JP5844355B2 - グルコキナーゼ活性剤としての３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール - Google Patents

グルコキナーゼ活性剤としての３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール Download PDF

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Description

本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして特に、II型糖尿病のような代謝疾患及び障害の処置に有用なグルコキナーゼ活性剤に関する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0005844355
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立に選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ４は、隣接するアミン基に環炭素原子によって結合している、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、少なくとも１個のヘテロ原子が、その結合している環炭素原子に隣接する窒素であり、該置換されているヘテロアリールが、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、低級アルキル、エステル、シアノ、酸、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルで独立に置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳類に見出される４種のヘキソキナーゼのうちの１種である。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における最初のステップ、すなわち、グルコースのグルコース−６−リン酸への変換において、触媒作用を及ぼす。グルコキナーゼは、細胞分布が限られており、主として膵β細胞および肝実質細胞に見出される。また、ＧＫは、これらの２つの細胞型（全身グルコース恒常性において重要な役割を果たすことが知られている）における、グルコース代謝の律速酵素である。ＧＫが半最大活性を示すグルコース濃度は、約８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、これよりはるかに低いグルコース濃度（＜１mM）で飽和する。したがって、炭水化物含有食の摂取後、血中グルコース濃度が空腹時血糖値（５mM）から食後血糖値（約１０〜１５mM）に増加するにつれ、ＧＫ経路のグルコース流量が上昇する。これらの知見から、１０年以上前に、ＧＫはβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能する、という仮説が生まれた。最近では、遺伝子導入動物における研究により、ＧＫが、実際に、全身グルコース恒常性において重要な役割を果たしていることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、生後数日のうちに重篤な糖尿病で死亡するが、ＧＫを過剰発現している動物は、耐糖能が改善している。グルコース暴露を増大させると、ＧＫを通じて、β細胞においてはインスリン分泌が増加し、肝細胞においてはグリコーゲン沈着が増加し、そしておそらくは、グルコース産生の減少につながる。
若者のII型成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における機能喪失型突然変異によって引き起こされるという知見は、ＧＫが、ヒトにおけるグルコースセンサーとしても機能していることを示唆している。ヒトにおけるグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を裏付けるさらなる証拠が、酵素活性が増大したＧＫの突然変異型を発現する患者を同定することにより得られた。これらの患者は、不適切に高い血漿インスリン値を伴う空腹時低血糖を示す。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大半では見出されないものの、ＧＫを活性化させ、それにより、ＧＫセンサー系の感度を高める化合物は、あらゆるII型糖尿病の高血糖症特性の処置にもやはり有用となる。グルコキナーゼ活性剤は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、それがインスリン分泌の増加へとつながる。このような薬剤は、II型糖尿病の処置に有用となるであろう。
本発明の化合物は、例えば、代謝疾患又は障害の処置において使用することができる。
本発明はまた、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、一価のモノ−又はポリ炭素環式ラジカルを指す。この用語は、さらに、ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ボルニル、アダマンチル、インデニル等で例示される。好適な実施態様において、「シクロアルキル」部分は、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換され得るが、該置換基は、別に指定しない限り、以下の実施例又は請求の範囲において、次にさらに置換されることはないと理解されるものとする。各置換基は、特別に指定しない限り、独立に、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又は酸素（Ｏ＝）であり得る。シクロアルキル部分の例は、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルを含むがこれらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式又は多環式のアルキル環を表し、ここで、１、２又は３個の炭素環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニル等を含むがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか又は置換されており、結合は、適宜、それらの炭素フレーム又はそれらのヘテロ原子を介してもよいが、該置換基は、別に指定しない限り、以下の実施例又は請求の範囲において、次にさらに置換されることはないと理解されるものとする。
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖のアルキルラジカルを指す。この用語は、さらにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等のラジカルで例示される。
用語「低級シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルを指す。
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族モノ−又はポリ炭素環式ラジカルを指す。このような基の例は、フェニル、ナフチル（napthyl.）、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニル等を含むが、これらに限定されない。
アルキル、低級アルキル及びアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換される場合、通常、例えば、１〜４個の置換基が存在するが、該置換基は、別に指定しない限り、以下の実施例又は請求の範囲において、次にさらに置換されることはないと理解されるものとする。これらの置換基は、それらが結合しているアルキル、低級アルキル又はアリール基と一緒に、場合により環を形成する。置換基は、例えば以下を包含し得る：炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例：トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール（例：ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例：アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、より好ましくは、例えば、メトキシ及びエトキシ）、アルデヒド（例：カルボキシアルデヒド）、ケトン（例：アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例：カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル（例：アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例：アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例：アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy）及び尿素（例：モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例：アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例：シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例：アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；並びに１つ以上のヘテロ原子を含有する複素環式基（例：チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の原子（残る環原子はＣである）の芳香族単環式又は多環式のラジカルを指す。ヘテロアリール基の１個又は２個の環炭素原子は、カルボニル基と置き換えられてもよい。
上記のヘテロアリール基は、１、２又は３個の置換基で独立に置換されていてよく、該置換基は、別に指定しない限り、以下の実施例又は請求の範囲において、次にさらに置換されることはないと理解されるものとする。これらの置換基は、それらが結合しているヘテロアリール基と一緒に場合により環を形成する。置換基は、例えば以下を包含し得る：炭素含有基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキル；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例：トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール（例：ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例：アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例：カルボキシアルデヒド）、ケトン（例：アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例：カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル（例：アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例：アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例：アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））及び尿素（例：モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例：アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例：シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例：アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；１つ以上のヘテロ原子を含有する複素環式基（例：チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）；並びに−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し；そして「アルコイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１つ以上のアルキル基で置換されていてよく、該置換基は、別に指定しない限り、以下の実施例又は請求の範囲において、次にさらに置換されることはないと理解されるものとする。
本明細書において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素ラジカル、好ましくはフッ素、塩素又は臭素ラジカル、そしてより好ましくはフッ素又は塩素ラジカルを意味する。
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸並びに塩基を包含する、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製し得る。これらの酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を包含する。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容される塩基は、アルカリ金属（例：ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例：カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩を包含する。
本明細書において、用語「薬学的に許容される担体」は、充分良識的な開業医に、処置対象の疾患又は病状及び投与の各経路を考慮して、患者へのその投与を避けさせるような特性を、示された担体が有していないことを示す。
本明細書において、用語「治療効果のある」は、患者への投与により所望の治療効果を生じるのに有効である量の、薬剤又は組み合わせ又は組成物を意味する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立して選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｈである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃｌである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ＯＣＨ３である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、Ｈである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、Ｃｌである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、ＯＣＨ３である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、低級アルキル又は低級シクロアルキルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、低級アルキルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、２−プロピルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、低級シクロアルキルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、シクロヘキシル又はシクロペンチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、２−プロピル又はシクロヘキシルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、シクロヘキシルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、シクロペンチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、ピリジニル、チアゾリル及びピロリルからなる群から選択される、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、該置換されているヘテロアリールが、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、低級アルキル、エステル、シアノ、酸、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル（heterocycloalky）で独立に置換されている、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、ピリジニル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択される、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、該置換されているヘテロアリールが、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、エステル又は低級アルキルで独立に置換されている、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、非置換であるか又は置換されている、ヘテロアリール（ピリジニル又はチアゾリルである）であり、該置換されているヘテロアリールが、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、クロロ又はメチルエステルで独立に置換されている、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、前記結合炭素原子に隣接する以外の位置で低級アルキルで置換されているピラゾリルであり、該低級アルキルが、ヒドロキシルにより１回又は２回置換されている、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立に選択され；
Ｒ３が、低級アルキル又は低級シクロアルキルであり；そして
Ｒ４が、隣接するアミン基に環炭素原子によって結合している、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、少なくとも一個のヘテロ原子が、その結合している環炭素原子に隣接する窒素であり、該置換されているヘテロアリールは、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、低級アルキル、エステル、シアノ、酸、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル（heterocycloalky）で独立に置換されている、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立に選択され；
Ｒ３が、２−プロピル、シクロヘキシル及びシクロペンチルからなる群より選択され；そして
Ｒ４が、ピリジニル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群より選択される、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、該置換されているヘテロアリールが、前記結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、エステル又は低級アルキルで独立に置換されている、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立にＨ又はＯＣＨ３であり；
Ｒ３が、２−プロピル又は低級シクロアルキルであり；そして
Ｒ４が、非置換であるか又は置換されている、ピリジニル又はピラゾリルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
もう一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、
下記：
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド；
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−［（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
６−［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−［（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
６−［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド；
６−［（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
６−［（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミドからなる群より選択される。
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法にも関する。
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を持つことができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
本発明の化合物は、市販の出発原料から開始し、一般合成技術及び当業者に公知の手順を用いて調製し得る。このような化合物の調製に適切な反応スキームの概略を以下に示す。化学物質は、例えば、Aldrich、Argonaut Technologies、VWR及びLancasterのような会社から購入してもよい。クロマトグラフィー補給材料及び装置は、例えばAnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA, and Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE.のような会社から購入してもよい。Biotage, ISCO and Analogixカラムは、標準的なクロマトグラフィーに使用される充填済シリカゲルカラムである。
好ましくは、式Ｉの化合物は、下記一般反応スキームＩにより調製し得る。
Figure 0005844355
本発明の実施態様は、次の工程：
（Ａ）式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて、式IVの化合物を得る工程；
（Ｂ）該式IVの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式VIの化合物を得る工程；
（Ｃ）塩基の存在下、該式VIの化合物を加熱して、式VIIの化合物を得る工程；
（Ｄ）該式VIIの化合物を加水分解して、式VIIIの化合物を得る工程；そして
（Ｅ）式VIIIの化合物を式IXの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程
を含む、本発明の化合物の調製方法である。
本発明のもう一つの実施態様は、式VIIIの化合物を式IXの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含む、本発明の化合物の調製方法を提供する。
式IIの化合物（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ；Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｆ；Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｃｌ）は、市販されている。式IIの化合物（式中、Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＯＣＨ３；Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｆ；Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｆ；Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｆ）は、対応する市販のフェノールから一般スキーム２に記載の反応シーケンスを経て調製し得る。
Figure 0005844355
フェノールは、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００８１２１６０２号に記載のように、ＭｇＣｌ２方法か又はスキーム２に示したオルト−メタレーション方法のいずれかで、式IIの化合物に変換できる。
式IIの化合物は、触媒量のピロリジン及び２−ニトロ安息香酸の存在下、室温で、市販の（Ｅ）−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（式IIIの化合物）と反応させて、対応する３−ホルミル−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル誘導体（式IVの化合物）を得ることができる。
次に、式Ｖの化合物を、還元アミノ化条件下、式IVの化合物と縮合させて、式VIの化合物を得ることができる。
ＲがＨである式Ｖの化合物は、アミノ酸であり、その数多くは、市販の供給源から入手することができる。天然及び非天然のアミノ酸の幾つかは、市販であるか、又は文献で報告されている幾つかの方法（D. J. AgerのHandbook of chiral chemicals, 2ndEdition, p 11-30, CRC Pressに記載のものと同様の条件下で）により、容易に入手することができる。これらの方法には、対応するエナミドの不斉水素化（Ager, D.J., Laneman, S. A., The Synthesis of Unnatural Amino Acids, in Asymmetic Catalysis on Industrial Scale, Blaser, H. -U., Schmidt, E., Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p 23に記載されたものと同様の条件下）、キラル助剤誘導不斉誘導法（Pure and App. Chem. 1983,55, 1799; Tetrahedron, 1988, 44, 5541; J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 4011に記載されたものと同様の条件下）、キラル相転移触媒アルキル化を用いた不斉方法（Acc. Chem. Research 2004, 37, 506に記載されたものと同様の条件下）、対応するアルデヒドとグリシン、保護されたグリシン又は保護されたグリシンホスホナート誘導体とを縮合させ、続けて水素化する方法（J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840に記載されたものと同様の条件下）、２−（アセチルアミノ）−プロパン二酸ジエステルを適切なアルキル化試薬でアルキル化し、続けて酵素的分割又は脱カルボキシル化のいずれかを行う方法（Chemistry & Biology, 2006, 13, 607; Acc. Chem. Research 2004, 37, 506及びそこに記載の文献に記載されたものと同様の条件下）、並びに（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルをハロゲン化物、トリフラート、トシラート又はメシラート誘導体でアルキル化し、そして標準の手順（J. Med. Chem.;2006 49, 6074に記載されたものと同様の条件下）を用いて得られたベンズヒドリリデン誘導体をアミノ酸に変換する方法がある。ハロゲン化物、トリフラート、トシラート又はメシラートは、アルコールをハロゲン化物、トリフラート、トシラート又はメシラートに変換するための公知の任意の条件を用いて、対応するアルコールから調製し得る。アルデヒドは、対応するアルコールを、標準条件を用いて酸化することによってか、又は対応する酸、エステル又はWeinrebアミドを、標準条件を用いて還元することによって調製し得る。アルコールは、購入するか、又はアルコールを調製するための任意の公知の条件を用いて、対応する酸、エステル若しくはアルデヒドから調製し得る。これらの方法を用いて、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基である式Ｖの化合物を調製できる。
アルキル及びシクロアルキルアミノ酸、例えば、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン及びシクロブチルアラニンは、市販であるか又は対応するハロゲン化物又はトシラート又はメシラートから、上記記載の一般的方法により容易に入手することができる。同様に、アミノ酸を含有するアリール及びヘテロアリールは、市販であるか、又は容易に入手可能なアリール又はヘテロアリールメチルハロゲン化物から、上記の標準方法を用いて調製し得る。２，６−ジフルオロフェニルアラニン、２−チエニルアラニン、２−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イル−プロピオン酸のようなアミノ酸を調製し得る。数種のフルオロ−及びクロロ−置換ロイシンは、例えば、２−アミノ−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−４−クロロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−５，５，５−トリフルオロ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸及び２−アミノ−４，４−ジクロロ−酪酸は、文献に記載された公知の方法から容易に入手できる（Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 923; Synthesis 1996, 12, 1419に記載されたものと同様の条件下）。あるいはフッ素化された化合物は、対応するアルコール、アルデヒド又はケトンから、フッ素化された作用物質、例えば、ジエチルアミノスルフルトリフルオリドで処理する（Organic Syn. 1977, 57, 50;Chimia, 1985, 35, 134に記載されたものと同様の条件下で）ことにより調製し得る。例えば、２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸は、対応するケトン、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから、ジエチルアミノスルフルトリフルオリドを用いて（ＷＯ第２００５０４０１４２号に記載されたものと同様の条件下で）調製し得る。２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸は、２−（アセチルアミノ）−プロパン二酸ジエステルを、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステルでアルキル化することにより、調製し得る。トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステルは、文献に記載されたように調製し得る（ＷＯ第９９６４４４２号に記載されたものと同様の条件下）。ヒドロキシ置換されたロイシン、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸は、適切に置換されたロイシンから、報告されているような、Ｎ−ブロモスクシンイミドとのその反応を経て調製し得る（Tetrahedron Lett., 1990, 31, 7059に記載されたものと同様の条件下）。同様に、フルオロ−置換されたアミノ酸は、公知の方法（Tetrahedron, 2004, 60, 6711に記載されたものと同様の条件下）により得ることができる。gem−ジフルオロシクロアルキルが必要ならば、ジエチルアミノスルフルトリフルオリドを用いて、対応するケト−誘導体を介して得ることができる（Organic Syn., 1977, 57, 50;Chimia, 1985, 35, 134に記載されたものと同様の条件下）。ビシナル−ジフルオロシクロペンタン誘導体 ２−アミノ−３−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステルは、対応するアルデヒドを、保護されたグリシンホスホナート誘導体と反応させ、続いて水素化することにより調製し得る（J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433;J. Org. Chem. 2005, 70, 5840に記載されたものと同様の条件下）。アルデヒドは、対応するアルコールから、アルコールを酸化させてアルデヒドにする任意の公知の手順、例えば、スワーン酸化を用いて調製し得る。対応するアルコール、（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロ−シクロペンチル）−メタノールは、ＷＯ第２００８１１１４７３号に記載されたものと同様の条件下で調製し得る。
シクロアルカノン含有アミノ酸、例えば、シクロペンタン−３−オンは、適切に保護されたシクロペンタン−３−オンメチルトシラート又はメシラート（ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００３０９５４３８号；ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７１１５９６８号に記載されたものと同様の条件下）を用いて調製することができ、その後、上記のアミノ酸合成の一般的方法を経て、保護されたアミノ酸、２−アミノ−３−（８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−２−イル）−プロピオン酸を調製する。側鎖にピロリジノン環を有するアミノ酸誘導体、例えば、２−アミノ−３−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−プロピオン酸は、文献の報告を用いて調製できる（ＷＯ９９５７１３５号）。ヘテロシクロアルキル含有アミノ酸、２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸は、市販されているが、対応する類似体、２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸を、報告されている手順を用いて調製できる（ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００１００５７８３号；ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７０７０２０１号に記載されたものと同様の条件下）。２−テトラヒドロフラン環を有するアミノ酸、２−アミノ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸は、２−フリル誘導体から、２−フリル環を水素化し、続いて、標準方法を用いてジアステレオマーを分離することにより調製できる（ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０３３４６２号；ＰＣＴ国際出願ＷＯ第９２１４７０６号に記載されたものと同様の条件下）。
二環式系、例えばノルボルニル環、を有するアミノ酸は、対応するアルデヒドを、保護されたグリシンホスホナート誘導体と反応させて、続いて水素化する（J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433;J. Org. Chem. 2005, 70, 5840に記載されたものと同様の条件下）ことにより調製できる。アルデヒドは、対応するアルコールから、アルコールを酸化してアルデヒドにするための任意の公知の手順、例えばスワーン酸化を用いて調製し得る。対応するアルコールは、市販されているか（例えば、２−ノルボラナンメタノール）又は文献記載の方法を用いて調製できる（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−メタノール、J. Med. Chem. 2005, 48, 8103に記載されたものと同様の条件下）。
Ｒ３が、メチン環結合炭素原子上でフッ素で置換されているシクロアルキルである、式Ｖのアミノ酸誘導体、例えば２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロブチル）−プロピオン酸、２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸又は２−アミノ−３−（１−フルオロ−シクロヘキシル）−プロピオン酸は、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルを、対応する（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体のトリフラート、トシラート又はメシラート誘導体又は対応する臭化物でアルキル化することにより調製できる。得られたベンズヒドリリデン誘導体は、標準の手順を用いて、アミノ酸に変換できる（J. Med. Chem.;2006 49, 6074に記載されたものと同様の条件下）。対応する（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体のトリフラート、トシラート又はメシラート誘導体は、アルコールを、トリフラート、トシラート又はメシラートに変換するための任意の公知の条件を用いて、アルコールから調製できる。ブロミド誘導体は、アルコールから、アルコールをブロミドに変換するための任意の公知の条件を用いて調製できる。（１−フルオロ−シクロアルキル）−メタノール類似体は、文献（Synthesis 1988, 4, 310；ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００６０６４２８６号に記載されたものと同様の条件下）で公知であるか、又は対応するエポキシドから、適切なフッ素化試薬、例えばピリジンフッ化水素酸塩で処置（J. Fluorine Chem.; 1995; 74; 283に記載されたものと同様の条件下）することにより調製できる（Chem. Ber. 1922, 55, 2725に記載されたものと同様の条件下）。対応するエポキシドは、対応する環外アルケンから直接又は標準条件を用いてハロヒドリンを介して（J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 4373に記載されたものと同様の条件下）調製できる。対応するハロヒドリンは、J. Org. Chem. 1971, 36, 2915に記載されたものと同様の条件下で調製できる。関連する非環式類似体、４−フルオロ−ロイシンエチルエステルは、文献の手順（J. Org. Chem. 2005, 70, 2372に記載されたものと同様の条件下）により調製できる。
Ｒ３が、メチン環結合炭素原子上のヒドロキシル基で置換されているアルキル又はシクロアルキルである、式Ｖのアミノ酸誘導体、例えば、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−プロピオン酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸又は２−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオン酸は、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸アルキルエステルを、対応する（１−ヒドロキシ−シクロアルキル）−メタノール類似体のトリフラート、トシラート又はメシラート誘導体（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールは市販、２−メチル−プロパン−１，２−ジオールについては、J. Org. Chem. 1989, 54, 4677;J. Org. Chem 1989, 54, 3523を参照；１−ヒドロキシメチル−シクロペンタノールについては、Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4245を参照、１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールについては、J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3925;J. Org. Chem. 1993, 58, 3140を参照）、対応する臭化物（１−ハロ−２−メチル−プロパン−２−オールについては、Organometal. Chem. Syn. 1971, 1, 127を参照；１−ハロメチル−シクロペンタノールについては、Tetrahedron 1959, 7, 165；Bull. Chem. Soc. Jpn 1982, 55, 1498；J. Org. Chem. 1984, 49, 4497；Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3891；Can. J. Chem. 1988, 66, 168；Green Chem. 2005, 7, 100を参照；1−ハロメチル−シクロブタノールについては、Tetrahedron 1959, 7, 165；J. Org. Chem 1971, 36, 2915；J. Org. Chem. 1973, 38, 1463を参照、１−ハロメチル−シクロヘキサノールについては、J. Org. Chem 1980, 45, 924；J. Org. Chem. 1981, 46, 1283；J. Org. Chem. 1984, 49, 4497を参照）、又は対応する第三級アルコールで保護された類似体（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−オールについては、J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837を参照；１−ヒドロキシメチル−シクロペンタノールについては、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第１９９６０１１７号を参照；1−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールについては、J. Org. Chem. 1998, 63, 2422を参照）でアルキル化することにより調製できる。得られたベンズヒドリリデン誘導体は、標準の手順を用いてアミノ酸に変換できる（J. Med. Chem.；2006 49, 6074に記載されたものと同様の条件下）。トリフラート、トシラート又はメシラート誘導体は、アルコールを、トリフラート、トシラート又はメシラートに変換するための任意の公知の条件を用いて、アルコールから調製できる。ブロミド誘導体は、アルコールをブロミドに変換するための任意の公知の条件を用いて、アルコールから調製できる。あるいはこれらの化合物は、対応するアルデヒドを、グリシン、保護されたグリシン又は保護されたグリシンホスホナート誘導体で縮合し、続いて水素化（J. Org. Chem. 1989, 54, 4511；Org. Lett. 2005, 7, 5433；J. Org. Chem. 2005, 70, 5840に記載されたものと同様の条件下）することにより調製できる。対応するアルコールで保護されたアルデヒドは、文献で公知（保護された２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアルデヒドについては、J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837；Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6495を参照；保護された１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルバルデヒドについては、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1119を参照、保護された１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルバルデヒドについては、Synlett 1991, 479；Tetrahedron 1994, 50, 2821；J. Org. Chem. 1998, 63, 2422を参照）であるか、又は第一級アルコールをアルデヒドに酸化するための任意の適切な方法を用いて、アルコールから調製できる。アルコール官能性の脱マスキングは、保護されたアルコール、例えば、シリル保護アルコール又はエステル保護アルコールをアルコールに変換するための任意の公知の条件を用いて達成することができる。
Ｒ３がジェミナルジハロアルキル基である、式Ｖのアミノ酸誘導体、例えば、２−アミノ−４，４−ジフルオロ−酪酸、２−アミノ−４，４−ジクロロ−酪酸又は２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸は、文献に記載されたように調製できる（ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００５０４０１４２；Synthesis 1996, 12, 1419に記載されたものと同様の条件下）。
Ｒが低級アルキルである、式Ｖの化合物は、エステル化反応を介して、対応する酸から容易に生成することができる。
式VIの化合物の形成に続いて、式IVの化合物を、溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えば第三級アミンの存在下で加熱して、式VIIの化合物を得ることができる。次に式VIIの化合物を加水分解して、式VIIIの対応するカルボン酸を生成することができる。
式VIIIの化合物のカルボン酸及び式IXのアミンを、任意の従来の方法でカルボン酸とアミンとの間にアミド結合を形成することにより、式Ｉの化合物に変換し得る（例えば、Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827−10852参照）。式Ｉの化合物が、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物である場合、適切なクロマトグラフ手法、例えば、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された式Ｉの化合物を生成することもできる。
式IXの化合物は、市販であるか又は文献で公知である、非置換であるか又は置換されているヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を包含し得る。より好適なヘテロアリール基は、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、［１，２，５］チアジアゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、［１，２，４］トリアジン−３−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、イソキノリン−３−イル及びキノリン−２−イルを包含する。最も好適なヘテロアリール基は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、チアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル及び［１，２，４］チアジアゾール−５−イルを包含する。
Ｒ４が、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである式IXの化合物は、市販である。
Ｒ４が、１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式IXの化合物は、国際出願第２００５１２１１１０号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−カルボキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−１−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−カルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式IXの化合物は、市販であるか、又は米国特許出願ＵＳ第２００８０２１０３２号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、１−（ジメチル−ホスフィノイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は１−（エトキシ−メチル−ホスフィノイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００８００５９６４号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００５０９０３３２号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−シアノ−ピラジン−２−イル、５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル又は５−ブロモ−ピラジン−２−イルである、式IXの化合物は市販されている。
Ｒ４が、５−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−ピラジン−２−イル、５−（ジイソプロポキシ−ホスホリルメチル）−ピラジン−２−イル又は５−（エトキシ−メチル−ホスフィノイルメチル）−ピラジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００８００５９６４号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−メトキシカルボニル−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−チオフェン−２−イル−ピラジン−２−イル、５−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル、５−（２−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル、５−ビニル−ピラジン−２−イル、５−メタンスルホニルアミノ−ピラジン−２−イル、５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル、５−｛１−［（Ｅ）−ｔ−ブトキシイミノ］−エチル｝−ピラジン−２−イル、５−ｔ−ブトキシカルボニル−ピラジン−２−イル、５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノメチル−ピラジン−２−イル、５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル、５−（ビス−エトキシカルボニル−メチル）−ピラジン−２−イル、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−イル、５−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル、５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−イル、５−アリルオキシ−ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル、５−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシカルボニル）−ピラジン−２−イル、５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピラジン−２−イル、５−（２−メチル−プロペニル）−ピラジン−２−イル、５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル、５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピラジン−２−イル、５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、５−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イル、５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラジン−２−イル、５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イル、５−フラン−３−イル−ピラジン−２−イル、５−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−ピラジン−２−イル、５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル又は５−アリル−ピラジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０５２８６９号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−イル、５−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−イル、５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル、５−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ピラジン−２−イル、５−イソプロポキシ−ピラジン−２−イル又は５−（４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピラジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７００７８８６号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−アセチル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、４−カルボキシメチル−チアゾール−２−イル、４−クロロメチル−チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニルメチル−５−エチル−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニルメチル−５−メチル−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−エトキシオキサリル−チアゾール−２−イル、４−ホルミル−チアゾール−２−イル、４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−アセチル−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−ブロモ−チアゾール−２−イル、５−ブロモ−チアゾール−２−イル、５−ブロモ−チアゾール−２−イル、５−クロロ−チアゾール−２−イル、５−クロロ−チアゾール−２−イル、５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニルメチルスルファニル−チアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、５−フルオロ−チアゾール−２−イル、５−フルオロ−チアゾール−２−イル、５−ホルミル−チアゾール−２−イル、５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル、５−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル、５−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル、５−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、５−メトキシ−チアゾール−２−イル、５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、５−ニトロ−チアゾール−２−イル、５−チオシアナト−チアゾール−２−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル、６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、６−カルボキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル、６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、４−クロロメチル−チアゾール−２−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルである、式IXの化合物は市販されている。
Ｒ４が、５−（３−シアノ−フェノキシ）−チアゾール−２−イル、５−（３−メトキシカルボニル−フェノキシ）−チアゾール−２−イル、５−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−チアゾール−２−イル、５−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−２−イル、５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ）−チアゾール−２−イル又は５−（３，４−ビス−メトキシカルボニル−フェノキシ）−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００８００５９１４号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−（ジイソプロポキシ−ホスホリルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（ジメチル−ホスフィノイルオキシメチル）−チアゾール−２−イル、４−（エトキシ−メチル−ホスフィノイルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（エトキシ−メチル−ホスフィノイルオキシメチル）−チアゾール−２−イル、４−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−１−ヒドロキシ−エチル］−チアゾール−２−イル、４−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−エチル］−チアゾール−２−イル、５−（ジエトキシ−ホスホリル）−チアゾール−２−イル、５−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（２−オキシド−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（（Ｓ）−エトキシ−メチル−ホスフィノイルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（ジエトキシ−ホスホリル）−チアゾール−２−イル又は４−ブロモ−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００８００５９６４号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル、４−カルボキシメチルスルファニルメチル−チアゾール−２−イル又は５−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７１２５１０３号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−ベンゾチアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７１２２４８２号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７０８９５１２号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルである式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７０４１３６５号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−（１，２−ビス−ベンゾイルオキシ−エチル）−チアゾール−２−イル、４−（１，３−ジアセトキシ−プロピル）−チアゾール−２−イル、４−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−チアゾール−２−イル、４−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−チアゾール−２−イル、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−チアゾール−２−イル、４−（２−アセトキシ−１−アセトキシメチル−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル、４−（２−アセトキシ−１−アセトキシメチル−エチル）−チアゾール−２−イル、４−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−プロピル）−チアゾール−２−イル、４−（４−エチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−チアゾール−２−イル、４−（エトキシカルボニル−ヒドロキシ−メチル）−５−エチル−チアゾール−２−イル、５−ブロモ−４−エトキシオキサリル−チアゾール−２−イル、５−クロロ−４−エトキシオキサリル−チアゾール−２−イル、４−（１，１−ビス−エトキシカルボニル−エチル）−チアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニル−ヒドロキシ−メチル）−チアゾール−２−イル又は４−（（Ｓ）−１，２−ビス−ベンゾイルオキシ−エチル）−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７０２６７６１号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（１−エトキシカルボニル−シクロプロピルスルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（１−メトキシカルボニル−シクロブチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（メトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−（メトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（ピペリジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−イミダゾール−１−イル−チアゾール−２−イル、５−イソプロピルスルファモイル−チアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチルスルファモイル−チアゾール−２−イル又は５−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イルである式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７００６７６０号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（２−カルボキシ−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７００６８１４号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−イル、５−クロロ−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル又は５−クロロ−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００６０５８９２３号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−フルオロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル又はチアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００５０９０３３２号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−エトキシカルボニルメチル−５−イミダゾール−１−イル−チアゾール−２−イル、４−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−チアゾール−２−イル、５−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル、５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニルメチル−メチル−アミノ）−チアゾール−２−イル又は４−カルボキシメチルスルファニル−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００５０６６１４５号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル、５−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−アセトキシメチル−チアゾール−２−イル又はチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０８１００１号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル、４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル、４−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−チアゾール−２−イル、４−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−チアゾール−２−イル、チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル又は４−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０７６４２０号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−フルオロ−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０７２０３１号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル、４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−チアゾール−２−イル、４−アジドメチル−チアゾール−２−イル又は４−メチルカルバモイルメチル−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４００２４８１号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−エトキシオキサリル−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＵＳ特許第ＵＳ６６１０８４６号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００１０８５７０６号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−ホルミル−チアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−チアゾール−２−イル、５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−エトキシカルボニルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−カルバモイルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メチルカルバモイルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−アミノ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−ジメチルスルファモイル−チアゾール−２−イル、４−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−チアゾール−２−イル、５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−チアゾール−２−イル、５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−チアゾール−２−イル、５−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−チアゾール−２−イル、５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−チアゾール−２−イル、６−メトキシ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、６−｛［２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メチルアミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、５−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロポキシ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、５−（４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル、５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル、６−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾチアゾール−２−イル、６−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ベンゾチアゾール−２−イル、６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル、５−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７００７８８６号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−スルファモイル−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル、５−カルボキシメチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、４−エチル−ピリジン−２−イル、イソキノリン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−アセチル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−カルボキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、ピリジン−２−イル又は５−カルバモイル−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、４−ブロモ−ピリジン−２−イル又は５−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００８００５９６４号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７１２２４８２号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７１１７３８１号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル、４−（キノリン−５−イルオキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−（５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−エトキシカルボニルメチル−ピリジン−２−イル、４−エトキシカルボニルメチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリジン−２−イル、４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ピリジン−２−イル、４−（２−クロロ−５−エトキシカルボニル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル又は４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７０８９５１２号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−［５−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７０６１９２３号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−ベンジルオキシカルボニル−ピリジン−２−イル、５−メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イル、３−トリメチルシリルオキシカルボニル−ピリジン−２−イル、５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−２−イル又は５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、米国特許出願ＵＳ第２００７０９９９３０号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル、５−メトキシカルボニルメチルスルファニル−ピリジン−２−イル又は２−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７００７８８６号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００５０６６１４５号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル又は５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０５２８６９号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−［ｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００３０１５７７４号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、３−メトキシ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル又は３−メチルスルファニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、３−ヒドロキシメチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル又は３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０８１００１号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０７６４２０号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、３−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである式IXの化合物は、日本国特許公開公報第ＪＰ０８１５１３８６号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７１２２４８２号に記載のように調製できる。２−フルオロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３，５−ジメトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２，４−ジニトロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４−クロロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル又は２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルは、市販されている。
Ｒ４が、５−ヒドロキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、Pharmazie 2003, 58, 367に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（チアゾール−２−イルカルバモイルメチルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニルメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−エトキシカルボニルメチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−エチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−フラン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル又は５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、５−フェニルスルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピルスルファモイル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−（ピペリジン−１−スルホニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−（エトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル又は５−（エトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７００６７６０号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（３−エトキシカルボニル−プロピルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００５０８０３６０号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、５−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル又は５−（２−メトキシカルボニル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７００６８１４号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルである、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００７１２２４８２号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、２−フルオロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３，５−ジメトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２，４−ジニトロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４−クロロ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル又は２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、置換されているか又は非置換である、ピリミジン−４−イル基である、式IXの化合物、例えば、ピリミジン−４−イル及び２−メチル−ピリミジン−４−イルは、市販されている。
Ｒ４が、置換されているピリダジン−３−イル基、例えば、６−メチル−ピリダジン−３−イル、ピリダジン−３−イル及び６−クロロ−ピリダジン−３−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、チアゾール−４−イル基である、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０８１００１号に記載のように調製できる。
Ｒ４が、置換されているジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、例えば、５−チオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−２−イル基である、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基である、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が［１，２，５］チアジアゾール−３−イル基である、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４がオキサゾール−２−イル基である、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４がベンゾオキサゾール−２−イル基である、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が置換されている４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル基、例えば、４−トリフルオロメチル−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が置換されているか又は非置換であるピリミジン−２−イル基、例えば、ピリミジン−２−イル及び４−メチル−ピリミジン−２−イルである式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、置換されている［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル基、例えば、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、置換されているか又は非置換である、イソオキサゾール−３−イル基、例えば、イソオキサゾール−３−イル及び５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、［１，２，４］トリアジン−３−イル基である、式IXの化合物は、市販されている。
Ｒ４が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル基である、式IXの化合物は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００４０８１００１号に記載のように調製できる。
下記スキームは、式IXの特定の化合物を製造する方法を記載する。
Figure 0005844355
化合物３は、スキーム３に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物１のニトロピラゾールは、文献記載の方法により調製できる（J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物１を塩基性条件下で、エポキシド、例えば、２，２−ジメチル−オキシランで処理して、化合物２を生成し得る（Tet. Lett. 1992, 33, 4069；J. Med. Chem. 1990, 33, 868；J. Med. Chem., 2005, 48, 5162に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物２のニトロ基を、標準還元条件下でアミノ基に変換して、スキーム１に示すように化合物３を生成し得る（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1977, 672；米国特許出願ＵＳ第２００８０２１０３２号に記載されたものと同様の条件下）。
Figure 0005844355
化合物５は、スキーム４に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物１のニトロピラゾールは、文献に記載された方法（J. Org. Chem., 1971, 36, 3081−4；J. Org. Chem., 1973, 38, 1777−82に記載されたものと同様の条件下）により調製できる。次に化合物１を、塩基性条件下で、市販の試薬、例えば（２−ブロモ−エトキシ）−ｔ−ブチル−ジメチル−シランで処理して、化合物４を生成し得る（J. Med. Chem., 2005, 48, 5162に記載されたものと同様の条件下）。保護されていないヒドロキシル基を含有する市販のアルキルハライドも変換して、このアルキル化のための適切な試薬とし得る（代表的な例は、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 77−81を参照されたい）。次に化合物４のニトロ基を、標準還元条件下でアミノ基に変換すると、スキーム２に示した化合物５を生成し得る（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672；米国特許出願ＵＳ第２００８０２１０３２号に記載されたものと同様の条件下）。
Figure 0005844355
化合物７は、スキーム３に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物１のニトロピラゾールは、文献に記載された方法（J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777に記載されたものと同様の条件下）により調製できる。次に化合物１を、塩基性条件下で、市販の試薬、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルで処理して、化合物６を生成し得る（J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物６のニトロ基を、標準還元条件下でアミノ基に変換して、スキーム３に示した化合物７を生成し得る（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672に記載されたものと同様の条件下）。逆のキラル性を有する出発原料を用いて、逆の鏡像異性体を同様に作成し得る。
Figure 0005844355
化合物１０は、スキーム６に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物１のニトロピラゾールは、文献記載の方法により調製できる（J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物１を、塩基性条件下で、市販の試薬、例えば（Ｒ）−１−オキシラニル−メタノールで処理して、化合物８を生成し得る（Tet. Lett. 1992, 33, 4069; J. Med. Chem. 1990, 33, 868; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物８を、酸性の条件下で、２，２−ジメトキシプロパンで処理して、化合物９を生成し得る（代表的な例は、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p. 123-127; J. Org. Chem. 1986, 51, 2637参照）。次に化合物９のニトロ基を、標準還元条件下でアミノ基に変換して、スキーム４に示した化合物１０を生成し得る（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672；米国特許出願ＵＳ第２００８０２１０３２号に記載されたものと同様の条件下）。逆のキラル性を有する出発原料を用いて、逆の鏡像異性体を同様に作成し得る。
Figure 0005844355
化合物１４及び１５は、スキーム７に概略を記した反応を経て合成し得る。市販の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、アセトニルアセトンで処理して、化合物１１を生成し得る（Synthesis, 1998, 1599；ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００５０４４２６４号に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物１１のピラゾールを、文献記載の方法により、化合物１２又は化合物１３のいずれかに変換できる（ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００３０８７０９８号；欧州特許出願ＥＰ第０１３８６２２号に記載されたものと同様の条件下）。次に、ジメチルピロール保護基を除去して、対応する遊離アミンを脱マスクすると、スキーム５に示された化合物１４及び１５を生成できる（Synthesis, 1998, 1599；ＰＣＴ国際出願ＷＯ第２００５０４４２６４号欧州特許出願ＥＰ第０１３８６２２号に記載されたものと同様の条件下）。
Figure 0005844355
化合物１７及び１８は、スキーム８に概略を記した反応を経て合成し得る。市販のトリフルオロ酢酸メチルを、塩基の存在下、アセトニトリルで処理して、化合物１６を生成し得る（欧州特許出願ＥＰ第ＥＰ０２２００２５号に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物１６を、メチルヒドラジンで高温で処理して、スキーム６に示すような化合物１７及び１８の混合物を得ることができる（欧州特許出願ＥＰ第０５４２３８８号に記載されたものと同様の条件下）。
Figure 0005844355
化合物２５Ｒ及び２５Ｓは、スキーム９に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物１９を、スワーン条件下で調製し、酸化させて、ＰＣＴ国際出願第２００６０９４７７０号；J. Org. Chem. 2001, 66, 206 に記載のように、対応するアルデヒド２０を生成し得る。アルデヒド２０を、アリルマグネシウムブロミドで処理して、ジアステレオマーアルコール２１Ｒ及び２１Ｓの混合物（Synlett, 2005, 13, 2083に記載されたものと同様の条件下）を得て、これをクロマトグラフ的に分離できる。ジアステレオマー２１Ｒ又は２１Ｓのいずれかを、塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理して、そして次にアリルブロミドでアリル化して、対応するエーテル２２Ｒ又は２２Ｓを得ることができる。いずれのエーテルも、グラブス閉環メタセシス条件下で環化すると、ジヒドロピラン２３Ｒ又は２３Ｓ（Tetrahedron Lett., 2007, 48, 1417に記載されたものと同様の条件下）を得ることができる。これらの化合物を、酸性条件下、メタノールで処理し、さらに水素化して、対応する保護されたアミノアルコール２４Ｒ又は２４Ｓを得ることができる。アルコールを酸化して酸にすれば、対応する保護されたアミノ酸２５Ｒ又は２５Ｓができる。
Figure 0005844355
化合物２９Ｒ及び２９Ｓは、スキーム１０に概略を記した反応を経て合成し得る。アルデヒド２０は、アリルマグネシウムブロミド（Synlett, 2005, 13, 2083に記載されたものと同様の条件下）で処理して、ジアステレオマーアルコール２６Ｒ及び２６Ｓの混合物（Synlett, 2005, 13, 2083に記載されたものと同様の条件下）を得て、これをクロマトグラフ的に分離できる。ジアステレオマー２６Ｒ又は２６Ｓのいずれかを、塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理して、そして次にアルキルハライドでアリル化して、対応するエーテル２７Ｒ又は２７Ｓを得ることができる。これらの化合物を、酸性条件下、メタノールで処理して、対応する保護されたアミノアルコール２８Ｒ又は２８Ｓを得ることができる。アルコールを酸化して酸にすれば、対応する保護されたアミノ酸２９Ｒ又は２９Ｓができる。
Figure 0005844355
化合物３３は、スキーム１１に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物１のニトロピラゾールは、文献記載の方法により調製できる（J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777に記載されたものと同様の条件下）。化合物３１は、市販の化合物３０を、まず、アルデヒドをアルコールに還元し、続いてトシルクロリドで処理することを含む２工程の手順で処理することにより、調製し得る。次に化合物１を、塩基性条件下で化合物３０で処理して、化合物３２を生成し得る（J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物３２のニトロ基を、標準還元条件下でアミノ基に変換して、スキーム９に示した化合物３３を生成し得る（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672に記載されたものと同様の条件下）。逆のキラル性を有する出発原料を用いて、逆の鏡像異性体を同様に作成し得る。
Figure 0005844355
化合物３７は、スキーム１２に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物１のニトロピラゾールは、文献記載の方法により調製できる（J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物１を、塩基性条件下で、市販の試薬、例えば、（Ｓ）−グリシドールトシラートで処理して、化合物３４を生成し得る（Tet. Lett. 1992, 33, 4069；J. Med. Chem. 1990, 33, 868；J. Med. Chem., 2005, 48, 5162に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物３４をアジ化ナトリウムで処理し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元して、化合物３５を生成し得る。次に化合物３５をジ−２−ピリジルカルボナートで処理すると、化合物３６を生成し得る。次に化合物３６のニトロ基を、標準還元条件下でアミノ基に変換して、スキーム１０に示した化合物３７を生成し得る（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672；米国特許出願ＵＳ第２００８０２１０３２号に記載されたものと同様の条件下）。逆のキラル性を有する出発原料を用いて、逆の鏡像異性体を同様に作成し得る。
Figure 0005844355
化合物４１は、スキーム１３に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物１のニトロピラゾールは、文献記載の方法により調製できる（J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777に記載されたものと同様の条件下）。化合物３９は、市販の化合物３８をトシルクロリドで処理することにより調製し得る。次に化合物１を、塩基性条件下で化合物３９で処理して、化合物４０を生成し得る（J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物４０のニトロ基を、標準還元条件下でアミノ基に変換して、スキーム１１に示した化合物４１を生成し得る（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672に記載されたものと同様の条件下）。
Figure 0005844355
化合物７もまた、スキーム１４に概略を記した反応を経て合成し得る。化合物４２である、アミノピラゾールは、市販されており、無水フタル酸で処理して、化合物４３を得ることができる（J. Med. Chem. 2007, 50, 1584に記載されたものと同様の条件下）。化合物４４を、塩基性条件下で、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドで処理して、化合物４５を生成し得る（Eur.J. Org. Chem. 2006, 24, 5543に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物４３を、塩基性条件下、化合物４５で処理して、化合物４６を生成し得る（J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162に記載されたものと同様の条件下）。次に化合物４６のフタルイミド基を、標準脱保護条件下でアミノ基に変換して、スキーム１２に示した化合物７を生成し得る（Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 8266に記載されたものと同様の条件下）。逆のキラル性を有する出発原料を用いて、逆の鏡像異性体を同様に作成し得る。
Figure 0005844355
式４８の化合物は、スキーム１５に概略を記した反応を経て合成し得る。式４６のニトリル、例えば、メトキシアセトニトリル、３−メトキシ−プロピオニトリル及び４，４，４−トリフルオロ−ブチロニトリルは、市販であるか、又はアルキルハライド、アルキルメシラート、アルキルトシラート又はアルデヒドから標準方法を用いて調製でき、そしてルイス酸で処理することにより式４７の化合物に変換できる（国際出願第２００５０９０２９１号に記載されたものと同様の条件下）。次に式４７の化合物を、臭素及びチオシアン酸カリウムで処理して、式４８の化合物の対応するチアジアゾール（日本国特許公開公報第０４０７７４７７号に記載されたものと同様の条件下）を得ることができる。
Figure 0005844355
式５２の化合物は、スキーム１６に概略を記した反応を経て合成し得る。式４９のアリールアセトアミド、例えば、ｐ−メトキシフェニルアセトアミドは市販されており、塩化クロロカルボニルスルフェニルで処理することにより、式５０の化合物に変換することができる（J. Chem. Soc., Perk. Trans. 1; 1981, 11, 2991に記載されたものと同様の条件下）。次に式５０の化合物を、４−トルエンスルホニルシアニドで処理して、式５１の対応するトシルチアジアゾール化合物を得て、これを次にアンモニアで処理して、式５２の化合物（Bioorg. & Med. Chem., 2003, 11, 5529に記載されたものと同様の条件下）を得ることができる。
式VIIIの化合物のカルボン酸及び式IXのアミンは、カルボン酸とアミンとの間にアミド結合を形成する任意の従来の方法により、式Ｉの化合物に変換し得る（例えば、 Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852参照）。
本発明における式Ｉの化合物を、官能基で誘導体化すれば、生体内で親化合物に逆変換できる誘導体が得られることが理解されよう。生体内で式Ｉの親化合物を生成できる、生理学的に許容可能かつ代謝的に易動性な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物にも関する。
その組成物の調製のための有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であり得る；したがって、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、坐剤、粉末剤、経腸的にコーティングされたか又はその他の保護された（例：イオン交換樹脂上に結合しているか又は脂質−タンパク質ベシクル中に包装されている）製剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤等の形態をとり得る。担体は、石油、動物、植物又は合成を起源とする油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ごま油等を含む様々な油から選択され得る。水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射剤にとって好適な液体担体である。例えば、静脈内投与製剤は、有効成分の無菌水溶液を含み、これらは、固体有効成分を水に溶解して水溶液を作成し、その溶液を無菌にすることで調製される。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、マグネシウムステアラート、ナトリウムステアラート、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等を包含する。組成物には、従来の医薬品添加物、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調製のための塩、緩衝剤等を加えてもよい。適切な薬学的担体及びそれらの配合は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。いずれにしても、かかる組成物が、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有することで、受容者に対する適切な投与のための適切な剤形が調製される。組成物はまた、親油性塩、例えば、パモ酸と併せた油状乳剤又は分散剤の形態か又は皮下若しくは筋肉内投与用生物分解性の徐放性組成物の形態であり得る。
本発明は、さらに、患者においてグルコキナーゼを活性化させるための方法であって、グルコキナーゼの活性化に有効な上記記載の化合物の量を該患者に投与することを含む方法に関する。
本発明は、さらに、患者において代謝疾患又は障害を処置するための方法であって、治療有効量の上記記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。特定の実施態様において、障害又は疾患はII型糖尿病である。
本発明の方法の実施において、治療有効量の本発明の化合物のいずれか一つ又は本発明の化合物の任意の組み合わせ又はその薬学的に許容される塩は、当技術で公知の一般的かつ許容される方法のいずれかにより、単独又は組み合わせのいずれかで投与される。化合物又は組成物は、従って、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内若しくは皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄により）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）又は吸入（例えば、エアゾロル）により、そして錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体投与の形態で投与し得る。投与は、継続治療での単位用量形態又は随時治療での単回投与で行える。
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、投与方法、対象の年齢及び体重及び処置対象の病状のような幾つかの要因に依存し、そして最終的には、担当の医師又は獣医により決定される。例えば、本発明の化合物の投与量は、通常約１〜約１０００mg/日の範囲である。好ましくは、治療有効量は、約１mg〜約５００mg/日の量である。
本発明は、代謝疾患又は障害、例えば、II型糖尿病の処置のための医薬の製造における、本発明による化合物の使用にも関する。
本発明のもう一つの実施態様において、本発明は、代謝疾患又は障害、例えば、II型糖尿病の処置のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明のさらにもう一つの態様は、式Ｉの化合物の調製方法である。
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより十分理解されるであろう。しかし、実施例は、本発明の範囲を限定したものと解釈すべきではない。
実施例１
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0005844355
工程１
（Ｅ）−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４．６０mL、３８．３２mmol）、２−ニトロ安息香酸（１．０８ｇ、６．３９mmol）及びピロリジン（０．５３mL、６．３９mmol）を、ジメチルスルホキシド（３０mL）中の市販の２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３１．９３mmol）の溶液に２５℃で同時に加え、そして溶液を２５℃で７８時間撹拌した。反応物を、水を加えてクエンチした。次に反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機物を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１．２）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステルを固体（２．０８ｇ、４９．５％）として得た。
工程２
ａ） モレキュラーシーブ（０．７ｇ）を含有するメタノール（２０mL）中の５−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．７４mmol）の溶液に、市販の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（０．８３ｇ、３．７４mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．３０mL、７．４９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この時点で、シアノホウ水素化ナトリウム（０．４７ｇ、７．４９mmol）及び酢酸（０．４７mL、７．４９mmol）を反応混合物に同時に加え、そして反応混合物をさらに２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル：石油エーテル １：１９、Ｒｆ＝０．６）にかけて、５−クロロ−３−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、３５．７％）を油状物として得た。
ｂ） アセトニトリル（２mL）中の５−クロロ−３−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７５ｇ、１．３７mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８mL、５．５０mmol）の溶液を、密閉管中、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、水性処理後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１．２）を溶離剤として用いて中性アルミナ上で精製し、（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（０．４ｇ、７４．６％）を固体として得た。
ｃ） （Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ、４．０mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ、５．２２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン−水（３：１）の混合物（５０mL）中で、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして残留物を２Ｎ塩酸で酸性化し、そして水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（１．２ｇ、８３．３％）を得た。
工程３
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（２００mg、２．１mmol）、市販の２−アミノピリジン（６０mg、０．６３mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１１２mg、０．５９mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７９mg、０．５９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（５０mg、２０．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.87 (s, 1H), 8.28 - 8.41 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.86 (m, 1H), 7.20 - 7.40 (m, 2H), 7.03 - 7.16 (m, 2H), 5.09 (br. s., 1H), 5.00 - 5.01 (m, 1H), 4.36 - 4.37 (m, 1H), 4.43 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J=18.6 Hz, 3H), 3.99 - 4.15 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.49 - 1.90 (m, 6H), 1.05 - 1.29 (m, 4H), 0.88 - 1.02 (m, 2H)。
実施例２
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（２００mg、２．１mmol）（実施例１、工程３から）、市販の２−アミノチアゾール（１１０mg、０．６３mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１１２mg、０．５９mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７９mg、０．５９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１１３mg、４６．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.56 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 3H), 7.20 - 7.36 (m, 10H), 7.05 - 7.15 (m, 3H), 5.06 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.40 (d, J=18.6 Hz, 3H), 4.09 (d, J=18.6 Hz, 3H), 3.76 (s, 6H), 1.52 - 1.91 (m, 24H), 1.04 - 1.32 (m, 17H), 0.90 - 1.03 (m, 7H), 0.79 - 0.88 (m, 3H)。
実施例３
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 0005844355
工程１
ａ） モレキュラーシーブ（０．７ｇ）を含有するメタノール（２０mL）中の５−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、５．６２mmol）（実施例１、工程１から）の溶液に、市販の（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．２ｇ、５．６２mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２mL、１１．２４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この時点で、シアノホウ水素化ナトリウム（０．７０６ｇ、１１．２４mmol）及び酢酸（０．７０mL、１１．２４mmol）を、反応混合物に同時に加え、そして反応混合物をさらに２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮し、そして残留物を中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル：石油エーテル １：１９、Ｒｆ＝０．７）を用いて精製して、５−クロロ−３−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、５４．５％）を油状物として得た。
ｂ） アセトニトリル（３mL）中の５−クロロ−３−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、３．５３mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．４４mL、１４．１４mmol）の溶液を、密閉管中、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、水性処理後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を、中性アルミナ上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤−ヘキサン−酢酸エチル １：３、Ｒｆ＝０．３）を用いて精製して、（Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−ホルミル−２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．０２ｇ、７１．４％）を固体として得た。
ｃ） テトラヒドロフラン−水（３：１）の混合物（９０mL）中の（Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−ホルミル−２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２．０ｇ、５．７１mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．３１２ｇ、７．４０mmol）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物を２Ｎ塩酸で酸性化し、そして水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−ホルミル−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸（１．７８ｇ、９３．６％）を得た。
工程２
塩化メチレン（１５mL）中の（Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−ホルミル−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸（３００mg、２．１mmol）、市販の２−アミノピリジン（１０１mg、１．０７mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１９０mg、０．９８mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１３２mg、０．９８２mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド（９７０mg、２６．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.89 (s, 1H), 8.34 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 2H), 7.02 - 7.17 (m, 2H), 5.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.75 - 1.90 (m, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.24 (s, 1H), 0.93 (t, J=5.9 Hz, 6H)。
実施例４
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（２００mg、２．１mmol）（実施例３、工程１ｃから）の溶液を、０℃で塩化オキサリル（０．１２mL、１．０７mmol）で処理した。混合物を２５℃に温め、そしてさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を、０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１mL、３．５７mmol）及び市販の５−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（１３７mg、１．０７mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド（１４５mg、３６．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.38 (m, 2H), 7.09 (dd, J=7.1, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=10.5, 4.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 1.61 - 1.73 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例５
（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（１５mL）中の（Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−ホルミル−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸（３００mg、２．１mmol）（実施例３、工程１ｃ）、市販の２−アミノチアゾール（１０９mg、１．０７mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１９０mg、０．９８mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１３２mg、０．９８２mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イル−アミド（２００mg、５３％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.58 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.36 (m, 3H), 7.09 (dd, J=7.1, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 1.78 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.76 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 6H)。
実施例６
６−［（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005844355
塩化メチレン（１５mL）中の（Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−ホルミル−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸（３００mg、２．１mmol）（実施例３、工程１）、市販の６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１６３mg、１．０７mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１９０mg、０．９８mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１３２mg、０．９８２mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、６−［（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１４３mg、３％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.36 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.39 (m, 2H), 7.09 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.78 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.76 (m, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=5.9 Hz, 6H)。
実施例７
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0005844355
工程１
（Ｅ）−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７．６３mL、６３．０９mmol）、２−ニトロ安息香酸（１．７７ｇ、１０．５２mmol）及びピロリジン（０．８７mL、１０．５２mmol）を、ジメチルスルホキシド（５０mL）中の市販の２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．０ｇ、５２．５８mmol）の溶液に、２５℃で同時に加え、そして溶液を２５℃で７８時間撹拌した。反応物を、水を加えてクエンチした。次に反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−メトキシ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステルを固体（１．８０ｇ、５１．９％）として得た。
工程２
ａ）モレキュラーシーブ（０．７ｇ）を含有するメタノール（２０mL）中の５−メトキシ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ、４．９６mmol）の溶液に、市販の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（１．２ｇ、５．４５mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１mL、９．９１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この時点で、シアノホウ水素化ナトリウム（０．６２ｇ、９．９１mmol）及び酢酸（０．４７mL、７．４９mmol）を反応混合物に同時に加え、そして反応混合物をさらに２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル：石油エーテル １：１９、Ｒｆ＝０．６）にかけて、５−メトキシ−３−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、４５．５％）を油状物として得た。
ｂ）アセトニトリル（２mL）中の５−メトキシ−３−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．３２mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．６０mL、９．２７mmol）の溶液を、密閉管中、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、水性処理後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物をヘキサン−酢酸エチルを溶離剤として用いる中性アルミナ上で精製して、（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ、８７．３％）を固体として得た。
ｃ）（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．１３mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．１７ｇ、４．０４mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン−水（３：１）の混合物（２０mL）中、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物を２Ｎ塩酸で酸性化し、そして水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（１．１ｇ、９５．７％）を得た。
工程３
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（２００mg、０．６４mmol）の溶液を、０℃で、塩化オキサリル（０．０７mL、０．６４mmol）で処理した。混合物を２５℃に温め、そしてさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、１．９２mmol）及び市販の２−アミノ−ピリジン（６８mg、０．６４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（４２mg、１７．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.85 (s, 1H), 8.33 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.49 - 1.88 (m, 7H), 0.85 - 1.32 (m, 6H)。
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（２００mg、０．６４mmol）（実施例７、工程２ｃから）の溶液を、０℃で塩化オキサリル（０．０７mL、０．６４mmol）で処理した。混合物を、２５℃に温め、そしてさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を、０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、１．９２mmol）及び市販の５−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（８３mg、０．６４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド（６８mg、２６．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.48 - 2.00 (m, 7H), 0.85 - 1.32 (m, 6H)。
実施例9
（S）−3−シクロヘキシル−2−（8−メトキシ−3−オキソ−3,9−ジヒドロ−1H−クロメノ[2,3−c]ピロール−2−イル）−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（２００mg、０．５４mmol）（実施例７、工程２ｃ）、市販の２−アミノ−チアゾール（６６mg、０．６４mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１１３mg、０．５９mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（８０mg、０．５９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（６８mg、２７．９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.56 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.31 (m, 2H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (br. s., 2H), 1.47 - 1.89 (m, 7H), 0.78 - 1.29 (m, 6H)。
実施例１０
６−［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（２００mg、０．５４mmol）（実施例７、工程２ｃ）、市販の６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（９８mg、０．６４mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１１３mg、０．５９mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（８０mg、０．５９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、６−［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（５０mg、１８．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.32 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.38 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J=15.7 Hz, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.48 - 1.89 (m, 7H), 0.85 - 1.29 (m, 6H)。
実施例１１
（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド
Figure 0005844355
工程１
ａ） モレキュラーシーブ（０．７ｇ）を含有するメタノール（２０mL）中の５−メトキシ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例７、工程１）（１．０ｇ、３．８１mmol）の溶液に、市販の（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（０．７７ｇ、６．８６mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９mL、７．６３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この時点で、シアノホウ水素化ナトリウム（０．４８ｇ、７．６３mmol）及び酢酸（０．８mL、１３．７２mmol）を反応混合物に同時に加え、そして反応混合物をさらに２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル：石油エーテル １：９、Ｒｆ＝０．４５）にかけて、５−メトキシ−３−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、４３．３％）を油状物として得た。
ｂ） アセトニトリル（２mL）中の５−メトキシ−３−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、１．１４mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８mL、４．５０mmol）の溶液を、密閉管中、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、水性処理後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物をヘキサン−酢酸エチルを溶離剤として用いる中性アルミナ上で精製して、（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（０．２５ｇ、６２．９％）を固体として得た。
ａ） （Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（０．７５ｇ、２．１７mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ、２．８２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン−水（３：１）混合物（３０mL）中、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物を２Ｎ塩酸で酸性化し、そして水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（０．５２ｇ、７２．３％）を得た。
工程２
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（１００mg、０．３０mmol）、市販の２−アミノ−チアゾール（３７mg、０．３６mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（６６mg、０．３３mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（４４mg、０．３３mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド（３４mg、２７．２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.58 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.34 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (br. s., 2H), 1.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.45 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 6H)。
実施例１２
６−［（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（実施例１１、工程１ｃ）（１００mg、０．３０mmol）、市販の６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（５５mg、０．３６mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（６６mg、０．３３mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（４４mg、０．３３mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド（１８mg、１２．８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.36 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.06 - 8.41 (m, 2H), 7.22 (br. s., 1H), 6.61 - 6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J=16.6 Hz, 6H), 3.54 (br. s., 2H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 0.93 (br. s., 6H)。
実施例１３
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0005844355
工程１
（Ｅ）−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７．３０mL、６０．３７mmol）、２−ニトロ安息香酸（１．８５２ｇ、１０．９８mmol）及びピロリジン（０．９１mL、１０．９８mmol）を、ジメチルスルホキシド（５０mL）中の市販の２−ヒドロキシ−３，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４．８９mmol）の溶液に２５℃で同時に加え、そして溶液を２５℃で７８時間撹拌した。反応物を、水を加えてクエンチした。次に反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１．２）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ホルミル−５，８−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、６２．３％）を得た。
工程２
ａ） モレキュラーシーブ（０．７ｇ）を含有するメタノール（４０mL）中の３−ホルミル−５，８−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．４８mmol）の溶液に、市販の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（１．５１ｇ、６．８４mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．７６mL、１３．６８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この時点で、シアノホウ水素化ナトリウム（０．８６ｇ、１３．６８mmol）及び酢酸（０．７８mL、１３．６８mmol）を反応混合物に同時に加え、そして反応混合物をさらに２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル：石油エーテル １：１９、Ｒｆ＝０．６）にかけて、３−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−５，８−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３７．５％）を油状物として得た。
ｂ） アセトニトリル（３mL）中の３−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−５，８−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、４．１０mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．８３mL、１６．４２mmol）の溶液を、密閉管中、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、水性処理後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１．２）を溶離剤として用いて、中性アルミナ上で精製して、（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（０．６ｇ、５５．５％）を固体として得た。
ｃ） （Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチルペンタン酸メチルエステル（０．５８ｇ、１．３９mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．６４ｇ、５．２２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン−水（３：１）の混合物（２５mL）中、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物を２Ｎ塩酸で酸性化し、それから水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオン酸（０．４ｇ、７１．４％）を得た。
工程３
テトラヒドロフラン（５mL）中の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．２４mmol）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（７０mg、０．５６mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２１２mg、０．５６mmol）及び市販の２−アミノピリジン（２５mg、０．２６mmol）で処理した。混合物を、密閉管中、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（１９mg、１７．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.83 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.50 - 1.89 (m, 7H), 0.87 - 1.28 (m, 6H)。
実施例１４
（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005844355
工程１
モレキュラーシーブ（０．７ｇ）を含有するメタノール（４０mL）中の３−ホルミル−５，８−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、１７．１１mmol）（実施例１３、工程１）の溶液に、市販の（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３．１ｇ、１７．１１mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４．４２mL、３４．２１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この時点で、シアノホウ水素化ナトリウム（２．１５ｇ、３４．２１mmol）及び酢酸（１．９５mL、３４．２１mmol）を反応混合物に同時に加え、そして反応混合物をさらに２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル：石油エーテル １：１９、Ｒｆ＝０．６）にかけて、５，８−ジメトキシ−３−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２Ｈ クロメン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９０ｇ、３９．２％）を油状物として得た。
ｂ） アセトニトリル（４mL）中の５，８−ジメトキシ−３−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、７．１２mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（５．１mL、２８．５mmol）の溶液を、密閉管中、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、水性処理後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１．２）を溶離剤として用いて中性アルミナ上で精製して、（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．４ｇ、５３．８％）を固体として得た。
ｃ） （Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１．４ｇ、１．３９mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、４．２６mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン−水（３：１）混合物（３０mL）中、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物を２Ｎ塩酸で酸性化し、それから水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（１．２３ｇ、８９．５％）を得た。
工程２
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（１００mg、０．２４mmol）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（７６０mg、０．６９mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２６３mg、０．６９mmol）及び市販の２−アミノ−５−クロロピリジン（４２mg、０．３３mmol）で処理した。混合物を、密閉管中、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド（２１mg、１６．２％）をオフホワイトの固体として得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.09 (br. s., 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.38 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.45 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=6.1 Hz, 6H)。
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 0005844355
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（実施例１３、工程２ｃ）（１００mg、０．２４mmol）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（１００mg、０．７４mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２８４mg、０．７４mmol）及び市販の２−アミノ−５−クロロピリジン（３８mg、０．２９mmol）で処理した。混合物を、密閉管中、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド（３１mg、２４．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.05 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.53 - 1.85 (m, 7H), 0.75 - 1.29 (m, 6H)。
実施例１６
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（実施例１３、工程２ｃ）（１００mg、０．２１mmol）、市販の２−アミノチアゾール（３０mg、０．３０mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（５２mg、０．２７mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３７mg、０．２７mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（６８mg、５６．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.55 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.56 (br. s., 2H), 1.45 - 1.91 (m, 7H), 0.76 - 1.30 (m, 6H)。
実施例１７
６−［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（実施例１３、工程２ｃ）（１００mg、０．２１mmol）、市販の６−アミノニコチン酸メチルエステル（４５mg、０．３０mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（５２mg、０．２７mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３７mg、０．２７mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、６−［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（４１mg、３０．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.31 (s, 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.41 - 1.90 (m, 7H), 0.78 - 1.31 (m, 6H)。
実施例１８
（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 0005844355
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（実施例１３、工程２ｃ）（１００mg、０．２４mmol）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（７６０ｇ、０．６９mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２６３mg、０．６９mmol）及び市販の２−アミノピリジン（３２mg、０．３３mmol）で処理した。混合物を、密閉管中、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド（４０mg、３３．１％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.78 - 10.92 (m, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 0.86 - 1.01 (m, 6H)。
実施例１９
６−［（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005844355
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（実施例１３、工程２ｃ）（２００mg、０．５５mmol）、市販の６−アミノニコチン酸メチルエステル（１１６mg、０．６６mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１１６mg、０．６０mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（８２mg、０．６０mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、６−［（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（４１mg、３０．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.35 (s, 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.76 - 1.94 (m, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=5.9 Hz, 6H)。
実施例２０
（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0005844355
工程１
（Ｅ）−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（２．７mL、２２．９９mmol）、２−ニトロ安息香酸（０．６４８ｇ、３．８３mmol）及びピロリジン（０．３１mL、３．８３mmol）を、ジメチルスルホキシド（２０mL）中の市販の３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、１９．１６mmol）の溶液に２５℃で同時に加え、そして溶液を２５℃で７８時間撹拌した。反応物を、水を加えてクエンチした。次に反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機物を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１．２）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステルを固体（２．１０ｇ、５０．１％）として得た。
工程２
ａ） モレキュラーシーブ（０．７ｇ）を含有するメタノール（２０mL）中の５−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．７４mmol）の溶液に、市販の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（０．８３ｇ、３．７４mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．３０mL、７．４９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この時点で、シアノホウ水素化ナトリウム（０．４７ｇ、７．４９mmol）及び酢酸（０．４７mL、７．４９mmol）を反応混合物に同時に加え、そして反応混合物をさらに２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル：石油エーテル １：１９、Ｒｆ＝０．６）にかけて、５−クロロ−３−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−４Ｈ−クロメン−２ カルボン酸メチルエステル（０．７５ｇ、４６．６％）を油状物として得た。
ｂ） アセトニトリル（２mL）中の５−クロロ−３−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５５ｇ、１．２６mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７mL、５．０５mmol）の溶液を、密閉管中、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、水性処理後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１．２）を溶離剤として用いて、中性アルミナ上で精製して、（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（０．２４ｇ、４８．８％）をオフホワイトの固体として得た。
ｃ） （Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ、４．０mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ、５．２２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン−水（３：１）の混合物（５０mL）中、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物を２Ｎ−塩酸で酸性化し、それから水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（１．２ｇ、８３．３％）をオフホワイトの固体として得た。
工程３
塩化メチレン（５mL）中の（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（１００mg、０．２７mmol）、市販の２−アミノピリジン（３０mg、０．３１mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（４０mg、０．２９mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５６mg、０．２９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（３６mg、３０％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.86 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 5.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.83 (br. s., 2H), 1.51 - 1.87 (m, 7H), 0.75 - 1.30 (m, 6H)。
実施例２１
（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（５mL）中の（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（１００mg、０．２７mmol）（実施例２０、工程２ｃ）、市販の２−アミノチアゾール（３２mg、０．３２mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（４０mg、０．２９mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５６mg、０．２９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１０４mg、８５．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.55 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.17 (m, 1H), 5.07 (dd, J=10.5, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.84 (br. s., 2H), 1.52 - 1.90 (m, 7H), 0.76 - 1.29 (m, 6H)。
実施例２２
６−［（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005844355
工程１
ａ） モレキュラーシーブ（０．７ｇ）を含有するメタノール（２０mL）中の５−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．７４mmol）（実施例２０、工程１）の溶液に、市販の（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（０．６８ｇ、３．７４mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．３０mL、７．４９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この時点で、シアノホウ水素化ナトリウム（０．４７ｇ、７．４９mmol）及び酢酸（０．４３mL、７．２０mmol）を反応混合物に同時に加え、そして反応混合物をさらに２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル：石油エーテル １：９、Ｒｆ＝０．６）にかけて、５−クロロ−３−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４Ｈ−クロメン−２ カルボン酸メチルエステル（０．４６ｇ、３１％）を油状物として得た。
ｂ） アセトニトリル（２mL）中の５−クロロ−３−［（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４Ｈ−クロメン−２ カルボン酸メチルエステル（０．４５ｇ、１．１３mmol）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８mL、５．０５mmol）の溶液を、密閉管中、１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、水性処理後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１．２）を溶離剤として用いて、中性アルミナ上で精製して、（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（０．２２５ｇ、５６．８％）を赤色のガム状物として得た。
ｃ） （Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２ｇ、５．７１mmol）及び水酸化リチウム一水和物（０．３１２ｇ、７．４０mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン−水（３：１）の混合物（５０mL）中で、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物を、２Ｎ塩酸で酸性化し、それから水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（１．７３ｇ、９３．６％）を白色の固体として得た。
工程２
塩化メチレン（５mL）中の（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（１００mg、０．２７mmol）、市販の６−アミノニコチン酸メチルエステル（１０９mg、０．７１mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（１２５mg、０．６６mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（８８mg、０．６６mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、６−［（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイル−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（４２mg、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 5.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (br. s., 2H), 1.76 - 2.02 (m, 1H), 1.69 (t, J=9.3 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 1H), 0.87 - 0.99 (m, 6H)。
実施例２３
（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（１mL）中の（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（１００mg、０．２７mmol）（実施例２２、工程１ｃ）、市販の２−アミノピリジン（３３mg、０．３６mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（６３mg、０．３２mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（４４mg、０．３２mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド（５５mg、４５％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.88 (s, 1H), 8.34 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 2H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 0.94 (t, J=4.9 Hz, 6H)。
実施例２４
（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド
Figure 0005844355
塩化メチレン（１５mL）中の（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（１３０mg、０．３５mmol）（実施例２２、工程１ｃ）、市販の２−アミノチアゾール（４７mg、０．３６mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（８２mg、０．４３mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５７mg、０．４３mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド（１４５mg、５８．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.57 (s, 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 5.05 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.91 (m, 2H), 1.80 - 1.93 (m, 1H), 1.62 - 1.75 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 0.94 (t, J=6.6 Hz, 6H)。
実施例２５
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 0005844355
工程１
テトラヒドロフラン（５mL）中の（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（実施例７、工程２）（１５０mg、０．４０mmol）の溶液を、市販のＮ−メチルモルホリン（０．１１mL、１．０１mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（３８４mg、１．０１mmol）及び１−（（Ｒ）−２，３−ジエトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９６mg、０．４８mmol）（ＷＯ２００９１２７５４６号に記載の手順に従って調製した）で処理した。混合物を密閉管中、９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド（１４５mg、６５．３％）を白色の固体として得た。
工程２
テトラヒドロフラン（５mL）中の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド（１４０mg、０．２５mmol）の溶液を、２Ｎ ＨＣｌ（２．０５mL、０．３１mmol）で処理した。混合物を、２３℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水性処理後、ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド（６８．１mg、５２．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.93 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 4.37 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=13.4, 4.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=19.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.53 (s, 3H), 1.50 - 1.83 (m, 7H), 0.81 - 1.31 (m, 6H)。
実施例２６
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 0005844355
工程１
トルエン（４０mL）中の市販の（Ｓ）−（−）−α，α ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（０．８３ｇ、３．２８mmol）の撹拌した混合物に、２−ニトロ安息香酸（０．５５ｇ、３．２８mmol）、市販の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、１６．３８mmol）及び（Ｅ）−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（２．５１ｇ、１９．６５mmol）を加えた。添加完了後、混合物を室温で３日間撹拌した。反応が完了したところで、トルエンを真空蒸留により除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に、有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた粗生成物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；（０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル１．０９ｇ（収率２９％）を黄色の油状物として得た（Ref:Chem. Eur. Journal;2007, 13, pg 574）。
工程２
ＴＨＦ（１０mL）中の３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８６ｇ、８．０２mmol）の氷冷却した混合物に、窒素雰囲気下、市販のＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液８．０mL、８．０mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了したところで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液を徐々に加えることにより、クエンチした。水層を、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機画分を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。黄色の油状物として得られた粗生成物、３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル、１．７３ｇ（収率９２％）を、さらに精製することなく用いた。
工程３
塩化メチレン（２５mL）中の３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．７３ｇ、７．３９mmol）の氷冷却した混合物に、市販の四臭化炭素（２．７０ｇ、８．１３mmol）及び市販のトリフェニルホスフィン（１．９４ｇ、７．３９mmol）を加えた。添加完了後、混合物を０℃で６時間撹拌した。反応が完了したところで、減圧下で塩化メチレンを除去した。得られた粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；（０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ブロモメチル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル、１．０８ｇ（収率４９％）を黄色の油状物として得た。
工程４
窒素雰囲気下、アセトニトリル（２０mL）中に溶解し撹拌した、市販のβ−シクロペンチル−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．８３ｇ、４．０１mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｇ、４．１０mmol）を加えた。添加完了後、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を、２５℃まで冷却し、そして、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｇ、４．１０mmol）で処理し、それから８０℃に加熱し、その時点でアセトニトリル（１０mL）中の３−ブロモメチル−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０８ｇ、３．６５mmol）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を１０５℃に加熱し、そして１８時間撹拌した。反応混合物を、２５℃まで冷却し、そして濃縮した。残留物を塩化メチレンで希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌ及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、それから硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、０．６４ｇ（収率５２％）を、濃い黄色の油状物として得た。
工程５
ＴＨＦ（９mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（３−オキソ−３，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６４ｇ、１．８８mmol）及び水（３mL）の磁気的に撹拌した混合物に、水酸化リチウム（０．１０２ｇ、２．４４mmol）を加えた。添加完了後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水及びエーテルに注いで層を分離した。水層を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた酢酸エチル画分を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオン酸、５００mg（収率８１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４の計算値：［Ｍ＋］３２７、実測値３２８［Ｍ＋Ｈ＋］。（注：二重結合は、ＮＭＲスペクトルによれば、反応の過程において異性化する）。
工程６
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオン酸（２００mg、０．６１mmol）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ−ＨＣｌ）（１３０mg、０．６７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（９０mg、０．６７mmol）及び市販の１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（１１４mg、０．７３mmol）で処理した。反応混合物を、Ｎ２下、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後得られた粗生成物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；（０％〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド、２０５mg（収率７２％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (br. s., 3 H), 1.06 (br. s., 3 H), 1.09 - 1.83 (m, 10 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.03 (d, J=19.2 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=19.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.87 (dd, J=10.3, 4.8 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.86 (s, 1 H)。
実施例２７
インビトログルコキナーゼ活性
実施例に記載の化合物を包含する式Ｉの化合物は、本実施例の手順により、インビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、式Ｉの化合物は、インスリン分泌の増加を招くグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式Ｉの化合物は、インスリン分泌の増加に有用なグルコキナーゼ活性剤である。
グルコキナーゼインビトロアッセイプロトコール:グルコキナーゼ（GK）を、Leuconostoc mesenteroidesからのグルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５−１ kunits/mg；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）をカップリング酵素として用いて、グルコース−６−リン酸の産生とＮＡＤＨの生成をカップリングすることによりアッセイした：
Figure 0005844355
組換えヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）[Liang et al, 1995]としてE. coli に発現し、製造会社（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムのクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、天然のＧＫとＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が実質的に同一であることが示されている（Liang et al, 1995; Neet et al., 1990）。
アッセイを、Costar製（Cambridge, MA）の平底９６ウエル組織培養プレートにおいて、最終インキュベーション容量の１２０μLを用いて３０℃で実施した。インキュベーション反応は次を含有した：２５mMのHepes緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mMのＫＣｌ、５mMのＤ−グルコース、１mMのＡＴＰ、1．８mMのＮＡＤ、２mMのＭｇＣｌ２、１μMのソルビトール−６−リン酸、１mMのジチオトレイトール、試験薬剤又は１０％ ＤＭＳＯ、約７単位／mlのＧ６ＰＤＨ及びＧＫ（下記を参照）。有機試薬は、全て純度＞９８％であり、Sigma Chemical社製（St Louis, MO）のＤ−グルコース及び Hepes 以外は Boehringer Mannheim社製であった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、容量１２μLの、ＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション反応に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250 マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）の温度制御室で１０分間プレインキュベートして、温度平衡を得て、次にＧＳＴ−ＧＫ ２０μLを加えて反応を開始させた。
酵素を添加した後、３４０nmでの光学濃度（ＯＤ）の増加を分光光度的にモニタリングして、変化率（１分間あたりのＯＤ３４０）を決定した。対照ウエル（ＧＫアクチベーターを除いた１０％ ＤＭＳＯ）のＧＫ活性（ＯＤ３４０／分）を、試験ＧＫアクチベーターを含有するウェルの活性と比較し、ＧＫ活性の５０％増加を生じるアクチベーターの濃度、すなわちＳＣ１．５を計算した。下記の表は、実施例の化合物のインビトログルコキナーゼ活性を提示する。
Figure 0005844355
本発明は上記に記載された本発明の特定の実施態様に限定されず、特定の実施態様の変形を行うことができ、なおかつ添付の請求項の範囲内であることが理解されるべきである。

Claims (32)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005844355
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立に選択され；
    Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；そして
    Ｒ４は、隣接するアミン基に環炭素原子によって結合している、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、ここで少なくとも一個のヘテロ原子が、その結合している環炭素原子に隣接する窒素であり、該置換されているヘテロアリールは、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、低級アルキル、エステル、シアノ、酸、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルで独立に置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立に選択される、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より選択される、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｈである、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｃｌである、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ１が、ＯＣＨ３である、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より選択される、請求項１及び３のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ２が、Ｈである、請求項１及び３のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ２が、Ｃｌである、請求項１及び３のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ２が、ＯＣＨ３である、請求項１及び３のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ３が、低級アルキル又は低級シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ３が、低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ３が、２−プロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ３が、低級シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  15. Ｒ３が、シクロヘキシル又はシクロペンチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  16. Ｒ３が、２−プロピル又はシクロヘキシルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  17. Ｒ３が、シクロヘキシルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  18. Ｒ３が、シクロペンチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  19. Ｒ４が、ピリジニル、チアゾリル及びピロリルからなる群より選択される、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、該置換されているヘテロアリールが、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、低級アルキル、エステル、シアノ、酸、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルで独立に置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  20. Ｒ４が、ピリジニル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群より選択される、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、該置換されているヘテロアリールが、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、エステル又は低級アルキルで独立に置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  21. Ｒ４が、ピリジニル又はチアゾリルである、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、該置換されているヘテロアリールが、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、クロロ又はメチルエステルで独立に置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  22. Ｒ４が、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、低級アルキルで置換されているピラゾリルであり、該低級アルキルが、ヒドロキシルにより１回又は２回置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  23. Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立に選択され；
    Ｒ３が、低級アルキル又は低級シクロアルキルであり；そして
    Ｒ４が、隣接するアミン基に環炭素原子によって結合している、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、ここで少なくとも一個のヘテロ原子が、その結合している環炭素原子に隣接する窒素であり、該置換されているヘテロアリールは、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、低級アルキル、エステル、シアノ、酸、シクロアルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール、ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルで独立に置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立に選択され；
    Ｒ３が、２−プロピル、シクロヘキシル及びシクロペンチルからなる群より選択され；そして
    Ｒ４が、ピリジニル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群より選択される、非置換であるか又は置換されているヘテロアリールであり、該置換されているヘテロアリールが、該結合している炭素原子に隣接する以外の位置で、ハロゲン、エステル又は低級アルキルで独立に置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃｌ及びＯＣＨ３からなる群より各々独立に選択され；
    Ｒ３が、２−プロピル又は低級シクロアルキルであり；そして
    Ｒ４が、非置換であるか又は置換されている、ピリジニル又はピラゾリルである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 下記：
    （Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド；
    （Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
    （Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド；
    ６−［（Ｓ）−２−（８−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
    ６−［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド；
    ６−［（Ｓ）−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
    ６−［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
    （Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド；
    ６−［（Ｓ）−２−（５，８−ジメトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
    ６−［（Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸ピリジン−２−イルアミド；
    （Ｓ）−２−（５−クロロ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−４−メチル−ペンタン酸チアゾール−２−イルアミド；
    （Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（８−メトキシ−３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミド；及び
    （Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−オキソ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピオンアミドからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  27. 請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
  28. グルコキナーゼを活性化させるための請求項２７記載の組成物。
  29. 代謝疾患又は障害を処置するための請求項２７記載の組成物。
  30. 式VIII：
    Figure 0005844355
    の化合物を、Ｈ２Ｎ−Ｒ４と反応させる工程を含み、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、請求項１〜２６のいずれか一項と同様である、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物の調製プロセス。
  31. 代謝疾患又は障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  32. 代謝疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
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