MX2012010668A - 3-oxo-3,9-dihidro-1h-cromeno[2, 3-c]pirrolos como activadores de glucocinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I), en donde los substituyentes son como aquellos descritos en la especificación. Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, son útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, la diabetes mellitus del tipo II.

Description

3-0X0-3, 9-DIHIDR0-1H-CR0MEN0 [2, 3 -C] PIRROLOS COMO ACTIVADORES DE GLUCOCINASA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia y/o la profilaxis en un mamífero, y en particular a los activadores de la glucocinasa útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos metabólicos tales como la diabetes mellitus del tipo II.

La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde : Ri y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F y OCH3 ; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo , y heterocicloalquilo ; y R4 es un heteroarilo substituido o no substituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo de amina adyacente, con al menos un heteroátomo que es el REF.234547 nitrógeno, que está adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, el heteroarilo substituido está substituido en una posición diferente, adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con el halógeno, alquilo inferior, éster, ciano, ácido, cicloalquilo, arilo, y un CH2-arilo, heterocicloalquilo o -CH2-heterocicloalquilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

La glucocinasa (GK, por sus siglas en inglés) es una de las cuatro hexocinasas que son encontradas en los mamíferos. Las hexocinasas catalizan la primera etapa en el metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de la glucosa a la glucosa- 6 -fosfato . La glucocinasa tiene una distribución celular limitada, que es encontrada principalmente en las células ß pancreáticas y las células parenquimales del hígado. Además, la GK es una enzima para el control de la velocidad para el metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células que ya se sabe que desempeñan papeles críticos en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo completo. La concentración de la glucosa en la cual la GK demuestra una actividad a la mitad del máximo es de aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexocinasas están saturadas con glucosa a una concentración mucho más baja (< 1 mM) . Por lo tanto, el flujo de la glucosa a través de la ruta de GK se eleva cuando la concentración de la glucosa en la sangre se incrementa desde los niveles en el ayuno (5 mM) hasta los niveles postprandiales («10-15 mM) después de una comida que contiene carbohidratos. Estos descubrimientos contribuyeron desde hace una década a la hipótesis de que la GK funciona como un sensor de la glucosa en las células ß y los hepatocitos. En los años recientes, los estudios en los animales transgénicos , han confirmado que la GK realmente desempeña un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo completo. Los animales que no expresan la GK murieron dentro del transcurso desde algunos días del nacimiento con una diabetes severa mientras que los animales que sobreexpresan la GK tienen una tolerancia a la glucosa mejorada. Un incremento en la exposición a la glucosa está relacionado a través de la GK en las células ß con una secreción de la insulina incrementada y en los hepatocitos con una deposición del glucógeno incrementada, y quizás con una producción reducida de la glucosa.

El descubrimiento de que la diabetes de inicio en la madurez del tipo II de los jóvenes (MODY-2, por sus siglas en inglés) es provocada por la pérdida de las mutaciones de las funciones en el gen de GK lo que sugiere que la GK también funciona como un sensor de la glucosa en los seres humanos . La evidencia adicional que soporta un importante papel para la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en los seres humanos fue provista por la identificación de los pacientes que expresan una forma mutante de la GK con una actividad enzimática incrementada. Estos pacientes exhiben una hipoglucemia asociada con un nivel inapropiadamente elevado de la insulina en el plasma. Aunque las mutaciones del gen de GK no son encontradas en la mayoría de los pacientes con la diabetes del tipo II, los compuestos que activan la GK y, por esto, incrementan la sensibilidad del sistema sensor de GK todavía serán útiles en el tratamiento de la hiperglucemia, característica de todas las diabetes del tipo II. Los activadores de 'la glucocinasa incrementarán el flujo del metabolismo de la glucosa en las células ß y los hepatocitos, lo cual estará relacionado con la secreción de la insulina incrementada. Tales agentes podrían ser útiles para el tratamiento de la diabetes del tipo II.

Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico.

La presente invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Cuando se utilice aquí, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburos alifáticos, saturados, monovalentes, de cadena recta o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical mono o policarbocíclico, monovalente, de tres a diez, preferentemente tres a seis átomos de carbono. Este término es ejemplificado adicionalmente por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bornilo, adamantilo, indenilo y semejantes. En una modalidad preferida, las porciones de "cicloalquilo" pueden estar substituidas opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro substituyentes con el entendimiento de que los substituyentes no están substituidos, a su vez, a menos que se indique adicionalmente en los Ejemplos o reivindicaciones posteriores. Cada substituyente puede ser independientemente, por ejemplo, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, hidroxilo u oxígeno (0=) a menos que se indique específicamente de otra manera. Los ejemplos de las porciones de cicloalquilo incluyen, pero no están limitadas a, ciclopropilo sustituido opcionalmente, ciclobutilo sustituido opcionalmente, ciclopentilo sustituido opcionalmente, ciclopentenilo sustituido opcionalmente, ciclohexilo sustituido opcionalmente, ciclohexileno sustituido opcionalmente, cicloheptilo sustituido opcionalmente.

El término "heterocicloalquilo" denota un anillo de alquilo mono o policíclico, en donde uno, dos o tres de los átomos del anillo de carbono son reemplazados por un heteroátomo tal como N, 0 o S. Los ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 , 3 -dioxanilo y semejantes. Los grupos de heterocicloalquilo pueden estar substituidos o no substituidos y la fijación puede ser a través de su marco de carbono o por medio de su(s) heteroátomo (s) en donde sea apropiado, con el entendimiento que los substituyentes no están sustituidos, a su vez, adicionalmente a menos de que sea indicado de otra manera en los Ejemplos o reivindicaciones posteriores.

El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificada de uno a nueve átomos de carbono, preferentemente uno a seis átomos de carbono. Este término es ejemplificado adicionalmente por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3 -metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y semejantes.

El término "cicloalquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de cicloalquilo de tres a diez, preferentemente de tres a seis átomos de carbono.

El término "arilo" se refiere a un radical mono o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno, 1, 2-dihidronaftaleno, indanilo, lH-indenilo y semejantes.

Los grupos de alquilo, alquilo inferior y arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, los mismos generalmente serán, por ejemplo, de 1 a 4 substituyentes presente, con el entendimiento de que los substituyentes no están sustituidos, a su vez, de manera adicional, a menos de que sea indicado de otra manera en los Ejemplos o reivindicaciones posteriores. Estos substituyentes pueden formar opcionalmente un anillo con el grupo de alquilo, alquilo inferior o arilo al cual los mismos están conectados. Los substituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbono tales como alquilo, arilo, arilalquilo; átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo) ; grupos que contienen oxígeno tales como los alcoholes (por ejemplo hidroxilo, hidroxialquilo, aril (hidroxil) alquilo) , éteres (por ejemplo alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, más preferentemente, por ejemplo metoxi y etoxi) , aldehidos (por ejemplo carboxaldehídos) , cetonas (por ejemplo alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo) , ácidos (por ejemplo carboxi, carboxialquilo) , derivados de ácidos tales como los ésteres (por ejemplo alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi , alquilcarbolinoxialquilo) , amidas (por ejemplo aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo) , carbamatos (por ejemplo alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi , mono o di-alquilaminocarboniloxi , arilaminocarboniloxi) y ureas (por ejemplo mono o di-alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino) ; grupos que contienen nitrógeno tales como las aminas (por ejemplo amino, mono o di-alquilamino, aminoalquilo, mono o di-alquilaminoalquilo) , azidas, nitrilos (por ejemplo ciano, cianoalquilo) , nitro; grupos que contienen azufre tales como los tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo) ; y los grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos, (por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo,. isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo) .

El término "heteroarilo" , se refiere a un radical mono o policíclico, aromático, de 5 a 12 átomos que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, y S, con el resto de los átomos del anillo que son C. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo pueden ser reemplazados con un grupo carbonilo.

El grupo heteroarilo descrito anteriormente puede ser sustituido independientemente con uno, dos, o tres substituyentes, con el entendimiento que los substituyentes no están sustituidos a su vez, adicionalmente a menos que se indique de otra manera en los Ejemplos o reivindicaciones posteriores. Estos substituyentes pueden formar opcionalmente un anillo con el grupo de heteroarilo al cual los mismos están conectados. Los substituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbono tales como alquilo, cicloalquilo, arilo, y alquilarilo; átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo) ; grupos que contienen oxígeno tales como los alcoholes (por ejemplo hidroxilo, hidroxialquilo, aril (hidroxil) alquilo) , éteres (por ejemplo alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo) , aldehidos (por ejemplo carboxaldehídos) , cetonas (por ejemplo alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo) , ácidos (por ejemplo carboxi, carboxialquilo) , derivados de ácidos tales como los ésteres (por ejemplo alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi , alquilcarbolinoxialquilo) , amidas (por ejemplo aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo) , carbamatos (por ejemplo alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi , mono o di-alquilaminocarboniloxi , arilaminocarboniloxi) y ureas (por ejemplo mono o di-alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino) ; grupos que contienen nitrógeno tales como las aminas (por ejemplo amino, mono o di-alquilamino, aminoalquilo, mono o di-alquilaminoalquilo) , azidas, nitrilos (por ejemplo ciano, cianoalquilo) , nitro; grupos que contienen azufre tales como los tioles, tioéteres, sulfóxidos o sulfonas (por ejemplo, alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo) ; y los grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos , (por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofu-ranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo) ; y -CH2-heterocicloalquilo .

Cuando se utilice aquí, el término "alcoxi" significa alquil-O; y "alcoilo" significa alquil-CO-. Los grupos de los substituyentes de alcoxi o los grupos de los substituyentes que contienen alcoxi pueden ser substituidos por ejemplo, por uno o más grupos alquilo con el entendimiento de que los substituyentes no están sustituidos, a su vez, adicionalmente a menos que se indique de otra manera en los ejemplos o reivindicaciones posteriores.

Cuando se utilice aquí, el término "halógeno" significa un radical de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un radical de flúor, cloro o bromo, y más preferentemente un radical de flúor o cloro.

Cuando se utilice aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . Las sales pueden ser preparadas a partir de los ácidos no tóxicos y las bases farmacéuticamente aceptables incluyendo los ácidos y las bases orgánicas e inorgánicas. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, los ácidos acético, bencenesulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y semejantes. Se prefieren particularmente los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico . Las sales de las bases adecuadas incluyen las sales de metales alcalinos (por ejemplo de sodio y potasio) , de metales alcalinotérreos (por ejemplo de calcio, magnesio) , y de aluminio.

Cuando se utilice aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" indica que el portador indicado no tiene propiedades que podrían provocar que el especialista médico de manera razonablemente prudente evite la administración de la misma a un paciente, tomando .en consideración la enfermedad , o las condiciones que van a ser tratadas y las rutas respectivas de administración.

Cuando se utilice aquí, el término "terapéuticamente efectivo" significa una cantidad del fármaco, o una combinación o una composición, que es efectiva para producir un efecto terapéutico deseado durante la administración a un paciente.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ri y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ri es H.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Rx es Cl .

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ri es OCH3.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es H.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es Cl.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es OCH3.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es alquilo inferior.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es 2 -propilo.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es cicloalquilo inferior.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es ciclohexilo o ciclopentilo .

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es 2-propilo o ciclohexilo .

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es ciclohexilo.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 ciclopentilo.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es un heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, tiazolilo, y pirrolilo, el heteroarilo sustituido está sustituido en una posición diferente que la adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con el halógeno, alquilo inferior, éster, ciano, ácido, cicloalquilo, arilo, -CH2-arilo, heterocicloalquilo o -CH2-heterocicloalquilo .

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es un heteroarilo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, tiazolilo, y pirazolilo, el heteroarilo sustituido está sustituido en una posición diferente que la adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con un halógeno, un éster, o alquilo inferior .

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es un heteroarilo substituido o no substituido que es el piridinilo o tioazolilo, el heteroarilo sustituido está sustituido en una posición diferente que la adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con cloro o éster metílico.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es pirazolilo sustituido en una posición diferente que la adyacente para la conexión del átomo de carbono con alquilo inferior, el alquilo inferior está sustituido una o dos veces por hidroxilo .

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Rx y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3; R3 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior; y R4 es un heteroarilo substituido o no substituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo de amina adyacente, con al menos un heteroátomo que es el nitrógeno, que está adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, el heteroarilo substituido está substituido en una posición diferente, adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con el halógeno, alquilo inferior, éster, ciano, ácido, cicloalquilo, arilo, -CH2-arilo, heterocicloalquilo o -CH2-heterocicloalquilo .

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Rx y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3 ; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: 2-propilo, ciclohexilo, y ciclopentilo; y R4 es un heteroarilo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, tiazolilo y pirazolilo, el heteroarilo sustituido está sustituido en una posición diferente que la adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con halógeno, un éster, o alquilo inferior.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o a una* sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri y R2 son cada uno independientemente H o OCH3 ; R3 es 2 -propilo o cicloalquilo inferior; y R4 es una pirazina o pirazolilo substituido o no substituido .

En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol - 2 - il ) - 3 - ciclohexil -N-piridin-2 - il -propionamida ; (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] pirrol- 2 -il) -3 -ciclohexil-N- tiazol-2-il-propionamida; Piridin-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentarioico; (5-Cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S)-2-(8-cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol -2 - il) -4 -metil-pentanoico; Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- ( 8 -cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoilamino] -nicotínico; (S) -3 -Ciclohexil-2- (8-metoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -N-piridin-2-il-propionamida; (S) -N- (5-Cloro-piridin-2-il) -3 -ciclohexil-2 - (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -propionamida; (S) -3 -Ciclohexil-2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [ 2 , 3-c] pirrol-2-il) -N-tiazol-2-il-propionamida; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -3 -ciclohexil-2- (8-metoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-??-cromeno [2 , 3 -c] irrol-2-il) propionilamino] -nicotínico; Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-??-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoilamino] -nicotínico; (S) -3 -Ciclohexil-2- (5 , 8-dimetoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -N-piridin-2- il-propionamida; (S) -N- (5-Cloro-piridin-2-il) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -pro ionamida; (S) -3 -Ciclohexil-2- ( 5 , 8-dimetoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -N-tiazol-2-il-propionamida; Ester metílico del. ácido 6- [ (S) -3-ciclohexil-2-(5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -propionilamino] -nicotínico; (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S)-2-(5,8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico ; Piridin-2-ilamida del ácido (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2- il) -4-metil-pentanoico; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3 -c] irrol-2- il) -4-metil-pentanoilamino] -nicotínico; (S) -2- (5-Cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] irrol-2-il) -3 -ciclohexil-N-piridin-2-il-propionamida; (S) -2- (5-Cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] irrol-2-il) -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida; Éster metílico del ácido 6- [ (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoilamino] -nicotínico; Piridin-2-ilamida del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo- 3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico; Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico; (S) -3-Ciclohexil-N- [1- ( (R) -2, 3 -dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH- cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -pro ionamida; y (S) -3-Ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- (3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2-il) -propionamida.

La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisoméricos o mezclas de los racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden ser obtenidas por ejemplo por la resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes quirales o un eluyente) . La invención abarca la totalidad de estas formas .

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados empezando con las materias de partida disponibles comercialmente y utilizando las técnicas y procedimientos sintéticos generales conocidos por aquellos expertos en el arte. Se describen posteriormente los esquemas de reacción adecuados para la preparación de tales compuestos. Las substancias químicas pueden ser compradas de las compañías tales como por ejemplo Aldrich, Argonaut Tecnhologies, VWR y Lancaster. Los suministros y equipos de cromatografía pueden ser comprados de compañías tales como por ejemplo AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville , VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varían Inc., Palo Alto, CA, y Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE. Biotage, ISCO y las columnas Analogix son columnas de gel de sílice preempacadas utilizadas en la cromatografía estándar.

Preferentemente, los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por el siguiente Esquema de Reacción general I .

Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 1 (cont.) Una modalidad de la presente invención proceso para la preparación de un compuesto de la presente invención que comprende las etapas de: (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para producir un compuesto de la fórmula IV; (B) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V para producir un compuesto de la fórmula VI ; (C) calentar el compuesto de la fórmula VI en la presencia de una base para producir un compuesto de la fórmula VII; (D) hidrolizar el compuesto de la fórmula VII para dar un compuesto de la fórmula VIII; y (E) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII con un compuesto de la fórmula IX para producir un compuesto de la fórmula I. modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la presente invención que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII con un compuesto de la fórmula IX para producir un compuesto de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula II, en donde Ri = R2 = H; R! =H, R2 = Cl; Ri = Cl , R2= H; R = Br, R2 = H; Ri = H, R2 = Br; Ri = H, R2 = F; Ri = F, R2 = H; R1= OCH3 , R2 = H; R± = H, R2 = OCH3; Ri = R2 = OCH3; Ri = R2 = Cl; Ri = R2 = F; Ri = OCH3 , R2 = Br; Ri = F, R2 = OCH3 ; Ri = Br, R2 = Cl; están disponibles comercialmente . Los compuestos de la fórmula II, en donde Ri = Br, R2 = Br; Rx = Cl R2 = OCH3; R1 = Br, R2 = OCH3 ; R = OCH3 , R2 = Cl; Ri = OCH3,R2 = F; Ri = Cl, R2 = Br; Rx = Br, R2 = F; R1 = F, R2 = Br; Ri = F, R2 = Cl ; Rx = Cl, R2 = F, pueden ser preparados a partir de los fenoles disponibles comercialmente correspondientes, por medio de la secuencia de reacciones descritas en el Esquema de Reacción general 2 .

Esquema de Reacción 2 MgCI2, Et3N, paraformaldehido CH3CN, reflujo 2. nBuLI, THF, -78°C a TA luego DMF, -78°C hasta TA 3. Conc. HCI, CHaOH, reflujo Los fenoles pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula II por medio de ya sea un método de MgCl2 o por medio de un método de orto-metalación como se muestra en el Esquema de Reacción 2, como se describe en Sol. Int. PCT WO 2008121602.

El compuesto de la fórmula II se puede hacer reaccionar con el éster etílico del ácido (E) -4 -oxo- ut-2-enoico disponible comercialmente (el compuesto de la fórmula III) en la presencia de cantidades catalíticas de pirrolidina y el ácido 2-nitrobenzoico a temperatura ambiente para dar los derivados del éster etílico del ácido 3 - formil-cromen-2-carboxílico, correspondientes (compuesto de la fórmula IV) .

Un compuesto de la fórmula V puede ser condensado entonces con un compuesto de la fórmula IV bajo condiciones de aminación reductora para dar un compuesto, de la fórmula VI.

Los compuestos de la fórmula V en donde R es H son aminoácidos, un número de los cuales están disponibles de las fuentes comerciales. Varios aminoácidos naturales y no naturales están disponibles comercialmente o están disponibles fácilmente por medio de varios métodos reportados en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en D . J. Ager, en Handbook of chiral chemicals, 2/a Edición, p 11-30, CRC Press). Entre estos métodos están la hidrogenación asimétrica de las enamidas correspondientes (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Ager, D. J. , Laneman, S. A., The Synthesis of Unnatural Amino Acids, in Asymmetic Catalysis on Industrial Scale, Blaser, H. -U., Schmidt, E., Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p 23), métodos de inducción asimétrica derivados de los auxiliares quirales (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Puré and App. Chem. 1983,55, 1799; Tetrahedron, 1988, 44, 5541; J. A er. Chem. Soc, 1990, 112, 401 1), métodos asimétricos que utilizan alquilaciones catalizadas por la transferencia en fase quiral (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Acc. Chem. Research 2004, 37, 506), la condensación de los aldehidos correspondientes con glicina, glicina protegida o derivados de fosfonato de glicina protegidos seguido por hidrogenación (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840), la alquilación de los diésteres del ácido 2- (acetilamino) -propanodioico con los reactivos de alquilación apropiados seguido ya sea por la resolución enzimática o descarboxilación (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Chemistry & Biology, 2006, 13, 607; Acc. Chem. Research 2004, 37, 506 y las referencias citadas allí) , y la alquilación de los ásteres de alquilo del ácido (bencidrilideno-amino) -acético con los derivados de haluros, triflato, tosilato o mesilato y la conversión de los derivados de bencidrilideno resultantes a los aminoácidos utilizando procedimientos estándares (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Med. Chem. ; 2006 49, 6074) . Los haluros, triflatos, tosilatos o mesilatos pueden ser preparados a partir de los alcoholes correspondientes utilizando cualesquiera condiciones conocidas para la conversión de un alcohol a un haluro, triflato, tosilato o mesilato. Los aldehidos pueden ser preparados por la oxidación de los alcoholes correspondientes utilizando las condiciones estándares, o por la reducción de los ácidos, ásteres, o amidas de Weinreb, correspondientes, utilizando las condiciones estándares. Los alcoholes pueden ser comprados o preparados a partir de los ácidos, ásteres, o aldehidos, correspondientes, utilizando cualesquiera condiciones conocidas para preparar un alcohol. Utilizando estos métodos, los compuestos de la fórmula V, en donde R3 son los grupos de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, pueden ser preparados.

Los aminoácidos de alquilo y cicloalquilo tales como, ciclopentil alanina, ciclohexil alanina, y ciclobutil alanina están ya sea disponibles comercialmente o están fácilmente disponibles de los haluros o tosilatos o mesilatos correspondientes por medio de los métodos generales descritos anteriormente. De manera semejante, los aminoácidos que contienen arilo y heteroarilo están ya sea disponibles comercialmente o pueden ser preparados a partir de los haluros de aril o heteroaril metilo, accesibles fácilmente, utilizando los métodos estándares descritos anteriormente. Los aminoácidos tales como, la 2,6-difluorofenil alanina, la 2-tienil alanina, el ácido 2-amino-3 -isoxazol-5 -il-propiónico, pueden ser preparados. Varias leucinas fluoro y cloro-sustituidas , por ejemplo, el ácido 2-amino-4-fluoro-4 -metil-pentanoico, el ácido 2-amino-4-cloro-4-metil-pentanoico, el ácido 2-amino- 5,.5, 5-trifluoro-4-metil-pentanoico, el ácido 2 -amino-4 , 4 -difluoro-butírico y el ácido 2-amino-4 , 4 -dicloro-butírico están fácilmente accesibles de los métodos conocidos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 923; Synthesis 1996, 12, 1419) . Alternativamente, los compuestos fluorados pueden ser preparados a partir de los alcoholes, aldehidos o cetonas correspondientes por el tratamiento con agentes fluorados tales como el trifluoruro de dietilaminoazufre (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Organic Syn. 1977, 57, 50; Chimia, 1985, 35, 134). Por ejemplo, el ácido 2 -amino-4 , 4 -difluoro-pentanoico puede ser preparado a partir de la cetona correspondiente, el éster metílico del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-4-oxo-pentanoico (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en WO 2005040142) utilizando el trifluoruro de dietilaminoazufre . El ácido 2 -amino-4 , 4 -difluoro-butírico puede ser preparado alquilando un diéster del ácido 2-(acetilamino) -propanodioico con el éster 2 , 2-difluoro-etílico del ácido trifluoro-metanosulfónico. El éster 2,2-difluoro-etílico del ácido trifluoro-metanosulfónico puede ser preparado como se describe en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en O 9964442) . El ácido 2-amino-4-hidroxi-4-metil-pentanoico, la leucina sustituida con hidroxi, pueden ser preparados a partir de la leucina sustituida apropiadamente, por medio de su reacción con la N-bromosuccinimida, como se reportó (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Tetrahedron Lett., 1990, 31, 7059) . De manera semejante, los aminoácidos fluoro-sustituidos pueden ser obtenidos por medio de los métodos conocidos (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Tetrahedron, 2004, 60, 6711). Si un gem-difluoro cicloalquilo es requerido, el mismo puede ser obtenido por medio del ceto-derivado correspondiente, utilizando el trifluoruro de dietilaminoazufre (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Organic Syn. , 1977, 57, 50; Chimia, 1985, 35, 134) . El derivado de difluorociclopentano vecinal, el éster metílico del ácido 2-amino-3- ( (IR, 3S, 4R) -3 , 4 -difluoro-ciclopentil) -propiónico puede ser preparado haciendo reaccionar el aldehido correspondiente con un derivado de fosfonato de glicina, protegido, seguido por hidrogenación (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840) . El aldehido puede ser preparado a partir del alcohol correspondiente utilizando cualquier procedimiento conocido para oxidar un alcohol a un aldehido tal como la oxidación de Swern. El alcohol correspondiente, el ( ( IR, 3S , 4R) -3 , 4 -difluoro-ciclopentil) -metanol, puede ser preparado bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en O2008111473.

Los aminoácidos que contienen cicloalcanona, por ejemplo, la ciclopentan-3-ona, pueden ser preparados utilizando el tosilato o mesilato de metilo de la ciclopentano-3 -ona, protegida apropiadamente (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en la Sol. Int. PCT WO2003095438, la Sol. Int. PCT WO2007115968) conduciendo a la preparación del aminoácido protegido, el ácido 2-amino-3- (8 , 8-dimetil-6, 10-dioxa-espiro [4.5] dec-2-il) -propiónico por medio de los métodos generales de la síntesis de los aminoácidos descritos anteriormente. Los derivados del aminoácido con un anillo de pirrolidinona en la cadena lateral tales como el ácido 2-amino-3- (2-oxo-pirrolidin-3-il) -propiónico pueden ser preparados utilizando los reportes de la literatura (W09957135) . El heterocicloalquilo que contiene el ácido 2-amino-3- (tetrahidro-piran-4-il) -propiónico del aminoácido está disponible comercialmente , mientras que el análogo correspondiente, el ácido 2-amino-3- ( tetrahidro-piran-2-il) -propiónico puede ser preparado utilizando los procedimientos reportados (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en la Sol. Int. PCT WO2001005783 ; Sol. Int. PCT O2007070201) . Los aminoácidos con el anillo de 2-tetrahidrofurano, el ácido 2-amino-3-(tetrahidro- furan-2 -il) -propiónico pueden ser preparados a partir del derivado de 2-furilo por medio de la hidrogenacion del anillo de 2-furilo y la separación del diastereómero subsiguiente utilizando los métodos estándares (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en la Sol. Int. PCT O 2004033462; Sol. Int. PCT WO9214706) .

Los aminoácidos con sistemas bicíclicos tales como los anillos de norbornilo pueden ser preparados haciendo reaccionar los aldehidos correspondientes con un derivado de fosfonato de glicina protegido seguido por hidrogenacion (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J". Org. Chem. 2005, 70, 5840). Los aldehidos pueden ser preparados a partir de los alcoholes correspondientes utilizando cualquier procedimiento conocido para oxidar un alcohol hasta un aldehido tal como una reacción de Swern. Los alcoholes correspondientes están ya sea disponibles comercialmente (tales como el 2 -norbornanometanol) o pueden ser preparados utilizando los métodos de la literatura (tales como el biciclo [2.2.1] hept-7-il-metanol, bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". ed. Chem. 2005, 48, 8103).

Los derivados de los aminoácidos de la fórmula V en donde R3 es cicloalquilo substituido con un flúor sobre el átomo de carbono de fijación del anillo de metina, tales como el ácido 2-amino-3- (1-fluoro-ciclobutil) -propiónico, el ácido 2-amino-3- (1-fluoro-ciclopentil) -propiónico, o el ácido 2-amino-3- (1-fluoro-ciclohexil) -propiónico, pueden ser preparados por la alquilación de los ésteres de alquilo del ácido (bencihidrilideno-amino) -acético con los derivados de triflato, tosilato o mesilato de los análogos de (1-fluoro-cicloalquil) -metanol correspondientes o los bromuros correspondientes. Los derivados de bencidrilideno resultantes pueden ser convertidos a los aminoácidos utilizando los procedimientos estándares (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Med. Chem.; 2006 49, 6074). Los derivados de triflato, tosilato o mesilato de los análogos del (1-fluoro-cicloalquil) -metanol, correspondientes, pueden ser preparados a partir de los alcoholes utilizando cualesquiera condiciones conocidas para convertir un alcohol a un triflato, tosilato o mesilato. Los derivados de bromuro pueden ser preparados a partir de los alcoholes y utilizando cualesquiera condiciones conocidas para convertir un alcohol a un bromuro. Los análogos de 1-fluoro-cicloalquil) -metanol ya son conocidos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Synthesis 1998, 4, 310, Sol. Int. PCT WO 2006064286) o pueden ser preparados a partir del epóxido correspondiente (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Chem. Ser. 1922, 55, 2725) por el tratamiento con un reactivo de fluoración apropiado, por ejemplo el fluorhidrato de piridina (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Fluorine Chem.; 1995; 74; 283). Los epóxidos correspondientes pueden ser preparados a partir de los alquenos exocíclicos correspondientes de manera directa o por medio de las halohidrinas utilizando las condiciones estándares (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 4373). Las halodrinas correspondientes pueden ser preparadas bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem. 1971, 36, 2915. El análogo acíclico relacionado, el éster etílico de la 4-fluoro- leucina, puede ser preparado por medio de los procedimientos de la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem. 2005, 70, 2372) .

Los derivados de aminoácidos de la fórmula V en donde R3 es alquilo o cicloalquilo substituido con un grupo hidroxilo sobre el átomo de carbono de fijación del anillo de metina, tal como el ácido 2-amino-4-hidroxi-4-metil-pentanoico, el ácido 2-amino-3- (1-hidroxi-ciclobutil) -propiónico, el ácido 2-amino-3- (1-hidroxi-ciclopentil) -propiónico, o el ácido 2-amino-3- (1-hidroxi-ciclohexil) -propiónico, pueden ser preparados por la alquilación de los ésteres de alquilo del ácido (bencidriliden-amino) -acético con los derivados de triflato, tosilato o mesilato de los análogos de (1-hidroxi-cicloalquil) metanol correspondiente, (el 1-hidroximetil-ciclohexanol está disponible comercialmente, para el 2-metil-propano-l, 2-diol véase J. Org. Chem. 1989, 54, 4677; J. Org. Chem 1989, 54, 3523; para el l-hidroximetil-ciclopentanol véase Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4245, para el 1-hidroximetil-ciclobutanol véase J. Am. Chem. Soc . 1949, 71, 3925; J. Org. Chem. 1993, 58, 3140), que corresponde a los bromuros (para el l-halo-2-metil-propan-2-ol véase Organometal . Chem. Syn. 1971, 1, 127; para el 1-halometil-ciclopentanol véase Tetrahedron 1959, 7, 165; Bull. Chem. Soc. Jpn 1982, 55, 1498; J. Org. Chem. 1984, 49, 4497; Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3891; Can. J. Chem. 1988, 66, 168; Green Chem. 2005, 7, 100; para el 1-halometil-ciclobutanol véase Tetrahedron 1959, 7, 165; J. Org. Chem 1971, 36, 2915; J. Org. Chem. 1973, 38, 1463, para el 1-halometil-ciclohexanol véase J. Org. Chem 1980, 45, 924; J. Org. Chem. 1981, 46, 1283; J. Org. Chem. 1984, 49, 4497), o los análogos protegidos del alcohol terciario, correspondientes (para el l-hidroxi-2-metil-propan-2-ol véase J". Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837; para el l-hidroximetil-ciclopentanol véase la Sol. Int. PCT WO19960117; para el 1-hidroximetil-ciclohexanol véase J. Org. Chem. 1998, 63, 2422.

Los derivados de bencidrilideno resultantes pueden ser convertidos a aminoácidos utilizando los procedimientos estándares (bajo condiciones semejantes a aquellos descritos en J. Med. Chem. ; 2006 49, 6074) . Los derivados de triflato, tosilato o mesilato pueden ser preparados a partir de los alcoholes utilizando cualesquiera condiciones conocidas para convertir un alcohol a un triflato, tosilato o mesilato. Los derivados de bromuro pueden ser preparados a partir de los alcoholes utilizando cualesquiera condiciones conocidas para convertir un alcohol a un bromuro. Alternativamente, estos compuestos pueden ser preparados condensando los aldehidos correspondientes con glicina, glicina protegida o derivados de fosfonato de glicina protegidos seguido por hidrogenación (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; «7. Org. Chem. 2005, 70, 5840) . Los aldehidos protegidos con el alcohol, correspondientes, ya son conocidos en la literatura (para el 2-hidroxi-2-metil-propionaldehído protegido véase J. A . Chem. Soc. 2000, 122, 8837; Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6495; para el 1-hidroxi-ciclopentanocarbaldehido protegido véase J". Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1988, 1119, para el 1-hidroxi-ciclohexanocarbaldehído protegido véase Synlett 1991, 479; Tetrahedron 1994, 50, 2821; J. Org. Chem. 1998, 63, 2422) o pueden ser preparados a partir de los alcoholes utilizando cualquier método adecuado para oxidar un alcohol primario a un aldehido. El desenmascaramiento de la funcionalidad del alcohol puede ser efectuado utilizando cualesquiera condiciones conocidas para convertir un alcohol protegido tal como un alcohol protegido con sililo o un alcohol protegido con éster a un alcohol.

Los derivados de aminoácidos de la fórmula V en donde R3 es un grupo dihaloalquilo germinal, tal como el ácido 2-amino-4 , 4-difluoro-butírico, el ácido 2-amino-4,4-dicloro-butírico o el ácido 2-amino-4 , 4-difluoro-pentanoico, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2005040142; Synthesis 1996, 12, 1419) .

Los compuestos de la fórmula V en la cual R es un alquilo inferior pueden ser producidos fácilmente a partir de los ácidos correspondientes por medio de una reacción de esterificación.

Después de la formación del compuesto de la fórmula VI, el compuesto de la fórmula VI puede ser calentado en la presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria, en un solvente, por ejemplo acetonitrilo, para dar un compuesto de la fórmula VII. El compuesto de la fórmula VII puede ser hidrolizado entonces para dar el ácido carboxílico correspondiente de la fórmula VIII.

El ácido carboxílico de los compuestos de la fórmula VIII y las aminas de la fórmula IX pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula I por medio de cualquier medio convencional para formar un enlace de amida entre un ácido carboxílico y una amina (véase por ejemplo, Montalbetti, C. A. G. N. , Falque, V.., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852) . Si los compuestos de la fórmula I son una mezcla de enantiómeros o diastereómeros , las técnicas cromatográficas apropiadas, tales como la cromatografía de fluido supercrí ico, pueden ser utilizadas para producir los compuestos puros quiralmente o enriquecidos quiralmente de la fórmula I .

Los compuestos de la fórmula IX pueden incluir los grupos heteroarilo o heterocicloalquilo substituidos o no substituidos los cuales están disponibles comercialmente o ya son conocidos en la literatura. Son más preferidos los grupos de heteroarilo que incluyen 2H- [1 , 2 , 3] triazol-4 - ilo, 2H- [1, 2, 4] triazol-3-ilo, pirimidin-4 -ilo, furazan-3-ilo, piridazin-3 -ilo, tiazol-4-ilo, dihidro-??- [1, 2, 4] triazol-3-ilo, lH-imidazol-2-ilo, lH-benzoimidazol-2-ilo, [1 , 2 , 5] tiadiazol-3 -ilo, oxazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, [1 , 2 , 4] triazin-3 -ilo, [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2-ilo, isoquinolin-3 -ilo, y quinolin-2-ilo. Los grupos heteroarilo aún más preferidos incluyen lfí-pirazol-3-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, [1 , 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, y [1 , 2 , 4] tiadiazol-5 -ilo.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es 1, 5-dimetil-ltf-pirazol-3-ilo o 5-metil-lH-pirazol-3-ilo, están disponibles comercialmente .

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 1-t-butoxicarbonil-5-metil-lH-pirazol-3-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT, 2005121110.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es 1-(2 - t-butoxicarbonilamino-etil) -lH-pirazol-3-ilo, 1- (2-isopropoxi-etil) -lH-pirazol-3 -ilo, 1- (2-metoxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-ilo, 1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-ilo, 1- ( 2-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-ilo, 1- (2-metil-2-trietilsilaniloxi-propil) -lH-pirazol-3-ilo, 1- (1-hidroxi-ciclopropilmetil) -líí-pirazol-3-ilo, l-(4-metoxicarbonil-ciclohexilmetil) -lH-pirazol-3-ilo, 1-2- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -etil-lH-pirazol-3-ilo, l-(3-carboxi-bencil) -lH-pirazol-3-ilo, 1-1- (4 -metoxicarbonil-fenil) -butil-lH-pirazol-3-ilo, 1- (3 -t-butoxicarbonilamino-bencil) -lH-pirazol-3-ilo, 1- (3-metoxicarbonil-bencil) -1H-pirazol-3-ilo, 1- (4 - t-butoxicarbonilamino-but-2-inil) -1H-pirazol-3-ilo, 1- (4-hidroxi-but-2-inil) -lH-pirazol-3-ilo, 1- (3-metil-but-2-enil) -lJí-pirazol-3-ilo, 1- (3 -hidroxi-3 -metil-butil) -lH-pirazol-3-ilo, 1- (4 -metoxicarbonil-bencil) -1H-pirazol-3 -ilo, 1- (3-metil-butil) -lH-pirazol-3-ilo, 1-isobutil -lH-pirazol-3 -ilo, l-octil-lH-pirazol-3-ilo, 1-hexil-Iíí-pirazol-3-ilo, 1- (3-hidroxi-3-metil-butiril) -1H-pirazol-3-ilo, 1- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propil) -4H-pirazol-3-ilo, l- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propil) -lJí-pirazol-3-ilo, 1-etanosulfonil-lH-pirazol-3 -ilo, 1- (4-metoxi-bencil) -IH-pirazol-3 -ilo, 1- (4-ciano-bencil) -lH-pirazol-3-ilo, l-(3-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3 -ilo, 1-metanosulfonilmetil-lH-pirazol-3-ilo, 1- (4 -metanosulfonil-bencil) -lH-pirazol-3-ilo, l-carbamoilmetil-lH-pirazol-3-ilo, 1- (2- t-butoxicarbonil-etil) -lH-pirazol-3-ilo, 1 - t-butoxicarbonilmetil-lH-pirazol-3-ilo, l-propil-lfí-pirazol-3-ilo, 1- (4-cloro-bencil) -1H-pirazol-3-ilo, 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilo, 1-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3 -ilo, 1- (3 , 4 -dicloro-bencil ) -lH-pirazol-3-ilo, 1-fenetil-lH-pirazol-3-ilo, 1-t-butoxicarbonil-lH-pirazol-3 -ilo, 1-isopropil -IH-pirazol- 3 -ilo, 1- (4 -metil-bencil) -ltf-pirazol-3-ilo, 1- (4 -hidroxi-butil) -lH-pirazol-3-ilo, l-butil-lfí-pirazol-3-ilo, 1-etil-lH-pirazol-3 -ilo, l-bencil-lH-pirazol-3-ilo, 1-metil-lH-pirazol-3-ilo, o lfí-pirazol-3 -ilo, están disponibles comercialmente o pueden ser preparadas como se describen en Sol. Pat. U. S. US 2008021032.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es 1- (dimetil-fosfinoilmetil) -lH-pirazol-3 -ilo, 1- (dietoxi-fosforilmetil) -5-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1- (dietoxi-fosforilmetil) -lH-pirazol-3 -ilo, o 1- (etoxi-metil-fosfinoilmetil) -lH-pirazol-3-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO2008005964.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 1-difluorometil-lH-pirazol-3 -ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO2005090332.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-ciano-pirazin-2-ilo, 5-metilsulfanil-pirazin-2-ilo, 5-cloro-pirazin-2-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo o 5-bromo-pirazin-2-ilo, están disponibles comercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5- (dietoxi-fosforilmetil) -pirazin-2-ilo, 5- (diisopropoxi-fosforilmetil) -pirazin-2-ilo o 5- (etoxi-metil-fosfinoilmetil) -pirazin-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT W02008005964.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-metoxicarbonil-pirazin-2-ilo, 5-dimetilamino-pirazin-2 -ilo, 5-tiofen-2-il-pirazin-2-ilo, 5- (3 -metoxi-fenil) -pirazin-2-ilo, 5- (2-hidroxi-fenil) -pirazin- 2-ilo , 5- (2-metoxi-fenil) -pirazin-2-ilo, 5-vinil-pirazin-2-ilo, 5-metanosulfonilamino-pirazin-2-ilo, 5-dimetoximetil-pirazin-2-ilo, 5- { 1- [ (E) - t-butoxiimino] -etil} -pirazin-2-ilo, 5-t-butoxicarbonil-pirazin-2 -ilo, 5-metilsulfanilmetil-pirazin-2-ilo, 5-cianometil-pirazin-2-ilo, 5- (1, 1-dimetoxi-etil) -pirazin-2-ilo, 5- (bis-etoxicarbonil-metil) -pirazin-2-ilo, 5- [1,3] dioxolan-2-il-pirazin-2-ilo, 5- [1,3] dioxolan-2 -ilmetil-pirazin-2-ilo, 5- (2-metoxi-etoxi) -pirazin-2 -ilo, 5-aliloxi-pirazin-2-ilo, 5- (2 , 2-dimetoxi-etil) -pirazin-2-ilo, 5- (2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -pirazin-2 -ilo, 5- (2-benciloxi-l-benciloximetil-etoxicarbonil) -pirazin-2-ilo, 5- [2- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -pirazin-2-ilo, 5- (2-metil-propenil) -pirazin-2-ilo, 5- (4-metil-2, 5-dioxo-imidazolidin- 4- il) -pirazin-2-ilo, 5- (tetrahidro-furan-2-il) -pirazin-2-ilo, 5- (2-metoxi-etilamino) -pirazin-2-ilo, 5- (2-trietilsilaniloxi-etilamino) -pirazin-2-ilo, 5- (lH-indol-5-il) -pirazin-2-ilo, 5- (5, 6-dihidro-4H-piran-2-il) -pirazin-2-ilo, 5-tiofen-3-il-pirazin-2-ilo, 5-furan-3-il-pirazin-2-ilo, 5- (5-ciano-tiofen-2-il) -pirazin-2-ilo, 5 - (4 , 5 -dihidro-lH-imidazol-2-il) -pirazin-2-ilo, o 5-alil-pirazin-2-ilo, pueden ser preparados como se describen en Sol. Int. PCT WO2004052869.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-ciclopropil-pirazin-2-ilo, 5 -t-butoxicarbonilamino-pirazin-2-ilo, 5- ( t-butoxicarbonil-metil-amino) -pirazin-2-ilo, 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -pirazin-2-ilo, 5- [2- ( t-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -pirazin-2-ilo, 5-isopropoxi-pirazin-2-ilo, o 5- (4-acetil-3-metil-piperazin-l-ilmetil) -pirazin-2 - ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO2007007886.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es 4- (4 - isopropil- fenil) -tiazol-2 - ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilo, 4 , 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4 , 5 -dimetil-tiazol-2-ilo, 4-acetil-tiazol-2-ilo, 4-carbamoil-tiazol-2-ilo, 4 -carboximetil-tiazol-2-ilo, 4-clorometil-tiazol-2-ilo, 4-ciano-tiazol-2-ilo, 4 -etoxicarbonil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilo, 4-etoxicarbonilmetil-5-etil-tiazol-2-ilo, 4-etoxicarbonilmetil-5-metil-tiazol-2-ilo, 4-etoxicarbonilme il-tiazol-2 -ilo, 4 -etoxicarbonil-tiazol-2-ilo, 4-etoxioxalil-tiazol-2-ilo, 4-formil-tiazol-2-ilo, 4-hidroximetil-tiazol-2-ilo, 4-isopropil-tiazol-2-ilo, 4-metoxicarbonilmetil-tiazol-2-ilo, 4 -metoxicarbonil-tiazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 4 - -butil-tiazol-2-ilo, 4-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 5- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -4-metil-tiazol-2-ilo, 5-acetil-4-metil-tiazol-2-ilo, 5-bromo-tiazol-2-ilo, 5-bromo-tiazol-2-ilo, 5-bromo-tiazol-2-ilo, 5-cloro-tiazol-2-ilo, 5-cloro-tiazol-2-ilo, 5-cloro-tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2- ilo, 5-etoxicarbonil-4-metil-tiazol-2-ilo, 5-etoxicarbonilmetilsulfanil-tiazol-2-ilo, 5-etoxicarbonil-tiazol-2-ilo, 5-fluorotiazol-2-ilo, 5-fluoro-tiazol-2-ilo, 5-formil-tiazol-2-ilo, 5-hidroximetil-tiazol-2-ilo, 5-isopropil-4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilo, 5-metanosulfonil-tiazol-2-ilo, 5-metoxicarbonilmetil-tiazol-2-ilo, 5-metoxicarbonil-tiazol-2-ilo, 5-metoxi-tiazol-2-ilo, 5-metoxi-tiazolo [5 , -b] piridin-2 -ilo, 5-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5, 4-c] piridin-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 5-nitro-tiazol-2-ilo, 5-tiocianato-tiazol-2-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirano [4 , 3-d] tiazol-2-ilo, 6 -bromo-tiazolo [4 , 5-b] irazin-2-ilo, 6-carboximetil-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilo, 6-nitro-benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazolo [5, -b] piridin-2-ilo, 4 -clorometil- tiazol-2-ilo, o , 5 , 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilo, están disponibles coraercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es 5-(3-ciano-fenoxi) -tiazol-2-ilo, 5- (3 -metoxicarbonil-fenóxi) -tiazol-2-ilo, 5- (4-metoxicarbonil-fenoxi) -tiazol-2-ilo, 5- (5-metoxicarbonil-piridin-3-iloxi) -tiazol-2-ilo, 5- (6-fluoro-piridin-3 -iloxi) -tiazol-2-ilo, o 5 (3 , 4 -bis-metoxicarbonil-fenoxi) -tiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2008005914.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 el 4-(dietoxi-fosforilmetil) -5-isopropil-tiazol-2-ilo, 4-(diisopropoxi-fosforilmetil) -tiazol-2 -ilo, 4- (dimetil-fosfinoiloximetil) - tiazol-2-ilo, 4- (etoxi-metil-fosfinoilmetil) -tiazol-2-ilo, 4- (etoxi-metil-fosfinoiloximetil) -tiazol-2-ilo, 4- [2- (dietoxi-fosforil) -1-hidroxi-etil] -tiazol-2-ilo, 4 - [2- (dietoxi-fosforil) -etil] -tiazol-2-ilo, 5- (dietoxi-fosforil) -tiazol-2-ilo, 5- (dietoxi-fosforilmetil) -tiazol-2-ilo, 4- (2-óxido- [1,3,2] dioxafosfinan-2-ilmetil) -tiazol-2-ilo, 4- ( (S) -etoxi-metil-fosfinoilmetil) -tiazol-2-ilo, 4- (dietoxi-fosforilmetil) -tiazol-2-ilo, 4-(dietoxi-fosforil) -tiazol-2-il o 4-bromo-tiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2008005964.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R es el 4- (2-etoxicarbonil-etilsulfanilmetil) - iazol-2-ilo, 4-carboximetilsulfanilmetil-tiazol-2-ilo, o 5- (2-etoxicarbonil-etilsulfañil) -tiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describió en la Sol. Int. PCT WO 2007125103.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 4-metoxi-6-metoxicarbonil-benzotiazol-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007122482.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 4-(l-acetil-piridin-4-il) -tiazol-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007089512.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-bromo-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilo, puede ser preparado como se describen en la Sol. Int. PCT WO 2007041365.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 4- (1, 2-bis-benzoiloxi-etil) -tiazol-2-ilo( 4- (1, 3-diacetoxi-propil) -tiazol-2 - ilo, 4 - (2,2, 4 -trimetil- [1,3] dioxolan-4 -il) -tiazol-2-ilo, 4 - (2 , 2 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3] dioxolan-4 -il) -tiazol-2-ilo, 4- (2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 -il) -tiazol-2-ilo, 4- (2-acetoxi-l-acetoximetil-l-metil-etil) -tiazol-2-ilo, 4- (2-acetoxi-l-acetoximetil-etil) tiazol-2-ilo, 4- (3-acetoxi-2-acetoximetil-propil) -tiazol-2-ilo, 4- (4 -etil-2 , 2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -tiazol-2-ilo, 4 - (etoxicarbonil-hidroxi- metil) -5-etil-tiazol-2-ilo, 5-bromo-4-etoxioxalil-tiazol-2-ilo, 5-cloro-4-etoxioxalil-tiazol-2-ilo, 4-(l,l-bis-etoxicarbonil-etil) -tiazol-2-ilo, 5- (etoxicarbonil-hidroxi-metil) -tiazol-2-il o 4- ( (S) -1, 2-bis-benzoiloxi-etil) -tiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007026761.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5- (1-etoxicarbonil-l-metil-etilsulfanil) -tiazol-2-ilo, 5- (1-etoxicarbonil-ciclopropilsulfamoil) -tiazol-2-ilo, 5- (1-metoxicarbonil-ciclobutilsulfam®il) -tiazol-2-ilo, 5- (2, 6-dimetil-piperidin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilo, 5- (2-etoxicarbonil-etilsulfamoil) -tiazol-2-ilo, 5- (2-metoxicarbonil-etilsulfanil) - tiazol-2-ilo, 5- (2-metoxicarbonil-pirrolidin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilo, 5- (etoxicarbonilmetil-sulfamoil) -4-metil-tiazol-2-ilo, 5- (etoxicarbonilmetil-sulfamoil) -tiazol-2-ilo, 5- (metoxicarbonilmetil -metil- sulfamoil) -4 -metil- tiazol- 2-ilo, 5- (metoxicarbonilmetil-sulfamoil) -tiazol-2-ilo, 5- (piperidin- 1- sulfonil) -tiazol-2-ilo, 5-imidazol-l-il-tiazol-2-ilo, 5-isopropilsulfamoil- tiazol-2-ilo, 5 - t-butilsulfamoil- tiazol-2-ilo, o 5- ( (S) -2-metoxicarbonil-pirrolidin-l-sulfonil) -tiazol- 2- ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007006760.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5- (2-carboxi-etilsulfanil) -tiazol-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007006814.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R es el 4-metil-5- (4 -metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilo, 5- (4-metil-piperazin-l-il) -tiazol-2-ilo, 5-cloro-4-etoxicarbonilmetil-tiazol-2-ilo, o 5-cloro-4-etoxicarbonilmetil-tiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2006058923.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-fluoro-tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -ilo o tiazolo [4 , 5 -b] pirazin-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int.

PCT WO 2005090332.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 4-etoxicarbonilmetil-5-imidazol-l-il-tiazol-2-ilo, 4-metil-5- (l-metil-piperidin-4-ilsulfamoil) -tiazol-2-ilo, 5- (2-etoxicarbonil-etilsulfañil) -4-metil-tiazol-2-ilo, 5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilo, 5- (etoxicarbonilmetil-metil-amino) -tiazol-2-ilo, o 4-carboximetilsulfanil-tiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2005066145.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 4-metoximetil-tiazol-2-ilo, 5- (1-amino-l-metil-etil) -tiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 4-acetoximetil-tiazol-2-il o tiazolo [4 , 5-b] piridin-2 -ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2004081001.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -tiazol-2-ilo, 4- ( fc-butildimetil-silaniloximetil) -tiazol-2-ilo, 4- [1- ( t-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -tiazol-2-ilo, 4- [ (R) -1- ( t-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -tiazol-2-ilo, tieno [3 , 2-d] tiazol-2-ilo o 4-[1- ( t-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -tiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2004076420.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-fluoro-tiazol-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT VIO 2004072031.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde 4 es el 4- (2-metoxicarbonil-etilsulfanilmetil) - tiazol-2-ilo, 4- [2- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -tiazol-2-ilo, 4 -azidometil-tiazol-2-ilo, o 4-metilcarbamoilmetil-tiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2004002481.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-etoxioxalil-tiazol-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Patente U. S. US 6610846.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 4-hidroximetil-tiazol-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT VIO 2001085706.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5- formil-tiazol-2-ilo, 5-metoximetil-tiazol-2-ilo, 5- (2-dimetilamino-etoxi) -tiazolo [5, 4-b] iridin-2-ilo, 5-etoxicarbonilmetoxi-tiazolo [5, 4-b] iridin-2-ilo, 5-t-butoxicarbonilmetoxi-tiazolo [5,4-b] iridin-2-ilo, 5- (2-hidroxi-etoxi) -tiazolo [5,4-b] piridin-2-ilo, 5-carbamoilmetoxi-tiazolo [5,4-b] piridin-2-ilo, 5-metilcarbamoilraetoxi-tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilo, 5-(2-t-butoxicarbonilamino-etoxi) -tiazolo [5 , 4-b] iridin-2-ilo, 5- (2-amino-etoxi) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilo, 5- [2- ( t-butoxicarbonil-metil-amino) -etoxi] -tiazolo [5,4-b] piridin-2-ilo, 5-dimetilsulfamoil-tiazol-2-ilo, 4- (2-dimetilcarbamoil-etil) -tiazol-2-ilo, 5- (3-dimetilamino-propil) -tiazol-2-ilo, 5- (3-dimetilamino-propil) -tiazol-2-ilo, 5- [2- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -tiazolo [5,4-b]piridin-2-ilo, 5- (2-dimetilamino-etilsulfanil) -tiazol-2-ilo, 5- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -tiazol-2-ilo, 5- (2-hidroxi-etilsulfanil) -tiazol-2-ilo, 5- (3 -hidroxi-propilsulfañil) -tiazol-2-ilo, 5- (2 -t-butoxicarbonilamino-etilsulfañil) -tiazol-2-ilo, 6-metoxi-tiazolo [4 , 5-b] pirazin-2-ilo, tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-tiazolo [5,4-d] irimidin-2-ilo, 5 -dimetilamino-tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilo, 5-hidroximetil-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-(t-butil-dimetil-silaniloximetil) -tiazolo [5, 4-b] iridin-2-ilo, 5- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -tiazolo [5,4-b] piridin-2-ilo, 6- { [2- ( -butoxicarbonilmetil-amino) -etil] -metil-amino} -tiazolo [5,4-b] iridin-2-ilo, 5- (2 -dimetilamino-etilamino) -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilo, 5- { [2- ( t-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -metil-amino} -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilo, 5- [2- ( t-butil-dimetil- silaniloxi) -etilamino] -tiazolo [5,4-b] piridin-2-ilo, 5-metilamino-tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2-ilo, 5-(l-t-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi) -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilo, 5- ( (S) -l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-3-iloxi) -tiazolo [5, 4-b] iridin-2-ilo, 5- (1- t-butoxicarbonil-pirrolidin-3-iloxi) -tiazolo [5 , 4-b] iridin-2-ilo, 5- (1-t-butoxicarbonil-azetidin-3-iloxi) -tiazolo [5, -b] iridin-2-ilo, 5- (2 - t-butoxicarbonilamino-2-metil-propoxi) -tiazolo [5,4-b] piridin-2-ilo, 5- [3- ( t-butoxicarbonil-metil-amino) -propoxi] tiazolo [5 , 4 -b] iridin-2-ilo, 4 - (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-ilo, 4- (4-metil- [1,4] diazepan-l-ilmetil) -tiazol-2-ilo, 5- (4-acetil-3-metil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2 -ilo, 5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-ilo, 5- ( 1 - -butoxicarbonil-piperidin-4-ilsulfanil) -tiazol-2-ilo, 6- [2- ( t-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -benzotiazol-2-ilo, 6- [2- (t-butoxicarbonil-metil-amino) -etoxi] -benzotiazol-2-ilo, 6- (2-dimetilamino-etoxi) -benzotiazol-2-ilo, 5-amino-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilo, o 5-oxo-4 , 5-dihidro- tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007007886.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-hidroximetil-piridin-2-ilo, 5- trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-sulfamoil-piridin-2-ilo, 5 -bromo- 6 -metil-piridin- 2 - ilo , 5-carboximetil-piridin-2-ilo, 5-metoxicarbonil-piridin-2-ilo, 5-fenil-piridin-2-ilo, 4-etil-piridin-2-ilo, isoquinolin-3 -ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-acetil-piridin-2-ilo, 6-bromo-piridin-2-ilo, 4-etoxicarbonil-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 5-nitro-piridin-2-ilo, 5-ciano-piridin-2-ilo, 5-carboxi-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-bromo-piridin-2-ilo( 4-metil-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, piridin-2-ilo, o 5-carbamoil-piridin-2-ilo, están disponibles coraercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 4-bromo-2-piridin-2-ilo o el 5- (dietoxi-fosforilmetil) -piridin-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int.' PCT WO 2008005964.

El compuesto de la fórmula I, en donde R es el 5-( -butil-dimetil-silaniloximetil) -piridin-2 -ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007122482.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-benciloxi-piridin-2-ilo, puede ser preparado como se describe en Sol. Int. PCT WO 2007117381.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 4- (2 , 6-d fluoro-fenoxi) -piridin-2 -ilo, 4- (quinolin-iloxi) -piridin-2 -ilo, 5 -bromo- 4 - (2 , 6-difluoro-fenoxi) -piridin-2 -ilo, 5-bromo-4- (5-etoxicarbonil-2 , 4-dimetil-piridin-3-iloxi) -piridin-2-ilo, 5-bromo-4-etoxicarbonilmetil-piridin-2-ilo, 4-etoxicarbonilmetil-piridin-2-ilo, 4-benciloxi-5-bromo- piridin-2-ilo, 5-bromo-4- (4-metoxi-bencilsulfanil) -piridin-2-ilo, 4- (4-metoxi-bencilsulfanil) -piridin-2-ilo, 4- (2-cloro-5-etoxicarbonil-fenoxi) -piridin-2-ilo, o 4-benciloxi-piridin-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007089512.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-[5- (2-metoxi-fenil) -lH-pirazol-3-il] -piridin-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007061923.

' Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5 -benciloxicarbonil-piridin-2-ilo, 5 -metoximetoximetil-piridin-2-ilo, 3-trimetilsililoxicarbonil-piridin-2-ilo, 5-( (E) -2-etoxicarbonil-vinil) -piridin-2-ilo, o 5-metanosulfonil-piridin-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Pat . U. S. US 2007099930.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5- (4-acetil-3-metil-piperazin-l-ilmetil) -piridin-2-ilo, 5-metoxicarbonilmetilsulfanil-piridin-2 -ilo, o 2-amino-tiazolo [5 , 4 -b] piridin- 5- ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007007886.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5- ( (E) -2-etoxicarbonil-vinil) -piridin-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2005066145.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 5 5- (tetrahidro-furan-2-il) -piridin-2-ilo, 5-metanosulfonilamino-piridin-2 - il o 5-dimetilamino-piridin-2 -ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2004052869.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5- [ t-butoxicarbonil- (2-metoxi-etil) -amino] -piridin-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT 2003015774.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 3-metoxi- [1, 2, 4] tiadiazol-5-ilo, 3-metil [1, 2, 4] tiadiazol-5-ilo, [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-ilo, o 3-metilsulfanil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-ilo, están disponibles comercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R es el 3 -hidroximetil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-ilo o 3 -ciclopropil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2004081001.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 3-( t-butil-dimetil-silaniloximetil) - [1,2,4] tiadiazol-5-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2004076420.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 3-( 2 -hidroxi-etil) - [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-ilo, puede ser preparado como se describe en jpn. Kokai Tokio Koho JP 08151386.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 2-metil-2H- [1, 2, 3] triazol-4-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007122482. El 2-fluoro-fenil-2H- [1,2,4] triazol-3 -ilo, 3 , 5-dimetoxi-fenil-2H- [1,2,4] triazol-3 -ilo, 2 , 4 -dinitro- fenil-2H- [1,2,4] triazol-3 -ilo, 2-metoxi-fenil-2íí- [1, 2, 4] triazol-3 -ilo, 4-cloro-fenil-2H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilo, 3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil-2H- [1,2,4] triazol-3-ilo, 5-isopropil-2H- [1 , 2 , 4] triazol-3 - ilo, o 2H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilo, están disponibles coraercialmente.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R es el 5-hidroximetil- [1 , 3 , 4] tiadiazol-2 -ilo puede ser preparado como se describió en Pharmazie 2003, 58, 367.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde 4 es el 5- (tiazol-2-ilcarbamoilmetilsulfañil) - [1,3,4] tiadiazol-2-ilo, 5- (1 - -butoxicarbonil-1-metil-etilsulfañil) - [1,3,4] tiadiazol-2-ilo, 5-etoxicarbonilmetil- [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilo, 5-etoxicarbonil- [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-[1,3,4] tiadiazol-2 -ilo, 5-etoxicarbonilmetilsulfanil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilo, 5-etilsulfañil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil- [1, 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, 5-metilsulfañil- [1,3,4] tiadiazol-2 -ilo, 5-furan-2-il-[1, 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, [1, 3,4] tiadiazol-2-ilo, 5-tioxo-4,5-dihidro- [1, 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, 5-fenil- [1, 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, o 5-metil- [1 , 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, están disponibles comercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es 5-fenilsulfamoil- [1 , 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, 5-isopropilsulfamoil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilo, 5- (2-metoxi-etilsulfamoil) - [1,3,4] tiadiazol-2-ilo, 5- (piperidin-l-sulfonil) - [1,3,4] tiadiazol-2-ilo, 5- (etoxicarbonilmetil-metil-sulfamoil) - [1 , 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, o 5 - (etoxicarbonilmetil-sulfamoil) - [1, 3 , 4] tiadiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO2007006760.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es el 5-(3 -etoxicarbonil-propilsulfanil) - [1,3,4] tiadiazol-2-ilo, puede ser preparado como se describe en Sol. Int. PCT WO 2005080360.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde 4 es el 5- (2-etoxicarbonil-etilsulfanil) - [1, 3 , 4] tiadiazol-2-ilo o 5-(2-metoxicarbonil-etil) - [1, 3,4] tiadiazol-2-ilo, pueden ser preparados como se describe en Sol. J¡nt . PCT WO 2007006814.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es el 2-metil-2H- [1, 2, 3] triazol-4-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2007122482.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R es el 2-fluoro-fenil-2H- [1, 2 , 4] triazol-3 -ilo, 3 , 5 -dimetoxi- fenil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-ilo, 2 , 4-dinitro-fenil-2H- [1,2,4] triazol-3 -ilo, 2-metoxi-fenil-2H- [1,2,4] triazol-3 -ilo, 4 -cloro-fenil-2H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -ilo, 3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil-2Jí- [1,2,4] triazol-3 -ilo, 5-isopropil-2H-[1, 2,4] triazol-3-ilo, o 2H- [1, 2, 4] triazol-3-ilo, están disponibles comercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo de pirimidin-4 -ilo substituido o no substituido, por ejemplo, pirimidin-4-ilo y 2-metil-pirimidin-4-ilo, están disponibles comercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es un grüpo piridazin-3-ilo substituido, por ejemplo 6-metil-piridazil-3-ilo, piridazil-3-ilo y 6-cloro-piridazin-3-ilo, están disponibles comercialmente.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo tiazol-4-ilo, pueden ser preparados como se describe en la Sol. Int. PCT 2004081001.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo dihidro-??- [1, 2 , 4] triazol-3-ilo sustituido, por ejemplo, el 5-tioxo-2 , 5 -dihidro- 1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 - ilo, están disponibles comercialmente.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo lH-imidazol-2-ilo, está disponible comercialmente.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R es un grupo lH-benzoimidazol-2-ilo, está disponible comercialmente.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R es un grupo [1 , 2 , 5] tiadiazol-3 -ilo, está disponible comercialmente.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo oxazol-2-ilo, está disponible comercialmente.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo benzooxazol-2-ilo, está disponible comercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo 4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilo sustituido, por ejemplo, el 4-trifluorometil-fenil-4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilo, están disponibles comercialmente.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo pirimidin-2-ilo substituido o no substituido, por ejemplo, el pirimidin-2-ilo y el 4-metil-pirimidin-2-ilo, están disponibles comercialmente.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo [1 , 2 , 4] oxadiazol-5 -ilo sustituido, por ejemplo, el 3-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilo, están disponibles comercialmente .

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo isoxazol-3 - ilo substituido o no substituido, por ejemplo, isoxazol-3 -ilo y 5-metil-isoxazol-3-ilo, están disponibles comercialmente.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 un grupo [1 , 2 , 4] triazin-3 - ilo, está disponible comercialmente.

El compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es un grupo [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2-ilo, puede ser preparado como se describe en la Sol. Int. PCT WO 2004081001.

Los siguientes esquemas de reacción describen cómo fabricar ciertos compuestos de la fórmula IX.

Esquema de Reacción 3 Base 2 3 El compuesto 3 puede ser sintetizado siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 3. El nitropirazol del compuesto 1 puede ser preparado por los métodos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem. 1971, 36, 3081; J. Org. Chem. 1973, 38, 1777). El compuesto 1 puede ser tratado entonces con un epóxido, tal como el 2,2-dimetil-oxirano, bajo condiciones básicas para producir el compuesto 2 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Tet. Lett. 1992, 33, 4069; J". Med. Chem. 1990, 33, 868 ; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). El grupo nitro del compuesto 2 puede ser convertido entonces a un grupo amino bajo las condiciones de reducción estándares para producir el compuesto 3 como se muestra en el Esquema de Reacción 1 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Chem. Soc . , Perkin Trans . I 1977, 672; Sol. Pat. U. S. US 2008021032) .

Esquema de Reacción 4 El compuesto 5 puede ser sintetizado siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 4. El nitropirazol del compuesto 1 puede ser preparado por los métodos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem. , 1971, 36, 3081-4; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777-82) . El compuesto 1 puede ser tratado entonces con un reactivo disponible comercialmente , por ejemplo, el (2 -bromo-etoxi) - t-butil-dimetil-silano, bajo condiciones básicas para producir el compuesto 4 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Un haluro de alquilo disponible comercialmente que contiene un grupo hidroxilo no protegido también puede ser convertido a un reactivo apropiado para esta alquilación (para los ejemplos representativos véase Greene, T. . Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 77-81) . El grupo nitro del compuesto 4 puede ser convertido entonces a un grupo amino bajo las condiciones de reducción estándares para producir el compuesto 5 como se muestra en el Esquema de Reacción 2 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1977, 672; Sol. Pat . U. S. US 2008021032).

Esquema de Reacción 5 El compuesto 7 puede ser sintetizado siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 3. El nitropirazol del compuesto 1 puede ser preparado por los métodos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Org. Chem., 1971, 36, 3081; J". Org. Chem., 1973, 38, 1777). El compuesto 1 puede ser tratado con un reactivo disponible comercialmente, por ejemplo, el éster ( (4R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metílico del ácido p-toluenosulfónico, bajo condiciones básicas para producir el compuesto 6 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). El grupo nitro del compuesto 6 puede ser convertido entonces a un grupo amino bajo condiciones de reducción estándares para producir el compuesto 7 como se muestra en el Esquema de Reacción 3 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1977, 672) . El enantiomero opuesto se puede hacer de la misma manera utilizando los materiales de partida de una quiralidad opuesta.

Esquema de Reacción 6 El compuesto 10 puede ser sintetizado siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 6. El nitropirazol del compuesto 1 puede ser preparado por los métodos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem. , 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). El compuesto 1 puede ser tratado entonces con un reactivo disponible comercialmente , por ejemplo, el (R) -1-oxiranil-metanol , bajo condiciones básicas para producir el compuesto 8 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Tet. Lett. 1992, 33, 4069; J". Med. Chem. 1990, 33, 868; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). El compuesto 8 puede ser tratado entonces con 2,2-dimetoxipropano bajo condiciones ácidas para producir el compuesto 9 (para los ejemplos representativos véase Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John iley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 123-127; J. Org. Chem. 1986, 51, 2637) . El grupo nitro del compuesto 9 puede ser convertido entonces a un grupo amino bajo condiciones de reducción estándares para producir el compuesto 10 como se muestra en el Esquema de Reacción 4 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I, 1977, 672; Sol. Pat. U. S. US 2008021032) . El enantiómero opuesto se puede hacer de la misma manera utilizando los materiales de partida de la quiralidad opuesta.

Esquema de Reacción 7 12:X = CI 14:X = CI 13: X = C02CH3 15: X = C02CH3 Los compuestos 14 y 15 pueden ser sintetizados siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 7. La l-metil-líí-pirazol-3-amina disponible comercialmente puede ser tratada con acetenoilacetona para dar el compuesto 11 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Synthesis, 1998, 1599; Sol. Int. PCT 2005044264) . El pirazol del compuesto 11 puede ser convertido entonces ya sea al compuesto 12 o al compuesto 13 por los métodos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en la Sol. Int. PCT WO 2003087098; la Sol. Pat. Eur. EP 0138622) . El grupo protector de dimetilpirrol puede ser removido entonces para desenmascarar la amina libre correspondiente para producir los compuestos 14 y 15 como se muestra en el Esquema de Reacción 5 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Synthesis, 1998, 1599; Sol. Int. PCT WO 2005044264, Sol. Pat. Eur. EP 0138622).

Esquema de Reacción 8 17 18 Los compuestos 17 y 18 pueden ser sintetizados siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 8. El trifluoroacetato de metilo disponible comercialmente puede ser tratado con acetonitrilo en la presencia de la base para dar el compuesto 16 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en la Sol. Pat. Eur. EP 0220025) . El compuesto 16 puede ser tratado entonces con metilhidrazina a temperaturas elevadas para dar una mezcla de los compuestos 17 y 18 como se muestra en el Esquema de Reacción 6 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en la Sol. Pat. Eur. EP 0542388).

Esquema de Reacción 9 25R, 25S Los compuestos 25R y 25S pueden ser sintetizados siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 9. El compuesto 19 puede ser preparado y oxidado bajo las condiciones de Swern para dar el aldehido 20 correspondiente como se describe en la Sol. Int. PCI 2006094770; J. Org. Chem. 2001, 66, 206. El aldehido 20 puede ser tratado con el bromuro de alil magnesio para dar una mezcla de alcoholes diastereoméricos 2IR y 21S (y bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Synlett, 2005, 13, 2083) que pueden ser separados cromatográficamente . Ya sea el diastereomero 21R o 21S pueden ser tratados con una base, tal como hidruro de sodio y luego alilados con bromuro de alilo para dar los éteres 22R o 22S correspondientes. Cualquier éter puede ser ciclizado bajo las condiciones de la metasis de cierre del anillo de Grubbs para dar los dihidropiranos 23R, o 23S (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Tetra edron Lett. 2007, 48, 1417) . Estos compuestos pueden ser tratados con metanol bajo condiciones acidas y se hidrogenan adicionalmente para dar los amino alcoholes 24R o 24S protegidos, correspondientes. La oxidación del alcohol a un ácido produce los aminoácidos 25R o 25S protegidos , correspondientes .

Esquema de Reacción 10 Los compuestos 29R y 29S pueden ser sintetizados siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 10. El aldehido 20 puede ser tratado con los bromuros de alquil magnesio (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Synlett, 2005, 13, 2083) para dar una mezcla de alcoholes diastereoméricos 26R y 26S que pueden ser separados cromatográficamente . Ya sea el diastereómero 26R o 26S pueden ser tratados con una base, tal como hidruro de sodio y luego alilados con los haluros de alquilo para dar los éteres 27R o 27S correspondientes. Estos compuestos pueden ser tratados con metanol bajo condiciones ácidas para dar el aminoalcohol 28R o 28S protegido, correspondiente. La oxidación del alcohol a un ácido produce los aminoácidos 29R o 29S protegidos, correspondientes.

Esquema de Reacción 11 compuesto 33 puede ser sintetizado siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 11. El nitropirazol del compuesto 1 puede ser preparado por los métodos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J\ Org. Chem. , 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). El compuesto 31 puede ser preparado tratando el compuesto 30 disponible comercialmente por un procedimiento de dos etapas involucrando primero la reducción del aldehido a un alcohol seguido por el tratamiento con cloruro de tosilo. El compuesto 1 puede ser tratado entonces con el compuesto 30 bajo condiciones básicas para producir el compuesto 32 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). El grupo nitro del compuesto 32 puede ser convertido entonces a un grupo amino bajo condiciones de reducción estándares para producir el compuesto 33 como se muestra en el Esquema de Reacción 9 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1977, 672). El enantiómero opuesto se puede hacer de la misma manera utilizando los materiales de partida de la quiralidad opuesta .

Esquema de Reacción 12 El compuesto 37 puede ser sintetizado siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 12. El nitropirazol del compuesto 1 puede ser preparado por los métodos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem. , 1971, 36, 3081; J". Org. Chem., 1973, 38, 1777). El compuesto 1 puede ser tratado entonces con un reactivo disponible comercialmente, por ejemplo, el tosilato de (S) -glicidol , bajo condiciones básicas para producir el compuesto 34 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Tet. Lett. 1992, 33, 4069; J. Med. Chem. 1990, 33, 868; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162) . El compuesto 34 puede ser tratado entonces con azida de sodio, seguida por una reducción de borohidruro de sodio para producir el compuesto 35. El compuesto 35 puede ser tratado entonces con el carbonato de di-2-piridilo para dar el compuesto 36. El grupo nitro del compuesto 36 puede ser convertido entonces a un grupo amino bajo condiciones de reducción estándares para producir el compuesto 37 como es mostrado en el Esquema de Reacción 10 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J".

Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1977, 672; Sol. Pat. U. S. US 2008021032) . El enantiómero opuesto se puede hacer de la misma manera utilizando los materiales de partida de la quiralidad opuesta.

Esquema de Reacción 13 El compuesto 41 puede ser sintetizado siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 13. El nitropirazol del compuesto 1 puede ser preparado por los métodos descritos en la literatura (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). El compuesto 39 puede ser preparado tratando el compuesto disponible comercialmente 38 por tratamiento con cloruro de tosilo. El compuesto 1 puede ser tratado entonces con el compuesto 39 bajo condiciones básicas para producir el compuesto 40 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". ed. Chem. , 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). El grupo nitro del compuesto 40 puede ser convertido entonces a un grupo amino bajo condiciones de reducción estándares para producir el compuesto 41 como se muestra en el Esquema de Reacción 11 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Chem. Soc . , Perkin Trans . I, 1977, 672).

Esquema de Reacción 14 El compuesto 7 también puede ser sintetizado siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 14. El aminopirazol, el compuesto 42, está disponible comercialmente y puede ser tratado con el anhídrido ftálico para dar el compuesto 43 (bajo las condiciones semejantes a aquellas descritas en J". Med. Che . 2007, 50, 1584) . El compuesto 44 puede ser tratado con el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo bajo las condiciones básicas para producir el compuesto 45 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Eur. J. Org. Chem. 2006, 24, 5543) . El compuesto 43 puede ser tratado entonces con el compuesto 45 bajo condiciones básicas para dar el compuesto 46 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). El grupo de ftalimida del compuesto 46 puede ser convertido entonces a un grupo amino bajo condiciones de desprotección estándares para producir el compuesto 7 como se muestra en el Esquema de Reacción 12 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Angew. Chem., Int. Ed. , 2007, 46, 8266). El enantiómero opuesto se puede hacer, de la misma manera utilizando los materiales de partida de la quiralidad opuesta.

Esquema de Reacción 15 A = por ejemplo OMe, CH2OMe, CH2CF3 Los compuestos de la fórmula 48 pueden ser sintetizados siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 15. Los nitrilos de la fórmula 46, tales como el metoxi acetonitrilo, 3 -metoxi-propionitrilo, y 4,4,4-trifluoro-butironitrilo están disponibles comercialmente, o pueden ser preparados utilizando los métodos estándares de los haluros de alquilo, mesilatos de alquilo, tosilatos de alquilo o aldehidos y que pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula 47 por el tratamiento con los ácidos de Lewis (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en la Sol. Int. PCT 2005090291) . Los compuestos de la fórmula 47 pueden ser tratados entonces con tiocianato de bromo y potasio para dar los compuestos de tiadiazol correspondientes de la fórmula 48 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Jpn. Kokai Tokio, Koho, 04077477) .

Esquema de Reacción 16 Los compuestos de la fórmula 52 pueden ser sintetizados siguiendo las reacciones descritas en el Esquema de Reacción 16. Las aril acetamidas de la fórmula 49, tales como la p-metoxifenilacetamida están disponibles comercialmente y pueden ser convertidas a los compuestos de la fórmula 50 por el tratamiento con el cloruro de clorocarbonilsulfenilo (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en J. Chem. Soc. , Perk. Trans. I; 1981, 11, 2991) . Los compuestos de la fórmula 50 pueden ser tratados entonces con el cianuro de 4-toluenosulfonilo para dar los compuestos de tosil tiadiazol, correspondientes, de la fórmula 51 los cuales pueden ser tratados entonces con el amoniaco para dar los compuestos de la fórmula 52 (bajo condiciones semejantes a aquellas descritas en Bioorg. & Med. Chem. , 2003, 11, 5529) .

El ácido carboxílico de los compuestos de la fórmula VIII y las aminas de la fórmula IX pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula I por medio de cualquier medio convencional para formar un enlace de amida entre un ácido carboxílico y una amina (véase por ejemplo, Montalbetti, C. A. G. N . , Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852) .

Se apreciará que los compuestos de la fórmula I en esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar los derivados que son capaces de conversión de regreso al compuesto original in vivo. Los derivados lábiles metabólicamente y aceptables fisiológicamente, que son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula I in vivo también están dentro del alcance de esta invención .

La presente invención también se refiere a una composición que comprende un compuesto como se describió anteriormente, o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Los portadores farmacéuticos útiles para la preparación de las composiciones de las mismas, pueden ser i sólidos, líquidos o gases; por consiguiente, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones recubiertas entéricamente u otras formulaciones protegidas (por ejemplo la aglutinación sobre las resinas de intercambio iónico, o el empaque en vesículas de proteínas-lípidos) , las formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, y semejantes. El portador puede ser seleccionado de varios aceites incluyendo aquellos del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y semejantes. El agua, una solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles, son portadores líquidos preferidos, particularmente (cuando se vuelven isotónicas con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para administración intravenosa comprenden soluciones acuosas estériles del (de los) ingrediente (s) activo(s) que son preparados disolviendo el (los) ingrediente (s) activo (s) sólido (s) en agua para producir una solución acuosa, y volver a la solución estéril. Los excipientes farmacéuticamente aceptable incluyen el almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilen glicol, agua, etanol, y semejantes. Las composiciones pueden ser sometidas a aditivos farmacéuticos convencionales tales como conservadores, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores y semejantes. Los portadores farmacéuticos adecuados y su formulación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Tales composiciones contendrán, en cualquier caso, una cantidad efectiva del compuesto activo junto con un portador adecuado para preparar la forma de dosificación apropiada para la administración apropiada al receptor. La composición también puede estar en la forma de una emulsión o dispersión de aceite en conjunción con una sal lipofílica tal como el ácido pamoico, o en la forma de una composición de liberación sostenida, biodegradable , para la administración subcutánea o intramuscular.

La presente invención se refiere además a un método para la activación de la glucocinasa en un paciente que comprende la administración, al paciente, de una cantidad de un compuesto como se describió anteriormente que es efectiva en la activación de la glucocinasa.

La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico en un paciente que comprende administrar, a un paciente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describió anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el trastorno o enfermedad es la diabetes mellitus del tipo II.

En la práctica del método de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es administrado por medio de cualesquiera métodos usuales y aceptables conocidos en el arte, ya sea de manera única o de manera combinada. Los compuestos o composiciones pueden ser administrados así oralmente (por ejemplo, una cavidad bucal) , sublingualmente , parenteralmente (por ejemplo, intramuscularmente , intravenosamente, o subcutáneamente) , rectalmente (por ejemplo, por los supositorios o por lavados) , transdérmicamente (por ejemplo, la electroporación de la piel) o por inhalación (por ejemplo, por aerosol) , y en la forma de dosificaciones sólidas, líquidas o gaseosas, incluyendo tabletas y suspensiones. La administración puede ser llevada a cabo en una forma de dosificación de una sola unidad con una terapia continua o en una terapia de dosificación única ad lijitum.

La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención depende de un número de factores, tales como, por ejemplo, la manera de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y la condición del sujeto que va a ser tratado, y por último será decidido por el médico o veterinario que proporciona la atención. Por ejemplo, la dosis de un compuesto de la presente invención está típicamente en el intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg por día. Preferentemente, la cantidad terapéuticamente efectiva está en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg por día.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico, por ejemplo, la diabetes mellitus del tipo II.

En otra modalidad de la invención, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico, por ejemplo, la diabetes mellitus del tipo II.

Todavía otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I.

Ejemplos La invención será entendida de manera más completa por la referencia de los siguientes ejemplos. Sin embargo, los ejemplos no deben ser interpretados como limitativos del alcance de la invención.

Ejemplo 1 (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2 - il) -3 -ciclohexil-N-piridin-2 -il-propipnamida; Etapa 1 El éster etílico del ácido (E) -4-oxo-but-2-enoico (4.60 mi, 38.32 mmoles) , ácido 2 -nitrobenzoico (1.08 g, 6.39 mmoles) , y pirrolidina (0.53 mi, 6.39 mmoles) se agregan simultáneamente a una solución del 2-cloro-6-hidroxi-benzaldehído disponible comercialmente (5.0 g, 31.93 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mi) a 25 °C y la solución se agita durante 78 horas a 25 °C. La reacción se apaga por la adición de agua. La mezcla de la reacción se reparte entonces entre el agua y acetato de etilo. Las sustancias orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución de salmuera saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, se enjuagan y se concentran in vacuo. El residuo obtenido se purifica sobre una cromatografía en columna por desorción súbita en gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexanos (1:1.2) como eluyentes, produciendo el éster etílico del ácido 5-cloro-3-formil-2H-cromen-2-carboxílico como un sólido (2.08 g, 49.5 %) .

Etapa 2 a) A una solución del éster etílico del ácido 5-cloro-3-formil-2H-cromen-2-carboxílico (1.0 g, 3.74 mmoles) en metanol (20 mi) que contiene tamices moleculares (0.7 g) se agrega el éster metílico del ácido (S) -2-amino-3-ciclohexil-propiónico disponible comercialmente (0.83 g, 3.74 mmoles) y la -V,-V'-diisopropiletilamina (1.30 mi, 7.49 mmoles) . La mezcla se agita a 25 °C durante 10 h. En este instante, el cianoborohidruro de sodio (0.47 g, 7.49 mmoles) y ácido acético (0.47 mi, 7.49 mmoles) fueron agregados simultáneamente a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se agita durante 16 horas adicionales a 25 °C. La mezcla de la reacción fue filtrada entonces a través de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía en columna por desorción súbita (eluyente - acetato de etilo: éter de petróleo 1:19, Rf = 0.6) sobre alúmina neutral produjo el éster etílico del ácido 5-cloro-3- [ ( (S) -2-ciclohexil-metoxicarbonil-etilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxilico (0.6 g, 35.7 %) como un aceite. b) Una solución del éster etílico del ácido 5-cloro-3- [ ( (S) -2-ciclohexil-metoxicarbonil-etilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxílico (0.75 g, 1.37 mmoles) y la ?,?'-diisopropiletil amina (0.98 mi, 5.50 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se calienta en un tubo sellado a 140 °C durante 48 horas. La mezcla de la reacción, después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa de acetato de etilo combinada se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra in vacuo y el residuo se purifica sobre alúmina neutral utilizando hexanos-acetato de etilo (1:1.2) como los eluyentes para dar el éster metílico del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -3 -ciclohexil-propiónico (0.4 g, 74.6 %) como un sólido. c) Una solución del éster metílico del ácido (S) -2-(8-cloro-3-oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (1.5 g, 4.0 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (0.22 g, 5.22 mmoles) se agita a 25 °C durante 2 horas en una mezcla tetrahidrofurano-agua (3:1) (50 mi) . La mezcla de la reacción se concentra in vacuo para remover el tetrahidrofurano, y el residuo se purifica con ácido clorhídrico 2N, y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve in vacuo para dar el ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c)pirrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (1.2 g, 83.3 %) .

Etapa 3 Una solución del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c)pirrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (200 mg, 2.1 mmoles) , la 2-aminopiridina disponible comercialmente (60 mg, 0.63 mmoles), el clorhidrato de la N-etil-N-dimetilaminopropil carbodiimida (EDCI.HC1) (112 mg, 0.59 mmoles), y la N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (79 mg, 0.59 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con el gradiente de hexano-acetato de etilo, para dar la (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-N-piridin-2-il-propionamida (50 mg, 20.8 %) , como un sólido blanco. 1H R N (DMSO-d6) d: 10.87 (s, 1H) , 8.28 - 8.41 (m, 1H) , 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.70 - 7.86 (m, 1H) , 7.20 - 7.40 (m, 2H) , 7.03 -7.16 (m, 2H) , 5.09 (s. am. , 1H) , 5.00 - 5.01 (m, 1H) , 4.36 -4.37 (m, 1H) , 4.43 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.07 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 3.99 - 4.15 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 1.49 - 1.90 (m, 6H) , 1.05 - 1.29 (m, 4H) , 0.88 - 1.02 (ra, 2H) .

Ejemplo 2 (S) -2 - (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2- il) -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida; Una solución del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3 -c) pirrol-2- il) -3 -ciclohexil-propiónico (200 mg, 2.1 mmoles) (del Ejemplo 1, Etapa 3), el 2-aminotiazol disponible comeréialmente (110 mg, 0.63 mmoles), el clorhidrato de N-etil-iV-dimetilaminopropil carbodiimida (EDCI.HC1) (112 mg, 0.59 mmoles), y N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (79 mg, 0.59 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice- utilizando la elución con un * gradiente de hexano-acetato de etilo produjo la (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida (113 mg, 46.3 ¾) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d: 12.56 (s. ara., 1H) , 7.50 (d, J = 3.4 Hz , 3H) , 7.20 - 7.36 (m, 10H) , 7.05 - 7.15 (m, 3H) , 5.06 (d, J = 5.9 Hz, 3H) , 4.40 (d, J = 18.6 Hz , 3H) , 4.09 (d, J = 18.6 Hz, 3H) , 3.76 (S, 6H) , 1.52 - 1.91 (ra, 24H) , 1.04 - 1.32 (m, 17H) , 0.90 - 1.03 (m, 7H) , 0.79 - 0.88 (m, 3H) .

Ejemplo 3 Piridin-2 -ilamida del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico Etapa 1 a) A una solución del éster etílico del ácido 5-cloro-3-formil-2H-cromen-2-carboxílico (1.5 g, 5.62 mmoles) (del Ejemplo 1, Etapa 1) en metanol (20 mi) que contiene tamices moleculares (0.7 g) se agrega el éster metílico del ácido (S) -2-amino-4-metil-pentanoico disponible comercialmente (1.2 g, 5.62 mmoles) y la ?,?'-diisopropiletilamina (2 mi, 11.24 mmoles). La mezcla se agita a 25 °C durante 10 horas. En este instante, se agregan simultáneamente el cianoborohidruro de sodio (0.706 g, 11.24 mmoles) y ácido acético (0.70 mi, 11.24 mmoles) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción fue agitada durante 16 horas adicionales a 25 °C. La mezcla de la reacción se filtra entonces a través de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica utilizando cromatografía en columna por desorción súbita sobre alúmina neutral (eluyente - acetato de etilo: éter de petróleo 1:19, Rf = 0.7) para dar el éster metílico del ácido 5-cloro-3- [ ( (S) -l-metoxicarbonil-3 -metil-butilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxílico (1.2 g, 54.5 %) como un aceite . b) Una solución del éster metílico del ácido 5-cloro-3- [ ( (S) -l-metoxicarbonil-3-metil-butilamino) -metil] -2H-cromeno-2 -carboxílico (1.4 g, 3.53 mmoles) y ?,?'-diisopropiletil amina (2.44 mi, 14.14 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) se calienta en un tubo sellado a 140 °C durante 48 horas. La mezcla de la reacción, después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa de acetato de etilo combinada se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra in vacuo y el residuo se purifica utilizando cromatografía por desorción súbita sobre alúmina neutral (eluyente - hexanos-acetato de etilo 1:3, Rf = 0.3) para dar el éster metílico del ácido (S) -2- [ (5-cloro-2-formil-2H-cromen-3 -ilmetil) -metil-amino] -4-metil-pentanoico (1.02 g, 71.4 %) como un sólido. c) Un solución del éster metílico del ácido (S) -2-[ (5-cloro-2-formil-2H-cromen-3-ilmetil) -metil-amino] -4-metil-pentanoico (2.0 g, 5.71 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (0.312 g, 7.40 mmoles) se agita a 25 °C durante 2 horas en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (3:1) (90 mi). La mezcla de la reacción se concentra in vacuo para remover el tetrahidrofurano, y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2 N, y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve in vacuo para dar el ácido (S) -2- [ (5-cloro-2-formil-4H-cromen-3-ilmetil) -metil-amino] -4-metil-pentanoico (1.78 g, 93.6 %) .

Etapa 2 Una solución del ácido (S) -2- [ (5-cloro-2-formil-4H-cromen-3-ilmetil) -metil-amino] -4-metil-pentanoico (300 mg, 2.1 mmoles), la 2 -aminopiridina disponible comercialmente (101 mg, 1.07 mmoles), el clorhidrato de la iV-etil-N-dimetilaminopropil carbodiimida (EDCI.HC1) (190 mg, 0.98 mmoles), y N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (132 mg, 0.982 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando una elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, para dar la piridin-2-ilamida del ácido (S)-2-(8-cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (970 mg, 26.4 %) , como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d: 10.89 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.77 (t,- J = 7.3 Hz, 1H) , 7.21 - 7.42 (m, 2H) , 7.02 - 7.17 (m, 2H) , 5.07 (d, J = 4.9 Hz , 1H) , 4.44 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.07 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 1.75 - 1.90 (m, 1H) , 1.61 - 1.74 (m, 1H) , 1.46 (s. am., 1H) , 1.24 (s, 1H) , 0.93 (t, J = 5.9 Hz, 6H) .

Ejemplo 4 (5-Cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S) -2- (8-cloro-3- oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) - -metil- pentanoico Una solución del ácido (S) -2- (8-cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro- ??-cromeno [2, 3-c] irrol-2-il) -3 -ciclohexil-propiónico (200 mg, 2.1 mmoles) (del Ejemplo 3, Etapa le), en cloruro de metileno (10 mi) se trata con cloruro de oxalilo (0.12 mi, 1.07 mmoles) a 0 °C. La mezcla se calienta a 25 °C y se agita durante 2 horas adicionales. Luego, la mezcla de la reacción se enfria hasta 0 °C, y se agregan la N/lV'-diisopropiletil amina (0.61 mi, 3.57 mmoles) y la 5-cloro-piridin-2-ilamina disponible comercialmente (137 mg, 1.07 mmoles). La mezcla de la reacción se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (2 x) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9 -dihidro- lH-cromeno [2, 3-c] irrol-2-il) -4-metil-pentanoico (145 mg, 36.3 %) , como un sólido blanco. XH RMN (DMS0-d5) d: 11.11 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.21 - 7.38 (m, 2H) , 7.09 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz , 1H) , 5.06 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 18.6 Hz , 1H) , 4.07 (d, J = 19.1 .Hz, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 1.77 - 1.89 (m, 1H) , 1.61 - 1.73 (m, 1H) , 1.46 (s. am. , 1H) , 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H) .

Ejemplo 5 Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3,9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico Una solución del ácido (S) -2- [ (5-cloro-2-formil-4H-cromen-3-ilmetil) -metil-amino] -4-metil-pentanoico (300 mg, 2.1 mmoles) (del Ejemplo 3, Etapa le), el 2-aminotiazol disponible comercialmente (109 mg, 1.07 mmoles), el clorhidrato de la .N-etil-iV-dimetilaminopropil carbodiimida (EDCI.HC1) (190 mg, 0.98 mmoles), y el N-hidroxibenxotriazol (HOBt) (132 mg, 0.98 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando una elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (200 mg, 53 %) , como un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6) d: 12.58 (s. am. , 1H) , 7.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.19 - 7.36 (m, ' 3H) , 7.09 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.09 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.76 (s. am., 2H) , 1.78 - 1.92 (m, 1H) , 1.63 - 1.76 (m, 1H) , 1.46 (s. am., 1H) , 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H) .

Ejemplo 6 Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2 -il) -4 -metil-pentanoilamino] - nicotínico Una solución del ácido (S) -2- [ (5-cloro-2-formil-4H-cromen-3-ilmetil) -metil-amino] -4 -metil-pentanoico (300 mg, 2.1 mmoles) (Ejemplo 3, Etapa 1), el éster metílico del ácido 6 -amino-nicotínico disponible comercialmente (163 mg, 1.07 mmoles) , el clorhidrato de la -V-etil-N-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (190 mg, 0.98 mmoles), y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (132 mg, 0.982 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo el éster metílico del ácido 6- [ (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoilamino] -nicotínico (143 mg, 3 %) , como un sólido blanco. XH R N (DMSO-d6) d: 11.36 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.29 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.18 7.39 (m, 2H) , 7.09 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H) , 5.09 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.08 (d, J = 19.1 Hz , 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.75 (S, 2H) , 1.78 - 1.92 (m, 1H) , 1.63 - 1.76 (m, 1H) , 1.47 (s. ara., 1H) , 0.93 (t, J = 5.9 Hz, 6H) .

Ejemplo 7 (S) -3-Ciclohexil-2- (8-metoxi-3-oxo-3, 9 -dihidro- 1H- cromeno [2, 3-c]pirrol-2-il) -N-piridin-2 -il-propionamida Etapa l Se agregan simultáneamente el éster etílico del ácido (E) -4 -Oxo-but-2 -enoico (7.63 mi, 63.09 mmoles) , el ácido 2-nitro benzoico (1.77 g, 10.52 mmoles) , y la pirrolidina (0.87 mi, 10.52 mmoles) a una solución del 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehído disponible comercialmente (8.0 g, 52.58 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (50 mi) a 25 °C y la solución se agita durante 72 horas a 25 °C. La reacción se apaga por la adición de agua. La mezcla de la reacción se reparte entonces entre agua y acetato de etilo. Las substancias orgánicas combinadas se lavan con una solución de salmuera, saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo obtenido se purifica sobre una cromatografía en columna por desorción súbita en gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexanos como los eluyentes, produciendo el éster etílico del ácido 5-metoxi-3-formil-2H-cromen-2-carboxílico como un sólido (1.80 g, 51.9 %) .

Etapa 2 a) A una solución del éster etílico del ácido 5-metoxi-3-formil-2H-cromen-2-carboxílico (1.3 g, 4.96 mmoles) en metanol (20 mi) que contiene tamices moleculares (0.7 g) se agrega el éster metílico del ácido (S) -2-amino-3-ciclohexil-propiónico disponible comercialmente (1.2 g, 5.45 mmoles) y la N, N' -diisopropiletilamina (1.71 mi, 9.91 mmoles) . La mezcla se agita a 25 °C durante 10 horas. En este instante, se agregan simultáneamente el cianoborohidruro de sodio (0.62 g, 9.91 mmoles) y ácido acético (0.47 mi, 7.49 mmoles) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se agita durante 16 horas adicionales a 25 °C. La mezcla de la reacción se filtra entonces a través de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía en columna por desorción súbita (eluyente -acetato de etilo: éter de petróleo 1:19, Rf = 0.6) sobre alúmina neutral produjo el éster etílico del ácido 5-metoxi-3- [ ( (S) -2-ciclohexil-l-metoxicarbonil-etilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxílico (1.0 g, 45.5 %) como un aceite. b) Una solución del éster etílico del ácido 5-metoxi-3- [ ( (S) - 2 -ciclohexil - 1-metoxicarbonil -e ilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxílico (1.0 g, 2.32 mmoles) y N, N ' -diisopropiletil amina (1.60 mi, 9.27 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se calienta en un tubo sellado a 140 °C durante 48 h. La mezcla de la reacción, después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa de acetato de etilo combinada se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra in vacuo y el residuo se purifica sobre alúmina neutral utilizando hexano-acetato de etilo como los eluyentes para dar el éster metílico del ácido ( S) - 2 - ( 8 -metoxi- 3 -oxo- 3 , 3a-dihidro- lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) - 3 - ciclohexil -propiónico (0.25 g, 87.3 %) como un sólido. c) Una solución del éster metílico del ácido (S)-2- (8-metoxil-3-oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (1.2 g, 3.13 mmoles) y el hidróxido de litio monohidratado (0.17 g, 4.04 mmoles) se agita a 25 °C durante 2 horas en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (3:1) (20 mi) . La mezcla de la reacción se concentra in vacuo para remover el tetrahidrofurano, y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2 N, y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve in vacuo para dar el ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (1.1 g, 95.7 %) .

Etapa 3 Una solución del ácido (S) -2- (8-metoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (200 mg, 0.64 mmoles), en cloruro de metileno (10 mi) se trata con cloruro de oxalilo (0.07 mi, 0.64 mmoles) a 0 °C. La mezcla se calienta a 25 °C y se agita durante 2 horas adicionales. Luego, la mezcla de la reacción se enfría a 0 °C, y se agregan la ?,?'-diisopropiletil amina (0.34 mi, 1.92 mmoles) y la 2-amino-piridina disponible comercialmente (68 mg, 0.64 mmoles). La mezcla de la reacción se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in ¦vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S)-3-ciclohexil-2- (8-metoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro- lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -N-piridin-2-il-propionamida (42 mg, 17.4 %) , como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d: 10.85 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.77 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 6.68 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 5.08 (s. am., 1H) , 4.39 (d, J = 18.6 Hz , 1H) , 4.03 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 1.49 - 1.88 (m, 7H) , 0.85 - 1.32 (m, 6H) .

Ejemplo 8 (S) -N- (5-Cloro-piridin-2-il) -3 -ciclohexil-2 - (8-metoxi-3-oxo- 3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] irrol-2-il) -propionamida Una solución del ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -3 -ciclohexil-propiónico (200 mg, 0.64 mmoles) (del Ejemplo 7, Etapa 2c), en cloruro de metileno (10 mi) se trata con cloruro de oxalilo (0.07 mi, 0.64 mmoles) a 0 °C. La mezcla se calienta a 25 °C y se agita durante 2 horas adicionales. Luego, la mezcla de la reacción se enfría a 0 °C, y se agregan la ?,?' -diisopropil amina (0.34 mi, 1.92 mmoles) y la 5-cloro-piridin-2-ilamina disponible comercialmente (83 mg, 0.64 mmoles) . La mezcla de la reacción se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S) -N- (5-cloro-piridin-2-il) -3 -ciclohexil-2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2- il) -propionamida (68 mg, 26.3 %) , como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.07 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 5.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 1.48 - 2.00 (m, 7H) , 0.85 - 1.32 (m, 6H) .

Ejemplo 9 (S) -3-Ciclohexil-2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9 -dihidro- 1H- cromeno [2 , 3 -c] pirrol -2 -il) -N-tiazol -2 -il -propionamida Una solución del ácido (S) -2- ( 8 -metoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -3 -ciclohexil-propiónico (200 mg, 0.54 mmoles) (Ejemplo 7, Etapa 2c), el 2-amino-tiazol disponible comercialmente (66 mg, 0.64 mmoles), el clorhidrato de la N-etil-N-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (113 mg, 0,59 mmoles), y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (80 mg, 0.59 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S) -3-ciclohexil-2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro- 1H-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2 -il) -N-tiazol-2- il-propionamida (68 mg, 27.9 %) , como un sólido blanco mate. ?? RMN (D SO-dg) d: 12.56 (s. am., 1H) , 7.49 (d, J = 3.4 Hz , 1H) , 7.11 - 7.31 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.36 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.55 (s. am. , 2H) , 1.47 1.89 (m, 7H) , 0.78 - 1.29 (m, 6H) .

Ejemplo 10 Ester metílico del ácido 6- [ (S) -3 -ciclohexil-2 - (8-metoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c]pirrol-2-il)propionilamino] - nicotínico Una solución del ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -3 -ciclohexil-propiónico (200 mg, 0.54 mmoles) (Ejemplo 7, Etapa 2c), el éster metílico del ácido 6-amino-nicotínico disponible comercialmente (98 mg, 0.64 mmoles), el clorhidrato de la N-etil-N-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (113 mg, 0.59 mmoles), y el iV-hidroxibenzotriazol (HOBt) (80 mg, 0.59 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo el éster metílico del ácido 6-[(S)-3-ciclohexil-2- (8-metoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) propionilamino] -nicotínico (50 mg, 18.4 %) , como un sólido blanco. XH RM (DMS0-d6) d: 11.32 (s. am. , 1H) , 8.87 (s. am., 1H) , 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.10 (s. am., 1H) , 4.38 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 19.1 Hz , 1H) , 3.84 (d, J = 15.7 Hz, 6H) , 3.55 (s. am., 2H) , 1.48 - 1.89 (m, 7H) , 0.85 - 1.29 (m, 6H) .

Ejemplo 11 Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3, 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2 -il) -4-metil-pentanoico Etapa 1 a) A una solución del éster etílico del ácido 5-metoxi-3-forrail-2H-cromen-2-carboxílico (Ejemplo 7, etapa 1) (1.0 g, 3.81 mmoles) en metanol (20 mi) que contiene tamices moleculares (0.7 g) se agrega el éster metílico del ácido (S) -2-amino- -pentanoico disponible comercialmente (0.77 g, 6.86 mmoles) y ?,?' -diisopropiletilamina (0.99 mi, 7.63 mmoles) . La mezcla se agita a 25 °C durante 10 horas. En este instante, se agregan simultáneamente cianoborohidruro de sodio (0.48 g, 7.63 mmoles) y ácido acético (0.8 mi, 13.72 mmoles) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se agita durante 16 horas adicionales a 25 °C. La mezcla de la reacción se filtra entonces a través de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía en columna por desorción súbita (eluyente -acetato de etilo: éter de petróleo 1:9, f = 0.45) sobre alúmina neutral produjo el éster etílico del ácido 5-metoxi-3- [ ( (S) -l-metoxicarbonil-3 -metil-butilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxílico (0.45 g, 43.3 %) como un aceite. b) Una solución del éster etílico del ácido 5-metoxi-3- [ ( (S) -l-metoxicarbonil-3-metil-butilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxílico (0.45 g, 1.14 mmoles) y ?,?'-diisopropiletil amina (0.8 mi, 4.50 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se calienta en un tubo sellado a 140 °C durante 48 horas. La mezcla de la reacción, después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa de acetato de etilo combinada se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra in vacuo y el residuo se purifica sobre alúmina neutral utilizando hexanos-acetato de etilo como los eluyentes para dar el éster metílico del ácido (S)-2-(8-metoxi-3 -oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (0.25 g, 62.9 %) como un sólido. c) Una solución del éster metílico del ácido (S)-2-( 8 -metoxi-3 -oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (0.75 g, 2.17 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (0.12 g, 2.82 mmoles) se agita a 25 °C durante 2 horas en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (3:1) (30 mi) . La mezcla de la reacción se concentra in vacuo para remover el tetrahidrofurano, y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2 N, y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve in vacuo para dar el ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (0.52 g, 72.3 %) .

Etapa 2 Una solución del ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (100 mg, 0.30 mmoles), el 2-amino-tiazol disponible comercialmente (37 mg, 0.36 mmoles), el clorhidrato de la N-etil-N-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (66 mg, 0.33 mmoles), y el N- hidroxibenzotriazol (HOBt) (44 mg, 0.33 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (34 mg, 27.2 %) , como un sólido blanco mate. XH RM (DMSO-d6) d: 12.58 (s. am., 1H) , 7.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.12 - 7.34 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.36 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.55 (s. am. , 2H) , 1.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.68 (s. am., 1H),,1.45 (s. am. , 1H) , 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 6H) .

Ejemplo 12 Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3, 9- dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] irrol-2-il) -4-metil- pentanoilamino] -nicotínico; Una solución del ácido (S) -2- ( 8 -metoxi - 3 - oxo -3 , 9 -dihidro- lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (Ejemplo 11, etapa le) (100 mg, 0.30 mmoles), el éster metílico del ácido 6 -amino-nicotínico disponible comercialmente (55 mg, 0.36 mmoles), el clorhidrato de la N-etil -íí-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (66 mg, 0.33 mmoles), y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (44 mg, 0.33 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la tiazol - 2 - ilamida del ácido ( S ) - 2 - (8 -metoxi- 3 -oxo- 3 , 9 -dihidro- lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2-il) -4 -metil -pentanoico (18 mg, 12.8 %), como un sólido de color blanco mate. XH RMN (DMS0-d6) d: 11.36 (s. am.( 1H) , 8.87 (s. am . , 1H) , 8.06 - 8.41 (m, 2H) , 7.22 (s. am., 1H) , 6.61 - 6.89 (m, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 5.08 (s. am. , 1H) , 4.39 (d, J = 17.1 Hz , 1H) , 4.04 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 3.84 (d, J = 16.6 Hz, 6H) , 3.54 (s. am., 2H) , 1.84 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.23 (s. am . , 1H) , 0.93 (s . am. , 6H) .

Ejemplo 13 (S) -3-Ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH- cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -N-piridin-2 -il-propionamida Etapa 1 El éster etílico del ácido (E) -4-oxo-but-2-enoico (7.30 mi, 60.37 mmoles) , el ácido 2-nitro benzoico (1.852 g, 10.98 mmoles), y pirrolidina (0.91 mi, 10.98 mmoles) se agregan simultáneamente a una solución del 2-hidroxi-3, 6-dimetoxi-benzaldehído disponible comercialmente (10.0 g, 54.89 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (50 mi) a 25 °C y la solución se agita durante 78 horas a 25 °C. La reacción se apaga por la adición de agua. La mezcla de la reacción se reparte entonces entre agua y acetato de etilo. Las substancias orgánicas combinadas se lavan con una solución de salmuera, saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, se enjuagan y se concentran in vacuo. El residuo obtenido se purifica sobre una cromatografía en columna por desorción súbita en gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexanos (1:1.2) como eluyentes, produciendo el éster etílico del ácido 3-formil-5, 8-dimetoxi-2H-cromen-2-carboxílico (3.5 g, 62.3 %) .

Etapa 2 a) A una solución del éster etílico del ácido 3-formil-5 , 8-dimetoxi-2H-cromen-2-carboxílico (2.0 g, 6.48 mmoles) en metanol (40 mi) que contiene tamices moleculares (0.7 g) se agregan el éter metílico del ácido (S) -2-amino-3-ciclohexil-propiónico disponible comercialmente (1.51 g, 6.84 mmoles) y N,-V'-diisopropiletilamina (1.76 mi, 13.68 mmoles). La mezcla se agita a 25 °C durante 10 horas. En este instante, se agregan simultáneamente el cianoborohidruro de sodio (0.86 g, 13.68 mmoles) y el ácido acético (0.78 mi, 13.68 mmoles) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se agita durante 16 horas adicionales a 25 °C. La mezcla de la reacción se filtra entonces a través de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía en columna por desorción súbita (eluyente -acetato de etilo-éter de petróleo 1:19, Rf = 0.6) sobre alúmina neutral produjo el éster metílico del ácido 3-[((S)-2-ciclohexil-l-metoxicarbonil-etilamino) -metil] -5 , 8-dimetoxi-2H-cromen-2-carboxílico (1.2 g, 37.5 %) como un aceite. b) Una solución del éster metílico del ácido 3- [ ( (S) -2-ciclohexil-l-metoxicarbonil-etilamino) -metil] -5,8-dimetoxi-2H-cromen-2-carboxílico (1.2 g, 4.10 mmoles) y ?,?'-diisopropiletil amina (2.83 mi, 16.42 mmoles) en acetonitrilo (3 ral) se calienta en un tubo sellado a 140 °C durante 48 horas. La mezcla de la reacción, después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa de acetato de etilo combinada se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se extrae in vacuo y el residuo se purifica sobre alúmina neutral utilizando hexanos-acetato de etilo (1:1.2) como eluyentes para dar el éster metílico del ácido (S)-2-(5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -4-metil-pentanoico (0.6 g, 55.5 %) como un sólido. c) Una solución del éster metílico del ácido (S) -2 - ( 5 , 8 -dimetoxi-3 -oxo-3 , 3a-dihidro- 1H- cromeno [2,3-c] pirrol-2 -il) -4 -metil -pentanoico (0.58 g, 1.39 mmoles) y el hidróxido de litio monohidratado (0.64 g, 5.22 mmoles) se agita a 25 °C durante 2 horas en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (3:1) (25 mi). La mezcla de la reacción se concentra in vacuo para remover el tetrahidrofurano, y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2 N, y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve in vacuo para dar el ácido (S) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9 -dihidro-1H-cromeno [2, 3-c] pirrol-2- il) -propiónico (0.4 g, 71.4 %) .

Etapa 3 Una solución del ácido (S) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi - 3 -oxo- 3 , 9 -dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol - 2 - il ) -propiónico (100 mg, 0.24 mmoles), en tetrahidrofurano (5 mi) se trata con N-metilmorfolina (70 mg, 0.56 mmoles), hexafluorofosfato de 2- (??-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil uronio (HATU) (212 mg, 0.56 mmoles) y la 2 -aminopiridina disponible comercialmente (25 mg, 0.25 mmoles) . La mezcla se calienta en un tubo sellado durante 16 horas a 90 "C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se- extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi - 3 -oxo- 3 , 9 -dihidro- 1H- cromeno [2 , 3 -c] pirrol- 2 - il ) -N-piridin-2 -il-propionamida (19 mg, 17.8 %) , como un sólido blanco. XH RMN (DMS0-d6) d: 10.83 (s. am . , 1H) , 8.34 (s. am., 1H) , 8.00 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.77 (s. am., 1H) , 7.12 (s. am., 1H) , 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.09 (s. am . , 1H) , 4.39 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 3.55 (s. am., 2H) , 1.50 - 1.89 (m, 7H) , 0.87 - 1.28 (m, 6H) .

Ejemplo 14 (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3- oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil- pentanoico Etapa 1 A una solución del éster etílico del ácido 3-formil-5 , 8-dimetoxi-2H-cromen-2-carboxílico (5.0 g, 17.11 inmoles) (Ejemplo 13, Etapa 1) en metanol (40 mi) que contiene tamices moleculares (0.7 g) , se agrega el éster metílico del ácido (S) -2-amino-4-metil-pentanoico disponible comercialmente (3.1 g, 17.11 mmoles) y ?,?'-diisopropiletilamina (4.42 mi, 34.21 mmoles). La mezcla se agita a 25 °C durante 10 horas. En este instante, se agregan simultáneamente el cianoborohidruro de sodio (2.15 g, 34.21 mmoles) y ácido acético (1.95 mi, 34.21 mmoles) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se agita durante 16 horas adicionales a 25 °C. Luego se filtra la mezcla de la reacción a través de celite y se lava con metanol. El material filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía en columna por desorción súbita (eluyente - acetato de etilo-éter de petróleo '1:19, Rf = 0.6) sobre alúmina neutral, produjo el éster metílico del ácido 5 , 8-dimetoxi-3- [ ( (S) -1-metoxicarbonil-3 -metil-butilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxílico (2.90 g, 39.2 %) como un aceite. b) Una solución del éster etílico del ácido 5,8-dimetoxi-3- [ ( (S) -l-metoxicarbonil-3-metil-butilamino) -metil] -2H-cromen-2-carboxílico (3.0 g, 7.12 mmoles) y la ?,?'-diisopropiletil amina (5.1 mi, 28.5 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) se calienta en un tubo sellado a 140 °C durante 48 h. La mezcla de la reacción, después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo combinada se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra in vacuo y el residuo se purifica sobre alúmina neutral utilizando hexanos-acetato de etilo (1:1.2) como eluyentes para dar el éster metílico del ácido (S) -2- (5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (1.4 g, 53.8 %) como un sólido. c) Una solución del éster metílico del ácido (S)-2- ( 5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2 -il) -4 -metil-pentanoico (1.4 g, 1.39 mmoles) y el hidróxido de litio monohidratado (0.18 g, 4.26 mmoles) se agita a 25 °C durante 2 horas en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (3:1) (30 mi) . La mezcla de la reacción se concentra in vacuo para remover el tetrahidrofurano, y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2 N, y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve in vacuo para dar el ácido (S) -2- (5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (1.23 g, 89.5 %) .

Etapa 2 Una solución del ácido (S) -2- (5 , 8-dimetoxi-3-oxo- 3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -4-metil-pentanoico (100 mg, 0.24 mmoles) , en tetrahidrofurano (10 mi) se trata con N-metilmorfolina (760 mg, 0.69 mmoles), el 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametil uronio (HATU) (263 mg, 0.69 mmoles) y la 2-amino-5-cloropiridina disponible comercialmente (42 mg, 0.33 mmoles). La mezcla se calienta en un tubo sellado durante 16 horas a 90 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S) -2- (5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (21 mg, 16.2 %) , como un sólido color blanco mate. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.09 (s. am. , 1H) , 8.40 (s. am. , 1H) , 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.05 (s. am., 1H) , 4.38 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 3.55 (s. am., 2H) , 1.82 (s. am., 1H) , 1.67 (s. am. , 1H) , 1.45 (s. am. , 1H) , 0.93 (t, J = 6.1 Hz, 6H) .

Ejemplo 15 (S) -N- (5-Cloro-piridin-2-il) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3- oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno[2,3-c]pirrol-2-il) -propionamida Una solución del ácido (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -4-metil-pentanoico (Ejemplo 13, etapa 2c) (100 mg, 0.24 mmoles) , en tetrahidrofurano (10 mi) se trata con N-metilmorfolina (100 mg, 0.74 mmoles), 2- (??-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametil uronio (HATU) (284 mg, 0.74 mmoles) y la 2-amino-5-cloropiridina disponible comercialmente (38 mg, 0.29 mmoles) . La mezcla se calienta en un tubo sellado durante 16 horas a 90 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S) -N- (5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2-il) -propionamida (31 mg, 24.4 %) , como un sólido blanco. XH RM (DMSO-d6) d: 11.05 (s. am., 1H) , 8.39 (s. am. , 1H) , 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 3.55 (s. am. , 2H) , 1.53 - 1.85 (m, 7H) , 0.75 -1.29 (m, 6H) .

Ejemplo 16 (S) -3-Ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH- cromeno [2 , 3-c] irrol-2 -il) -N-tiazol-2 -il-propionamida Una solución del ácido (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (Ejemplo 13, etapa 2c) (100 mg, 0.21 mmoles) , el 2-aminotiazol disponible comercialmente (30 mg, 0.30 mmoles), el clorhidrato de la N-etil-W-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HCl) (52 mg, 0.27 ramoles) , y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (37 mg, 0.27 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -N-tiazol-2-il-propionamida (68 mg, 56.6 %) , como un sólido blanco. XH RM (DMSO-dg) d: 12.55 (s. am. , 1H) , 7.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.25 (s. am., 1H) , 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.35 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 3.56 (s. am., 2H) , 1.45 - 1.91 (m, 7H) , 0.76 - 1.30 (m, 6H) .

Ejemplo 17 Ester metílico del ácido 6- [ (S) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi- 3-OXO-3, 9 -dihidro-??-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2 -il) - propionilamino] -nicotínico 1 A una solución del ácido ( S ) - 2 - ( 5 , 8 - dimetoxi - 3 -oxo- 3 , 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3 -c] irrol -2 - il ) - 4 -metil -pentanoico (Ejemplo 13, etapa 2c) (100 mg, 0.21 mmoles) , el éster metílico del ácido 6 -aminonicotínico disponible comercialmente (45 mg, 0.30 mmoles), el clorhidrato de la iV-etil-iV-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (52 mg, 0.27 mmoles), y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (37 mg, 0.27 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo el éster metílico del ácido 6 - [ ( S ) - 3 - ciclohexil - 2 - ( 5 , 8 -dimetoxi - 3 - oxo- 3 , 9 -dihidro- 1H- cromeno [ 2 , 3 - c] pirrol - 2 -il) -propionilamino] -nicotínico (41 mg, 30.8 %) , como un sólido blanco. H RMN (D SO-d6) d: 11.31 (s, 1H) , 8.87 (s. am., 1H) , 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H) , 3.55 (s. am., 2H) , 1.41 - 1.90 (m, 7H) , 0.78 - 1.31 (m, 6H) .

Ejemplo 18 Piridin-2-ilamida del ácido (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3, 9· dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico Una solución del ácido (S) -2- (5 , 8-dimetoxi-3-oxo- 3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (Ejemplo 13, etapa 2c) (100 mg, 0.24 mmoles) , en tetrahidrofurano (10 mi) se trata con N-metilmorfolina (760 mg, 0.69 mmoles), el hexafluorofosfato de 2- (1H-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametil uronio (HATU) (263 mg, 0.69 mmoles) y la 2-aminopiridina disponible comercialmente (32 mg, 0.33 mmoles). La mezcla se calienta en un tubo sellado durante 16 horas a 90 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c].pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (40 mg, 33.1 %) , como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d: 10.78 - 10.92 (m, 1H) , 8.34 (s. am. , 1H) , 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.77 (s. am., 1H) , 7.12 (s. am. , 1H) , 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.08 (s. am., 1H) , 4.39 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.76 (s. am. , 6H) , 3.55 (S. am., 2H) , 1.82 (s. am. , 1H) , 1.61 - 1.74 (m, 1H) , 1.46 (s. am., 1H) , 0.86 1.01 (m, 6H) .

Ejemplo 19 Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3, 9- dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil- pentanoilamino] -nicotínico Una solución del ácido (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico (Ejemplo 13, etapa 2c) (200 mg, 0.55 mmoles) , el éster metílico del ácido 6-aminonicotínico disponible comercialmente (116 mg, 0.66 mmoles), el clorhidrato de la N-etil-N-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (116 mg, 0.60 mmoles), y N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (82 mg, 0.60 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo el éster metílico del ácido 6- [ (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] irrol-2-il) -4 -metil-pentanoilamino] -nicotínico (41 mg, 30.8 %) , como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d: 11.35 (s, 1H) , 8.88 (s. am., 1H) , 8.28 (d, J = 6.8 Hz , 1H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.41 (s, 1H) , 4.36 (s. am. , 1H) , 4.04 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H) , 3.55 (s. am., 2H) , 1.76 - 1.94 (m, 1H) , 1.61 - 1.74 (m, 1H) , 1.46 (S. am., 1H) , 0.93 (t, J = 5.9 Hz, 6H) .

Ejemplo 20 (S) -2- (5-Cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c]pirrol-2- il) -3 -ciclohexil -N-piridin-2 -il-propionamida Etapa 1 El éster etílico del ácido (E) -4-oxo-but-2-enoico (2.7 ral, 22.99 mmoles) , el ácido 2-nitro benzoico (0.648 g, 3.83 mmoles), y pirrolidina (0.31 mi, 3.83 mmoles) se agregaron simultáneamente a una solución del 3-cloro-2-hidroxibenzaldehído disponible comercialmente (5.0 g, 19.16 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 25 °C y la solución se agita durante 78 horas a 25 °C. La reacción se apaga por la adición de agua. La mezcla de la reacción se reparte entonces entre agua y acetato de etilo. Las substancias orgánicas combinadas se lavan con una solución de salmuera, saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, se enjuagan y se concentran in vacuo. El residuo obtenido se purifica sobre cromatografía en columna por desorción súbita en gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexanos (1:1.2) como los eluyentes, produjo el éster etílico del ácido 5-cloro-3-formil-2H-cromen-2-carboxílico como un sólido (2.10 g, 50.1 %) .

Etapa 2 a) A una solución del ácido 5-cloro-3-formil-2H-cromen-2-carboxílico (1.0 g, 3.74 mmoles) en metanol (20 mi) que contiene tamices moleculares (0.7 g) se agrega el éster metílico del ácido (S) -2-amino-3-ciclohexil-propiónico disponible comercialmente (0.83 g, 3.74 mmoles) y la ?,?'-diisopropiletilamina (1.30 mi, 7.49 mmoles). La mezcla se agita a 25 °C durante 10 horas. En este instante, se agregan simultáneamente cianoborohidruro de sodio (0.47 g, 7.49 mmoles) y ácido acético (0.47 mi, 7.49 mmoles) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se agita durante 16 horas adicionales a 25 °C. La mezcla de la reacción se filtra entonces a través de celite y se lava con metanol . El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía en columna por desorción súbita (eluyente - acetato de etilo-éter de petróleo 1:19, R£ = 0.6) sobre alúmina neutral para dar el éster metílico del ácido 5-cloro-3- [ ( (S) -2-ciclohexil-l-metoxicarbonil-etilamino) -metil] -4H-cromen-2 -carboxílico (0.75 g, 46.6 %) como un aceite. b) Una solución del ácido 5-cloro-3- [ ( (S) -2-ciclohexil-l-metoxicarbonil-etilamino) -metil] -2H-cromen-2 -carboxílico (0.55 g, 1.26 mmoles) y N, N' -diisopropiletil amina (0.87 mi, 5.05 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se calienta en un tubo sellado a 140 °C durante 48 horas. La mezcla de la reacción, después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa de acetato de etilo combinada se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra in vacuo y el residuo se purifica sobre la alúmina neutral utilizando hexanos-acetato de etilo (1:1.2) como los eluyentes para dar el éster metílico del ácido (S)-2-(8-cloro-3-oxo-3 , 3a-dihidro- lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (0.24 g, 48.8 %) como un sólido blanco mate . c) Una solución del éster metílico del ácido (S)-2-(5-cloro-3-oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -3 -ciclohexil-propiónico (1.5 g, 4.0 mmoles) y el hidróxido de litio monohidratado (0.22 g, 5.22 mmoles) se agita a 25 °C durante 2 horas en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (3:1) (50 mi) . La mezcla de la reacción se concentra in vacuo para remover el tetrahidrofurano, y el residuo se acidifica con el ácido clorhídrico 2 N, y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve in vacuo para dar el ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c]pirrol-2-il) -3 -ciclohexil-propiónico (1.2 g, 83.3 %) como un sólido blanco mate.

Etapa 3 Una solución del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-??-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (100 mg, 0.27 mmoles), la 2-aminopiridina disponible comercialmente (30 mg, 0.31 mmoles), el clorhidrato de la N-etil-2V-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (40 mg, 0.29 mmoles), y -hidroxibenzotriazol (HOBt) (56 mg, 0.29 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S)-2-(5-cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-N-piridin-2-il-propionamida (36 mg, 30 %) . 1H RMN (DMS0-d6) d: 10.86 (s. am., 1H) , 8.34 (d, J = 3.4 Hz , 1H) , 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.05 - 7.16 (m, 2H) , 5.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 19.1 Hz , 1H) , 4.06 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 3.83 (s. am., 2H) , 1.51 - 1.87 (m, 7H) , 0.75 - 1.30 (m, 6H) .

Ejemplo 21 (S) -2- (5-Cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2- il) -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida Una solución del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] irrol-2-il) -3-ciclohexil-propiónico (100 mg, 0.27 mmoles) (Ejemplo 20, Etapa 2c), el 2-aminotiazol disponible comeréialraente (32 mg, 0.32 mmoles) , el clorhidrato de la iV-etil-iV-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HCl) (40 mg, 0.29 mmoles) y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (56 mg, 0.29 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida (104 mg, 85.2 %) , como un sólido blanco. ¾ RMN (D SÓ-d6) d: 12.55 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 - 7.28 (m, 2H) , 7.07 - 7.17 (m, 1H) , 5.07 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.08 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.84 (s. am. , 2H) , 1.52 - 1.90 (m, 7H) , 0.76 1.29 (m, 6H) .

Ejemplo 22 Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (5-Cloro-3-oxo-3, 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -4 -metil-pentanoilamino] - nicotínico Etapa 1 a) A una solución del éster etílico del ácido 5-cloro-3-formil-2H-cromen-2-carboxílico (1.0 g, 3.74 mmoles) (Ejemplo 20, Etapa 1) en metanol (20 mi) que contiene tamices moleculares (0.7 g) se agrega el éster metílico del ácido (S) -2-amino-4-metil-pentanoico disponible comercialmente (0.48 g, 3.74 mmoles) y ?,?'-diisopropiletilamina (1.30 mi, 7.49 mmoles). La mezcla se agita a 25 °C durante 10 horas. En este instante, se agregan simultáneamente cianoborohidruro de sodio (0.47 g, 7.49 mmoles) y ácido acético (0.43 mi, 7.20 mmoles) a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se agita durante 16 horas adicionales a 25 °C. La mezcla de la reacción se filtra entonces a través de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía en columna por desorción súbita (eluyente - acetato de etilo-éter de petróleo 1:19, Rf = 0.6) sobre alúmina neutral produjo el éster metílico del ácido 5-cloro-3- [ ( (S) -l-metoxicarbonil-3-metil-butilamino) -metil] -4H-cromén-2 -carboxílico (0.46 g, 31 %) como un aceite. b) Una solución del éster metílico del ácido 5-cloro-3- [ ( (S) -l-metoxicarbonil-3-metil-butilamino) -metil] -4H-cromen-2 -carboxílico (0.45 g, 1.13 mmoles) y ?,?'-diisopropiletil amina (0.78 mi, 5.05 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se calienta en un tubo sellado a 140 °C durante 48 horas. La mezcla de. la reacción, después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada, se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa de acetato de etilo combinada se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra in vacuo y el residuo se purifica sobre la alúmina neutral utilizando hexanos-acetato de etilo (1:1.2) como los eluyentes para dar el éster metílico del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2 - il) -4 -metil-pentanoico (0.225 g, 56.8 %) como una goma roja. c) Una solución del éster metílico del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9 - dihidro- 1H- cromeno [2,3-c] pirrol-2-il) -4 -metil-pentanoico (2 g, 5.71 mmoles) y el hidróxido de litio monohidratado (0.312 g, 7.40 mmoles) se agita a 25 °C durante 2 horas en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (3:1) (50 mi) . La mezcla de la reacción se concentra in ' vacuo para remover el tetrahidrofurano , y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2 N, y se diluye con agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve in vacuo para dar el ácido ( S ) -2 - ( 5 - cloro-3 -oxo- 3 , 9 -dihidro- 1H- cromeno [2 , 3 -c] pirrol - 2 - il ) -4 -metil -pentanoico (1.73 g, 93.6 %) como un sólido blanco.

Etapa 2 Una solución del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro- lH-croraeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4 -raetil -pentanoico (100 mg, 0.27 mmoles) , el éster metílico del ácido 6-aminonicotínico disponible comercialmente (109 mg, 0.71 mmoles) , el clorhidrato de la N-etil-N-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (125 mg, 0.66 mmoles), y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (88 mg, 0.66 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo el éster metílico del ácido 6- [ (S) -2- (5-Cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4 -metil-pentanoilamino] -nicotínico (42 mg, 15 %) , como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.35 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.08 - 7.16 (m, 1H) , 5.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 19.1 Hz , 1H) , 4.07 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.83 (s. am., 2H) , 1.76 -2.02 (m, 1H) , 1.69 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.48 (s. am., 1H) , 0.87 - 0.99 (m, 6H) .

Ejemplo 23 Piridin-2 -ilamida del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2 -il) -4 -metil-pentanoico A una solución del ácido (S) -2 - ( 5-cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4 -metil-pentanoico (100 mg, 0.27 mmoles) (Ejemplo 22, Etapa le), la 2-aminopiridina disponible comercialmente (33 mg, 0.36 mmoles), el clorhidrato de la N-etil-iV-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (63 mg, 0.32 mmoles) , y el 2V-hidroxibenzotriazol (HOBt) (44 mg, 0.32 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la piridin-2 -ilamida del ácido (S) -2- (5 -cloro- 3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4 -metil-pentanoico (55 mg, 45 %) , como un sólido blanco. 1H RMN (D S0-d6) d: 10.88 (s,lH) , 8.34(d, J = 3.4 ??,??) , 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.13 (d, J = 7.8 Hz , 2H) , 5.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 4.06 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 3.82 (s. ara. , 2H) , 1.78 - 1.94 (m, 1H) , 1.61 -1.74 (m, 1H) , 1.47 (s. am. , 1H) , 0.94 (t, J = 4.9 Hz, 6H) .

Ejemplo 24 Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro- 1H-cromeno [2 , 3 -c] pirrol -2 -il) -4 -metil -pentanoico Una solución del ácido (S) -2 - (5-cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-??-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -4 -metil-pentanoico (130 mg, 0.35 mmoles) (Ejemplo 22, Etapa le), el 2-aminotiazol disponible comercialmente (47 mg, 0.36 mmoles), el clorhidrato de la W-etil-iV-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (82 mg, 0.43 mmoles), y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (57 mg, 0.43 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) se agita durante 16 horas a 25 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol- 2 -il) -4-metil-pentanoico (145 mg, 58.2 %) , como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d: 12.57 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 3.4 Hz , 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 - 7.29 (m, 2H) , 7.08 - 7.16 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.09 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 3.75 - 3.91 (m, 2H) , 1.80 -1.93 (m, 1H) , 1.62 - 1.75 (m, 1H) , 1.46 (s. am. , 1H) , 0.94 (t, J = 6.6 Hz, 6H) .

Ejemplo 25 (S) -3-Ciclohexil-N- [1- ( (R) -2 , 3 -dihidroxi-propil) -lH-pirazol- 3 -il] -2- (8 -metoxi- 3 -oxo-3 , 9 -dihidro- lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol - 2-il) -propionamida Etapa 1 Una solución del ácido (S) -2- (8 -metoxi-3 -oxo- 3, 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -3 -ciclohexil-propiónico (Ejemplo 7, etapa 2) (150 mg, 0.40 mmoles) , en tetrahidrofurano (5 mi) se trata con la N-metilmorfolina disponible comercialmente (0.11 mi, 1.01 mmoles) , el hexafluorofosfato de 2- (??-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil uronio (HATU) (384 mg, 1.01 mmoles) y la 1- ( (R) -2 , 3 -dietoxi-propil) -lH-pirazol-3-ilamina (96 mg, 0.48 mmoles) (preparada siguiendo el procedimiento descrito en WO2009127546) . La mezcla se calienta en un tubo sellado durante 24 horas a 90 °C. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran in vacuo. El residuo resultante, durante la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando la elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S) -3 -ciclohexil-N- [1- ( (R) -2 , 2 -dimetil-[1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -propionamida (145 mg, 65.3 %) , como un sólido blanco.

Etapa 2 Una solución de la (S) -3-ciclohexil-N- [1- ( (R) -2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -propionamida (140 mg, 0.25 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se trata con HCl 2 N (2.05 mi, 0.31 mmoles) . La mezcla se agita durante 4 horas a 23 °C. La mezcla de la reacción después del trabajo acuoso de la manera acostumbrada y la cromatografía por desorción súbita en gel de sílice utilizando una elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo, produjo la (S) -3-ciclohexil-N- [1- ( (R) -2 , 3 -dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -propionamida (68.1 mg, 52.7 %) , como un sólido blanco. ?? RMN (DMSO-dJ d: 10.80 (s, 1H) , 7.52 (S, 1H) , 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 4.70 (s. am., 1H) , 4.37 (d, J = 19.1 Hz, 1H) , 4.09 (dd, J = 13.4, 4.2 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 19.1 Hz , 2H) , 3.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.83 3.86 (m, 1H) , 3.76 (s. am. , 2H) , 3.53 (s, 3H) , 1.50 - 1.83 (m, 7H) , 0.81 - 1.31 (m, 6H) .

Ejemplo 26 (S) -3-Ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol- 3-il] -2 - (3-OXO-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2 -il) - propionamida Etapa 1 A una mezcla agitada del (S) pirrolidinmetanol disponible comercialmente mmoles) en tolueno (40 mi) se agrega el ácido 2-nitrobenzoico (0.55 g, 3.28 mmoles), el 2 -hidroxibenzaldehído disponible comercialmente (2.00 g, 16.38 mmoles) y el éster etílico del ácido (E) -4-oxo-but-2-enoico (2.51 g, 19.65 mmoles). Después que se complementó la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días . Durante el complemento de la reacción, el tolueno fue removido por destilación al vacío. El residuo se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, una solución de bicarbonato de sodio saturada y una solución de cloruro de sodio saturada. La fracción orgánica se seca entonces sobre sulfato de magnesio. El producto sin refinar obtenido se purifica por cromatografía por desorción súbita de ISCO (Columna para Desorción Súbita de Teledyne Isco RediSep de 40 g; (0 % hasta 100 % de acetato de etilo/hexano) para dar el éster etílico del ácido 3-formil-2H-cromen-2-carboxílico como un aceite amarillo, 1.09 g (29 % de rendimiento). (Ref: Chem. Eur. Journal; 2007, 13, pág. 574) .

Etapa 2 A una mezcla enfriada con hielo del éster etílico del ácido 3-formil-2H-cromen-2-carboxílico (1.86 g, 8.02 mmoles) en THF (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se agrega una solución de BH3 -THF disponible comercialmente (8.0 mi de una solución i M, 8.0 mmoles). La mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora. Durante el complemento de la reacción, la mezcla se apaga por la adición lenta de una solución de HCl 1 N. La capa acuosa se extrae con tres porciones de acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro de sodio saturada y luego se seca sobre sulfato de magnesio. El producto sin refinar obtenido, el éster etílico del ácido 3-hidroximetil-2H-cromen-2-carboxílico, como un aceite amarillo, 1.73 g (92 % de rendimiento) fu utilizado sin purificación adicional.

Etapa 3 A una mezcla enfriada con hielo del éster etílico del ácido 3-hidroximetil-2H-cromen-2-carboxílico (1.73 g, 7.39 mmoles) en cloruro de metileno (25 mi) se agrega tetrabromuro de carbono disponible comercialmente (2.70 g, 8.13 mmoles) y trifenilfosfina disponible comercialmente (1.94 g, 7.39 mmoles). Después que la adición se complementa, la mezcla se agita a 0 °C durante 6 horas. Durante el complemento de la reacción, el cloruro de metileno se remueve bajo presión reducida. El producto sin refinar obtenido se purificó por cromatografía por desorción súbita de ISCO (Columna para Desorción Súbita de Teledyne Isco RediSep de 40 g; (0 % hasta 90 % de acetato de etilo/hexano) para dar el éster etílico del ácido 3-bromometil-2H-cromen-2-carboxílico como un aceite amarillo, 1.08 g (49 % de rendimiento) .

Etapa 4 A una solución agitada del clorhidrato del éster metílico del ácido ß-ciclopentil-L-alanina disponible comercialmente (0.83 g, 4.01 mmoles) disuelta en acetonitrilo (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega la N, N' -diisopropiletilamina (0.70 g, 4.10 mmoles). Después que se complementa la adición, la mezcla se agita a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfría a 25 °C y se trata con N, N' -diisopropiletilamina (0.70 g, 4.10 mmoles) y se calienta a 80 °C, tiempo en el cual se agrega lentamente el éster etílico del ácido 3-bromometil-2H-cromen-2 -carboxílico (1.08 g, 3.65 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) . Después que la adición se complementa, la mezcla de la reacción se calienta hasta 105 °C y se agita durante 18 horas. La mezcla de la reacción se enfría a 25 °C y se concentra. El residuo se diluye con cloruro de metileno y se lava con HC1 2 N y una solución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. El producto sin refinar obtenido se purifica por cromatografía por desorción súbita de ISCO (Columna para Desorción Súbita de Teledyne Isco RediSep de 40 g; (0 % hasta 100 % acetato de etilo/hexano) para dar, el éster metílico del ácido (S) -3-ciclopentil-2- (3-oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -propiónico como un aceite amarillo pesado, 0.64 g (52 % de rendimiento) .

Etapa 5 A una mezcla agitada magnéticamente del éster metílico del ácido (S) -3-ciclopentil-2- (3-oxo-3 , 3a-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -propiónico (0.64 g, 1.88 mmoles) en THF (9 mi) y agua (3 mi) se agrega hidróxido de litio (0.102 g, 2.44 mmoles) . Después que la adición se complementa, la mezcla se agita a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vierte en agua y el éter y las capas se separan. La capa acuosa se hace acida con HC1 2 N y se extrae con tres porciones de acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavan con una solución de cloruro de sodio saturada, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar el ácido (S)-3-ciclopentil-2 - (3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] irrol-2-il) -propiónico como un sólido blanco, 500 mg (81 % de rendimiento) . ESI-LRMS m/e cal. para Ci9H2iN04 [M+] 327 , encontrado 328 [M+H+] . (Nota: el doble enlace se isomeriza durante el transcurso de la reacción basado en el espectro de R N) .

Etapa 6 Una solución del ácido (S) -3 -ciclopentil-2 - (3-oxo-3 , 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3 -c] irrol-2 -il) -propiónico (200 mg, 0.61 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se trata con el clorhidrato de la N-etil-iV-dimetilaminopropil carbodiimida (EDI.HC1) (130 mg, 0.67 mmoles) , el N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (90 mg, 0.67 mmoles) y el 1- (3 -amino-pirazol-l-il) -2-metil-propran-2-ol disponible comercialmente (114 mg, 0.73 ramoles) . La mezcla de la reacción se agita durante 18 horas a 25 °C, bajo N2. La mezcla de la reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con HC1 2 N, una solución de bicarbonato de sodio saturada, y una solución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. El producto sin refinar obtenido después de la concentración fue purificado por cromatografía por desorción súbita de ISCO (Columna para Desorción Súbita de Teledyne Isco RediSep de 12 g; (0 % hasta 100 % de acetato de etilo/hexano) para dar la (S) -3-Ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- (3-OXO-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -propionamida como un polvo blanco, 205 mg (72 % de rendimiento). XH RMN (DMSO-d6) d ppm 1.04 (s. am.., 3 H) , 1.06 (s. am., 3 H) , 1.09 - 1.83 (m, 10 H) , 1.83 - 1.97 (m, 1 H) , 3.75 (s, 2 H) , 3.89 (s, 2 H) , 4.03 (d, J = 19.2 Hz , 1 H) , 4.40 (d, J = 19.2 Hz, 1 H) , 4.67 (s, 1 H) , 4.87 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1 H) , 6.44 (d, J" = 1.8 Hz, 1 H) , 7.03 - 7.15 (m, 2 H) , 7.20 - 7.28 (m, 2 H) , 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 10.86 (s, 1 H) .

Ejemplo 27 Actividad de la Glucocinasa In vitro Los compuestos de la fórmula I que incluyen los compuestos en los Ejemplos, activan la glucocinasa in vitro por el procedimiento de este Ejemplo. De esta manera, los mismos incrementan el flujo del metabolismo de la glucosa que provoca una secreción de la insulina incrementada. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son activadores de la glucocinasa útiles para incrementar la secreción de la insulina .

Protocolo de Ensayo In vitro de la Glucocinasa: La glucocinasa (GK) fue ensayada por el acoplamiento de la glucosa-6-fosfato a la generación de NADH con la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0.75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis , IN) del Leuconostoc mesenteroides como la enzima de unión: GK G5EDH D-Qucosa +ATP ? Qucosaró-Fosfato 6-Fosf ogJuconol Ctcna NAD NADH La GK1 del hígado humano, recombinante , se expresa en E. coli como una proteína de la glutationa S-transferasa (GST-GK) [Liang et al, 1995] y se purifica por cromatografía sobre una columna de afinidad de glutationa-sepharose 4B utilizando el procedimiento provisto por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Los estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de GK y GST-GK naturales son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).

El ensayo fue llevado a cabo a 30 °C en una placa de cultivo del tejido, de 96 cavidades, de fondo plano de Costar (Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120 µ?. La reacción de incubación contuvo lo siguiente: 25 mM amortiguador Hepes (pH 7.1), C1 25 mM, D-glucosa 5 mM, ATP 1 Mm, NAD 1.8 Mm, MgCl2 2 mM, sorbitol-6-fosfato 1 µ?, ditiotreitol 1 mM, el fármaco de prueba o 10 % DMSO, ~7 unidades/ml G6PDH, y GK (véase posteriormente) . Todos los reactivos orgánicos fueron >95 % de pureza y fueron de Boheringer Manheim con las excepciones de la D-glucosa y Hepes que fueron de Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se agregaron a la reacción de incubación menos GST-GK en un volumen de 12 µ? para dar una concentración de DMSO final del 10 %. Esta mezcla fue preincubada en una cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de 250 microplacas SPECTRAmax (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para permitir el equilibrio de la temperatura y luego la reacción fue empezada por la adición de 20 µ? GST-GK.

Después de la adición de la enzima, el incremento en la densidad óptica (OD, por sus siglas en inglés) a 340 nm se verifica espectrofotométricamente para determinar la velocidad de cambio (OD340) por minuto. La actividad de GK (OD340/min) en las cavidades de control (10 % de DMSO menos los activadores de GK) se comparan con la actividad en las cavidades que contienen los activadores de GK de prueba, y la concentración del activador que produjo un incremento del 50 % en la actividad de KG, es decir, se calculó la SCi.5:0.i. La tabla que se da enseguida proporciona la actividad de la glucocinasa in vitro para los compuestos en los Ejemplos: Se va a entender que la invención no está limitada a las modalidades particulares de la invención descritas anteriormente, porque las variaciones de las modalidades particulares se pueden hacer y todavía se consideran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de conformidad con la fórmula I, caracterizado porque: Ri y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F y OCH3; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; y R4 es un heteroarilo substituido o no substituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo de amina adyacente, con al menos un heteroátomo que es el nitrógeno, que está adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, el heteroarilo substituido está substituido en una posición diferente, adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con el halógeno, alquilo inferior, éster, ciano, ácido, cicloalquilo, arilo, y un CH2-arilo, heterocicloalquilo o -CH2-heterocicloalquilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx y R2 son seleccionados cada uno independientemente de H, Cl, y OCH3.

3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l y 2, caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque Ri es H.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque Rx es Cl .

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque Ri es OCH3.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3.

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado porque R2 es H.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado porque R2 es Cl .

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado porque R2 es OCH3.

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 es alquilo inferior o cicloalqüilo inferior.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 es alquilo inferior.

13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 es 2-propilo .

14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 es cicloalqüilo inferior.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 es ciclohexilo o ciclopentilo .

16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 es 2-propilo o ciclohexilo.

17. un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 es ciclohexilo .

18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 es ciclopentilo .

19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R es un heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, tiazolilo, y pirrolilo, el heteroarilo sustituido está sustituido en una posición diferente que la adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con el halógeno, alquilo inferior, éster, ciano, ácido, cicloalquilo, arilo, -CH2-arilo, heterocicloalquilo o -CH2-heterocicloalquilo .

20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R4 es un heteroarilo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, tiazolilo, y pirazolilo, el heteroarilo sustituido está sustituido en una posición diferente que la adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con un halógeno, un éster, o alquilo inferior.

21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R4 es un heteroarilo substituido o no substituido que es el piridinilo o tioazolilo, el heteroarilo sustituido está sustituido en una posición diferente que la adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con cloro o éster metílico.

22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R es pirazolilo sustituido en una posición diferente que la adyacente para la conexión del átomo de carbono con alquilo inferior, el alquilo inferior está sustituido una o dos veces por hidroxilo.

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3; R3 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior; y R4 es un heteroarilo substituido o no substituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo de amina adyacente, con al menos un heteroátomo que es el nitrógeno, que está adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, el heteroarilo substituido está substituido en una posición diferente, adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con el halógeno, alquilo inferior, éster, ciano, ácido, cicloalquilo, arilo, -CH2-arilo, heterocicloalquilo o -CH2-heterocicloalquilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Rx y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3 ; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: 2-propilo, ciclohexilo, y ciclopentilo; y R4 es un heteroarilo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, tiazolilo y pirazolilo, el heteroarilo sustituido está sustituido en una posición diferente que la adyacente al átomo de carbono de conexión independientemente con halógeno, un éster, o alquilo inferior; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y OCH3; R3 es 2-propilo o cicloalquilo inferior; y R4 es una pirazina o pirazolilo substituido o no substituido; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-N-piridin-2-il-propionamida; (S) -2- (8-cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2-il) -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida; Piridin-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c]pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico; (5-Cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S)-2-(8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c]pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico ; Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -4-metil-pentanoico; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (8-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -4-metil-pentanoilamino] -nicotínico; (S) -3-Ciclohexil-2- ( 8-metoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -N-piridin-2-il-propionamida; (S) -N- (5-Cloro-piridin-2-il) -3-ciclohexil-2- (8-metoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -propionamida; (S) -3-Ciclohexil-2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro- 1H-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -N-tiazol-2-il-propionamida; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -3-ciclohexil-2- (8-metoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-??-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) propionilamino] -nicotínico; Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-??-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoilamino] -nicotínico; (S) -3-Ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-1H-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -N-piridin-2- il-propionamida; (S) -N- (5-Cloro-piridin-2-il) -3-ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -propionamida; (S) -3-Ciclohexil-2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] irrol-2-il) -N-tiazol-2-il-propionamida; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -3-ciclohexil-2-(5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -propionilamino] -nicotínico; (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido (S)-2-(5,8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico; Piridin-2-ilamida del ácido (S) -2- (5, 8-dimetoxi-3-oxo-3, 9-dihidro-lH-cromeno [2, 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico ; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- (5 , 8-dimetoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2- il) -4 -metil-pentanoilamino] -nicotínico; (S) -2- (5-Cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2-i1) -3 -ciclohexil-N-piridin-2 -il-propionamida; (S) -2- (5 -Cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2- il) -3 -ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida; Ester metílico del ácido 6- [ (S) -2- ( 5-cloro-3 -oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoilamino] -nicotínico; Piridin-2-ilamida del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2 , 3 -c] pirrol-2-il) -4-metil-pentanoico; Tiazol-2-ilamida del ácido (S) -2- (5-cloro-3-oxo-3 , 9-dihidro- lH-cromeno [2 , 3 -c] irrol-2-il) -4-metil-pentanoico; (S) -3-Ciclohexil-N- [1- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- (8-metoxi-3-oxo-3 , 9-dihidro- 1H-croraeno [2 , 3-c] pirrol-2-il) -propionamida; y (S) -3 -Ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- (3-oxo-3 , 9-dihidro-lH-cromeno [2,3-c] pirrol-2-il) -propionaraida.

27. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un portador farmacéuticamente aceptable.

28. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII, con H2N-R4, i, R2, R3 ; y R4 son como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque es fabricado de conformidad con el proceso de la reivindicación 31.

30. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico.

31. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico.

32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico.