JP2022512694A - ピペラジニル-エトキシ-ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表す]で示されるピペラジニル-エトキシブロモフェニル化合物を調製するための方法に関する。
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表す]で示される化合物を調製するための方法に関する。
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表し、
R4及びR5は、水素、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は、これらを有する酸素原子と共に、1~4個の直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基により置換されていてもよい環を形成する]で示されるピペラジニル-エトキシフェニルボロン酸化合物を調製するための方法に関する。
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表し、
R4及びR5は、水素、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は、これらを有する酸素原子と共に、1~4個の直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基により置換されていてもよい環を形成する]で示される化合物を調製するための方法に関する。
本発明の特定の実施態様は、式(I):
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表す]で示される化合物を調製するための方法であって、
式(IV):
式(I)の化合物の一ハロゲン化水素酸塩としての単離は、好ましくは、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル又は酢酸エチル中で、更に好ましくは、tert-ブチルメチルエーテル中で行われる。
式(I)の化合物の二ハロゲン化水素酸塩としての単離は、好ましくは水中で行われる。
本発明の特定の実施態様は、式(IV):
[式中、R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表す]で示される化合物が、式(VI):
本発明の特定の実施態様は、式(VI):
[式中、R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表す]で示される化合物が、式(VII):
本発明の特定の実施態様は、式(II):
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表し、
R4及びR5は、水素、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は、これらを有する酸素原子と共に、1~4個の直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基により置換されていてもよい環を形成する]で示される化合物を調製するための方法であって、
式(I):
[式中、R4及びR5は、前記と同義であり、そしてRは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、又は(C0-C6)アルキル-B(OR4)(OR5)基を表す]で示されるボロン酸エステルと反応させる工程を含む方法に関する。
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表し、
R4及びR5は、水素、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は、これらを有する酸素原子と共に、1~4個の直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基により置換されていてもよい環を形成する]で示される化合物を調製するための方法であって、式(VII):
[式中、R4及びR5は、式(II)と同義であり、そしてRは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、又は(C0-C6)アルキル-B(OR4)(OR5)基を表す]で示されるボロン酸エステルの存在下でのホウ素化反応に付すと、式(II)の化合物が生成することを特徴とする方法に関する。
[式中、R4及びR5は、これらを有する酸素原子と共に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル環を形成し、そしてRは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、又は(C0-C6)アルキル-B(OR4)(OR5)基を表す]で示されるボロン酸エステルの存在下でのホウ素化反応に付すと、式(III)の化合物が生成することを特徴とする方法に関する。
- 面倒な精製を必要とせずに、単純で低コストの出発物質から出発して、優れた収率で工業規模で、式(I)の化合物が得られる;
- 面倒な精製を必要とせずに、単純で低コストの出発物質から出発して、優れた収率で工業規模で、式(II)の化合物、更に詳細には式(III)の化合物が得られる;
- 揮発性の中間体、更には可燃性が高く爆発の可能性のある試薬の使用を回避できる;
- 標準的な結晶化法を使用して、高レベルの純度を達成できる。
有利には、化合物1又は化合物2は、式(II)の化合物又は式(III)の化合物の調製の過程で1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用することによって得られる。
好ましくは、反応物は、適切な機械的撹拌機又は撹拌器を使用して、反応期間中、撹拌される。反応は、温度、希釈容量、触媒、反応混合物中の物質の濃度及び/又は性質に応じて、約2時間~約24時間以上実施することができる。本明細書に使用されるとき「約」という用語は、+/-5%、特に+/-2%、更に詳細には+/-1%を意味する。
記載される化合物の構造は、通常の分光法によって確認された。例えば、1H NMRデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク(CDCl3では7.26ppm)を使用して、100万分の1(ppm)で与えられるデルタ値の形式になっている。分裂パターンは、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)、br又はbrs(ブロードシングレット)として指定される。
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、何ら限定するものではない。
ジオキサン(12.5mL)中の1-ブロモ-2-クロロ-3-メチルベンゼン(5.00g;24.33mmol)の溶液及び水(12.5mL)中の水酸化カリウム(2.25g;40.14mmol)の溶液を窒素で15分間脱気した。溶液を合わせた。t-BuXPhos(827mg;1.95mmol)及びPd2(dba3)(446mg;0.48mmol)を加え、反応混合物を密閉チューブ内で100℃で35分間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。水相を1N NaOH溶液で逆抽出し、3N 塩酸溶液でpH4に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として与えた(2.8g、収率80%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.97-7.11 (m, 1H); 6.73-6.90 (m, 2H); 5.88 (brs, 1H); 2.37 (s, 3H)
ジクロロメタン(1.94L;2容量)中の臭素(1089g;6.82mol)の溶液を、ジクロロメタン(5.35L;5.5容量)及び酢酸(2.43L;2.5容量)の混合物中の2-クロロ-3-メチルフェノール(972g;6.82mol)(上記の実施例1に記載されたとおり得ることができる)の溶液に0℃で加えた。0℃で15分間撹拌後、反応混合物を室温で温め、水及び5% KHCO3溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、生成物を濃縮乾固により得て、次の工程にそのまま持ち越した(1.44kg;95%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ ppm 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8
LC-MS [ESI-] m/z: 219.0, 219.8 [M+H]+
溶媒中の臭素化剤(1当量)の溶液を0℃で溶媒中の2-クロロ-3-メチルフェノール(100mg)の溶液に加えた。0℃で15分間撹拌後、反応混合物を水及び5% KHCO3溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、生成物を濃縮乾固により得て、次の工程にそのまま持ち越した。期待される生成物の構造は1H NMRによって確認され、デルタ値は上記の実施例2で見られたものと同じである。
1,4-ジオキサン(710mL;2.0容量)及び水(2150mL;6.0容量)中の1-ブロモ-2-クロロ-3-メチルベンゼン(354g;1.72mol)及び水酸化カリウム(242g;4.30mol)の溶液を撹拌下で窒素で15分間脱気した。t-BuXphos(29.2g;0.069mol)及びPd2(dba)3(15.8g;0.017mol)を加え、懸濁液を60分間加熱還流(90~95℃)した。反応の完了はHPLCにより確認された。得られた懸濁液を20~25℃に冷却した。tert-ブチルメチルエーテル(800mL)を加え、二相混合物を10~15分間撹拌した。セライトのパッドで濾過することにより触媒残渣を除去し、濾滓をtert-ブチルメチルエーテル及び1N水酸化カリウム溶液で濯いだ。水相をtert-ブチルメチルエーテルで3回洗浄し、次に12N塩酸溶液でpH1~2に酸性化した。溶液をジクロロメタンで3回抽出し、次の工程で適切な濃度ではめ込むために、次に溶液の容量をジクロロメタンで調整した(1153mL、フェノールに対して5.0容量)。溶液中の2-クロロ-3-メチルフェノールの濃度は、定量的GC-FID分析によって決定された(128.1mg/mL;230.6g;1.617mol)。
2-クロロ-3-メチルフェノールの溶液を5.0Lの反応器に仕込み、酢酸(584mL;フェノールに対して2.5容量)を加えた。次に溶液を窒素下で-10℃/-15℃に冷却して、ジクロロメタン(477mL;フェノールに対して2.1容量)中の臭素(258.5g;1.617mol)の溶液を、-13℃~-7℃の間で70分で加えた。ジクロロメタン(20mL;0.06容量)中の追加の臭素(3.5g;0.022mol)を加えた。水(1.4L)を-11℃~2℃の間で10分で加えた。溶液を20~25℃に温め、亜硫酸水素ナトリウム(50g;0.48mol)を加えた。溶液を15~20分間撹拌した。相を分離し、次に水相をジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を水で2回、10%重炭酸カリウム溶液及び食塩水で2回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。残滓をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留1,4-ジオキサンをヘプタンと共沸させて、標題の生成物を淡褐色の固体として与えた(353g、粗収率:92.6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ ppm 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8
LC-MS [ESI-] m/z: 219.0, 219.8 [M+H]+
アニソール(320mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホン酸メチル(592g;3.18mol)の溶液をアニソール(6.4L)中の1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(389g;3.47mol)の溶液に15分かけて加えた。70℃で1時間撹拌後、激しい撹拌下で、Cs2CO3(1130g;3.466mol)を5分かけて何回かに分けて加えた。アニソール(0.64L)中の4-ブロモ-2-クロロ-3-メチルフェノール(640g;2.89モル)(上記の実施例2又は3に記載されたとおり得られた)の溶液を10分かけて加えた。反応混合物を140℃で6時間撹拌した。室温に冷却後、tert-ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、混合物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた生成物溶液を次の工程のために保持した。
tert-ブチルメチルエーテル(1.28L)及びエタノール(219mL;3.75mol)の混合物を、混合物の温度を25℃未満に保ちながら、塩化アセチル(272g;3.46mol)の溶液に30分かけて加えた。30分間撹拌後、得られた溶液を室温で1時間かけて、上記で得られた有機相に加えた。得られた懸濁液を1時間撹拌後、生成物を濾過により収集し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、1N NaOH水溶液をアルカリ性になるまで加えた。分離後、水層をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。2-メチルテトラヒドロフランを加え、セライトパッドで濾過した後、濾滓を2-メチルテトラヒドロフランで洗浄して、溶媒を蒸発させると、琥珀色の油(894g;89%)が生成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 2.63 (brs, 4H); 2.47 (s, 4H); 2.37-2.45 (m, 2H); 2.25 (s, 3H)
アニソール(235mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホン酸メチル(435g;2.34mol)の溶液をアニソール(4.7L)中の1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(286g;2.55mol)の溶液に15分かけて加えた。白色の濃厚な懸濁液を70℃に60分間加熱した。炭酸セシウム(831g;2.55mol)を一度に加え、次にアニソール(470mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-3-メチルフェノール(470g;2.12mol)(上記の実施例2又は3に記載されたとおり得られた)の溶液を70℃で12分で加えた。褐色の懸濁液を140℃に6時間加熱し、HPLCにより反応の完了を確認した。水、tert-ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、二相混合物を10分間撹拌した。層を分離し、次に水相をtert-ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルの1:1混合物で抽出した。プールした有機相を食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで約30分間乾燥させた。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、次に濾滓をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。遊離塩基の溶液を別に取っておいた。
塩化アセチル(200g;2.55mol)を、エタノール(127g;2.76mol)及びtert-ブチルメチルエーテル(940mL)の冷却(0~5℃)混合物に3℃~12℃の間で35分で加えた。溶液を30分間撹拌し、次にこれを20℃~25℃の間で60分で遊離塩基の溶液に加えた。白色の懸濁液を20~25℃で60分間撹拌し、次にブフナーフィルターで濾過することにより固体を収集し、濾滓をtert-ブチルメチルエーテルで2回洗浄した。濾滓をフラスコに戻し、tert-ブチルメチルエーテル中で60分間粉砕した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓をtert-ブチルメチルエーテルで2回洗浄した。固体を真空下で70~75℃で、恒量が観測されるまで乾燥させて、GC-FIDにより純度97.1%のオフホワイト色の固体(761g、収率:93.2%)として標題の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.10 (brs, 1H); 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.27 (brs, 2H); 3.39 (brs, 10H); 2.72 (brs, 3H); 2.44 (s, 3H)
蒸留モードに設定された22L丸底フラスコに、1-[2-(4-ブロモ-2-クロロ-3-メチルフェノキシ)エチル]-4-メチルピペラジン、HCl塩(1490g;3.88mol)(上記の実施例6に記載されたとおり得られた)及び水(14.9L)を仕込んだ。水を部分的に蒸留して(2.98L)、50~55℃及び40~45Torrでの共沸により残留アニソールを除去した。溶液を45℃に冷却し、次に12N塩酸(646mL;7.76mol)を5分で加えた。週末にかけて溶液をゆっくりと20~25℃まで冷却した。次に懸濁液を0~5℃に冷却し、ブフナーフィルターで濾過して、フラスコを冷(0~5℃)水(250mL)で濯いだ。濾滓をアセトンで2回洗浄した。固体をフラスコに戻し、アセトン中で90分間粉砕した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓をアセトンで2回洗浄した。固体を真空下75~80℃で24時間乾燥させて、GC-FIDにより純度99.9%の白色固体(1471g、収率:90.2%)として標題の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.91-13.60 (m, 2H); 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.45 (brs, 2H); 3.58 (brs, 10H); 2.79 (brs, 3H); 2.44 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD, D2O): δ ppm 153.7, 137.9, 132.0, 124.6, 118.0, 113.7, 65.3, 56.9, 51.2, 50.8, 43.7, 20.8
実施例5に記載されたとおり得られた(又は実施例6又は7の遊離塩基への変換から得られた)1-[2-(4-ブロモ-2-クロロ-3-メチルフェノキシ)エチル]-4-メチルピペラジン(800.0g;2.30mol)、及び2-メチルテトラヒドロフラン(5.6L)を、窒素下で12Lの3つ口丸底フラスコに仕込んだ。アセトン-ドライアイス浴を使用して、溶液を-72℃~-76℃の間に冷却した。温度を-62℃~-74℃の間に保ちながら、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウムの溶液(1196mL;2.99mol)を1.5時間かけて加えた。得られた黄色の溶液を-72℃~-76℃の間で1時間撹拌した。次に反応混合物を-65℃~-76℃の間に保ちながら、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3,2-ジオキサボロラン(556g;2.99mol)を45分かけて加えた。反応混合物を-65℃~-76℃の温度で1時間撹拌した。反応の完了はHPLCによって観察された。次に反応混合物を-25℃に温めた。次にメタノール(200mL)を15分かけて加えた。この溶液を、水(4L)中の塩化アンモニウム(369g;6.90mol)の溶液に注ぎ入れた。相を分離した。有機相を水で洗浄し、次に直接蒸発乾固して無色の油状物を与えた。ヘプタン(2.80L)を加えて、35~40℃で油状物を希釈すると、直ぐに結晶化が起こった。懸濁液を35~40℃で1時間撹拌し、次に5℃に1時間冷却した。固体を濾過により収集し、次にヘプタンで洗浄した。湿った濾滓を高真空下で40~50℃で恒量になるまで乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた(2.200kg、合計3バッチでの収率85%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.64 (brs, 3H); 2,58 (s, 4H); 2.38-2.50 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 1.30 (s, 12H)
1,4-ジオキサン(200mL)中の、実施例5に記載されたとおり得られた(又は実施例6又は7の遊離塩基への変換から得られた)1-[2-(4-ブロモ-2-クロロ-3-メチルフェノキシ)エチル]-4-メチルピペラジン(20.1g;58mmol)の溶液を20分間窒素で脱気した。酢酸カリウム(19.3g;197mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(17.8g;70mmol)を加え、懸濁液を再び20分間脱気した。Pd(PPh3)2Cl2(814mg;1.16mmol)を加え、懸濁液を100℃に2時間加熱した。反応の完了はHPLCにより確認された。懸濁液を20~25℃に冷却して、トルエン(100mL)を加えた。懸濁液をセライト(15g)で濾過し、濾滓をトルエン(40mL)で濯いだ。活性炭(4.0g)を溶液に加え、1時間撹拌した。懸濁液をセライト(15g)及びシリカゲル(15g)で濾過し、次に濾滓をトルエン(40mL)で濯いだ。溶液を濃縮乾固し、ヘプタン(100mL)を加え、濃縮乾固し、この操作をもう一度繰り返した。残渣をヘプタン(150mL)に溶解し、活性炭(4.0g)で60分間処理した。懸濁液をセライト(15g)で濾過し、濾滓をヘプタン(2×20mL)で2回濯いだ。溶液を濃縮乾固し、残渣にヘプタン(40mL)を加え、生成物を20~25℃で4時間かけて結晶化させた。懸濁液を0~5℃に1時間冷却し、生成物を濾過により収集した。濾滓を冷(0~5℃)ヘプタン(20mL)で洗浄し、恒量になるまで固体を35~40℃で乾燥させて、生成物10.1gを白色固体として与えた。母液を濃縮乾固し、次にヘプタン(20mL)を残渣に加え、生成物を20~25℃で4時間かけて結晶化させた。懸濁液を1時間かけて0~5℃に冷却し、生成物を濾過により収集した。濾滓を冷(0~5℃)ヘプタン(10mL)で洗浄し、次に恒量になるまで固体を35~40℃で乾燥させて、生成物5.6gを白色固体として与えた。2つの収量を合わせて合計15.7g(収率69%)を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12H)
酢酸エチル(10容量)中の1-[2-(4-ブロモ-2-クロロ-3-メチルフェノキシ)エチル]-4-メチルピペラジン二塩酸塩(1000g;1当量;実施例7に記載されたとおり得られた)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(784g;1.3当量)、酢酸カリウム(1284g;5.5当量)及びPd(PPh3)2Cl2(50g;0.03当量)を窒素下で加えた。撹拌下で、懸濁液を16時間加熱還流した。20℃に冷却後、反応混合物を濾過し、濾滓を酢酸エチル(1.5容量)で洗浄した。次に有機層を、AcOKでpH7に緩衝された5%のL-アセチル-システイン水溶液(10容量)で洗浄する。層分離後、有機層を2容量に濃縮し、次に真空下30℃でアセトニトリルへと溶媒の切り替えを開始した。次に温度を-10℃に下げると、結晶化が起こった。濾過後、固体を40℃で乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた(収率48%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12H)
反応器に、水(390L、6.0容量)及び水酸化カリウム(52.2kg、790.8mol)を加えて溶解した。溶解熱が冷めたら、1,4-ジオキサン(130L、2容量)及び3-ブロモ-2-クロロトルエン(65kg、316.3mol)を仕込み、撹拌下で窒素で30分間脱気した。t-BuXphos(5.38kg、12.65mol)及びPd2(dba)3(2.90kg、3.16mol)を加え、懸濁液を90分間加熱還流した。GCにより反応の完了を確認し、次に反応混合物を20~25℃に冷却した。t-ブチルメチルエーテル(146L)を加え、二相混合物を20分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾滓をt-ブチルメチルエーテル(39L、0.6容量)及び1N水酸化カリウム溶液(78L、1.2容量)で濯ぎ、次に相を分離した。水相をt-ブチルメチルエーテル(3×110.5L、3×1.7容量)で3回洗浄し、次に25~30℃下で12N塩酸でpH1~2に酸性化した。溶液をジクロロメタンで3回(1×110.5L、1.7容量及び2×42.3L、2×0.65容量)抽出した。合わせた有機層を反応器に移した。
酢酸(107.3L、1.65容量)を2-クロロ-3-メチルフェノールの溶液に加えた。溶液を窒素下で-10~-5℃に冷却し、ジクロロメタン(88L、1.35容量)中の臭素(51.1kg、319.5mol)の溶液を-10℃~-2℃の間で1.5時間で加えた。水(260L、4.0容量)を加え、混合物を20~25℃に温めた。亜硫酸水素ナトリウム(9.9kg、94.9mol)を加え、次に溶液を20分間撹拌した。相を分け、次に水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で2回、10%重炭酸カリウム溶液及び20%塩化ナトリウム溶液で2回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過して、濾滓をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を真空蒸留により除去した。残留1,4-ジオキサンをヘプタンと共沸させて、標題の生成物70.1kgを与えた。(粗収率:100.1%)
1H NMR (600MHz, CDCl3): 2.50 (s, 3H), 5.57 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)
反応器に、アニソール(701L、10.0容量)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(42.6kg、379.6mol)を仕込み、窒素下で撹拌した。p-トルエンスルホン酸メチル(64.8kg、348.0mol)を何回かに分けて加えた。反応混合物を70℃に1時間加熱した。炭酸セシウム(123.7kg、379.6mol)を一度に加え、次にアニソール(50kg)中の4-ブロモ-2-クロロ-3-メチルフェノール(70.1kg、316.33mol;実施例11に記載されたとおり得られた)を70℃で加えた。褐色の溶液を140℃に6時間加熱し、反応の完了をGCにより確認した。反応混合物を室温に冷却後、水、t-ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、二相溶液を10分間撹拌した。層を分離し、有機相を20%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、次に濾滓をt-ブチルメチルエーテルで洗浄した。遊離塩基の溶液を反応器に仕込み、後の使用のために別に取っておいた。
反応器に、t-ブチルメチルエーテル(140.2L、2.0容量)及びエタノール(19.0kg、412.4mol)を仕込み、0~5℃に冷却した。塩化アセチル(29.8kg、379.6mol)を10~15℃下で加えた。溶液を30分間撹拌し、次にこれを15℃~25℃の間で遊離塩基の溶液に加えた。白色の懸濁液を20~25℃で60分間撹拌し、次にブフナーフィルターで濾過して、濾滓をt-ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾滓及びt-ブチルメチルエーテルを反応器に戻して、60分間撹拌した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過して、濾滓をt-ブチルメチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で70~75℃で16時間乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた(101kg、収率:83.1%)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): 2.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.8-3.8 (br, 10H), 4.25 (br, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)
反応器に、水(1010L、10容量)及び1-[2-(4-ブロモ-2-クロロ-3-メチルフェノキシ)エチル]-4-メチルピペラジン一塩酸塩(101kg、262.9mol;実施例12で記載されたとおり得られた)を仕込んだ。水を部分的に蒸留して、45~50℃及び55~60Torrで共沸により残留アニソールを除去した。12N塩酸(43.8L、525.8mol)を45℃で水溶液に加えた。溶液をゆっくりと15~20℃に3時間で冷却して、更に12時間撹拌した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓を冷水(17L、0.17容量)及びアセトン(200L、2容量)で洗浄した。固体を反応器に戻し、次にアセトンを加え、懸濁液を60分間撹拌して、ブフナーフィルターで濾過した。濾滓をアセトンで洗浄し、75~80℃で24時間真空乾燥して、GC-FIDにより純度99.4%の白色固体として標題の生成物(99.5kg、90.0%)を与えた。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.2-3.9 (br, 10H), 4.47 (br, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
Claims (31)
- 式(I):
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表す]で示される化合物を調製するための方法であって、
式(IV):
[式中、R1及びR2は、前記と同義である]で示される化合物を式(V):
[式中、R3は、前記と同義であり、そしてX-は、一価のアニオン性対イオンを表す]で示される化合物と、溶媒中で、塩基の存在下で高温で反応させる工程を含む方法。 - 溶媒が、極性非プロトン性である、請求項1に記載の方法。
- 温度が、135℃より高い、請求項1に記載の方法。
- 塩基が、炭酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、一ハロゲン化水素酸塩又は二ハロゲン化水素酸塩として単離される、請求項1に記載の方法。
- 式(V)の化合物が、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンから得られる、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用することによって得られる、請求項1に記載の方法。
- 反応が、1当量の臭素化剤の存在下で行われる、請求項8に記載の方法。
- 臭素化剤が、臭素である、請求項8に記載の方法。
- 溶媒が、酢酸、ジクロロメタン、メタノールと硫酸との混合物、酢酸とジクロロメタンとの混合物から選択される、請求項8に記載の方法。
- 反応が、式(VI)の化合物を約10~約20容量の有機溶媒又は有機溶媒の混合物で希釈することによって実施される、請求項8に記載の方法。
- 遷移金属錯体が、パラジウム触媒及び配位子を含むパラジウム錯体である、請求項13に記載の方法。
- 反応が、少なくとも0.01当量のパラジウム触媒の存在下で実施される、請求項14に記載の方法。
- 反応が、少なくとも0.03当量の配位子の存在下で実施される、請求項14に記載の方法。
- 塩基が、水酸化物塩である、請求項13に記載の方法。
- 溶媒が、1,4-ジオキサン又は水と1,4-ジオキサンとの混合物である、請求項13に記載の方法。
- 式(IV)の化合物への式(VII)の化合物の変換が、式(VI)の化合物を単離することなく直接実施される、請求項8~18のいずれか一項に記載の方法。
- 式(II):
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表し、
R4及びR5は、水素、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は、これらを有する酸素原子と共に、1~4個の直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基により置換されていてもよい環を形成する]で示される化合物を調製するための方法であって、
請求項1に記載の方法により得られる式(I):
[式中、R1、R2及びR3は、前記と同義である]で示される化合物を、式(VIII):
[式中、R4及びR5は、前記と同義であり、そしてRは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、又は(C0-C6)アルキル-B(OR4)(OR5)基を表す]で示されるボロン酸エステルと反応させる工程を含む方法。 - 反応が、Rが、水素原子、ヒドロキシ基、又は直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基を表す、式(VIII)の化合物の、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での塩基の存在下での作用からなる、請求項20に記載の方法。
- 反応が、Rが、(C0-C6)アルキル-B(OR4)(OR5)基を表す、式(VIII)の化合物の、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での塩基及びパラジウム錯体の存在下での作用からなる、請求項20に記載の方法。
- 式(II):
[式中、
R1及びR2は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
R3は、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表し、
R4及びR5は、水素、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は、これらを有する酸素原子と共に、1~4個の直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルキル基により置換されていてもよい環を形成する]で示される化合物を調製するための方法であって、式(VII):
[式中、R1及びR2は、前記と同義である]で示される化合物を、溶媒中で遷移金属錯体及び塩基の存在下でのヒドロキシル化反応に付すと、式(VI):
[式中、R1及びR2は、前記と同義である]で示される化合物が生成し、
そしてこの式(VI)の化合物を、溶媒中で臭素化剤の存在下での位置選択的一臭素化反応に付すと、式(IV):
[式中、R1及びR2は、前記と同義である]で示される化合物が生成し、
そしてこの式(IV)の化合物を、溶媒中で高温で塩基及び式(V):
[式中、R3は、前記と同義であり、そしてX-は、一価のアニオン性対イオンを表す]で示される化合物の存在下で反応させると、式(I):
[式中、R1、R2及びR3は、前記と同義である]で示される化合物が生成し、
そしてこの式(I)の化合物を、式(VIII):
[式中、R4及びR5は、式(II)と同義であり、そしてRは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1-C6)アルコキシ基、又は(C0-C6)アルキル-B(OR4)(OR5)基を表す]で示されるボロン酸エステルの存在下でのホウ素化反応に付すと、式(II)の化合物が生成することを特徴とする方法。 - R1が、直鎖又は分岐(C1-C6)アルキル基を表し、R2が、ハロゲン原子を表し、そしてR3が、メチル基を表す、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- R1及びR3が、メチル基を表し、そしてR2が、塩素原子を表す、請求項24に記載の方法。
- 式(I)の化合物又は式(II)の化合物の合成において使用するための、請求項13に記載の式(VII)の化合物。
- 2-{[5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又は2-{[5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸の合成において使用するための、R1及びR3が、メチル基を表し、そしてR2が、塩素原子を表す、請求項13に記載の式(VII)の化合物。
- 式(I)の化合物又は式(II)の化合物の合成において使用するための、請求項1に記載の式(V)の化合物。
- 2-{[5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又は2-{[5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸の合成において使用するための、R3が、メチル基を表す、請求項1に記載の式(V)の化合物。
- 式(II)の化合物を使用することによる、2-{[5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又は2-{[5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸の合成のための方法であって、式(II)の化合物が、請求項25に記載の方法によって得られることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の式(II)の化合物の調製の過程で1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを使用することによる、2-{[5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又は2-{[5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸の合成のための方法。
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