CN102947311B - 用作葡糖激酶激活剂的3-氧代-3,9-二氢-1h-苯并吡喃并[2,3-c]吡咯类化合物 - Google Patents

用作葡糖激酶激活剂的3-氧代-3,9-二氢-1h-苯并吡喃并[2,3-c]吡咯类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新型的式(I)的化合物，其中的取代基是如说明书中公开的那些。这些化合物，和包含它们的药物组合物可用于治疗代谢疾病和紊乱例如II型糖尿病。

Description

用作葡糖激酶激活剂的3-氧代-3,9-二氢-1H-苯并吡喃并[2,3-C]吡咯类化合物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其是涉及可用于治疗代谢疾病和紊乱如II型糖尿病的葡糖激酶的激活剂。
本发明提供根据式I的化合物，
其中：
R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl，Br，F和OCH3；
R3选自由下列各项组成的组：低级烷基，环烷基，和杂环烷基；并且
R4是通过环碳原子连接于相邻胺基的未取代或取代的杂芳基，其中至少一个杂原子是与连接用环碳原子相邻的氮，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻的位置不同的位置独立地被下列各项取代：卤素，低级烷基，酯，氰基，酸，环烷基，芳基，-CH2-芳基，杂环烷基或-CH2-杂环烷基；
或其药用盐。
葡糖激酶(GK)是哺乳动物体内发现的四种己糖激酶之一。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在细胞中分布有限，发现主要存在于胰β-细胞和肝实质细胞。另外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，其已知在全身葡萄糖动态平衡中发挥重要作用。GK表现半数最大活性的葡萄糖浓度约为8mM。另外三种己糖激酶在葡萄糖相对很低的浓度下(＜1mM)就达饱和。因此，随着血中葡萄糖浓度从禁食状态(5mM)增加到含碳水化合物食物的餐后状态(≈10-15mM)，通过GK途径的葡萄糖流量也随之增加。这些结论在十年前形成这样一个假说，即GK在β-细胞和肝实质细胞中发挥葡萄糖传感器的功能。近年来，在转基因动物中的研究证实了GK在全身葡萄糖动态平衡中的确发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后数天内因严重糖尿病死亡，而过量表达GK的动物表现改善的糖耐量。在β-细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致胰岛素分泌增加，而在肝实质细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致糖原沉积增加并可能导致葡萄糖产生降低。
青年人的II型成年糖尿病(MODY-2)是由于GK基因突变引起功能丧失所致这一结论表明，GK在人体中同样发挥葡萄糖传感器的功能。支持GK在人体葡萄糖代谢的调节中具有重要作用的另外一个证据是鉴定出了表达具有增加的酶活性的GK突变型的患者。这些患者表现血浆胰岛素水平过高所致的禁食低血糖。大多数II型糖尿病患者中未发现有GK基因突变，激活GK并由此增加GK传感器系统灵敏度的化合物在治疗所有II型糖尿病的高血糖症状中将仍然有用。葡糖激酶激活剂将增加在β-细胞和肝实质细胞中葡萄糖代谢的流量，这将导致胰岛素分泌的增加。这些物质将会在治疗II型糖尿病中发挥作用。
本发明的化合物例如可以用于治疗代谢疾病或紊乱。
本发明还提供一种组合物，该组合物包含式I的化合物，或其药用盐，和药用载体。
如本文使用的，术语“烷基”，单独或与其他基团一起，是指一至二十个碳原子、优选一至十六个碳原子、更优选一至十个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“环烷基”是指三至十个，优选三至六个碳原子的一价单或多碳环基团。此术语通过以下基团进一步例举，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，龙脑基，金刚烷基，茚基等。在一个优选实施方案中，“环烷基”部分可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中应理解，在以下实施例或权利要求中除非另有指明，所述取代基没有被进一步取代。除非另有特别指明，每个取代基可以独立地例如是烷基，烷氧基，卤素，氨基，羟基或氧(O＝)。环烷基部分的实例包括但不限于任选取代的环丙基，任选取代的环丁基，任选取代的环戊基，任选取代的环戊烯基，任选取代的环己基，任选取代的亚环己基，任选取代的环庚基。
术语“杂环烷基”表示单或多环烷基环，其中碳环原子中的一个、两个或三个被杂原子如N，O或S代替。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，3-二烷基等。杂环烷基可以是未取代或取代的并且在适当时，连接可以通过它们的碳框架或者通过它们的一个或多个杂原子，其中应理解，在以下实施例或权利要求中除非另有指明，所述取代基没有被进一步取代。
术语“低级烷基”，单独或与其他基团一起，是指一至九个碳原子，优选一至六个碳原子的支链或直链烷基。此术语通过以下基团进一步例举，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
术语″低级环烷基″，单独或与其他基团一起，是指三至十个，优选三至六个碳原子的环烷基。
术语“芳基”是指具有至少一个芳香环的6至12个碳原子的单或多碳环芳香基团。这样的基团的实例包括但不限于苯基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘，1，2-二氢化萘，2，3-二氢化茚基，1H-茚基等。
烷基，低级烷基和芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，通常有1至4个取代基存在，其中应理解，在以下实施例或权利要求中除非另有指明，所述取代基没有被进一步取代。这些取代基可以任选地与它们所连接的烷基、低级烷基或芳基形成环。取代基可以包括，例如：含碳基团，如烷基，芳基，芳基烷基；卤素原子和含卤素基团，如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团，如醇(例如，羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，更优选地，例如，甲氧基和乙氧基)，醛(例如，甲醛)，酮(例如，烷羰基，烷羰基烷基，芳羰基，芳基烷羰基，芳羰基烷基)，酸(例如，羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷羰基氧基，烷羰基氧基烷基)，酰胺(例如，氨基羰基，单或二烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单或二烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，单或二烷基氨基羰基氧基，芳氨基羰氧基)和脲(例如，单或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如，氨基，单或二烷基氨基，氨基烷基，单或二烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如，氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团如硫醇，硫醚，亚砜和砜(例如，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；以及含有一个或多个杂原子的杂环基，(例如，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂基，哌嗪基，吗啉基，硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，氧基吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，naphthridinyl，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
术语″杂芳基，″是指5至12个原子的芳族单或多环基团，其具有至少一个含有选自N，O和S的一个、两个或三个环杂原子并且剩余环原子是碳的芳香环。该杂芳基的一个或两个环碳原子可以被羰基代替。
上述杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代，其中应理解，在以下实施例或权利要求中除非另有指明，所述取代基没有被进一步取代。这些取代基可以任选地与它们所连接的杂芳基形成环。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基，环烷基，芳基，和芳基烷基；卤素原子和含卤素基团如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团如醇(例如，羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如，甲醛)，酮(例如，烷羰基，烷羰基烷基，芳羰基，芳基烷羰基，芳羰基烷基)，酸(例如，羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷羰基氧基，烷羰基氧基烷基)，酰胺(例如，氨基羰基，单或二烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单或二烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，单或二烷基氨基羰基氧基，芳氨基羰基氧基)和脲(例如，单或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如，氨基，单或二烷基氨基，氨基烷基，单或二烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如，氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；含一个或多个杂原子的杂环基，(例如，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂基，哌嗪基，吗啉基，硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，氧基吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，naphthridinyl，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)；和-CH2-杂环烷基。
如本文使用的，术语“烷氧基”是指烷基-O-；而“烷酰基”是指烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代，其中应理解，在以下实施例或权利要求中除非另有指明，所述取代基没有被进一步取代。
如本文使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团，优选是氟、氯或溴基团，并且更优选是氟或氯基团。
如本文使用的，术语“药用盐”是指式(I)的化合物的任何药用盐。盐可以制备自药用无毒酸和碱，包括无机和有机酸和碱。这样的酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烯磺酸，二氯乙酸，甲酸，富马酸，葡萄酸，谷氨酸，马尿酸，氢溴酸，氢氯酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，草酸，扑酸(pamoicacid)，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，草酸，对甲苯磺酸等。特别优选的是富马酸，氢氯酸，氢溴酸，磷酸，琥珀酸，硫酸和甲磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(例如，钠，钾)，碱土金属(例如，钙，镁)和铝盐。
如本文使用的，术语“药用载体”是指，考虑到要治疗的疾病或病症以及各种给药路线，所指明的载体不具有将会使得合理谨慎的从业医生避免将其给予患者的性质。
如本文使用的，术语″治疗有效″是指这样的药物、组合或组合物的量，其对于在给予患者服药后产生期望的疗效是有效的。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl和OCH3。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R1选自由下列各项组成的组：H，Cl和OCH3。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R1是H。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R1是Cl。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R1是OCH3。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R2选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R2是H。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R2是Cl。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R2是OCH3。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R3是低级烷基或低级环烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R3是低级烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R3是2-丙基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R3是低级环烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R3是环己基或环戊基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R3是2-丙基或环己基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R3是环己基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R3是环戊基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R4是选自由下列各项组成的组中的未取代或取代的杂芳基：吡啶基，噻唑基和吡咯基，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻的位置不同的位置独立地被下列基团取代：卤素，低级烷基，酯，氰基，酸，环烷基，芳基，-CH2-芳基，杂环烷基或-CH2-杂环烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R4是选自由下列各项组成的组中的未取代或取代的杂芳基：吡啶基，噻唑基，和吡唑基，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻的位置不同的位置独立地被下列基团取代：卤素，酯，或低级烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R4是未取代或取代的杂芳基，其是吡啶基或噻唑基，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻位置不同的位置独立地被下列基团取代：氯或甲基酯。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中R4是在与所述连接碳原子相邻位置不同的位置被低级烷基取代的吡唑基，所述低级烷基被羟基取代一次或两次。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中：
R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3；
R3是低级烷基或低级环烷基；并且
R4是未取代或取代的杂芳基，所述杂芳基通过环碳原子连接于相邻胺基，其中至少一个杂原子是与连接用环碳原子相邻的氮，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻位置不同的位置独立地被下列基团取代：卤素，低级烷基，酯，氰基，酸，环烷基，芳基，-CH2-芳基，杂环烷基或-CH2-杂环烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中：
R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3；
R3选自由下列各项组成的组：2-丙基，环己基，和环戊基；并且
R4是选自由下列各项组成的组中的未取代或取代的杂芳基：吡啶基，噻唑基和吡唑基，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻位置不同的位置独立地被下列基团取代：卤素，酯，或低级烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种根据式I的化合物，或其药用盐，其中：
R1和R2各自独立地是H或OCH3；
R3是2-丙基或低级环烷基；并且
R4是未取代或取代的吡嗪或吡唑基。
在另一个实施方式中，根据式I的化合物选自由下列各项组成的组：
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺；
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺；
6-[(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺；
6-[(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺；
6-[(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺；
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺；
(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺；和
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺。
本发明还涉及一种用于制备根据本发明的化合物的方法。
式I的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物的形式存在，例如，外消旋化合物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋化合物或非对映异构体外消旋化合物的混合物。这些光学活性形式可以例如通过外消旋化合物的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(利用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明涵盖所有这些形式。
本发明的化合物可以以商购获得的起始材料开始并利用本领域技术人员已知的通用合成技术和程序来制备。以下概述的是适用于制备这样的化合物的反应方案。化学试剂可以购自公司例如Aldrich，ArgonautTechnologies，VWR和Lancaster。色谱物资和设备可以购自这样的公司例如AnaLogix，Inc，Burlington，WI；BiotageAB，Charlottesville，VA；AnalyticalSalesandServices，Inc.，PomptonPlains，NJ；TeledyneIsco，Lincoln，NE；VWRInternational，Bridgeport，NJ；VarianInc.，PaloAlto，CA，和MultigramIIMettlerToledoInstrumentNewark，DE。Biotage，ISCO和Analogix柱是在标准色谱法中使用的预装填硅胶柱。
优选地，式I的化合物可以通过以下通用反应方案I制备。
方案I
本发明的一个实施方式是一种用于制备本发明的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(A)使式II的化合物与式III的化合物反应以产生式IV的化合物；
(B)使所述式IV的化合物与式V的化合物反应以产生式VI的化合物；
(C)在碱存在下加热所述式VI的化合物以产生式VII的化合物；
(D)水解所述式VII的化合物以生成式VIII的化合物；以及
(E)使式VIII的化合物与式IX的化合物反应以产生式I的化合物。
本发明的另一个实施方式提供了一种用于制备本发明的化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物与式IX的化合物反应以产生式I的化合物的步骤。
在以下情况的式II的化合物是可商购获得的：R1＝R2＝H；R1＝H，R2＝Cl；R1＝Cl，R2＝H；R1＝Br，R2＝H；R1＝H，R2＝Br；R1＝H，R2＝F；R1＝F，R2＝H；R1＝OCH3，R2＝H；R1＝H，R2＝OCH3；R1＝R2＝OCH3；R1＝R2＝Cl；R1＝R2＝F；R1＝OCH3，R2＝Br；R1＝F，R2＝OCH3；R1＝Br，R2＝Cl。在以下情况的式II的化合物可以由相应商购获得的酚类，经由通用方案2中描述的反应顺序而制备：R1＝Br，R2＝Br；R1＝Cl，R2＝OCH3；R1＝Br，R2＝OCH3；R1＝OCH3，R2＝Cl；R1＝OCH3，R2＝F；R1＝Cl，R2＝Br；R1＝Br，R2＝F；R1＝F，R2＝Br；R1＝F，R2＝Cl；R1＝Cl，R2＝F。
方案2
所述酚类可以经由方案2中所示的MgCl2方法或者邻位金属化方法转化为式II的化合物，如PCT国际申请WO2008121602中所述。
式II的化合物可以与商购获得的(E)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(式III的化合物)在催化量吡咯烷和2-硝基苯甲酸存在下在室温发生反应，从而生成对应的3-甲酰基-苯并吡喃-2-甲酸乙酯衍生物(式IV的化合物)。
式V的化合物然后可以与式IV的化合物在还原胺化条件下缩合而生成式VI的化合物。
其中R是H的式V的化合物是氨基酸，其大量可获自商业来源。若干天然和非天然氨基酸可商购获得或易于经由文献中报道的若干方法获得(在与以下文献描述的条件类似的条件下：在描述于D.J.Ager的Handbookofchiralchemicals(手性化学品手册)，第二版，第11-30页，CRC出版商)。其中，这些方法是对应的烯酰胺(enamide)不对称氢化(在与以下文献描述的条件类似的条件下：Ager，D.J.，Laneman，S.A.，TheSynthesisofUnnaturalAminoAcids，inAsymmeticCatalysisonIndustrialScale，Blaser，H.-U.，Schmidt，E.，Wiley-VCH：Weinheim，2004，第23页)，手性辅助衍生的不对称诱导方法(在与以下文献描述的条件类似的条件下：PureandApp.Chem.1983，55，1799；Tetrahedron，1988，44，5541；J.Amer.Chem.Soc.，1990，112，4011)，使用手性相转移催化烷基化的不对称方法(在与以下文献描述的条件类似的条件下：Acc.Chem.Research2004，37，506)，对应的醛与甘氨酸、经保护的甘氨酸或经保护的甘氨酸磷酸酯衍生物的缩合，接着氢化(在与以下文献描述的条件类似的条件下：J.Org.Chem.1989，54，4511；Org.Lett.2005，7，5433；J.Org.Chem.2005，70，5840)，用适当的烷基化试剂使2-(乙酰基氨基)-丙二酸二酯烷基化，接着酶促拆分或去羧基化(在与以下文献描述的条件类似的条件下：Chemistry&Biology，2006，13，607；Acc.Chem.Research2004，37，506及其中引用的参考文献)，以及烷基化(二苯亚甲基-氨基)-乙酸烷基酯与卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物并利用标准方法将所得到的二苯亚甲基衍生物转化成氨基酸(在与以下文献描述的条件类似的条件下：J.Med.Chem.；200649，6074)。所述卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯可以利用已知用于将醇转化为卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯的任意条件制备自相应的醇。醛可以通过利用标准条件氧化相应的醇、或通过利用标准条件还原相应的酸、酯或Weinreb酰胺而制备。醇可以购自或利用已知用于制备醇的任意条件制备自相应的酸、酯或醛。利用这些方法，可以制备式V的化合物，其中R3是烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。
烷基和环烷基氨基酸如环戊基丙氨酸，环己基丙氨酸，和环丁基丙氨酸可商购获得或者经由上述通用方法从相应的卤化物或甲苯磺酸酯或甲磺酸酯容易获得。类似地，含芳基和杂芳基的氨基酸可商购获得或者利用前面描述的标准方法从容易得到的芳基或杂芳基甲基卤制备。可以制备氨基酸如2，6-二氟苯基丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，2-氨基-3-异唑-5-基-丙酸。若干氟-和氯-取代的亮氨酸，例如，2-氨基-4-氟-4-甲基-戊酸，2-氨基-4-氯-4-甲基-戊酸，2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸，2-氨基-4，4-二氟-丁酸和2-氨基-4，4-二氯-丁酸易于从文献中描述的已知方法可获得(在与以下文献描述的条件类似的条件下：Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2008，923；Synthesis1996，12，1419)。备选地，氟代化合物可以通过用氟化剂如二乙基氨基硫三氟化物处理而制备自相应的醇、醛或酮(在与以下文献描述的条件类似的条件下：OrganicSyn.1977，57，50；Chimia，1985，35，134)。例如2-氨基-4，4-二氟-戊酸可以利用二乙基氨基硫三氟化物制备自相应的酮，(S)-2-苄基氧羰基氨基-4-氧代-戊酸甲基酯(在类似描述于WO2005040142的条件下)。2-氨基-4，4-二氟-丁酸可以通过用三氟-甲磺酸2，2-二氟乙酯烷基化2-(乙酰基氨基)-丙二酸二酯而制备。三氟-甲磺酸2，2-二氟-乙酯可以如文献中所述进行制备(在类似描述于WO9964442的条件下)。如报道的，羟基取代的亮氨酸，2-氨基-4-羟基-4-甲基-戊酸，可以制备自适当取代的亮氨酸，经由其与N-溴琥珀酰亚胺的反应(在类似描述于TetrahedronLett.，1990，31，7059的条件下)。类似地，氟-取代的氨基酸可以经由已知的方法获得(在类似描述于Tetrahedron，2004，60，6711的条件下)。如果需要偕(gem)-二氟环烷基，则它可以利用二乙基氨基硫三氟化物经由相应的酮衍生物获得(在与以下文献描述的条件类似的条件下：OrganicSyn.，1977，57，50；Chimia，1985，35，134)。邻近的二氟环戊烷衍生物2-氨基-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙酸甲酯可以通过使相应的醛与经保护的甘氨酸磷酸酯衍生物反应接着氢化而制备(在与以下文献描述的条件类似的条件下：J.Org.Chem.1989，54，4511；Org.Lett.2005，7，5433；J.Org.Chem.2005，70，5840)。醛可以利用用于将醇氧化成醛的任何已知程序如Swern氧化而制备自相应的醇。相应的醇((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-甲醇可以在类似描述于WO2008111473的条件下制备。
含环烷酮，例如，环戊-3-酮的氨基酸可以利用适当保护的环戊烷-3-酮甲基甲苯磺酸酯或甲磺酸酯制备(在与以下文献描述的条件类似的条件下：PCT国际申请WO2003095438；PCT国际申请WO2007115968)，从而经由上述氨基酸合成的通用方法，制备出经保护的氨基酸，2-氨基-3-(8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸。侧链中具有吡咯烷酮环的氨基酸衍生物如2-氨基-3-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-丙酸可以利用文献报告(WO9957135)制备。含杂环烷基的氨基酸2-氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸可商购获得，而相应的类似物2-氨基-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸可利用报道的程序制备(在与以下文献描述的条件类似的条件下：PCT国际申请WO2001005783；PCT国际申请WO2007070201)。具有2-四氢呋喃环的氨基酸，2-氨基-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸可以经由2-呋喃基环的氢化和随后利用标准方法的非对映异构体分离而从2-呋喃基衍生物制备(在与以下文献描述的条件类似的条件下：PCT国际申请WO2004033462；PCT国际申请WO9214706)。
具有双环体系如降冰片基(norbornyl)环的氨基酸可以通过使相应的醛与经保护的甘氨酸磷酸酯衍生物反应接着氢化而制备(在与以下文献描述的条件类似的条件下：J.Org.Chem.1989，54，4511；Org.Lett.2005，7，5433；J.Org.Chem.2005，70，5840)。醛可以利用用于将醇氧化成醛的任何已知方法如Swern氧化而由相应的醇制备。该相应的醇可商购获得(如2-降冰片烷甲醇)或可以利用文献方法制备(如二环[2.2.1]庚-7-基-甲醇，在类似描述于J.Med.Chem.2005，48，8103的条件下)。
其中R3是在次甲基环连接碳原子上被氟取代的环烷基的式V的氨基酸衍生物，如2-氨基-3-(1-氟-环丁基)-丙酸，2-氨基-3-(1-氟-环戊基)-丙酸，或2-氨基-3-(1-氟-环己基)-丙酸，可以通过用相应的(1-氟-环烷基)-甲醇类似物或相应的溴化物的三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物使(二苯亚甲基-氨基)-乙酸烷基酯烷基化而制备。所得二苯亚甲基衍生物可以利用标准方法转化成氨基酸(在类似描述于J.Med.Chem.；200649，6074的条件下)。相应的(1-氟-环烷基)-甲醇类似物的三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物可以利用已知用于将醇转化为三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯的任意条件制备自所述醇。溴化物衍生物可以利用已知用于将醇转化为溴化物的任意条件制备自所述醇。(1-氟-环烷基)-甲醇类似物在文献中是已知的(在与以下文献描述的条件类似的条件下：Synthesis1988，4，310；PCT国际申请WO2006064286)或可以通过用适当氟化剂例如氢氟化吡啶(在类似描述于J.FluorineChem.；1995；74；283的条件下)进行处理而制备自相应的环氧化物(在类似描述于Chem.Ber.1922，55，2725的条件下)。相应的环氧化物可以利用标准条件直接或经由卤代醇制备自相应的环外烯烃(在类似描述于J.Amer.Chem.Soc.1954，76，4373的条件下)。相应的卤代醇可以在类似描述于J.Org.Chem.1971，36，2915的条件下制备。相关无环类似物4-氟-亮氨酸乙酯可以经由文献方法制备(在类似描述于J.Org.Chem.2005，70，2372的条件下)。
其中R3是在次甲基连接环碳原子上被羟基取代的烷基或环烷基的式V的氨基酸衍生物，如2-氨基-4-羟基-4-甲基-戊酸，2-氨基-3-(1-羟基-环丁基)-丙酸，2-氨基-3-(1-羟基-环戊基)-丙酸，或2-氨基-3-(1-羟基-环己基)-丙酸，可以通过用以下各项的三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物使(二苯亚甲基-氨基)-乙酸烷基酯烷基化而制备：相应的(1-羟基-环烷基)-甲醇类似物(1-羟基甲基-环己醇可商购获得，对于2-甲基-丙烷-1，2-二醇，参见J.Org.Chem.1989，54，4677；J.Org.Chem1989，54，3523；对于1-羟基甲基-环戊醇，参见TetrahedronLett.1984，25，4245，对于1-羟基甲基-环丁醇，参见J.Am.Chem.Soc.1949，71，3925；J.Org.Chem.1993，58，3140)，相应的溴化物(对于1-卤代-2-甲基-丙烷-2-醇，参见Organometal.Chem.Syn.1971，1，127；对于1-卤代甲基-环戊醇，参见Tetrahedron1959，7，165；Bull.Chem.Soc.Jpn1982，55，1498；J.Org.Chem.1984，49，4497；TetrahedronLett.1986，27，3891；Can.J.Chem.1988，66，168；GreenChem.2005，7，100；对于1-卤代甲基-环丁醇，参见Tetrahedron1959，7，165；J.Org.Chem1971，36，2915；J.Org.Chem.1973，38，1463，对于1-卤代甲基-环己醇，参见J.Org.Chem1980，45，924；J.Org.Chem.1981，46，1283；J.Org.Chem.1984，49，4497)，或相应的叔醇保护的类似物(对于1-羟基-2-甲基-丙烷-2-醇，参见J.Am.Chem.Soc.2000，122，8837；对于1-羟基甲基-环戊醇，参见PCT国际申请WO19960117；对于1-羟基甲基-环己醇，参见J.Org.Chem.1998，63，2422)。所得到的二苯亚甲基衍生物可以利用标准方法转化为氨基酸(在类似描述于J.Med.Chem.；200649，6074的条件下)。所述三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物可以利用已知用于将醇转化为三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯的任意条件制备自所述醇。溴化物衍生物可以利用已知用于将醇转化为溴化物的任意条件制备自所述醇。备选地，这些化合物可以通过将相应的醛与甘氨酸、经保护的甘氨酸或经保护的甘氨酸磷酸酯衍生物缩合、接着氢化而制备(在与以下文献描述的条件类似的条件下：J.Org.Chem.1989，54，4511；Org.Lett.2005，7，5433；J.Org.Chem.2005，70，5840)。相应的醇受保护醛在文献中是已知的(对于经保护的2-羟基-2-甲基-丙醛，参见J.Am.Chem.Soc.2000，122，8837；TetrahedronLett.2005，46，6495；对于经保护的1-羟基-环戊烷甲醛，参见J.Chem.Soc.，PerkinTrans.11988，1119，对于经保护的1-羟基-环己烷甲醛，参见Synlett1991，479；Tetrahedron1994，50，2821；J.Org.Chem.1998，63，2422)，或者可以利用适用于将伯醇氧化成醛的任何方法制备自所述醇。醇官能度的去保护可以利用已知用于将受保护醇如甲硅烷基保护的醇或酯保护的醇转化为醇的任意条件完成。
其中R3是偕(geminal)二卤代烷基的式V的氨基酸衍生物，如2-氨基-4，4-二氟-丁酸，2-氨基-4，4-二氯-丁酸或2-氨基-4，4-二氟-戊酸，可以如文献中所述进行制备(在与以下文献描述的条件类似的条件下：PCT国际申请WO2005040142；Synthesis1996，12，1419)。
其中R是低级烷基的式V的化合物可以容易地经由酯化反应从相应的酸产生。
在形成式VI的化合物之后，可以将式VI的化合物在碱如叔胺存在下，在溶剂例如乙腈中进行加热，以生成式VII的化合物。然后式VII的化合物可以进行水解而生成相应的式VIII的羧酸。
式VIII的化合物的羧酸和式IX的胺可以通过任何用于在羧酸和胺之间形成酰胺键的常规手段而转化为式I的化合物(参见例如，Montalbetti，C.S.G.N.，Falque，V.，Tetrahedron，2005，61，10827-10852)。如果式I的化合物是对映异构体或非对映异构体的混合物，则可以利用适当的色谱技术如超临界流体色谱法来产生手性纯或手性富集的式I的化合物。
式IX的化合物可以包括未取代或取代的杂芳基或杂环烷基，其可商购获得或在文献中是已知的。更优选的杂芳基包括2H-[1，2，3]三唑-4-基，2H-[1，2，4]三唑-3-基，嘧啶-4-基，呋咱-3-基)，哒嗪-3-基，噻唑-4-基，二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基，1H-咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，[1，2，5]噻二唑-3-基，唑-2-基，苯并唑-2-基，4，5-二氢-唑-2-基，嘧啶-2-基，[1，2，4]二唑-5-基，异唑-3-基，[1，2，4]三嗪-3-基，[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基，异喹啉-3-基，和喹啉-2-基。最优选的杂芳基包括1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
式IX的化合物，其中R4是1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基或5-甲基-1H-吡唑-3-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是1-叔丁氧基羰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基，可以如PCT国际申请2005121110中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲基-2-三乙基硅烷基氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(1-羟基-环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基羰基-环己基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基-1H-吡唑-3-基，1-(3-羧基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-1-(4-甲氧基羰基-苯基)-丁基-1H-吡唑-3-基，1-(3-叔丁氧基羰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-羟基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-异丁基-1H-吡唑-3-基，1-辛基-1H-吡唑-3-基，1-己基-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-1H-吡唑-3-基，1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-乙磺酰基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-丙基-1H-吡唑-3-基，1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-苯乙基-1H-吡唑-3-基，1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑-3-基，1-异丙基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-羟基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-丁基-1H-吡唑-3-基，1-乙基-1H-吡唑-3-基，1-苄基-1H-吡唑-3-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，或1H-吡唑-3-基，其可商购获得或者可以如美国专利申请US2008021032中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是1-(二甲基-膦酰基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基，1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-1H-吡唑-3-基，或1-(乙氧基-甲基-膦酰基甲基)-1H-吡唑-3-基，其可以如PCT国际申请WO2008005964中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基，其可以如PCT国际申请WO2005090332中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-氰基-吡嗪-2-基，5-甲硫基-吡嗪-2-基，5-氯-吡嗪-2-基，吡嗪-2-基，5-甲氧基-吡嗪-2-基，5-甲基-吡嗪-2-基或5-溴-吡嗪-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是5-(二乙氧基-磷酰基甲基)-吡嗪-2-基，5-(二异丙氧基-磷酰基甲基)-吡嗪-2-基或5-(乙氧基-甲基-膦酰基甲基)-吡嗪-2-基，其可以如PCT国际申请WO2008005964中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-甲氧基羰基-吡嗪-2-基，5-二甲基氨基-吡嗪-2-基，5-噻吩-2-基-吡嗪-2-基，5-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基，5-(2-羟基-苯基)-吡嗪-2-基，5-(2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基，5-乙烯基-吡嗪-2-基，5-甲磺酰基氨基-吡嗪-2-基，5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基，5-{1-[(E)-叔丁氧基亚氨基]-乙基}-吡嗪-2-基，5-叔丁氧基羰基-吡嗪-2-基，5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基，5-氰基甲基-吡嗪-2-基，5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基，5-(双-乙氧基羰基-甲基)-吡嗪-2-基，5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡嗪-2-基，5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基，5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-基，5-烯丙基氧基-吡嗪-2-基，5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基，5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基，5-(2-苄基氧基-1-苄基氧基甲基-乙氧基羰基)-吡嗪-2-基，5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡嗪-2-基，5-(2-甲基-丙烯基)-吡嗪-2-基，5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-吡嗪-2-基，5-(四氢-呋喃-2-基)-吡嗪-2-基，5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡嗪-2-基，5-(2-三乙基硅烷基氧基-乙基氨基)-吡嗪-2-基，5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基，5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-吡嗪-2-基，5-噻吩-3-基-吡嗪-2-基，5-呋喃-3-基-吡嗪-2-基，5-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡嗪-2-基，5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡嗪-2-基，或5-烯丙基-吡嗪-2-基，其可以如PCT国际申请WO2004052869中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-环丙基-吡嗪-2-基，5-叔丁氧基羰基氨基-吡嗪-2-基，5-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡嗪-2-基，5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基，5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-吡嗪-2-基，5-异丙氧基-吡嗪-2-基，或5-(4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007007886中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-(4-异丙基-苯基)-噻唑-2-基，4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基，4，5-二甲基-噻唑-2-基，4，5-二甲基-噻唑-2-基，4-乙酰基-噻唑-2-基，4-氨基甲酰基-噻唑-2-基，4-羧基甲基-噻唑-2-基，4-氯甲基-噻唑-2-基，4-氰基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基，4-乙氧基羰基甲基-5-乙基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基甲基-5-甲基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基甲基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-噻唑-2-基，4-乙氧基草酰基-噻唑-2-基，4-甲酰基-噻唑-2-基，4-羟基甲基-噻唑-2-基，4-异丙基-噻唑-2-基，4-甲氧基羰基甲基-噻唑-2-基，4-甲氧基羰基-噻唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，4-叔丁基-噻唑-2-基，4-三氟甲基-噻唑-2-基，5-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-4-甲基-噻唑-2-基，5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基，5-溴-噻唑-2-基，5-溴-噻唑-2-基，5-溴-噻唑-2-基，5-氯-噻唑-2-基，5-氯-噻唑-2-基，5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-乙氧基羰基-4-甲基-噻唑-2-基，5-乙氧基羰基甲硫基-噻唑-2-基，5-乙氧基羰基-噻唑-2-基，5-氟-噻唑-2-基，5-氟-噻唑-2-基，5-甲酰基-噻唑-2-基，5-羟基甲基-噻唑-2-基，5-异丙基-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基，5-甲磺酰基-噻唑-2-基，5-甲氧基羰基甲基-噻唑-2-基，5-甲氧基羰基-噻唑-2-基，5-甲氧基-噻唑-2-基，5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，5-甲基-噻唑-2-基，5-硝基噻唑-2-基，5-氰硫基噻唑-2-基，6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基，6-溴-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，6-羧甲基-苯并噻唑-2-基，6-氟-苯并噻唑-2-基，6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基，6-硝基苯并噻唑-2-基，苯并噻唑-2-基，噻唑-2-基，噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，4-氯甲基-噻唑-2-基，或4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是5-(3-氰基-苯氧基)-噻唑-2-基，5-(3-甲氧基羰基-苯氧基)-噻唑-2-基，5-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-噻唑-2-基，5-(5-甲氧基羰基-吡啶-3-基氧基)-噻唑-2-基，5-(6-氟-吡啶-3-基氧基)-噻唑-2-基，或5-(3，4-双-甲氧基羰基-苯氧基)-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2008005914中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-异丙基-噻唑-2-基，4-(二异丙氧基-磷酰基甲基)-噻唑-2-基，4-(二甲基-膦酰基氧基甲基)-噻唑-2-基，4-(乙氧基-甲基-膦酰基甲基)-噻唑-2-基，4-(乙氧基-甲基-膦酰基氧基甲基)-噻唑-2-基，4-[2-(二乙氧基-磷酰基)-1-羟基-乙基]-噻唑-2-基，4-[2-(二乙氧基-磷酰基)-乙基]-噻唑-2-基，5-(二乙氧基-磷酰基)-噻唑-2-基，5-(二乙氧基-磷酰基甲基)-噻唑-2-基，4-(2-环氧-[1，3，2]二氧磷杂环己烷(dioxaphosphinan)-2-基甲基)-噻唑-2-基，4-((S)-乙氧基-甲基-膦酰基甲基)-噻唑-2-基，4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-噻唑-2-基，4-(二乙氧基-磷酰基)-噻唑-2-基或4-溴-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2008005964中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-(2-乙氧基羰基-乙硫基甲基)-噻唑-2-基，4-羧基甲硫基甲基-噻唑-2-基，或5-(2-乙氧基羰基-乙硫基)-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007125103中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-甲氧基-6-甲氧基羰基-苯并噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007122482中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007089512中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007041365中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-(1，2-双-苄基氧基-乙基)-噻唑-2-基，4-(1，3-二乙酰氧基-丙基)-噻唑-2-基，4-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-噻唑-2-基，4-(2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-噻唑-2-基，4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-噻唑-2-基，4-(2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基，4-(2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基)-噻唑-2-基，4-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-丙基)-噻唑-2-基，4-(4-乙基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-噻唑-2-基，4-(乙氧基羰基-羟基-甲基)-5-乙基-噻唑-2-基，5-溴-4-乙氧基草酰基-噻唑-2-基，5-氯-4-乙氧基草酰基-噻唑-2-基，4-(1，1-双-乙氧基羰基-乙基)-噻唑-2-基，5-(乙氧基羰基-羟基-甲基)-噻唑-2-基或4-((S)-1，2-双-苄基氧基-乙基)-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007026761中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基硫基)-噻唑-2-基，5-(1-乙氧基羰基-环丙基氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(1-甲氧基羰基-环丁基氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(2，6-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-(2-乙氧基羰基-乙基氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(2-甲氧基羰基-乙硫基)-噻唑-2-基，5-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-(乙氧基羰基甲基-氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基，5-(乙氧基羰基甲基-氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(甲氧基羰基甲基-甲基-氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基，5-(甲氧基羰基甲基-氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(哌啶-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-咪唑-1-基-噻唑-2-基，5-异丙基氨磺酰基-噻唑-2-基，5-叔丁基氨磺酰基-噻唑-2-基，或5-((S)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007006760中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-(2-羧基-乙硫基)-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007006814中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-2-基，5-氯-4-乙氧基羰基甲基-噻唑-2-基，或5-氯-4-乙氧基羰基甲基-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2006058923中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基或噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，其可以如PCT国际申请WO2005090332中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-乙氧基羰基甲基-5-咪唑-1-基-噻唑-2-基，4-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(2-乙氧基羰基-乙基硫基)-4-甲基-噻唑-2-基，5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-(乙氧基羰基甲基-甲基-氨基)-噻唑-2-基，或4-羧基甲硫基-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2005066145中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-甲氧基甲基-噻唑-2-基，5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基，5-三氟甲基-噻唑-2-基，4-乙酰氧基甲基-噻唑-2-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基，可以如PCT国际申请WO2004081001中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基，4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻唑-2-基，4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-噻唑-2-基，4-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-噻唑-2-基，噻吩[3，2-d]噻唑-2-基或4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2004076420中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-氟-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2004072031中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-(2-甲氧基羰基-乙硫基甲基)-噻唑-2-基，4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-噻唑-2-基，4-叠氮基甲基-噻唑-2-基，或4-甲基氨基甲酰基甲基-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2004002481中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-乙氧基草酰基-噻唑-2-基，其可以如美国专利US6610846中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-羟基甲基-噻唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2001085706中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-甲酰基-噻唑-2-基，5-甲氧基甲基-噻唑-2-基，5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-乙氧基羰基甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-叔丁氧基羰基甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-羟基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-氨基甲酰基甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-甲基氨基甲酰基甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-氨基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙氧基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-二甲基氨磺酰基-噻唑-2-基，4-(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-噻唑-2-基，5-(3-二甲基氨基-丙基)-噻唑-2-基，5-(3-二甲基氨基-丙基)-噻唑-2-基，5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-二甲基氨基-乙硫基)-噻唑-2-基，5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-噻唑-2-基，5-(2-羟基-乙基硫基)-噻唑-2-基，5-(3-羟基-丙硫基)-噻唑-2-基，5-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基硫基)-噻唑-2-基，6-甲氧基-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，5-甲氧基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，5-二甲基氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-羟基甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，6-{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-氨基}-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-甲基氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙氧基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基，4-(4-甲基-[1，4]二叠氮烷(diazepan)-1-基甲基)-噻唑-2-基，5-(4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基，5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基硫基)-噻唑-2-基，6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯并噻唑-2-基，6-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯并噻唑-2-基，6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并噻唑-2-基，5-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，或5-氧代-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007007886中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-羟基甲基-吡啶-2-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氨磺酰基-吡啶-2-基，5-溴-6-甲基-吡啶-2-基，5-羧基甲基-吡啶-2-基，5-甲氧基羰基-吡啶-2-基，5-苯基-吡啶-2-基，4-乙基-吡啶-2-基，异喹啉-3-基，5-氟-吡啶-2-基，5-乙酰基-吡啶-2-基，6-溴-吡啶-2-基，4-乙氧基羰基-吡啶-2-基，4-甲氧基-吡啶-2-基，5-硝基吡啶-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-羧基-吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-溴-吡啶-2-基，4-甲基-吡啶-2-基，喹啉-2-基，吡啶-2-基，或5-氨基甲酰基-吡啶-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是4-溴-吡啶-2-基或5-(二乙氧基-磷酰基甲基)-吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2008005964中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007122482中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-苄基氧基-吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007117381中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是4-(2，6-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基，4-(喹啉-5-基氧基)-吡啶-2-基，5-溴-4-(2，6-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基，5-溴-4-(5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基，5-溴-4-乙氧基羰基甲基-吡啶-2-基，4-乙氧基羰基甲基-吡啶-2-基，4-苄基氧基-5-溴-吡啶-2-基，5-溴-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-吡啶-2-基，4-(4-甲氧基-苄基硫基)-吡啶-2-基，4-(2-氯-5-乙氧基羰基-苯氧基)-吡啶-2-基，或4-苄基氧基-吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007089512中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007061923中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-苄基氧基羰基-吡啶-2-基，5-甲氧基甲氧基甲基-吡啶-2-基，3-三甲基甲硅烷基氧基羰基-吡啶-2-基，5-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡啶-2-基，或5-甲磺酰基-吡啶-2-基，其可以如美国专利申请US2007099930中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-(4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基，5-甲氧基羰基甲硫基-吡啶-2-基，或2-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基，其可以如PCT国际申请WO2007007886中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2005066145中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-基，5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基或5-二甲基氨基-吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2004052869中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2003015774中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，[1，2，4]噻二唑-5-基，或3-甲硫基-[1，2，4]噻二唑-5-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是3-羟基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基或3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基，其可以如PCT国际申请WO2004081001中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，其可以如PCT国际申请WO2004076420中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是3-(2-羟基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，其可以如Jpn.KokaiTokkyoKohoJP08151386中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-基，其可以如PCT国际申请WO2007122482中所述制备。2-氟-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，3，5-二甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，2，4-二硝基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，2-甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，4-氯-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，3，4，5-三甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，5-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，或2H-[1，2，4]三唑-3-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基，其可以如Pharmazie2003，58，367中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲硫基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙硫基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-乙氧基羰基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-乙氧基羰基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-乙氧基羰基甲硫基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-乙硫基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-甲硫基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-呋喃-2-基-[1，3，4]噻二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，5-硫代-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基，或5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是5-苯基氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-异丙基氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-(哌啶-1-磺酰基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-(乙氧基羰基甲基-甲基-氨磺酰基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，或5-(乙氧基羰基甲基-氨磺酰基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007006760中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-(3-乙氧基羰基-丙硫基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2005080360中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是5-(2-乙氧基羰基-乙硫基)-[1，3，4]噻二唑-2-基或5-(2-甲氧基羰基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，其可以如PCT国际申请WO2007006814中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-基，其可以如PCT国际申请WO2007122482中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是2-氟-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，3，5-二甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，2，4-二硝基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，2-甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，4-氯-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，3，4，5-三甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，5-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，或2H-[1，2，4]三唑-3-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是取代或未取代的嘧啶-4-基，例如，嘧啶-4-基和2-甲基-嘧啶-4-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是取代的哒嗪-3-基，例如，6-甲基-哒嗪-3-基，哒嗪-3-基和6-氯-哒嗪-3-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是噻唑-4-基，其可以如PCT国际申请WO2004081001中所述制备。
式IX的化合物，其中R4是取代的二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基，例如，5-硫代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是1H-咪唑-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是1H-苯并咪唑-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是[1，2，5]噻二唑-3-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是唑-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是苯并唑-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是取代的4，5-二氢-唑-2-基，例如，4-三氟甲基-苯基-4，5-二氢-唑-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是取代或未取代的嘧啶-2-基，例如，嘧啶-2-基和4-甲基-嘧啶-2-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是取代的[1，2，4]二唑-5-基，例如，3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是取代或未取代的异唑-3-基，例如，异唑-3-基和5-甲基-异唑-3-基，其可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是[1，2，4]三嗪-3-基，可商购获得。
式IX的化合物，其中R4是[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基，其可以如PCT国际申请WO2004081001中所述制备。
以下方案描述如何制备式IX的某些化合物。
方案3
化合物3可以依照方案3中概述的反应进行合成。化合物1的硝基吡唑可以通过文献中描述的方法制备(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777)。化合物1然后可以用环氧化物如2，2-二甲基-环氧乙烷，在碱性条件下进行处理以产生化合物2(在类似于以下文献中描述的条件下：Tet.Lett.1992，33，4069；J.Med.Chem.1990，33，868；J.Med.Chem.，2005，48，5162)。化合物2的硝基然后可以在标准还原条件下转化为氨基以产生如方案1中所示的化合物3(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I1977，672；美国专利申请US2008021032)。
方案4
化合物5可以依照方案4中概述的反应进行合成。化合物1的硝基吡唑可以通过文献中描述的方法制备(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Org.Chem.，1971，36，3081-4；J.Org.Chem.，1973，38，1777-82)。化合物1然后可以用商购试剂，例如，(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，在碱性条件下处理以产生化合物4(在类似描述于J.Med.Chem.，2005，48，5162的条件下)。含有未经保护的羟基的商购烷基卤也可以转化为用于这种烷基化的合适试剂(对于代表性实例，参见Greene，T.W.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(在有机合成中的保护性基团)；JohnWiley&Sons，Inc.：NewYork，1991，第77-81页)。化合物4的硝基然后在标准还原条件下可以转化为氨基以产生如方案2中所示的化合物5(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1977，672；美国专利申请US2008021032)。
方案5
化合物7可以依照方案3中概述的反应进行合成。化合物1的硝基吡唑可以通过文献中描述的方法制备(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777)。化合物1然后可以用商购试剂，例如，对甲苯磺酸((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯，在碱性条件下处理以产生化合物6(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Med.Chem.，1987，30，552；J.Med.Chem.，2005，48，5162)。化合物6的硝基然后可以在标准还原条件下转化为氨基以产生如方案3中所示的化合物7(在类似描述于J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1977，672的条件下)。相反对映异构体可以利用相反手性的起始材料以相同方式制备。
方案6
化合物10可以依照方案6中概述的反应进行合成。化合物1的硝基吡唑可以通过文献中描述的方法制备(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777)。化合物1然后可以用商购试剂，例如，(R)-1-环氧乙烷基-甲醇，在碱性条件下处理以产生化合物8(在类似于以下文献中描述的条件下：Tet.Lett.1992，33，4069；J.Med.Chem.1990，33，868；J.Med.Chem.，2005，48，5162)。化合物8然后可以用2，2-二甲氧基丙烷在酸性条件下处理以产生化合物9(对于代表性实例，参见Greene，T.W.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(在有机合成中的保护性基团)；JohnWiley&Sons，Inc.：NewYork，1991，第123-127页；J.Org.Chem.1986，51，2637)。化合物9的硝基然后可以在标准还原条件下转化为氨基以产生如方案4所示的化合物10(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1977，672；美国专利申请US2008021032)。相反对映异构体可以利用相反手性的起始材料以相同方式制备。
方案7
化合物14和15可以依照方案7中概述的反应进行合成。商购获得的1-甲基-1H-吡唑-3-胺可以用丙酮基丙酮处理以得到化合物11(在类似于以下文献中描述的条件下：Synthesis，1998，1599；PCT国际申请WO2005044264)。化合物11的吡唑然后可以通过文献中描述的方法转化为化合物12或化合物13(在类似于以下文献中描述的条件下：PCT国际申请WO2003087098；欧洲专利申请EP0138622)。二甲基吡咯保护基然后可以除去以使相应游离胺脱保护从而产生如方案5中所示的化合物14和15(在类似于以下文献中描述的条件下：Synthesis，1998，1599；PCT国际申请WO2005044264欧洲专利申请EP0138622)。
方案8
化合物17和18可以依照方案8中概述的反应进行合成。商购获得的三氟乙酸甲酯可以用乙腈在碱存在下处理以得到化合物16(在类似描述于欧洲专利申请EP0220025的条件下)。化合物16然后可以在高温下用甲基肼处理以得到如方案6所示的化合物17和18的混合物(在类似描述于欧洲专利申请EP0542388的条件下)。
方案9
化合物25R和25S可以依照方案9中概述的反应进行合成。化合物19可以在Swern条件下制备和氧化以得到如PCT国际申请2006094770；J.Org.Chem.2001，66，206中所述的相应醛20。醛20可以用烯丙基溴化镁处理以得到非对映异构体醇21R和21S的混合物(在类似描述于Synlett，2005，13，2083的条件下)，该混合物可以用色谱法分离。非对映异构体21R或21S可以用碱如氢化钠处理，然后用烯丙基溴烯丙基化以得到相应的醚22R或22S。任一种醚可以在Grubbs环闭合复分解条件下被环化以得到二氢吡喃23R或23S(在类似描述于TetrahedronLett.，2007，48，1417的条件下)。这些化合物可以用甲醇在酸性条件下处理并进一步氢化而得到相应的经保护的氨基醇24R或24S。该醇向酸的氧化生成相应的经保护的氨基酸25R或25S。
方案10
化合物29R和29S可以依照方案10中概述的反应进行合成。醛20可以用烷基溴化镁处理(在类似描述于Synlett，2005，13，2083的条件下)以得到非对应异构体醇26R和26S的混合物，该混合物可以用色谱法分离。任一种非对映异构体26R或26S可以用碱如氢化钠处理，然后用烷基卤进行烯丙基化以得到相应的醚27R或27S。这些化合物可以用甲醇在酸性条件下处理以得到相应的经保护的氨基醇28R或28S。醇向酸的氧化生成相应的经保护的氨基酸29R或29S。
方案11
化合物33可以依照方案11中概述的反应进行合成。化合物1的硝基吡唑可以通过文献中描述的方法制备(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777)。化合物31可以通过由包括首先将醛还原为醇接着用甲苯磺酰氯处理的两步法处理商购化合物30而制备。化合物1然后可以用化合物30在碱性条件下处理以产生化合物32(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Med.Chem.，1987，30，552；J.Med.Chem.，2005，48，5162)。化合物32的硝基然后可以在标准还原条件下转化为氨基以产生如方案9所示的化合物33(在类似描述于J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1977，672的条件下)。相反对映异构体可以利用相反手性的起始材料以相同方式制备。
方案12
化合物37可以依照方案12中概述的反应进行合成。化合物1的硝基吡唑可以通过文献中描述的方法制备(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777)。化合物1然后可以用商购试剂例如，(S)-缩水甘油甲苯磺酸酯，在碱性条件下处理以产生化合物34(在类似于以下文献中描述的条件下：Tet.Lett.1992，33，4069；J.Med.Chem.1990，33，868；J.Med.Chem.，2005，48，5162)。化合物34然后可以用叠氮化钠处理，接着用硼氢化钠还原以产生化合物35。化合物35然后可以用碳酸二-2-吡啶基酯处理以得到化合物36。化合物36的硝基然后可以在标准还原条件下转化为氨基以产生如方案10中所示的化合物37(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1977，672；美国专利申请US2008021032)。相反对映异构体可以利用相反手性的起始材料以相同方式制备。
方案13
化合物41可以依照方案13中概述的反应进行合成。化合物1的硝基吡唑可以通过文献中描述的方法制备(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777)。化合物39通过使用甲苯磺酰氯的处理来处理商购化合物38而制备。化合物1然后可以用化合物39在碱性条件下处理以产生化合物40(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Med.Chem.，1987，30，552；J.Med.Chem.，2005，48，5162)。化合物40的硝基然后可以在标准还原条件下转化为氨基以产生如方案11所示的化合物41(在类似描述于J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1977，672的条件下)。
方案14
化合物7还可以依照方案14中概述的反应进行合成。氨基吡唑，即，化合物42，可商购获得并且可以用邻苯二甲酸酐处理以得到化合物43(在类似描述于J.Med.Chem.2007，50，1584的条件下)。化合物44可以用4-氯苯磺酰氯在碱性条件下处理以产生化合物45(在类似描述于Eur.J.Org.Chem.2006，24，5543的条件下)。化合物43然后可以用化合物45在碱性条件下处理以得到化合物46(在类似于以下文献中描述的条件下：J.Med.Chem.，1987，30，552；J.Med.Chem.，2005，48，5162)。化合物46的邻苯二甲酰亚胺基然后可以在标准去保护条件下转化为氨基以产生如方案12所示的化合物7(在类似描述于Angew.Chem.，Int.Ed.，2007，46，8266的条件下)。相反对映异构体可以利用相反手性的起始材料以相同方式制备。
方案15
式48的化合物可以依照方案15中概述的反应进行合成。式46的腈如甲氧基乙腈、3-甲氧基-丙腈和4，4，4-三氟-丁腈可商购获得，或者可以利用标准方法从烷基卤、甲磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯或醛制备，并且可以通过路易斯酸处理而转化为式47的化合物(在类似描述于PCT国际申请2005090291的条件下)。式47的化合物然后可以用溴和硫氰化钾处理以得到相应的式48的噻二唑化合物(在类似描述于Jpn.KokaiTokkyoKoho，04077477的条件下)。
方案16
式52的化合物可以依照方案16中概述的反应进行合成。式49的芳基乙酰胺如对甲氧基苯基乙酰胺可商购获得并且可以通过用氯羰基亚磺酰氯处理而转化为式50的化合物(在类似描述于J.Chem.Soc.，Perk.Trans.1；1981，11，2991的条件下)。式50的化合物然后可以用4-甲苯磺酰基氰处理以得到相应的式51的甲苯噻二唑化合物，该甲苯噻二唑化合物然后可以用氨处理而得到式52的化合物(在类似描述于Bioorg.&Med.Chem.，2003，11，5529的条件下)。
式VIII的化合物的羧酸和式IX的胺可以通过在羧酸和胺之间形成酰胺键的任何常规手段转化为式I的化合物(参见例如，Montalbetti，C.A.G.N.，Falque，V.，Tetrahedron，2005，61，10827-10852)。
应当理解，本发明中的式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。生理上可接受且代谢上不稳定的衍生物，其能够在体内产生式I的母体化合物，也在本发明的范围内。
本发明还涉及一种组合物，其包含上述化合物，或其药用盐，以及药用载体。
用于制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采用的形式有：片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，粉剂，肠溶衣的或者其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂-蛋白囊中)，持续释放制剂，溶液剂，混悬剂，酏剂，气雾剂等。载体可以选自：各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。水，盐水，葡萄糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于注射性溶液。例如，用于静脉内给药的制剂包含：一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。适宜的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的配制描述于Remington′sPharmaceuticalSciences(E.W.Martin著)中。在任何情况下，这样的组合物将含有有效量的活性化合物以及适宜的载体，以制备给受试者适宜给药的适宜剂量形式。组合物也可以为联合亲脂性盐如扑酸的油乳液或分散液的形式，或者为用于皮下或肌内给药的生物可降解缓释组合物的形式。
本发明进一步涉及一种用于激活患者的葡糖激酶的方法，该方法包括向所述患者给予有效激活葡糖激酶的量的上述化合物。
本发明进一步涉及一种用于治疗患者的代谢疾病或紊乱的方法，该方法包括向需要其的患者给予治疗有效量的上述化合物，或其药用盐。在一个具体实施方式中，该紊乱或疾病是II型糖尿病。
在本发明的方法的一个实践中，治疗有效量的本发明的任一种化合物或本发明的任意化合物的组合或其药用盐，经由任何本领域已知的常用且可接受的方法，单独地或组合地给药。所述化合物或组合物因此可以经口(例如口腔)、皮下、非肠道(例如肌内，静脉内或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗剂)，跨膜(例如皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气溶胶)给药，并且为固体、液体或气体剂量形式，包括片剂和混悬剂。给药可以以具有连续治疗的单个单位剂型或者以随意的单个剂量治疗进行。
本发明的化合物的治疗有效量取决于大量因素，例如给药的方式，对象的年龄和体重，以及要治疗的对象的状况，并且最终将由参与医师或兽医决定。例如，本发明的化合物的剂量通常在约1至约1000mg/天的范围内。优选地，该治疗有效量是为约1mg至约500mg/天的量。
本发明还涉及根据本发明的化合物在制备用于治疗代谢疾病或紊乱例如II型糖尿病的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物用于治疗代谢疾病或紊乱，例如，II型糖尿病的用途。
本发明的另一方面是一种用于制备式I的化合物的方法。
实施例
本发明通过参考以下实施例将更充分地理解。然而，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例1
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
步骤1
将(E)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(4.60mL，38.32mmol)，2-硝基苯甲酸(1.08g，6.39mmol)，和吡咯烷(0.53mL，6.39mmol)在25℃同时加入到商购获得的2-氯-6-羟基-苯甲醛(5.0g，31.93mmol)在二甲亚砜(30mL)的溶液中，并且将该溶液在25℃搅拌78小时。反应通过加入水猝灭。反应混合物然后在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机物用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，漂洗并真空浓缩。获得的残余物在硅胶快速柱色谱上纯化，使用乙酸乙酯-己烷(1∶1.2)作为洗脱剂，生成5-氯-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，为固体(2.08g，49.5％)。
步骤2
a)向5-氯-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g，3.74mmol)在含有分子筛(0.7g)的甲醇(20mL)的溶液中，加入商购获得的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(0.83g，3.74mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(1.30mL，7.49mmol)。将该混合物在25℃搅拌10h。这时，向反应混合物中同时加入氰基硼氢化钠(0.47g，7.49mmol)和乙酸(0.47mL，7.49mmol)，并将反应混合物在25℃再搅拌16小时。然后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液在真空下浓缩。在中性氧化铝上的快速柱色谱(洗脱剂-乙酸乙酯∶石油醚1∶19，Rf＝0.6)得到5-氯-3-[((S)-2-环己基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.6g，35.7％)，为油状物。
b)将5-氯-3-[((S)-2-环己基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.75g，1.37mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(0.98mL，5.50mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在密封管中于140℃加热48小时。反应混合物在水性(aqueous)后处理后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩并且残余物利用己烷-乙酸乙酯(1∶1.2)作为洗脱剂在中性氧化铝上纯化，得到(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸甲酯(0.4g，74.6％)，为固体。
c)将(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸甲酯(1.5g，4.0mmol)和氢氧化锂一水合物(0.22g，5.22mmol)的溶液在四氢呋喃-水(3∶1)混合物(50mL)中于25℃搅拌2小时。反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，并且残余物用2N盐酸酸化，并用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(1.2g，83.3％)。
步骤3
将(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(200mg，2.1mmol)，商购获得的2-氨基吡啶(60mg，0.63mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(112mg，0.59mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(79mg，0.59mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-吡啶-2-基丙酰胺(50mg，20.8％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.87(s，1H)，8.28-8.41(m，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.86(m，1H)，7.20-7.40(m，2H)，7.03-7.16(m，2H)，5.09(br.s.，1H)，5.00-5.01(m，1H)，4.36-4.37(m，1H)，4.43(d，J＝18.6Hz，1H)，4.07(d，J＝18.6Hz，3H)，3.99-4.15(m，1H)，3.75(s，2H)，1.49-1.90(m，6H)，1.05-1.29(m，4H)，0.88-1.02(m，2H)。
实施例2
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(200mg，2.1mmol)(来自实施例1，步骤3)，商购获得的2-氨基噻唑(110mg，0.63mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(112mg，0.59mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(79mg，0.59mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(113mg，46.3％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.56(br.s.，1H)，7.50(d，J＝3.4Hz，3H)，7.20-7.36(m，10H)，7.05-7.15(m，3H)，5.06(d，J＝5.9Hz，3H)，4.40(d，J＝18.6Hz，3H)，4.09(d，J＝18.6Hz，3H)，3.76(s，6H)，1.52-1.91(m，24H)，1.04-1.32(m，17H)，0.90-1.03(m，7H)，0.79-0.88(m，3H)。
实施例3
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺
步骤1
a)向5-氯-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.5g，5.62mmol)(来自实施例1，步骤1)在含分子筛(0.7g)的甲醇(20mL)中的溶液中，加入商购获得的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸甲酯(1.2g，5.62mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(2mL，11.24mmol)。将混合物在25℃搅拌10小时。这时，向该反应混合物中，同时加入氰基硼氢化钠(0.706g，11.24mmol)和乙酸(0.70mL，11.24mmol)，并将反应混合物在25℃再搅拌16小时。然后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液真空浓缩并且残余物利用在中性氧化铝上的快速柱色谱法(洗脱剂-乙酸乙酯∶石油醚1∶19，Rf＝0.7)纯化，得到5-氯-3-[((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯(1.2g，54.5％)，为油状物。
b)将5-氯-3-[((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯(1.4g，3.53mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(2.44mL，14.14mmol)在乙腈(3mL)中的溶液在密封管中于140℃加热48小时。反应混合物在水性后处理后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将有机层在真空下浓缩并且残余物利用在中性氧化物上的快速色谱法纯化(洗脱剂-己烷-乙酸乙酯1∶3，Rf＝0.3)，得到(S)-2-[(5-氯-2-甲酰基-2H-苯并呋喃-3-基甲基)-甲基-氨基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.02g，71.4％)，为固体。
c)将(S)-2-[(5-氯-2-甲酰基-2H-苯并呋喃-3-基甲基)-甲基-氨基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.0g，5.71mmol)和氢氧化锂一水合物(0.312g，7.40mmol)的溶液在四氢呋喃-水(3∶1)混合物(90mL)中于25℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，并且残余物用2N盐酸酸化，并用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到(S)-2-[(5-氯-2-甲酰基-4H-苯并呋喃-3-基甲基)-甲基-氨基]-4-甲基-戊酸(1.78g，93.6％)。
步骤2
将(S)-2-[(5-氯-2-甲酰基-4H-苯并呋喃-3-基甲基)-甲基-氨基]-4-甲基-戊酸(300mg，2.1mmol)，商购获得的2-氨基吡啶(101mg，1.07mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(190mg，0.98mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(132mg，0.982mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺(970mg，26.4％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.89(s，1H)，8.34(d，J＝3.9Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.42(m，2H)，7.02-7.17(m，2H)，5.07(d，J＝4.9Hz，1H)，4.44(d，J＝18.6Hz，1H)，4.07(d，J＝18.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，1.75-1.90(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.46(br.s.，1H)，1.24(s，1H)，0.93(t，J＝5.9Hz，6H)。
实施例4
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺
将(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(200mg，2.1mmol)(来自实施例3，步骤1c)，在二氯甲烷(10mL)中的溶液，在0℃用草酰氯(0.12mL，1.07mmol)处理。混合物温热至25℃并再搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，并加入N，N’-二异丙基乙胺(0.61mL，3.57mmol)和商购获得的5-氯-吡啶-2-基胺(137mg，1.07mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺(145mg，36.3％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.11(s，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.21-7.38(m，2H)，7.09(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，4.42(d，J＝18.6Hz，1H)，4.07(d，J＝19.1Hz，1H)，3.75(s，2H)，1.77-1.89(m，1H)，1.61-1.73(m，1H)，1.46(br.s.，1H)，0.93(t，J＝6.4Hz，6H)。
实施例5
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺
将(S)-2-[(5-氯-2-甲酰基-4H-苯并呋喃-3-基甲基)-甲基-氨基]-4-甲基-戊酸(300mg，2.1mmol)(实施例3，步骤1c)，商购获得的2-氨基噻唑(109mg，1.07mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(190mg，0.98mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(132mg，0.982mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基-酰胺(200mg，53％)，为浅黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.58(br.s.，1H)，7.50(d，J＝3.4Hz，1H)，7.19-7.36(m，3H)，7.09(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝10.8，4.9Hz，1H)，4.40(d，J＝19.1Hz，1H)，4.09(d，J＝18.6Hz，1H)，3.76(br.s.，2H)，1.78-1.92(m，1H)，1.63-1.76(m，1H)，1.46(br.s.，1H)，0.93(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例6
6-[(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯
将(S)-2-[(5-氯-2-甲酰基-4H-苯并呋喃-3-基甲基)-甲基-氨基]-4-甲基-戊酸(300mg，2.1mmol)(实施例3，步骤1)，商购获得的6-氨基-烟酸甲酯(163mg，1.07mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(190mg，0.98mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(132mg，0.982mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到6-[(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯(143mg，3％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.36(s，1H)，8.87(s，1H)，8.29(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.39(m，2H)，7.09(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，4.43(d，J＝19.1Hz，1H)，4.08(d，J＝19.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，2H)，1.78-1.92(m，1H)，1.63-1.76(m，1H)，1.47(br.s.，1H)，0.93(t，J＝5.9Hz，6H)。
实施例7
(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
步骤1
将(E)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(7.63mL，63.09mmol)，2-硝基苯甲酸(1.77g，10.52mmol)，和吡咯烷(0.87mL，10.52mmol)在25℃同时加入到商购获得的2-羟基-6-甲氧基-苯甲醛(8.0g，52.58mmol)在二甲亚砜(50mL)中的溶液中，并将该溶液在25℃搅拌78小时。反应通过加入水猝灭。反应混合物然后在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机物用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，漂洗并真空浓缩。获得的残余物在使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂的硅胶快速柱色谱上纯化，生成5-甲氧基-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，为固体(1.80g，51.9％)。
步骤2
a)向5-甲氧基-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.3g，4.96mmol)在含有分子筛(0.7g)的甲醇(20mL)中的溶液中，加入商购获得的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.2g，5.45mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(1.71mL，9.91mmol)。混合物在25℃搅拌10小时。这时，向反应混合物中同时加入氰基硼氢化钠(0.62g，9.91mmol)和乙酸(0.47mL，7.49mmol)，并将反应混合物在25℃再搅拌16小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液真空下浓缩。在中性氧化铝上的快速柱色谱法(洗脱剂-乙酸乙酯∶石油醚1∶19，Rf＝0.6)得到5-甲氧基-3-[((S)-2-环己基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g，45.5％)，为油状物。
b)将5-甲氧基-3-[((S)-2-环己基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g，2.32mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(1.60mL，9.27mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在密封管中于140℃加热48h。反应混合物，在水性后处理后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩并且残余物在使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂的中性氧化铝上纯化，得到(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸甲酯(0.25g，87.3％)，为固体。
c)将(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸甲酯(1.2g，3.13mmol)和氢氧化锂一水合物(0.17g，4.04mmol)的溶液在四氢呋喃-水(3∶1)混合物(20mL)中于25℃搅拌2小时。反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，并将残余物用2N盐酸酸化，并用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(1.1g，95.7％)。
步骤3
将(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(200mg，0.64mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，在0℃用草酰氯(0.07mL，0.64mmol)处理。混合物温热至25℃并再搅拌2小时。然后，反应混合物冷却至0℃，并加入N，N’-二异丙基乙胺(0.34mL，1.92mmol)和商购获得的2-氨基-吡啶(68mg，0.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(42mg，17.4％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.85(s，1H)，8.33(d，J＝3.9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(t，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.3Hz，1H)，7.12(t，J＝5.9Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.08(br.s.，1H)，4.39(d，J＝18.6Hz，1H)，4.03(d，J＝19.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.55(s，2H)，1.49-1.88(m，7H)，0.85-1.32(m，6H)。
实施例8
(S)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺
将(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(200mg，0.64mmol)(来自实施例7，步骤2c)，在二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃用草酰氯(0.07mL，0.64mmol)处理。混合物温热至25℃并再搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，并加入N，N’-二异丙基乙胺(0.34mL，1.92mmol)和商购获得的5-氯-吡啶-2-基胺(83mg，0.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺(68mg，26.3％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.07(s，1H)，8.39(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(t，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.07(d，J＝5.9Hz，1H)，4.37(d，J＝18.6Hz，1H)，4.03(d，J＝19.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.55(s，2H)，1.48-2.00(m，7H)，0.85-1.32(m，6H)。
实施例9
(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(200mg，0.54mmol)(实施例7，步骤2c)，商购获得的2-氨基-噻唑(66mg，0.64mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(113mg，0.59mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(80mg，0.59mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(68mg，27.9％)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.56(br.s.，1H)，7.49(d，J＝3.4Hz，1H)，7.11-7.31(m，2H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.05(d，J＝5.4Hz，1H)，4.36(d，J＝19.1Hz，1H)，4.05(d，J＝18.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.55(br.s.，2H)，1.47-1.89(m，7H)，0.78-1.29(m，6H)。
实施例10
6-[(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯
将(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(200mg，0.54mmol)(实施例7，步骤2c)，商购获得的6-氨基-烟酸甲酯(98mg，0.64mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(113mg，0.59mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(80mg，0.59mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到6-[(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(50mg，18.4％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.32(br.s.，1H)，8.87(br.s.，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.10(br.s.，1H)，4.38(d，J＝18.6Hz，1H)，4.04(d，J＝19.1Hz，1H)，3.84(d，J＝15.7Hz，6H)，3.55(br.s.，2H)，1.48-1.89(m，7H)，0.85-1.29(m，6H)。
实施例11
(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺
步骤1
a)向5-甲氧基-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(实施例7，步骤1)(1.0g，3.81mmol)在含有分子筛(0.7g)的甲醇(20mL)中的溶液中，加入商购获得的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸甲酯(0.77g，6.86mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(0.99mL，7.63mmol)。将混合物在25℃搅拌10小时。这时，向反应混合物中同时加入氰基硼氢化钠(0.48g，7.63mmol)和乙酸(0.8mL，13.72mmol)，并将反应混合物在25℃再搅拌16小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液真空下浓缩。通过在中性氧化铝上的快速柱色谱法(洗脱剂-乙酸乙酯∶石油醚1∶9，Rf＝0.45)得到5-甲氧基-3-[((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.45g，43.3％)，为油状物。
b)将5-甲氧基-3-[((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.45g，1.14mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(0.8mL，4.50mmol)在乙腈(2mL)的溶液在密封管中于140℃加热48小时。反应混合物在水性后处理后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩并且残余物在使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂的中性氧化铝上纯化，得到(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸甲酯(0.25g，62.9％)，为固体。
a)将(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸甲酯(0.75g，2.17mmol)和氢氧化锂一水合物(0.12g，2.82mmol)在25℃在四氢呋喃-水(3∶1)混合物(30mL)中搅拌2小时。反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，并将残余物用2N盐酸酸化，并用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(0.52g，72.3％)。
步骤2
将(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(100mg，0.30mmol)，商购获得的2-氨基-噻唑(37mg，0.36mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(66mg，0.33mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(44mg，0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺(34mg，27.2％)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.58(br.s.，1H)，7.50(d，J＝3.4Hz，1H)，7.12-7.34(m，2H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.04(d，J＝5.9Hz，1H)，4.36(d，J＝19.1Hz，1H)，4.05(d，J＝18.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.55(br.s.，2H)，1.83(d，J＝9.3Hz，1H)，1.68(br.s.，1H)，1.45(br.s.，1H)，0.93(t，J＝7.3Hz，6H)。
实施例12
6-[(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯
将(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(实施例11，步骤1c)(100mg，0.30mmol)，商购获得的6-氨基-烟酸甲酯(55mg，0.36mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(66mg，0.33mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(44mg，0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺(18mg，12.8％)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.36(br.s.，1H)，8.87(br.s.，1H)，8.06-8.41(m，2H)，7.22(br.s.，1H)，6.61-6.89(m，1H)，7.21(m，1H)，5.08(br.s.，1H)，4.39(d，J＝17.1Hz，1H)，4.04(d，J＝19.1Hz，1H)，3.84(d，J＝16.6Hz，6H)，3.54(br.s.，2H)，1.84(m，1H)，1.69(m，1H)，1.23(br.s.，1H)，0.93(br.s.，6H)。
实施例13
(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
步骤1
将(E)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(7.30mL，60.37mmol)，2-硝基苯甲酸(1.852g，10.98mmol)，和吡咯烷(0.91mL，10.98mmol)在25℃同时加入到商购获得的2-羟基-3，6-二甲氧基-苯甲醛(10.0g，54.89mmol)在二甲亚砜(50mL)的溶液中，并将该溶液在25℃搅拌78小时。反应通过加入水猝灭。反应混合物然后在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机物用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，漂洗并真空浓缩。获得残余物在使用乙酸乙酯-己烷(1∶1.2)作为洗脱剂的硅胶快速柱色谱上纯化，生成3-甲酰基-5，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(3.5g，62.3％)。
步骤2
a)向3-甲酰基-5，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(2.0g，6.48mmol)在含有分子筛(0.7g)的甲醇(40mL)中的溶液中，加入商购获得的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.51g，6.84mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(1.76mL，13.68mmol)。将混合物在25℃搅拌10小时。这时，向反应混合物中同时加入氰基硼氢化钠(0.86g，13.68mmol)和乙酸(0.78mL，13.68mmol)，并将反应混合物在25℃再搅拌16小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液在真空下浓缩。通过在中性氧化铝上的快速柱色谱法(洗脱剂-乙酸乙酯∶石油醚1∶19，Rf＝0.6)得到3-[((S)-2-环己基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-5，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯(1.2g，37.5％)，为油状物。
b)将3-[((S)-2-环己基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-5，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯(1.2g，4.10mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(2.83mL，16.42mmol)在乙腈(3mL)在密封管中于140℃加热48小时。反应混合物，在水性后处理后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩并在使用己烷-乙酸乙酯(1∶1.2)作为洗脱剂的中性氧化铝上纯化，得到(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸甲酯(0.6g，55.5％)，为固体。
c)将(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基戊酸甲酯(0.58g，1.39mmol)和氢氧化锂一水合物(0.64g，5.22mmol)的溶液在25℃在四氢呋喃-水(3∶1)混合物(25mL)中搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，并将残余物用2N盐酸酸化，并用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酸(0.4g，71.4％)。
步骤3
(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酸(100mg，0.24mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，用N-甲基吗啉(70mg，0.56mmol)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(212mg，0.56mmol)和商购获得的2-氨基吡啶(25mg，0.26mmol)处理。该混合物在密封管中于90℃加热16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(19mg，17.8％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.83(br.s.，1H)，8.34(br.s.，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(br.s.，1H)，7.12(br.s.，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，5.09(br.s.，1H)，4.39(d，J＝18.6Hz，1H)，4.02(d，J＝19.1Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.55(br.s.，2H)，1.50-1.89(m，7H)，0.87-1.28(m，6H)。
实施例14
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺
步骤1
向3-甲酰基-5，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(5.0g，17.11mmol)(实施例13，步骤1)在含有分子筛(0.7g)的甲醇(40mL)中的溶液中，加入商购获得的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸甲酯(3.1g，17.11mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(4.42mL，34.21mmol)。将混合物在25℃搅拌10小时。这时，向反应混合物中同时加入氰基硼氢化钠(2.15g，34.21mmol)和乙酸(1.95mL，34.21mmol)，并将反应混合物在25℃再搅拌16小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液在真空下浓缩。通过在中性氧化铝上的快速柱色谱法(洗脱剂-乙酸乙酯∶石油醚1∶19，Rf＝0.6)得到5，8-二甲氧基-3-[((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯(2.90g，39.2％)，为油状物。
b)将5，8-二甲氧基-3-[((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(3.0g，7.12mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(5.1mL，28.5mmol)在乙腈(4mL)的溶液，在密封管中于140℃加热48h。反应混合物，在水性后处理后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将有机层在真空下浓缩并将残余物在使用己烷-乙酸乙酯(1∶1.2)作为洗脱剂的中性氧化铝上纯化，得到(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸甲酯(1.4g，53.8％)，为固体。
c)将(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸甲酯(1.4g，1.39mmol)和氢氧化锂一水合物(0.18g，4.26mmol)的溶液在25℃在四氢呋喃-水(3∶1)混合物(30mL)中搅拌2小时。反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，并将残余物用2N盐酸酸化，并用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(1.23g，89.5％)。
步骤2
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(100mg，0.24mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，用N-甲基吗啉(760mg，0.69mmoL)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(263mg，0.69mmol)和商购获得的2-氨基-5-氯吡啶(42mg，0.33mmol)处理。混合物在密封管中于90℃加热16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺(21mg，16.2％)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.09(br.s.，1H)，8.40(br.s.，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.05(br.s.，1H)，4.38(d，J＝19.1Hz，1H)，4.03(d，J＝18.6Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.55(br.s.，2H)，1.82(br.s.，1H)，1.67(br.s.，1H)，1.45(br.s.，1H)，0.93(t，J＝6.1Hz，6H)。
实施例15
(S)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(实施例13，步骤2c)(100mg，0.24mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，用N-甲基吗啉(100mg，0.74mmol)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(284mg，0.74mmol)和商购获得的2-氨基-5-氯吡啶(38mg，0.29mmol)处理。将混合物在密封管中于90℃加热16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到((S)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺(31mg，24.4％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.05(br.s.，1H)，8.39(br.s.，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.08(d，J＝5.9Hz，1H)，4.37(d，J＝19.1Hz，1H)，4.02(d，J＝18.6Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.55(br.s.，2H)，1.53-1.85(m，7H)，0.75-1.29(m，6H)。
实施例16
(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(实施例13，步骤2c)(100mg，0.21mmol)，商购获得的2-氨基噻唑(30mg，0.30mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(52mg，0.27mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(37mg，0.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(68mg，56.6％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.55(br.s.，1H)，7.50(d，J＝2.9Hz，1H)，7.25(br.s.，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，5.06(d，J＝5.4Hz，1H)，4.35(d，J＝18.6Hz，1H)，4.04(d，J＝18.6Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.56(br.s.，2H)，1.45-1.91(m，7H)，0.76-1.30(m，6H)。
实施例17
6-[(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯
将(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(实施例13，步骤2c)(100mg，0.21mmol)，商购获得的6-氨基烟酸甲酯(45mg，0.30mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(52mg，0.27mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(37mg，0.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到6-[(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(41mg，30.8％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.31(s，1H)，8.87(br.s.，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝9.3Hz，1H)，5.10(d，J＝5.4Hz，1H)，4.38(d，J＝18.6Hz，1H)，4.03(d，J＝19.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，6H)，3.55(br.s.，2H)，1.41-1.90(m，7H)，0.78-1.31(m，6H)。
实施例18
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(实施例13，步骤2c)(100mg，0.24mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，用N-甲基吗啉(760g，0.69mmol)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(263mg，0.69mmol)和商购获得的2-氨基吡啶(32mg，0.33mmol)处理。将混合物在密封管中于90℃加热16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺(40mg，33.1％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.78-10.92(m，1H)，8.34(br.s.，1H)，8.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77(br.s.，1H)，7.12(br.s.，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.08(br.s.，1H)，4.39(d，J＝18.6Hz，1H)，4.02(d，J＝18.6Hz，1H)，3.76(br.s.，6H)，3.55(br.s.，2H)，1.82(br.s.，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.46(br.s.，1H)，0.86-1.01(m，6H)。
实施例19
6-[(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(实施例13，步骤2c)(200mg，0.55mmol)，商购获得的6-氨基烟酸甲酯(116mg，0.66mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(116mg，0.60mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(82mg，0.60mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到6-[(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯(41mg，30.8％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.35(s，1H)，8.88(br.s.，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.09(d，J＝5.9Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.36(br.s.，1H)，4.04(d，J＝18.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，6H)，3.55(br.s.，2H)，1.76-1.94(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.46(br.s.，1H)，0.93(t，J＝5.9Hz，6H)。
实施例20
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
步骤1
将(E)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2.7mL，22.99mmol)，2-硝基苯甲酸(0.648g，3.83mmol)，和吡咯烷(0.31mL，3.83mmol)在25℃同时加入到商购获得的3-氯-2-羟基-苯甲醛(5.0g，19.16mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液中，并将该溶液在25℃搅拌78小时。反应通过加入水猝灭。反应混合物然后在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机物用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，漂洗并真空浓缩。获得的残余物在硅胶快速柱色谱上、使用乙酸乙酯-己烷(1∶1.2)作为洗脱剂进行纯化，生成5-氯-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，为固体(2.10g，50.1％)。
步骤2
a)向5-氯-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g，3.74mmol)在含有分子筛(0.7g)的甲醇(20mL)中的溶液中，加入商购获得的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(0.83g，3.74mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(1.30mL，7.49mmol)。将混合物在25℃搅拌10小时。这时，向反应混合物中同时加入氰基硼氢化钠(0.47g，7.49mmol)和乙酸(0.47mL，7.49mmol)，并将反应混合物在25℃再搅拌16小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液在真空下浓缩。通过在中性氧化铝上的快速柱色谱法(洗脱剂-乙酸乙酯∶石油醚1∶19，Rf＝0.6)得到5-氯-3-[((S)-2-环己基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-4H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯(0.75g，46.6％)，为油状物。
b)将5-氯-3-[((S)-2-环己基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.55g，1.26mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(0.87mL，5.05mmol)在乙腈(2mL)的溶液，在密封管中于140℃加热48小时。反应混合物，在水性后处理后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩并将残余物在使用己烷-乙酸乙酯(1∶1.2)作为洗脱剂的中性氧化铝上纯化，得到(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸甲酯(0.24g，48.8％)，为灰白色固体。
c)将(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸甲酯(1.5g，4.0mmol)和氢氧化锂一水合物(0.22g，5.22mmol)的溶液在25℃在四氢呋喃-水(3∶1)混合物(50mL)中搅拌2小时。反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，并且残余物用2N盐酸酸化，并用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(1.2g，83.3％)，为灰白色固体。
步骤3
将(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(100mg，0.27mmol)，商购获得的2-氨基吡啶(30mg，0.31mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(40mg，0.29mmo1)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(56mg，0.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-吡啶-2-基丙酰胺(36mg，30％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.86(br.s.，1H)，8.34(d，J＝3.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05-7.16(m，2H)，5.10(d，J＝6.8Hz，1H)，4.43(d，J＝19.1Hz，1H)，4.06(d，J＝19.1Hz，1H)，3.83(br.s.，2H)，1.51-1.87(m，7H)，0.75-1.30(m，6H)。
实施例21
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(100mg，0.27mmol)(实施例20，步骤2c)，商购获得的2-氨基噻唑(32mg，0.32mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(40mg，0.29mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(56mg，0.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(104mg，85.2％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.55(s，1H)，7.50(d，J＝2.9Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.07-7.17(m，1H)，5.07(dd，J＝10.5，4.2Hz，1H)，4.39(d，J＝19.1Hz，1H)，4.08(d，J＝18.6Hz，1H)，3.84(br.s.，2H)，1.52-1.90(m，7H)，0.76-1.29(m，6H)。
实施例22
6-[(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯
步骤1
a)向5-氯-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g，3.74mmol)(实施例20，步骤1)在含有分子筛(0.7g)的甲醇(20mL)中的溶液中，加入商购获得的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸甲酯(0.68g，3.74mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(1.30mL，7.49mmol)。混合物在25℃搅拌10小时。这时，向反应混合物中同时加入氰基硼氢化钠(0.47g，7.49mmol)和乙酸(0.43mL，7.20mmol)，并将反应混合物在25℃再搅拌16小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。滤液真空下浓缩。通过在中性氧化铝上的快速柱色谱法(洗脱剂-乙酸乙酯∶石油醚1∶9，Rf＝0.6)得到5-氯-3-[((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯(0.46g，31％)，为油状物。
b)将5-氯-3-[((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4H-苯并吡喃-2甲酸甲酯(0.45g，1.13mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(0.78mL，5.05mmol)在乙腈(2mL)的溶液，在密封管中于140℃加热48小时。反应混合物，在水性后处理后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩并且残余物在使用己烷-乙酸乙酯(1∶1.2)作为洗脱剂的中性氧化铝上纯化，得到(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸甲酯(0.225g，56.8％)，为红色胶质物。
c)将(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸甲酯(2g，5.71mmol)和氢氧化锂一水合物(0.312g，7.40mmol)的溶液在25℃在四氢呋喃-水(3∶1)混合物(50mL)中搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，并将残余物用2N盐酸酸化，并用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(1.73g，93.6％)，为白色固体。
步骤2
将(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(100mg，0.27mmol)，商购获得的6-氨基烟酸甲酯(109mg，0.71mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(125mg，0.66mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(88mg，0.66mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到6-[(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰-氨基]-烟酸甲酯(42mg，15％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.35(s，1H)，8.88(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-7.16(m，1H)，5.10(d，J＝7.3Hz，1H)，4.42(d，J＝19.1Hz，1H)，4.07(d，J＝18.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.83(br.s.，2H)，1.76-2.02(m，1H)，1.69(t，J＝9.3Hz，1H)，1.48(br.s.，1H)，0.87-0.99(m，6H)。
实施例23
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺
将(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(100mg，0.27mmol)(实施例22，步骤1c)，商购获得的2-氨基吡啶(33mg，0.36mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(63mg，0.32mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(44mg，0.32mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺(55mg，45％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.88(s，1H)，8.34(d，J＝3.4Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，2H)，5.08(d，J＝6.8Hz，1H)，4.43(d，J＝18.6Hz，1H)，4.06(d，J＝19.1Hz，1H)，3.82(br.s.，2H)，1.78-1.94(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.47(br.s.，1H)，0.94(t，J＝4.9Hz，6H)。
实施例24
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺
将(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(130mg，0.35mmol)(实施例22，步骤1c)，商购获得的2-氨基噻唑(47mg，0.36mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(82mg，0.43mmol)，和N-羟基苯并三唑(HOBt)(57mg，0.43mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺(145mg，58.2％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.57(s，1H)，7.50(d，J＝3.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.08-7.16(m，1H)，5.05(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，4.39(d，J＝19.1Hz，1H)，4.09(d，J＝19.1Hz，1H)，3.75-3.91(m，2H)，1.80-1.93(m，1H)，1.62-1.75(m，1H)，1.46(br.s.，1H)，0.94(t，J＝6.6Hz，6H)。
实施例25
(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺
步骤1
(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-丙酸(实施例7，步骤2)(150mg，0.40mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，用商购获得的N-甲基吗啉(0.11mL，1.01mmol)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(384mg，1.01mmol)和1-((R)-2，3-二乙氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(96mg，0.48mmol)(依照WO2009127546中所述的程序制备)处理。将混合物在密封管中于90℃加热24小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物，在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺(145mg，65.3％)，为白色固体。
步骤2
(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺(140mg，0.25mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，用2NHCl(2.05mL，0.31mmol)处理。将混合物在23℃搅拌4小时。反应混合物，在水性后处理后，并且在使用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶快速色谱法后，得到(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺(68.1mg，52.7％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.80(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22(t，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.93(d，J＝4.9Hz，2H)，4.70(br.s.，1H)，4.37(d，J＝19.1Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.4，4.2Hz，1H)，3.99(d，J＝19.1Hz，2H)，3.88(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83-3.86(m，1H)，3.76(br.s.，2H)，3.53(s，3H)，1.50-1.83(m，7H)，0.81-1.31(m，6H)。
实施例26
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺
步骤1
向商购获得的(S)-(-)-.-二苯基-2-吡咯烷甲醇(0.83g，3.28mmol)在甲苯(40mL)中的搅拌混合物中，加入2-硝基苯甲酸(0.55g，3.28mmol)，商购获得的2-羟基苯甲醛(2.00g，16.38mmol)和(E)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2.51g，19.65mmol)。在加入完成后，将混合物在室温搅拌3天。在反应完成后，通过真空蒸馏除去甲苯。残余物用乙酸乙酯稀释并用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机部分然后用硫酸镁干燥。获得的粗产物通过ISCO快速色谱法(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g；(0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，为黄色油状物，1.09g(29％收率)。(参考：Chem.Eur.Journal；2007，13，第574页)。
步骤2
在氮气氛下，向3-甲酰基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.86g，8.02mmol)在THF(10mL)中的冰冷混合物中加入商购获得的BH3-THF溶液(8.0mL的1M溶液，8.0mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时。在反应完成后，混合物通过缓慢加入1NHCl溶液猝灭。水层用三份的乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用饱和氯化钠溶液洗涤然后用硫酸镁干燥。获得的粗产物，3-羟基甲基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，为黄色油状物，1.73g(92％收率)，在没有进一步纯化下使用。
步骤3
向3-羟基甲基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.73g，7.39mmol)在二氯甲烷(25mL)中的冰冷混合物中加入商购获得的四溴化碳(2.70g，8.13mmol)和商购获得的三苯基膦(1.94g，7.39mmol)。在加入完成后，将该混合物在0℃搅拌6小时。在反应完成后，在减压下除去二氯甲烷。获得的粗产物通过ISCO快速色谱法(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g；(0％至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-溴甲基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，为黄色油状物，1.08g(49％收率)。
步骤4
在氮气氛下向商购获得的β-环戊基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.83g，4.01mmol)溶解在乙腈(20mL)中的搅拌混合物中加入N，N’-二异丙基乙基胺(0.70g，4.10mmol)。在加入完成后，将该混合物在60℃搅拌1小时。反应冷却至25℃并用N，N’-二异丙基乙基胺(0.70g，4.10mmol)处理，并且加热至80℃，期间缓慢加入在乙腈(10mL)中的3-溴甲基-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.08g，3.65mmol)。在添加完成后，将反应混合物加热至105℃并搅拌18小时。将反应混合物冷却至25℃并浓缩。残余物用二氯甲烷稀释并用2NHCl和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。获得的粗产物通过ISCO快速色谱法(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g；(0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-3-环戊基-2-(3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酸甲酯，为深黄色油状物，0.64g(52％收率)。
步骤5
向(S)-3-环戊基-2-(3-氧代-3，3a-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酸甲酯(0.64g，1.88mmol)在THF(9mL)和水(3mL)中的磁搅拌混合物中，加入氢氧化锂(0.102g，2.44mmol)。在加入完成后，将该混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水和醚中并分离各个层。水层用2NHCl形成酸性并用三份的乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(S)-3-环戊基-2-(3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酸，为白色固体，500mg(81％收率)。ESI-LRMSm/e计算值C19H21NO4[M+]327，实验值328[M+H+]。(注：基于NMR光谱，在反应过程期间双键异构化)
步骤6
(S)-3-环戊基-2-(3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酸(200mg，0.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI-HCl)(130mg，0.67mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(90mg，0.67mmol)和商购获得的1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(114mg，0.73mmol)处理。将反应混合物在N2下于25℃搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用2NHCl、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在浓缩后获得的粗产物通过ISCO快速色谱法(TeledyneIscoRediSepFlashColumn12g；(0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺，为白色粉末，205mg(72％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.04(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.09-1.83(m，10H)，1.83-1.97(m，1H)，3.75(s，2H)，3.89(s，2H)，4.03(d，J＝19.2Hz，1H)，4.40(d，J＝19.2Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.87(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，6.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03-7.15(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，10.86(s，1H)。
实施例27
体外葡糖激酶活性
包括在实施例中列出的化合物的式I化合物由通过本实施例的程序在体外激活葡糖激酶。以此方式，它们提高葡萄糖代谢的流量，所述葡萄糖代谢引起胰岛素分泌的增加。因此，式I化合物是可以用于提高胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
葡糖激酶体外测定方案：采用来自肠系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1k单位/mg；BoehringerMannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶，通过将葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来测定葡糖激酶(GK)：
重组人肝GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲和柱上用生产商(AmershamPharmaciaBiotech，Piscataway，NJ)提供的方法进行色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶促性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在30℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔组织培养板中进行所述测定，终培养体积为120μL。培养反应包含以下：25mMHepes缓冲液(pH，7.1)，25mMKCl，5mMD-葡萄糖，1mMATP，1.8mMNAD，2mMMgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，试验药物或10％DMSO，约7单位/mlG6PDH，和GK(参见下文)。所有有机试剂纯度＞98％，并且除了D-葡萄糖和Hepes来自SigmaChemicalCo，StLouis，MO，其它来自BoehringerMannheim。将测试化合物溶解于DMSO，然后加入到体积为12μL的不含GST-GK的培养混合物，至生成DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax250微板分光光度计(MolecularDevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预温育10分钟，使温度平衡，然后加入20μLGST-GK开始反应。
加入酶后，通过分光光度计监测在340nm处的光密度(OD)的增加，以确定变化速率(OD340/min)。对照孔(10％DMSO，不含GK激活剂)中的GK活性(OD340/min)与含有试验GK激活剂的孔中的活性进行比较，并计算产生GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC1.5∶0.1。下表中提供实施例中的化合物的体外葡糖激酶活性：
应当理解，本发明不局限于上述的本发明的具体实施方式，因为可以进行上述具体实施方式的变形并且所述变形仍然落入所附权利要求的范围。

Claims (26)

1.一种根据式I的化合物，
其中：
R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl，Br，F和OCH3；
R3选自由下列各项组成的组：C1-6烷基，和C3-6环烷基；并且
R4是选自由下列各项组成的组中的未取代或取代的杂芳基：吡啶基，噻唑基，和吡唑基，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻的位置不同的位置独立地被卤素，C1-6烷氧基羰基，或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基被羟基取代一次或两次；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3。
3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3。
4.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R1是H。
5.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R1是Cl。
6.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R1是OCH3。
7.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R2选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3。
8.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R2是H。
9.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R2是Cl。
10.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R2是OCH3。
11.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R3是C1-6烷基。
12.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R3是2-丙基。
13.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R3是C3-6环烷基。
14.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R3是环己基或环戊基。
15.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R3是2-丙基或环己基。
16.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R3是环己基。
17.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R3是环戊基。
18.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R4是未取代或取代的杂芳基，所述未取代或取代的杂芳基是吡啶基或噻唑基，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻的位置不同的位置独立地被氯或甲酯取代。
19.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R4是在与所述连接用碳原子相邻的位置不同的位置被C1-6烷基取代的吡唑基，所述C1-6烷基被羟基取代一次或两次。
20.根据权利要求1的化合物，其中：
R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3；
R3是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
R4是选自由下列各项组成的组中的未取代或取代的杂芳基：吡啶基，噻唑基，和吡唑基，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻的位置不同的位置独立地被卤素，C1-6烷氧基羰基，或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基被羟基取代一次或两次；
或其药用盐。
21.根据权利要求1的化合物，其中：
R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3；
R3选自由下列各项组成的组：2-丙基，环己基，和环戊基；并且
R4是选自由下列各项组成的组中的未取代或取代的杂芳基：吡啶基，噻唑基，和吡唑基，所述取代的杂芳基在与所述连接用碳原子相邻的位置不同的位置独立地被卤素，C1-6烷氧基羰基，或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基被羟基取代一次或两次；
或其药用盐。
22.根据权利要求1的化合物，其中：
R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H，Cl，和OCH3；
R3是2-丙基或C3-6环烷基；并且
R4是未取代或取代的吡啶基或吡唑基；
或其药用盐。
23.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺；
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺；
6-[(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[(S)-3-环己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺；
6-[(S)-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺；
(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[(S)-3-环己基-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺；
6-[(S)-2-(5，8-二甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯；
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺；
(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺；
(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺；和
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺。
24.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至23中任一项所述的化合物和药用载体。
25.一种用于制备根据权利要求1至23中任一项的化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物
与H2N-R4反应的步骤，所述R1，R2，R3，和R4如权利要求1至23中任一项定义。
26.根据权利要求1至23中任一项的化合物在制备用于治疗代谢疾病或紊乱的药物中的用途。
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