することができる。
さらなる態様では、本発明は式(I)の化合物の調製方法を提供する。
特許及び特許出願を含むが、これらに限定されない本明細書で引用される出版物はすべて、各個々の出版物が、完全に示されるかのように本明細書に参照によって組み入れられることが具体的に且つ個々に示されるように参照によって本明細書に組み入れられる。
以下の記載及び実施例は本発明の化合物の調製を説明する。
略記
g:グラム
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
μL:マイクロリットル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ビス(メチルオキシ)エタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
D6DMSO:重水素化ジメチルスルホキシド
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
℃:摂氏、度
M:モル
H:プロトン
s:一重項
d:二重項
t:三重項
q:四重項
m:多重項
MHz:メガヘルツ
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分光分析
MS:質量分光分析
MH+:質量イオン+H+
MDAP:質量指向型自動分取液体クロマトグラフィ
SCX:固相化チオン交換SPE
SPE:固相イオン交換カートリッジ(Isolute又はVarianによって供給)
略記
g:グラム
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
μL:マイクロリットル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ビス(メチルオキシ)エタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
D6DMSO:重水素化ジメチルスルホキシド
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
℃:摂氏、度
M:モル
H:プロトン
s:一重項
d:二重項
t:三重項
q:四重項
m:多重項
MHz:メガヘルツ
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分光分析
MS:質量分光分析
MH+:質量イオン+H+
MDAP:質量指向型自動分取液体クロマトグラフィ
SCX:固相化チオン交換SPE
SPE:固相イオン交換カートリッジ(Isolute又はVarianによって供給)
LCMSの方法論
実施例204と205及び調製195〜210の中間体を除いて実施例はすべて以下のLCMS法の1つを用いて解析した。
実施例204と205及び調製195〜210の中間体を除いて実施例はすべて以下のLCMS法の1つを用いて解析した。
蟻酸法
LCの条件
UPLC分析は、40℃にてAcquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm,i.d.1.7μm、パッキング直径)にて行った。
採用した溶媒は、
A=0.1%v/v蟻酸水溶液
B=0.1%v/v蟻酸アセトニトリル溶液
UPLC分析は、40℃にてAcquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm,i.d.1.7μm、パッキング直径)にて行った。
採用した溶媒は、
A=0.1%v/v蟻酸水溶液
B=0.1%v/v蟻酸アセトニトリル溶液
UVの検出は、210nm〜350nmの波長からの総計シグナルであった。
MSの条件
MS:WatersZQ
イオン化方式:交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.27秒
走査間遅延:0.10秒
MS:WatersZQ
イオン化方式:交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.27秒
走査間遅延:0.10秒
HpH法
LCの条件
UPLCは、40℃にてAcquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm,i.d.1.7μm、パッキング直径)にて行った。
採用した溶媒は、
A=アンモニア水でpH10に調整した10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
UPLCは、40℃にてAcquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm,i.d.1.7μm、パッキング直径)にて行った。
採用した溶媒は、
A=アンモニア水でpH10に調整した10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
UVの検出は、210nm〜350nmの波長からの総計シグナルであった。
MSの条件
MS:WatersZQ
イオン化方式:交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.27秒
走査間遅延:0.10秒
MS:WatersZQ
イオン化方式:交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.27秒
走査間遅延:0.10秒
MDAPの方法論
蟻酸法
LCの条件
HPLC分析は、常温にてSunfire C18カラム(100mm×1.9mm,i.d 5μm、パッキング直径)又はSunfire C18カラム(150mm×30mm,i.d.5μm、パッキング直径)のいずれかで行った。
採用した溶媒は、
A=0.1%v/v蟻酸水溶液
B=0.1%v/v蟻酸アセトニトリル溶液
HPLC分析は、常温にてSunfire C18カラム(100mm×1.9mm,i.d 5μm、パッキング直径)又はSunfire C18カラム(150mm×30mm,i.d.5μm、パッキング直径)のいずれかで行った。
採用した溶媒は、
A=0.1%v/v蟻酸水溶液
B=0.1%v/v蟻酸アセトニトリル溶液
流速20ml/分(100mm×1.9mm,i.d.5μm、パッキング直径)又は40ml/分(150mm×30mm,i.d.5μm、パッキング直径)にて15分又は25分のいずれかでの勾配として実行。
UVの検出は、210nm〜350nmの波長からの総計シグナルであった。
MSの条件
MS:WatersZQ
イオン化方式:交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.50秒
走査間遅延:0.20秒
MS:WatersZQ
イオン化方式:交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.50秒
走査間遅延:0.20秒
一般化学の区分
以下に記載される方法は説明目的で提供される。実施例の調製における中間体は、必ずしも記載される特定のバッチから調製されなくてもよかった。
以下に記載される方法は説明目的で提供される。実施例の調製における中間体は、必ずしも記載される特定のバッチから調製されなくてもよかった。
調製1
5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]安息香酸(20.9g、100ミリモル、Biopharma)とヒドラジンカルボチオアミド(13.9g、150ミリモル、Aldrich)を混合し、オキシ塩化リン(90g、590ミリモル)を混合物に加えた。これを90℃に3時間加熱し、室温に冷却して、氷槽で冷却し、反応温度を<35℃に維持している水酸化ナトリウム(5M)に少しずつ加えた。混合物をpH10に塩基化し、30分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、DCM(1L)とメタノール(50mL)に溶解し、溶液を水(500mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、黄色の固形物として5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(26.3g、99%)を得たが、さらに精製することなく次の工程(調製2)に用いた。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.86分、MH+=261。
5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.86分、MH+=261。
調製2
5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
臭化第2銅(19.6g、88ミリモル)及びtert−ブチルニトリル(10.4ml、88ミリモル)をアセトニトリル(400mL)に溶解し、得られた混合物を10分間撹拌した。次いで5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製1)(13g、40ミリモル)を30分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温にて1時間、次いで70℃にて2時間撹拌し、室温に冷却して真空で濃縮した。酢酸エチル(600mL)とメタノール(50mL)にて還流で残留物を1時間撹拌し、シリカ(5cm)のパッドを介して濾過し、シリカを酢酸エチル(200mL)で洗浄した。合わせた有機相を塩酸(1M、300mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜100%の酢酸エチル)によるシリカカートリッジ(330g)の溶出に負荷し、浅黄色の固形物として5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(8.8g、68%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.13分、MH+=324/326。
5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.13分、MH+=324/326。
調製3
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
0℃にて1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸(調製4)(1.10g、2.4ミリモル)のDCM(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.91mL、12ミリモル)を一滴ずつ加え、混合物を室温に温め、16時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた固形物をジエチルエーテル(2×5mL)で粉末化し、固形物をろ過によって単離して無色の固形物(1.39g)として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.96分、MH+=376。
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.96分、MH+=376。
調製4
1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもと室温にて、トルエン(2mL)とピリジン(2mL)における1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製23)(105mg、0.34ミリモル、WO2009080724)の懸濁液に、塩化5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニル(調製98)(81mg、0.36ミリモル)を少しずつ加え、混合物を20分間撹拌した。次いで混合物を120℃で2時間加熱した。
窒素のもと室温にて、トルエン(10mL)とピリジン(10mL)における1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製23)(855mg、2.8ミリモル、WO2009080724)の懸濁液に、塩化5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニル(調製98)(660mg、2.9ミリモル)を少しずつ加え、混合物を20分間撹拌した。次いで混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を上記反応物と合わせ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカカートリッジに負荷した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)でカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の泡状物(1.24g)として1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもと室温にて、トルエン(10mL)とピリジン(10mL)における1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製23)(855mg、2.8ミリモル、WO2009080724)の懸濁液に、塩化5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニル(調製98)(660mg、2.9ミリモル)を少しずつ加え、混合物を20分間撹拌した。次いで混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を上記反応物と合わせ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカカートリッジに負荷した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)でカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の泡状物(1.24g)として1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
調製5
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
1,2−ジクロロエタン(2mL)とTHF(2mL)における2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート(調製3)(150mg、031ミリモル)の撹拌された溶液に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(199mg、1.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(325mg、1.5ミリモル)を加えた。室温での撹拌を4時間継続した。さらに、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(199mg、1.5ミリモル)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(325mg、1.5ミリモル)の部分を加え、撹拌を一晩継続した。さらに、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(199mg、1.5ミリモル)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(325mg、1.5ミリモル)の部分を加え、撹拌を6時間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画し(酢酸エチル/イソヘキサン、10〜40%)、ジエチルエーテルによる残留物の粉末化によって無色の固形物(30mg)として5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.04分、MH+=490。
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.04分、MH+=490。
調製6
塩酸5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
1,4−ジオキサン(10mL)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製7)(796mg、1.5ミリモル)の溶液を1,4−ジオキサン(10mL)中の塩化水素(4N、10mL、40ミリモル)で処理し、得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと共に同時蒸発させ、次いで真空下で16時間乾燥させて白色固形物として塩酸5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル(7.0mg、105%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.16分、MH+=415。
塩酸5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH法):保持時間:1.16分、MH+=415。
調製7
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと室温にて、DMF(20mL)中の1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製8)(800mg、1.9ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(380mg、2.8ミリモル)、次いでDMF(2mL)中の溶液としてのトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(558mL、2.4ミリモル)を加え、混合物を50℃にて1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)真空で濃縮した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を用いたクロマトグラフィによって残留物を精製して白色固形物として1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.48分、MH+=459。
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:1.48分、MH+=459。
調製8
1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
トルエン(40mL)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製9)(2.11g、4.0ミリモル)の懸濁液をすべてが溶液になるまで温め、次いで室温に冷却し、炭素上のパラジウム(10重量%、50%湿重、450mg、0.42ミリモル)で処理した。水素のもとで(1バール)懸濁液を16時間撹拌した。炭素上のパラジウム(10重量%、50%湿重、450mg、0.42ミリモル)を加え、さらに24時間反応物を水素化した。セライト(商標)を介して反応物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮した。得られた泡状物を酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィによって精製し、白色固形物(800mg)として1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
1H−NMR(CDCl3):δH8.37(1H,s),8.22(1H,d),7.90(2H,m),7.26(2H,m),7.13(1H,d),3.61(4H,m),3.00(4H,m),1.50(9H,s)。
1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
1H−NMR(CDCl3):δH8.37(1H,s),8.22(1H,d),7.90(2H,m),7.26(2H,m),7.13(1H,d),3.61(4H,m),3.00(4H,m),1.50(9H,s)。
調製9
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと室温にてTHF(20mL)中のベンジルアルコール(0.78mL、7.5ミリモル)に、水素化ナトリウム(油中60%w/w、0.28g、7.0ミリモル)を加え、5分後、THF(20mL)中1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製68)(2.52g、5.8ミリモル)の溶液を一滴ずつ加えた。溶液を約15分間撹拌し、溶媒のほとんどを真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相をブラインで洗浄した。水性相を抽出し、合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を用いたクロマトグラフィによる残留物の精製によって白色固形物として1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(2.45g、81%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.58分、MH+=467。
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:1.58分、MH+=467。
調製10
[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸
エタノール(6mL)とメタノール(6mL)におけるメチル[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(調製11)(510mg、1.119ミリモル)の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液(2N、1.12mL、2.2ミリモル)を加え、得られた混合物を3時間撹拌し、次いで一晩、冷凍庫に放置した。反応物を真空で濃縮し、水(10mL)で希釈し、酢酸(0.26、mL、4.5ミリモル)で処理した。酢酸エチルを加え、懸濁液を濾過し、分離した有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物を前に単離した固形物と合わせて白色固形物として[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(392mg、79%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.03分、MH+=442。
[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸
LCMS(HpH法):保持時間:1.03分、MH+=442。
調製11
メチル[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
窒素のもと室温にて塩酸アセトニトリル(16mL)中の6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製12)(715mg、1.7ミリモル)と炭酸カリウム(705mg、5.1ミリモル)の懸濁液をブロモ酢酸メチル(0.17mL、1.9ミリモル)で処理し、得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、溶媒のほとんどを真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出し(×2)、合わせた有機相をブライン/飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。得られた黄色の泡状物を酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィによって精製して白色固形物としてメチル[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(530mg、68%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.53分、MH+=456。
メチル[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
LCMS(HpH法):保持時間:1.53分、MH+=456。
調製12
塩酸6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
窒素のもと室温にて1,4−ジオキサン(10mL)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(1.85g、3.8ミリモル、WO2009080724)の溶液に、1,4−ジオキサン中の塩化水素(4N、30mL、120ミリモル)をゆっくり加え、得られた混合物を室温にて3.5時間撹拌した。溶媒の除去及びジエチルエーテルによる残留物の同時蒸発によって白色固形物として塩酸6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1.65g、103%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.43分、MH+=384。
塩酸6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
LCMS(HpH法):保持時間:1.43分、MH+=384。
調製13
1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(3mL)中のN−Bocグリシン(60mg、0.34ミリモル)とN−エチルモルフォリン(86μL、0.68ミリモル)とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(62mg、0.41ミリモル)とEDC(78mg、0.41ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート(調製3)(200mg、0.41ミリモル)の混合物を室温にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)の間で分割した。有機相を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画(メタノール/DCM、0〜4%)し、無色の油(170mg)として1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメートを得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.36分、MH+=533。
1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(HpH法):保持時間:1.36分、MH+=533。
調製14
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
DCM(20mL)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製15)(1.15g、2.4ミリモル)の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を5分間かけて一滴ずつ加えた。完全な添加の後、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンから再蒸発させた(×2)。ジエチルエーテルによる残留物の粉末化によって無色の固形物として(1.0g)2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.93分、MH+=389。
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.93分、MH+=389。
調製15
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
トルエン(20mL)とピリジン(10mL)における1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製16)(1.39g、4.4ミリモル)の撹拌された溶液に、塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(1.02g、4.6ミリモル、WO2009080730/WO2008128951)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト分画して(酢酸エチル/イソヘキサン、10〜25%)、固化する浅黄色の油(1.15g)として1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.59分、MH+=見られなかった。
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.59分、MH+=見られなかった。
調製16
1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
エタノール(20mL)中の1,1−ジメチルエチル7−シアノ−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製17)(1.25g、4.4ミリモル)と塩酸ヒドロキシアミン(1.52g、22ミリモル)と炭酸水素ナトリウム(1.83g、22ミリモル)の混合物を24時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(商標)を介して濾過した。濾液から溶媒を蒸発させて無色の固形物として1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得たが、さらに精製することなく、その後の反応(調製15)に用いた。
LCMS(HpH法):保持時間:0.97分、MH+=320。
1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:0.97分、MH+=320。
調製17
1,1−ジメチルエチル7−シアノ−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
交互に、フラスコから気体を抜き、次いで窒素でパージする(3サイクル)ことによって、DMF(40mL)中の1,1−ジメチルエチル7−メチル−8−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製18)(2.0g、4.9ミリモル)の溶液を脱気し、次いで、シアン化亜鉛(0.75g、6.4ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.40g、0.34ミリモル)を加え、混合物を120℃で6時間加熱した。混合物を冷却し、真空で揮発物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、セライト(商標)のパッドを介して濾過し、濾液を水で洗浄し(2×100mL)、乾燥させ、蒸発させて黄色の固形物を得た。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)で溶出するクロマトグラフィによってこれを精製して白色固形物として1,1−ジメチルエチル7−シアノ−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(1.28g、92%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.26分、MH+=287。
1,1−ジメチルエチル7−シアノ−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.26分、MH+=287。
調製18
1,1−ジメチルエチル7−メチル−8−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
−70℃にて、DCM(60mL)中の1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製19)(1.7g、6.1ミリモル)とピリジン(0.99ml、12ミリモル)の溶液に、無水トリフリン酸(1.346mL、7.97ミリモル)を一滴ずつ加え、次いで混合物をゆっくり室温に温め、黄色の溶液を得た。溶液を水(100mL)及び塩酸(0.5M、100mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて浅黄色の油を得た。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜30%)で溶出するクロマトグラフィによってこれを精製して無色の油として1,1−ジメチルエチル7−メチル−8−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(2.02g、80%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.47分、MH+=408。
1,1−ジメチルエチル7−メチル−8−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.47分、MH+=408。
調製19
1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
0℃にて、THF(50mL)中の1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−(ヒドロキシメチル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製20)(2.2g、7.5ミリモル)とトリエチルアミン(1.25ml、9.0ミリモル)の溶液にクロロギ酸エチル(1.80mL、19ミリモル)を加え、溶液を2時間撹拌し、次いで室温に温め、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をTHF(15mL)に再溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(2.27g、60ミリモル)の水溶液(15mL)に溶液を一滴ずつ加えた。混合物を1時間撹拌し、一滴ずつ加えた塩酸(1M)によって中和し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。溶媒を乾燥させ、蒸発させて白色の固形物を得た。この固形物をDCM(15mL)に溶解し、カラムに負荷し、次いで酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)によって溶出して白色固形物として1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(1.70g、82%)を得た。精製することなくこれを次の反応(調製18)に用いた。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.14分、MH+=278。
1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.14分、MH+=278。
調製20
1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−(ヒドロキシメチル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(5.2g、20ミリモル, Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(21), 5076-5089)と、酢酸(0.34mL)と、パラホルムアルデヒド(1g)と、フェニルボロン酸(2.89g、24ミリモル)をトルエン(100mL)に懸濁し、還流にてディーンスターク装置のもとで18時間過熱した。2,4及び8時間に追加のパラホルムアルデヒド(1g)を反応物に加えた。混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分割し、有機物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をTHF(60mL)に溶解し、氷で冷却し、次いで過酸化水素(35%v/v、20mL)を加え、溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで2時間かけて室温に温めた。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及び重亜硫酸ナトリウム水溶液(10%、200mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をDCMに懸濁し、濾過によって固形物を単離して白色の粉末として1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−(ヒドロキシメチル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(2.20g、38%)を得たが、さらに精製することなく、次の反応(調製19)に用いた。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=294。
1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−(ヒドロキシメチル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=294。
濾液をカラムに負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)で溶出するクロマトグラフィによって精製して、1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−(ヒドロキシメチル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートのさらなる部分(0.60g、10%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=294。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=294。
調製21
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもと室温にてDCM(50mL)中の1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製168)(3.16g、12ミリモル)の溶液に、ピリジン(1.94mL、24ミリモル)を加え、得られた溶液を−30℃に冷却し、その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.23mL、13.20ミリモル)を一滴ずつ加えた。得られた混合物をこの温度で40分間撹拌し、室温に温めて濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩酸(1N)、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順に洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して赤色の油として1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(4.85g、102%)を得たが、さらに精製することなく次の工程(調製22)に用いた。
LCMS(HpH法):保持時間:1.46分、MH+=394。
1H−NMR(CDCl3):δH7.10(1H,d),7.02(1H,d),4.58(2H,s),3.68(2H,t),2.76(2H,t),2.25(3H,s),1.49(9H,s)。
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:1.46分、MH+=394。
1H−NMR(CDCl3):δH7.10(1H,d),7.02(1H,d),4.58(2H,s),3.68(2H,t),2.76(2H,t),2.25(3H,s),1.49(9H,s)。
調製22
1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
DMF(200mL)中の1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製21)(26.11g、66ミリモル)を真空下で10分間脱気し、次いで窒素で洗い流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.63g、6.6ミリモル)とシアン化亜鉛(10.08g、86ミリモル)で溶液を処理し、得られた混合物を窒素のもとで100℃にて6時間撹拌し、室温に冷却した、混合物を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、ほとんどの溶媒を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した(×2)。合わせた水性相を酢酸エチルで抽出し(×2)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配により溶出するフラッシュクロマトグラフィの精製によって白色固形物として1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(16.6g、92%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.24分、MH+=273。
1H−NMR(CDCl3):δH7.43(1H,d),7.04(1H,d),4.60(2H,s),3.69(2H,t),2.75(2H,t),2.46(3H,s),1.49(9H,s)
1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:1.24分、MH+=273。
1H−NMR(CDCl3):δH7.43(1H,d),7.04(1H,d),4.60(2H,s),3.69(2H,t),2.75(2H,t),2.46(3H,s),1.49(9H,s)
調製23
1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
エタノール(250mL)中の1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製22)(16.6g、61ミリモル)と、炭酸水素ナトリウム(30.7g、370ミリモル)と塩酸ヒドロキシルアミン(25.4g、370ミリモル)の混合物を28.5時間還流し、室温に冷却した。反応物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮した。残留物を水(100mL)に注ぎ、室温で20分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって単離し、真空下で40℃にて16時間乾燥させて、白色固形物として1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(16g、86%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:0.93分、MH+=306。
1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:0.93分、MH+=306。
調製23:代替法
1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
調製170からのトルエン中の1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートの溶液にトルエン(10L)を加え、Cunoゼータ炭素フィルターを介して溶液を濾過し、フィルターをトルエン(39.6kg)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空蒸留によって27Lに減らした。冷却した残留物にエタノール(71.9L)を加え、真空蒸留によって混合物を46Lに減らした。残留溶液を一晩35±3℃に保ち、エタノール(36.4kg)を加え、真空蒸留によって混合物を36Lに減らした。混合物を50±3℃み温め、ヒドロキシルアミン(50%w/w、17.7kg)とエタノール(7.2kg)で処理し、窒素のもとで75±3℃にて22時間加熱した。反応物を60±3℃に冷却し、この温度で30分間撹拌し、さらに10±3℃に冷却し、この温度で3時間維持した。混合物を濾過し、固形物を冷却(0±3℃)エタノール(2×2l.4kg)で洗浄した。窒素圧のもとで固形物から残りの溶媒を蒸発させ、真空下で固形物を45±5℃にてさらに乾燥させて1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(7.95kg)を得た。
1H−NMR(D6−DMSO):δH9.23(1H,s),7.07(1H,d),6.99(1H,d),5.66(2H,s),4.48(2H,s),3.58(2H,t),2.67(2H,t),2.20(3H,s),1.42(9H,s)
1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
1H−NMR(D6−DMSO):δH9.23(1H,s),7.07(1H,d),6.99(1H,d),5.66(2H,s),4.48(2H,s),3.58(2H,t),2.67(2H,t),2.20(3H,s),1.42(9H,s)
調製24
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもと室温にてトルエン(30mL)とピリジン(30mL)中の1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製23)(4.58g、15ミリモル)の懸濁液に、トルエン(15mL)中の塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(調製169)(3.52g、16ミリモル)をゆっくり加えた。15分後、得られた混合物を90分間穏やかに還流し(内部温度:110℃)、次いで室温に冷却した。茶色の沈殿物から溶液を捨て、沈殿物をトルエンで洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を塩酸(2N)で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで順に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配により溶出するフラッシュクロマトグラフィの精製によって白色泡状物として1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(3.62g、51%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.55分、MH+=475(弱い)
1H−NMR(CDCl3):δH8.42(1H,d),8.33(1H,dd),7.76(1H,d),7.13−7.10(2H,m),4.79(1H,m),4.64(2H,s),3.72(2H,t),2.84(2H,t),2.52(3H,s),1.51(9H,s),1.48(6H,d)。
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:1.55分、MH+=475(弱い)
1H−NMR(CDCl3):δH8.42(1H,d),8.33(1H,dd),7.76(1H,d),7.13−7.10(2H,m),4.79(1H,m),4.64(2H,s),3.72(2H,t),2.84(2H,t),2.52(3H,s),1.51(9H,s),1.48(6H,d)。
調製24:代替法
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
反応温度を30℃より低く保ちながら、トルエン(3850mL)中の3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸)369.5g)の懸濁液に塩化オキサリル(183mL)を加えた。反応物を55℃で加熱し、一晩撹拌した。塩化オキサリル(31mL)を加え、反応物を55℃で約3時間加熱した。反応物を50℃に冷却し、真空蒸留によって濃縮し(3Lの蒸留物を除いた)、反応物を20℃に冷却した。1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製23)(549.9g)と無水トルエン(4.4L)と無水ピリジン(175mL)の混合物に約20分間かけて残留物を加えた。酸塩化物を無水トルエン(560mL)で洗浄し、反応物を36〜44℃で1時間加熱した。反応物を80℃に30分間かけて加熱し、この温度を13.5時間維持した。反応物を20℃に冷却し(約1時間かけて)、酢酸エチル(3.3L)と炭酸ナトリウム溶液(5%w/w、5.5L)を加えた。混合物を約5分間撹拌し、水性物を捨て、有機物を水(5.5L)で洗浄した。有機相を濾過し(5μ、Dominick Hunterフィルター)、真空で乾燥するまで減量し、1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(757g、83%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δH8.42(1H,d),8.33(1H,dd),7.76(1H,d),7.13−7.10(2H,m),4.80(1H,m),4.64(2H,s),3.72(2H,t),2.52(2H,t),1.51(9H,s),1.48(6H,d)
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
1H−NMR(CDCl3):δH8.42(1H,d),8.33(1H,dd),7.76(1H,d),7.13−7.10(2H,m),4.80(1H,m),4.64(2H,s),3.72(2H,t),2.52(2H,t),1.51(9H,s),1.48(6H,d)
調製25
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
窒素のもと室温にて1,4−ジオキサン(20mL)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製24)(3.4g、7.2ミリモル)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、17.9mL、72ミリモル)を加え、得られた混合物をこの温度で5.5時間撹拌し、一晩冷凍庫に保存し、次いで濃縮した。残留物をジエチルエーテルと共に同時蒸発させ、白色固形物として塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(2.88g、98%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.21分、MH+=375.
1H−NMR(D6−DMSO):δH9.54(2H,bs),8.50,(1H,d),8.40(1H,dd),7.77(1H,d),7.56(1H,d),7.29(1H,d),4.98(1H,m),4.35(2H,s),3.45(2H,t),3.00(2H,t),2.47(3H,s),1.39(6H, d)
調製25:代替法
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
DCM(20mL)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製24)(2.9g、6.1ミリモル)の氷冷した溶液にトリフルオロ酢酸(15mL)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共に同時蒸発させ(×2)、ジエチルエーテルで粉末化した。固形物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄して無色の固形物として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(2.7g、90%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.90分、MH+=375.
1H−NMR(D6−DMSO):δH9.16(2H,bs),8.51,(1H,d),8.40(1H,dd),7.78(1H,d),7.57(1H,d),7.29(1H,d),4.98(1H,m),4.38(2H,s),3.49(2H,水によって部分的に見えなくなった),2.99(2H,t),2.47(3H,s),1.39(6H,d)
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(HpH法):保持時間:1.21分、MH+=375.
1H−NMR(D6−DMSO):δH9.54(2H,bs),8.50,(1H,d),8.40(1H,dd),7.77(1H,d),7.56(1H,d),7.29(1H,d),4.98(1H,m),4.35(2H,s),3.45(2H,t),3.00(2H,t),2.47(3H,s),1.39(6H, d)
調製25:代替法
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.90分、MH+=375.
1H−NMR(D6−DMSO):δH9.16(2H,bs),8.51,(1H,d),8.40(1H,dd),7.78(1H,d),7.57(1H,d),7.29(1H,d),4.98(1H,m),4.38(2H,s),3.49(2H,水によって部分的に見えなくなった),2.99(2H,t),2.47(3H,s),1.39(6H,d)
調製25:代替法
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、263mL、1100ミリモル)に、DCM(150mL)中のDCM(20mL)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製24)(50.0g、110ミリモル)を加え、混合物を室温にて2時間撹拌して浅黄色の懸濁液を得た。混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、20分間撹拌した。固形物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し(3×100mL)、真空で55℃にて乾燥させて、白色固形物として塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(39.8g、92%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.22分、MH+=375.
1H−NMR(D6−DMSO)は以下を含む:δH9.49(2H,bs),8.51(1H,d),8.40(1H,dd),7.77(1H,d),7.56(1H,d),7.29(1H,d),4.98(1H,m),4.35(2H,m),3.44−3.36(2H,水によって大部分見えなくなった),3.00(2H,t),2.47(3H,s),1.39(6H,d)
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(HpH法):保持時間:1.22分、MH+=375.
1H−NMR(D6−DMSO)は以下を含む:δH9.49(2H,bs),8.51(1H,d),8.40(1H,dd),7.77(1H,d),7.56(1H,d),7.29(1H,d),4.98(1H,m),4.35(2H,m),3.44−3.36(2H,水によって大部分見えなくなった),3.00(2H,t),2.47(3H,s),1.39(6H,d)
調製26
エチル3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパノエート
アセトニトリル(5mL)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(220mg、0.45ミリモル)とアクリル酸エチル(74μL、0.38ミリモル)とDBU(204μL、1.2ミリモル)の混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、溶液を水で洗浄し(3×5mL)、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ(酢酸エチル/イソヘキサン、30%)による残留物の精製によって無色の油としてエチル3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパノエート(209mg、98%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.98分、MH+=475
エチル3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパノエート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.98分、MH+=475
調製27
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩
エタノール(1mL)中のエチル3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパノエート(調製26)(200mg、0.42ミリモル)の撹拌された溶液に水酸化ナトリウム(2M、1mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで冷却し、エタノールを蒸発させた。残留物を水(2mL)で希釈し、15分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、無色の固形物として3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩(150mg、76%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=447
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=447
調製28
エチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
DMF(5mL)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(500mg、1.0ミリモル)と炭酸カリウム(311mg、2.3ミリモル)の懸濁液にブロモ酢酸エチル(188mg、1.1ミリモル)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌し、冷却して水(50mL)に加えた。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相を水(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して無色のゴムとしてエチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(0.405g、86%)を得たが、さらに精製することなくそれを次の工程に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.02分、MH+=461
エチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.02分、MH+=461
調製29
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸ナトリウム塩
エタノール(20mL)中のエチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(調製28)(400mg、0.87ミリモル)の懸濁液に水酸化ナトリウム(2M、0.869mL、1.7ミリモル)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、単離した固形物をエタノールで洗浄し(2×10mL)、50℃にて3時間乾燥させて、白色固形物として[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸ナトリウム塩(286mg、72%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.90分、MH+=433
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸ナトリウム塩
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.90分、MH+=433
調製29:代替法
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸
メチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(調製189)(1.6g、3.6ミリモル)とエタノール(20mL)と水酸化ナトリウム(2M、20mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させた。残留物を水(20mL)で希釈し、氷酢酸で混合物を酸性化した。混合物を20分間撹拌した。濾過によって固形物を単離し、水で洗浄した。固形物を乾燥させて無色の固形物として[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(1.4g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=433
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=433
調製30
エチル4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタノエート
無水DMF(5mL)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(210mg、0.43ミリモル)と4−ブロモ酪酸エチル(68μL、0.47ミリモル)の撹拌された溶液に炭酸カリウム(120mg、0.95ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃で6時間撹拌し、酢酸エチル(25mL)で希釈した。混合物を水(×2)、ブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィ(酢酸エチル/イソヘキサン、20〜40%)による残留物の精製によって黄色の油としてエチル4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタノエート(190mg、90%)を得たが、さらに精製することなく使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.01分、MH+=489
エチル4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタノエート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.01分、MH+=489
調製31
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩
エタノール(1mL)中のエチル4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタノエート(調製30)(190mg、0.39ミリモル)の撹拌された溶液に水酸化ナトリウム(2M、1mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、冷却し、エタノールを蒸発させた。残留物を水(2mL)で希釈し、15分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて無色の固形物として4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩(140mg、74%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=461
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=461
調製32
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
真空下で、1,4−ジオキサン(40mL)中の1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製21)(3.94g、10ミリモル、WO2009080724)の溶液を10分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.73g、1.0ミリモル)と酢酸カリウム(3.9g、40ミリモル)と4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(3.0g、12ミリモル)を加え、得られた混合物を還流した。反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水で希釈し、二相の混合物を濾過し、不溶のパラジウム残留物を取り除いた。二相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン、3〜10%)による残留物の精製によって白色固形物として1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.52分、MH+=747
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.52分、MH+=747
調製33
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもと、DME(30mL)と水(10mL)における1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製32)(2.13g、5.7ミリモル)と炭酸ナトリウム(3.02g、29ミリモル)と5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製2)(2.22g、6.9ミリモル)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.42g、0.57ミリモル)の混合物を4時間還流した。さらなる部分の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(200mg)を加え、混合物をさらに2時間還流した。反応物を室温に冷却し、真空でほとんどのDMEを除き、残留物を酢酸エチルと水の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン、5〜30%)による残留物の精製によって黄色の泡状物として1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(1.78g、64%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.49分、MH+=491
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:1.49分、MH+=491
調製34
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル
窒素のもと25℃にて1,4−ジオキサン(16mL)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製33)(1.78g、3.6ミリモル)の溶液に塩化水素1,4−ジオキサン(4N、16mL)を一滴ずつ加えた。得られた混合物を3時間20分間撹拌し、真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルによって粉末化した。濾過による固形物の単離によって浅黄色の固形物として塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル(1.48g、96%)を得たが、さらに精製することなく使用した。
LCMS(HpH法):保持時間:1.15分、MH+=391
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル
LCMS(HpH法):保持時間:1.15分、MH+=391
調製34:代替法
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
室温にてDCM(10mL)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製33)(912mg、1.9ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(5.0mL、65ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温にて30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をトルエンに懸濁し、真空で濃縮した(×2)。得られた茶色の油をジエチルエーテルによって粉末化し、濾過によって沈殿物を単離して茶色の固形物として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(808mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.82分、MH+=391
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.82分、MH+=391
調製35
エチル3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパノエート
アセトニトリル(10mL)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル(調製34)(0.85g、2ミリモル)とアクリル酸エチル(261μL、2.4ミリモル)とDBU(904μL、6ミリモル)の混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、得られた溶液を水(×2)、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉末化して明茶色の固形物としてエチル3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパノエート(892mg、91%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.96分、MH+=491
エチル3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパノエート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.96分、MH+=491
調製36
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩
エタノール(10mL)中のエチル3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパノエート(調製35)(0.88g、1.8ミリモル)の懸濁液を水酸化ナトリウム(2M、10mL)で処理した。反応混合物を50℃にて2時間撹拌し、冷却してエタノールを蒸発させた。濾過によって固形物を単離し、水で洗浄し、乾燥させて明茶色の固形物として3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩(790mg、91%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.86分、MH+=463
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.86分、MH+=463
調製37
エチル4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタノエート
無水DMF(5mL)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル(調製34)(0.85g、2ミリモル)と炭酸カリウム(0.83g、6ミリモル)と4−ブロモ酪酸エチル(470mg、2.4ミリモル)の混合物を70℃で8時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。溶液を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。DCMで溶出するクロマトグラフィによる残留物の精製によって、放置すると固化する茶色の油としてエチル4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタノエート(650mg、64%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.93分、MH+=505
エチル4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタノエート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.93分、MH+=505
調製38
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩
エタノール(3mL)と水酸化ナトリウムの溶液(2M、5mL)におけるエチル4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタノエート(調製37)(600mg、1.2ミリモル)の溶液を50℃にて1時間、次いで室温にて1時間撹拌した。濾過によって沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥させて明茶色の固形物として4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩(438mg、74%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.84分、MH+=477
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.84分、MH+=477
調製39
1,1−ジメチルエチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
1,1−ジメチルエチル7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(22g、56ミリモル、WO2002040471)と4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(15.6g、61ミリモル)を1,4−ジオキサン(250mL)に溶解し、窒素によって混合物を15分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(2.92g、3.3ミリモル)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.85g、3.3ミリモル)を加え、窒素のもとで、得られた混合物を10分間撹拌し、その後酢酸カリウム(16.39g、170ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で3時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル、水及びブラインで希釈した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、10%)による残留物の精製によって白色固形物として1,1−ジメチルエチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(4.5g、22%)を得た。
1,1−ジメチルエチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
調製40
1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
室温にて、無水DMF(100mL)中の1,1−ジメチルエチル7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(3.5g、8.9ミリモル、WO2002040471)とシアン化亜鉛(1.25g、11ミリモル)の混合物を脱気し、窒素で数回洗い流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.02g、0.89ミリモル)を加え、手順を繰り返した。次いで反応混合物を窒素のもと100℃にて75分間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(約100mL)で希釈した。セライト(商標)を介して溶液を濾過し、セライト(商標)を酢酸エチルですすいだ。濾液と洗浄液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分割した。混合物を再び濾過し、有機相を酢酸エチル、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシクロヘキサンに溶解し、シリカのパッドを介して濾過し、シリカのパッドを繰り返し酢酸エチル/シクロヘキサン(10,20及び30%で各100mL)で洗浄した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、静置するとゆっくり結晶化するやや橙色のゴムとして1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(2.42g、95%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.22分、MH+=273弱い
1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.22分、MH+=273弱い
調製40:代替法
1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
一面の窒素のもとで撹拌しながら、1,1−ジメチルエチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製39)(130g、Wheaton Science Products)に無水DMF(1.5L、窒素で1.5時間脱気した)を加え、溶液を得た。低真空と窒素のもとで反応全体を5〜10分間パージした。反応物を低真空下に保持し、自由に流れるシアン化亜鉛(50.2g)を迅速に加え、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(38g)を迅速に加えた。溶液を105℃にて2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(1L)で希釈し、セライト(商標)を介して濾過した。固形物が析出するまで(残りのDMFの容積が約1L)、溶媒を蒸発させた。反応混合物をブラインと酢酸エチル(1L)で洗浄した。有機相を保持し、セライト(商標)を介して水性層を濾過し、セライト(商標)を酢酸エチル(400mL)で洗浄した。
濾液と洗浄液を分割し、有機相をブライン(6×500mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて暗色の残留物を得た。これを部分的にDCM(100mL)に溶解し、セライト(商標)と綿ウールを介して濾過し、濾液をカラム(1500g)に負荷した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜100%)でカラムを溶出した。生成物分画の第1のセット(明黄色)を合わせ、蒸発させて油(76.5g)として1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得、生成物分画の第2のセット(やや紫色)を合わせ、蒸発させて1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(13.0g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.20分、MH+=273
1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
濾液と洗浄液を分割し、有機相をブライン(6×500mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて暗色の残留物を得た。これを部分的にDCM(100mL)に溶解し、セライト(商標)と綿ウールを介して濾過し、濾液をカラム(1500g)に負荷した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜100%)でカラムを溶出した。生成物分画の第1のセット(明黄色)を合わせ、蒸発させて油(76.5g)として1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得、生成物分画の第2のセット(やや紫色)を合わせ、蒸発させて1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(13.0g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.20分、MH+=273
調製41
1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
撹拌しながら、1,1−ジメチルエチル7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製40)(29.4g)をエタノール(400mL)に懸濁した。塩酸ヒドロキシルアミン(33.4g)をかなり迅速に加え、次いで炭酸水素ナトリウム(60.5g)を少しずつ加えた。発泡が停止したら、窒素を加え、反応物を60℃に加熱し、4時間還流した。反応物を100mLに濃縮し、水(900mL)を加えた。粉末化と撹拌によって灰色の固形物が得られ、それを濾過によって単離し、一晩真空で乾燥させて1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(29.6g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.72分、MH+=306
1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.72分、MH+=306
調製42
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと室温にてトルエン(30mL)とピリジン(30mL)における1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製41)(4.58g、15ミリモル)の懸濁液に、トルエン(15mL)中の塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(調製169)(3.52g、16ミリモル)をゆっくり加えた。15分後、得られた混合物を90分間、穏やかな還流(125℃の槽にて110℃)にて撹拌し、次いで室温に冷却した。茶色の沈殿物から溶媒を捨て、沈殿物をトルエンで洗浄し、合わせた溶液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩酸(2N)で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン)による残留物の精製によって白色の泡状物として1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(5.53g、78%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.56分、質量イオンは検出されず
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:1.56分、質量イオンは検出されず
調製42:代替法
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
無水DMF(600mL)中の1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製41)(64g、210ミリモル)とトリエチルアミン(35.2mL、250ミリモル)の混合物を−5℃に冷却した。無水DMF(163mL)中の塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(51.6g、WO2009080730/WO2008128951)を少しずつ加えた。添加後、反応物を30分間0℃で保持し、次いで室温に上げ、この温度で1時間維持した。反応物を120℃に1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(2L)で希釈し、沈殿物を形成したが、酢酸エチルで抽出した(2×500mL)。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し(5×500mL)、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。加熱しながら粗生成物をDCM(200mL)に溶解し、カラム(1500g)に負荷した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜100%)でカラムを溶出し、透明な分画を合わせ、蒸発させて白色固形物として1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(81.5g)を得たが、さらなる生成物(3g)は、大型のビュッヒフラスコの側面に付いた固形物から単離した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.51分、質量イオンは検出されず
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.51分、質量イオンは検出されず
調製43
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、427mL、1700ミリモル)に、DCM(350mL)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製42)(81g、170ミリモル)を10分間かけて一滴ずつ加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、次いでジエチルエーテル(1.5L)を加え、得られたスラリーを20分間撹拌した。濾過によって固形生成物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し(2×300mL)、真空下で乾燥させて無色の固形物として塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(73.9g、95%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=375
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=375
調製44
エチル4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタノエート
撹拌されたDMF(500mL)に塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(51.0g、120ミリモル)を加えた。この懸濁液に4−ブロモ酪酸エチル(27.5g)を加え、次いで炭酸カリウム(42.9g)を少しずつ加え、反応物を4時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(1L)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×500mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(6×500mL)、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル(70〜100%)で溶出するクロマトグラフィによって残留ゴムを精製した。透明な分画を合わせ、蒸発させて白っぽい固形物を得たが、以下の反応でアルキル化生成物と組み合わせた。
撹拌されたDMF(1L)に塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(95.0g、231ミリモル)を加えた。この懸濁液に4−ブロモ酪酸エチル(51.1g、254ミリモル)を加え、次いで炭酸カリウム(80g、578ミリモル)を少しずつ加え、得られた混合物を4時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(2L)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×1L)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(6×1L)、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル(70〜100%)で溶出するクロマトグラフィによって残留ゴムを精製した。透明な分画を上記反応からの固形物と合わせ、乾燥するまで蒸発させて白っぽい固形物としてエチル4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタノエート(125g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=489
エチル4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタノエート
撹拌されたDMF(1L)に塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(95.0g、231ミリモル)を加えた。この懸濁液に4−ブロモ酪酸エチル(51.1g、254ミリモル)を加え、次いで炭酸カリウム(80g、578ミリモル)を少しずつ加え、得られた混合物を4時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(2L)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×1L)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(6×1L)、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル(70〜100%)で溶出するクロマトグラフィによって残留ゴムを精製した。透明な分画を上記反応からの固形物と合わせ、乾燥するまで蒸発させて白っぽい固形物としてエチル4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタノエート(125g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=489
調製45
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩
無水エタノール(40mL)中のエチル4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタノエート(調製44)(5.1g、10ミリモル)の懸濁液を溶液になるまで温めた。溶液を撹拌し、30℃に冷却した後、水酸化ナトリウム溶液(2M、10.4mL)を加えた。室温にて混合物を2時間撹拌した。得られた懸濁液を氷上で冷却し、30分間撹拌し、次いで濾過し、固形物をエタノール(20mL)で洗浄した。固形物を真空下40℃にて乾燥させた白色の固形物を得た。濾液を乾燥するまで蒸発させ、エタノールから再結晶化させて白色の固形物を得た。双方の固形物を合わせ、エタノールから再結晶化させて淡クリーム色の粉末として4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩(2.73g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.89分、MH+=461
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.89分、MH+=461
調製45:代替法
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩
無水エタノール(958mL)中のエチル4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタノエート(調製44)(115g、240ミリモル)の懸濁液を溶液になるまで温めた。28℃に冷却の際、無色の沈殿物が形成された。撹拌しながら迅速に添加した水酸化ナトリウム溶液(2M、235mL、471ミリモル)でこの混合物を処理した。室温にて2時間50分間撹拌した後、反応物を2℃に30分間冷却して濾過した。一晩吸引した後、冷エタノール(250mL)で固形物を洗浄し、再乾燥させた。固形物をエタノール(1L)に懸濁し、温めて還流し、温かいまま濾過した。濾液を一晩冷却し、白色の結晶性固形物を濾過によって単離した。試料を40℃で5時間乾燥させ、さらに40℃で一晩乾燥させて4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩(52.9g)を得た。
バルク材料から一部(32.2g)を取って週末にわたって50℃にて真空で乾燥させた(32.2g)
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.98分、MH+=461
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩
バルク材料から一部(32.2g)を取って週末にわたって50℃にて真空で乾燥させた(32.2g)
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.98分、MH+=461
調製45:代替法
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸
無水エタノール(250mL)中のエチル4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタノエート(調製44)(30.4g、62ミリモル)の懸濁液を溶液になるまで温め、冷却した。得られた懸濁液を水酸化ナトリウム溶液(2M、62mL、120ミリモル)で処理し、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物をエタノール(約50mL)で洗浄し、40℃にて真空オーブンで一晩乾燥させた。この物質を水(150mL)に溶解し、濾過した。濾液を氷水中で撹拌し、pH6が得られるまで氷酢酸でゆっくり処理した。得られた固形物塊をさらに水(100mL)で処理し、1時間撹拌した。この物質を濾過し、水で十分に洗浄し(×2)、吸引して乾燥させた。得られた無色の固形物を55℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。固形物を粉砕し、さらに乾燥させた。これをさらに粉砕し、60℃で非地番乾燥させて淡クリーム色の粉末として4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸(18.0g、63%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=461
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=461
調製46
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
DMF(1.5mL)と水(0.30mL)における1,1−ジメチルエチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製39)(50mg、0.13ミリモル、Wheaton Science Products)と5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製2)(45mg、0.13ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.013ミリモル)とリン酸三カリウム(71mg、0.34ミリモル)の混合物を120℃(マイクロ波)にて20分間加熱した。
DMF(4.5mL)と水(0.9mL)における1,1−ジメチルエチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製39)(203mg、0.54ミリモル、Wheaton Science Products)と5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製2)(176mg、0.54ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63mg、0.054ミリモル)とリン酸三カリウム(289mg、1.4ミリモル)の混合物を120℃(マイクロ波)にて20分間加熱した。この反応混合物を上記実験と合わせ、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出し(2×50mL)、合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×50mL)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シリカカートリッジに適用し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)でカートリッジを溶出し、真空で生成物分画から溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(246mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.46分、MH+=491
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
DMF(4.5mL)と水(0.9mL)における1,1−ジメチルエチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製39)(203mg、0.54ミリモル、Wheaton Science Products)と5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製2)(176mg、0.54ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63mg、0.054ミリモル)とリン酸三カリウム(289mg、1.4ミリモル)の混合物を120℃(マイクロ波)にて20分間加熱した。この反応混合物を上記実験と合わせ、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出し(2×50mL)、合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×50mL)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シリカカートリッジに適用し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)でカートリッジを溶出し、真空で生成物分画から溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(246mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.46分、MH+=491
調製47
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
DCM(5mL)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製46)(246mg、0.50ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.19mL、2.5ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物にジエチルエーテル(5mL)による粉末化によって無色の固形物として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(296mg、111%)を得たが、さらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.81分、MH+=391
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.81分、MH+=391
調製48
1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと、−5℃にてピリジン(3mL)中の1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(189mg、0.72ミリモル、WO2006/002928)の溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.18mL、1.1ミリモル)を一滴ずつ5分間かけて加えた。混合物を−5℃で15分間静置した。
窒素のもと、−5℃にてピリジン(15mL)中の1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(2.30mg、8.7ミリモル、WO2006/002928)の溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.21mL、13ミリモル)を一滴ずつ5分間かけて加えた。混合物を−5℃で15分間静置し、上記反応物と合わせて真空で濃縮した。酢酸エチル(3×50mL)と塩酸(50mL)の間で残留物を分割し、層を分離した。水性相をAcOEt(1M、50mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して淡黄色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(3.44g、90%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.41分、MH+=396
1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと、−5℃にてピリジン(15mL)中の1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(2.30mg、8.7ミリモル、WO2006/002928)の溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.21mL、13ミリモル)を一滴ずつ5分間かけて加えた。混合物を−5℃で15分間静置し、上記反応物と合わせて真空で濃縮した。酢酸エチル(3×50mL)と塩酸(50mL)の間で残留物を分割し、層を分離した。水性相をAcOEt(1M、50mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して淡黄色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(3.44g、90%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.41分、MH+=396
調製49
1,1−ジメチルエチル6−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと、DMF(5mL)中の1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製48)(0.2g、0.51ミリモル)とシアン化亜鉛(89mg、0.76ミリモル)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、0.051ミリモル)を加え、混合物を100℃で2時間加熱した。さらにシアン化亜鉛(89mg、0.76ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、0.051ミリモル)を加え、混合物を120℃で20分間加熱した。さらにシアン化亜鉛(89mg、0.76ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、0.051ミリモル)を加え、130℃で30分間加熱を継続した。反応混合物を以下の反応物と合わせた。
窒素のもと、DMF(5mL)中の予めクロマトグラフィで精製した1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製48)(0.1g、0.25ミリモル)とシアン化亜鉛(0.045g、0.38ミリモル)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025ミリモル)を加え、混合物を130℃(マイクロ波)で30分間加熱した。さらなる部分のシアン化亜鉛(0.045g、0.38ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025ミリモル)を加え、加熱を30分間継続した。反応混合物を以下の反応物と合わせた。
窒素のもと、DMF(25mL)中の予めクロマトグラフィで精製した1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製48)(1.4g、3.5ミリモル)とシアン化亜鉛(0.624g、5.3ミリモル)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.409g、0.35ミリモル)を加えた。混合物を2つのアリコートに分け、140℃で30分間加熱した(マイクロ波)。冷却した混合物を真空で濃縮し、残留物を水(50mL)と酢酸エチル(3×25mL)の間で分割した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて橙色の油を得た。粗生成物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジに適用し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて浅黄色のゴムとして1,1−ジメチルエチル6−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(898mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.17分、MH+=273(弱い)
1,1−ジメチルエチル6−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと、DMF(5mL)中の予めクロマトグラフィで精製した1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製48)(0.1g、0.25ミリモル)とシアン化亜鉛(0.045g、0.38ミリモル)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025ミリモル)を加え、混合物を130℃(マイクロ波)で30分間加熱した。さらなる部分のシアン化亜鉛(0.045g、0.38ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025ミリモル)を加え、加熱を30分間継続した。反応混合物を以下の反応物と合わせた。
窒素のもと、DMF(25mL)中の予めクロマトグラフィで精製した1,1−ジメチルエチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製48)(1.4g、3.5ミリモル)とシアン化亜鉛(0.624g、5.3ミリモル)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.409g、0.35ミリモル)を加えた。混合物を2つのアリコートに分け、140℃で30分間加熱した(マイクロ波)。冷却した混合物を真空で濃縮し、残留物を水(50mL)と酢酸エチル(3×25mL)の間で分割した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて橙色の油を得た。粗生成物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジに適用し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて浅黄色のゴムとして1,1−ジメチルエチル6−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(898mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.17分、MH+=273(弱い)
調製50
1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
エタノール(20mL)中の1,1−ジメチルエチル6−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製49)(0.90g、3.3ミリモル、WO2009080725)と炭酸水素ナトリウム(1.66g、30ミリモル)の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン(0.92g、13ミリモル)を加え、週末の間、混合物を70℃で撹拌し、冷却し、真空で濃縮した。残留物を水(20mL)と酢酸エチル(20mL)の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して無色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(920mg、59%)を得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.71分、MH+=306
1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.71分、MH+=306
調製51
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと室温にて、DMF(3mL)中の1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製50)(100mg、0.33ミリモル)とトリエチルアミン(0.068mL、0.49ミリモル)の溶液に、塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(調製169)(88mg、0.39ミリモル、WO2009080730/WO2008128951)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで120℃で30分間加熱した。反応混合物を以下の実験と合わせた。
窒素のもと室温にて、DMF(20mL)中の1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製50)(810mg、2.7ミリモル)とトリエチルアミン(0.56mL、4.0ミリモル)の溶液に、塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(調製169)(713mg、3.2ミリモル、WO2009080730/WO2008128951)を加えた。この温度で混合物を30分間撹拌し、次いで120℃で2時間加熱した。冷却した反応物を上記反応物と合わせ、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をブライン/水1:1(3×30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジに負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%の酢酸エチル)によって溶出した。真空で生成物分画から溶媒を蒸発させて黄色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(810mg、62%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.48分、MH+=475
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと室温にて、DMF(20mL)中の1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製50)(810mg、2.7ミリモル)とトリエチルアミン(0.56mL、4.0ミリモル)の溶液に、塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(調製169)(713mg、3.2ミリモル、WO2009080730/WO2008128951)を加えた。この温度で混合物を30分間撹拌し、次いで120℃で2時間加熱した。冷却した反応物を上記反応物と合わせ、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をブライン/水1:1(3×30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジに負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%の酢酸エチル)によって溶出した。真空で生成物分画から溶媒を蒸発させて黄色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(810mg、62%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.48分、MH+=475
調製52
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
0℃にてDCM(15mL)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製51)(800mg、1.7ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.65mL、8.4ミリモル)を加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで溶媒を濃縮して無色の固形物として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(970mg、109%)を得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=375
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=375
調製53
1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
ヒドロ臭化5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.24g、9.0ミリモル、Zannan Pharma)と二炭酸ジ−tert−ブチル(3.1mL、14ミリモル)とトリエチルアミン(2.8mL、20ミリモル)をTHF(40mL)に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物に水(15mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×15mL)。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して白っぽい固形物として1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(2.79g、99%)を得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS(蟻酸法、5分):保持時間:3.60分、MH+=312/314
1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法、5分):保持時間:3.60分、MH+=312/314
調製54
1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製53)(2.7g、8.7ミリモル)と酢酸カリウム(2.55g、26ミリモル)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.63g、0.87ミリモル)と4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(4.39g、17ミリモルを1,4−ジオキサン(40mL)に溶解し、窒素のもと80℃で2時間撹拌し、冷却した。水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。合わせた有機相を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン中の酢酸エチル、15%)による残留物の精製によって透明なゲルとして1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(3.25g、105%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.51分、MH+=360
1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.51分、MH+=360
調製55
1,1−ジメチルエチル5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製54)(1.0mg、2.8ミリモル)と5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製2)(1.35g、4.2ミリモル)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.20g、0.28ミリモル)と炭酸ナトリウム(1.48g、14ミリモル)を1,2−ジメトキシエタン(7.5mL)と水(2.5mL)に溶解した。得られた混合物を120℃で40分間撹拌した(マイクロ波)。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.20g、0.28ミリモル)を加え、得られた混合物を120℃で40分間撹拌した(マイクロ波)。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン、0〜30%の勾配)による残留物の精製によって茶色の固形物として1,1−ジメチルエチル5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(290mg、22%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.43分、MH+=477
1,1−ジメチルエチル5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.43分、MH+=477
調製56
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル
1,4−ジオキサン(4mL)と1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、4mL4,16ミリモル)の混合物に、1,1−ジメチルエチル5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製55)(320mg、0.67ミリモル)を溶解した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次いでエーテルを加え、混合物を10分間撹拌した。濾過によって沈殿物を単離し、ジエチルエーテルによってすすいでクリーム色の固形物として塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル(260mg、92%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.12分、MH+=377
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル
LCMS(HpH法):保持時間:1.12分、MH+=377
調製57
1,1−ジメチルエチル{3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}カルバメート
DMF(5mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−b−アラニン(63mg、0.33ミリモル、Avocado)とN−エチルモルフォリン(84μL、0.67ミリモル)とHOBT水和物(61mg、0.4ミリモル)とEDC(77mg、0.4ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(150mg)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で反応物を希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ(酢酸エチル/イソヘキサン、10%)による残留物の精製によって無色の固形物として1,1−ジメチルエチル{3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}カルバメート(150mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.31分、MH+=546
1,1−ジメチルエチル{3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.31分、MH+=546
調製58
1,1−ジメチルエチル{3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}メチルカルバメート
DMF(5mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−b−アラニン(52mg、0.26ミリモル、Aldrich)とN−エチルモルフォリン(97μL、0.78ミリモル)とHOBT水和物(47mg、0.31ミリモル)とEDC(59mg、0.31ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(150mg、0.31ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で反応物を希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ(酢酸エチル/イソヘキサン、10%)による残留物の精製によって固化する無色の油として1,1−ジメチルエチル{3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}メチルカルバメート(130mg、88%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.35分、MH+=560
1,1−ジメチルエチル{3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}メチルカルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.35分、MH+=560
調製59
1,1−ジメチルエチル{4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−4−オキソブチル}カルバメート
4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸(52mg、0.26ミリモル、Aldrich)とN−エチルモルフォリン(97μL、0.78ミリモル)とHOBT水和物(47mg、0.31ミリモル)とEDC(59mg、0.31ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(150mg、0.31ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で反応物を希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ(酢酸エチル/イソヘキサン、10%)による残留物の精製によって固化する無色の油として1,1−ジメチルエチル{4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−4−オキソブチル}カルバメート(110mg、79%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.31分、MH+=560
1,1−ジメチルエチル{4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−4−オキソブチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.31分、MH+=560
調製60
1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(4mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(96mg、0.55ミリモル)の溶液に室温にて、EDC(115mg、0.60ミリモル)とHOBT(100mg、0.65ミリモル)、次いでN−エチルモルフォリン(0.19mL、1.5ミリモル)を加え、2分後、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(205mg、0.5ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。クロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン)による残留物の精製によって白色の泡状物として1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート(203mg、76%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.35分、MH+=532
1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(HpH法):保持時間:1.35分、MH+=532
調製61
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル
窒素のもと0℃にて、DCM(4mL)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製62)(380mg、0.80ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.5ミリモル)を加えた。混合物をゆっくり室温に温めた。1時間後、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、撹拌をさらに3時間継続した。混合物を蒸発させ、メタノールに溶解した残留の油をSCX SPE(20g)に適用した。メタノール、次いでメタノール中のアンモニア(2M)によってSPEを溶出した。アンモニア分画を合わせ、蒸発させて浅黄色の油(326mg)として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.85分、MH+=377
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.85分、MH+=377
調製62
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもとで、1,4−ジオキサン(6mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1.5mL、1.6ミリモル)に、5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(500mg、1.5ミリモル)と1,1−ジメチルエチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製63)(580mg、1.6ミリモル)を懸濁した。反応混合物を脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(120mg、0.16ミリモル)を加え、混合物を再び脱気した。窒素のもと反応物を5時間90℃で加熱し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止めた。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、濾過して固形物を取り除いた。水性相を酢酸エチルで抽出し(2×25mL)、合わせた有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて暗茶色の油を得、真空下で一晩保存した。酢酸エチル/ヘキサンの勾配(5〜50%)で溶出するシリカカートリッジによるクロマトグラフィによって残留物を精製した。所望の分画を合わせ、蒸発させて黄色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(390mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.42分、MH+=477
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.42分、MH+=477
調製63
1,1−ジメチルエチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製64)(1.22g、3.9ミリモル)とビス(ピナコラト)ジボロン(1.09g、4.3ミリモル)を1,4−ジオキサン(15mL)に溶解し、窒素のもと室温にて混合物を脱気した。と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.17g、0.23ミリモル)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.13g、0.23ミリモル)を加え、混合物を室温にて5分間撹拌した。酢酸カリウム(1.15g、12ミリモル)を加え、窒素のもと4時間、混合物を90℃で加熱した。反応物を一晩室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で反応を止め、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し(2×20mL)、合わせた有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて暗茶色の油を得た。この油を40+Sampletに吸着させ、真空オーブンで乾燥させた。SampletをDCM/メタノールで洗浄した。この溶液を蒸発させ、酢酸エチル/ヘキサンの勾配(5〜50%)で溶出するシリカカートリッジによるクロマトグラフィによって茶色の残留物を精製した。生成物分画を合わせ、蒸発させて浅黄色の油(580mg)として1,1−ジメチルエチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。週末の間冷凍庫に保存して白色の固形物を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.46分、MH+=観察されず
1,1−ジメチルエチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.46分、MH+=観察されず
調製64
1,1−ジメチルエチル6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもと室温にてメタノール(10mL)中の塩酸6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1g、4.0ミリモル、ASW MedChem Product List)と二炭酸ジ−tert−ブチル(1.87mL、8.1ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミン(2.8mL、20ミリモル)を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いでさらに6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色の固形物を得、それをDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分割し、有機物を乾燥させ(疎水性フリット)、濃縮した。残留物を真空下で一晩乾燥させ、メタノールに溶解し、SCX SPE(20g)に適用した。カートリッジをメタノールで溶出し、分画を合わせ、蒸発させて浅黄色のゴムとして1,1−ジメチルエチル6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(1.22g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.38分、MH+=312/314
1,1−ジメチルエチル6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.38分、MH+=312/314
調製65
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(50mg、0.29ミリモル)をDMF(5mL)に溶解し、次いでN−エチルモルフォリン(0.11mL、0.86ミリモル)とHOBT(53mg、0.34ミリモル)とEDC(66mg、0.34ミリモル)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(140mg、0.34ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、反応混合物をDCM(10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)の間で分割した。水性相をDCM(5mL)で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、黄色のゴム(200mg)として1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメートを得た。さらに精製することなくこれを次の工程に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.30分、MH+=532
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.30分、MH+=532
調製66
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
DCM(10mL)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製67)(230mg、0.48ミリモル)にトリフルオロ酢酸(2.5mL、32ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をアミノプロピルSPE(5g)に適用した。DCM中のメタノール(10%)でSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥させて、2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(180mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=374
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=374
調製67
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
室温にてDMF(1mL)中のイソプロピルアミン(0.24mL、2.8ミリモル)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、150mg、3.7ミリモル)を加え、反応物を10分間撹拌した。DNF(1mL)中の1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製68)(400mg、0.92ミリモル)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)の間で分割し、水性相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で乾燥するまで減量した。試料をDCMに溶解し、シリカカートリッジに負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜30%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(30%)の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥させて1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(225mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.52分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.52分、MH+=見られなかった
調製68
1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
トルエン(30mL)とピリジン(30mL)における1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製41)(4.61g、15ミリモル)の懸濁液にトルエン(10mL+2mLすすぎ)中の塩化3−シアノ−4−フルオロベンゾイル(調製69)(2.9g、16ミリモル)をゆっくり加えた。30分後、穏やかな還流(120℃の槽で)のもとで1.5時間、得られた混合物を撹拌した。混合物を室温に冷却し、ほとんどの溶媒を蒸発させた。酢酸エチルと塩酸(2N)の混合物に残留物を部分的に溶解した。混合物を濾過し、相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。
ジエチルエーテル/DCMによる残留物の粉末化によって橙色の固形物として1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(2.65g、6.10ミリモル、40.4%)を得た。母液を濃縮し、橙色の泡状物を得、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィで精製して白色の固形物として1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(1.9g、29%)を得た。
橙色固形物のLCMS(蟻酸法):保持時間:1.44分、MH+=見られなかった
白色固形物のLCMS(HpH法):保持時間:1.47分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
ジエチルエーテル/DCMによる残留物の粉末化によって橙色の固形物として1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(2.65g、6.10ミリモル、40.4%)を得た。母液を濃縮し、橙色の泡状物を得、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィで精製して白色の固形物として1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(1.9g、29%)を得た。
橙色固形物のLCMS(蟻酸法):保持時間:1.44分、MH+=見られなかった
白色固形物のLCMS(HpH法):保持時間:1.47分、MH+=見られなかった
調製69
塩化3−シアノ−4−フルオロベンゾイル
DCM(70mL)中の3−シアノ−4−フルオロ安息香酸(4.8g、29ミリモル)の懸濁液に室温にて塩化オキサリル(3.31mL、38ミリモル)、次いでDMF(0.11mL、1.453ミリモル)を加えた。15分後、溶媒を蒸発させ、トルエンと共に残留物を同時蒸発させて橙色の固形物として塩化3−シアノ−4−フルオロベンゾイル(5.4g、101%)を得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した。
塩化3−シアノ−4−フルオロベンゾイル
調製70
2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
DCM(10mL)中の1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルアミノ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製71)(230mg、0.48ミリモル)にトリフルオロ酢酸(2.5mL、32ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をアミノプロピルSPE(5g)に適用し、DCM中のメタノール(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥させて、2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(119mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.88分、MH+=374
2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.88分、MH+=374
調製71
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルアミノ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
室温にてDMF(1mL)中のn−プロピルアミン(0.23mL、2.8ミリモル)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、150mg、3.7ミリモル)を加え、反応物を10分間撹拌した。DMF(1mL)中の1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製68)(400mg、0.92ミリモル)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させた。試料をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜30%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(30%)の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで濃縮して白っぽい固形物(230mg)として1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルアミノ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.52分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルアミノ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.52分、MH+=見られなかった
調製72
2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
DCM(10mL)中の1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製73)(180mg、0.38ミリモル)にトリフルオロ酢酸(2.5mL、32ミリモル)を加え、室温にて反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、アミノプロピルSPE(5g)に適用し、DCM中のメタノール(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(100mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.86分、MH+=375
2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.86分、MH+=375
調製73
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
室温にてDMF(1mL)中のn−プロパノール(0.21mL、2.8ミリモル)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、150mg、3.7ミリモル)を加え、反応物を10分間撹拌した。DMF(1mL)中の1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製68)(400mg、0.92ミリモル)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させた。試料をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜30%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(30%)の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して白っぽい固形物(180mg)として1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.51分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.51分、MH+=見られなかった
調製74
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(3mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(51mg、0.29ミリモル)とHOBT(56mg、0.37ミリモル)とEDC(70mg、0.37ミリモル)にN−エチルモルフォリン(0.093mL、0.73ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製66)(91mg、0.24ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をDCM(2×10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応(実施例52)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=531
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=531
調製75
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルアミノ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(33mg、0.190ミリモル)とHOBT(36mg、0.24ミリモル)とEDC(45mg、0.24ミリモル)にN−エチルモルフォリン(0.060mL、0.47ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製70)(59mg、0.16ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をDCM(2×10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルアミノ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応(実施例53)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=531
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルアミノ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=531
調製76
1,1−ジメチルエチル(2−{7−[5−(3−シアノ−4−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル}−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(78mg、0.41ミリモル)とHOBT(78mg、0.51ミリモル)とEDC(98mg、0.51ミリモル)にN−エチルモルフォリン(0.13mL、1.0ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製77)(140mg、0.34ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をDCM(2×10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて1,1−ジメチルエチル(2−{7−[5−(3−シアノ−4−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル}−2−オキソエチル]カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応(実施例54)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.19分、MH+=568
1,1−ジメチルエチル(2−{7−[5−(3−シアノ−4−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル}−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.19分、MH+=568
調製77
2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
DCM(10mL)中の1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製78)(380mg、0.74ミリモル)にトリフルオロ酢酸((2.5mL、32ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、アミノプロピルSPE(5g)に適用し、DCM中のメタノール(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥させて、2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(300mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.80分、MH+=411
2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.80分、MH+=411
調製78
1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
室温にてDMF(1mL)中の1,3−ジフルオロ−2−プロパノール(0.24mL、3.1ミリモル)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、170mg、4.1ミリモル)を加え、反応物を10分間撹拌した。1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製68)(450mg、1.0ミリモル)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で乾燥するまで減量した。試料をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜30%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(30%)の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(380mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.38分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.38分、MH+=見られなかった
調製79
2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
DCM(10mL)中の1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)pフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製80)(150mg、0.30ミリモル)にトリフルオロ酢酸(0.023mL、0.30ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで減量し、残留物をDCMに溶解し、アミノプロピルSPE(5g)に適用し、DCM中のメタノール(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(76mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.81分、MH+=404
2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.81分、MH+=404
調製80
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)pフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
室温にてDMF(1mL)中の3−フルオロピロリジン塩酸塩(350mg、2.5ミリモル)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、180mg、4.6ミリモル)を加え、反応物を10分間撹拌した。1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製68)(400mg、0.92ミリモル)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜30%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(30%)の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して、白っぽい固形物(150mg)として1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.44分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)pフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.44分、MH+=見られなかった
調製81
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(20mg、0.11ミリモル)とHOBT(22mg、0.14ミリモル)とEDC(27mg、0.14ミリモル)にN−エチルモルフォリン(0.036mL、0.28ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製79)(38mg)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をDCM(2×10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して、1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応(実施例57)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.26分、MH+=561
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.26分、MH+=561
調製82
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(エチルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(66mg、0.38ミリモル)とHOBT(72mg、0.47ミリモル)とEDC(90mg、0.47ミリモル)にN−エチルモルフォリン(0.12mL、0.94ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製83)(110mg、0.31ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をDCM(2×10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで蒸発させて1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(エチルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=531
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(エチルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=531
調製83
2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
DCM(10mL)中の1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(エチルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製84)(350mg、0.76ミリモル)にトリフルオロ酢酸(2.5mL、32ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、アミノプロピルSPE(5g)に適用した。DCM中のメタノール(10%)を用いてSPEを溶出し、適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(200mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.83分、MH+=361
2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.83分、MH+=361
調製84
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(エチルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
室温にてDMF(1mL)中のエタノール(0.18mL、3.11ミリモル)にに水素化ナトリウム(鉱油中60%、170mg、4.1ミリモル)を加え、反応物を10分間撹拌した。DMF(1mL)中の1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製68)(450mg、1.0ミリモル)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜30%酢酸エチル)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(30%)の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して、1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(エチルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(350mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.45分、MH+=見られなかった。[M−tBu+MeCN]H+=446
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(エチルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.45分、MH+=見られなかった。[M−tBu+MeCN]H+=446
調製85
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(29mg、0.16ミリモル)とHOBT(31mg、0.20ミリモル)とEDC(39mg、0.20ミリモル)にN−エチルモルフォリン(0.052mL、0.41ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製72)(51mg、0.14ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をDCM(2×10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで蒸発させて1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応(実施例62)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=532
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=532
調製86
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
窒素のもと、DCM(4mL)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製25)(186mg、0.45ミリモル)の撹拌された懸濁液に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.11mL、0.91ミリモル)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(296mg、1.4ミリモル)を少しずつ加えた。窒素のもと室温で混合物を2時間撹拌した。さらに、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.054mL、0.22ミリモル)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(147mg、0.34ミリモル)を混合物に加え、それを室温でさらに18時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、混合物を15分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をDCM(3×4mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させてクリーム色の固形物(276mg)として5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを得た。さらに精製することなくこの物質をその後の反応に使用した(実施例64)。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.06分、MH+=489
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.06分、MH+=489
調製86:代替法
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
室温にてDCM(400mL)中の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(30.4g、230ミリモル)と塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製25)(32g、78ミリモル)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74.3g、350ミリモル)を30分間かけて少しずつ加えた。窒素のもとで混合物を4時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム(140g)の水溶液(1.2L)を慎重に加えた。相を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させてベージュの固形物を得た。粗生成物をエタノール(300mL)に懸濁し、激しく撹拌しながら30分間加熱還流し、次いで氷槽で冷却し、濾過によって生成物を回収して5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(33g、87%)を得た。
NMR(CDCl3):δH8.42(1H,d),8.33(1H,dd),7.74(1H,d),7.12(1H,d),7.03(1H,d),4.79(1H,m),4.12−4.08(2H,m),3.97−3.92(2H,m),3.85(2H,s),2.96(2H,t),2.86−2.80(3H,m),2.49(3H,s),1.48(9H,m),1.43(3H,s)
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
NMR(CDCl3):δH8.42(1H,d),8.33(1H,dd),7.74(1H,d),7.12(1H,d),7.03(1H,d),4.79(1H,m),4.12−4.08(2H,m),3.97−3.92(2H,m),3.85(2H,s),2.96(2H,t),2.86−2.80(3H,m),2.49(3H,s),1.48(9H,m),1.43(3H,s)
調製87
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
窒素のもと、DCM(4mL)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(180mg、0.44ミリモル)の撹拌された懸濁液に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.11mL、0.88ミリモル)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(290mg、1.3ミリモル)を少しずつ加えた。窒素のもと室温で混合物を23時間撹拌した。さらに、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.053mL、0.44ミリモル)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(140mg、0.68ミリモル)を混合物に加え、それをさらに18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を混合物に加え、それをを15分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をDCM(3×4mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて黄色のゴム(286mg)として5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを得た。さらに精製することなくこの物質をその後の反応に使用した(実施例68)。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.09分、MH+=489
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.09分、MH+=489
調製88
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)アセトアミド
室温にてDCM(3mL)中の[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸(調製89)(86mg、0.2ミリモル)にDMF(3mL)を加え、窒素の流れのもとでほとんどのDCMを蒸発させた。EDC(46mg、0.24ミリモル)とHOBT(37mg、0.24ミリモル)、次いでN−エチルモルフォリン(0.076mL、0.60ミリモル)を加え、2分後、((2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)アミン(57mg、0.30ミリモル)を加えた。得られた溶液を72時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)アセトアミド(110mg)を得た。さらに精製することなくその後の反応(実施例75)に用いた。
LCMS(HpH法):保持時間:1.70分、MH+=604
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)アセトアミド
LCMS(HpH法):保持時間:1.70分、MH+=604
調製89
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸
室温にてメタノール中のメチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート(調製90)(940mg、2.1ミリモル)を水素化ナトリウム(2.1mL、4.2ミリモル)で処理した。THF(5mL)を加え、混合物を約24時間撹拌した。水素化ナトリウム(2N、1mL)を加え、撹拌を4時間継続した。反応物に酢酸を加え、ほとんどの溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール/水で粉末化し、濾過によって固形物を単離し、真空下で一晩乾燥させて白色固形物(770mg)として[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.90分、MH+=433
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.90分、MH+=433
調製89:代替法
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸トリフルオロアセテート
DCM(10mL)中の1,1−ジメチルエチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート(調製186)(910mg、1.9ミリモル)の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンから再蒸発させた(×2)。残留物をジエチルエーテルで粉末化して無色の固形物として[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸トリフルオロアセテート(1.0g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=433
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸トリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=433
調製90
メチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート
室温にて窒素のもとで、アセトニトリル(15mL)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(1.23g、3ミリモル)と炭酸カリウム(1.04g、7.5ミリモル)の懸濁液をブロモ酢酸メチル(0.29mL、3.2ミリモル)で処理し、得られた混合物を60℃で撹拌した。2時間後、さらなる部分の炭酸カリウム(210mg)とブロモ酢酸メチル(0.058mL)を加えた。加熱を3時間継続し、反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分割した。得られたエマルションをトルエン、ジエチルエーテル、ブライン及びDCMで処理した。有機相の一部を分離し、エマルションをDCMで抽出した(×5)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して白色固形物(940mg)としてメチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテートを得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.36分、MH+=447
メチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート
LCMS(HpH法):保持時間:1.36分、MH+=447
調製91
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
0℃にてDCM(14mL)中の1,1−ジメチルエチル5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製92)(2g、4.3ミリモル)の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸(7mL)をゆっくり加えた。溶液を室温に戻し、3時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて茶色の油を得たが、トルエンと共にそれを再蒸発させた(×2)。得られた橙色の油をジエチルエーテルで粉末化して白っぽい固形物(2.3g)として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=402
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=402
調製92
1,1−ジメチルエチル5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
トルエン(32mL)とピリジン(16mL)における1,1−ジメチルエチル5−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製93)(5.16g、17.7ミリモル)の撹拌された溶液に、塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(調製169)(88mg、0.39ミリモル、WO2009080730/WO2008128951)を加えた。溶液を120℃で3時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、水で洗浄した(3×100mL)。有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留固形物をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(10〜30%)でカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて白色固形物として必要とされる生成物、1,1−ジメチルエチル5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(2g、25%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.50分、MH+=466
1,1−ジメチルエチル5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.50分、MH+=466
調製93
1,1−ジメチルエチル5−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
エタノール(100mL)中の1,1−ジメチルエチル5−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製94)(5.93g、23ミリモル)の撹拌された溶液に炭酸水素ナトリウム(9.64g、120ミリモル)と塩酸ヒドロキシルアミン(7.98g、120ミリモル)を加えた。溶液を80℃にて2時間還流し、反応混合物をセライト(商標)カラムを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固形物を水(50mL)で粉末化し、水を捨て、トルエン(50mL)を加え、減圧下で蒸発させて(×2)、白色固形物(5.16g)として1,1−ジメチルエチル5−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.65分、MH+=292
1,1−ジメチルエチル5−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.65分、MH+=292
調製94
1,1−ジメチルエチル5−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
DCN(75mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリンカルボニトリル(2.95g、19ミリモル、Astatach)の撹拌された溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(1.39g、22ミリモル)を5分間かけてゆっくり加えた。窒素のもとで反応物を1時間撹拌し、さらなる部分の二炭酸ジ−tert−ブチル(3.09g、14ミリモル)を加えた。窒素のもとで反応物を室温にて撹拌したままにした。減圧下で反応混合物を蒸発させ、水(20mL)と酢酸エチル(3×20mL)を用いて残留の油を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、減圧下で溶液を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジ(100g)に負荷した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜40%の酢酸エチル)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて、無色の油として必要とされる生成物、1,1−ジメチルエチル5−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(5.93g、22.96ミリモル、123%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.14分、MH+=259(弱い)
1,1−ジメチルエチル5−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.14分、MH+=259(弱い)
調製95
1,1−ジメチルエチル((1S,2R)−1−{[7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
DMF(1mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−L−スレオニン(27mg、0.12ミリモル)とDIPEA(0.062ml、0.36ミリモル)とHATU(58mg、0.15ミリモル)の溶液に2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート(調製96)(50mg、0.10ミリモル)を加え、混合物を4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカートリッジに適用した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(20〜60%の酢酸エチル)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて、無色のゴムとして1,1−ジメチルエチル((1S,2R)−1−{[7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(58mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=577
1,1−ジメチルエチル((1S,2R)−1−{[7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=577
調製96
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
窒素のもと0℃にてDCM(15mL)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製97)(1.05g、2.2ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.51mL、6.6ミリモル)を一滴ずつ加えた。混合物を室温に温め、16時間撹拌した。トルエン(20mL)を加え、溶媒を蒸発させて無色の固形物を得、それをジエチルエーテルで粉末化し、濾過によって固形物を単離して無色の固形物(1.03g)として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.97分、MH+=376
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.97分、MH+=376
調製97
1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素のもと室温にてトルエン(10mL)とピリジン(10mL)における1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製41)(850mg、2.8ミリモル)の懸濁液に塩化5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニル(調製98)(660mg、2.9ミリモル)を少しずつ加え、混合物を20分間撹拌した。次いで混合物を120℃で2時間加熱し、混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて、無色の泡状物として1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(1.05g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.54分、[2M+H]+=951
1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.54分、[2M+H]+=951
調製98
塩化5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニル
DCM(50mL)中の5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボン酸の懸濁液に塩化オキサリル(1.94mL、22ミリモル)を加え、次いでDMF(0.01mL、0.15ミリモル)を加え、混合物を3時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸し(3×10mL)、真空下で静置すると固化する浅黄色の油として塩化5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニル(3.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):9.05(1H,d),8.53(1H,d),5.57(1H,m),1.46(6H,d)
塩化5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニル
1H−NMR(CDCl3):9.05(1H,d),8.53(1H,d),5.57(1H,m),1.46(6H,d)
調製99
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((1R)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド
室温にてDMF(3mL)中の[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸(調製89)(86mg、0.2ミリモル)の溶液にEDC(46mg、0.24ミリモル)、N−エチルモルフォリン(0.076ml、0.60ミリモル)、次いでHOBT(37mg、0.24ミリモル)をくわえた。2分後、DMF(1mL)中の((1R)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アミン(49mg、0.26ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して浅黄色の油として2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((1R)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド(160mg、128%)得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した(実施例78)。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.70分、MH+=604
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((1R)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.70分、MH+=604
調製100
1,1−ジメチルエチル((1S,2R)−1−{[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]カルボニル}−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
DMF(1mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−L−スレオニン(25mg、0.11ミリモル)とDIPEA(0.068ml、0.39ミリモル)とHATU(64mg、0.17ミリモル)の混合物に2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート(調製3)(42mg、0.11ミリモル)を加え、混合物を4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカートリッジに負荷した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(20〜60%)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、無色のゴムとして1,1−ジメチルエチル((1S,2R)−1−{[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]カルボニル}−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(29mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.33分、MH+=577
1,1−ジメチルエチル((1S,2R)−1−{[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]カルボニル}−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.33分、MH+=577
調製101
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((1S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド
室温にてDMF(3mL)中の[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸(調製89)(86mg、0.2ミリモル)にEDC(46mg、0.24ミリモル)とN−エチルモルフォリン(0.076ml、0.60ミリモル)、次いでHOBT(37mg、0.24ミリモル)を加えた。2分後、DMF(1mL)中の((1S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アミン(49mg、0.26ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して浅黄色の油として2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((1S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド(120mg、99%)得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した(実施例80)。
LCMS(HpH法):保持時間:1.70分、MH+=604
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((1S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド
LCMS(HpH法):保持時間:1.70分、MH+=604
調製102
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
窒素のもと0℃にてDCM(15mL)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(820mg、2ミリモル)の懸濁液にDIPEA(0.87mL、5.0ミリモル)を加えた。DCM(5mL)中の臭化ブロモアセチル(0.18mL、2.1ミリモル)を一滴ずつ加え、次いで混合物を0℃にて40分間撹拌した。DIPEA(0.5mL)を加え、次いでDCM(2mL)中の臭化ブロモアセチル(0.1mL)を加え、撹拌を10分間継続した。イソプロパノール(0.3mL)を加え、混合物を塩酸(2N)及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。炭酸水素ナトリウムの洗浄液を抽出し(×2)、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ(疎水性フリット)、次いで真空で濃縮して茶色の泡状物(1.0g、2.011ミリモル、101%)として5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した(実施例86)。
LCMS(HpH法):保持時間:1.31分、MH+=495/497
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH法):保持時間:1.31分、MH+=495/497
調製103
1,1−ジメチルエチル{2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(3mL)中のN−Bocグリシン(53mg、0.3ミリモル)とN−エチルモルフォリン(70mg、77μL、0.6ミリモル)とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(56mg、0.36ミリモル)とEDC(70mg、0.36ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製91)(170mg、0.36ミリモル)の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)の間で分割した。有機相を塩酸(1M)及びブラインで洗浄した。乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画(メタノール/DCM、0〜4%)して無色の固形物(150mg)として1,1−ジメチルエチル{2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.31分、MH+=518
1,1−ジメチルエチル{2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.31分、MH+=518
調製104
1,1−ジメチルエチル{3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}カルバメート
DMF(3mL)中のN−Boc−β−アラニン(57mg、0.3ミリモル)とN−エチルモルフォリン(77μL、0.6ミリモル)とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(56mg、0.36ミリモル)とEDC(70mg、0.36ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製91)(170mg、0.36ミリモル)の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)の間で分割した。有機相を塩酸(1M)及びブラインで洗浄した。乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画(メタノール/DCM、0〜4%)して無色の固形物(150mg)として1,1−ジメチルエチル{3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}カルバメートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.31分、MH+=532
1,1−ジメチルエチル{3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.31分、MH+=532
調製105
1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−Boc−L−セリン(62mg、0.3ミリモル)とN−エチルモルフォリン(77μL、0.6ミリモル)とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(56mg、0.36ミリモル)とEDC(70mg、0.36ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製91)(170mg、0.36ミリモル)の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)の間で分割した。有機相を塩酸(1M)及びブラインで洗浄した。乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画(メタノール/DCM、0〜4%)して無色の固形物(150mg)として1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバメートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.23分、MH+=548
1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.23分、MH+=548
調製106
1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−Boc−D−セリン(62mg、0.3ミリモル)とN−エチルモルフォリン(77μL、0.6ミリモル)とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(56mg、0.36ミリモル)とEDC(70mg、0.36ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製91)(170mg、0.36ミリモル)の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)の間で分割した。有機相を塩酸(1M)及びブラインで洗浄した。乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画(メタノール/DCM、0〜4%)して無色の固形物(139mg)として1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバメートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.23分、MH+=548
1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.23分、MH+=548
調製107
5−(3−{3−[2−(3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
室温にてDMF(3mL)中の[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸(調製89)(86mg、0.2ミリモル)の溶液をEDC(46mg、0.24ミリモル)、N−エチルモルフォリン(0.076ml、0.60ミリモル)、次いでHOBT(37mg、0.24ミリモル)で処理し、2分後、3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}アゼチジン(56mg、0.30ミリモル)で処理した。得られた混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和炭酸水素魔トリウムで洗浄し(×2)、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して浅黄色の油として5−(3−{3−[2−(3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(120mg、100%)を得た。さらに精製することなく混合物をその後の反応(実施例93)で使用した。
LCMS(HpH法):保持時間:1.63分、MH+=602
5−(3−{3−[2−(3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH法):保持時間:1.63分、MH+=602
調製108
2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製109)(280mg、0.56ミリモル)をDCM(8mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2ml、26ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。残留固形物をDCMに溶解し、アミノプロピルSPE(5g)を介して濾過し、DCM中メタノール(10%)でSPEを洗浄した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて白色固形物(220mg)として2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.82分、MH+=390
2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.82分、MH+=390
調製109
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
室温にてDMF(8mL)中の3−フルオロアゼチジン(350mL、3.1ミリモル)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、170mg、4.1ミリモル)を加え、反応物を10分間撹拌した。1,1−ジメチルエチル7−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製68)(450mg、1.0ミリモル)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で乾燥するまで減量した。試料をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜30%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(30%)の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して白っぽい固形物(280mg)として1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.43分、MH+=475
1,1−ジメチルエチル7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.43分、MH+=475
調製110
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
窒素のもと、DCM(8mL)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート(調製96)(250mg、0.5ミリモル)の撹拌された懸濁液に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン’0.18ml、1.5ミリモル)を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(490mg、2.3ミリモル)を加えた。窒素のもと室温にて混合物を70時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を混合物に加え、それを次いで15分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をDCMで抽出した(3×4ml)。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させてクリーム色の固形物(230mg)として5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを得た。さらに精製することなくその後の反応に使用した(実施例95)。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.05分、MH+=490
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.05分、MH+=490
調製111
塩酸5−{3−[3−(2−アミノエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメート(調製112)(1.51g、2.9ミリモル)を1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、7.3mL、29ミリモル)に溶解し、室温にて30分間撹拌した。エーテル(10mL)を加え、溶液を10分間撹拌した。濾過によって沈殿物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して白色固形物(1.48g)として塩酸5−{3−[3−(2−アミノエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.73分、MH+=418
塩酸5−{3−[3−(2−アミノエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.73分、MH+=418
調製112
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメート
塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(1.23g、3.0ミリモル)と1,1−ジメチルエチル(2−ブロモエチル)カルバメート(1.01g、4.5ミリモル)と炭酸カリウム(1.24g、9.0ミリモル)をDMF(15ml)に溶解し、45℃にて4時間加熱した。反応物を冷却した。水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた液体をフラッシュクロマトグラフィ(イソプロパノール/DCM、0〜20%)によって精製して浅黄色の油(1.51g)として1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.00分、MH+=518
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.00分、MH+=518
調製113
塩酸5−{3−[3−(3−アミノプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメート(調製114)(1.63g、3.1ミリモル)を1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、3.83mL、15ミリモル)と1,4−ジオキサン(10ml)の混合物に溶解し、室温で2時間撹拌した。エーテル(20ml)を加え、溶液をさらに15分間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過によって単離してクリーム色の固形物(1.3g)として塩酸5−{3−[3−(3−アミノプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを得た。
塩酸5−{3−[3−(3−アミノプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
調製114
1,1−ジメチルエチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメート
トルエン(15ml)とtert−ブタノール(10ml)の混合物に、4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩(調製45)(2.6g、5.4ミリモル)とアジ化ジフェニルホスホリル(1.74ml、8.1ミリモル)とトリエチルアミン(2.25ml、16ミリモル)を溶解した。混合物を80℃で2時間加熱した。真空下で揮発物を蒸発させた。残留物に水(25ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ(エタノール/DCM、0〜10%)によって精製して橙色の油(1.63g)として1,1−ジメチルエチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメートを得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.47分、MH+=532
1,1−ジメチルエチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメート
LCMS(HpH法):保持時間:1.47分、MH+=532
調製115
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−Boc−グリシンアミド(56mg、0.32ミリモル)とHATU(150mg、0.40ミリモル)にDIPEA(0.14ml、0.80ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製116)(100mg、0.27ミリモル)を加え、反応混合物を室温にてさらに3時間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(3×10ml)と水(10ml)の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで蒸発させて、1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(310mg)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例107)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=533
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=533
調製116
2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
DCM(18ml)中の1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製117)(1.1g、2.3ミリモル)にトリフルオロ酢酸(2ml、26ミリモル)を加え、反応混合物を室温で1時間30分撹拌した。反応混合物を直接アミノプロピルSPE(50g)に適用した。DCM中のメタノール(10%)でSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、揮発物を蒸発させて2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(930mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=376
2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=376
調製117
1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
DMF(10ml)中の5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボン酸(調製118)(1.15g、5.6ミリモル)とHATU(2.38g、6.3ミリモル)にDIPEA(2.92ml、17ミリモル)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製41)(2.04g、6.7ミリモル)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を100℃で1時間加熱し、次いで一晩冷却した。真空で溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(3×100ml)と水(100ml)の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させた。試料をメタノール/DCM(5%)に溶解し、シリカカートリッジ(2×100g)に適用し、真空でカラムを乾燥させ、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜25%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(25%)の連続溶出によってカラムを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(1.1g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.53分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.53分、MH+=見られなかった
調製118
5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボン酸
メタノール(20mL)中のメチル5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボキシレート(調製119)(1.2g、5.5ミリモル)に水酸化リチウム(0.65g、27ミリモル)水(6mL)溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(50ml)を加えた。塩酸水溶液(2M)を用いて混合物をpH1に酸性化し、DCM(3×50ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させて5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボン酸(1.15g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=205
5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボン酸
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=205
調製119
メチル5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボキシレート
クロロホルム(100ml)中のメチル5−シアノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシレート(2g、11ミリモル、Enamine)に炭酸銀(6.19g、22ミリモル)と1−ヨードプロパン(4.38、l、45ミリモル)を加え、反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空で乾燥するまで減量した。残留物をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(50%)の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させてメチル5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボキシレート(1.2g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.07分、MH+=220
メチル5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.07分、MH+=220
調製120
塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製121)(1.9g、4ミリモル)を1,4−ジオキサン(10ml)に懸濁し、1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、10ml)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、10ml)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を約15mlに濃縮し、ジエチルエーテル(75ml)を加えた。濾過によって固形物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、無色の固形物(1.37g)として塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.83分、MH+=375
塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.83分、MH+=375
調製120:代替法
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
0℃(氷水槽)で撹拌されたDCM(10ml)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製121)(1.24g、2.6ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(1ml、13ミリモル)を加え、混合物を10分間撹拌した後、氷水槽を外した。反応物を室温にて約24時間撹拌した。DCM(10ml)を混合物に加え、撹拌を一晩継続した。トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.5ミリモル)を加え、混合物を2時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、アミノプロピルSPE(20g)に適用し、DCM中のメタノール(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジ(100g)に負荷した。メタノール/DCMにおける2Mのアンモニア(0〜15%)の勾配、次いでDCMにおける2Mのアンモニア(15%)の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて白色固形物として2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(887mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=375
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=375
調製121
1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
DMF(10ml)中の5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボン酸(調製122)(1g、4.9ミリモル)とN−エチルモルフィン(1.23ml、9.8ミリモル)とHATU(2.22g、5.9ミリモル)と1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製41)(1.79g、5.9ミリモル)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン(40ml)とピリジン(10ml)に溶解し、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、25%)によって無色の固形物(1.92g)として1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.53分、MH+=475(弱い)
1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.53分、MH+=475(弱い)
調製122
5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボン酸
メタノール(10ml)と水(5ml)の混合物におけるエチル5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキシレート(調製123)(900mg、3.9ミリモル)に水酸化リチウム水溶液(1M、7.75ml、7.8ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間30分撹拌し、濃縮した。塩酸(5M)を加え混合物を酸性化し、酢酸エチルとDCM(1:1、2×100ml)の混合物で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させて浅黄色の固形物(740mg)として5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボン酸を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.78分、MH+=206
5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボン酸
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.78分、MH+=206
調製123
エチル5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキシレート
エチル6−クロロ−5−シアノ−3−ピリジンカルボキシレート(820mg、3.9ミリモル、WO2005058848)をエタノール(10ml)に溶解し、2−プロパンアミン(1.66ml、19ミリモル)とトリエチルアミン(2.72ml、19ミリモル)を加えた。混合物を120℃(マイクロ波)で20分間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCM(2×5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで揮発物を蒸発させて黄色の結晶(900mg)としてエチル5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.09分、MH+=234
エチル5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.09分、MH+=234
調製124
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
DCM(3ml)中の2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製116)(150mg、0.40ミリモル)に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(160mg、1.2ミリモル)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(380mg、1.8ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(3×10ml)と水(10ml)の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル(180mg)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例109)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.06分、MH+=490
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.06分、MH+=490
調製125
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
DCM(3ml)中の2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製126)(150mg、0.42ミリモル)に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(160mg、1.2ミリモル)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(400mg、1.9ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(3×10ml)と水(10ml)の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル(240mg)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例110)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.96分、MH+=476
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.96分、MH+=476
調製126
2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
DCM(15ml)中の1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製127)(770mg、1.7ミリモル)に、トリフルオロ酢酸(1.5ml、19ミリモル)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルSPE(50g)に適用した。DCM中のメタノール(10%)でSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、揮発物を蒸発させて2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(500mg)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(調製125)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.83分、MH+=362
2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.83分、MH+=362
調製127
1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
DMF(10mL)中の5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボン酸(420mg、2.2ミリモル、WO2005058848)とHATU(920mg、2.4ミリモル)にDIPEA(1.13ml、6.5ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製41)(790mg、2.6ミリモル)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を100℃で1時間30分加熱した。真空で溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(2×100ml)と水(100ml)の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させた。試料をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に負荷し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(50%)の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(770mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.47分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.47分、MH+=見られなかった
調製128
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(10mL)中のN−Boc−グリシンアミド(47mg、0.27ミリモル)とHATU(100mg、0.27ミリモル)にDIPEA(0.047ml、0.27ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製120)(100mg、0.27ミリモル)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(3×10ml)と水(10ml)の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート(315mg)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例112)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.30分、MH+=532
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.30分、MH+=532
調製129
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(3mL)中のN−Boc−グリシンアミド(58mg、0.33ミリモル)とHATU(160mg、0.42ミリモル)にDIPEA(0.15ml、0.83ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製126)(100mg、0.28ミリモル)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(3×10ml)と水(10ml)の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(240mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.27分、MH+=519
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.27分、MH+=519
調製130
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(1mL)中のN−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2−メチルアラニン(56mg、0.27ミリモル)とHATU(120mg、0.32ミリモル)にDIPEA(0.14ml、0.82ミリモル)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(75mg、0.18ミリモル)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。窒素の流れのもとで乾燥するまで減量した。試料ををDCMに溶解し、アミノプロピルSPE(5g)に適用し、DCM中のメタノール(10%)でSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して茶色のゴムとして1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバメート(130mg)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例117)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.33分、MH+=560
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.33分、MH+=560
調製131
5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
DCM(20ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(調製25)(2.0g、4.1ミリモル)とDIPEA(1.79ml、10ミリモル)の溶液に、DCM(2ml)中の臭化ブロモアセチル(360μl、4.1ミリモル)の溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(25ml)に溶解した。溶液を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画(メタノール/DCM、0〜5%)し、残留油をアセトニトリル(10ml)に溶解し、一晩静置した。固形物を濾過によって単離し、乾燥させて明茶色の固形物(900mg)として5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.28分、MH+=495/497
5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.28分、MH+=495/497
調製132
2−(ブロモアセチル)−6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
DCM(10ml)中の塩酸6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製12)(720mg、1.7ミリモル)とDIPEA(0.89ml、5.1ミリモル)の溶液をDCM(5ml)中の臭化ブロモアセチルの一滴ずつの添加で処理した。10分後、ほとんどの溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を塩酸(2N)で洗浄した。水性相を抽出し(×2)、合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、茶色の泡状物に真空で濃縮した。真空で物質を乾燥させる試みは、真空ラインで一部の物質を失った。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出するカラム(10g)でのクロマトグラフィによって残りの物質を精製して浅黄色の油として2−(ブロモアセチル)−6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.47分、MH+=460/462
真空ラインから回収した物質を酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出するカラム(25g)でのクロマトグラフィによって残りの物質を精製して浅黄色の油として2−(ブロモアセチル)−6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(94mg)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.47分、MH+=460/462
2−(ブロモアセチル)−6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
LCMS(HpH法):保持時間:1.47分、MH+=460/462
真空ラインから回収した物質を酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出するカラム(25g)でのクロマトグラフィによって残りの物質を精製して浅黄色の油として2−(ブロモアセチル)−6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(94mg)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.47分、MH+=460/462
調製133
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(3ml)中のN−Boc−グリシン(44mg、0.25ミリモル)とN−エチルモルフォリン(64μl、0.5ミリモル)とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(46mg、0.3ミリモル)とEDC(58mg、0.3ミリモル)と2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製134)(150mg、0.3ミリモル)の混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸(1M)、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ(メタノール/DCM,0〜4%)によって無色の油(110mg)として1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=546
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.34分、MH+=546
調製134
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
DCM(10ml)中の1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製135)(2.7g、5.5ミリモル)にトリフルオロ酢酸(5ml)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンから再蒸発させた(×2)。ジエチルエーテルによる粉末化によって無色の固形物(2.4g)として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=389
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=389
調製135
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
トルエン(20ml)とピリジン(10ml)における1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製136)(2.5g、7.8ミリモル)の撹拌された溶液に、塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(調製169)(1.84g、8.2ミリモル、WO2009080730/WO2008128951)を少しずつ加えた。反応混合物を3時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト分画(酢酸エチル/イソヘキサン、5〜25%)して無色の固形物(2.7g)として1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.49分、MH+=489(弱い)
1,1−ジメチルエチル7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.49分、MH+=489(弱い)
調製136
1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
エタノール(50ml)中の1,1−ジメチルエチル7−シアノ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製137)(3.0g、10 ミリモル)と塩酸ヒドロキシルアミン(2.18g、31ミリモル)と炭酸水素ナトリウム(2.64g、31ミリモル)の混合物を2時間還流した。塩酸ヒドロキシルアミン(1g)と炭酸水素ナトリウム((1g)を加え、還流を24時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発させた。残留物に水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて無色の泡状物(3.3g)として1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(HpH法):保持時間:0.94分、MH+=320
1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:0.94分、MH+=320
調製137
1,1−ジメチルエチル7−シアノ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
窒素による排出とパージを交互に行うことによって、DMF(150ml)中の1,1−ジメチルエチル6−メチル−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製138)(13g、32ミリモル)の溶液を脱気し、次いでシアン化亜鉛(4.85g、41ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.67g、3.2ミリモル)を加え、混合物を120℃で6時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(400ml)で希釈し、濾過した。濾液を水(2×200ml)で洗浄し、乾燥させ、橙色の半固体に蒸発させ、それを酢酸エチル/ヘキサンの勾配(0〜50%酢酸エチル)で溶出するシリカカートリッジ(330g)によるクロマトグラフィによって精製し、白色固形物(8.6g、95%)として1,1−ジメチルエチル7−シアノ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.21分、MH+=287
1,1−ジメチルエチル7−シアノ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.21分、MH+=287
調製138
1,1−ジメチルエチル6−メチル−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
−50℃にてDCM(200ml)中の1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(12g、43ミリモル、WO2005118549)とピリジン(7ml、87ミリモル)の溶液に無水トリフリン酸(9.5ml、56ミリモル)を一滴ずつ加え、次いで混合物をゆっくり室温に温め、琥珀色の溶液を得た。これを水及び塩酸(1M)で洗浄し、乾燥させ、茶色の固形物に蒸発させ、それを酢酸エチル/ヘキサンの勾配(0〜50%)で溶出するシリカカートリッジ(330g)によるクロマトグラフィによって精製し、無色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−メチル−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(15.0g、85%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.46分、MH+=410
1,1−ジメチルエチル6−メチル−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.46分、MH+=410
調製139
1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(2ml)中の6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製140)(50mg、0.13ミリモル)とHATU(74mg、0.20ミリモル)にDIPEA(0.068ml、0.39ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。N−Boc−グリシンアミド(27mg、0.16ミリモル)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(3×10ml)と水(10ml)の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート(62mg、88%)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例141)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.48分、MH+=542/544
1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.48分、MH+=542/544
調製140
6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
DCM(18ml)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製141)(2.02g、4.2ミリモル)にトリフルオロ酢酸(2ml、26ミリモル)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸(2ml、26ミリモル)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカのカートリッジ(50g)に適用し、DCM中のメタノール(10%次いで50%)を用いて溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、アミノプロピルSPE(50g)に適用し、DCM中のメタノール(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量してクリーム色の固形物として6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1.4g、87%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.08分、MH+=385/387
6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.08分、MH+=385/387
調製141
1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボン酸(1.3g、6.0ミリモル、Enamine)とHATU(2.57g、6.8ミリモル)をDMF(10ml)中で混ぜ合わせ、DIPEA(3.16ml、18ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製23)(2.21g、7.2ミリモル、WO2009080724)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで一晩100℃で加熱した。真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(3×100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜25%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(25%)の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させてクリーム色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(2.02g、69%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.68分、MH+=見られなかった
1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.68分、MH+=見られなかった
調製142
2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
DCM(9ml)中の1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製143)(440mg、0.93ミリモル)にトリフルオロ酢酸(1ml、13ミリモル)を加え、反応混合物を室温で40分間撹拌した。真空で混合物から溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(10g)に適用した。DCM中のメタノール(10%)で溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させてクリーム色の固形物(320mg、92%)として2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.89分、MH+=375
2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.89分、MH+=375
調製143
1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
DMF(10ml)中の5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸(調製144)(400mg、1.9ミリモル)に、DIPEA(1.20ml、6.8ミリモル)と1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製41)(710mg、2.3ミリモル)を加えた。HATU(1.10g、2.9ミリモル)を混合物に加え、それを窒素のもと室温にて45分間撹拌し、次いで100℃で1.5時間加熱した。室温に冷却し、20時間静置した後、真空で揮発物を蒸発させ、残留物をDCM(30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)の間で分割した。水性相をさらにDCM(2×30ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、真空で溶媒を蒸発させて残留物を得、それを酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜25%酢酸エチル)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。必要とされる分画を合わせ、真空で溶媒を蒸発させて浅黄色の固形物(450mg、49%)として1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.55分、MH+=475
1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.55分、MH+=475
調製144
5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸
メタノール(10ml)中のメチル5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボキシレート(調製145)(1.03g、4.7ミリモル)に水酸化リチウム水溶液(1M、9.40ml、9.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2.25時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム水溶液(1M、9.40ml、9.4ミリモル)を加え、混合物を3.25時間撹拌した。混合物を室温にてさらに0.5時間撹拌し、その後64時間冷凍庫(−22℃)に入れた。冷凍庫から取り出し、室温で5.5時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮してメタノールを取り除いた後、塩酸(5M)で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×100ml)、合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、真空で溶媒を蒸発させた。酢酸エチル/シクロヘキサン(0〜100%)の1%酢酸の勾配で溶出するシリカカートリッジ(40g)のフラッシュクロマトグラフィによって固形残留物を精製した。必要とされる分画を合わせ、真空で蒸発させて物質を得、それを最少量のメタノールと酢酸エチル(4:1)に溶解した。スラリーが得られるまでFlorisilを加え、溶媒を真空で蒸発させて粉末を得、それをシリカのカートリッジ(50g)に適用した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜100%)、次いでメタノール/DCM(0〜50%)の勾配によってカートリッジを溶出した。必要とされる分画を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて浅黄色の固形物(400mg、42%)として5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.79分、MH+=206
5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.79分、MH+=206
調製145
メチル5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボキシレート
メチル−6−クロロ−5−シアノ−3−ピリジンカルボキシレート(調製146)(0.94g、4.8ミリモル)をメタノール(8ml)に溶解し、1−プロピルアミン(1.78ml、24ミリモル)とトリエチルアミン(3.36ml、24ミリモル)を加えた。混合物を撹拌しながら120℃で20分間加熱した(マイクロ波)。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)とDCM(15ml)の間で分割した。相を分離し、水性相をさらにDCM(2×15ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、真空で溶媒を蒸発させて明茶色の固形物(1.03g、98%)としてメチル5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.01分、MH+=220
メチル5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.01分、MH+=220
調製146
メチル−6−クロロ−5−シアノ−3−ピリジンカルボキシレート
メチル5−シアノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシレート(1.22g、6.8ミリモル、Enamine)とオキシ塩化リン(10ml、110ミリモル)の混合物を窒素のもと100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸ナトリウム(55g、680ミリモル)の水溶液(200ml)に激しく撹拌しながら反応混合物をゆっくり加えた。溶液を冷却し(氷槽)、15分後、DCMで抽出した(4×100ml)。合わせた有機相を水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウムで一晩、次いで疎水性フリット)、真空で蒸発させて茶色の固形物(950mg)としてメチル−6−クロロ−5−シアノ−3−ピリジンカルボキシレートを得た・
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.85分、MH+=見られなかった
メチル−6−クロロ−5−シアノ−3−ピリジンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.85分、MH+=見られなかった
調製147
6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
DCM(3ml)中の6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製140)(100mg、0.26ミリモル)に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(100mg、0.78ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(250mg、1.2ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をDCM(3×10ml)と水(10ml)の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(190mg、147%)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例144)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.08分、MH+=499/501
6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.08分、MH+=499/501
調製148
5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
DCM(5ml)中の1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製149)(210mg、0.42ミリモル)にトリフルオロ酢酸(1ml、13ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルSPE(5g)に適用し、DCM中のメタノール(10%)でSPEを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させ、さらに真空下で乾燥させて白っぽい固形物(230mg)として5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテートを得たが、さらに精製することなくその後の反応に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.90分、MH+=389
5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.90分、MH+=389
調製149
1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
DMF(9ml)中の5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸(調製144)(0.54g、7.8ミリモル)とHATU(1.11g、2.9ミリモル)にDIPEA(1.37ml、7.8ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて15分間撹拌した。1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製136)(0.88g、2.8ミリモル)を加え、混合物を3時間撹拌した。反応物を100℃にて1.5時間撹拌し、加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、混合物をDCM(3×60ml)と水(60ml)の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール/DCM(10%)に溶解し、シリカのカートリッジ(100g)に適用した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)、次いで酢酸エチル/シクロヘキサン(50%)の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて白っぽい固形物として1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(210mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.53分、MH+=489
1,1−ジメチルエチル7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.53分、MH+=489
調製150
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸トリフルオロアセテート
DCM(8ml)とトリフルオロ酢酸(2ml)中の1,1−ジメチルエチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート(調製151)(400mg、0.8ミリモル)の溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンから再蒸発させた(×2)。ジエチルエーテルによる残留物を粉末化によって無色の固形物(400mg)として[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸トリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=447
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸トリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=447
調製151
1,1−ジメチルエチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製134)(800mg、1.6ミリモル)とブロモ酢酸t−ブチル(235μl、1.6ミリモル)と炭酸カリウム(550mg、4.0ミリモル)の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)と水(10ml)の間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画し(酢酸エチル/イソヘキサン、5〜20%)、無色の固形物(410mg)として1,1−ジメチルエチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.02分、MH+=503
1,1−ジメチルエチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.02分、MH+=503
調製152
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
DCM(4ml)中の5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート(調製148)(160mg、0.40ミリモル)に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.21ml、0.99ミリモル)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(310mg、1.5ミリモル)を加え、反応物を2時間撹拌し、次いで室温で週末にわたって撹拌した。混合物をDCM(3×15ml)と水(15ml)の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空で蒸発させて黄色のゴムを得た。この試料をDCMに溶解し、シリカのカートリッジ(25g)に適用した。メタノール/DCM(0〜10%)の勾配、次いでメタノール/DCM(10%)の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、固化する黄色の油として5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル(161mg)を得た。さらに精製することなくこれをその後の反応(実施例149)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.03分、MH+=503
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.03分、MH+=503
調製153
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
窒素のもとで、DCM(3ml)中の2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製142)(140mg、0.36ミリモル)の撹拌された懸濁液に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.13ml、1.1ミリモル)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(340mg、1.6ミリモル)と酢酸(0.031ml、0.54ミリモル)を加えた。窒素のもと室温にて混合物を65時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を混合物に加え、15分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をDCMで抽出した(3×4ml)。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させてクリーム色の固形物(180mg)として5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルを得た。さらに精製することなくこれをその後の反応(実施例150)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.00分、MH+=489
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.00分、MH+=489
調製154
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(2m1)中のN−Boc−グリシンアミド(30mg、0.17ミリモル)とHATU(79mg、0.21ミリモル)にDIPEA(0.070ml、0.40ミリモル)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製142)(50mg、0.13ミリモル)を混合物に加え、室温にてさらに15分間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)の間で分割した。相を分離し、水性相をさらにDCMで抽出した(2×5ml)。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素の流れのもとで乾燥するまで溶媒を蒸発させて淡茶色の固形物(170mg、242%)として1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメートを得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例151)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.35分、MH+=532
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.35分、MH+=532
調製155
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
DCM(9ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製134)(1g、2ミリモル)とDIPEA(1.04ml、6ミリモル)の撹拌された混合物にDCM(1ml)中の臭化ブロモアセチル(170μl、2ミリモル)の溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマト文化うし(メタノール/DCM、0〜5%)、明茶色の固形物(300mg)として5−{3−[3−(ブロモアセチル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.26分、MH+=509/511
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.26分、MH+=509/511
調製156
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
DCM(10ml)中の1,1−ジメチルエチル2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパノエート(調製157)(120mg、0.23ミリモル)の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンから再蒸発させ(×2)、ジエチルエーテルで残留物を粉末化して、無色の固形物(110mg)として2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=461
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=461
調製157
1,1−ジメチルエチル2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパノエート
アセトニトリル(5ml)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(250mg、0.61ミリモル)と2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸t−ブチル(125μl、0.67ミリモル)と炭酸カリウム(250mg、1.8ミリモル)の混合物を50℃にて24時間撹拌した。DMF(2ml)を加え、反応混合物を140℃で6時間加熱した(マイクロ波)。反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(×2)及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ(酢酸エチル/イソヘキサン、40%)によって浅黄色の油(120mg)として1,1−ジメチルエチル2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパノエートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.08分、MH+=517
1,1−ジメチルエチル2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパノエート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.08分、MH+=517
調製158
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパン酸トリフルオロアセテート
DCM(10ml)中の1,1−ジメチルエチル2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパノエート(調製159)(250mg、0.5ミリモル)の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンから再蒸発させた(×2)。ジエチルエーテルで残留物を粉末化して、無色の固形物(250mg)として2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパン酸トリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=447
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパン酸トリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=447
調製159
1,1−ジメチルエチル2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパノエート
アセトニトリル(5ml)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(250mg、0.61ミリモル)と2−ブロモプロピオン酸t−ブチル(140mg、0.67ミリモル)と炭酸カリウム(250mg、1.8ミリモル)の混合物を50℃にて24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発させ、残留物をクロマト分画(酢酸エチル/イソヘキサン、20%)して、固化する無色の油(250mg)として1,1−ジメチルエチル2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパノエートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.14分、MH+=503
1,1−ジメチルエチル2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパノエート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.14分、MH+=503
調製160
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパン酸
メチル(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパノエート(調製161)(210mg)とエタノール(2ml)と水酸化ナトリウム(2M、2ml)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、氷酢酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。ジエチルエーテルによる残留物の粉末化によって無色の固形物(150mg)として(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパン酸を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=463
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパン酸
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.91分、MH+=463
調製161
メチル(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパノエート
アセトニトリル(5ml)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(200mg、1.5ミリモル)とメチル2−(R)−グリシデート(60mg、0.59ミリモル)とDIPEA(255μl、1.5ミリモル)の混合物を40℃にて4日間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト分画(メタノール/DCM、0〜3%)して無色のゴムとしてメチル(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパノエートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.85分、MH+=477
メチル(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパノエート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.85分、MH+=477
調製162
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
0℃にてDCM(5ml)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製163)(620mg、1.3ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.52ml、6.7ミリモル)を加え、混合物を室温に温め、16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた固形物をジエチルエーテルで粉末化し(2×5ml)、濾過によって固形物を単離して無色の固形物(630mg)として2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=362
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=362
調製163
1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもと室温にてトルエン(8ml)とピリジン(8ml)における1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製164)(640mg、2.2ミリモル)の溶液に塩化5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニル(調製98)(520mg、2.3ミリモル)を加え、混合物を室温にて20分間撹拌し、次いで120℃にて2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(15ml)と酢酸エチル(3×15ml)の間で分割した。合わせた有機抽出物をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジに適用した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜50%)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の泡状物として1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(690mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.54分、[2M+H]+=923
1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.54分、[2M+H]+=923
調製164
1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
エタノール(100ml)中の1,1−ジメチルエチル6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製165)(2.17g、8.4ミリモル)と炭酸水素ナトリウム(4.23g、50ミリモル)の懸濁液に塩酸ヒドロキシルアミン(3.50g、50ミリモル)を加え、混合物を80℃で4時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発させて無色の泡状物(2.78g)として1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.70分、MH+=292
1,1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.70分、MH+=292
調製165
1,1−ジメチルエチル6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
DCM(25ml)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボニトリル(調製166)(1.38g、8.7ミリモル)とトリエチルアミン(3.65ml、26ミリモル)の混合物に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.23ml、9.6ミリモル)を加え、25℃にて室温で60分間撹拌した。溶液を水(25ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジに負荷した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(10〜50%)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の固形物として1,1−ジメチルエチル6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(2.17g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.17分、MH+=259
1,1−ジメチルエチル6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.17分、MH+=259
調製166
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボニトリル
DMF(20ml)中の6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.86g、12ミリモル、Allichem LLC)とシアン化亜鉛(1.76g、15ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.33g、1.2ミリモル)の混合物を2つのマイクロ波バイアルに分け、130℃で60分間加熱した(マイクロ波)。混合物を真空で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、シリカのカートリッジに負荷した。メタノール/DCMにおける2Mアンモニアの勾配(5〜10%)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の固形物とし1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボニトリル(1.41g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.36分、MH+=158
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.36分、MH+=158
調製167
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(70g、350ミリモル、Aldrich)とピロリジン(43.6ml、530ミリモル)をトルエンに溶解し、得られた混合物をディーンスターク条件下で24時間還流し、真空で濃縮した。残留物を無水トルエンに溶解し、ヒドロキノン(0.40g)と1−ペンタン−3−オン(29.6g、350ミリモル)で処理した。得られた溶液を24時間還流し、酢酸エチル(300ml)で希釈した。混合物を塩酸(0.5N、500ml)で洗浄し、水性相を酢酸エチル(300ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカカートリッジ(1.5kg)におけフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって静置すると結晶化する浅黄色の油として1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(55.2g、59.2%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.04分、MH+=266
1H−NMR(CDCl3):δH4.16−4.02(2H,bm),3.08−3.01(1H,m),2.77−2.71(1H,m),2.58−2.49(3H,m),2.39−2.26(2H,m),2.06−2.00(1H,m),1.79(3H,s),1.59−1.52(1H,m),1.49(9H,s)
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.04分、MH+=266
1H−NMR(CDCl3):δH4.16−4.02(2H,bm),3.08−3.01(1H,m),2.77−2.71(1H,m),2.58−2.49(3H,m),2.39−2.26(2H,m),2.06−2.00(1H,m),1.79(3H,s),1.59−1.52(1H,m),1.49(9H,s)
調製168
1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
−63℃にてTHF(200ml)中の1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製67)(54.4g、210ミリモル)の溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中で1M、246ml、250ミリモル)を一滴ずつ加え、添加の間、反応温度を−60℃未満に維持して、混合物を30分間撹拌した。クロロ(トリメチル)シラン(31.4ml、250ミリモル)を加え、得られた混合物を−70℃で2時間撹拌した。20分間かけて反応物を室温に温め、ジエチルエーテル(800ml)で希釈した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液に加え、相を分離した。水性相をジエチルエーテル(300ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリル(200ml)に溶解し、酢酸パラジウム(II)(46.0g、210ミリモル)を加えた。得られた混合物を冷却し(水槽)反応温度を35℃未満に維持して一晩撹拌した。セライト(商標)を介して反応物を濾過し、残留物を酢酸エチル(3×300ml)ですすいだ。シリカゲルの1”パッドを介して濾液をさらに濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(500ml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、200ml)で処理した。得られた混合物を30分間静置し、塩酸(0.5N、300ml)及び10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜60%)で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって白色固形物として1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(29.9g、55.4%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.07分、MH+=262
1H−NMR(CDCl3):δH6.82(1H,d),6.66(1H,d),4.96(1H,s),4.49(2H,s),3.64(2H,t),2.73(2H,t),2.14(3H,s),1.48(9H,s)
1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.07分、MH+=262
1H−NMR(CDCl3):δH6.82(1H,d),6.66(1H,d),4.96(1H,s),4.49(2H,s),3.64(2H,t),2.73(2H,t),2.14(3H,s),1.48(9H,s)
調製168:代替法
1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
以前の実験で調製したトルエン中の1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製172)(約55L)の溶液をトルエン(115L)で希釈し、溶液を約65Lの残留容積に希釈した。残留物を無水2−メチルテトラヒドロフラン(115L)で希釈し、混合し、2つの等しい部分に分けた。
窒素のもとでこの溶液の一方の部分に、2−メチルテトラヒドロフラン(54L)と塩化トリエチルシリル(7.57kg)を加え、混合物を<15℃に冷却した。反応温度を<20℃に維持しながら、リチウムヘキサメチルジシラザン(THF中24%、45.6kg)を1.5時間かけて加え、添加の完了後、反応物を20±3℃で30分間維持した。反応物に水(54kg)を加え、混合物を20±3℃で10分間撹拌した。水性層を分離し、20±3℃で有機層を10分間水(54kg)で洗浄した。真空下での蒸留によって有機層を約22Lまで濃縮した。残留物に無水2−メチルテトラヒドロフラン(120L)を加え、真空下での蒸留によって混合物を約30Lに濃縮した後、20±3℃に冷却した。残留物に無水2−メチルテトラヒドロフラン(178L)と酢酸パラジウム(II)(11.5kg)を加えた。無水2−メチルテトラヒドロフラン(1.7kg)で触媒を洗い流し、反応温度を20±5℃に維持しながら混合物を蟻酸カリウム水溶液(29%、20.2kg)で処理した。反応物を20±5℃で2時間撹拌し、次いで週末にかけて保持した。反応物にフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中で1M、20.4kg)を加え、反応物を20±3℃で約1.5時間撹拌し、次いで濾過した。固形物を2−メチルテトラヒドロフランで洗浄した(2×24L)。合わせた濾液から水性相を分離し、洗浄液と有機相を水(60kg)、次いで塩化ナトリウム水溶液(1%、60kg)で洗浄した。真空下での蒸留によって有機相を約36Lに濃縮し、冷却した残留物を2−メチルテトラヒドロフラン(180L)で希釈し、36Lの残留容積に再蒸留した。ヘプタン(0.5L)中の1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(12g)のスラリーを残留溶液に加え、混合物を20±3℃で1.5時間撹拌した。ヘプタン(0.5L)中のスラリー化した1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(12g)のさらなる部分を加え、混合物を5分間撹拌し、20±3℃にて2時間かけてヘプタン(116kg)を混合物に加えた。真空下で混合物を36Lに濃縮し、冷却し、残留物を30分間かけてヘプタン(144L)で希釈した。混合物を濾過し、固形物をヘプタン(2×36L)で洗浄し、45±5℃にて真空下で乾燥させて1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(5.7kg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δH6.80(1H,d),6.66(1H,d),5.35(1H,bs),4.49(2H,s),3.64(2H,t),2.72(2H,t),2.14(3H,s),1.49(9H,s)
1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもとでこの溶液の一方の部分に、2−メチルテトラヒドロフラン(54L)と塩化トリエチルシリル(7.57kg)を加え、混合物を<15℃に冷却した。反応温度を<20℃に維持しながら、リチウムヘキサメチルジシラザン(THF中24%、45.6kg)を1.5時間かけて加え、添加の完了後、反応物を20±3℃で30分間維持した。反応物に水(54kg)を加え、混合物を20±3℃で10分間撹拌した。水性層を分離し、20±3℃で有機層を10分間水(54kg)で洗浄した。真空下での蒸留によって有機層を約22Lまで濃縮した。残留物に無水2−メチルテトラヒドロフラン(120L)を加え、真空下での蒸留によって混合物を約30Lに濃縮した後、20±3℃に冷却した。残留物に無水2−メチルテトラヒドロフラン(178L)と酢酸パラジウム(II)(11.5kg)を加えた。無水2−メチルテトラヒドロフラン(1.7kg)で触媒を洗い流し、反応温度を20±5℃に維持しながら混合物を蟻酸カリウム水溶液(29%、20.2kg)で処理した。反応物を20±5℃で2時間撹拌し、次いで週末にかけて保持した。反応物にフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中で1M、20.4kg)を加え、反応物を20±3℃で約1.5時間撹拌し、次いで濾過した。固形物を2−メチルテトラヒドロフランで洗浄した(2×24L)。合わせた濾液から水性相を分離し、洗浄液と有機相を水(60kg)、次いで塩化ナトリウム水溶液(1%、60kg)で洗浄した。真空下での蒸留によって有機相を約36Lに濃縮し、冷却した残留物を2−メチルテトラヒドロフラン(180L)で希釈し、36Lの残留容積に再蒸留した。ヘプタン(0.5L)中の1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(12g)のスラリーを残留溶液に加え、混合物を20±3℃で1.5時間撹拌した。ヘプタン(0.5L)中のスラリー化した1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(12g)のさらなる部分を加え、混合物を5分間撹拌し、20±3℃にて2時間かけてヘプタン(116kg)を混合物に加えた。真空下で混合物を36Lに濃縮し、冷却し、残留物を30分間かけてヘプタン(144L)で希釈した。混合物を濾過し、固形物をヘプタン(2×36L)で洗浄し、45±5℃にて真空下で乾燥させて1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(5.7kg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δH6.80(1H,d),6.66(1H,d),5.35(1H,bs),4.49(2H,s),3.64(2H,t),2.72(2H,t),2.14(3H,s),1.49(9H,s)
調製169
塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル
DCM(100ml)中の3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]安息香酸(10.7g、52ミリモル、Biopharma社)に塩化オキサリル(6.39ml、73ミリモル)を加え、次いでDMF(0.044ml、0.57ミリモル)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシクロヘキサンと共に同時蒸発させて(2×50ml)、静置すると固化する浅黄色の油として塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル(調製169)(11.7g、100%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δH8.36(1H,d),8.26(1H,dd),7.06(1H,d),4.81(1H,m),1.47(6H,d)
塩化3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾイル
1H−NMR(CDCl3):δH8.36(1H,d),8.26(1H,dd),7.06(1H,d),4.81(1H,m),1.47(6H,d)
調製170
1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
調製171からの酢酸エチル中の1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートの溶液と反応器の洗浄液を合わせ、真空蒸留のもとで31Lに減量し、次いで20±3℃に冷却した。酢酸エチル(47L)を加え、真空蒸留を繰り返した。冷却した残留物にDMF(74kg)を加え、温度を<75℃に維持しながら混合物を再び31Lに蒸留した。冷却した残留物にDMF(74kg)を加え、溶液を2つの等しい部分に分けた。
DMF溶液の一方の部分を窒素でパージし(×3)、90±5℃に2.5時間温め、DMF(5.3kg)で希釈し、窒素パージを繰り返した(×3)。混合物を70±5℃に冷却し、シアン化亜鉛(3.01kg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.26kg)を加え、混合物を窒素でパージした(×6)。窒素のもと反応物を105±3℃に温め、この温度を15分間維持した後、120±3℃で5時間加熱した。反応物を50±5℃に冷却し、窒素でパージし(×6)、次いで20±5℃に冷却した。反応物にトルエン(78L)と水(78L)を加え、45分間撹拌し、セライト(商標)(6.5kg)を介して混合物を濾過し、残留物をトルエン(55L)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を15分間撹拌し、水性相を除き、ブライン(水(149L)における塩化ナトリウム(25.9kg)の溶液86.4kg)で15分間、水(78kg)で15分間有機相を順に洗浄してトルエン溶液として1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
DMF溶液の第2の部分を窒素パージしたDMF(5.3kg)で希釈し(×3)、90±5℃で2時間10分温めた。混合物を70±5℃に冷却し、シアン化亜鉛(3.01kg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.26kg)を加え、混合物を窒素でパージした(×6)。窒素のもと反応物を105±3℃に温め、この温度を15分間維持した後、120±3℃で5時間加熱した。反応物を50±5℃に冷却し、窒素でパージし(×6)、次いで20±5℃に冷却した。反応物にトルエン(78L)と水(78L)を加え、45分間撹拌し、セライト(商標)(6.5kg)を介して混合物を濾過し、残留物をトルエン(55L)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を15分間撹拌し、水性相を除き、ブライン(水(149L)における塩化ナトリウム(25.9kg)の溶液の残り)で15分間、水(78kg)で16分間有機相を順に洗浄してトルエン溶液として1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
トルエンにおける所望の生成物の2つの溶液を合わせ、40±3℃に温め、20±3℃に冷却した。この溶液をその後の反応にそのまま使用した(調製23代替法)
1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
DMF溶液の一方の部分を窒素でパージし(×3)、90±5℃に2.5時間温め、DMF(5.3kg)で希釈し、窒素パージを繰り返した(×3)。混合物を70±5℃に冷却し、シアン化亜鉛(3.01kg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.26kg)を加え、混合物を窒素でパージした(×6)。窒素のもと反応物を105±3℃に温め、この温度を15分間維持した後、120±3℃で5時間加熱した。反応物を50±5℃に冷却し、窒素でパージし(×6)、次いで20±5℃に冷却した。反応物にトルエン(78L)と水(78L)を加え、45分間撹拌し、セライト(商標)(6.5kg)を介して混合物を濾過し、残留物をトルエン(55L)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を15分間撹拌し、水性相を除き、ブライン(水(149L)における塩化ナトリウム(25.9kg)の溶液86.4kg)で15分間、水(78kg)で15分間有機相を順に洗浄してトルエン溶液として1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
DMF溶液の第2の部分を窒素パージしたDMF(5.3kg)で希釈し(×3)、90±5℃で2時間10分温めた。混合物を70±5℃に冷却し、シアン化亜鉛(3.01kg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.26kg)を加え、混合物を窒素でパージした(×6)。窒素のもと反応物を105±3℃に温め、この温度を15分間維持した後、120±3℃で5時間加熱した。反応物を50±5℃に冷却し、窒素でパージし(×6)、次いで20±5℃に冷却した。反応物にトルエン(78L)と水(78L)を加え、45分間撹拌し、セライト(商標)(6.5kg)を介して混合物を濾過し、残留物をトルエン(55L)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を15分間撹拌し、水性相を除き、ブライン(水(149L)における塩化ナトリウム(25.9kg)の溶液の残り)で15分間、水(78kg)で16分間有機相を順に洗浄してトルエン溶液として1,1−ジメチルエチル6−シアノ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
トルエンにおける所望の生成物の2つの溶液を合わせ、40±3℃に温め、20±3℃に冷却した。この溶液をその後の反応にそのまま使用した(調製23代替法)
調製171
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
0±3℃でのピリジン(28kg)中の1,1−ジメチルエチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製168)(3.16g、12ミリモル)の溶液に、反応温度を5〜15℃に維持しながら無水トリフリン酸(14.3kg)を加えた。反応物に酢酸エチル(111L)と水(55L)を加え、水性相を酢酸エチル(33L)で抽出し、合わせた有機相を40±3℃にて塩酸(1M、68kg)、次いで塩酸(1M、2×66kg)で洗浄した。35±3℃にて有機相をさらに炭酸ナトリウム水溶液(水52Lに2.76kg)及び水(55kg)で洗浄して酢酸エチルの溶液として1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(99.1kg)を得た。反応容器を酢酸エチルで洗浄し、1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートのこの溶液もその後の実験(調製168代替法)での使用のために保持した。
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
調製172
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
窒素のもとで、1,1−ジメチルエチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(19.76kg)をトルエン(87L)に加え、トルエン(2kg)で洗浄し、得られた溶液をピロリジン(10.9kg)で処理し、ディーンスターク条件下で2時間加熱還流し、次いで60±3℃に冷却した。反応混合物を沸騰するまで加熱し、蒸留によって濃縮した(70kgの揮発物を除いた)。残留物を20±3℃に冷却し、トルエン(70kg)を加え、次いでトルエン(0.3L)中のヒドロキノン(64g)のスラリーを加えた。反応温度を<40℃に維持しながら、エチルビニルケトン(8.3kg)を加え、発熱がいったん鎮まったら混合物を40±3℃んい1時間加熱した。物質を第2の反応容器に移し、トルエン(5L)で洗浄し、反応物を105±3℃で12時間加熱し、55±3℃に冷却し、次いでさらに6時間105±3℃で加熱した。反応物を20±3℃に冷却し、塩化アンモニウム(28.4kg)の水(75L)溶液、次いで水(96kg)で洗浄した。一晩静置した後、蒸留によってトルエン溶液を約55Lに濃縮し、1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートのトルエン溶液を得た。この溶液から試料(95.45g)を取り出し、その後の反応(調製168代替法)に残りをそのまま使用した。
試料(95.45g)を真空で乾燥するまで減量し、残留物を約40℃で週末の間乾燥させて、静置すると固化する黄色/橙色の粘性油(43.65g)として1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
試料(95.45g)を真空で乾燥するまで減量し、残留物を約40℃で週末の間乾燥させて、静置すると固化する黄色/橙色の粘性油(43.65g)として1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−オキソ−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
調製173
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
無水DCM(5ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート(調製162)(150mg、0.31ミリモル)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(205mg、1.6ミリモル)の撹拌された懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(334mg、1.6ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)を慎重に加え、混合物を激しく30分間撹拌した。相を分離した。水性相をDCM(2×10ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ(メタノール/DCM、0〜5%)によって浅黄色の固形物として5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.98分、MH+=476
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.98分、MH+=476
調製174
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテート
DCM(8ml)中の1,1−ジメチルエチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(調製175)(710mg、1.5 ミリモル)の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンから再蒸発させた(×2)。ジエチルエーテルによる粉末化によって無色の固形物(690mg)として[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.85分、MH+=419
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.85分、MH+=419
調製175
1,1−ジメチルエチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
アセトニトリル(25ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(950mg、2ミリモル)と炭酸カリウム(830mg、6ミリモル)とブロモ酢酸t−ブチル(0.31ml、2.1ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水で洗浄した(2×10ml)。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、25%)によって、固化する無色の油(710mg)として1,1−ジメチルエチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.09分、MH+=475
1,1−ジメチルエチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.09分、MH+=475
調製176
[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテート
DCM(8ml)中の1,1−ジメチルエチル[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(調製177)(480mg、0.98ミリモル)の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンから再蒸発させた(×2)。残留物をジエチルエーテルによる粉末化することによって無色の固形物(370mg)として[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=434
[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.92分、MH+=434
調製177
1,1−ジメチルエチル[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
アセトニトリル(10ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート(調製3)(490mg、1ミリモル)ととブロモ酢酸t−ブチル(155μl、1.1ミリモル)と炭酸カリウム(415mg、3ミリモル)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、25%)によって、固化する無色の油(480mg)として1,1−ジメチルエチル[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.10分、MH+=490
1,1−ジメチルエチル[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.10分、MH+=490
調製178
塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製179)(1.3g、2.7ミリモル)を1,4−ジオキサン(5ml)に懸濁し、1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、10ml)で処理した。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(70ml)で希釈した。濾過によって固形物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して無色の固形物(1.05g)として塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.83分、MH+=389
塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.83分、MH+=389
調製179
1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
DMF(10ml)中の5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボン酸(調製122)(1g、4.9ミリモル)とN−エチルモルフィン(1.23ml、9.8ミリモル)とHATU(2.22g、5.9ミリモル)と1,1−ジメチルエチル7−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート(調製136)(1.87g、5.9ミリモル)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン(40ml)とピリジン(10ml)に溶解し、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、20%)によって無色の固形物(1.31g)として1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.51分、MH+=489
1,1−ジメチルエチル7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−カルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.51分、MH+=489
調製180
塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
窒素のもと室温にて1,4−ジオキサン(4ml)中の1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製181)(519mg、1.1ミリモル)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素(4M、6ml、24ミリモル)をゆっくり加え、得られた混合物を室温にて約6時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固形残留物をジエチルエーテルと共に同時蒸発させ、真空下で乾燥させて白色固形物として塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(448mg、100%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.22分、MH+=375(弱い)
塩酸2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.22分、MH+=375(弱い)
調製181
1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
DCM(15ml)中の5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボン酸(調製122)(500mg、2.4ミリモル)の懸濁液に塩化オキサリル(0.277ml、3.2ミリモル)を加え、次いでDMF(10μl、0.12ミリモル)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をトルエンと共に同時蒸発させ(×2)、次いで真空下で1時間乾燥させた。トルエン(5ml)とピリジン(3ml)における1−ジメチルエチル6−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製23)(670mg、2.2ミリモル)の溶液に残留物をゆっくり加えた。60分後、混合物を120℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却した。真空でほとんどの溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと塩酸(2N)の間で分割した。水性相を抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィによる残留物の精製によって浅黄色の泡状物として1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(519mg、44.9%)を得た。
LCMS(HpH法):保持時間:1.55分、[2M+H]+=949
1,1−ジメチルエチル6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(HpH法):保持時間:1.55分、[2M+H]+=949
調製182
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
DCM(15ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製91)(400mg、0.84ミリモル)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.50mg、4.2ミリモル)の撹拌された懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(536mg、2.5ミリモル)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)を反応混合物に加え、10分間激しく撹拌した。水(20ml)とDCM(3×20ml)を用いて反応混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、減圧下で蒸発させた。残留油をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(10g)に負荷し、メタノール/DCMの勾配(0〜5%)によってそれを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて黄色の油として5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(463mg、116%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=475
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=475
調製183
[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテート
DCM(7ml)中の1,1−ジメチルエチル[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(調製184)(604mg、1.3ミリモル)の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸(1.7ml)を加えた。溶液を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて茶色の油を得、それをトルエンから再蒸発させた(2×10ml)。得られた油をジエチルエーテルによって粉末化して黄色の固形物(500mg)として[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=419
[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸トリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.87分、MH+=419
調製184
1,1−ジメチルエチル[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
アセトニトリル(13ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製91)(486mg、1.0ミリモル)の撹拌された溶液に炭酸カリウム(425mg、3.1ミリモル)とブロモ酢酸1,1−ジメチルエチル(220mg、0.17ミリモル)を加えた。溶液を3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(3×20ml)と水(20ml)の間で分割し、有機物を乾燥させた(疎水性フリット)。得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残留油をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(25g)に負荷し、メタノール/DCMの勾配(0〜5%)によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて黄色の固形物として1,1−ジメチルエチル[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(60mg、1.27ミリモル、124%)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.04分、MH+=475
1,1−ジメチルエチル[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.04分、MH+=475
調製185
5−{5−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
DCM(20ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製34)(795mg、1.6ミリモル)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.56mg、4.7ミリモル)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.67g、7.9ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、室温にて15分間撹拌した。層を分離し、水性層をDCMで抽出した(×3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗精製化合物をメタノール/DCMの勾配2〜5%)で溶出するシリカカートリッジ(25g)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して黄色の固形物として5−{5−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(824mg)を得た。さらに精製することなくこの物質をその後の反応(実施例184)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.89分、MH+=505(弱い)
5−{5−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.89分、MH+=505(弱い)
調製186
1,1−ジメチルエチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート
アセトニトリル(10ml)中の塩酸2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製43)(1g、2.4ミリモル)とブロモ酢酸t−ブチル(396μl、2.7ミリモル)と炭酸カリウム(841mg、6.1ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(10ml)で希釈し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト分画(酢酸エチル/イソヘキサン、20%)して固化する無色の油(912mg)として1,1−ジメチルエチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.02分、MH+=489
1,1−ジメチルエチル[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.02分、MH+=489
調製187
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
DCM(10ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製14)(400mg)とジイソプロピルエチルアミン(450μl、2.6ミリモル)の撹拌された溶液に臭化ブロモアセチル(208mg、1.0ミリモル)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマト分画(酢酸エチル/イソヘキサン、5〜20%)して浅黄色の固形物として5−{3−[3−(ブロモアセチル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(140mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.36分、MH+=509/511
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.36分、MH+=509/511
調製188
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
DMF(3ml)中のN−Boc−グリシン(60mg、0.34ミリモル)とN−エチルモルフォリン(86μl、0.68ミリモル)とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(62mg、0.41ミリモル)とEDC(78mg、0.41ミリモル)と塩酸5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製6)(185mg、0.41ミリモル)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)の間で分割した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画(メタノール/DCM、0〜4%)して無色の油として1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート(163mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.24分、MH+=572
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.24分、MH+=572
調製189
メチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
無水アセトニトリル(30ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製25)(2g、4.1ミリモル)と炭酸カリウム(1.42g、10ミリモル)の撹拌された混合物にブロモ酢酸メチル(377μl、4.1ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、水(×2)及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させて無色の固形物としてメチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート(1.6g)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.96分、MH+=447
メチル[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.96分、MH+=447
調製190
5−{5−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
DCM(5ml)中の2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製47)(160mg、0.32ミリモル)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.11mg、0.95ミリモル)の懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(336mg、1.6ミリモル)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で72時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、混合物を15分間撹拌した。相を分離し、水性層をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して粘性黄色の油として5−{5−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(249mg)を得たが、さらに精製することなくその後の反応(実施例199)に使用した。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=505
5−{5−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=505
調製191
5−{5−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(調製47)(250mg、0.50ミリモル)とDIPEA(0.22ml、1.2ミリモル)をDCM(2.5ml)に溶解し、窒素のもと一滴ずつ加えられるDCM(1ml)の溶液としての臭化ブロモアセチル(0.043ml、0.50ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(10ml)に再溶解した。溶液を水(20ml)及びブライン(20ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。メタノール/DCMの勾配(0〜5%)で溶出するシリカカートリッジにおけるクロマトグラフィによって残留物を精製して茶色の固形物(128mg、50%)として5−{5−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.21分、MH+=511/513
5−{5−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.21分、MH+=511/513
調製192
6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製193)(473mg、0.95ミリモル)をDCM(5ml)に溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸(2.5ml、0.95ミリモル)を加えた。反応混合物を25℃で30分間静置した。減圧下で蒸発によって溶媒を取り除き、粗生成物をトルエンに再溶解し、再蒸発させた(×2)。ジエチルエーテルによって残留物を粉末化して黄色の固形物(504mg、100%)として6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=400
6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート
LCMS(蟻酸法):保持時間:0.94分、MH+=400
調製193
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
1,2−ジメトキシエタン(30ml)と水(10ml)の混合物に1,1−ジメチルエチル5−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(調製32)(2.06g、5.5ミリモル)と5−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製2)(2.0g、6.0ミリモル)を溶解し、窒素雰囲気下で室温にて10分間撹拌した。炭酸ナトリウム(1.76g、17ミリモル)とビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)DCM錯体(0.451g、0.55ミリモル)を反応混合物に加え、それを105℃で3時間、次いで一晩加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)の間で分割した。有機相を水(2×30ml)で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をDCMに再溶解し、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜100%)で溶出するシリカカートリッジ(100g)におけるクロマトグラフィによって精製した。透明な生成物を含有する分画を合わせ、蒸発によって溶媒を取り除いた。不純物を混入した生成物を含有する分画を酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配(0〜100%)で溶出するシリカカートリッジ(100g)におけるクロマトグラフィによって精製した。透明な生成物を含有する分画を以前の透明な生成物と合わせ、減圧下で溶媒を取り除いた。不純物を混入した生成物を含有する分画をMDAP(蟻酸法)によって精製し、次いで透明な生成物に加えた。蒸発によって溶媒を取り除いて1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートを得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.61分、MH+=500/502
1,1−ジメチルエチル6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.61分、MH+=500/502
調製194
6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
DCM(4ml)中の6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート(調製192)(135mg、0.26ミリモル)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.094mg、0.79ミリモル)の懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(278mg、1.3ミリモル)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、15分間撹拌した。相を分離し、水性層をDCMで抽出した(×3)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して粘性黄色の油として6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(121mg)を得た。
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.02分、MH+=514/516
6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
LCMS(蟻酸法):保持時間:1.02分、MH+=514/516
調製195
1,3−ジブロモ−2−エチルベンゼン
三口丸底フラスコをアルゴンでパージし、THF(60ml)と1,3−ジブロモベンゼン(9.5g、40.27ミリモル)とヨウ化エチル(8.8g、56.38ミリモル)を充填した。混合物を−78℃に冷却し、LDA[40mlのTHF中8mlのiPr2NHと10mlのBuLi(ヘキサン中で2.5M)から構成される]を−70℃でゆっくり加えた。2時間撹拌した後、100mlの飽和NH4Cl水溶液に反応物を注ぎ、20分間激しく撹拌し、DCM(2×100ml)で抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物を得、ヘキサンによるカラムクロマトグラフィによってそれを精製して1,3−ジブロモ−2−エチルベンゼン(8.5g、79.9%)を得た。
δH(CDCl3,400MHz):7.76−7.78(2H,m),6.86−6.90(1H,m),2.89−3.01(2H,q),1.12(3H,t)ppm.MS(ES+):C8H8Br2、要求値:264;観察値:265(M+H+)
1,3−ジブロモ−2−エチルベンゼン
δH(CDCl3,400MHz):7.76−7.78(2H,m),6.86−6.90(1H,m),2.89−3.01(2H,q),1.12(3H,t)ppm.MS(ES+):C8H8Br2、要求値:264;観察値:265(M+H+)
調製196
3−ブロモ−2−エチル−ベンズアルデヒド
窒素のもとで、THF(300ml)(D195)中の1,3−ジブロモ−2−エチルベンゼン(24g、90.92ミリモル)(調製195)の溶液にBuLi(ヘキサン中で2.5M、90.92ミリモル)を加えた。−78℃で混合物を2時間撹拌した。DMF(12g、163.66ミリモル)を加え、2時間撹拌した後、300mlの飽和NH4Cl水溶液に反応物を注ぎ、20分間激しく撹拌し、DCM(2×100ml)で抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物を得、EtOAc:ヘキサン(1:20)で溶出するカラムクロマトグラフィによってそれを精製して3−ブロモ−2−エチル−ベンズアルデヒド(7.6g、収率:39.22%)を得た。
δH(CDCl3,400MHz):10.25(1H,s),7.76−7.78(2H,m),7.10−7.22(1H,m),3.20−3.27(2H,q),1.20(3H,q)ppm.MS(ES+):C9H9BrO、要求値:213;観察値:214(M+H+)
3−ブロモ−2−エチル−ベンズアルデヒド
δH(CDCl3,400MHz):10.25(1H,s),7.76−7.78(2H,m),7.10−7.22(1H,m),3.20−3.27(2H,q),1.20(3H,q)ppm.MS(ES+):C9H9BrO、要求値:213;観察値:214(M+H+)
調製197
1−ブロモ−2−エチル−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
200mlのCH3NO2中の3−ブロモ−2−エチル−ベンズアルデヒド(65.0g、307ミリモル)(調製196)とNH4OAc(12.0g、154ミリモル)の混合物を3時間還流した。溶媒を濃縮し、シリカゲルで精製して所望の生成物を得た(66.9g、収率88.5%)。
δH(CDCl3,400MHz):8.20(1H,d),7.59(1H,d),7.36−7.40(1H,m),7.02−7.06(1H,m),2.87−2.93(4H,q),1.12(3H,t)ppm.MS(ES+):C10H10BrNO2、要求値:256;観察値:257(M+H+)
1−ブロモ−2−エチル−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
δH(CDCl3,400MHz):8.20(1H,d),7.59(1H,d),7.36−7.40(1H,m),7.02−7.06(1H,m),2.87−2.93(4H,q),1.12(3H,t)ppm.MS(ES+):C10H10BrNO2、要求値:256;観察値:257(M+H+)
調製198
2−(3−ブロモ−2−エチルフェニル)エチルアミン
0℃にてLiBH4(11.0g,500ミリモル)と300mlのTHFの混合物にTMSCl(108g、1モル)を加えた。0℃にて反応物を10分間撹拌し、次いで100mlのTHF中の1−ブロモ−2−エチル−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン(25.5g、100ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、3時間還流した。室温に冷却した後、40mlのMeOHを慎重に加えた。溶媒を濃縮し、300mlのEtOAcと100mlの水で希釈した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た(19.0g、収率84.0%)。
δH(CDCl3,400MHz):8.30(2H,brs),7.33−7.36(1H,m),7.04−7.19(1H,m),6.85−6.89(1H,m),3.09−3.19(4H,m),2.72−2.78(2H,m),1.08(3H,t)ppm.MS(ES+):C10H14BrN、要求値:227;観察値:228(M+H+)
2−(3−ブロモ−2−エチルフェニル)エチルアミン
δH(CDCl3,400MHz):8.30(2H,brs),7.33−7.36(1H,m),7.04−7.19(1H,m),6.85−6.89(1H,m),3.09−3.19(4H,m),2.72−2.78(2H,m),1.08(3H,t)ppm.MS(ES+):C10H14BrN、要求値:227;観察値:228(M+H+)
調製199
N−[2−(3−ブロモ−2−エチルフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
2−(3−ブロモ−2−エチルフェニル)エチルアミン(19.0g、83.7ミリモル)(調製198)と無水DCM(200ml)の混合物を0℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(35.2g、167.4ミリモル)を一滴ずつ加えた。反応物を室温に温め、16時間撹拌した。水(100ml)を加えた。反応物をDCMで抽出した(3×150ml)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で精製を行って所望の生成物を得た(25.79、収率95.4%)。
δH(CDCl3,400MHz):7.45(2H,d),6.90−7.10(2H,m),3.51−3.60(2H,m),2.64−2.95(4H,m),1.22(3H,t)ppm.MS(ES+):C12H13BrF3NO、要求値:323;観察値:324(M+H+)
N−[2−(3−ブロモ−2−エチルフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
δH(CDCl3,400MHz):7.45(2H,d),6.90−7.10(2H,m),3.51−3.60(2H,m),2.64−2.95(4H,m),1.22(3H,t)ppm.MS(ES+):C12H13BrF3NO、要求値:323;観察値:324(M+H+)
調製200
1−(6−ブロモ−5−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
氷酢酸(100ml)と濃硫酸(40ml)とN−[2−(3−ブロモ−2−エチルフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(25.0g、77.4ミリモル)と(CH2O)n(2.5g)の混合物を70℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を200mlの冷水に注ぎ、EtOAc(3×200ml)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で精製を行って所望の生成物を得た。
δH(CDCl3,400MHz):7.41(2H,d),6.81(2H,d),4.66(2H,d),3.83−3.86(2H,m),2.94−2.98(2H,m),2.77−2.88(2H,m),1.19(3H,t)ppm.MS(ES+):C13H13BrF3NO、要求値:335;観察値:336(M+H+)
1−(6−ブロモ−5−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
δH(CDCl3,400MHz):7.41(2H,d),6.81(2H,d),4.66(2H,d),3.83−3.86(2H,m),2.94−2.98(2H,m),2.77−2.88(2H,m),1.19(3H,t)ppm.MS(ES+):C13H13BrF3NO、要求値:335;観察値:336(M+H+)
調製201
1−[5−エチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−(6−ブロモ−5−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(6.0g、17.9ミリモル)(調製200)と4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−oオクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](5.46g、21.5ミリモル)とPd(dppf)Cl2(1.31g、1.79ミリモル)とCH3COOK(3.5g、35.8ミリモル)と150mLの1,4−ジオキサンの混合物を10時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して所望の生成物を得た。
δH(CDCl3,400MHz):7.57(2H,d),6.91(2H,d),4.66(2H,d),3.79−3.82(2H,m),2.91−2.95(4H,m),1.25(12H,s),1.09(3H,t)ppm.MS(ES+):C19H25BF3NO3、要求値:383;観察値:384(M+H+)
1−[5−エチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
δH(CDCl3,400MHz):7.57(2H,d),6.91(2H,d),4.66(2H,d),3.79−3.82(2H,m),2.91−2.95(4H,m),1.25(12H,s),1.09(3H,t)ppm.MS(ES+):C19H25BF3NO3、要求値:383;観察値:384(M+H+)
調製202
2−ヒドロキシ−5−ヨードベンゾニトリル
0℃にてCH3CN(200ml)中の2−ヒドロキシベンゾニトリル(20g、0.168モル)の溶液にCF3SO3H(16.5ml)を一滴ずつ加え、次いで0℃にてNIS(45.4g、0.201モル)を加えた。溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2O(1L)で洗浄し、DCMで抽出した(800ml×3)。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(PE:EA=10:1)によって精製を行い、30gの2−ヒドロキシ−5−ヨードベンゾニトリル(収率73.2%)を得た。
δH(DMSO,400MHz):7.68(1H,s),7.60−7.58(1H,d),6.67−6.65(1H,d)ppm.MS(ES+:C7H4INO、要求値:245;観察値:246(M+H+)
2−ヒドロキシ−5−ヨードベンゾニトリル
δH(DMSO,400MHz):7.68(1H,s),7.60−7.58(1H,d),6.67−6.65(1H,d)ppm.MS(ES+:C7H4INO、要求値:245;観察値:246(M+H+)
調製203
5−ヨード−2−イソプロピルベンゾニトリル
2−ヒドロキシ−5−ヨードベンゾニトリル(42g、0.173モル)(調製202)とiPrl(58.7g、0.345モル)とK2CO3(47.7g。0.345モル)とCH3CN(420mL)の混合物を一晩還流して撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をDCM(300ml)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して48.5gの5−ヨード−2−イソプロピルベンゾニトリル(収率97.6%)を得た。
δH(CDCl3,400MHz):7.79(1H,s),7.75−7.73(1H,d),6.74−6.72(1H,d),4.62−4.59(1H,m),1.39−1.37(6H,s)ppm.MS(ES+):C10H10INO、要求値:287;観察値:288(M+H+)
5−ヨード−2−イソプロピルベンゾニトリル
δH(CDCl3,400MHz):7.79(1H,s),7.75−7.73(1H,d),6.74−6.72(1H,d),4.62−4.59(1H,m),1.39−1.37(6H,s)ppm.MS(ES+):C10H10INO、要求値:287;観察値:288(M+H+)
調製204
2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
窒素のもと90℃にて5−ヨード−2−イソプロピルベンゾニトリル(15g、0.052モル)(調製203)とPin2B2(15.9g、0.0627モル)とPd(dppf)Cl2(4.3g、5.2ミリモル)とKOAc(15.3g、0.156モル)とジオキサン(150ml)の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(PE:EA=200:1)によって精製を行い、13.8gの2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(収率92%)を得た。
δH(CDCl3,400MHz):7.9−8.0(1H,d),7.85−7.89(1H,dd),6.92−6.90(1H,d),4.65−4.74(1H,m),1.39−1.37(6H,s),1.24(6H,s)ppm.MS(ES+):C16H22BNO3、要求値:287;観察値:288(M+H+)
2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
δH(CDCl3,400MHz):7.9−8.0(1H,d),7.85−7.89(1H,dd),6.92−6.90(1H,d),4.65−4.74(1H,m),1.39−1.37(6H,s),1.24(6H,s)ppm.MS(ES+):C16H22BNO3、要求値:287;観察値:288(M+H+)
調製205
2−イソプロポキシ−5−チアゾール−2−イルベンゾニトリル
2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(5g、17.4ミリモル)(調製204)と2−ブロモ−チアゾール(3.43g、20.9ミリモル)とPd(dppf)Cl2(1.4g、1.74ミリモル)とNa2CO3(3.7g、34.8ミリモル)とDME/H2O(100mL、1:1)の混合物を窒素のもとで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで抽出した(300ml×3)。有機層を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(PE:EA=10:1)によって精製を行い、2gの2−イソプロポキシ−5−チアゾール−2−イルベンゾニトリル(収率47.1%)を得た。
δH(CDCl3,400MHz):8.13(1H,s),8.10−8.17(1H,d),7.83−7.82(1H,d),7.32−7.31(1H,d),7.03−7.00(1H,d),4.73−4.70(1H,m),1.43−1.41(6H,s)ppm.MS(ES+):C13H12N2OS、要求値:244;観察値:245(M+H+)
2−イソプロポキシ−5−チアゾール−2−イルベンゾニトリル
δH(CDCl3,400MHz):8.13(1H,s),8.10−8.17(1H,d),7.83−7.82(1H,d),7.32−7.31(1H,d),7.03−7.00(1H,d),4.73−4.70(1H,m),1.43−1.41(6H,s)ppm.MS(ES+):C13H12N2OS、要求値:244;観察値:245(M+H+)
調製206
5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル
0℃にて2−イソプロポキシ−5−チアゾール−2−イルベンゾニトリル(1.88g、7.7ミリモル)(調製205)とDMF(19ml)の混合物にNBS(2.74g、15.4ミリモル)を加えた。添加の後、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。H2O(100ml)を加えた。混合物をDCMで抽出し(100ml×3)、水で洗浄した(100ml×3)。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(PE:EA=20:1)によって精製を行い、1.9gの5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(収率76.3%)を得た。MS(ES+):C13H11BrN2OS、要求値:322;観察値:323(M+H+)
5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル
調製207
5−[5−(5−エチル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシベンゾニトリル
5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(400mg、1.24ミリモル)(調製206)と1−[5−エチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン(570mg、1.49ミリモル)(調製201)とPd(dppf)Cl2(101mg、0.124ミリモル)とNa2CO3(262mg、2.48ミリモル)とDME/H2O(8mL、1:1)の混合物を窒素のもとで一晩還流して撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで抽出した(20ml×3)。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。分取用HPLCによって精製を行い、260mgの5−[5−(5−エチル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシベンゾニトリル(収率52.2%)を得た。
δH(CDCl3,400MHz):8.15−8.10(2H,m),7.82−7.70(1H,d),7.55−7.54(1H,m),7.11−7.08(2H,d),7.28−7.26(1H,d),7.08−7.01(2H,m),4.76−4.72(1H,m),4.40(1H,s),4.10−4.08(1H,d),3.54(1H,1),3.25−3.23(2H,d),2.85−2.84(1H,m),2.71−2.69(1H,m),1.46−1.43(6H,m),1.21−1.10(3H,m)ppm.MS(ES+):C24H23N3OS、要求値:401;観察値:402(M+H+)
5−[5−(5−エチル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシベンゾニトリル
δH(CDCl3,400MHz):8.15−8.10(2H,m),7.82−7.70(1H,d),7.55−7.54(1H,m),7.11−7.08(2H,d),7.28−7.26(1H,d),7.08−7.01(2H,m),4.76−4.72(1H,m),4.40(1H,s),4.10−4.08(1H,d),3.54(1H,1),3.25−3.23(2H,d),2.85−2.84(1H,m),2.71−2.69(1H,m),1.46−1.43(6H,m),1.21−1.10(3H,m)ppm.MS(ES+):C24H23N3OS、要求値:401;観察値:402(M+H+)
調製208
5−[5−(5−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシベンゾニトリル
EtOH(5ml)中の5−[5−(5−エチル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシベンゾニトリル(250mg、0.62ミリモル)とNaBH4(70mg,1.24ミリモル)の溶液を2時間還流して撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(30ml)で希釈し、濾過し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。分取用HPLCによって精製を行い、100mgの5−[5−(5−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシベンゾニトリル(収率40%)を得た。
δH(CDCl3,400MHz):8.12(1H,s),8.10−8.09(1H,s),7.70(1H,s),7.29−7.25(1H,d),7.28−7.26(1H,d),7.08−7.02(2H,m),4.77−4.71(1H,m),4.39(2H,m),3.60−3.48(2H,m),3.40−3.06(6H,m),2.75−2.68(2H,m),1.51−1.44(6H,s),1.14−1.10(3H,m)ppm.MS(ES+):C24H25N3OS、要求値:403;観察値:404(M+H+)
5−[5−(5−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシベンゾニトリル
δH(CDCl3,400MHz):8.12(1H,s),8.10−8.09(1H,s),7.70(1H,s),7.29−7.25(1H,d),7.28−7.26(1H,d),7.08−7.02(2H,m),4.77−4.71(1H,m),4.39(2H,m),3.60−3.48(2H,m),3.40−3.06(6H,m),2.75−2.68(2H,m),1.51−1.44(6H,s),1.14−1.10(3H,m)ppm.MS(ES+):C24H25N3OS、要求値:403;観察値:404(M+H+)
調製209
5−(5−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル
DME/H2O(20mL、1:1)中の2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(1g、3.48ミリモル)(調製204)と2,5−ジブロモ−[1,3,4]チアジアゾール(1.02g、4.18ミリモル)とPd(Ph3)4(400mg、0.348ミリモル)とNa2CO3(740mg、6.96mミリモル)の混合物を窒素のもとで一晩還流して撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで抽出した(60ml×3)。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(PE:EA=10:1)によって精製を行い、400mgの5−(5−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(収率47.1%)を得た。
MS(ES+):C12H10BrN3OS、要求値:323;観察値:324(M+H+)
5−(5−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル
MS(ES+):C12H10BrN3OS、要求値:323;観察値:324(M+H+)
調製210
5−エチル−6−[5−(3−シアノ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
5−(5−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(400mg、1.07ミリモル)(調製209)と1−[5−エチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン(490mg、1.28ミリモル)(調製201)とPd(dppf)Cl2(87mg、0.107ミリモル)とNa2CO3(230mg、2.14ミリモル)とDME/H2O(8mL、1:1)の混合物を窒素のもとで一晩還流して撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで抽出した(30ml×3)。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。分取用HPLCによって精製を行い、100mgの5−エチル−6−[5−(3−シアノ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た。
δH(CDCl3,400MHz):8.22−8.19(1H,m),8.16(1H,s),7.82−7.46(1H,d),7.11−7.08(2H,d),4.79−4.73(1H,m),4.49−4.40(2H,m),3.65−3.53(2H,m),3.22(2H,s),2.90−2.85(2H,m),1.47−1.45(6H,d),1.24−1.19(3H,m)ppm.MS(ES+):C23H24N4OS、要求値:404;観察値:405(M+H+)
5−エチル−6−[5−(3−シアノ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
δH(CDCl3,400MHz):8.22−8.19(1H,m),8.16(1H,s),7.82−7.46(1H,d),7.11−7.08(2H,d),4.79−4.73(1H,m),4.49−4.40(2H,m),3.65−3.53(2H,m),3.22(2H,s),2.90−2.85(2H,m),1.47−1.45(6H,d),1.24−1.19(3H,m)ppm.MS(ES+):C23H24N4OS、要求値:404;観察値:405(M+H+)
実施例1
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩(調製物27)(60mg)、トリエチルアミン(37μl、0.27mmol)、EDC(31mg、0.16mmol)およびHOBTアンモニウム塩(31mg、0.20mmol)のDMF溶液(2ml)の混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)で希釈して、酢酸エチル(5ml)で3回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM0〜5%)により精製して、3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド(15mg)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=446
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=446
実施例2
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩(調製物27)(60mg)、トリエチルアミン(37μl、0.27mmol)、EDC(31mg、0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(25mg、0.16mmol)、ジメチルアミンのTHF溶液(2M、130μl、0.26mmol)およびDMF溶液(2ml)の混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)で希釈して、酢酸エチル(5ml)で3回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製して、3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド(40mg)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=474
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=474
実施例3
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセトアミド
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸ナトリウム塩(調製物29)(100mg)、トリエチルアミン(64μl、0.46mmol)、EDC(53mg、0.28mmol)およびHOBTアンモニウム塩(53mg、0.35mmol)のDCM溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌してから、濃縮した。残渣を酢酸エチル(10ml)に溶解させて、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、5〜10%)により精製して、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセトアミド(75mg)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=432
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=432
実施例4
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩(調製物31)(60mg)、トリエチルアミン(36μl、0.26mmol)、EDC(30mg、0.16mmol)、およびHOBTアンモニウム塩(30mg、0.19mmol)のDMF溶液(2ml)の混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)で希釈して、酢酸エチル(5ml)で3回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM0〜5%)により精製して、4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド(22mg)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=460
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=460
実施例5
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩(調製物31)(60mg)、トリエチルアミン(36μl、0.26mmol)、EDC(30mg、0.16mmol)、HOBT(24mg、0.16mmol)およびメチルアミンのTHF溶液(2M、130μl、0.26mmol)のDMF溶液(2ml)の混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)で希釈して、酢酸エチル(5ml)で3回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM0〜5%)により精製して、4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド(14mg)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=474
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=474
実施例6
5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物25)(100mg、0.2mmol)のTHF溶液(3ml)および1,2−ジクロロエタン溶液(3ml)に氷酢酸(12μl、0.28mmol)、DL−グリセルアルデヒド(92mg、1.0mmol)をこの順で添加した。混合物を室温で1時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(220mg、1.0mmol)を添加した。反応物を一晩攪拌して、混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部(100mg)添加した。反応物を24時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部(100mg)添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの最終添加から6時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を添加して、反応混合物を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、15%)により精製して、5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(60mg、65%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+未測定。
5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+未測定。
実施例7
5−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)を2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物25)(60mg、0.12mmol)および2−ブロモエタノール(10μl、0.13mmol)の乾燥DMF攪拌溶液(2ml)に添加した。反応混合物を80℃で6時間攪拌して、酢酸エチル(10ml)で希釈した。有機相を水(2回)、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製して、5−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(33mg、64%)を無色発泡体として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=419
5−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=419
実施例8
5−{3−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)を2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物25)(60mg、0.12mmol)および3−ブロモプロパン−1−オール(12μl、0.13mmol)の乾燥DMF攪拌溶液(2ml)に添加した。反応混合物を80℃で6時間攪拌して、酢酸エチル(10ml)で希釈した。有機相を水(2回)、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製して、5−{3−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(48mg、90%)を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテル/ヘキサンで粉砕した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=433
5−{3−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=433
実施例9
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)を2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物25)(60mg、0.12mmol)および2−ブロモエチルメチルジエチルエーテル(13μl、0.13mmol)の乾燥DMF攪拌溶液(2ml)に添加した。反応混合物を80℃で6時間攪拌して、酢酸エチル(10ml)で希釈した。有機相を水(2回)、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製して、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(38mg、71%)を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=433
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=433
実施例10
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩(調製物36)(130mg)、トリエチルアミン(78μl、0.56mmol)、EDC(65mg、0.34mmol)およびHOBTアンモニウム塩(65mg、0.42mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩、次いで40℃で8時間攪拌した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル(5ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製して、3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド(62mg)をオフホワイト色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=462
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=462
実施例11
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩(調製物36)(130mg)、トリエチルアミン(78μl、0.56mmol)、EDC(65mg、0.34mmol)、HOBT(52mg、0.34mmol)およびメチルアミンのTHF溶液(2M、280μl、0.56mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩、次いで40℃で8時間攪拌した。反応混合物を次いで室温に冷却して、酢酸エチル(5ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製して、3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド(30mg)を黄色油として得て、これを固体化した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=476
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=476
実施例12
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩(調製物36)(130mg)、トリエチルアミン(78μl、0.56mmol)、EDC(65mg、0.34mmol)HOBT(52mg、0.34mmol)およびジメチルアミンのTHF溶液(2M、280μl、0.56mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩、次いで40℃で48時間攪拌した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル(5ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製して、3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド(46mg)を黄色油として得て、これを固体化して、静置した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=490
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=490
実施例13
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩(調製物38)(100mg)、トリエチルアミン(58μl、0.42mmol)、EDC(48mg、0.25mmol)およびHOBTアンモニウム塩(48mg、0.32mmol)のDCM溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌してから、濃縮した。残渣を酢酸エチル(10ml)に溶解させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製して、淡褐色生成物を得て、これをMDAP(方法:ギ酸)によりさらに精製して、4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド(71mg)をオフホワイト色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=476
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=476
実施例14
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタン酸ナトリウム塩(調製物38)(90mg、0.18mmol)の溶液を氷酢酸(11μl、0.19mmol)で処理して5分間攪拌して、0℃に冷却して、N−エチルモルホリン(50μl、0.4mmol)、続いてイソブチルクロロギ酸(28μl、0.21mmol)で処理した。混合物を0℃で15分間攪拌した。水性メチルアミン(40%w/w、1ml)を添加して、反応混合物を室温で1時間、次いで120℃で1時間攪拌した(マイクロ波)。混合物を水で希釈して、酢酸エチル(5ml)で2回抽出した。併合有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をMDAP(ギ酸方法)により精製して、4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド(18mg、20%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=490.25
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=490.25
実施例15
5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物34)(100mg、0.23mmol)、2−ブロモエタノール(18μl、0.26mmol)および炭酸カリウム(71mg、0.52mmol)の乾燥DMF溶液(3ml)の混合物を60℃で一晩攪拌して、室温に冷却して、酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を水(2回)、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(25mg、25%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=435
5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=435
実施例16
5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物34)(100mg、0.23mmol)、3−ブロモ−1−プロパノール(23μl、0.26mmol)および炭酸カリウム(71mg、0.52mmol)の乾燥DMF溶液(3ml)の混合物を60℃で一晩攪拌して、室温に冷却して、酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を水(2回)、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%)により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(46mg、44%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=449
5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=449
実施例17
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物34)(100mg、0.23mmol)、2−ブロモエチルメチルジエチルエーテル(24μl、0.26mmol)および炭酸カリウム(71mg、0.52mmol)の乾燥DMF溶液(3ml)の混合物を60℃で一晩攪拌して、室温に冷却して、酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を水で2回、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソヘキサン:50%)により精製してから、MDAP(ギ酸方法)により精製して残渣を得て、これをジエチルエーテルに溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.1ml)で処理した。生成物を濾過して、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(30mg、26%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=449
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=449
実施例18
5−{5−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物34)(100mg、0.23mmol)のTHF溶液(3ml)および1,2−ジクロロエタン溶液(3ml)に氷酢酸(14mg、14μl、0.25mmol)、DL−グリセルアルデヒド(122mg、1.2mmol)をこの順で添加した。混合物を室温で1時間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(248mg、1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部(100mg)添加して、攪拌を24時間継続した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部(100mg)添加して、攪拌を6時間継続した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)で処理して、酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、15%)により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、5−{5−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(33mg、30%)を淡褐色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、[M−H]−=463(弱性)
5−{5−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、[M−H]−=463(弱性)
実施例19
5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg)、2−ヨードエタノール(0.025ml、0.32mmol)および炭酸カリウム(111mg、0.80mmol)をDMF(2ml)に溶解させて、反応混合物を80℃で1時間半攪拌した。水(15ml)を添加して、混合物をジエチルエーテル(15ml)で2回抽出した。併合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0〜10%勾配)により精製して、5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(26mg)を褐色油として得た。
LCMS(ギ酸方法、5分):保持時間1.99分、MH+=419
5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法、5分):保持時間1.99分、MH+=419
実施例20
5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(110mg)、3−ヨード−1−プロパノール(0.031ml、0.32mmol)および炭酸カリウム(111mg、0.80mmol)のDMF溶液(2ml)の混合物を80℃で1時間半攪拌した。水(15ml)を添加して、混合物を酢酸エチル(20ml)で2回抽出した。併合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(ギ酸方法)により精製して、5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(30mg)をオフホワイト色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=433
5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=433
実施例21
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(110mg)、2−ブロモエチルメチルジエチルエーテル(0.038ml、0.40mmol)および炭酸カリウム(111mg、0.80mmol)のDMF溶液(2ml)の混合物を80℃で1時間半攪拌した。水(15ml)を添加して、水相を酢酸エチル(20ml)で2回抽出した。併合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜10%)により精製して、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(62mg)を褐色油として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.96分、MH+=433
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.96分、MH+=433
実施例22
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(110mg、0.27mmol)、2−プロペンアミド(29mg、0.40mmol)およびDBU(0.12ml、0.80mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶解させて、反応混合物を80℃で1時間攪拌して、真空濃縮した。残渣を水(10ml)で希釈して、混合物をジエチルエーテル(15ml)で2回抽出した。併合有機相を濃縮して、3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド(110mg、92%)を白色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=446
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=446
実施例23
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(110mg、0.27mmol)、N,N−ジメチル−2−プロペンアミド(40mg、0.40mmol)およびDBU(0.12ml、0.80mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶解させて、反応混合物を80℃で1時間加熱して、真空濃縮した。残渣を水で希釈して、混合物をジエチルエーテル(15ml)で2回抽出した。併合有機相を濃縮して、3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミド(84mg、66%)をオフホワイト色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=474
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=474
実施例24
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−メチルブタンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩(調製物45)(120mg、0.25mmol)、トリエチルアミン(0.069ml、0.50mmol)、メチルアミン(2MのTHF溶液、0.25ml、0.50mmol)、EDC(57.1mg、0.30mmol)およびHOBT(45.6mg、0.30mmol)をDMF(2ml)に溶解させて、室温で24時間攪拌し、40℃でさらに24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜10%)により精製して、4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−メチルブタンアミド(31mg、26%)を無色油として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=474
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−メチルブタンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=474
実施例25
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩(調製物45)(120mg、0.25mmol)、トリエチルアミン(0.069ml、0.50mmol)、EDC(57mg、0.30mmol)およびHOBTアンモニウム塩(50mg、0.37mmol)をDMF(2ml)に溶解させて、24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜10%)により精製して、4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタンアミド(75mg、66%)をオフホワイト色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=460
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=460
実施例26
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルブタンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸ナトリウム塩(調製物45)(120mg、0.25mmol)、HOBT(46mg、0.30mmol)、EDC(57mg、0.30mmol)、トリエチルアミン(0.069ml、0.50mmol)およびジメチルアミン(2MのTHF溶液、0.248ml、0.50mmol)をDMF(2ml)に溶解させて、室温で24時間攪拌し、40℃でさらに24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、水相を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜10%)により精製して、4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルブタンアミド(15mg、13%)をオフホワイト色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.99分、MH+=488
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルブタンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.99分、MH+=488
実施例27
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg、0.24mmol)のTHF溶液(3ml)および1,2−ジクロロエタン溶液(3ml)に氷酢酸(15μl、0.26mmol)、DL−グリセルアルデヒド(127mg、1.2mmol)をこの順で添加して、反応混合物を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素(258mg、1.2mmol)を添加して、反応物を外気温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素をさらに一部(100mg)添加して、混合物を24時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素の3回目の一部(100mg)を添加して、攪拌を6時間継続した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)で処理して、酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM、15%)により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(53mg、49%)を淡褐色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=449(弱性)
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=449(弱性)
実施例28
5−{5−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物47)(60mg、0.12mmol)、2−ブロモエタノール(0.013ml、0.18mmol)および炭酸カリウム(49mg、0.36mmol)のアセトン溶液(1.5ml)の混合物を90℃(マイクロ波)で20分間攪拌して、濾過し、真空濃縮した。残渣をSCXカートリッジ上に負荷して、メタノール、次いで10%w/w NH3のメタノール溶液で溶出した。併合メタノール画分を濃縮して、残渣をDCM(1ml)に溶解させてから、塩化水素のジエチルエーテル溶液(0.1ml)で処理した。反応混合物を濃縮して、5−{5−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(25mg、42%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.81分、MH+=435
5−{5−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.81分、MH+=435
実施例29
5−{5−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物47)(60mg、0.12mmol)、3−ブロモ−1−プロパノール(0.016ml、0.18mmol)および炭酸カリウム(49mg、0.36mmol)のアセトン溶液(1.5ml)の混合物を90℃(マイクロ波)で20分間攪拌して、濾過し、濃縮した。残渣をSCXカートリッジ(5g)上に負荷して、メタノール、次いで10%w/wアンモニアのメタノール溶液で溶出した。併合メタノール画分を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−{5−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(25mg、42%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.80分、MH+=449
5−{5−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.80分、MH+=449
実施例30
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物47)(60mg、0.12mmol)、2−ブロモエチルメチルジエチルエーテル(25mg、0.18mmol)および炭酸カリウム(49mg、0.36mmol)のアセトン溶液(1.5ml)の混合物を90℃(マイクロ波)で20分間攪拌して、濾過し、濃縮した。残渣をSCX(5g)カートリッジ上に負荷して、メタノール、次いで10%w/wアンモニアのメタノール溶液で溶出した。併合メタノール画分を濃縮して、残渣をDCM(1ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(0.1ml)で処理した。反応混合物を濃縮して、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(30mg、52%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.82分、MH+=449
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.82分、MH+=449
実施例31
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセトアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物52)(69mg、0.141mmol)、2−ブロモアセトアミド(19mg、0.14mmol)および炭酸カリウム(59mg、0.42mmol)のアセトン溶液(1.5ml)の混合物を90℃(マイクロ波)で20分間攪拌して、冷却した混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をメタノール(1ml)中で攪拌し、形成された沈殿物を濾過して乾燥させて、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセトアミド(35mg、57%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=432
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=432
実施例32
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物52)(69mg、0.14mmol)、3−ブロモプロパンアミド(32mg、0.21mmol)および炭酸カリウム(59mg、0.42mmol)のアセトン溶液(1.5ml)の混合物を90℃(マイクロ波)で20分間攪拌して、冷却した反応物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をメタノール(1ml)中で攪拌し、形成された沈殿物を濾過して乾燥させて、3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド(33mg、51%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=446
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=446
実施例33
5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物52)(65mg、0.13mmol)、3−ブロモ−1−プロパノール(0.012ml、0.13mmol)および炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)のアセトン溶液(1.5ml)の混合物を90℃(マイクロ波)で20分間攪拌して、冷却した反応物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をSCXカートリッジ上に負荷して、メタノール、次いでアンモニアのメタノール溶液(2M)で溶出した。併合メタノール性アンモニア画分を濃縮して、5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(30mg、50%)を無色発泡体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=433
5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=433
実施例34
5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物52)(63mg、0.13mmol)、2−ブロモエタノール(0.014ml、0.19mmol)および炭酸カリウム(54mg、0.39mmol)のアセトン溶液(1.5ml)の混合物を90℃(マイクロ波)で20分間攪拌して、冷却した反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をSCXカートリッジ上に負荷して、メタノール、次いでアンモニアのメタノール溶液で溶出した。併合メタノール性アンモニア画分を濃縮して、5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(33mg、61%)を無色発泡体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.82分、MH+=419
5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.82分、MH+=419
実施例35
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物52)(65mg、0.13mmol)およびDL−グリセルアルデヒド(24mg、0.27mmol)のDCM溶液(2ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(56mg、0.27mmol)を添加して、混合物を5時間攪拌した。DL−グリセルアルデヒド(120mg、1.3mmol)および酢酸(8μl、0.13mmol)を添加して、反応混合物を5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、0.47mmol)を添加して、混合物を一晩攪拌してから、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(2Mアンモニアのメタノール/DCM溶液、15〜30%)上で精製して、併合した生成物の画分を濃縮して、鈍黄色発泡体を得た。これをメタノール(1ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.2ml)で処理した。溶媒を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(40mg、47%)を鈍黄色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=449
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=449
実施例36
5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物56)(50mg、0.12mmol)および炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)のDMF溶液(1ml)を3−ヨード−1−プロパノール(0.017ml、0.18mmol)で処理して、反応混合物を80℃で2時間半攪拌した。混合物を水(10ml)で希釈して、酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(メタノール/シクロヘキサン、0〜5%)上で精製して、5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(9mg、17%)を橙色油として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.83分、MH+=435
5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.83分、MH+=435
実施例37
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物56)(50mg、0.12mmol)および炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)のDMF溶液(1ml)を1−ブロモ−2−(メチルオキシ)エタン(0.017ml、0.18mmol)で処理して、混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を水(10ml)で希釈して、酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/シクロヘキサン、0〜5%)により精製して、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル(40mg、75%)を橙色油として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=435
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=435
実施例38
5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物56)(50mg、0.12mmol)および炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)のDMF溶液(1ml)を2−ヨードエタノール(0.014ml、0.18mmol)で処理して、混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を水(10ml)で希釈して、酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/メタノール:0〜5%勾配)により精製して、5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(36mg、71%)を透明な油として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=421
5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=421
実施例39
5−[3−(2−β−アラニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
1,1−ジメチルエチル{3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}カルバメート(調製物57)(150mg、0.28mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1ml)を塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、1ml)で処理して、反応物を室温で7時間攪拌した。ジエチルエーテル(10ml)を添加して、混合物を30分間攪拌した。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、5−[3−(2−β−アラニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(99mg、75%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=446
5−[3−(2−β−アラニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=446
実施例40
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(N−メチル−β−アラニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル塩酸塩
1,1−ジメチルエチル{3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}メチルカルバメート(調製物58)(120mg、0.21mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1ml)を塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、1ml)で処理して、混合物を室温で7時間攪拌した。エーテル(10ml)を添加して、混合物を30分間攪拌した。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(N−メチル−b−アラニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル塩酸塩(103mg、97%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=460
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(N−メチル−β−アラニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=460
実施例41
5−{3−[2−(4−アミノブタノイル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
1,1−ジメチルエチル{4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−4−オキソブチル}カルバメート(調製物59)(110mg、0.20mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1ml)を塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、1ml)で処理して、混合物を室温で7時間攪拌した。エーテル(10ml)を添加して、混合物を30分間攪拌した。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、5−{3−[2−(4−アミノブタノイル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(96mg、98%)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=460
5−{3−[2−(4−アミノブタノイル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=460
実施例42
5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物60)(200mg、0.38mmol)の1,4−ジオキサン溶液(3ml)に室温、窒素下で塩酸(4N、3ml、12mmol)を添加して、混合物をこの温度で5時間攪拌してから、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、真空乾燥させて、5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(159mg、90%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=432
5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=432
実施例43
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパン酸ナトリウム塩(調製物27)(150mg、0.32mmol)、N−エチルモルホリン(81μl、0.64mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(59mg、0.38mmol)、およびEDC(74mg、0.38mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で30分間攪拌した。メチルアミンのTHF溶液(2M、1ml、2mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム(10ml、2回)およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣を部分的にクロマトグラフィー(メタノール/DCM、10%)により精製して、単離生成物をMDAP(ギ酸方法)によりさらに精製して、3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミドを無色固体(30mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=460
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=460
実施例44
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−エチルブタンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタン酸塩酸塩(調製物45)(200mg)の乾燥THF攪拌溶液(5ml)に、N−エチルモルホリン(100mg、110μl、0.87mmol)、イソブチルクロロギ酸(68μl、0.52mmol)をこの順で添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌してから、水性エチルアミン(70%、1ml)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。MDAP(ギ酸方法)により精製して、必要な化合物を無色ガラス状物質(24mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.98分、MH+=488
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−エチルブタンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.98分、MH+=488
実施例45
3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物56)(40mg)、N−メチル−2−プロペンアミド(12mg)およびDBU(0.044ml、0.29mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶解させて、1時間80℃に加熱した。アセトニトリル(1ml)を真空除去した。水(10ml)を添加して、ジエチルエーテル(15ml)を2回用いて混合物を抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空除去して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜10%)を用いて生成物を精製して、3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミドを黄色固体(27mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=462
3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=462
実施例46
3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物56)(50mg)、N,N−ジメチル−2−プロペンアミド(18mg)およびDBU(0.055ml、0.36mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶解させて、1時間80℃に加熱した。アセトニトリル(1ml)を真空蒸発させた。水(10ml)を添加して、ジエチルエーテル(15ml)を2回用いて混合物を抽出した。3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミドを褐色固体(27mg)として単離した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=476
3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=476
実施例47
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル(調製物61)(48mg、0.13mmol)およびアクリルアミド(10mg、0.14mmol)をアセトニトリル(3ml)に溶解させた。シリカゲル(500mg、8.3mmol)を添加して、混合物を60℃、窒素下で6時間加熱して、混合物を室温に一晩冷却した。混合物をDCM、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄しながらセライト(商標)カラムに通して濾過した。この有機混合物を蒸発させた。残渣をメタノール/DMSO(1:1、1ml)に溶解させて、MDAP(ギ酸方法)により精製した。溶媒を蒸発させて、3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミドをオフ淡褐色固体(33mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.83分、MH+=448
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.83分、MH+=448
実施例48
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸(1ml、13mmol)を1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物65)(200mg、0.38mmol)のDCM溶液(4ml)に添加して、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をメタノールのDCM溶液(10%)で洗浄しながら、アミノプロピルSPE(5g)に通して濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、ギ酸方法)により精製した。溶媒を真空蒸発させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(116mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=432
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=432
実施例49
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製物66)(91mg、0.24mmol)のDCM溶液(1.5ml)およびTHF溶液(1.5ml)にDL−グリセルアルデヒド(110mg、1.2mmol)および酢酸(0.015ml、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(258mg、1.2mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を用いて反応混合物を急冷してから、これを酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル(73mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=448
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=448
実施例50
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル
2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製物70)(59mg、0.16mmol)のTHF溶液(1.5ml)およびDCM溶液(1.5ml)にDL−グリセルアルデヒド(71mg、0.79mmol)および酢酸(10μl、0.17mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(167mg、0.79mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で急冷して、これを酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル(76mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=448。
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=448。
実施例51
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル
2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製物72)(51mg、0.14mmol)のTHF溶液(1.5ml)およびDCM溶液(1.5ml)にDL−グリセルアルデヒド(61mg、0.68mmol)および酢酸(8μl、0.14mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(144mg、0.68mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部(144mg、0.68mmol)添加して、反応混合物を室温で4時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(144mg、0.68mmol)をさらに添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を用いて反応混合物を急冷してから、これを酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機物を併合して、(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル(36mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
実施例52
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物74)(137mg、0.26mmol)のDCM溶液(1.6ml)にトリフルオロ酢酸(0.4ml、5.2mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を直接アミノプロピルSPE(2g)上に負荷して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル(58mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=431
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=431
実施例53
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルアミノ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物75)(110mg、0.21mmol)のDCM溶液(1.6ml)にトリフルオロ酢酸(0.4ml、5.2mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を直接アミノプロピルSPE(2g)上に負荷して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル(52mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=431
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=431
実施例54
2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル(2−{7−[5−(3−シアノ−4−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル}−2−オキソエチル)カルバメート(調製物76)(164mg、0.29mmol)のDCM溶液(1.6ml)にトリフルオロ酢酸(0.4ml、5.2mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を直接アミノプロピルSPE(2g)上に負荷して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(99mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.81分、MH+=468
2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.81分、MH+=468
実施例55
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)ベンゾニトリル
2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製物79)(38mg、0.094mmol)のTHF溶液(1.5ml)およびDCM溶液(1.5ml)にDL−グリセルアルデヒド(42mg、0.47mmol)および酢酸(6μl、0.099mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、0.47mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部(100mg、0.47mmol)添加して、反応混合物を室温で4時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、0.47mmol)をさらに添加して、反応物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部(100mg、0.471mmol)添加して、反応混合物を室温で4時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を用いて反応混合物を急冷し、これを酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。反応混合物をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)ベンゾニトリル(8mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=448
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=448
実施例56
5−[3−(2−D−アロトレオニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−D−アロトレオニン(64mg、0.29mmol)、N−エチルモルホリン(0.077ml、0.61mmol)、HOBT(45mg、0.29mmol)およびEDC(56mg、0.29mmol)をDMF(2.5ml)に溶解させて、混合物を室温で30分間攪拌後、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物25)(100mg、0.24mmol)のDMF溶液(2.5ml)を添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応物をDCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて真空乾燥させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、13mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−[3−(2−D−アロトレオニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを黄色固体(11mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.09分、MH+=476
5−[3−(2−D−アロトレオニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.09分、MH+=476
実施例57
2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物81)(158mg、0.28mmol)のDCM溶液(1.6ml)にトリフルオロ酢酸(0.4ml、5.2mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をアミノプロピルSPE(2g)に適用して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いて溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(13mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=461
2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=461
実施例58
5−[3−(3−D−アロトレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−D−アロトレオニン(64mg、0.29mmol)、N−エチルモルホリン(0.077ml、0.61mmol)、HOBT(45mg、0.29mmol)およびEDC(56mg、0.29mmol)をDMF(2.5ml)に溶解させて、混合物を室温で30分間攪拌後、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg、0.24mmol)のDMF溶液(2.5ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1×5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて真空乾燥させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、13mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−[3−(3−D−アロトレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを白色固体(51mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=476
5−[3−(3−D−アロトレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=476
実施例59
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−トレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−L−トレオニン(64mg、0.29mmol)、N−エチルモルホリン(0.077ml、0.61mmol)、HOBT(45mg、0.29mmol)およびEDC(56mg、0.29mmol)をDMF(2.5ml)に溶解させて、混合物を室温で30分間攪拌後、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg、0.24mmol)のDMF溶液(2.5ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて真空乾燥させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−トレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルを白色固体(51mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=476
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−トレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=476
実施例60
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}ベンゾニトリル
2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製物77)(152mg、0.37mmol)のTHF溶液(1.5ml)およびDCM)(1.5ml)にDL−グリセルアルデヒド(167mg、1.9mmol)および酢酸(0.022ml、0.39mmol)を添加して、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(392mg、1.9mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部(392mg、1.9mmol)添加して、反応混合物を室温で4時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を用いて反応混合物を急冷し、これを酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}ベンゾニトリル(63mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.77分、MH+=485
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.77分、MH+=485
実施例61
2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(エチルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物82)(259mg、0.50mmol)のDCM溶液(1.6ml)にトリフルオロ酢酸(0.4ml、5.2mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をアミノプロピルSPE(2g)に適用して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させ、2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(78mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=418
2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=418
実施例62
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[3−シアノ−4−(プロピルオキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物85)(81mg、0.15mmol)のDCM溶液(1.6ml)にトリフルオロ酢酸(0.4ml、5.2mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をアミノプロピルSPE(2g)に適用して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル(65mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=432
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=432
実施例63
5−{3−[3−(4−アミノブタノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸(59mg、0.29mmol)、N−エチルモルホリン(0.077ml、0.61mmol)、HOBT(45mg、0.29mmol)およびEDC(56mg、0.29mmol)をDMF(2.0ml)に溶解させて、混合物を室温で30分間攪拌後、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg、0.24mmol)のDMF溶液(10ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて真空乾燥させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、13mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(4−アミノブタノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(65mg)を得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.13分、MH+=460
5−{3−[3−(4−アミノブタノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.13分、MH+=460
実施例64
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
不純な5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物86)(277mg、最大0.45mmol)のTHF攪拌溶液(6ml)に塩酸(3M、6ml、18mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)および酢酸エチル(5ml)間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル(4ml)で3回抽出した。水相を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣をDCM(4ml)で4回粉砕した。併合酢酸エチルおよびDCM有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカートリッジ(20g)上で、メタノール/DCM勾配(0〜20%メタノール)で溶出して精製した。必要な画分を併合して、窒素流下で蒸発させて残渣を得て、これをMDAP(ギ酸方法)によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを白色のカリカリした発泡体(127mg、63%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=449
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=449
実施例65
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物86)(35.8g、73mmol)テトラヒドロフラン(50ml)および塩酸(2M、50ml)の混合物を室温で一晩静置した。THFを蒸発させた。水酸化ナトリウム(2M)を一部分ずつ添加して残渣をpH10に塩基性化した。混合物を20分間室温で攪拌して、沈殿した固体を濾過により回収して、水(100ml)で洗浄した。湿潤固体を部分的に40℃で真空乾燥させて、エタノール(600ml)に懸濁させた。懸濁液を攪拌して、沸点に加熱し、透明な淡黄色溶液を得た。これを室温にゆっくりと冷却させて、氷浴中に入れて、30分かけて5℃に冷却した。固体を濾過により回収して、エタノール(100ml)で洗浄してから、一晩45℃で真空乾燥させて、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(30.7g、93%)を淡クリーム色結晶固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.11分、MH+=449
1H NMR(D6−DMSO):δH 8.47(1H、d)、8.37(1H、dd)、7.63(1H、d)7.54(1H、d)、7.07(1H、d)、4.96(1H、m)、4.38(2H、m)、3.91(2H、s)、3.64〜3.53(4H、m)、2.96(2H、t)、2.74〜2.66(3H、m)、2.41(3H、s)、1.38(6H、d)。
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.11分、MH+=449
1H NMR(D6−DMSO):δH 8.47(1H、d)、8.37(1H、dd)、7.63(1H、d)7.54(1H、d)、7.07(1H、d)、4.96(1H、m)、4.38(2H、m)、3.91(2H、s)、3.64〜3.53(4H、m)、2.96(2H、t)、2.74〜2.66(3H、m)、2.41(3H、s)、1.38(6H、d)。
実施例66
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(実施例2)(15.1g)をDCM(200ml)に懸濁させて、塩化水素のイソプロパノール溶液(約4M、12ml)を滴下して、反応物を30分間攪拌した。エーテル(300ml)を添加して、生成した泥膏を濾過した。無色固体をジエチルエーテル(100ml)で洗浄して、45℃で週末にかけて乾燥させて、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(16.0g、45%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.12分、MH+=449
1H NMR(D6−DMSO):δH 10.58(1H、bs)、8.49(1H、d)、8.39(1H、dd)、7.77(1H、d)、7.56(1H、d)、7.27(1H、d)、5.53(2H、bs)、4.97(1H、m)、4.78〜4.72(1H、m)、4.60〜4.56(1H、m)、3.90(5H、m)、3.56(1H、m)、3.40(1H、水により一部不明瞭)、3.22〜3.08(2H、m)、2.46(3H、s)、1.38(6H、d)。
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.12分、MH+=449
1H NMR(D6−DMSO):δH 10.58(1H、bs)、8.49(1H、d)、8.39(1H、dd)、7.77(1H、d)、7.56(1H、d)、7.27(1H、d)、5.53(2H、bs)、4.97(1H、m)、4.78〜4.72(1H、m)、4.60〜4.56(1H、m)、3.90(5H、m)、3.56(1H、m)、3.40(1H、水により一部不明瞭)、3.22〜3.08(2H、m)、2.46(3H、s)、1.38(6H、d)。
実施例67
5−{3−[3−(N−メチル−b−アラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−N−メチル−b−アラニン(59mg、0.29mmol)、N−エチルモルホリン(0.077ml、0.61mmol)、HOBT(45mg、0.292mmol)およびEDC(56mg、0.29mmol)をDMF(2.0ml)に溶解させて、混合物を室温で30分間攪拌後、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg、0.24mmol)のDMF溶液(10ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、メタノールのDCM溶液(10%)で洗浄しながら、アミノプロピルSPE(5g)に通して濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(N−メチル−b−アラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを黄色ゴム(66mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=460
5−{3−[3−(N−メチル−b−アラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=460
実施例68
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
不純な5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物87)(286mg、最大0.44mmol)のTHF攪拌溶液(6ml)に塩酸(2M、6ml、18mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)および酢酸エチル(5ml)間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル(4ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカートリッジ(20g)上で、メタノール/DCM勾配(0〜20%メタノール)で溶出して精製した。必要な画分を併合して、窒素流下で蒸発させて残渣を得て、これをMDAP(ギ酸方法)によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルをクリーム色のカリカリした発泡体(66mg、34%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=449
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=449
実施例69
5−[3−(3−β−アラニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−b−アラニン(55mg、0.29mmol)、N−エチルモルホリン(0.077ml、0.61mmol)、HOBT(45mg、0.29mmol)およびEDC(56mg、0.29mmol)をDMF(2.0ml)に溶解させて、混合物を室温で30分間攪拌後、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg、0.24mmol)のDMF溶液(10ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、メタノールのDCM溶液(10%)で洗浄しながら、アミノプロピルSPE(5g)に通して濾過した。適切な画分を併合して、還元させて真空乾燥させて、残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−[3−(3−β−アラニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを白色固体(72mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.12分、MH+=446
5−[3−(3−β−アラニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.12分、MH+=446
実施例70
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)ベンゾニトリル
2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製物83)(82mg、0.23mmol)のTHF溶液(1.5ml)およびDCM溶液(1.5ml)にDL−グリセルアルデヒド(102mg、1.1mmol)および酢酸(0.014ml、0.24mmol)を添加して、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(241mg、1.1mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(241mg、1.1mmol)をさらに添加して、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を添加して急冷し、これを酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。DMSO(2ml)を試料に添加して、窒素流下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解させて、シリカカートリッジ(40g)に適用し、これを2Mアンモニアのメタノール/DCM溶液勾配(0〜8%2Mアンモニアのメタノール溶液)で溶出し、続いて2Mアンモニアのメタノール/DCM溶液(8%)でさらに溶出した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。試料をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)ベンゾニトリル(40mg)を得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=435
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=435
実施例71
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物25)(1g、2.1mmol)およびD−グリセルアルデヒド(922mg、10mmol)のDCM溶液(50ml)およびメタノール(10ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.17g、10mmol)を一部分ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)を添加して、反応混合物を15分間攪拌した。有機相を分離して、水相をDCM(15ml)で2回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜6%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(654mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
実施例72
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
DCM(5ml)中、窒素下で攪拌したD−(+)−グリセルアルデヒド(127mg、1.4mmol)および2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(187mg、0.46mmol)懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(436mg、2.1mmol)を二部添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物にさらに酢酸(0.039ml、0.68mmol)、D−(+)−グリセルアルデヒド(127mg、1.4mmol)をこの順で添加し、30分後にさらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(109mg、0.5mmol)およびDCM溶液(5ml)を添加した。攪拌を室温でさらに23時間継続した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、0.47mmol)をさらに添加して、攪拌をさらに6時間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を混合物に添加して、これを次いで激しく15分間攪拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)および酢酸エチル(5ml)間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル(4ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカートリッジ(20g)上で、メタノール/DCM勾配(0〜20%)で溶出して精製した。必要な画分を併合して、窒素流下で蒸発させて残渣を得て、これをMDAP(ギ酸方法)によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを白色のカリカリした発泡体(94mg、46%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
実施例73
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
L−グリセルアルデヒド(1.84g、21mmol)を2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物25)(2.0g、4.1mmol)のDCM溶液(50ml)およびメタノール(5ml)の攪拌溶液に添加した。混合物を室温で20分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.34g、21mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を約半容量に濃縮して、酢酸エチル(50ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(25ml)で3回洗浄した。有機相を分離して、ブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、5%)にかけた。生成物をDCM(20ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、5ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(1.0g)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=449
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=449
実施例74
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
DCM(10ml)中、窒素下で攪拌したL−(−)−グリセルアルデヒド(127mg、1.4mmol)および2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(187mg、0.46mmol)懸濁液に、酢酸(0.039ml、0.68mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(436mg、2.1mmol)をこの順で添加した。混合物を室温で20時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(193mg、0.91mmol)をさらに添加して、攪拌を72時間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を添加して、混合物を激しく30分間攪拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)および酢酸エチル(5ml)間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル(4ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をMDAP(ギ酸方法)により精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを白色のカリカリした発泡体(140mg、69%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
実施例75
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)アセトアミド(調製物88)(121mg、0.2mmol)のTHF溶液(2ml)にフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF、1NのTHF溶液)(105mg、0.40mmol)を室温で添加して、反応混合物をこの温度で1時間10分攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈して、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して沈殿物を得て、これを濾過により単離して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩を白色固体(42mg、40%)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.19分、MH+=490
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.19分、MH+=490
実施例76
5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物91)(0.474g,1mmol)のDCM溶液(5ml)およびTHF溶液(5ml)の攪拌した懸濁液にDL−グリセルアルデヒド(0.45g、5mmol)および酢酸(0.063ml、1.1mmol)を添加した。反応物を室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、5mmol)を添加して、反応物を室温で攪拌した。約24時間攪拌後、DL−グリセルアルデヒド(0.45g、5mmol)、酢酸(0.063ml、1.1mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、5mmol)を反応混合物に添加した。溶液を3日間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)をゆっくりと混合物に添加した。反応混合物を水(30ml)および酢酸エチル(3×30ml)間に分配した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、減圧濃縮した。生成油をDCMに溶解させて、シリカカートリッジ(25g)上に負荷して、このカートリッジをメタノール/DCM勾配(0〜5%)で溶出した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(89mg、20%)を黄色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.82分、MH+=435
5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.82分、MH+=435
実施例77
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−トレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4.0M、0.126ml、0.50mmol)を1,1−ジメチルエチル((1S,2R)−1−{[7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]カルボニル}−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(調製物95)(58mg、0.10mmol)の乾燥DCM溶液(0.5ml)に0℃で滴下して、混合物を16時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残った固体をジエチルエーテル(1ml)で粉砕した。溶媒をデカンテーションして、残渣を真空乾燥させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−トレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(50mg、87%)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=477
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−トレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=477
実施例78
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((1R)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド(調製物99)(121mg、0.2mmol)のTHF溶液(2ml)を室温でフッ化テトラブチルアンモニウム(1NのTHF溶液、0.4ml、0.40mmol)で処理して、生成した淡黄色混合物を室温で1時間半攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄して乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。溶媒を除去して、ジエチルエーテルで粉砕して沈殿物を得て、これを濾過により単離して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩を白色固体(71mg、68%)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.20分、MH+=490
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.20分、MH+=490
実施例79
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−2−L−トレオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、0.063ml、0.25mmol)を1,1−ジメチルエチル((1S,2R)−1−{[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]カルボニル}−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(調製物100)(29mg、0.050mmol)の乾燥DCM溶液(0.5ml)に0℃で滴下して、混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテル(1ml)を用いて粉砕した。溶媒をデカンテーションして、残渣を真空乾燥させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−2−L−トレオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(18mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=477
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−2−L−トレオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=477
実施例80
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−((1S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド(調製物101)(121mg、0.2mmol)のTHF溶液(2ml)に室温、窒素下でフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF、1NのTHF溶液、0.4ml、0.40mmol)を添加して、反応混合物をこの温度で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄して乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。溶媒を除去して、ジエチルエーテルで粉砕して沈殿物を得て、これを濾過により単離して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩を白色固体(67mg、64%)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.20分、MH+=490
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.20分、MH+=490
実施例81
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−L−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2−メチル−L−セリン(40mg、0.18mmol)、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(50mg、0.12mmol)およびHATU(112mg、0.18mmol)をDMF(5ml)、およびDIPEA(0.074ml、0.43mmol)と併合した。混合物を室温で2時間攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1m、12.98mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)によりSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(ギ酸方法)により精製した。適切な画分をアミノプロピルSPE(5g)に通してメタノールのDCM溶液(10%)を用いて濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−L−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリルを白色固体(12mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=476
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−L−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=476
実施例82
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−L−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2−メチル−L−セリン(64mg、0.29mmol)、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物25)(100mg、0.24mmol)およびHATU(139mg、0.37mmol)をDMF(5ml)、およびDIPEA(0.149ml、0.85mmol)と併合した。混合物を室温で3時間攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、13mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)によりSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。適切な画分を窒素流下で濃縮した。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(ギ酸方法)により精製した。適切な画分をアミノプロピルSPE(5g)に通してメタノールのDCM溶液(10%)を用いて濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−L−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリルを白色固体(50mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=476
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−L−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=476
実施例83
5−(3−{3−[4−(メチルアミノ)ブタノイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
4−[{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}(メチル)アミノ]ブタン酸(64mg、0.29mmol)、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg、0.24mmol)およびHATU(139mg、0.37mmol)をDMF(5ml)、およびDIPEA(0.149ml、0.85mmol)と併合した。混合物を室温で3時間攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、13mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)によりSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[4−(メチルアミノ)ブタノイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを黄色ゴム(82mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=474
5−(3−{3−[4−(メチルアミノ)ブタノイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=474
実施例84
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−D−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2−メチル−D−セリン(64mg、0.29mmol)、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物43)(100mg、0.24mmol)およびHATU(139mg、0.37mmol)をDMF(5ml)、およびDIPEA(0.149ml、0.85mmol)と併合した。混合物を室温で3時間攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、13mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)によりSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−D−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリルを無色ゴム(67mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=476
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−D−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=476
実施例85
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−D−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2−メチル−D−セリン(64mg、0.29mmol)、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物25)(100mg、0.24mmol)およびHATU(139mg、0.37mmol)をDMF(5ml)、およびDIPEA(0.149ml、0.85mmol)と併合した。混合物を室温で3時間攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌して、アミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)によりSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(TFA方法)により精製した。適切な画分をアミノプロピルSPE(5g)に通して、メタノールのDCM溶液(10%)によりSPEを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−D−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル(67mg)を得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=476
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−D−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.16分、MH+=476
実施例86
5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物102)(99mg、0.2mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)に室温、窒素下で炭酸カリウム(42mg、0.30mmol)、次いでエタノールアミン(0.013ml、0.22mmol)を添加して、反応混合物を60℃で30分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させて分層した。水相を酢酸エチルで2回抽出して、併合有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAPにより精製した。生成した薄灰色発泡体を1,4−ジオキサン(2ml)に懸濁させて、これに塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、0.5ml)を添加した。溶媒を除去し、共蒸発後にジエチルエーテルで粉砕して白色固体を得て、これを濾過により単離して、真空乾燥させて、5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(15mg、15%)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=476
5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=476
実施例87
5−[3−(2−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
1,1−ジメチルエチル{2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物103)(150mg、0.29mmol)、1,4−ジオキサン(0.75ml)および塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、0.5ml)の混合物を室温で2時間攪拌した。エーテル(10ml)を添加した。15分間攪拌後、沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、5−[3−(2−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(102mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=418
5−[3−(2−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=418
実施例88
5−[3−(2−β−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
1,1−ジメチルエチル{3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−3−オキソプロピル}カルバメート(調製物104)(140mg、0.26mmol)、1,4−ジオキサン(0.75ml)および塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、0.5ml)の混合物を室温で2時間攪拌した。エーテル(10ml)を添加した。15分間攪拌後、沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、5−[3−(2−β−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(106mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=432
5−[3−(2−β−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=432
実施例89
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−L−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩
1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物105)(130mg、0.24mmol)、1,4−ジオキサン(0.75ml)および塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、0.5ml)の混合物を室温で2時間攪拌した。エーテル(10ml)を添加した。15分間攪拌後、沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−L−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(86mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=448
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−L−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=448
実施例90
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−D−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩
1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物106)(125mg、0.23mmol)、1,4−ジオキサン(0.75ml)および塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、0.5ml)の混合物を室温で2時間攪拌した。エーテル(10ml)を添加した。15分間攪拌後、沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−D−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(91mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=448
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−D−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=448
実施例91
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(4−モルホリニルアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物102)(99mg、0.2mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)に室温、窒素下で炭酸カリウム(42mg、0.30mmol)、次いでモルホリン(0.035ml、0.40mmol)を添加して、反応混合物を60℃で20分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させて分層した。水相を酢酸エチルで2回抽出して、併合有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N)で処理して、混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで共蒸発させてから、ジエチルエーテルで粉砕した。形成された白色固体を濾過により単離して、真空乾燥させた。固体をMDAP(HpH方法)により精製した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N)で処理して、混合物を真空濃縮して、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(4−モルホリニルアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体(35mg、33%)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.23分、MH+=502
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(4−モルホリニルアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.23分、MH+=502
実施例92
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸(調製物89)(86mg、0.2mmol)のDMF溶液(3ml)に室温でEDC(46mg、0.24mmol)、N−エチルモルホリン(0.076ml、0.60mmol)およびHOBT(37mg、0.24mmol)を添加し、2分後にモルホリン(0.026ml、0.30mmol)を添加して、反応混合物を室温で16時間攪拌した。EDC(46mg、0.24mmol)、N−エチルモルホリン(0.076ml、0.60mmol)およびHOBT(37mg、0.24mmol)およびモルホリン(0.026ml、0.30mmol)をさらに一部添加して、反応混合物を16時間攪拌してから、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N)で処理して、混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで共蒸発させてから、ジエチルエーテルで粉砕した。白色固体を濾過により単離して、真空乾燥させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(44mg、41%)を得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.27分、MH+=502
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.27分、MH+=502
実施例93
5−(3−{3−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
粗5−(3−{3−[2−(3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物107)(120mg、0.2mmol)のTHF溶液(2ml)を室温でフッ化テトラブチルアンモニウム(1NのTHF溶液、0.105ml、0.40mmol)で処理して、反応混合物を1時間攪拌してから、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理してから、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離した。固体をMDAP(HpH方法)によりさらに精製した。残渣を1,4−ジオキサンに溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N)で処理してから、真空濃縮して、5−(3−{3−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体(22mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.12分、MH+=488
5−(3−{3−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.12分、MH+=488
実施例94
2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(54mg、0.31mmol)、2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製物108)(100mg、0.26mmol)、HATU(146mg、0.39mmol)をDMF(5ml)に懸濁させて、DIPEA(0.157ml、0.90mmol)を混合物に添加した。反応物を室温で2時間攪拌して、DCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDCM(4ml)に溶解させて、トリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、DCMに溶解させて、アミノプロピルSPE(10g)に適用し、これをメタノールのDCM溶液(10%)で溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に3回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を真空蒸発させて、2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルを灰色固体(82mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.04分、MH+=447
2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.04分、MH+=447
実施例95
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
不純な5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル(調製物110)(230mg、最大0.47mmol)のTHF攪拌溶液(6ml)に塩酸(2M、6.0ml、18mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発させて、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5ml)および酢酸エチル(5ml)間に分配した。水相を酢酸エチル(4ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をMDAP(ギ酸方法)により精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを白色のカリカリした発泡体(77mg、37%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=450
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=450
実施例96
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
DCM(10ml)中、窒素下で攪拌したL−(−)−グリセルアルデヒド(270mg、3.0mmol)および2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート(調製物96)(245mg、0.5mmol)懸濁液に、酢酸(0.043ml、0.75mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(689mg、3.3mmol)をこの順で添加した。混合物を室温で115時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を添加して、反応物を激しく15分間攪拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)および酢酸エチル(5ml)間に分配した。水相を酢酸エチル(4ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をMDAP(ギ酸方法)により精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、残渣をMDAP(ギ酸方法、長期実行)によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを白色固体(63mg、28%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=450
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=450
実施例97
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
DCM(10ml)中、窒素下で攪拌したD−(+)−グリセルアルデヒド(270mg、3.0mmol)および2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート(調製物96)(245mg、0.5mmol)懸濁液に、酢酸(0.043ml、0.75mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(689mg、3.3mmol)をこの順で添加した。混合物を室温で115時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を添加して、反応物を激しく15分間攪拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)および酢酸エチル(5ml)間に分配した。水相を酢酸エチル(4ml)で3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をMDAP(ギ酸方法)により精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、残渣をMDAP(ギ酸方法、長期実行)によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを透明なゴム(86mg、38%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=450
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=450
実施例98
5−[3−(3−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物102)(99mg、0.2mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)に室温、窒素下で炭酸カリウム(41mg、0.30mmol)、(2R)−2−アミノ−1−プロパノール(0.078ml、1.0mmol)をこの順で添加して、反応混合物を60℃で20分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、ほとんどの溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製した。精製物質を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、5−[3−(3−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(27mg、26%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.14分、MH+=490
5−[3−(3−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.14分、MH+=490
実施例99
5−[3−(3−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物102)(99mg、0.2mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)に室温、窒素下で炭酸カリウム(42mg、0.30mmol)、(2S)−2−アミノ−1−プロパノール(15mg)をこの順で添加して、反応混合物を60℃で20分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、ほとんどの溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製した。精製物質を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、5−[3−(3−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(32mg、30%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.14分、MH+=490
5−[3−(3−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.14分、MH+=490
実施例100
メチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメート
5−{3−[3−(2−アミノエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物111)(100mg、0.20mmol)をDCM(2ml)およびピリジン(1ml)の混合物に溶解させた。溶液を室温で攪拌して、クロロギ酸メチル(0.024ml、0.31mmol)を添加した。溶液を30分間攪拌した。溶媒を真空除去して、水(10ml)を残渣に添加した。酢酸エチル(10ml)を3回用いて混合物を抽出した。酢酸エチルを乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて真空乾燥させた。残渣をDMSO/メタノール(1:1、2ml)に溶解させて、MDAP(ギ酸方法)により精製して、これにより、メチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメートをオフホワイト色固体(23mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=476
メチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメート
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=476
実施例101
N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}アセトアミド
5−{3−[3−(2−アミノエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物111)(100mg、0.20mmol)をピリジン(1ml)とDCM(2ml)の混合物に溶解させた。溶液を室温で攪拌して、塩化アセチル(0.019ml、0.31mmol)を添加した。溶液を30分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、水(10ml)を残渣に添加した。酢酸エチル(10ml)を3回用いて混合物を抽出した。酢酸エチルを乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて真空乾燥させた。残渣をDMSO/メタノール(1:1、2ml)に溶解させて、MDAP(ギ酸方法)により精製して、これにより、N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}アセトアミドをオフホワイト色固体(25mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.83分、MH+=460
N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.83分、MH+=460
実施例102
メチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメート
5−{3−[3−(3−アミノプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物113)(200mg、0.43mmol)をDCM(4ml)とピリジン(2ml)の混合物に溶解させて、室温で攪拌した。クロロギ酸メチル(40mg、0.43mmol)を添加して、溶液を20分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。水(10ml)を残渣に添加して、酢酸エチル(8ml)を3回用いて混合物を抽出した。酢酸エチルを乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。残渣をDMSO/メタノール(1:1、1ml)の混合物に溶解させて、MDAP(ギ酸方法)により精製して、これにより、メチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメートを褐色固体(49mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=490
メチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメート
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=490
実施例103
ギ酸−N−{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}プロパンアミド(1:1)
5−{3−[3−(3−アミノプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物113)(200mg、0.43mmol)をDCM(4ml)とピリジン(2ml)の混合物に溶解させて、室温で攪拌した。クロロギ酸メチル(40mg、0.43mmol)を添加して、溶液を20分間攪拌した。揮発性物質を真空蒸発させた。水(10ml)を残渣に添加して、酢酸エチル(8ml)を3回用いて混合物を抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を真空蒸発させた。残渣をDMSO/メタノール(1:1、1ml)に溶解させて、MDAP(ギ酸方法)により精製して、ギ酸−N−{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}プロパンアミド(1:1)を暗色褐色固体(116mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=488
ギ酸−N−{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}プロパンアミド(1:1)
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=488
実施例104
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)ベンゾニトリル
2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(調製物108)(100mg、0.26mmol)、2,3−ジヒドロキシプロパナール(35mg、0.39mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(82mg、0.39mmol)をDCM(5ml)と併合して、酢酸(0.018ml、0.31mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。2,3−ジヒドロキシプロパナール(81mg、0.90mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(190mg、0.90mmol)をさらに一部添加して、混合物を一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(136mg、0.640mmol)を添加して、混合物を約3日間攪拌した。反応物をDCM(2×5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた(一部の生成物はプロセス中に失われた)。残った固体をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)ベンゾニトリル(5mg)を得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.08分、MH+=464
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)ベンゾニトリル
LCMS(HpH方法):保持時間1.08分、MH+=464
実施例105
N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}−N′−エチル尿素
5−{3−[3−(2−アミノエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物111)(120mg、0.25mmol)およびトリエチルアミン(0.102ml、0.73mmol)をDCM(3ml)に溶解させて、室温で攪拌した。イソシアナトエタン(0.023ml、0.29mmol)を添加して、混合物を30分間攪拌した。水(10ml)を添加して、DCM(10ml)を3回用いて混合物を抽出した。有機抽出物を併合して、乾燥させた(疎水性フリット)。揮発性物質を真空除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜5%勾配)により精製して、N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}−N′−エチル尿素を無色固体(78mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=489
N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}−N′−エチル尿素
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=489
実施例106
5−(3−{3−[(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)アセチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物102)(99mg、0.2mmol)、3−アゼチジノール塩酸塩(44mg、0.40mmol)および炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)の混合物にアセトニトリル(3ml)を添加して、この混合物を窒素下、60℃で約30分間攪拌した。3−アゼチジノール塩酸塩(88mg、0.8mmol)および炭酸カリウム(220mg)をさらに一部添加して、加熱を1時間継続した。反応物を室温に冷却して、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を還元させて真空乾燥させて、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性分を抽出して、併合有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製して、単離残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(1ml)で処理した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)アセチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(16mg、15%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=488
5−(3−{3−[(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)アセチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=488
実施例107
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物115)(313mg、0.59mmol)のDCM溶液(2ml)にトリフルオロ酢酸(200μl、2.6mmol)を添加して、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応物を直接アミノプロピルSPE(2g)に適用して、メタノールのDCM溶液(10%)でSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。試料をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル(72mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=433
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=433
実施例108
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(調製物120)(822mg、2mmol)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(716μl、6mmol)のDCM攪拌溶液(20ml)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.12g、10mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(40ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で2回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をTHF(5ml)に溶解させて、溶液を2M塩酸(2M、5ml)で処理した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を10分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で3回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜6%勾配)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、5ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(275mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.79分、MH+=449
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.79分、MH+=449
実施例109
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル(調製物124)(180mg、0.37mmol)のTHF溶液(3ml)に塩酸水溶液(2M、3ml、99mmol)を添加して、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を窒素流下で濃縮して、残渣をDCM/酢酸エチル(1:1、3×10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)間に分配した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル(82mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=450
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=450
実施例110
2−(エチルオキシ)−5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル(調製物125)(240mg、0.51mmol)のTHF溶液(3ml)に塩酸水溶液(2M、3ml、99mmol)を添加して、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を窒素流下で濃縮して、残渣をDCM/酢酸エチル(1:1、3×10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)間に分配した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、2−(エチルオキシ)−5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル(38mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=436
2−(エチルオキシ)−5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=436
実施例111
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸(調製物89)(86mg、0.2mmol)のDMF溶液(2ml)に室温でHATU(76mg、0.20mmol)、DIPEA(0.11ml、0.60mmol)をこの順で添加し、5分後にエタノールアミン(0.018ml、0.30mmol)を添加した。生成溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性分を抽出して、併合した有機物をブラインで洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N)で処理した。溶媒を除去して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩を白色固体(43mg、42%)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.15分、MH+=476
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.15分、MH+=476
実施例112
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物128)(315mg、0.59mmol)のDCM溶液(2ml)にトリフルオロ酢酸(200μl、2.6mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をアミノプロピルSPE(2g)に適用して、メタノールのDCM溶液(10%)でSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル(40mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=432
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=432
実施例113
2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(エチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物129)(238mg、0.46mmol)のDCM溶液(2ml)にトリフルオロ酢酸(200μl、2.6mmol)を添加して、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピルSPE(2g)に適用して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(40mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=419
2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=419
実施例114
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製物120)(100mg、0.27mmol)のTHF溶液(1.5ml)およびDCM溶液(1.5ml)にD−グリセルアルデヒド(120mg、1.3mmol)および酢酸(0.016ml、0.28mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(283mg、1.3mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。D−グリセルアルデヒド(120mg、1.3mmol)をさらに一部添加して、攪拌を室温で24時間継続した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(283mg、1.3mmol)を添加して、攪拌を24時間継続した。反応物を水(10ml)で急冷して、DCM(10ml)で3回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル(30mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=449
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=449
実施例115
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
2−(プロピルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製物116)(100mg、0.27mmol)のTHF溶液(1.5ml)およびDCM溶液(1.5ml)にD−グリセルアルデヒド(120mg、1.3mmol)および酢酸(0.016ml、0.28mmol)を添加して、反応混合物を室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(282mg、1.3mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。D−グリセルアルデヒド(120mg、1.3mmol)をさらに添加して、反応混合物を24時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(282mg、1.3mmol)を添加して、反応混合物をさらに24時間攪拌した。メタノールを数滴添加して、反応混合物を室温で3時間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(282mg、1.3mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を水(10ml)で急冷して、混合物をDCM(10ml)で3回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル(61mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=450
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=450
実施例116
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
2−(エチルオキシ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製物126)(100mg、0.28mmol)のTHF溶液(1.5ml)およびDCM溶液(1.5ml)にD−グリセルアルデヒド(125mg、1.4mmol)および酢酸(0.017ml、0.29mmol)を添加して、反応混合物を室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(293mg、1.4mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。D−グリセルアルデヒド(125mg、1.4mmol)をさらに添加して、反応混合物を室温で24時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(293mg、1.4mmol)を添加して、反応混合物を室温で24時間攪拌した。メタノールを数滴添加して、反応混合物を室温で3時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(293mg、1.4mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を水(10ml)で急冷して、混合物をDCM(10ml)で3回抽出した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル(30mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=436
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=436
実施例117
5−{3−[3−(2−メチルアラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバメート(調製物130)(127mg、0.23mmol)のDCM溶液(2ml)にトリフルオロ酢酸(200μl、2.6mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をアミノプロピルSPE(2g)に適用して、メタノールのDCM溶液(10%)でSPEを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に2回溶解させて、MDAP(2回、HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−{3−[3−(2−メチルアラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(40mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=460
5−{3−[3−(2−メチルアラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=460
実施例118
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物29)(86mg、0.2mmol)をDMF(3ml)に懸濁させて、加温してから、室温に冷却した。懸濁液にHATU(76mg、0.20mmol)およびDIPEA(0.21ml、1.2mmol)を添加した。5分後、(2R)−2−アミノ−1−プロパノール(23mg、0.30mmol)を添加して、混合物を4時間攪拌した。アセトニトリル(1ml)、DMSO(1ml)およびNMP(2ml)を添加し、続いてHATU(76mg、0.20mmol)を添加して、攪拌を継続した。DIPEA(0.11ml、0.60mmol)および(2R)−2−アミノ−1−プロパノール(23mg、0.30mmol)を混合物に添加して、攪拌を30分間継続した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈して、水相を酢酸エチルで3回抽出した。併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理して、混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩を淡黄色固体(28mg、27%)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.18分、MH+=490
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.18分、MH+=490
実施例119
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
細かく粉砕した[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物29)(86mg、0.2mmol)をDMF(2ml)およびNMP(2.0ml)に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)、HATU(76mg、0.20mmol)をこの順で添加し、5分後に(2S)−2−アミノ−1−プロパノール(23mg、0.30mmol)を添加した。生成した濃黄色混合物を1時間攪拌した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)およびHATU(76mg、0.20mmol)を添加して、混合物を5分間攪拌して、(2S)−2−アミノ−1−プロパノール(23mg、0.30mmol)で処理して、さらに約20分間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル間に分配して、水性分を2回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩を白色固体(46mg)として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.19分、MH+=490
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.19分、MH+=490
実施例120
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
細かく粉砕した[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物29)(86mg、0.2mmol)をDMF(2ml)およびNMP(2.0ml)に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)、HATU(0.076g、0.2mmol)をこの順で添加し、5分後に(2R)−1−アミノ−2−プロパノール(0.023g、0.3mmol)を添加した。生成した濃黄色混合物を1時間攪拌した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)およびHATU(0.076g、0.20mmol)を添加した。HATUをさらに一部(200mg)添加して、攪拌を20分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を2回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム/ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製して残渣を得て、これを1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.18分、MH+=490
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.18分、MH+=490
実施例121
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
細かく粉砕した[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物29)(86mg、0.2mmol)をDMF(2ml)およびNMP(2.0ml)に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)、HATU(76mg、0.20mmol)をこの順で添加し、5分後に(2S)−1−アミノ−2−プロパノール(15mg、0.20mmol)を添加した。生成した濃黄色混合物を1時間攪拌した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)およびHATU(76mg、0.20mmol)を添加した。HATUをさらに一部(200mg)添加して、攪拌を20分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を2回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム/ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製して残渣を得て、これを1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩(32mg、30%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.17分、MH+=490
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.17分、MH+=490
実施例122
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩
細かく粉砕した[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物29)(86mg、0.2mmol)をDMF(2ml)およびNMP(2.0ml)に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)、HATU(76mg、0.20mmol)をこの順で添加し、5分後にエタノールアミン(0.018ml、0.30mmol)を添加した。生成した濃黄色混合物を1時間攪拌した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)およびHATU(76mg、0.20mmol)を添加した。HATUをさらに一部(200mg)添加して、攪拌を20分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を2回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム/ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製して残渣を得て、これを1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩(22mg、21%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.15分、MH+=476
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.15分、MH+=476
実施例123
5−(3−{2−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
細かく粉砕した[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物29)(86mg、0.2mmol)をDMF(2ml)およびNMP(2.0ml)に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)、HATU(76mg、0.20mmol)をこの順で添加し、5分後に3−アゼチジノール塩酸塩(33mg、0.30mmol)を添加した。生成した濃黄色混合物を1時間攪拌した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)およびHATU(76mg、0.20mmol)を添加して、5分後に3−アゼチジノール塩酸塩(33mg、0.30mmol)を添加した。HATUをさらに一部(30mg)添加して、攪拌を40分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を2回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム/ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製して残渣を得て、これを1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、5−(3−{2−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(41mg、39%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.11分、MH+=488
5−(3−{2−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.11分、MH+=488
実施例124
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
細かく粉砕した[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物29)(86mg、0.2mmol)をDMF(2ml)およびNMP(2.0ml)に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)、HATU(76mg、0.20mmol)をこの順で添加し、5分後に(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(27mg、0.3mmol)を添加した。生成した濃黄色混合物を1時間攪拌した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)およびHATU(76mg、0.2mmol)を添加して、5分後(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(27mg、0.30mmol)を添加した。HATUをさらに一部(30mg)添加して、攪拌を40分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を2回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム/ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製して残渣を得て、これを1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩(53mg、49%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=506
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=506
実施例125
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩
細かく粉砕した[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物29)(86mg、0.2mmol)をDMF(2ml)およびNMP(2.0ml)に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)、HATU(76mg、0.20mmol)をこの順で添加し、5分後に2−アミノ−1,3−プロパンジオール塩酸塩(38mg、0.3mmol)を添加した。生成した濃黄色混合物を1時間攪拌した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)およびHATU(76mg、0.2mmol)を添加して、5分後に2−アミノ−1,3−プロパンジオール塩酸塩(38mg、0.30mmol)を添加した。HATUをさらに一部(30mg)添加して、攪拌を40分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を2回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム/ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製して残渣を得て、これを1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩(43mg、40%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.08分、MH+=506
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.08分、MH+=506
実施例126
5−[3−(2−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
S−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(92mg、1mmol)を5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物131)(100mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を濾液から蒸発させて、残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、5〜15%)にかけた。生成物をメタノール(2ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.5ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−[3−(2−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を淡黄色固体(32mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=506
5−[3−(2−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=506
実施例127
5−[3−(2−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
セリノール塩酸塩(129mg、1mmol)を5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物131)(100mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、5〜10%)にかけた。生成物をDCM(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−[3−(2−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイト色固体(21mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=506
5−[3−(2−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=506
実施例128
ギ酸−5−[3−(2−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(1:1)
R−2−アミノ−1−プロパノール(76mg、1mmol)を5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物131)(100mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、5〜10%)にかけた。残渣をMDAP(ギ酸方法)によりさらに精製した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、ギ酸−5−[3−(2−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(1:1)をオフホワイト色固体(21mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.96分、MH+=490
ギ酸−5−[3−(2−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(1:1)
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.96分、MH+=490
実施例129
5−[3−(2−{N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
R−1−アミノ−2−プロパノール(76mg、1mmol)を5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物131)(100mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、5〜10%)にかけた。生成物をDCM(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−[3−(2−{N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイト色固体(21mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=490
5−[3−(2−{N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=490
実施例130
5−[3−(2−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
S−2−アミノ−1−プロパノール(L−アラニノール)(76mg、1mmol)を5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物131)(100mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、5〜10%)にかけた。残渣をMDAP(ギ酸方法)によりさらに精製した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、ギ酸−5−[3−(2−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(1:1)をオフホワイト色固体(20mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=490
5−[3−(2−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.97分、MH+=490
実施例131
ギ酸−5−(3−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(1:1)
2−アミノエタノール(61μl、1mmol)を5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物131)(100mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、5〜10%)にかけた。残渣をMDAP(ギ酸方法)によりさらに精製した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、ギ酸−5−(3−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(1:1)をオフホワイト色固体(25mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=476
ギ酸−5−(3−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(1:1)
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=476
実施例132
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
D−グリセルアルデヒド(138mg、1.5mmol)を2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート(調製物3)(150mg、0.31mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(2ml)、THF(2ml)およびメタノール(0.5ml)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(325mg、1.5mmol)で処理した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜10%)にかけて、5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを無色固体(56mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=450。
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=450。
実施例133
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
L−グリセルアルデヒド(138mg、1.5mmol)を2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート(調製物3)(150mg、0.31mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(2ml)、THF(2ml)およびメタノール(0.5ml)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(325mg、1.5mmol)で処理した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜10%)にかけて、5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル(80mg)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=450
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=450
実施例134
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル(調製物5)(363mg、0.74mmol)のTHF溶液(6ml)に塩酸水溶液(2M,6.0ml、200mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を還元させて窒素流下で乾燥させた。酢酸エチル(25ml)を残渣に添加して、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で処理した。フリットを介してこれら2層を濾過し、残った不溶性物質を除去した。有機物を分離して、減圧濃縮して、ベージュ色固体を得た。固体を1,4−ジオキサン(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.6ml)で処理して、5分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(132mg)をベージュ色粉末として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=450
1H NMR(D6−DMSO):δH 10.24(1H、bs)、9.22(1H、d)、9.00(1H、d)、7.79(1H、d)、7.30(1H、d)、5.54〜5.48(3H、m)、4.73(1H、m)、4.61(1H、m)、3.89(5H、m)、3.55(1H、m)、3.41(1H、m、水により一部不明瞭)、3.14(2H、m)、2.48(3H、s)、1.42(6H、d)。
濾過による残渣を乾燥させ、メタノール/DCMに溶解させて、シリカカートリッジ(50g)に適用した。カートリッジを真空乾燥させてから、メタノール/DCM勾配(0〜15%)で溶出した。生成物の画分を併合して、真空濃縮した。残った固体を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.4ml)で処理して、5分間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩をベージュ色粉末(41mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=450
1H NMR(D6−DMSO):δH 10.22(1H、bs)、9.22(1H、d)、9.00(1H、d)、7.79(1H、d)、7.29(1H、d)、5.54〜5.48(3H、m)、4.73(1H、m)、4.61(1H、m)、3.89(5H、m)、3.55(1H、m)、3.41(1H、m)、3.14(2H、m)、2.47(3H、s)、1.41(6H、d)。
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩の2つのバッチを併合した(173mg)。
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=450
1H NMR(D6−DMSO):δH 10.24(1H、bs)、9.22(1H、d)、9.00(1H、d)、7.79(1H、d)、7.30(1H、d)、5.54〜5.48(3H、m)、4.73(1H、m)、4.61(1H、m)、3.89(5H、m)、3.55(1H、m)、3.41(1H、m、水により一部不明瞭)、3.14(2H、m)、2.48(3H、s)、1.42(6H、d)。
濾過による残渣を乾燥させ、メタノール/DCMに溶解させて、シリカカートリッジ(50g)に適用した。カートリッジを真空乾燥させてから、メタノール/DCM勾配(0〜15%)で溶出した。生成物の画分を併合して、真空濃縮した。残った固体を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.4ml)で処理して、5分間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩をベージュ色粉末(41mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=450
1H NMR(D6−DMSO):δH 10.22(1H、bs)、9.22(1H、d)、9.00(1H、d)、7.79(1H、d)、7.29(1H、d)、5.54〜5.48(3H、m)、4.73(1H、m)、4.61(1H、m)、3.89(5H、m)、3.55(1H、m)、3.41(1H、m)、3.14(2H、m)、2.47(3H、s)、1.41(6H、d)。
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩の2つのバッチを併合した(173mg)。
実施例135
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
D−グリセルアルデヒド(150mg、1.7mmol)を5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(調製物6)(150mg、0.33mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(2ml)、THF(2ml)およびメタノール(1ml)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(353mg、1.7mmol)で処理した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜10%メタノール)にかけて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリルを無色固体(77mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=489
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=489
実施例136
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩
細かく粉砕した[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物10)(88mg、0.2mmol)をDMF(2ml)およびNMP(2.0ml)の混合物に懸濁させた。溶液を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.6mmol)、HATU(76mg、0.2mmol)をこの順で添加し、5分後にエタノールアミン(0.018ml、0.30mmol)を添加し、攪拌を15分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで3回洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残った固体のMDAP(HpH方法)による精製を試み、この過程中に生成物が一部結晶化した。これをジエチルエーテルで粉砕して、濾過により単離した。固体を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を12時間真空乾燥させて、2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩(17mg、16%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.31分、MH+=485
MDAPによる精製物質をDCMに懸濁させて、乾燥させ(疎水性フリット)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を12時間真空乾燥させて、2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩(38mg、36%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.31分、MH+=485
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.31分、MH+=485
MDAPによる精製物質をDCMに懸濁させて、乾燥させ(疎水性フリット)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を12時間真空乾燥させて、2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド塩酸塩(38mg、36%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.31分、MH+=485
実施例137
5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(1ml)を1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物13)(170mg、0.32mmol)の1,4−ジオキサン(1ml)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。エーテル(10ml)を添加して、混合物を20分間攪拌した。固体を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(100mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.95分、MH+=433
5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.95分、MH+=433
実施例138
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
D−グリセルアルデヒド(134mg、1.5mmol)を2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物14)(150mg、0.30mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(2ml)、THF(2ml)およびメタノール(1ml)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(316mg、1.5mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%)にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを無色固体(55mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=463
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=463
実施例139
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール塩酸塩
2−(ブロモアセチル)−6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製物132)(101mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(69mg、0.50mmol)にアセトニトリル(3ml)を室温で添加して、反応混合物をエタノールアミン(0.060ml、1.0mmol)で処理してから、2時間攪拌した。炭酸カリウム(35mg)およびエタノールアミン(0.030ml)を添加して、混合物を30分間攪拌した。ほとんどの溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性分を抽出して、有機相を併合して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して残渣を得て、これをMDAP(HpH方法)により精製した。残渣をDCMに溶解させて、乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を真空除去した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール塩酸塩(15mg、14%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.26分、MH+=485
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.26分、MH+=485
実施例140
5−[3−(3−グリシル−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
塩化水素の1,4ジオキサン溶液(4M、1ml)を1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物133)(100mg、0.18mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1ml)に添加した。反応混合物を室温で一晩静置した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−[3−(3−グリシル−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(76mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.95分、MH+=446
5−[3−(3−グリシル−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.95分、MH+=446
実施例141
{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミン
1,1−ジメチルエチル{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物139)(62mg、0.11mmol)のDCM溶液(2ml)にトリフルオロ酢酸(200μl、2.6mmol)を添加して、反応混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合物をアミノプロピルSPE(2g)に適用して、メタノールのDCM溶液(10%)を用いてSPEを溶出した。適切な画分を併合して、窒素流下で乾燥させた。残渣をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、必要な生成物である{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミン(38mg)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間1.07分、MH+=442/444
{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミン
LCMS(ギ酸方法):保持時間1.07分、MH+=442/444
実施例142
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
D−(+)−グリセルアルデヒド(195mg、2.2mmol)のDCM溶液)(3ml)に窒素下で酢酸(0.031ml、0.54mmol)、続いて2−(プロピルアミノ)−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル(調製物142)(135mg、0.36mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(497mg、2.3mmol)を添加した。混合物を室温で65時間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を添加して、混合物を激しく15分間攪拌した。分相して、水相をDCM(4ml)で3回抽出した。水相をさらに酢酸エチル(4ml)で3回抽出した。水酸化ナトリウム水溶液(1M、約2ml)により水相をpH12に塩基性化してから、DCM(4ml)でさらに3回抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、および溶媒を窒素流下で蒸発させて残渣を得て、これをMDAP(ギ酸方法)により精製した。必要な画分を真空蒸発させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルを淡褐色ゴム、(61mg、38%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
実施例143
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル(実施例142)(61mg、0.14mmol)のメタノール攪拌溶液(3ml)に塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.68ml、0.68mmol)を添加した。混合物を室温で10分間静置後、窒素流下で蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕してから、真空乾燥させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩をクリーム色固体(63mg、95%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=449
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=449
実施例144
2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール
6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製物147)(190mg、0.38mmol)のTHF溶液(2ml)に塩酸水溶液(2M、2ml、66mmol)を添加して、反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、残渣をDCM/酢酸エチル(1:1、3×10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)間に分配した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発させた。試料をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール(94mg、54%)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間1.02分、MH+=459/461
2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール
LCMS(ギ酸方法):保持時間1.02分、MH+=459/461
実施例145
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート(調製物148)(98mg、0.25mmol)のメタノール溶液(1.0ml)およびDCM溶液(3m)にD−グリセルアルデヒド(114mg、1.3mmol)および酢酸(0.015ml、0.27mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(267mg、1.3mmol)を添加して、混合物を1時間攪拌した。水(10ml)を添加して、混合物をDCM(10ml)で3回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させた。試料をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を真空蒸発させて、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルを白色固体(36mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=463
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=463
実施例146
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物150)(130mg)、N−エチルモルホリン(74μl、0.58mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(53mg、0.35mmol)、EDC(67mg、0.35mmol)およびエタノールアミン(27mg、0.44mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)で希釈して、酢酸エチル(10ml)で2回抽出した。併合抽出物を塩酸(1M)、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜8%)により、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(20mg)を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルで粉砕した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=490
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=490
実施例147
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物150)(130mg)、N−エチルモルホリン(74μl、0.58mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(53mg、0.35mmol)、EDC(67mg、0.35mmol)および(R)−1−アミノ−2−プロパノール(33mg、0.44mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)で希釈して、酢酸エチル(10ml)で2回抽出した。併合抽出物を塩酸(1M)、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜8%)により、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド(40mg)を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルで粉砕した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=504
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=504
実施例148
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物150)(130mg)、N−エチルモルホリン(74μl、0.58mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(53mg、0.35mmol)、EDC(67mg、0.35mmol)および(S)−1−アミノ−2−プロパノール(33mg、0.44mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)で希釈して、酢酸エチル(10ml)で2回抽出した。併合抽出物を塩酸(1M)、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー(メタノール/DCM、0〜8%)により、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド(22mg)を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルで粉砕した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=504
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=504
実施例149
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル(調製物152)(110mg、0.22mmol)のTHF溶液(2ml)に塩酸水溶液(2M、2ml、4.0mmol)を添加して、反応物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をDCM/酢酸エチル(1:1、3×10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ(疎水性フリット)、真空蒸発させて、黄色固体を得た。固体をDMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(HpH方法)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル(12mg)をクリーム色/黄色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=463
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=463
実施例150
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩
不純な5−{3−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル(調製物153)(179mg、0.37mmol)のTHF攪拌溶液(4ml)に塩酸(2M、4.0ml、12mmol)を添加した。混合物を室温で85分間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発させて、残渣を飽和水酸化ナトリウム水溶液(5ml)および酢酸エチル(5ml)間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル(4ml)で3回、DCM(4ml)で4回抽出した。併合有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をMDAP(ギ酸方法)により精製した。必要な画分を真空蒸発させて、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルをクリーム色固体、(80mg、489%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル(80mg、0.18mmol)のメタノール攪拌溶液(6ml)に塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.90ml、0.90mmol)を添加した。混合物を室温で5分間静置後、窒素流下で蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕してから、真空乾燥させて、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩をクリーム色固体、(86mg、92%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=449
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル(80mg、0.18mmol)のメタノール攪拌溶液(6ml)に塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.90ml、0.90mmol)を添加した。混合物を室温で5分間静置後、窒素流下で蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕してから、真空乾燥させて、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩をクリーム色固体、(86mg、92%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=449
実施例151
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
不純な1,1−ジメチルエチル[2−(7−{5−[5−シアノ−6−(プロピルアミノ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル)−2−オキソエチル]カルバメート(調製物154)(172mg、最大0.13mmol)のTHF攪拌溶液(2ml)に塩酸(2M、2.0ml、6.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣をMDAP(ギ酸方法)により精製した。必要な画分を真空蒸発させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリルをクリーム色固体(41mg、30%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=432
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=432
実施例152
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル(実施例151)(41mg、0.096mmol)のメタノール攪拌溶液(2ml)に塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.50ml、0.50mmol)を添加した。混合物を室温で5分間静置後、窒素流下で蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕してから、真空乾燥させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩をクリーム色固体(45mg、93%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=432
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=432
実施例153
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物134)(500mg、1mmol)およびD−グリセルアルデヒド(270mg、3mmol)のDCM(10ml)とメタノール(2ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.05g、5.0mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜4%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(270mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=463
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=463
実施例154
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物134)(500mg、1mmol)およびL−グリセルアルデヒド(269mg、3mmol)のDCM(10ml)とメタノール(2ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.05g、5.0mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜4%メタノール)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(210mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=463
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=463
実施例155
5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物155)(100mg、0.2mmol)、エタノールアミン(60mg、0.98mmol)、および炭酸カリウム(68mg、0.49mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜10%)にかけて、5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを無色油として得て、これを固体化してジエチルエーテル(58mg)で粉砕した。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.99分、MH+=490
5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.99分、MH+=490
実施例156
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物134)(500mg、1mmol)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(388mg、3mmol)のDCM攪拌溶液(10ml)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.05g、5.0mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をTHF(3ml)に溶解させて、溶液を塩酸(2M、3ml)で処理した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を10分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜6%メタノール)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体(200mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=463
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=463
実施例157
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
3−アミノ−1−プロパノール(16mg、0.21mmol)を[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物89)(100mg、0.18mmol)、DIPEA(64μl、0.36mmol)およびHATU(77mg、0.2mmol)のDMF溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)、水(20ml、2回)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%)にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミドをオフホワイト色固体(41mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=490
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=490
実施例158
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
L−アラニノール(15mg、0.2mmol)を[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物150)(80mg)、DIPEA(62μl、0.35mmol)およびHATU(75mg、0.2mmol)のDMF溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)、水(20ml、2回)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%メタノール)にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミドをオフホワイト色固体(51mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=504
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=504
実施例159
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
D−アラニノール(15mg、0.2mmol)を[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物150)(80mg)、DIPEA(62μl、0.35mmol)およびHATU(75mg、0.2mmol)のDMF溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)、水(20ml、2回)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%メタノール)にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミドをオフホワイト色固体(42mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=504
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=504
実施例160
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド塩酸塩
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセタート(調製物156)(60mg)、エタノールアミン(9mg、0.15mmol)、HATU(55mg、0.14mmol)およびDIPEA(46μl、0.26mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%メタノール)にかけた。生成物を酢酸エチル(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド塩酸塩を無色固体(33mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=504
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=504
実施例161
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド塩酸塩
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパン酸トリフルオロアセタート(調製物158)(100mg)、エタノールアミン(15mg、0.25mmol)、HATU(94mg、0.25mmol)およびDIPEA(58mg、0.45mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%)にかけた。生成物を酢酸エチル(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド塩酸塩を無色固体(96mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=490
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=490
実施例162
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド塩酸塩
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパン酸トリフルオロアセタート(調製物158)(100mg)、(2R)−2−アミノ−1−プロパノール(19mg、0.25mmol)、HATU(94mg、0.25mmol)およびDIPEA(58mg、0.45mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%メタノール)にかけた。生成物を酢酸エチル(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド塩酸塩を無色固体(106mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH +=504
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH +=504
実施例163
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−メチルプロパンアミド塩酸塩
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセタート(調製物156)(60mg)、(2R)−2−アミノ−1−プロパノール(11mg、0.15mmol)、HATU(55mg、0.14mmol)およびDIPEA(46μl、0.26mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%メタノール)にかけた。生成物を酢酸エチル(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−メチルプロパンアミド塩酸塩を無色固体(39mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=518
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−メチルプロパンアミド塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.94分、MH+=518
実施例164
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド塩酸塩
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパン酸(調製物160)(70mg、0.15mmol)、エタノールアミン(10mg、0.16mmol)、HATU(64mg、0.17mmol)およびDIPEA(53μl、0.30mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%メタノール)にかけた。生成物を酢酸エチル(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド塩酸塩を無色固体(46mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=506
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=506
実施例165
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド塩酸塩
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパン酸(調製物160)(70mg、0.15mmol)、(2R)−2−アミノ−1−プロパノール(13mg、0.17mmol)、HATU(64mg、0.17mmol)およびDIPEA(53μl、0.30mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜10%)にかけた。残渣を酢酸エチル(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド塩酸塩を無色固体(45mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=520
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=520
実施例166
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート(調製物162)(150mg、0.31mmol)およびL−グリセルアルデヒド(142mg、1.6mmol)の乾燥DCM溶液(5ml)およびメタノール(1ml)の攪拌した懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(334mg、1.6mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)を添加して、混合物を激しく30分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で2回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー(メタノール/DCM、5〜10%)により、ジエチルエーテルで粉砕後に5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを無色固体(26mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=436
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=436
実施例167
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート(調製物162)(150mg、0.31mmol)およびD−グリセルアルデヒド(142mg、1.6mmol)の乾燥DCM溶液(5ml)およびメタノール(1ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(334mg、1.6mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)を慎重に添加して、混合物を激しく30分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で2回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー(メタノール/DCM、5〜10%)により、ジエチルエーテルで粉砕後に5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリルを無色固体(76mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=436
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=436
実施例168
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル(調製物173)(150mg、0.32mmol)、THF(2ml)および塩酸(2M、2ml)の混合物を室温で24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)を添加した。混合物を酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、5〜10%)により精製した。生成物の画分を蒸発させて、酢酸エチル(2ml)に再溶解させた。溶液を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.5ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を淡黄色固体(90mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=436
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=436
実施例169
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物174)(250mg、0.47mmol)、N−エチルモルホリン(119μl、0.94mmol)、HATU(214mg、0.56mmol)およびL−アラニノール(42mg、0.56mmol)のDMF溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(15ml)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー(メタノール/DCM、5〜10%)により、2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミドを無色固体(128mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=476
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=476
実施例170
2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物176)(180mg、0.33mmol)、N−エチルモルホリン(83μl、0.66mmol)、HATU(150mg、0.5mmol)およびL−アラニノール(38mg、0.51mmol)のDMF溶液(5ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)で希釈して、酢酸エチル(10ml)で3回抽出した。併合有機物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、1ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩を無色固体(110mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=491
2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=491
実施例171
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(調製物120)(411mg、1mmol)およびL−グリセルアルデヒド(270mg、3mmol)のDCM(8ml)とメタノール(2ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、5mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出して、併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜6%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(259mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.79分、MH+=449
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.79分、MH+=449
実施例172
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(調製物178)(300mg、0.71mmol)およびL−グリセルアルデヒド(191mg、2.1mmol)のDCM(8ml)とメタノール(2ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(748mg、3.5mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜6%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(89mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.83分、MH+=463
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.83分、MH+=463
実施例173
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(調製物178)(300mg、0.71mmol)およびD−グリセルアルデヒド(191mg、2.1mmol)のDCM(8ml)とメタノール(2ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(748mg、3.5mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜6%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。試料をMDAP(2回、ギ酸方法)により精製して、生成物をクロマトグラフィー(メタノール/DCM、4〜8%)によりさらに精製した。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=463
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.88分、MH+=463
実施例174
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(調製物180)(200mg、0.49mmol)およびL−グリセルアルデヒド(132mg、1.5mmol)のDCM(8ml)とメタノール(2ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(516mg、2.43mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜6%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(89mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.81分、MH+=449
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.81分、MH+=449
実施例175
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(調製物178)(300mg、0.71mmol)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(253μl、2.1mmol)のDCM攪拌溶液(10ml)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(748mg、3.5mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で2回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をTHF(5ml)に溶解させて、溶液を塩酸(2M、5ml)で処理した。反応混合物を室温で週末にかけて静置した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を10分間攪拌した。混合物をDCM(10ml)で3回抽出した。併合有機物を水で洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜8%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、5ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(181mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=463
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=463
実施例176
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(調製物180)(200mg、0.49mmol)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(174μl、1.5mmol)のDCM攪拌溶液(10ml)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(516mg、2.4mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で2回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をTHF(5ml)に溶解させて、溶液を塩酸(2M、5ml)で処理した。反応混合物を室温で週末にかけて静置した。飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を添加して、混合物を10分間攪拌した。混合物をDCM(10ml)で3回抽出して、併合有機物を水で洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜8%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(26mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=449
実施例177
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−[3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩(調製物180)(200mg、0.49mmol)およびD−グリセルアルデヒド(132mg、1.5mmol)のDCM(8ml)とメタノール(2ml)の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(516mg、2.4mmol)を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加して、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離した。水相をDCM(10ml)で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜6%)にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体(77mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.80分、MH+=449
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.80分、MH+=449
実施例178
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物91)(400mg、0.84mmol)のDCM攪拌溶液(7ml)にD−グリセルアルデヒド(380mg、4.2mmol)のメタノール溶液(4ml)を添加した。溶液を10分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(893mg、4.2mmol)をゆっくりと添加して、溶液を15時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)を慎重に反応混合物に添加して、これを水(30ml)およびDCM(30ml)間に分配して、水層をDCM(20ml)で2回再抽出した。生成した有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、減圧蒸発させた。生成固体をメタノール/DMSO(1:1)に溶解させて、沈殿物を濾過した。次いで残渣と濾液をDCMに溶解させて、溶媒を窒素流下で24時間かけて蒸発させた。生成固体をDCMに溶解させて、クロマトグラフィーにより、シリカカートリッジ(10g)上で勾配メタノール/DCM(0〜5%)で溶出して精製した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。生成油をメタノールに溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.5ml)を溶液に添加して、溶液を10分間攪拌して、ジエチルエーテル(約10ml)で希釈して、溶液に添加した。オフホワイト色の固形沈殿物を濾過により単離して乾燥させて、5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体(75mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=435
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.89分、MH+=435
実施例179
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物91)(400mg、0.84mmol)のDCM攪拌溶液(7ml)に(2S)−2,3−ジヒドロキシプロパナール(380mg、4.2mmol)のメタノール溶液(4ml)を添加した。溶液を10分間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(893mg、4.2mmol)をゆっくりと添加して、反応物を15時間攪拌した。反応混合物に約5mlの飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくりと添加した。水(30ml)および酢酸エチル(3×30ml)を用いて反応混合物を抽出した。有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、生成溶液を減圧蒸発させた。生成固体をメタノール/DMSO(1:1、4ml)に溶解させて、Mass Directed AutoPrep(4回、ギ酸方法)により精製した。溶媒を真空蒸発させて、白色固体をDCMに溶解させて、シリカカートリッジ(10g)上に負荷して、勾配メタノール/DCM(0〜5%)で溶出した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。生成固体をメタノール(約2ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、1ml)で処理した。溶液を10分間攪拌して、ジエチルエーテル(約30ml)で希釈して、沈殿した固体を濾過により単離した。乾燥させて、5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体(96mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=435
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=435
実施例180
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物182)(463mg)のTHF攪拌溶液(15ml)に塩酸(2M、15ml)を添加して、溶液を一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、残渣に水を添加し、混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を添加して中和した。固体を濾過により単離して、固体をメタノール/DCM(10%)に溶解させた。生成溶液を乾燥させ(疎水性フリット)、減圧濃縮した。生成固体をメタノール(15ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、1ml)で処理した。溶液を10分間攪拌して、ジエチルエーテル(約30ml)で希釈した。生成した沈殿物を濾過により単離して乾燥させて、5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体(233mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=435
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=435
実施例181
5−(5−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
L−グリセルアルデヒド(153mg、1.7mmol)をメタノール(2ml)に溶解させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物47)(171mg、0.34mmol)のDCM溶液(10ml)に添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(359mg、1.7mmol)を混合物に添加して、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)間に分配した。有機相をブライン(30ml)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフにかけてシリカカラム(20g)上でメタノール/DCM勾配(4〜6%)で溶出した。生成物を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、1ml)で処理して、5−(5−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(105mg)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.08分、MH+=465
5−(5−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.08分、MH+=465
実施例182
5−(5−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
D−グリセルアルデヒド(197mg、2.2mmol)をメタノール(2ml)に溶解させて、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリ2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物47)(171mg、0.34mmol)のDCM溶液(10ml)に添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(464mg、2.2mmol)を混合物に添加して、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)間に分配した。有機相をブライン(30ml)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフにかけてシリカカートリッジ(20g)上でメタノール/DCM勾配(4〜6%)により溶出して、5−(5−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.08分、MH+=465
5−(5−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.08分、MH+=465
生成物を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、1ml)で処理することによりこれを塩酸塩である5−(5−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩に白色固体(91mg)として変換した。
実施例183
2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物183)(250mg、0.6mmol)のアセトニトリル溶液(2ml)、N−メチル−2−ピロリジン(4ml)およびDMSO(2ml)の攪拌溶液にHATU(227mg、0.60mmol)、DIPEA(0.31ml、1.8mmol)および(2S)−2−アミノ−1−プロパノール(0.07ml、0.90mmol)を添加した。溶液を一晩攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)を反応混合物に添加して、この混合物を酢酸エチル(30ml)で3回抽出した。有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、生成溶液を減圧濃縮した。生成油をメタノール(2ml)、さらにメタノール/DMSO(1:1、4ml)に溶解させて、5等分してMDAP(ギ酸方法)により精製した。溶媒を真空蒸発させて、2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミドの2つのバッチを得た。第1バッチをメタノール(約2ml)に溶解させて、この溶液に塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、1ml)を添加して10分間攪拌し、この溶液にジエチルエーテル(10ml)を添加した。溶液を減圧蒸発させて、生成固体をメタノール(約2ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2.5ml)を添加して、10分間攪拌して、減圧蒸発させて無色油を得た。第2バッチをメタノール(約2ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、2.5ml)を添加して、溶液を10分間攪拌した。溶液をジエチルエーテル(20ml)で希釈して、減圧蒸発させた。2つのバッチを併合して、2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩(30mg)を無色油として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=476
2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.87分、MH+=476
実施例184
5−(5−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{5−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物185)(824mg、1.6mmol)のTHF溶液(15ml)に塩酸(2M、15ml)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌して、真空濃縮して、トルエンで2回共蒸発させた。生成固体残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、5−(5−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(502mg)を淡黄色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.80分、MH+=465
1H NMR(D6−DMSO):δH 10.29(1H、bs)、8.39(1H、d)、8.31(1H、dd)、7.57(1H、d)、7.51(1H、d)、7.28(1H、d)、5.50(2H、bs)、4.95(1H、m)、4.71(1H、m)、4.59(1H、m)、3.90(5H、m)、3.56(2H、bm、水により一部不明瞭)、3.13(2H、m)、2.39(3H、s)、1.38(6H、d)。
5−(5−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.80分、MH+=465
1H NMR(D6−DMSO):δH 10.29(1H、bs)、8.39(1H、d)、8.31(1H、dd)、7.57(1H、d)、7.51(1H、d)、7.28(1H、d)、5.50(2H、bs)、4.95(1H、m)、4.71(1H、m)、4.59(1H、m)、3.90(5H、m)、3.56(2H、bm、水により一部不明瞭)、3.13(2H、m)、2.39(3H、s)、1.38(6H、d)。
実施例185
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール(26mg、0.2mmol、Fluorochem)を[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物89)(100mg、0.18mmol)、DIPEA(64μl、0.36mmol)およびHATU(77mg、0.2mmol)のDMF溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)、水(20ml、2回)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をメタノール/DCM(0〜5%)を用いてクロマトグラフにかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミドをオフホワイト色固体(45mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=544
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=544
実施例186
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
セリノール塩酸塩(25mg、0.2mmol)を[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸・トリフルオロアセタート(調製物150)(80mg)、DIPEA(62μl、0.35mmol)およびHATU(75mg、0.2mmol)のDMF溶液(3ml)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)、水(20ml、2回)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜5%)にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミドをオフホワイト色固体(46mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=520
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.85分、MH+=520
実施例187
5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物155)(100mg、0.2mmol)、ラセミ−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(89mg、0.98mmol)、および炭酸カリウム(68mg、0.49mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜10%)にかけて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(43mg)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=520
5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.93分、MH+=520
実施例188
5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物187)(140mg、0.27mmol)、3−アミノ−1,2−プロパンジオール(125mg、1.4mmol)、および炭酸カリウム(95mg、0.69mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜10%)にかけて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルを無色油(61mg)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間1.02分、MH+=520
5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間1.02分、MH+=520
実施例189
5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物155)(100mg、0.2mmol)、セリノール塩酸塩(125mg、0.98mmol)、および炭酸カリウム(136mg、0.98mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、0〜10%)にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(44mg)を無色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.99分、MH+=520
5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.99分、MH+=520
実施例190
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)−1,3−プロパンジオール塩酸塩
2−(ブロモアセチル)−6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製物132)(101mg、0.2mmol)と炭酸カリウム(280mg、2.0mmol)の混合物にアセトニトリル(3ml)を室温で添加して、反応混合物を2,2′−イミノジエタノール(140mg、1.0mmol)で処理してから、室温で2時間攪拌した。2,2′−イミノジエタノール(70mg)および炭酸カリウム(140mg)を添加して、攪拌を3時間継続した。反応物を濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性分を抽出して、併合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して残渣を得て、これをMDAP(HpH方法)により精製した。残渣をDCMに溶解させて、乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を真空除去した。残渣をジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)−1,3−プロパンジオール塩酸塩(8mg、7%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.21分、MH+=515/517
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)−1,3−プロパンジオール塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.21分、MH+=515/517
実施例191
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、1ml)を1,1−ジメチルエチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−オキソエチル}カルバメート(調製物188)(170mg、0.3mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1ml)に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。エーテル(10ml)を添加して、混合物を20分間攪拌した。固体を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(132mg)を淡黄色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=472
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.91分、MH+=472
実施例192
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
DMF(2ml)とNMP(2ml)の混合物中で細かく粉砕した[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物10)(88mg、0.2mmol)を加温してから、室温に冷却した。DIPEA(0.11ml、0.60mmol)、HATU(76mg、0.20mmol)をこの順で添加し、5分後に(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(27mg、0.30mmol)を添加した。30分後、DIPEA(0.056ml)、HATU(38mg)をこの順で添加し、5分後に(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(13mg)を添加して、攪拌を15分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出して、併合有機物を飽和炭酸水素ナトリウムで3回洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残った固体のMDAP(HpH方法)による精製を試み、この過程中に生成物が一部結晶化した。
MDAP精製による残渣をDCMに溶解させて、乾燥させ(疎水性フリット)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を12時間真空乾燥させて、2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩(15mg、14%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.26分、MH+=515/517
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
MDAP精製による残渣をDCMに溶解させて、乾燥させ(疎水性フリット)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を12時間真空乾燥させて、2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩(15mg、14%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.26分、MH+=515/517
MDAP実験中に粉砕した残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離した。固体を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を12時間真空乾燥させて、2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩(14mg、13%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.26分、MH+=515/517
LCMS(HpH方法):保持時間1.26分、MH+=515/517
実施例193
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩
DMF(2ml)とNMP(2ml)の混合物中で[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]酢酸(調製物10)(88mg、0.2mmol)を細かく粉砕した。溶液を加温して、室温に冷却した。DIPEA(0.18ml、1.0mmol)、HATU(76mg、0.20mmol)をこの順で添加し、5分後に2−アミノ−1,3−プロパンジオール(38mg、0.30mmol)を添加した。30分後、さらに部分的HATU(38mg)およびDIPEA(0.09ml)を添加してから、5分後にアミンを添加した。15分後、反応物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出して、併合有機物を飽和炭酸水素ナトリウムで3回洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残った油をMDAP(HpH方法)により精製した。残渣をDCMに溶解させて、乾燥させ(疎水性フリット)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、真空下で一晩乾燥させ、2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩(38mg、34%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.25分、MH+=515/517
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.25分、MH+=515/517
実施例194
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸(調製物89)(86mg、0.2mmol)のDMF溶液(2ml)に室温でHATU(76mg、0.20mmol)、DIPEA(0.11ml、0.6mmol)をこの順で添加し、5分後に(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(27mg、0.3mmol)を添加した。生成した黄色溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製した。適切な画分を真空濃縮して、残渣をDCMに溶解させた。この溶液を乾燥させ(疎水性フリット)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N)で処理した。溶媒を除去して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩(37mg、34%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=506
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=506
実施例195
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩
[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]酢酸(調製物89)(86mg、0.2mmol)のDMF溶液(2ml)に室温でHATU(76mg、0.20mmol)、DIPEA(0.14ml、0.8mmol)をこの順で添加し、5分後に2−アミノ−1,3−プロパンジオール(38mg、0.3mmol)を添加した。生成した黄色溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製した。適切な画分を真空濃縮して、残渣をDCMに溶解させた。この溶液を乾燥させ(疎水性フリット)、真空濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N)で処理した。溶媒を除去して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩(41mg、38%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=506
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.10分、MH+=506
実施例196
5−[3−(3−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物102)(99mg、0.2mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)に室温、窒素下で炭酸カリウム(42mg、0.30mmol)、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(91mg)をこの順で添加して、反応混合物を60℃で20分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、ほとんどの溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性分を抽出して、併合有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して残渣を得て、これをMDAP(HpH方法)により精製した。残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、5−[3−(3−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(21mg、19%)を灰色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.06分、MH+=506
5−[3−(3−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.06分、MH+=506
実施例197
5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物102)(99mg、0.2mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)に室温、窒素下で炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)、2−アミノ−1,3−プロパンジオール(128mg、1.0mmol)をこの順で添加して、反応混合物を60℃で20分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。併合濾液および洗浄液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性分を酢酸エチルで抽出して、併合有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMDAP(HpH方法)により精製して、残渣を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解させて、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、1ml)で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(20mg、18%)を白色固体として得た。
LCMS(HpH方法):保持時間1.06分、MH+=506
5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(HpH方法):保持時間1.06分、MH+=506
実施例198
5−[3−(2−{N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{3−[2−(ブロモアセチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物131)(100mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.5mmol)のアセトニトリル溶液(3ml)の攪拌混合物にS−1−アミノ−2−プロパノール(76mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ(メタノール/DCM、5〜10%)にかけた。生成物をDCM(5ml)に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、0.3ml)で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−[3−(2−{N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(22mg)をオフホワイト色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=490
5−[3−(2−{N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.92分、MH+=490
実施例199
5−(5−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
5−{5−[3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物190)(249mg、0.49mmol)のTHF溶液(2.5ml)に塩酸(2M、2.5ml)を添加した。生成した二相混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣をトルエンに溶解させてから、2回濃縮し、続いて残渣をジエチルエーテルで粉砕して、濾過後、5−(5−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイト色固体(125mg)として得た
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.82分、MH+=465
5−(5−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.82分、MH+=465
実施例200
5−(5−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[3−(ブロモアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(調製物191)(128mg、0.25mmol)および炭酸カリウム(86mg、0.63mmol)をアセトニトリル(3ml)に溶解させてから、2−アミノエタノール(0.076ml、1.3mmol)を混合物に添加した。反応物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。水層を酢酸エチル(30ml)で洗浄して、併合有機相を水(30ml)で洗浄して、溶媒を真空蒸発させた。残渣をMDAP(HpH方法)により精製した。生成物を含む画分を併合して、溶媒を減圧蒸発させた。得られた物質をDMSO(0.5ml)に溶解させて、さらにMDAPによりXbridge Shieldカラム(19×150mm内径、5μm包装直径)上で勾配0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸のメタノール溶液で1分当たり20mlで20分かけて溶出して精製した(uv検出:平均210〜400nm、MS検出:エレクトロスプレー、+ve/−ve切り替え、100〜1000amu、中心モード)。窒素流下、外気温で溶媒を適切な画分から蒸発させて、5−(5−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(3mg、2.5%)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=492
5−(5−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.84分、MH+=492
実施例201
5−(5−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセタート(調製物34)(260mg、0.52mmol)およびDIPEA(260μl、1.5mmol)のDCM溶液(4ml)をブロモアセチルブロミド(50μl、0.58mmol)で処理して、反応物を窒素下で10分間攪拌した。反応混合物をDCM(6ml)で希釈して、塩酸(0.5M、10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)および水(10ml)で連続洗浄した。有機物を乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を真空蒸発させた。生成した発泡体に炭酸カリウム(180mg、1.302mmol)、無水アセトニトリル(4ml)をこの順で添加した。懸濁液をエタノールアミン(150μl、2.5mmol)で処理して、混合物を窒素下、室温で15時間半攪拌した。反応混合物を真空蒸発させて、生成固体をDCM(10ml)および水(10ml)間に分配した。有機物を分離して、乾燥させた(疎水性フリット)。溶媒を真空除去して、残渣をDCM(5ml)に溶解させた。溶液をシリカカートリッジ(50g)上に負荷して、このカートリッジを勾配メタノール/DCM(0〜70%)で溶出した。適切な画分を併合して、溶媒を真空蒸発させた。残渣をMDAP(HpH方法)によりさらに精製した。適切な画分を併合して、溶媒を真空蒸発させて、5−(5−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(59mg、23%)を得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=492
5−(5−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.86分、MH+=492
実施例202
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール
6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセタート(調製物192)(58mg、0.11mmol)およびDIPEA(58μl、0.34mmol)のDCM溶液(2ml)をブロモアセチルブロミド(11μl、0.13mmol)で処理して、窒素下、室温で10分間攪拌した。反応混合物を塩酸(0.5M、2ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)および水(2ml)で連続洗浄した。有機物を乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を真空蒸発させた。生成したゴムに炭酸カリウム(39mg、0.282mmol)、アセトニトリル(2ml)をこの順で添加した。懸濁液をエタノールアミン(34μl、0.57mmol)で処理して、混合物を室温、窒素下で2時間半攪拌した。反応混合物を真空蒸発させて、固体を水(2ml)に懸濁させてから、これをDCM(2ml)で3回抽出した。併合有機物を乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を真空除去した。残ったゴムをMDAP(ギ酸方法)により精製した。適切な画分を真空蒸発させて、2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノールを透明なゴム(18mg、32%)として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.96分、MH+=501/503
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.96分、MH+=501/503
実施例203
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール塩酸塩
6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製物194)(130mg、0.25mmol)のTHF溶液(1.5ml)に塩酸(2M、1.5ml)を添加して、反応物を室温で1時間半攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗残渣をMDAP(HpH方法)により精製した。適切な画分を併合して、真空濃縮した。残渣を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M、1ml)で処理して、形成された沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、真空乾燥させて、2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール塩酸塩(71mg)を淡黄色固体として得た。
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=474/476
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール塩酸塩
LCMS(ギ酸方法):保持時間0.90分、MH+=474/476
実施例204
5−(5−{5−エチル−2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(E204)
空中攪拌した5−[5−(5−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシベンゾニトリル(100mg、0.193mmol)(D208)およびEt3N(0.040mL、0.290mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(37.7mg、0.290mmol)を一部添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(61.4mg、0.290mmol)を添加して、反応物をさらに4時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、EAで抽出して、水およびブラインで洗浄した。蒸発後、残渣をTHF(4mL)および水(1mL)に溶解させた。混合物を室温で1時間攪拌して、高真空下で蒸発させて、MDAPのためにTHFに溶解させて、40mgの5−(5−{5−エチル−2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(35%収率)を得た。
δH(DMSO、400MHz):8.22〜8.20(1H、m)、8.14(1H、dd)、7.73(1H、s)、7.36(1H、d)、7.09〜7.07(1H、m)、6.92〜6.91(1H、m)、4.84〜4.82(1H、m)、4.30〜4.29(2H、m)、3.82〜3.81(2H、m)、3.53〜3.49(3H、m)、2.88〜2.87(2H、m)、2.75〜2.74(2H、m)、2.60〜2.56(2H、m)、1.29(6H、d)、1.00(3H、t)ppm。MS(ES+):C27H31N3O3Sの理論値477;測定値478(M+H+)。
5−(5−{5−エチル−2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(E204)
δH(DMSO、400MHz):8.22〜8.20(1H、m)、8.14(1H、dd)、7.73(1H、s)、7.36(1H、d)、7.09〜7.07(1H、m)、6.92〜6.91(1H、m)、4.84〜4.82(1H、m)、4.30〜4.29(2H、m)、3.82〜3.81(2H、m)、3.53〜3.49(3H、m)、2.88〜2.87(2H、m)、2.75〜2.74(2H、m)、2.60〜2.56(2H、m)、1.29(6H、d)、1.00(3H、t)ppm。MS(ES+):C27H31N3O3Sの理論値477;測定値478(M+H+)。
実施例205
5−(5−{5−エチル−2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
空中攪拌した5−エチル−6−[5−(3−シアノ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(100mg、0.195mmol)(D210)およびEt3N(0.041mL、0.293mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(38.1mg、0.293mmol)を一部添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(62.0mg、0.293mmol)を添加して、反応物をさらに4時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、EAで抽出して、水およびブラインで洗浄した。蒸発後、残渣をTHF(4mL)および水(1mL)に溶解させて、TFA(5mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌して、高真空下で蒸発させて、MDAPのためにTHFに溶解させて、35mgの5−(5−{5−エチル−2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−2−ピリミジンイル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(36%収率)を得た。
δH(DMSO、400MHz):8.80(1H、s)、8.62〜8.58(2H、m)、7.42(1H、d)、7.13〜7.12(1H、m)、5.39〜5.37(1H、m)、4.90〜4.84(1H、m)、4.55〜4.51(2H、m)、3.78〜3.77(4H、m)、3.15〜3.06(4H、m)、2.50〜2.49(2H、m)、1.32(6H、d)、0.90(3H、t)ppm。MS(ES+):C26H30N4O3Sの理論値478;測定値479(M+H+)。
5−(5−{5−エチル−2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
δH(DMSO、400MHz):8.80(1H、s)、8.62〜8.58(2H、m)、7.42(1H、d)、7.13〜7.12(1H、m)、5.39〜5.37(1H、m)、4.90〜4.84(1H、m)、4.55〜4.51(2H、m)、3.78〜3.77(4H、m)、3.15〜3.06(4H、m)、2.50〜2.49(2H、m)、1.32(6H、d)、0.90(3H、t)ppm。MS(ES+):C26H30N4O3Sの理論値478;測定値479(M+H+)。
S1P1GTPγSアッセイの膜の調製
全工程は4℃で実施した。200mlの緩衝液(50mMのHEPES、1mMのリューペプチン、25μg/mlのバシトラシン、1mMのEDTA、1mMのPMSF、2μMのペプスタチンA)にてガラス製のWaringブレンダー内で15秒間を2バーストで細胞をホモジネートした。最初のバースト後5分間及び最後のバースト後10〜40分間ブレンダーを氷に突っ込んで泡を分散させた。次いで材料を500gで20分間遠心し、上清を48,000gで36分間遠心した。上記と同じだが、PMSFとペプスタチンAを含まない緩衝液にペレットを再浮遊させた。次いで材料を0.6mmの針に強引に通し、必要な体積(普通、元々の細胞ペレットの×4の体積)にし、等分して−80℃で凍結保存した。
全工程は4℃で実施した。200mlの緩衝液(50mMのHEPES、1mMのリューペプチン、25μg/mlのバシトラシン、1mMのEDTA、1mMのPMSF、2μMのペプスタチンA)にてガラス製のWaringブレンダー内で15秒間を2バーストで細胞をホモジネートした。最初のバースト後5分間及び最後のバースト後10〜40分間ブレンダーを氷に突っ込んで泡を分散させた。次いで材料を500gで20分間遠心し、上清を48,000gで36分間遠心した。上記と同じだが、PMSFとペプスタチンAを含まない緩衝液にペレットを再浮遊させた。次いで材料を0.6mmの針に強引に通し、必要な体積(普通、元々の細胞ペレットの×4の体積)にし、等分して−80℃で凍結保存した。
S1P1GTPγSアッセイ
23Gの針に通すことによってS1P1を発現しているRH7777の膜(1.5μg/ウェル)をホモジネートした。次いでこれらを、アッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)にてWGA−被覆したSPAビーズ(0.125mg/ウェル)に付着させた。GDP10μMFAC及びサポニン90μg/mlFACも加えた。
氷上での30分間の予備カップリング後、0.1μgの化合物を含有する白色GreinerポリプロピレンLV384穴プレート(5μl/ウェル)にビーズと膜の懸濁液を分配した。アッセイ緩衝液で作製した5μl/ウェルの[35S]−GTPγS(最終的な放射性リガンド濃度、S1P1について0.5nM又はS1P3について0.3nM)を次いでプレートに加えた。次いで最終的なアッセイカクテル(10.1μl)を密封し、遠心機で遠心し、Viewlux機器で直ちに読み取った。
23Gの針に通すことによってS1P1を発現しているRH7777の膜(1.5μg/ウェル)をホモジネートした。次いでこれらを、アッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)にてWGA−被覆したSPAビーズ(0.125mg/ウェル)に付着させた。GDP10μMFAC及びサポニン90μg/mlFACも加えた。
氷上での30分間の予備カップリング後、0.1μgの化合物を含有する白色GreinerポリプロピレンLV384穴プレート(5μl/ウェル)にビーズと膜の懸濁液を分配した。アッセイ緩衝液で作製した5μl/ウェルの[35S]−GTPγS(最終的な放射性リガンド濃度、S1P1について0.5nM又はS1P3について0.3nM)を次いでプレートに加えた。次いで最終的なアッセイカクテル(10.1μl)を密封し、遠心機で遠心し、Viewlux機器で直ちに読み取った。
このアッセイでは(5.7のpEC50を持った実施例18とデータを読み取れなかった実施例36を除いて)、本発明の実施例1〜42は>6のpEC50を有した。
或いは、氷上での30分間の予備カップリング後、ビーズと膜の懸濁液を1:1の比率で、アッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)における[35S]−GTPγSと混合した。100%DMSOにおける試験化合物の0.1μl溶液を含有する白色Greinerポリプロピレン低容積384穴プレート(10μl/ウェル)に、ビーズと膜と放射性リガンドの懸濁液を分配した。次いで最終的なアッセイカクテル(10.1μl)を密封し、遠心機で遠心し、Viewlux機器で直ちに読み取った。
上記S1P1アッセイの1つで調べた場合、実施例18、45、104及び129を除いて実施例はすべて≧5のpEC50を有した。実施例13、14、16、17、28〜32、38、46、47、55、57、64、65、77、78、82〜84、91、94、102、106、107、109、110、112〜117、132、143、145、149、150及び196は≧6のpEC50を有した。実施例1〜12、15、19〜22、24〜27、33〜35、39〜42、44、49〜54、56、58〜63、66〜75、79〜81、85、86、87、97、111、118、123〜125、133〜135、140、146〜148、153、154、156、158、159、186、187、189、194、195、197は≧7のpEC50を有した。実施例43、48、76、87、90、92、93、95、96、98〜101、105及び119〜122は≧8のpEC50を有した。実施例89と155は≧9のpEC50を有した。実施例36、103、108、126〜128、130、131、136〜139、141、142、144、152、157、160〜185、188、190〜193及び198〜203についてはデータが得られなかった。
上記S1P1アッセイの1つで調べた場合、実施例18、45、104及び129を除いて実施例はすべて≧5のpEC50を有した。実施例13、14、16、17、28〜32、38、46、47、55、57、64、65、77、78、82〜84、91、94、102、106、107、109、110、112〜117、132、143、145、149、150及び196は≧6のpEC50を有した。実施例1〜12、15、19〜22、24〜27、33〜35、39〜42、44、49〜54、56、58〜63、66〜75、79〜81、85、86、87、97、111、118、123〜125、133〜135、140、146〜148、153、154、156、158、159、186、187、189、194、195、197は≧7のpEC50を有した。実施例43、48、76、87、90、92、93、95、96、98〜101、105及び119〜122は≧8のpEC50を有した。実施例89と155は≧9のpEC50を有した。実施例36、103、108、126〜128、130、131、136〜139、141、142、144、152、157、160〜185、188、190〜193及び198〜203についてはデータが得られなかった。
S1P1Tangoアッセイ−384穴方式
組換えEDG1−bla/U2OS(TangoGPCR−blaU2OS親細胞に安定的に統合されたTEVプロテアーゼ部位及びGal4−VP16転写因子に結合されたヒトの内皮分化遺伝子1(EDG1)を含有する)を増殖培地から回収し、アッセイ培地(Invitrogen、フリースタイル発現培地)に移した。37℃、5%CO2にて24時間細胞を飢餓状態に置き、回収し、約200,000個/mlの細胞密度でアッセイ培地に再浮遊させた。
試験化合物はすべて10mMの濃度でDMSOに溶解し、100%DMSOで調製して10点の用量反応曲線を提供した。Bravo(Velocity11)によって調製した試験化合物を2〜11及び13〜22のカラムのウェルに加え、非刺激対照としてDMSOを12と23のカラムのウェルに加え、無細胞対照としてアッセイ培地を1と24のカラムのウェルに加えた。S1P1作動薬は、列2、刺激対照としてのカラム2〜11に加え、試験化合物は、列2、カラム13〜22、及び列3〜15、カラム11/13〜22に加えた(列1と16は空で使用しなかった)。Echo(Labcyte)用量反応プログラム(50nl/ウェル)を用いて溶液における化合物をアッセイプレート(Greiner781090)に加えた。非刺激及び無細胞の対照は、50nl/ウェルの純粋なDMSOで負荷され、DMSOの濃度が全アッセイについてプレートで一定であるようにした。
50μlの細胞浮遊液をプレートのカラム2〜23の各ウェルに加えた(約10,000個/ウェル)。50μlのアッセイ培地を無細胞対照(カラム1と24)の各ウェルに加えた。37℃、5%CO2に細胞を一晩インキュベートした。
Bravoを用いて各ウェルに、10μlの6×基質混合物(Invitrogen社からのLiveBLAzer(商標)−FRET B/G基質(CCF4−AM)、カタログ#K1096)を加え、プレートを室温にて暗所で2時間インキュベートした。励起チャンネル(409nm)1つと放射チャンネル2つ(460nmと530nm)を用いてEnVisionにてプレートを最終的に読み取った。
バックグランドを差し引いた青色放射の値を、バックグランドを差し引いた緑色放射の値で割ることによって各ウェルについて青色/緑色の放射比(460nm/530nm)を算出した。用量反応曲線はS字用量反応モデルに基づく。各プレートにおける陽性対照の最大放射比と陰性対照(DMSO)の最小放射比に基づいて比率データをすべて正規化した。各化合物の固有の活性(IA)は、曲線適合後の最大反応の正規化された比率である。
組換えEDG1−bla/U2OS(TangoGPCR−blaU2OS親細胞に安定的に統合されたTEVプロテアーゼ部位及びGal4−VP16転写因子に結合されたヒトの内皮分化遺伝子1(EDG1)を含有する)を増殖培地から回収し、アッセイ培地(Invitrogen、フリースタイル発現培地)に移した。37℃、5%CO2にて24時間細胞を飢餓状態に置き、回収し、約200,000個/mlの細胞密度でアッセイ培地に再浮遊させた。
試験化合物はすべて10mMの濃度でDMSOに溶解し、100%DMSOで調製して10点の用量反応曲線を提供した。Bravo(Velocity11)によって調製した試験化合物を2〜11及び13〜22のカラムのウェルに加え、非刺激対照としてDMSOを12と23のカラムのウェルに加え、無細胞対照としてアッセイ培地を1と24のカラムのウェルに加えた。S1P1作動薬は、列2、刺激対照としてのカラム2〜11に加え、試験化合物は、列2、カラム13〜22、及び列3〜15、カラム11/13〜22に加えた(列1と16は空で使用しなかった)。Echo(Labcyte)用量反応プログラム(50nl/ウェル)を用いて溶液における化合物をアッセイプレート(Greiner781090)に加えた。非刺激及び無細胞の対照は、50nl/ウェルの純粋なDMSOで負荷され、DMSOの濃度が全アッセイについてプレートで一定であるようにした。
50μlの細胞浮遊液をプレートのカラム2〜23の各ウェルに加えた(約10,000個/ウェル)。50μlのアッセイ培地を無細胞対照(カラム1と24)の各ウェルに加えた。37℃、5%CO2に細胞を一晩インキュベートした。
Bravoを用いて各ウェルに、10μlの6×基質混合物(Invitrogen社からのLiveBLAzer(商標)−FRET B/G基質(CCF4−AM)、カタログ#K1096)を加え、プレートを室温にて暗所で2時間インキュベートした。励起チャンネル(409nm)1つと放射チャンネル2つ(460nmと530nm)を用いてEnVisionにてプレートを最終的に読み取った。
バックグランドを差し引いた青色放射の値を、バックグランドを差し引いた緑色放射の値で割ることによって各ウェルについて青色/緑色の放射比(460nm/530nm)を算出した。用量反応曲線はS字用量反応モデルに基づく。各プレートにおける陽性対照の最大放射比と陰性対照(DMSO)の最小放射比に基づいて比率データをすべて正規化した。各化合物の固有の活性(IA)は、曲線適合後の最大反応の正規化された比率である。
このアッセイでは実施例204は>6のpEC50を有した。このアッセイでは実施例205は>7のpEC50を有した。
S1P3GTPγSアッセイ
S1P3を発現しているRBL膜(1.5μg/ウェル)を23Gの針を通すことによってホモジネートした。次いでこれらは、アッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)にてWGA−被覆したSPAビーズ(0.125mg/ウェル)に付着した。GDP10μMFAC及びサポニン90μg/mlFACも加えた。
氷上での30分間の予備カップリング後、0.1μgの化合物を含有する白色GreinerポリプロピレンLV384穴プレート(5μl/ウェル)にビーズと膜の懸濁液を分配した。アッセイ緩衝液で作製した5μl/ウェルの[35S]−GTPγS(最終的な放射性リガンド濃度、S1P1について0.5nM又はS1P3について0.3nM)を次いでプレートに加えた。次いで最終的なアッセイカクテル(10.1μl)を密封し、遠心機で遠心し、Viewlux機器で直ちに読み取った。
S1P3を発現しているRBL膜(1.5μg/ウェル)を23Gの針を通すことによってホモジネートした。次いでこれらは、アッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)にてWGA−被覆したSPAビーズ(0.125mg/ウェル)に付着した。GDP10μMFAC及びサポニン90μg/mlFACも加えた。
氷上での30分間の予備カップリング後、0.1μgの化合物を含有する白色GreinerポリプロピレンLV384穴プレート(5μl/ウェル)にビーズと膜の懸濁液を分配した。アッセイ緩衝液で作製した5μl/ウェルの[35S]−GTPγS(最終的な放射性リガンド濃度、S1P1について0.5nM又はS1P3について0.3nM)を次いでプレートに加えた。次いで最終的なアッセイカクテル(10.1μl)を密封し、遠心機で遠心し、Viewlux機器で直ちに読み取った。
このアッセイで実施例1〜42は<6のpEC50を有した。
S1P3GTPγSアッセイの代替の膜の調製
全工程は4℃で実施した。200mlの緩衝液(50mMのHEPES、1mMのリューペプチン、25μg/mlのバシトラシン、1mMのEDTA、1mMのPMSF、2μMのペプスタチンA)にてガラス製のWaringブレンダー内で15秒間を2バーストで細胞をホモジネートした。最初のバースト後5分間及び最後のバースト後10〜40分間ブレンダーを氷に突っ込んで泡を分散させた。次いで材料を500gで20分間遠心し、上清を48,000gで36分間遠心した。PMSFとペプスタチンAを含まないが、10%w/vのスクロースを含有する同じ緩衝液に、得られたペレットを再浮遊させた。PMSFとペプスタチンAを含まないが、10%w/vのスクロースを含有する緩衝液の上に膜浮遊液を重層し、100,000gで60分間遠心した。2つのスクロース層の間の濁った界面を取り出し、PMSFとペプスタチンAを含まない緩衝液に再浮遊させた。材料を48,000gで45分間遠心した。得られた細胞ペレットをPMSFとペプスタチンAを含まない緩衝液に必要な体積で再浮遊させ(普通、元々の細胞ペレットの×4の体積)、等分して−80℃で凍結保存した。
全工程は4℃で実施した。200mlの緩衝液(50mMのHEPES、1mMのリューペプチン、25μg/mlのバシトラシン、1mMのEDTA、1mMのPMSF、2μMのペプスタチンA)にてガラス製のWaringブレンダー内で15秒間を2バーストで細胞をホモジネートした。最初のバースト後5分間及び最後のバースト後10〜40分間ブレンダーを氷に突っ込んで泡を分散させた。次いで材料を500gで20分間遠心し、上清を48,000gで36分間遠心した。PMSFとペプスタチンAを含まないが、10%w/vのスクロースを含有する同じ緩衝液に、得られたペレットを再浮遊させた。PMSFとペプスタチンAを含まないが、10%w/vのスクロースを含有する緩衝液の上に膜浮遊液を重層し、100,000gで60分間遠心した。2つのスクロース層の間の濁った界面を取り出し、PMSFとペプスタチンAを含まない緩衝液に再浮遊させた。材料を48,000gで45分間遠心した。得られた細胞ペレットをPMSFとペプスタチンAを含まない緩衝液に必要な体積で再浮遊させ(普通、元々の細胞ペレットの×4の体積)、等分して−80℃で凍結保存した。
代替のS1P3精製膜GTPγSアッセイ
スクロース勾配を介して精製したS1P3を発現しているRBL膜(0.44μg/ウェル)を23Gの針を通すことによってホモジネートした。次いでこれらは、アッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)にてWGA−被覆したSPAビーズ(GE Healthcare、0.5mg/ウェル)に付着した。2μg/ウェルのサポニンを加えた。
氷上での30分間の予備カップリング後、5μMのGDP最終アッセイの濃度をビーズと膜の浮遊液に加えた。ビーズと膜とサポニンとGDPの浮遊液をアッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)で作製した[35S]−GTPγS(最終的な放射性リガンド濃度、0.3nM、Perkin Elmer)と混合した。100%DMSO中の試験化合物の0.5μl溶液を含有する白色Greinerポリプロピレン384穴プレート(45μl/ウェル)にビーズと膜と放射性リガンドの浮遊液を分配した。次いで最終的なアッセイカクテル(45.5μl)を密封し、遠心機で遠心し、次いで室温での3時間のプレートのインキュベートの後Viewlux機器で読み取った。
スクロース勾配を介して精製したS1P3を発現しているRBL膜(0.44μg/ウェル)を23Gの針を通すことによってホモジネートした。次いでこれらは、アッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)にてWGA−被覆したSPAビーズ(GE Healthcare、0.5mg/ウェル)に付着した。2μg/ウェルのサポニンを加えた。
氷上での30分間の予備カップリング後、5μMのGDP最終アッセイの濃度をビーズと膜の浮遊液に加えた。ビーズと膜とサポニンとGDPの浮遊液をアッセイ緩衝液(HEPES:20mM、MgCl2:10mM,NaCl:100mM及び5MのKOHを用いてpHを7.4に調整した)で作製した[35S]−GTPγS(最終的な放射性リガンド濃度、0.3nM、Perkin Elmer)と混合した。100%DMSO中の試験化合物の0.5μl溶液を含有する白色Greinerポリプロピレン384穴プレート(45μl/ウェル)にビーズと膜と放射性リガンドの浮遊液を分配した。次いで最終的なアッセイカクテル(45.5μl)を密封し、遠心機で遠心し、次いで室温での3時間のプレートのインキュベートの後Viewlux機器で読み取った。
上記S1P3アッセイの1つで調べた場合、実施例1〜203は<6のpEC50を有した(実施例142は調べなかった)。
S1P3遺伝子Blazerアッセイ
GeneBLAzerEDG3−Ga15−NFAT−blaHEK293T細胞(GeneBLAzerGa15−NFAT−blaHEK293T細胞株に安定的に統合されたNFAT応答要素と偶然のGタンパク質、Ga15の制御のもとでヒトの内皮分化Gタンパク質共役受容体3(EDG3)とβラクタマーゼリポーター遺伝子を含有する)をアッセイ培地(99%のDMEM、1%の透析FBS、0.1mMのNEAA、25mMのHEPES(pH7.3)、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン)にて312,500個/mlの密度で浮遊させた。100μl/ウェルのアッセイ培地を、Corning黒色ウェル透明底の96穴プレートの無細胞対照ウェル(カラム12)に加え、100μl/ウェルの細胞浮遊液を試験化合物のウェル(列2〜8、カラム1〜10)、非刺激対照ウェル(DMSO)(カラム11)及び刺激対照ウェル(S1P)(列1、カラム1〜10)に加えた。プレートを37℃、5%CO2にて24時間インキュベートした。
0.5%のDMSOを伴ったアッセイ培地中の試験化合物の5×ストック溶液25μlを試験化合物のウェルに加え、0.5%のDMSOを伴ったアッセイ培地中の作動薬(S1P)の5×ストック溶液25μlを刺激化合物のウェルに加え、アッセイ培地中の0.5%DMSOの5×ストック溶液25μlを非刺激対照及び無細胞のウェルに加えた。
37℃、5%CO2にて5時間インキュベートした後、25μlの6×基質(912μ1のDMSO中1mgのLiveBLAzerTM−FRET B/G基質(CCF4−AM)に加えて60μlの溶液Bと934μlの溶液C)を各ウェルに加え、暗所にて室温で2時間インキュベートした。2つの放射チャンネル(460nmと530nm)について最終的にEnVisionでプレートを読み取った。
試験化合物はすべて10mMの濃度でDMSOに溶解し、5つの希釈工程の1つを用いて100%のDMSOで調製して10点の用量反応曲線を提供した。希釈をアッセイプレートに移し、DMSO濃度がアッセイすべてを通して一定であるようにした。
バックグランドを差し引いた青色放射の値を、バックグランドを差し引いた緑色放射の値で割ることによって各ウェルについて青色/緑色の放射比(460nm/530nm)を算出した。用量反応曲線はS字用量反応モデルに基づく。各プレートにおける陽性対照(S1P)の最大放射比と陰性対照(DMSO)の最小放射比に基づいて比率データをすべて正規化した。各化合物の固有の活性(IA)は、曲線適合後の最大反応の正規化された比率である。
GeneBLAzerEDG3−Ga15−NFAT−blaHEK293T細胞(GeneBLAzerGa15−NFAT−blaHEK293T細胞株に安定的に統合されたNFAT応答要素と偶然のGタンパク質、Ga15の制御のもとでヒトの内皮分化Gタンパク質共役受容体3(EDG3)とβラクタマーゼリポーター遺伝子を含有する)をアッセイ培地(99%のDMEM、1%の透析FBS、0.1mMのNEAA、25mMのHEPES(pH7.3)、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン)にて312,500個/mlの密度で浮遊させた。100μl/ウェルのアッセイ培地を、Corning黒色ウェル透明底の96穴プレートの無細胞対照ウェル(カラム12)に加え、100μl/ウェルの細胞浮遊液を試験化合物のウェル(列2〜8、カラム1〜10)、非刺激対照ウェル(DMSO)(カラム11)及び刺激対照ウェル(S1P)(列1、カラム1〜10)に加えた。プレートを37℃、5%CO2にて24時間インキュベートした。
0.5%のDMSOを伴ったアッセイ培地中の試験化合物の5×ストック溶液25μlを試験化合物のウェルに加え、0.5%のDMSOを伴ったアッセイ培地中の作動薬(S1P)の5×ストック溶液25μlを刺激化合物のウェルに加え、アッセイ培地中の0.5%DMSOの5×ストック溶液25μlを非刺激対照及び無細胞のウェルに加えた。
37℃、5%CO2にて5時間インキュベートした後、25μlの6×基質(912μ1のDMSO中1mgのLiveBLAzerTM−FRET B/G基質(CCF4−AM)に加えて60μlの溶液Bと934μlの溶液C)を各ウェルに加え、暗所にて室温で2時間インキュベートした。2つの放射チャンネル(460nmと530nm)について最終的にEnVisionでプレートを読み取った。
試験化合物はすべて10mMの濃度でDMSOに溶解し、5つの希釈工程の1つを用いて100%のDMSOで調製して10点の用量反応曲線を提供した。希釈をアッセイプレートに移し、DMSO濃度がアッセイすべてを通して一定であるようにした。
バックグランドを差し引いた青色放射の値を、バックグランドを差し引いた緑色放射の値で割ることによって各ウェルについて青色/緑色の放射比(460nm/530nm)を算出した。用量反応曲線はS字用量反応モデルに基づく。各プレートにおける陽性対照(S1P)の最大放射比と陰性対照(DMSO)の最小放射比に基づいて比率データをすべて正規化した。各化合物の固有の活性(IA)は、曲線適合後の最大反応の正規化された比率である。
このアッセイで実施例204及び205は<5のpEC50を有した。
S1P−1βアレスチン動員アッセイ
化学発光検出アッセイにてPathHunter CHO−K1 EDG1β−アレスチン細胞株(DiscoveRx Corporation)を用いてβアレスチン動員アッセイを実施した。この細胞株は、アレスチン動員の際、会合して機能的なβ−ガラクトシダーゼ酵素を形成するβ−ガラクトシダーゼの相補部分に融合したβ−アレスチン及びS1P1(それぞれ「EA」及び「プロ−リンク」)を安定的に発現する。
化学発光検出アッセイにてPathHunter CHO−K1 EDG1β−アレスチン細胞株(DiscoveRx Corporation)を用いてβアレスチン動員アッセイを実施した。この細胞株は、アレスチン動員の際、会合して機能的なβ−ガラクトシダーゼ酵素を形成するβ−ガラクトシダーゼの相補部分に融合したβ−アレスチン及びS1P1(それぞれ「EA」及び「プロ−リンク」)を安定的に発現する。
増殖培地(10%熱非働化USAFBS、1%のL−グルタマックス、800μg/mlのゲンタシン及び300μg/mlのハイグロマイシンを補完したF12栄養HAMS)にて80%集密に細胞を増殖させた。無酵素細胞解離緩衝液(Gibco)を用いてフラスコから細胞を回収し、Optimen溶液(Gibco)でフラスコから洗い出した。次いで細胞を1000rpmで2〜3分間遠心し、アッセイ緩衝液(20ml/LのHEPES、4.7ml/LのNaHCO3、0.1%プルロン酸F−68溶液、0.1%のBSAで補完し、水酸化ナトリウムでpH7.4に調整した)にて1×106個/mlで再浮遊させた。化合物(100%DMSOでの試験化合物の溶液10nl/ウェル)を含有するアッセイプレートに1×104個/ウェルで分配し、37℃、5%CO2にて90分間、次いで室温にて15分間インキュベートした。5μlの検出ミックス(1部のGalacton Star、5部のEmeraldII、19部のアッセイ緩衝液;DiscoveRx)をウェル当たり加え、室温でプレートを60分間インキュベートした。Viewluxプレートリーダーを用いて発光を定量した。
実施例57、94、104及び182を除いて実施例はすべて≧6のpEC50を有した。実施例142、200及び202についてはデータが記録されなかった。実施例2、9、11〜21、23、27〜29、32〜35、37、47、49〜53、56、58〜63、67〜68、70、71、74、77、78、81、82、84〜86、88、90、92、95〜99、101〜103、105、106、108、112、114、116、132、133、135、137〜140、144、153、154、161、162、166〜169、174〜176、183〜185、190、196及び203は≧7のpEC50を有した。実施例1、3〜7、8、10、22、24〜26、39、40〜44、48、54、64〜66、69、72、73、75、76、79、80、87、89、93、100、111、118、119、122〜131、134、136、146〜148、155〜159、164、165、170、178〜180、186、187、189、191〜195、197及び200は≧8のpEC50を有した。
Claims (15)
- 下記式(I)の化合物又はその薬学上許容可能な塩:
(式中、
XはCH又はNであり、
R1は、OR3、NHR4、R5、NR6R7、R8、又はフッ素化されていてもよいC(3〜6)シクロアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C(1〜2)アルコキシ、及びハロゲンによって置換されていてもよいC(1〜3)アルキルであり、
R3及びR4は、Oが挿入されていてもよい及びFによって置換されていてもよいC(1〜5)アルキル、又はFによって置換されていてもよい(CH2)(0〜1)C(3〜5)シクロアルキルであり、
R5は、Fによって置換されていてもよいC(1〜6)アルキルであり、
R6及びR7は、Oが挿入されていてもよい及びFによって置換されていてもよいC(1〜5)アルキル及びフッ素化されていてもよいC(3〜6)シクロアルキルから独立して選択され、但しR6及びR7における炭素数が合計して6を超えず、
R8は、すべて窒素原子を介して結合されるアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルフォリニルから選択され、Fによって置換されていてもよい3〜6員環の窒素含有へテロシクリル環であり、
Aは、以下から選択される5員環のヘテロシクリル環であり、
R9が、COC(1〜4)アルキルNR11R12である場合、アルキル鎖はC(1〜3)アルキルOHによって置換されてもよく又はOが挿入されていてもよく、
R9が、C(1〜4)アルキルCONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13CONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13COOR12、C(2〜4)アルキルOCONR11R12、C(2〜4)アルキルNR13COR12であり、B環に結合する点で少なくとも2つの炭素原子のアルキル鎖を含む場合、それはハロゲン、OC(1〜3)アルキル、又はOHによって置換されてもよく、
R10は、水素、又はハロゲンによって置換されていてもよいC(1〜3)アルキルであり、
R11、R12、及びR13は、水素、又はF若しくはヒドロキシルによって置換されていてもよく、且つOが挿入されていてもよいC(1〜3)アルキルから独立して選択され、
R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して4〜6員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、4〜6員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有していてもよく、F及びOHから独立して選択される1又は2の置換基によって置換されていてもよく、
R12及びR13は、それらが結合される原子と一緒に結合して不飽和の5〜7員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、5〜7員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有していてもよく、F及びOHから独立して選択される1又は2の置換基によって置換されていてもよく、
nは、0、1、又は2である)。 - 3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]アセトアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド
5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]ブタンアミド
4−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルブタンアミド
5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{5−メチル−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
5−{5−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−メチルブタンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]ブタンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルブタンアミド
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{3−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]アセトアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロパンアミド
5−{3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−6−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}− 2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(5−{2−[2−(メチルオキシ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル
5−{5−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−β−アラニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(N−メチル−b−アラニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
5−{3−[2−(4−アミノブタノイル)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
4−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−エチルブタンアミド
3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−メチルプロパンアミド
3−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
3−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]プロパンアミド
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル
2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)ベンゾニトリル
5−[3−(2−D−アロトレニル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−[3−(3−D−アロスレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−スレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−{[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル]オキシ}ベンゾニトリル
2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)ベンゾニトリル
5−{3−[3−(4−アミノブタノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(N−メチル−b−アラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−β−アラニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(エチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
5−{3−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(3−L−スレオニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(5−メチル−2−L−スレオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−L−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−L−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
5−(3−{3−[4−(メチルアミノ)ブタノイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(2−メチル−D−セリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[5−メチル−2−(2−メチル−D−セリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−β−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−L−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−[3−(2−D−セリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−{3−[3−(4−モルフォリニルアセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンゾニトリル
2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(3−{3−[2−(4−モルフォリニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
5−(3−{3−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−[3−(3−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
メチル{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}カルバメート
N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}アセトアミド
メチル{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}カルバメート
N−{3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]プロピル}プロパンアミド
5−{3−[3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)ベンゾニトリル
N−{2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]エチル}−N’−エチルウレア
5−(3−{3−[(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)アセチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
2−(エチルオキシ)−5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
2−(エチルオキシ)−5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(エチルオキシ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−{3−[3−(2−メチルアラニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
5−(3−{2−[2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−2−オキソエチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
5−[3−(2−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−{N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−{N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(2−{N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
5−[3−(2−グリシル−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール
5−[3−(3−グリシル−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
{2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミン
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
2−[6−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−(プロピルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−メチルプロパンアミド
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド
(2R)−3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−2−ヒドロキシ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]プロパンアミド
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル
2−[6−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
2−[6−(5−{5−シアノ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{3−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[5−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アセトアミド
5−(5−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(3−{3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)グリシル]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)−1,3−プロパンジオール
5−[3−(3−グリシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アセトアミド
2−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンザゼピン−3−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アセトアミド
塩酸5−[3−(3−{N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
塩酸5−[3−(3−{N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]グリシル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
塩酸5−[3−(2−{N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]グリシル}−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{3−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−7−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
5−(5−{2−[N−(2−ヒドロキシエチル)グリシル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル
2−({2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−2−オキソエチル}アミノ)エタノール
2−[6−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]−1,3−プロパンジオール
又はこれらの塩から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。 - 5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル又はその薬学上許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- 5−(3−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル又はその薬学上許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- 5−(5−{2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル又はその薬学上許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- S1P1受容体により媒介される病態又は障害を治療するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病である、請求項7に記載の使用。
- 病態が乾癬である、請求項8に記載の使用。
- S1P1受容体により媒介される病態又は障害を治療するために使用する薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病である、請求項10に記載の使用。
- 病態が乾癬である、請求項11に記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 治療上安全で且つ有効な量の式(I)の化合物又はその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む、S1P1受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における、病態又は障害の治療方法。
- 病態が乾癬である、請求項14に記載の治療方法。
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