CN102316871A - [1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。

Description

[1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化合物
技术领域
本发明涉及[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。 
背景技术
丙型肝炎是全世界面临的重大健康问题。世界卫生组织估计有一亿七千万人是丙型肝炎病毒(HCV)的长期携带者，其中单在美国就有四百万携带者。在美国，HCV感染占慢性肝病的40％，HCV疾病是肝移植的最常见原因。HCV感染导致慢性感染，受感染的人约70％将发展成为肝慢性组织学改变(慢性肝炎)，有10-40％发生肝硬化的危险性，估计有4％发生肝细胞癌的终生危险。CDC估计，在美国每年有35,000 HCV感染的新病例，约一万人的死亡归因于HCV疾病。 
现有的护理标准是聚乙二醇化的干扰素(pegylated interferon)/利巴韦林(ribavirin)组合，费用约为10,000美元/年。这些药物的剂量问题和副作用难以对付，使它们在几乎一半的确诊患者中不能应用。聚乙二醇化的干扰素治疗伴有危险的流感样症状、过敏、注意力不能集中、自杀倾向以及白细胞减少。利巴韦林伴有溶血性贫血和新生儿缺陷。 
对该标准疗法的总体应答较低，约1/3的患者没有应答。在那些有应答的人之中，很大一部分在完成6-12个月的治疗之后6个月内复发。因此，对于进行治疗的所有患者，长期应答率只有约50％。由于目前的抗-HCV药物疗法的应答率相当低，并具有显著的副作用，以及慢性HCV感染的长期不良影响，使得人们一直需要一种改进的治疗方法。治疗RNA病毒疾病如HCV的抗病毒药物很少，并且如上所述经常伴有多种不良作用。 
许多近年来的出版物描述了适用于治疗丙型肝炎病毒感染的NS5B抑制剂。参见例如，美国专利申请公开US 2008/0031852(描述了[1，2-b]哒嗪酮化合物)；美国专利申请公开US 2006/0189602(公开一些哒嗪酮)；美国专利申请公开US 2006/0252785(公开了选定的杂环族化合物)；以及国际公开WO 03/059356，WO02/098424和WO 01/85172(分别描述了特定类别的取代的噻二嗪)。 
虽然在有些情况下，有可以减轻疾病症状的药物，但能有效抑制存在的病毒复制的药物很少。RNA病毒疾病，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，其重要性和其流行性以及当前可用的抗病毒药物的有限的数量和有效性，造成对治疗这些疾病的新药物的迫切和持续的需求。 
发明内容
本发明描述新颖的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物及其药学上可接受的盐，它们可用于在需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染，包括给予患者服用治疗或预防有效量的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
在总体方面，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、互变异构体或立体异构体， 
Figure BPA00001277580300021
其中， 
环B是 
Figure BPA00001277580300022
A是 
Figure BPA00001277580300023
Figure BPA00001277580300031
R1是H、卤素、羟基、-CHR3-S(O)2R4、-C(S(O)2R4)＝CHR3-、-NR4R5、-NR3S(O)2R4或-NR3S(O)2NR4R5，其中R3、R4和R5独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C(O)O-(C1-C6烷基)、芳基或杂环基，或者R3和R4或R4和R5与它们相连的原子一起形成5-或6元杂环基环， 
R2是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C6亚烷基(芳基)、-C1-C6亚烷基(杂环基)，芳基或杂环基或-NR16R17，其中，R16和R17独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C6烯基， 
Z是-(CR12R13)n-或O， 
n是1、2或3， 
Y是-(CR12R13)m-， 
m是2，3或4， 
q是0或1，前提是，当q为0时，则R2是-NR16R17，环B是苯基，A不是II(c)、II(d)或II(e)， 
R6和R7独立地是H或C1-C6烷基， 
R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15独立地是H、C1-C6烷基、羟基或卤素， 
或者，当A是II(a)时，R8和R10或R8和R11或R9和R10或R9和R11可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元环烷基环， 
或者，当Z是-(CR12R13)n-，n是1时，R12和R13可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环， 
或者，当Z是-(CR12R13)n-，n是2时，R12和R13可以与它们相连的原子一起形 成3-元至6-元环烷基环，R18，R19，R20和R21独立地是H、卤素、氰基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C1-C6亚烷基(芳基)、杂环基或C1-C6亚烷基(杂环基)， 
或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环烷基环， 
或者，R20和R2或R21和R2可以与它们相连的原子一起形成4-元至6-元杂环基环， 
R22是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基， 
其中，在上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21和R22中的烷基、亚烷基、芳基、环烷基或杂环基部分各自任选独立地被1-3个选自以下的取代基取代： 
烷基胺， 
氨基， 
芳基，环烷基、杂环基， 
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各个基团可间隔有一个或多个杂原子， 
羧基， 
氰基， 
卤素， 
羟基， 
酮， 
硝基， 
-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C6烷基胺)、-C(O)(C1-C6二烷基胺)、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8环烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂环基)、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基和-C(O)(C1-C6亚烷基)环烷基， 
其中，每个上述任选的取代基可进一步任选地被1-5个选自以下的取代基所 取代：氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基和C1-C6羟烷基，其中每个烷基可任选地被一个或多个卤素取代基所取代。 
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR3S(O)2R4，R3和R4独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。 
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是 
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中q是1，R2选自以下： 
Figure BPA00001277580300052
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中q是1，R2选自以下： 
Figure BPA00001277580300061
在又一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中q是1，R2选自以下： 
Figure BPA00001277580300062
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中q是0，R2选自以下： 
Figure BPA00001277580300063
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中q是0，R2选自以下： 
Figure BPA00001277580300064
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R6和R7是H。 
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15独立地选自以下： 
Figure BPA00001277580300071
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15是H。 
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中A是II(a)，并且R8和R10或R8和R11或R9和R10或R9和R11可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。 
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中Z是-(CR12R13)n-，n是2，并且R12和R13可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。 
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R18，R19，R20和R21独立地是H、卤素、氰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C2-C6烯基，C2-C6炔基、芳基、C1-C6亚烷基(芳基)、杂环基或C1-C6亚烷基(杂环基)，或者R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环烷基环，或者R20和R2或R21和R2可以与它们相连的原子一起形成4-元至6-元杂环基环。 
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R18，R19，R20和R21独立地是选自以下： 
Figure BPA00001277580300081
或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成选自以下的螺环： 
Figure BPA00001277580300082
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R18，R19，R20和R21独立地选自以下： 
Figure BPA00001277580300091
或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成选自以下的螺环： 
Figure BPA00001277580300092
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R18，R19，R20和R21独立地选自以下： 
Figure BPA00001277580300093
或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成以下的螺环： 
Figure BPA00001277580300094
在又一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R20和R2或R21和R2结合形成4-元至6-元的杂环基环。 
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R22是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基。 
在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R22是 
Figure BPA00001277580300095
在另一个实施方式中，本发明涉及选自以下的化合物： 
(1R，2S，7R，8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基(pyrindin-3-yl)]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3-[6-环丙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[6-环丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[6-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[5-(4-氟-苄基)-8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[5-苄基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲 磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[5-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[5-乙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-环丙基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-环丁基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
外消旋-N-{3-[1-环戊基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环丁基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(1-环丁基氨基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-{3-[5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环戊基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外，二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.1.02，7.09，11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
环丙磺酸{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-乙酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-[3-((2S，7R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-[(1R，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7)十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰 胺； 
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7- 基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(2S，7R)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
N-(3-{6-羟基-3-[2-(1-甲基-环丙基)-乙基]-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基}-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基)-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7- 基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-1-(2，3，4-三氟-苄基)-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基 甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺； 
(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-1-(3，4，5-三氟-苄基)-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺， 
(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺，和 
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.3.2.02，7]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺。 
本发明还涉及式I化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。还描述了制备式I的化合物的有益方法。 
在一个方面，本发明涉及用于在有需要的哺乳动物(优选是需要治疗的人)中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给予患者服用治疗或预防有效量的式I化合物。在一个实施方式中，本发明涉及通过给予有需要的患者服用治疗或预防有效量的式I化合物(HCV NS5B聚合酶抑制剂)来治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。 
在另一方面，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给予患者服用治疗或预防有效量的式I化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或运载体(vehicle)。 
在另一方面，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给予患者服用治疗或预防有效量的式I化合物和附加的治疗剂，优选附加的抗病毒剂或免疫调节剂。 
具体实施方式
本说明书中使用的以下术语具有如下定义： 
本文使用的术语“包含”“具有”和“包括”表示开放的非限制性涵义。 
在本文中，除非另有说明，术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分(包括稠合和桥接的双环以及螺环部分)或前述部分的组合的1-6个饱和一价烃基。对于含有环状部分的烷基，该基团必需含有至少3个碳原子。 
在本文中，除非另有说明，术语“亚烷基”包括由烷基衍生的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。 
在本文中，除非另有说明，术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基如上所定义，包括所述烯基部分的E和Z异构体。 
在本文中，除非另有说明，术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基如上所定义。 
在本文中，除非另有说明，术语“烷氧基”，包括O-烷基，其中烷基如上所定义。 
术语“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Ac”指乙酰基。 
在本文中，除非另有说明，术语“环烷基”指非芳族、饱和或部分饱和的、单环或稠合的、螺或非稠合的双环或三环的烃类，该烃类共含有3-10个碳原子，优选5-8个环碳原子。示例性环烷基包括具有3-7个、优选3-6个碳原子的单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基的说明性例子来自但不限于下列基团： 
Figure BPA00001277580300251
除非另有说明，本文使用的术语“芳基”包括由芳烃去除一个氢得到的有机基团，在其环体系中有6-14个碳原子，如苯基或萘基。 
除非另有说明，本文使用的术语“杂环”或“杂环基”包括含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的芳族(如杂芳基)和非芳族杂环基团，其中每个杂环基团的环体系中有4-10个原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O原子。非芳族杂环基团包括环体系中仅有3个原子的基团，但芳族杂环基团在其环体系中必须有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合环体系。4元杂环基团的例子是氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的例子是噻唑基，10元杂环基团的例子是喹啉基。非芳族杂环基团的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻 
Figure BPA00001277580300252
烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧杂吖庚因基(oxazepinyl)、二氮杂 
Figure BPA00001277580300253
基、硫杂吖庚因基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二 
Figure BPA00001277580300254
烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂烷基、二硫杂戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异 
Figure BPA00001277580300255
唑基、噻唑基、 唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、中氮茚 基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、 
Figure BPA00001277580300261
二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并 
Figure BPA00001277580300262
唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基(furopyri dinyl)。衍生自上列基团的前述基团可为C-连接的或N-连接的，只要这种连接是可行的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。4-10元杂环中每个环在任何环碳、硫或氮原子上可任选地被1-2个氧代基所取代。2个环碳原子被氧代基取代的杂环基团的例子是1，1-二氧代-硫代吗啉基。其它示例性的4-10元杂环来自，但不限于，下列基团： 
Figure BPA00001277580300263
除非另有说明，“烷基”、“亚烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“环烷基”或“杂环基”各自任选地且独立地被1-3个选自以下的取代基所取代：烷基胺、氨基、芳基，环烷基、杂环基，C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基 胺、C1-C6二烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各个基团可间隔有一个或多个杂原子、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、-C(O)OH、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8环烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂环基)、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基和-C(O)(C1-C6亚烷基)环烷基，其中每个任选的取代基可任选地进一步被1-5个选自以下的基团取代：氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基和C1-C6羟烷基，其中每个烷基可任选地被一个或多个卤素取代基，如CF3取代。 
术语“免疫调节剂”指能通过刺激或抑制来改变正常或异常的免疫系统的天然或合成产品。 
术语“预防”指本发明的化合物或组合物使患者预防相关疾病的能力，所述患者曾被诊断出患有所述疾病或具有患所述疾病的危险。该术语也涵盖了预防已经患有这类疾病或具有这类疾病症状的患者的病情进一步发展。 
术语“患者”或“对象”表示动物(如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等)或哺乳动物，包括杂交和转基因动物和哺乳动物。在治疗或预防HCV感染中，术语“患者”或“对象”优选地表示猴子、黑猩猩或人，最优选是人。在一个具体实施方式中，患者或对象被丙型肝炎病毒感染或暴露于丙型肝炎病毒。在某些实施方式中，患者是婴孩(0-2岁)、儿童(2-17岁)、青少年(12-17岁)、成人(18岁及以上)或老人(70岁及以上)。另外，患者包括免疫受损的(immunocompromised)患者，如HIV阳性患者、癌症患者、经受免疫疗法或化疗的患者。在一个具体实施方式中，患者是健康个体，即没有显示出其它病毒感染的症状。 
术语“治疗有效量”指本发明的化合物足以能治疗或预防病毒疾病的量，延缓与病毒感染有关的症状或病毒引起的疾病，或使其最小化，或者治愈或缓解疾病或感染或其病因。具体说，治疗有效量表示在体内足以提供治疗作用的量。与一定量本发明化合物的使用有关，该术语优选地涵盖无毒性的用量，所述用量能提高总体疗效，减少或避免疾病的症状或病因，或者提高另一种治疗剂的治疗效力或与另一种治疗剂产生协同作用。 
术语“预防有效量”指本发明的化合物或其它活性组分的用量足以预防感染、病毒感染的复发或传播。预防有效量可指足以预防原发性感染或感染的复发或传播或与感染有关的疾病的用量。与一定量的本发明化合物的使用有关，该术语优选地涵盖无毒性的用量，所述用量能提高总体预防效果，或者提高另一种预防剂或治疗剂的预防效力或与另一种预防剂或治疗剂产生协同作用。 
术语“组合”指同时或相继使用一种以上的预防剂和/或治疗剂，使其各自产生的作用为加合的或协同的。 
术语“治疗”指： 
(i)预防疾病(disease)、失调(disorder)或病情(condition)在动物中发生，所述动物容易患有但尚未诊断出患有该疾病、失调和/或病情； 
(ii)抑制疾病、失调或病情，即阻止其发展；和 
(iii)缓解疾病、失调或病情，即，使疾病、失调和/或病情消退。 
术语“R”和“S”指图示的化学结构中不对称碳原子上的取代基的特定立体化学构型。 
术语“rac”表示化合物是外消旋体，其定义为等摩尔量的一对对映异构体的混合物。“rac”化合物不显示旋光性。外消旋体的化学名称或通式与对映异构体的区别在于前缀(±)-或rac-(或racem-)或符号RS和SR。 
术语“内”和“外”是对与二环[x.y.z]烷烃(x≥y＞z＞0)中的非桥头原子相连的取代基的相对方位的描述。 
术语“顺式(syn)”和“反式(anti)”是对与二环[x.y.z]烷烃(x≥y＞z＞0)中的桥头原子相连的取代基的相对方位的描述。 
Figure BPA00001277580300281
术语“外”指对着最大编号的桥(z桥，如下面例子中的C-7)取向(oriented)的取代基(如，下面例子中与C-2相连的Br)；如果该取代基的取向离开最大编号的桥，则给予“内”的描述。 
术语“顺式”指与最大编号的桥(z桥，如，下面例子中与C-7相连的F)相连，并对着最小编号的桥(x桥，如，下面例子中的C-2和C-3)取向的取代基；如果该取代基的取向离开最小编号的桥，则给予“反式”的描述。 
术语“顺(cis)”和“反(trans)”是描述符，表明连接到独立的多个原子上的两个配体之间的关系，所述原子通过双键相连或者包含在环内。如果两个配体位于一个平面的相同侧，这两个配体被认为是位于顺式。如果两个配体位于相对侧，则它们的相对位置描述为反式。双键的适当参考平面垂直于相关的σ-键的平面并通过双键。对于环，是指环的平均平面(mean plane)。 
本发明化合物可显示出互变异构现象。虽然式I不能表示出所有可能的互变异构形式，应当明白，式I代表所示化合物的所有互变异构形式，不仅仅限于图示的特定化合物形式。为了说明，而绝不是限制互变异构体的范围，式I化合物可以下列形式存在： 
Figure BPA00001277580300292
或者，式I化合物可以下列形式存在： 
Figure BPA00001277580300301
或者，式I化合物可以下列形式存在： 
Figure BPA00001277580300302
或者，式I化合物可以下列形式存在： 
Figure BPA00001277580300303
或者，式I化合物可以下列形式存在： 
一些本发明的化合物可能存在单一的立体异构体(即基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物。所有的这类单一立体异构体、外消旋体和其混合物都在本发明的范围内。优选的是，具有光学活性的本发明化合物以光学上纯的形式使用。 
所属技术领域的技术人员都知道，有一个手性中心(即，一个不对称碳原子)的光学纯化合物是主要由两个可能的对映异构体中的一个构成的(即为对映异构体纯的)，有一个以上手性中心的光学纯的化合物同时是非对映异构体纯的和对映异构体纯的化合物。优选的是，所用的本发明化合物为至少90％不含该化合物的其它对映异构体或非对映异构体，即它含有至少90％单一异构体(80％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，更好的是至少95％单一异构体(90％e.e.或d.e.)，还要好的是至少97.5％单一异构体(95％e.e.或d.e.)，最好的是至少99％单一异构体(98％e.e.或d.e.)。 
此外，式I趋向于包括所示结构的溶剂合形式和非溶剂合形式。例如，式I包括水合和非水合形式的所示结构的化合物。溶剂合物的其它例子包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸或乙醇胺组合的结构。 
除了式I化合物外，本发明还包括这类化合物和代谢物的药学上可接受的前药、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。 
“药学上可接受的前药”指在生理条件下可被转化、或被溶剂分解为特定化合物或这类化合物的药学上可接受的盐，然后发挥其药理效应的化合物。典型的是，配制前药的目的是改善化学稳定性、改善患者可接受性和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官的选择性、改善制剂(如提高水溶性)和/或降低副作用(如毒性)。用现有技术中已知的方法，如Burger’s Medicinal Chemistryand Drug Chemistry，1，172-178，949-982(1995)中所述的方法，可容易地从式I化合物制备前药。也可参见Bertolini等，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan等，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advances in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，前药的设计(Design of Prodrugs)(Elsevier Press 1985)；Larsen，前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)，药物设计和开发(Drug Design and Development)(Krogsgaard-Larsen et al.，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)；Dear等，J.Chromatogr.B，748，281-293(2000)；Spraul等，J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis，10，601-605(1992)；和Prox等，Xenobiol.，3，103-112(1992)揭示的方法。 
“药物活性代谢物”表示一种特定的化合物或其盐在体内通过代谢后产生的药理活性产物。进入体内后，大多数药物是化学反应的底物，这些反应会改变其物理性质和生物效应。这些代谢转变常常会影响式I化合物的极性，改变药物在体内的分布和排泄方式。但是，在一些情况下，药物的代谢对于治疗效应来说是需要的。例如，抗代谢类的抗癌药在其转运到癌细胞后必须转化成它们的活性形式。 
由于大多数药物经历一些类型的代谢转化，在药物代谢中起作用的生化反应可能很多且是不同的。药物代谢的主要位点是肝脏，但其它组织也会参与。 
这些转化的一个特征是代谢产物或“代谢物”比母体药物的极性更大，虽然极性药物有时也会得到极性更小的产物。具有高的脂/水分配系数的物质很容易地通过膜，也能容易地从管状尿道通过肾小管细胞扩散返回进入血浆。因此，这类物质趋向于有低的肾清除率，在体内持续时间长。若药物被代谢成极性更大的化合物，其分配系数更低，它的肾小管重吸收会大大减少。此外，在近肾小管里和在肝实质细胞中对阴离子和阳离子特定的分泌机制对高极性物质起作用。 
作为具体的例子，非那西丁(乙酰氧乙苯胺)和乙酰苯胺都是温和的止痛剂和退热剂，但是在体内转化为极性更大、更为有效的代谢物，对-羟基乙酰苯胺(扑热息痛)，这在今天被广泛使用。当对人给予一剂乙酰苯胺时，血浆中相继出现代谢物的峰值和衰减。第一小时中，乙酰苯胺为主要的血浆成份。第二小时中，随着乙酰苯胺的水平下降，代谢物扑热息痛浓度达到峰值。最终，数小时后，主要的血浆组分是惰性的进一步的代谢物，它可从体内排泄出去。这样，一种或多种代谢物的血药水平，以及药物本身的血药水平可能在药理学上是很重要的。 
“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物游离酸和碱的生物效应且不是生物学或其它方面不利的盐。本发明的化合物可能具有足够的酸性、足够的碱性或两者兼具的官能团，因此，可与许多无机或有机碱、无机酸和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的例子包括使本发明化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应制备的盐，如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸 盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。 
若本发明化合物是碱，所需的药学上可接受的盐可通过现有技术中任何合适的方法制备，例如，用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理游离碱来制备。 
若本发明化合物是一种酸，所需的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法，例如用无机或有机碱处理游离酸制备，所述的碱例如为胺(伯、仲或叔胺)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适盐的说明性例子包括衍生自氨基酸，如甘氨酸和精氨酸，氨，伯、仲或叔胺以及环胺，如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。 
对于固体试剂，所属技术领域的技术人员知道本发明的化合物和盐可存在不同的晶体、共结晶体或多形态形式，所有这些都在本发明和具体结构式的范围内。 
治疗和预防丙型肝炎病毒感染的方法
本发明提供了在有需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。 
本发明进一步提供了向治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的患者的血流中引入治疗有效量的式I化合物或这类化合物的组合的方法。 
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在急性或慢性治疗或预防感染中的预防或治疗剂量大小会随感染的性质和严重程度、给予活性组分的途径而改变。剂量，有时是给药频率，也会根据被治疗的感染程度、个体患者的年龄、体重和反应而改变。合适的剂量方案可由所述领域的技术人员考虑这些因素而容易地决定。 
本发明的方法特别适合于人类患者。具体来说，本发明的方法和剂量可用于免疫损伤患者，包括但不限于，癌症患者、HIV感染患者和患有免疫退化疾病的患者。此 外，这些方法可用于目前处于好转状态的免疫损伤患者。本发明的方法和剂量也可用于经受其它抗病毒治疗的患者。本发明的预防方法特别可用于处于病毒感染危险中的患者。这些患者包括但不限于，健康护理工作人员，如，医生、护士、疗养所护理人员；军事人员；教师；育儿工作者；旅行或居住在外国，特别是第三世界国家地区的患者，包括社会救助工作者，传教士和外交使节。最后，这些方法和组合物包括对难控制的患者或对治疗产生耐药性，如对逆转转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等产生耐药性的患者的治疗。 
剂量
通过在细胞培养或试验动物中的标准制药程序来测定本发明化合物的毒性和效应，如测定LD50(50％种群死亡的剂量)和ED50(对50％种群治疗有效的剂量)。毒性和治疗效应的剂量比为治疗指数，表示为LD50/ED50。 
从细胞培养分析和动物研究中得到的数据可用来决定用于人体的化合物的剂量范围。这类化合物的剂量最好在包括几乎没有或完全没有毒性的ED50的分布浓度范围内。可以根据使用的剂型和给药途径在此范围内改变剂量。对于用于本发明方法的任何化合物，治疗有效剂量可从细胞培养分析中最初估算。可在动物模型中配制剂量以得到包括细胞培养中测定的IC50(即达到症状最大抑制的一半的试验化合物的浓度)的循环血浆浓度范围；或者，在动物模型中调配式I化合物的剂量，以使化合物的循环血浆浓度范围对应于实现固定响应幅度所需的浓度。这类信息可以更准确地决定对人体有用的剂量。血浆水平可通过，例如高效液相色谱进行测定。 
本发明的方案和组合物在给人体使用前优选地先对所需的治疗或预防活性进行体外试验，然后再进行体内试验。例如，体外分析可用来决定给予特定的治疗方案是否是需要的，体外分析包括体外细胞培养分析，使对式I化合物有反应的细胞暴露于配体，并通过合适的技术测量应答的大小。然后根据式I化合物效能和式I化合物前药的转化程度来评估式I化合物。用于本发明方法的化合物可在给人体试验前用合适的动物模型体系进行试验，所述的动物模型体系包括但不限于，大鼠、小鼠、鸡、牛、猴子、黑猩猩、兔子、仓鼠等。然后所述化合物可用于合适的临床试验。 
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的前药在急性或慢性治疗或预防感染或疾病的预防剂量或治疗剂量的大小会随感染的性质和严重程 度、活性组分的给药途径等而改变。剂量，可能是给药频率，也会随被治疗的感染、患者的年龄、体重和反应而改变。 
所属领域的技术人员可考虑这类因素容易地选择合适的剂量方案。在一个实施方式中，给予的剂量根据使用的特定化合物和患者的体重和病情而定。剂量也可根据不同的特定式I化合物而不同；合适的剂量可根据前述的体外测试基础和在动物研究的基础上来预测，结果在所述的系统或参照本文所引用的内容测量时显示出在较低浓度下有效的这些式I化合物可用较小的剂量。一般来说，每天的剂量范围为约0.001-100毫克/千克，优选的是约1-25毫克/千克，更好的是约5-15毫克/千克。对于治疗被丙型肝炎病毒感染的人，给予约0.1毫克-15克/天，每天分1-4次给药，优选的是1毫克/天到12克/天，最好是100-8000毫克/天。 
另外，推荐的每日剂量可在一段时间里单剂给予或与其它治疗剂组合给予。在一个实施方式中，每日剂量为单剂量或等分的剂量。在一个相关的实施方式中，推荐的每日剂量可为每周给药一次，每周给药两次、每周给药三次、每周给药四次或每周给药五次。 
在一个实施方式中，本发明的化合物在患者体内全身分布给药。在相关的实施方式中，这样给予本发明的化合物，使其在体内产生全身作用。 
在另一个实施方式中，本发明的化合物通过以下方式给药：口服、粘膜(包括舌下、颊部、直肠、鼻或阴道)给药、胃肠外(包括皮下、肌内、推注、动脉内或静脉内)给药、透皮给药或局部给药。在一个具体实施方式中，本发明的化合物通过粘膜(包括舌下、颊部、直肠、鼻或阴道)给药，胃肠外(包括皮下、肌内、静脉推注、动脉内或静脉内)给药，透皮给药，或局部给药。在其他具体实施方式中，本发明的化合物通过口服给药。在其他具体实施方式中，本发明的化合物不经过口服给药。 
正如所属技术领域的技术人员所了解的那样，对于不同的感染可采用不同的治疗有效量。类似地，足以治疗或预防这类感染、但不足以引起或足以减少与常规治疗有关的不利作用的量也涵盖在上述的剂量范围和给药频率方案内。 
组合疗法
本发明的具体方法进一步包括给予另外的治疗剂(即，非本发明化合物的治疗剂)。在本发明某些实施方式中，本发明化合物可与至少一种其它治疗剂组合使用。所述治疗剂包括但不限于，抗生素、止吐药、抗抑郁剂和抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、 抗癌药、免疫调节剂、α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林、烷化剂、激素、细胞因子或钟声蛋白样受体调节剂(toll-like receptor modulator)。在本发明的一个实施方式中，包括给予具有HCV特异性或显示出抗-HCV活性的另外的治疗剂。 
本发明的式I化合物可与抗生素组合给药或配制。例如，它们可与以下药物组合给药或配制：大环内酯类(如妥布霉素(Tobi
Figure BPA00001277580300361
))、头孢菌素(如头孢氨苄(Keflex
Figure BPA00001277580300362
)、头孢拉定(Velosef)、头孢呋辛(Ceftin)、头孢丙烯(Cefzil
Figure BPA00001277580300365
)、头孢克洛(Ceclor
Figure BPA00001277580300366
)、头孢克肟(Suprax)或头孢羟氨苄(Duricef
Figure BPA00001277580300368
))、克拉霉素(如克拉霉素(Biaxin))、红霉素(如红霉素(EMycin
Figure BPA000012775803003610
))、青霉素(如青霉素V(V-CillinK
Figure BPA000012775803003611
或PenVeeK
Figure BPA000012775803003612
))或是喹喏酮(如氧氟沙星(Floxin
Figure BPA000012775803003613
)、环丙沙星(Cipro
Figure BPA000012775803003614
)或诺氟沙星(Noroxin
Figure BPA000012775803003615
))、氨基糖苷类抗生素(如安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、新霉素、新霉素、十一烯酸酯(盐)、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星和大观霉素)、氨苯吡啶酮类抗生素(如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素)、安莎霉素类抗生素(如利福米特和利福平)、碳头孢烯(如氯碳头孢)、碳青霉烯(如比阿培南和亚胺培南)、头孢菌素(如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺和头孢匹罗)、头霉素类(如头孢拉宗、头孢美唑和头孢米诺)、单菌霉素类(如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南)、氧头孢烯类(如氟氧头孢和拉氧头孢)、青霉素类(如氮 
Figure BPA000012775803003616
脒青霉素、氮 
Figure BPA000012775803003617
脒青霉素匹酯、阿莫西林、巴氨西林、苄基青霉素酸、苄基青霉素钠、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、培那西林、喷沙西林氢碘化物、苯乙苄胺青霉素O(penicillin o-benethamine)、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青呱环素和苯氧苄青霉素钾(phencihicillin potassium))、林可酰胺(如克林霉素和林可霉素)、安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、多粘菌素E、持久霉素、恩维霉素、四环素类(如阿呱环素、金霉素、氯莫环素和地美环素)、2，4-二氨基嘧啶类(如溴莫普林)、硝基呋喃类(如呋喃他酮和呋唑氯铵)、喹诺酮及其类似物(如西诺沙星、克林沙星、氟甲喹和格帕沙星)、磺胺类(如乙酰磺胺甲氧吡嗪、苄磺胺、诺丙磺胺、酞磺醋胺、磺胺柯定和磺胺西汀)、砜类(如地百里砜、葡砜钠和苯丙砜)、环丝氨酸、莫匹罗星和马铃薯球蛋白。 
本发明的式I化合物也可与止吐剂组合给药或配制。合适的止吐剂包括但不限于：甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨 醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托呱丙嗪、大麻隆、氮羟呱丙嗪、匹呱马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、氨砜拉嗪、托烷司琼和它们的混合物。 
本发明的式I化合物可与抗抑郁药组合给药或配制。合适的抗抑郁药包括但不限于：苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔呱汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯酰甲苄肼、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、美西平(mirtazepine)、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度琉平、多塞平、三氟丙嗪、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹呱醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托呱酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法呱酯、美地沙明、米那普仑、苯哒吗啉、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、甲苯 酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。 
本发明的式I化合物可与抗真菌剂组合给药或配制。合适的抗真菌剂包括但不限于：两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲赛可(intrathecal)、氟胞嘧啶、咪康唑、布康唑、克霉唑、制霉菌素、特康唑、噻康唑、环吡酮、益康唑、碘氯苯炔醚、萘替芬、特比萘芬、十一烯酸酯(盐)和灰黄霉素。 
本发明的式I化合物可与抗炎剂组合给药或配制。有用的抗炎剂包括但不限于：非甾体类抗炎药，如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯灭酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯非那胺、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟吡洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈恶昔康、匹伏昔康(pivoxicam)、替诺昔康、萘丁美酮、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗和尼美舒利；白三烯拮抗剂，包括但不限于：齐留通、 金硫葡糖、金硫丁二钠和金诺芬；甾体类，包括但不限于：阿氯米松二丙酸酯、安西奈德、倍氯米松二丙酸酯、倍他米松、倍他米松苯甲酸酯、倍他米松二丙酸酯、倍他米松磷酸酯钠、倍他米松戊酸酯、氯倍他索丙酸酯、氯可托龙戊酸酯、氢化可的松、氢化可的松衍生物、地奈德、去羟米松、地塞米松、氟尼缩松、氟可辛松(flucoxinolide)、氟氢缩松、氯氟松、甲羟松、甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、莫米松糠酸酯、帕拉米松乙酸酯、泼尼松龙、泼尼松龙乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、曲安西龙二乙酸酯和己曲安奈德；以及其它的抗炎药，包括但不限于：甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆。 
本发明的式I化合物可与另一种抗病毒剂组合给药或配制。有用的抗病毒剂包括但不限于，蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和核苷类似物。抗病毒剂包括但不限于，利巴韦林、α-干扰素和β-干扰素。 
本发明的式I化合物可与免疫调节剂组合给药或配制。免疫调节剂包括但不限于，甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢素A、麦考酚酸吗乙酯、雷伯霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、丙二腈酰胺(malononitriloamindes)(如来氟米特(leflunamide))、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂、肽模拟物和抗体(如人的、人源化的、嵌合、单克隆、多克隆、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核酸分子(如反义核酸分子和三螺旋体)、小分子、有机化合物和无机化合物。T细胞受体调节剂的例子包括但不限于：抗-T细胞受体抗体(如抗-CD4抗体(如cM-T412(柏林格公司(Boeringer))、IDEC-CE9.1 
Figure BPA00001277580300381
(IDEC和SKB)、mAB4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(JC公司(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(如Nuvion(产品设计实验室(Product Design Labs))、OKT3(强生公司(Johnson&Johnson))、或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗体(如抗-CD5蓖麻蛋白连接的免疫结合物)、抗-CD7抗体(如CHH-380(诺华公司(Novartis))、抗-CD8抗体、抗-CD40配合物单克隆抗体(如IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗体(如CAMPATH1H(Ilex))、抗-CD2抗体、抗-CD11a抗体(如，Xanelim(gene科技公司(Genentech))、和抗-B7抗体(如，IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白和钟声蛋白样受体(TLR)调节剂(如，ANA773，PF-04878691)。细胞因子受体调节剂的例子包括但不限于：可溶的细胞因子受体(如，细胞外域的TNFα受体或其片段、细胞外域IL-1β受体或其片段、和细胞外域IL-6受体或其片段)、细胞因子或其 片段、(如，白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干扰素(IFN-α、Albuferon、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)、抗细胞因子受体抗体(如，抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(如，Zenapax(蛋白质设计实验室(Protein Design Labs))、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体、和抗-IL-12受体抗体)、抗-细胞因子抗体(如，抗-IFN抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(如，ABX-IL-8(Abgenix))、和抗-IL-12抗体)。 
本发明的式I化合物可与抑制病毒酶的试剂组合给药或配制，所述试剂包括但不限于：HCV蛋白酶的抑制剂，如ABT-450、VX-500、VX-813、VBY-376、BMS-650032、MK-7009、TMC-435350、SCH-503034(Boceprevir)、ITMN-191、IDX-136、IDX-316或VX-950(Telaprevir)；NS5B聚合酶抑制剂，如BILN 2061、SCH-503034、ITMN-191或VX-950；NS5B聚合酶的抑制剂，如GS-9190、MK-3281、VCH-222、VCH-759、VCH-916、ABT-333、ABT-072、BMS-791325、PF-00868554(Filibuvir)、BI207127、IDX-184、IDX-375、R7128或R1626；NS5A蛋白质抑制剂，如BMS-790052或A-831。 
本发明的式I化合物可与抑制HCV感染的间接抗病毒试剂组合给药或配制，所述试剂包括递不限于：Debio 025、NIM811、硝唑尼特或Taribavirin。 
本发明的式I化合物可与如Wu，Curr Drug Targets Infect Disord.，207-19(2003)所述的抑制HCV聚合酶的药剂组合给药或配制，或与如Bretner M，等Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.2003；22，1531所述的抑制病毒螺旋化功能的试剂组合，或与如Zhang X.Idrugs，5(2)，154-8(2002)所述的HCV特定靶向物的抑制剂组合给药或配制。 
本发明的式I化合物可与抑制病毒复制的药剂组合给药或配制。 
本发明的式I化合物可与细胞因子组合给药或配制。细胞因子的例子包括但不限于，白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-6(IL-6)、白介素-7(IL-7)、白介素-9(IL-9)、白介素-10(IL-10)、白介素-12(IL-12)、白介素15(IL-15)、白介素18(IL-18)、来自血小板的生长因子(PDGF)、促红细胞生成素(Epo)、表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF)、泌乳刺激素和干扰素(IFN)如IFN-α和IFN-β和IFN-γ。 
本发明的式I化合物可与激素组合给药或配制。激素的例子包括但不限于，黄体化激素释放激素(LHRH)、生长激素(GH)、生长激素释放激素、ACTH、生长激素抑制素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺素、下丘脑释放因子、胰岛素、胰增血糖素、脑啡肽、抗利尿激素、降血钙素、肝素、低分子量肝素、类肝素、合成和天然的阿片、胰岛素甲状腺刺激激素和内啡肽。 
本发明的式I化合物可与包括但不限于干扰素β-1a、干扰素β-1b的β-干扰素组合给药或配制。 
本发明的式I化合物可与包括但不限于干扰素α-1、干扰素α-2a(roferon)、干扰素α-2b、内含子、Peg-内含子、Pegasys、同义干扰素(infergen)和阿布芬龙(albuferon)的α-干扰素组合给药或配制。 
本发明的化合物可与吸收促进剂组合给药或配制，所述的吸收促进剂具体说以淋巴系统为靶向的，包括但不限于，甘胆酸钠；癸酸钠；N-月桂酰基-β-D-麦芽吡喃糖苷；EDTA；混合的胶束；以及Muranishi Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，7-1-33所报告的物质，该文献全文并入本文供参考。也可使用其它已知的吸收促进剂。这样，本发明也涵盖了包含一种或多种本发明的式I化合物和一种或多种吸收促进剂的药物组合物。 
本发明的的化合物可与细胞色素P450单氧合酶抑制剂联合给药或配制，以改善本发明化合物被细胞色素P450单氧合酶代谢的药物动力学(如，延长的半衰期，延长的达到峰值血浆浓度的时间，提高的血中浓度)，细胞色素P450单氧合酶抑制剂例如但不限于利托那韦(ritonavir)或其药学上可接受的盐、酯或其前药。因此，本发明也涵盖了包含本发明化合物和一种或多种细胞色素P450单氧合酶抑制剂的药物组合物。 
本发明的化合物可与食物联合给药，以提高本发明化合物在胃肠道的吸收并提高本发明化合物的生物利用度。 
本发明化合物可与烷化剂组合给药或配制。烷化剂的例子包括但不限于，氮芥，氮丙啶，甲基蜜胺，磺酸烷基酯，亚硝基脲，三氮烯、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、三胺硫磷、白消安、卡氯芥、链脲菌素、氮烯唑胺和替莫唑胺。 
本发明的化合物和其它治疗剂可有加合作用，更优选是协同作用。在一个实施方式中，含有本发明化合物的组合物可与另一种治疗剂同时给药，所述的另一种治疗剂可以是该组合物的一部分或来自与含有本发明化合物的组合物不同的组 合物。在另一个实施方式中，在给予另一种治疗剂之前或之后给予本发明的化合物。在一个独立的实施方式中，对以前未使用过或目前不使用另一种治疗剂，尤其是抗病毒剂治疗的患者给予本发明的化合物。 
在一个实施方式中，本发明的方法包括给予一种或多种本发明的式I化合物，不再给予另外的治疗剂。 
药物组合物和剂型
包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，或其水合物的药物组合物和单剂剂型也在本发明的范围内。本发明的剂型可适合口服、粘膜给药(包括舌下、颊部、直肠、鼻或阴道给药)、胃肠外(包括皮下、肌内、推注、动脉内或静脉内)给药、透皮给药或局部给药。本发明的药物组合物和剂型通常还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。无菌剂型也在本发明的范围内。 
在一个可选的实施方式中，其中的药物组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，以及至少一种另外的治疗剂。另外的治疗剂的例子包括但不限于以上所述的那些。 
本发明的剂型的组合物、形状和类型通常随其应用而改变。例如，用于一种疾病或相关疾病的急性治疗的剂型可含有比慢性治疗相同疾病所用量更大的一种或多种活性组分。类似地，胃肠外剂型可含有比用于治疗相同疾病或失调的口服剂型更少量的一种或多种活性组分。所属技术领域的人员可以很显而易见地了解这些和涵盖于本发明的特定剂型来实施的其它方式。参见，例如，《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Science)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚Eston(1990)。剂型的例子包括但不限于，片剂；囊片；诸如软弹性明胶胶囊的胶囊；扁胶剂(cachets)；含片(troche)；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；泥敷剂(poultices)；糊剂；粉剂；敷料；霜剂；膏药；溶液剂；贴剂；气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适合对患者口服或粘膜给药的液体剂型，包括悬浮剂(如，水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)，溶液和酏剂；适合对患者胃肠外给药的液体剂型；和可用来重新构成适合对患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(如，结晶或无定形固体)。 
典型的药物组合物和剂型包括一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。合适的赋形剂是药学领域中公知的，本文提供了合适的赋形剂的非限定性例子。一种特定的赋形剂是否合适掺入药物组合物或剂型取决于该技术领域公知的各种因素，包括但不限于患 者的给药途径。例如，诸如片剂的口服剂型可含有不适合胃肠外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适宜性也根据剂型中的具体活性成分而定。 
本发明进一步涵盖包含活性组分的无水药物组合物和剂型，因为水会加速某些化合物的降解。例如，加入水(如5％的水)是药学领域中普遍接受的，它可作为模拟长期存放的手段来测定诸如制剂在一段时间里的贮存寿命或稳定性之类的性质。例如参见Carstensen，Drug Stabil ity：Principles&Pract ice，第2版，Marcel Dekker，美国纽约州纽约，1995，第379-380页。实际上，水和热量会加速一些化合物的分解。因此，由于在制造、处理、包装、贮存、运输和使用制剂时一般会遇到潮气和/或湿气，水对制剂的作用是极为巨大的。 
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或低湿度的组分和低湿度或低潮湿的条件进行制备。 
无水药物组合物的制备和贮存应使其无水性质得以保持。因此，较好的是无水组合物使用已知的防水材料进行包装，使它们能包在合适规定的试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于，密封箔、塑料、单位剂型容器(如小药瓶)、泡罩包装和带包装。 
本发明还包括包含一种或多种减少活性组分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这类化合物(下文中称为“稳定剂”)包括但不限于，抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。 
与赋形剂的量和类型类似，剂型中活性组分的量和具体的类型可根据各种因素，例如但不限于，对患者给药途径的不同而改变。但是，本发明典型的剂型包含0.1-1500毫克/单位的本发明化合物或其药学上可接受的盐或水合物，以提供每天约0.01到200毫克/千克的剂量。 
口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可为不连续的剂型，例如但不限于，片剂(如可咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(如调味的糖浆剂)。这类剂型含有预定量的活性组分，可用药学领域公知的方法制备。一般参见《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚州Easton(1990)。 
通过以下步骤制备本发明典型的口服剂型：根据常规药物混合技术使在混合物中的活性组分与至少一种赋形剂混合。根据给药所需的制剂形式来选取各种形式的赋形 剂。例如，适合用于口服液体或气雾剂的赋形剂包括但不限于，水、多元醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适合用于固体口服剂型(如粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂例子包括但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。 
由于片剂和胶囊剂易于给药，它们代表了口服剂型中最好的剂型，其中使用了固体赋形剂。需要时，片剂可用标准的水性或非水性技术进行包衣。该剂型可用药学中的任何方法进行制备。一般来说，制备药物组合物和剂型，使活性组分与液体载体、细分散固体载体或这两种载体均匀密切地混合，之后根据需要对产品进行成形，将其制成所需的形状。 
例如，片剂可通过压制或模压来制备。压制的片剂可通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的自由流动形式的活性组分，如粉末或颗粒来制备。模压的片剂可通过在合适的机器中对惰性液体稀释剂湿润的粉末化的化合物的混合物进行模压而制得。 
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于，粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、土豆淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的胶(诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末化黄芪胶、瓜耳胶)、纤维素和它的衍生物(如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预明胶化的淀粉、羟丙基甲基纤维素(如，第2208、2906、2910号)、微晶纤维素和其混合物。 
适合用于本文的药物组合物和剂型中的填充剂的例子包括但不限于，滑石粉、碳酸钙(如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末化的纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预明胶化的淀粉和它们的混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂通常占药物组合物或剂型的约50-99重量％。 
微晶纤维素的合适类型包括但不限于，商品名AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103AVICEL RC-581，AVICEL-PH-105(购自FM公司(FMC Corporation)，American Viscose Division，Avicel销售部，美国宾夕法尼亚Marcus Hook)，和它们的混合物。特定的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，商品名为AVICEL RC-581。合适的无水或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。 
用于本发明组合物的崩解剂使片剂在暴露于水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂会在贮存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂不能以所需的速率崩解或不能在所需的 条件下崩解。这样，制备本发明的固体口服剂型所用的崩解剂既不能太多也不能太少，其用量不应显著改变活性组分的释放。崩解剂的用量可随制剂的类型而改变，这对于所述领域的普通技术人员来说是显而易见的。通常药物组合物包含约0.5-15重量％崩解剂，优选约1-5重量％的崩解剂。 
可用于本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂-琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾(polacrillinpotassium)、淀粉乙醇酸钠、土豆淀粉或木薯淀粉、预明胶化的淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶和它们的混合物。 
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如，硅酸盐硅胶(AEROSIL 200，由美国马里兰州巴尔的摩的W.R.格雷公司(W.R.Grace Co.)制造)、合成二氧化硅的凝结气雾胶(由美国得克萨斯州布兰多(TX，Plano)的德固赛公司(Degussa Co)出售)、CAB-O-SIL(热解法二氧化硅产品，由美国马萨诸塞州波士顿(MA，Boston)的卡伯公司(Cabot Co.)出售)以及它们的混合物。若需要使用时，润滑剂的用量通常约低于结合了它们的药物组合物或剂型的1重量％。 
缓释剂型
可通过控制释放方式或通过本领域普通技术人员公知的递送设备给予本发明的活性组分。例子可包括但不限于，美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556和5,733,566所描述的，这些专利都纳入本文作为参考。这类剂型通过使用各种比例的下列物质而缓释或控释一种或多种活性组分，所述的物质是例如羟丙基甲基纤维素、其它的聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，从而得到所需的释放曲线。为了使用本发明的活性组分，可以容易地选择本领域普通技术人员公知的合适的控释制剂，包括本文所述的那些。因此本发明涵盖了适合口服给药的单位剂型，包括但不限于，适合控释的片剂、胶囊、凝胶胶囊(gelcaps)和囊片(caplets)。 
所有的控释药品的一般目的是使其药物疗效相对于非控释的对应药物获得提高。理想的是，在药物治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于在最短的时间里使用来治愈或控制病情的药物用量最少。控释制剂的优点包括药物的活性延长、给药频率减小、患者的顺应性增加。另外，控释制剂可用来影响作用的时间或其它特性，如药物的血药水平，并因此影响共同发生的副作用(例如不良反应)。 
大多数控释制剂被设计成开始释放一定量的药物(活性组分)以迅速产生所需的治疗作用，然后逐渐和持续地释放其它量的药物以在一段延长的时间里维持治疗或预防作用的水平。为了在体内维持该稳定的血药水平，药物必须以代替被代谢和排泄的药物的速率从剂型中释放。通过各种条件，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物可刺激活性组分的控释。 
胃肠外剂型
胃肠外剂型可通过各种途径给药，包括但不限于皮下给药、静脉内(包括推注)给药、肌内给药和动脉内给药。由于它们的给药通常绕过患者对污染物的天然防御，胃肠外剂型优选是无菌的，或在给予患者前能进行消毒。胃肠外剂型的例子包括但不限于，备用的注射液、准备溶于或悬浮于供注射的药学上可接受的运载体的无水和/或冻干产品(可重建的粉末)、注射用悬浮液和乳剂。 
用于本发明胃肠外剂型的合适的运载体是该领域技术人员公知的。例子包括但不限于，注射用水USP；水性运载体，例如但不限于，氯化钠注射液、林格(Ringer)注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、以及乳酸化的林格注射液；可与水混溶的运载体是例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；非水性运载体是例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。 
也可将能增加本文揭示的一种或多种活性组分的溶解度的化合物掺入本发明的胃肠外剂型中。 
透皮剂型
透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，它可用于皮肤并施用一段时间，让所需量的活性组分渗透。 
可用来提供本发明的透皮和局部剂型的合适的赋形剂(如载体和稀释剂)和其它材料是药学领域中的技术人员公知的，可根据给予药物组合物或剂型的特定组织而定。典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物。 
根据被处理的特定组织，在用本发明的活性组分处理前、同时或之后可使用另外的组分。例如，可使用渗透促进剂帮助活性组分向组织递送。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，如聚乙烯吡咯烷酮；科利当(Kollidon)级(吡维酮、聚维酮)；脲；和各种水溶性或水不溶性糖酯，如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。 
可以调节药物组合物或剂型的pH值或给予药物组合物或剂型的组织的pH值来改善一种或多种活性组分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、它的离子强度或张力来改善递送。硬脂酸盐之类的化合物也可加到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性组分的亲水性或亲脂性来改进递送。就此而言，硬脂酸盐可作为制剂的脂质赋形剂，作为乳化剂或表面活性剂，并可作为递送促进剂或渗透促进剂。可使用活性组分的不同的盐、水合物或溶剂合物来进一步调节所得组合物的性质。 
局部剂型
本发明的局部剂型包括但不限于，霜剂、洗液、膏剂、凝胶、溶液、乳剂、悬浮剂或该领域技术人员公知的其它剂型。例如参见《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚伊斯顿(Easton PA)(1990)；和《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceut ical Dosage Forms)，第4版，Lea & Febiger，美国费城(1985)。 
本发明所涵盖的可用来提供透皮和局部剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它材料是药学领域技术人员众所周知的，根据给定的药物组合物或剂型给予的特定组织而定。典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物。 
根据被处理的特定组织，在用本发明活性组分处理前、同时或之后可使用另外的组分。例如，可使用渗透促进剂帮助活性组分向组织递送。合适的渗透促进 剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，如聚乙烯吡咯烷酮；科利当(Koll idon)级(吡维酮、聚维酮)；脲和各种水溶性或非水溶性糖酯，如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。 
粘膜剂型(Mucosal Dosage Forms)
本发明的粘膜剂型包括但不限于，眼溶液，喷雾剂和气溶胶，或本领域技术人员已知的其它形式。例如可参见《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚伊斯顿(1990)；和《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)，第4版，Lea & Febiger，美国费城(1985)。适合用来治疗口腔内粘膜组织的剂型可配制成口腔洗液或口腔凝胶。在一个实施方式中，气溶胶包含载体。在另一个实施方式中，气溶胶不含载体。 
本发明的化合物也可通过吸入直接对肺部给药。对于吸入给药，式I化合物可通过许多不同的设备对肺部进行常规的递送。例如，计量吸入器(“MDI”)使用含有合适的低沸点推进剂的小罐直接将式I的化合物递送到肺部，所述的推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。MDI设备可从许多供货商处购得，如3M公司(3M Corporation)、阿凡替斯(Aventis)、BI公司(Boehringer Ingleheim)、森林实验室(Forest Laboratories)、葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、先灵保雅(Schering Plough)和凡克拉公司(Vectura)。 
或者，可使用干粉吸入器(DPI)对肺部给予式I的化合物(例如参见Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.癌症研究年会(Cancer Research Annual Meeting)，1999，40，397，该文献纳入本文作为参考)。DPI设备通常使用诸如气体爆发机制在容器中产生干粉的烟雾，该烟雾然后可为患者吸入。DPI设备也是本领域中众所周知的，可从许多供货商处购得，包括例如费氏(Fisons)、葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、吸入治疗体系(Inhale Therapeutic Systems)、ML实验室(ML Laboratories)、库都(Qdose)和凡克拉公司(Vectura)。受欢迎的变体是多剂量DPI(″MDDPI″)系统，它准许递送一种以上的治疗药剂。MDDPI设备可购自例如阿斯特拉公司(AstraZeneca)、，葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、IVAX、先灵保雅(Schering Plough)、天空制药(SkyePharma)和凡克拉公司(Vectura)。例如，用于吸入器或吹药器的明胶胶囊和装药筒可配制成含有所述化合物和用于这些系统的合适的粉末基底(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。 
用来将本发明的化合物递送到肺部的另一种设备是液体喷雾设备，例如阿拉丁公司(Aradigm Corporation)出产的设备。液体喷雾设备使用极小的喷嘴使液体药物制剂气溶胶化，然后可直接吸入肺部。 
在一个实施方式中，使用喷雾装置将式I的化合物递送到肺部。通过使用，例如超声波能量形成容易吸入的细小颗粒，喷雾器由液体药物制剂制造气溶胶(例如参见Verschoyle等，British J.Cancer，1999，80，增补2，96，该文献纳入本文作为参考)。喷雾器的例子包括史菲/系统性肺部输递有限公司(Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.)(参见，Armer等，美国专利第5,954,047号；van der Linden等，美国专利第5,950,619号；van der Linden等，美国专利第5,970,974号，纳入本文作为参考)；阿凡提斯(Aventis)和巴代尔肺部治疗(Batelle Pulmonary Therapeutics)提供的设备。 
在一个实施方式中，使用电流体力学(“EHD”)气溶胶装置向肺部递送式I的化合物。EHD气溶胶装置使用电能使气溶胶液体药物溶液或悬浮液气溶胶化(例如参见Noakes等，美国专利第4,765,539号；Coffee，美国专利第4,962,885号；Coffee，PCT申请WO 94/12285；Coffee，PCT申请WO 94/14543；Coffee，PCT申请WO95/26234，Coffee，PCT申请WO 95/26235，Coffee，PCT申请WO 95/32807，这些文献纳入本文作为参考)。当使用EHD气溶胶设备向肺部递送该药物时，式I的化合物制剂的电化学性质可能是最优化的重要参数，这类最优化可由本领域的技术人员依常规进行。EHD气溶胶装置可比现有的肺部递送技术更有效地向肺部递送药物。其它的肺内递送式I化合物的方法是本领域技术人员公知的，也在本发明的范围内。 
适合用喷雾器和液体喷雾设备和EHD气溶胶设备使用的液体药物制剂通常包括式I化合物和药学上可接受的载体。优选的是，药学上可接受的载体是诸如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳的液体。任选的是，可加入另一种材料来改变式I化合物溶液或悬浮液的气溶胶性质。优选的是，该材料是诸如醇、多元醇、聚多元醇或脂肪酸的液体。配制适合用于气溶胶设备的液体药物溶液或悬浮液的其它方法是该技术领域中公知的(例如参见Biesalski，美国专利第5,112,598号； Biesalski，第5,556,611号，这些专利纳入本文作为参考)。式I化合物也可配制成直肠组合物或阴道组合物，如栓剂或滞留灌肠剂，例如可含有诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基质。 
除了前述的制剂外，本发明的化合物也可配制成长效制剂。这类长期作用的制剂可通过(例如皮下或肌内)植入药或通过肌内注射药。这样，化合物可用合适的聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者作为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。 
或者，可使用其它的药物递送系统。脂质体、乳剂、自乳化(SEDDS)和自微乳化(SMEDDS)系统是可用来递送式本发明的化合物的公知的递送运载体的例子。这些系统中也可以含有脂肪酸、胆汁盐以及一、二和三甘油酯的混合物，以改进潜在的食物效应。其它的功能脂质赋形剂包括甘油的酯类、PEG-酯类、丙二醇酯类和聚甘油酯类。也可使用诸如二甲亚砜的某些有机溶剂，但是该溶剂通常会有较大的毒性。式I的化合物也可在控释系统中递送。在一个实施方式中，可使用泵(Sefton，CRC Crit.Ref Biomed Eng，1987，14，201；Buchwald等，Surgery，1980，88，507；Saudek等，N.Engl.J.Med.，1989，321，574)。在另一个实施方式中，可使用聚合物材料(参见控释的药学应用(Medical Applications of Controlled Release)，Langer和Wise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；控释药物生物利用度(Controlled Drug Bioavailability)，《药品设计与性能》(Drug Product Design and Performance)，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，纽约(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；也可参见Levy等，Science，1985，228，190；During等，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71，105)。在另一个实施方式中，控释系统可置于本发明化合物的靶向物的附近，如肺部，这样就只需要全身剂量的一部分(例如参见Goodson，控释的医学应用(Medical Applications of Controlled Release)，同上，第2卷，115页(1984))。也可使用其它的控释系统(例如参见Langer，Science，1990，249，1527)。 
合适的赋形剂(如载体和稀释剂)和可用来提供本发明的粘膜剂型的其它材料是药学领域技术人员众所周知的，可以根据给定药物组合物或剂型给予的特定位点或方法而定。典型的赋形剂包括，但不限于，水、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物，所述的赋形 剂是无毒的且药学上可接受的。这类另外的组分例子是本领域众所周知的。例如参见，《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚伊斯顿(1990)。 
也可调节药物组合物或剂型的pH值或给予药物组合物或剂型的组织的pH值来改善一种或多种活性组分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、溶剂载体的离子强度或张力以改善递送。也可将硬脂酸盐之类的化合物加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性组分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。就此而言，硬脂酸盐可作为制剂的液体运载体、作为乳化剂或表面活性剂，并作为递送促进剂或渗透促进剂。可使用活性组分的不同的盐、水合物或溶剂合物来进一步调节所得组合物的性质。 
试剂盒
本发明提供了包括一个或多个容器的药物包装或试剂盒，所述的容器包含用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的本发明的化合物。在其它实施方式中，本发明提供了包括一个或多个容器的药物包装或试剂盒，所述的容器包含用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的式I化合物，所述药物包装或试剂盒还包括一个或多个容器，这些容器包含另外的治疗剂，包括但不限于上文所述的药物，具体说抗病毒剂，干扰素，抑制病毒酶的试剂，或抑制病毒复制的试剂，优选的另外的治疗剂有HCV特异性或显示出抗HCV活性。 
本发明还提供了包括一个或多个容器的药物包装或试剂盒，所述的容器包含一种或多种本发明的药物组合物的组分。这些容器任选地具有由政府机构规定的药品或生物制品生产、使用或销售所需形式的告示，该告示显示人类使用的所述药品或生物制品的制造、使用或销售已获得政府机构许可。 
本发明的试剂可用下述反应途径和合成流程，使用可容易获得的起始物质和该技术领域已知的常规技术进行制备。可通过本领域技术人员显而易见的改良，如通过合适地保护干扰基团、通过使用本技术领域公知的其它合适的试剂，或通过对反应条件进行常规的改良可以成功地合成本发明未例举的化合物。或者，本文所述的或本领域技术人员普遍了解的其它反应也可用于制备本发明的其它化合物。 
化合物的制备
在下述合成流程中，除非特别指出，所有的温度为摄氏度，所有的份数和百分数是以重量计的。 
反应试剂可购自如阿尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company)或兰卡斯特合成有限公司(Lancaster Synthesis Ltd.)等供应商，除非特别指出，所述的试剂无需进一步纯化即可使用。所有溶剂购自如阿尔德里奇EMD化学公司(Aldrich，EMD Chemicals)或菲氏公司(Fisher)并可直接使用。 
一般在氩气或氮气的正压力和环境温度(除非特别指出)、在无水溶剂中进行下述反应，反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经注射器引入底物和反应试剂。烘箱干燥和/或加热干燥玻璃器皿。 
反应用TLC进行化验和/或用LC-MS或HPLC进行分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层色谱(TLC)在预先涂覆有硅胶60 F254 0.25毫米板(EMD化学制剂)的玻璃板上进行，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘和/或与TLC显色剂如醇制磷钼酸，茚三酮溶液，高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热而显像。制备型薄层色谱(制备型TLC)在预先涂敷硅胶60 F254 0.5毫米板(20×20厘米，购自汤姆森器械公司(Thomson Instrument Company))的玻璃板上进行，用UV光(254nm)显象。 
除非特别指出，一般进行以下的后处理：用反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍，然后使用萃取体积的25％体积的指定的水性溶液进行洗涤。用无水Na2SO4和/或Mg2SO4干燥产品溶液，然后过滤并在旋转蒸发仪上减压蒸发溶剂，溶剂可真空除去。使用默克(Merck)硅胶60、230-400目或50-200目的中性氧化铝、Teledyne Isco快速-色谱(使用预装填的RediSep硅胶柱)、或Analogix快速柱色谱(使用预装填的SuperFlash硅胶柱)，在正压下进行柱色谱分析。氢解作用在实施例指示的压力或环境压力下进行。 
使用Varian Mercury-VX400仪、在400MHz下操作记录1H-NMR光谱和13C-NMR。NMR光谱从CDCl3溶液(单位ppm)中得到，在适当的情况下，用氯仿作为参比的标准品(对质子为7.27ppm，对碳为77.00ppm)，CD3OD(对质子为3.4和4.8ppm，对碳为49.3ppm)，DMSO-d6(对质子为2.49ppm)，或内标的四甲基硅烷(0.00ppm)。其它的NMR溶剂可按需使用。若有峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(加宽的峰)、bs(宽的单峰)、dd(成对的双峰)、dt(成对的三重峰)。偶合常数记录的单位为赫兹(Hz)。 
在ATR FT-IR波谱仪上记录净相油或固体的红外(IR)光谱，以波数(cm-1)表示。质谱记录为(+)-ES或APCI(+)LC/MS，由安那迪斯药品股份有限公司(Anadys Pharmaceuticals，Inc)的分析化学部(Analytical Chemistry Department)进行。元素分析由佐治亚州诺克罗斯的大西洋显微实验室有限公司(Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA)或加州圣地亚哥的NMR实验室有限公司(NuMega Resonance Labs，Inc.)进行。熔点(mp)在开放毛细管设备上测定，未校正。 
所述的合成途径和实验过程使用许多常见的化学缩写：2，2-DMP(2，2-二甲氧基丙烷)，Ac(乙酰基)，ACN(乙腈)，Aliquat 
Figure BPA00001277580300521
336(氯化三辛基甲基铵)，Bn(苄基)，BnOH(苄基醇)，Boc(叔丁氧基羰基)，Boc2O(二-叔丁基二碳酸酯)，Bz(苯甲酰)，CSA(樟脑磺酸(camphorsulfonic acid))，CSI(氯磺酰基异氰酸酯)，DAST(三氟化二乙基氨基硫)，DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯)，DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)，DCE(1，2-二氯乙烷)，DCM(二氯甲烷)，DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)，DIBAL(氢化二异丁基铝)，DIEA(二异丙基乙基胺)，DMA(N，N-二甲基乙酰胺)，DMAP(4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，Et(乙基)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，Et2O(乙醚)，HATU(六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)，HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓)，HF(氟化氢)，HOAc(乙酸)，HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)，HPLC(高压液相色谱)，iPrOH(异丙醇)，IPA(异丙醇)，KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾)，KN(TMS)2(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾)，KOtBu(叔丁醇钾)，KOH(氢氧化钾)，LDA(二异丙基胺锂)，MCPBA(3-氯过苯甲酸)，Me(甲基)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)，MTBE(甲基叔丁基醚)，NaCNBH3(氰基硼氢化钠)，NaH(氢化钠)，NaN(TMS)2(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠)，NaOAc(乙酸钠)，NaOEt(乙醇钠)，Net3(三乙基胺)，NMM(N-甲基吗啉)，NIS(N-碘琥珀酰亚胺)，Phe(苯丙氨酸)，PPTS(对甲苯磺酸吡啶鎓)，PS(承载的聚合物)，Py(吡啶)，pyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基 )，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，Tol(甲苯酰)，Val(缬氨酸)等。 
反应过程1提供了用来制备式I的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般过程。 
反应过程1
饱和环N-取代的-β-氨基酸酯中间体可以按照反应过程2-8中的一种方法获得，采用形成酰胺键如DCC的标准肽偶合条件该中间体可以与羧酸中间体(或其盐，如钠盐)缩合，产生所示的酰胺。该中间体进行分离或没有分离下，在碱(如三乙胺)存在下环化，获得所需的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程2提供的常规过程可用于从饱和酐制备饱和环N-取代的-β-氨基酸酯中间体。 
反应过程2
Figure BPA00001277580300532
可以借助酶或手性试剂如文献中描述的金鸡纳生物碱(如奎宁或奎纳定)，使可从市场获得的饱和环状meso-酐具有不对称性，以提供光活性的饱和环状二羧酸单酯(R按照反应过程1中定义)。参见J.Org.Chem.(有机化学)，65，6984-6991(2000)；Synthesis，11，1719-1730(2001)以及在其中所列出的文献。 
这些中间体可以通过重排反应，如库尔提斯重排(所示的)或霍夫曼降解，进一步加工成受保护的光活性饱和环状β-氨基酸酯(如，Cbz-保护的)。可以采用在标准条件下对保护的饱和环状β-氨基酸酯氢化，除去保护基团，完成光活性饱和环状β-氨基酸酯，该化合物可以分离(和用作)为游离碱或其相应的盐。然后，该活性的饱和环状β-氨基酸酯(或其盐)可以用醛或酮处理，其中的Rx和Rw独立地是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、-C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C5亚烷基(芳基)、-C1-C5亚烷基(杂环基)，芳基或杂环基，或者在还原剂(如氰基氢硼化钠)存在下Rw可以与Rx结合形成3-元至8-元环，提供所需的光活性饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体。或者，上述反应顺序可以在没有酶或手性试剂下进行，产生相应的手性中间体和产物。 
反应过程3提供了可用来由不饱和酐制备饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体的一般方法。 
反应过程3
Figure BPA00001277580300541
按照上面所述方法(反应过程2)，使可从市场获得的不饱和环状meso-酐具有不对称性，以提供光活性的不饱和环状二羧酸单酯(R按照反应过程1中定义)。这些中间体可以通过重排反应，如库尔提斯重排(所示的)或霍夫曼降解，进一步加工成受保护的光活性不饱和环状β-氨基酸酯(如，Cbz-保护的)。可以采用在标准条件下对保护的光活性不饱和环状β-氨基酸酯氢化，还原烯烃，除去保护基团，完成光活性饱和环状β-氨基酸酯，该化合物可以分离(和用作)为游离碱或其相应的盐。 
该活性的饱和环状β-氨基酸酯(或其盐)可以用醛或酮(其中的Rx和Rw按照在反应过程2中的定义)在还原剂(如氰基氢硼化钠)存在下处理，提供所需的光活性饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体。或者，上述反应顺序可以在没有酶或手性试剂下进行，产生相应的手性中间体和产物。 
反应过程4提供可用来制备饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体的另一种一般方法。 
反应过程4
Figure BPA00001277580300551
二环烯烃如降冰片烯可以与异氰酸氯磺酰酯反应，产生所示的β-内酰胺。这些中间体可以在强酸(如氢氯酸)存在下水解，形成饱和环β-氨基酸(或其盐)，该氨基酸然后在标准条件下进一步处理成为相应的酯(R按照反应过程1定义)。然后，饱和环β-氨基酸酯用醛或酮(其中Rx和Rw按照反应过程2中定义)在还原剂如氰基氢硼化钠存在下处理，形成所需的饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体。 
反应过程5提供用来通过非对映体结晶来分解二-外对映体的一般方法。 
反应过程5
按照上面(反应过程4)所示由降冰片烯获得外消旋的二-外-β-氨基酸酯衍生物可以通过用光学纯的酸如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸形成非对映体盐进行解析。(1R，2R，3S，4S)-β-氨基酸酯衍生物与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸形成晶体盐，所述晶体盐可以通过由适当溶剂(如，乙酸乙酯)过滤选择性分离，用如碳酸钠的碱处理，提供游离对映体纯的环(1R，2R，3S，4S)-β-氨基酸酯。该光学纯的环(1R，2R，3S，4S)-β-氨基酸酯(或其盐)然后用醛或酮(具有按反应过程2中定义Rx和Rw)在还原剂如氰基氢硼化钠存在下处理，提供所需的光学纯的饱和环状N-取代的-(1R，2R，3S，4S)-β-氨基酸酯中间体。 
反应过程6提供可选的用来制备对映体纯的饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体的方法。 
反应过程6
Figure BPA00001277580300562
通过与光学纯的酸如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照反应过程5所述)在醇(如，乙醇)存在下形成非对映体盐，可以将β-内酰胺(按照反应过程4中所述制备)打开并解析，直接提供非对映体纯的(1R，2R，3S，4S)-β-氨基酸酯作为与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸的盐。用碱如碳酸钾处理，然后在还原剂如氰基氢硼化钠存在下与醛或酮(Rx和Rw按照反应过程2中定义)还原烷基化，形成所需的对映体纯的饱和环状N-取代的-(1R，2R，3S，4S)-β-氨基酸酯中间体。 反应过程7提供用来制备饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体的一般性方法 
反应过程7
Figure BPA00001277580300571
饱和环β-氨基酸酯(或其盐，R按照反应过程1中定义)可以从市场购得，也可以由相应的可购得的饱和环状β-氨基酸制备，或可以通过反应过程2、3、4、5或6中所述的方法制备。然后，饱和环β-氨基酸酯用醛或酮(Rx和Rw按照反应过程2中定义)在还原剂如氰基氢硼化钠存在下处理，形成所需的饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体。在各种情况下，饱和环β-氨基酸酯或所需的饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体可以是光学活性的。 
反应过程8提供可选的用来制备饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体的一般性方法。 
反应过程8
饱和环β-氨基酸酯(或其盐，R按在反应过程1中定义)可以从市场上购得，也可以由相应的可购得的饱和环状β-氨基酸制备，或按照反应过程2、3、4、5或6中所述的方法制备。然后，饱和环β-氨基酸酯可用卤化物或类卤化物Xa(如，溴化物，碘化物或三氟甲磺酸盐)在金属催化剂如铜(如，在Ullmann反应条件下)或钯(如，在Buchwald-Hartwig反应条件下)存在下处理，其中Rv是芳基或杂环基，形成所需的饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体。在各种情况下，饱和环β-氨基酸酯或所需的饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体可以是光学活性的。 
反应过程9提供用来制备式I的不饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般性方法。 
反应过程9
Figure BPA00001277580300581
不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体(R按在反应过程1中定义)可以按在反应过程10、11或12中的一种方法获得，该中间体可以采用形成酰胺键如DCC所用的标准肽偶联条件与羧酸中间体(或其盐如钠盐)缩合，产生所示的酰胺。该中间体可以分离或不进行分离，在碱(如，三乙胺)存在下环化，获得所需的不饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程10提供用来由不饱和酐制备不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体的一般性方法。 
反应过程10
Figure BPA00001277580300591
商业可得的不饱和环状内消旋酐可以按照上述(反应过程2)去对称化(desymmetrized)，提供光学活性的不饱和环状二羧酸单酯(R按在反应过程1中定义)。这些中间体可以通过重排反应如Curtius重排(所示的)或霍夫曼降分解，进一步处理为保护的光活性不饱和环状β-氨基酸酯(如，Boc-保护的)。然后，Boc保护基团可以在烯烃存在下选择性除去，因此产生光活性不饱和环状β-氨基酸酯中间体，该中间体可分离(并使作)为其盐或其相应的游离碱。 
然后，光活性不饱和环状β-氨基酸酯(或其盐)用醛或酮(Rx和Rw按照反应过程2中定义)在还原剂(如氰基氢硼化钠)存在下处理，形成所需的光活性不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体。或者，在没有酶或手性试剂的情况下进行上面所述的反应顺序，产生相应的手性中间体和产物。 
反应过程11提供可用来制备不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体的一般性方法。 
反应过程11
Figure BPA00001277580300592
不饱和环状β-氨基酸酯(或其盐，R按在反应过程1中定义)可以商购，也可以由相应的可商业获得的不饱和环状β-氨基酸制备，或可以通过反应过程10所述的方法制备。然后，不饱和环状β-氨基酸酯可以用醛或酮(Rx和Rw按照反应过程2中定义) 在还原剂如氰基氢硼化钠存在下处理，形成所需的不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体。在各种情况下，不饱和环状β-氨基酸酯或所需的不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体可以是光活性的。 
反应过程12提供可选的可用来制备不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体的一般性方法。 
反应过程12
Figure BPA00001277580300601
不饱和环状β-氨基酸酯(或其盐，R按在反应过程1中定义)可以商购，也可以由相应的可商业获得的不饱和环状β-氨基酸制备，或可以通过反应过程10中所述的方法制备。然后，不饱和环状β-氨基酸酯可以用卤化物或类卤化物Xa(如，溴化物，碘化物或三氟甲磺酸盐)(其中Rv是芳基或杂环基)在金属催化剂如铜(如，在Ullmann反应条件下)存在下处理，形成所需的不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体。在各种情况下，不饱和环状β-氨基酸酯或所需的不饱和环状N-取代的-β-氨基酸酯中间体可以是光活性的。 
反应过程13提供可用来制备式I的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般性方法。 
反应过程13
Figure BPA00001277580300611
β-氨基酸酯中间体可以采用反应过程14-19中的一种方法获得，该中间体可采用形成酰胺键如DCC所用的标准肽偶联条件与羧酸中间体缩合，产生所示的酰胺。该中间体可以不进行分离，在碱(如，三乙胺)存在下环化，获得所需的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程14提供可用来制备β-氨基酸酯中间体的一般性方法。 
反应过程14
Figure BPA00001277580300621
在环状β-氨基酸酯(或其盐，如，盐酸盐)不能从商业获得的情况下，可以采用由羧酸(如，TMS-二偶氮甲烷)形成酯的已知方法，将商业可得的环状β-氨基酸(其中，Y是-(CR13R14)n-，n为4或5)转化为酯，例如甲基酯。在一些情况，光活性环状β-氨基酸是商业可得的。然后，环状β-氨基酸酯用醛或酮在还原剂(如氰基氢硼化钠)存在下处理，形成所需的β-氨基酸酯中间体，其中Rx和Rw是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、-C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C5亚烷基(芳基)、-C1-C5亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，或Rw可以与Rx结合形成3-元至8-元环。 
反应过程15提供可用来制备β-氨基酸酯中间体的一般性方法。 
反应过程15
在环状β-氨基酸酯(或其盐，如，盐酸盐)不能从商业获得的情况下，可以采用由羧酸(如，TMS-二偶氮甲烷)形成酯的已知方法，将商业可得的环状β-氨基酸(其中，Y是-(CR13R14)n-，n为4或5)转化为酯，例如甲基酯。在一些情况，光活性环状β-氨基酸是商业可得的。然后，环状β-氨基酸酯可以用卤化物或类卤化物Xa(如，氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐)(其中，Rv是芳基或杂环基)，在金属催化剂如铜(如，在Ullmann反应条件下)或钯(如，在Buchwald-Hartwig反应条件下)存在下处理，形成所需的β-氨基酸酯中间体。 
反应过程16提供可选的用来制备β-氨基酸酯中间体的一般性方法。 
反应过程16
Figure BPA00001277580300631
或者，商业可得的β-酮酸酯可用伯胺处理形成烯胺。然后，采用C-N双键如三乙酰氧基氢硼化钠的还原的标准方法，将烯胺还原为所需的相应的胺化合物，产生主要是顺式的异构体。另一个异构体(反式)可以通过色谱分离和离析。 
反应过程1提供用来制备β-氨基酸酯中间体的具体方法。 
反应过程17
商业可得的β-酮酸酯可用伯胺，如脂族胺或苄胺处理，形成烯胺。然后，采用C-N双键如三乙酰氧基氢硼化钠的还原的标准方法，将烯胺还原为所需的相应的胺化合物。 
反应过程18提供可用来制备式I的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般性方法。 
反应过程18
Figure BPA00001277580300641
N-单烷基化β-氨基酸酯中间体可以按照反应过程19至24中的一种方法制备，该中间体可采用形成酰胺键如EDC所用的标准肽偶联条件与羧酸中间体缩合，产生所示的酰胺。该中间体可以不分离，在碱(如，乙醇钠)存在下环化，获得所需的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程19提供可用来制备N-单烷基化α-单取代的β-氨基酯中间体的一般方法。 
反应过程19
β-氨基酯(或其盐，如盐酸盐)可与醛或酮发生反应，其中Rx和Rw是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、C1-C5亚烷基(芳基)、C1-C5亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，或Rw与Rx结合形成3-元至6-元环，产生中间体亚胺或烯胺，它们可以用还原剂如氰基氢硼化钠进一步还原，形成N-单烷基化β-氨基酯。β-氨基酯用强碱如二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾处理，然后用合适的烷基化试剂如烷基卤处理，获得所需的N-单烷基化α-单取代的β-氨基酯中间体。 
反应过程20提供可用来制备N-单烷基化α，α’-二取代的β-氨基酯中间体的一般性方法。 
反应过程20
Figure BPA00001277580300652
商业可得的丙二酸2-单烷基酯可用强碱如氢化钠以及合适的烷基化试剂如烷基卤处理。丙二酸二烷基酯可以通过用还原剂如氢化二异丁基铝处理而去对称化，形成相应的β-甲酰酯(formylesters)。在某些情况，2，2-二取代的丙二酸二烷基酯是商业可得的，可以发生上述的还原，提供相应的β-甲酰酯。产生的β-甲酰酯用伯胺处理，获得亚胺，该亚胺随后用还原剂如氰基氢硼化钠还原，形成所需的N-单烷基化α，α’-二取代的β-氨基酯中间体。 
反应过程21提供可用来制备N-单烷基化α，α’-二取代的β-氨基酯中间体的一般性方法。 
反应过程21
Figure BPA00001277580300661
商业可得的α，α’-二取代的β-氨基酸(或其盐，如盐酸盐)，其中R18和R19结合形成3-元至6-元环烷基环，采用标准条件如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，将上述氨基酸转化为其相应的β-氨基酯，例如甲基酯。产生的β-氨基酯然后用醛或酮(其中，Rx和Rw独立地是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、-C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C5亚烷基(芳基)、-C1-C5亚烷基(杂环基)，芳基或杂环基，或Rw可与Rx结合形成3-元至6-元环)在还原剂如三乙酰氧基氢硼化钠或氰基氢硼化钠存在下处理，形成所需的N-单烷基化α，α’-二取代的β-氨基酯中间体。 
反应过程22提供可用来制备N-单烷基化β，β’-二取代的β-氨基酯中间体的一般性方法。 
反应过程22
商业可得的β，β’-二取代的β-氨基酸(或其盐，如盐酸盐)，其中一些是光活性的，可采用标准条件，如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，转化为其相应的β-氨基酯如甲基酯。产生的β-氨基酯然后可用醛或酮(其中Rx和Rw独立地是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、-C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C5亚烷基(芳基)、-C1-C5亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，或者Rw可与Rx结合形成3-元至6-元环)在还原剂如三乙酰氧基氢硼化钠或氰基氢硼化钠存在下处理，形成所需的N-单烷基化β，β’-二取代的β-氨基酯中间体。 
反应过程23提供可用来制备具有4-元至6-元的杂环基环的α，α’-二取代的环状β-氨基酯中间体的一般性方法。 
反应过程23
Figure BPA00001277580300671
商业可得的2-取代的3-氧代-丁酸酯可用强碱如氢化钠以及合适的烷基化试剂如烷基卤烷基化。产生的二烷基3-氧代-丁酸酯可以用强碱如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂以及合适的有氰基部分的烷基化试剂如氰基烷基卤烷基化，形成相应的腈。产生的腈通过在合适催化剂如氧化铂存在下的氢化进行还原，形成具有4-元至6-元的杂环基环的α，α’-二取代的环状β-氨基酯中间体。 
反应过程24提供可用来制备N-单烷基化β-单取代的β-氨基酯中间体的一般性方法。 
反应过程24
Figure BPA00001277580300672
商业可得的醛可以在路易斯酸如氯化亚锡(II)存在下用重氮基乙酸酯处理，形成β-酮酸酯。在所需醛不能商购的情况下，可以通过采用已知方法如Swern氧化方法，对相应的醇进行氧化来制备。产生的β-酮酸酯用伯胺处理获得亚胺，该亚胺随后可与还原剂如氰基氢硼化钠发生氢化，形成所需的N-单烷基化β-单取代的β-氨基酯中间体。 
反应过程25提供可用来制备式I的所需的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般性方法。 
反应过程25
Figure BPA00001277580300681
饱和环β-氨基酸酯中间体可以使用烷基丙二酰氯(如，甲基或乙基丙二酰氯)在碱如三乙胺存在下酰化。随后用碱(如，乙醇钠)环化，形成酯中间体，该中间体然后在强酸存在下脱羧基化。用四氟硼酸(2-甲基硫烷基-亚甲基)-甲基-锍盐处理，然后加入原氨基磺酸酰胺中间体，形成所需的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程26提供可用来制备式I的所需饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的具体方法。 
反应过程26
Figure BPA00001277580300691
饱和环β-氨基酸酯中间体使用乙基丙二酰氯在三乙胺存在下酰化。随后使用乙醇钠环化，形成酯中间体，然后，该中间体在硫酸存在下脱羧基。用四氟硼酸(2-甲基硫烷基-亚甲基)-甲基-锍盐处理，然后加入2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺中间体，形成所示的所需的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程27提供可用来制备所需不饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般性方法。 
反应过程27
Figure BPA00001277580300701
不饱和环状β-氨基酸酯中间体可按照上面(反应过程18)所述转化为所需的不饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程28提供可用来制备所需[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般性方法。 
反应过程28
Figure BPA00001277580300711
环状β-氨基酸酯中间体可按照上面(反应过程18和20)所述转化为所需的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程29提供可用来制备式I的所需的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的具体方法。 
反应过程29
Figure BPA00001277580300712
采用标准肽偶联条件(如，在N-甲基吗啉存在下氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，将2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺中间体与N-取代的环状β-氨基酸酯中间体偶联，形成相应的酰胺中间体。然后使用乙醇钠环化，提供所需的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程30提供可用来制备式I的所需的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般性方法。 
反应过程30
Figure BPA00001277580300721
饱和环β-氨基酸酯中间体可以使用烷基丙二酰氯(如，甲基或乙基丙二酰氯)在碱如三乙胺存在下酰化。然后用碱(如，乙醇钠)环化，形成酯中间体，然后，该中间体在强酸存在下脱羧基。用四氟硼酸(2-甲基硫烷基-亚甲基)-甲基-锍盐处理，然后加入邻氨基磺酸酰胺中间体，形成所需饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程31提供可用来制备2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺中间体的具体方法。 
反应过程31
Figure BPA00001277580300731
按照WO 2008/011337中所述，将3，4-二溴噻吩转化为2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺中间体。 
反应过程32提供可用来制备[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸中间体的具体方法。 
反应过程32
Figure BPA00001277580300732
2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺中间体用甲基丙二酰氯酰化，形成酰胺中间体。用氢氧化钠处理提供环化和酯水解，形成所需的[7-(甲磺酰基氨基 -甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸中间体。 
反应过程33提供可用来制备[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸中间体的具体方法。 
反应过程33
Figure BPA00001277580300741
2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺中间体用3，3-二乙氧基-丙烯酸乙酯处理，然后用三乙胺处理形成环酯中间体。该酯用氢氧化锂水解，用盐酸水溶液处理后获得所需的[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸中间体。 
反应过程34提供用来制备式I的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的具体方法。 
反应过程34
Figure BPA00001277580300751
将所示的N-取代的环状β-氨基酸酯中间体与(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(按照WO2007150001A1中所述制备)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯和N-甲基吗啉存在下偶联，形成酰胺中间体，该中间体在三乙胺存在下环化，形成所需的环状中间体。碘部分用氰化亚铜(I)进行置换，获得所需的腈中间体。该腈在标准氢化条件下还原，产生所需的苄胺衍生物，然后该衍生物用甲磺酰氯处理，形成所需的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程35提供可用来制备式I的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般方法。 
反应过程35
饱和的环β-氨基酸酯中间体(R按在反应过程1中定义，可以商业购得，或由商业可得的相应饱和环状β-氨基酸制备，或者通过在反应过程2，3，4，5或6中所述方法制备)可使用已知试剂如羟基胺-O-磺酸进行N-胺化反应，形成相应的肼。肼与醛或酮(Rx和Rw按照在反应过程2中定义)反应，形成腙中间体(为了简化，在该反应过程仅示出由醛衍生的产物)，该中间体与酸中间体(按照WO2007150001A1所述制备)偶联，形成酰肼中间体。随后采用在碱(如，乙醇钠)存在下环化，产生环状中间体。腙键用还原剂如氢硼化锂还原，形成式I的所需的饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程36提供可用来制备式I的不饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的一般性方法。 
反应过程36
Figure BPA00001277580300771
不饱和环状β-氨基酸酯中间体(R按在反应过程1中定义，可以商业购得，或由商业可得的相应不饱和环状β-氨基酸制备，或者通过在反应过程10中所述方法制备)可使用已知试剂羟胺-O-磺酸进行N-胺化反应，形成相应的肼。肼与醛或酮(Rx和Rw按照在反应过程2中定义)反应，形成腙中间体(为了简化，在该反应过程仅示出由醛衍生的产物)，该中间体与酸中间体(按照WO2007150001A1所述制备)偶联，形成酰肼中间体。随后采用在碱(如，乙醇钠)存在下环化，产生环状中间体。腙键用还原剂如氢硼化锂还原，形成式I的所需的不饱和[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程37提供可用来制备式I所需的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的具体方法。 
反应过程37
Figure BPA00001277580300781
2-(N’-烯丙基-N’-环丁基-肼基)-环戊烷羧酸乙酯(按照WO2008/073982所述制备)与[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸在氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-甲基吗啉存在下偶联，形成酰胺中间体，该中间体可以在乙醇钠存在下环化，形成所需的环状中间体。用四(三苯基膦)钯(O)和N，N’-二甲基巴比妥酸脱保护，提供所需的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
反应过程38提供用来制备式I所需的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物的具体方法。 
反应过程38
Figure BPA00001277580300782
5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氢-哒嗪-4-羧酸乙酯(按照WO06066079A2所述制备)在盐酸水溶液存在下脱羧基。该中间体用四氟硼酸(2-甲基硫烷基-亚甲基)-甲基-锍盐(按照在WO 2008/011337所述制备)处理，所获中间体然后与2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺反应，形成所需的[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物。 
实施例1：(1R，2S，7R，8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
a)4-溴-噻吩-3-羧酸乙酯 
Figure BPA00001277580300792
于0℃，在35分钟内，通过套管将氯化异丙基镁(263毫升2.0M四氢呋喃溶液，0.527摩尔)加入3，4-二溴-噻吩(102克，0.421摩尔)的四氢呋喃溶液(600毫升)中。将混合物加热至25℃，并在该温度搅拌18小时。加入水(25毫升)，于25℃搅拌该混合物15分钟，然后真空浓缩至约200毫升体积。将该浓缩物分配在1.0M盐酸水溶液(400毫升)和乙酸乙酯(2×350毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，提供粗产物4-溴-噻吩-3-羧酸乙酯(91.9克，0.391摩尔，93％)，为黄色/棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝3.9Hz)，8.10(1H，d，J＝3.0Hz)。 
b)4-溴-5-硝基-噻吩-3-羧酸乙酯 
Figure BPA00001277580300793
于0℃，在10分钟内通过移液管将4-溴-噻吩-3-羧酸乙酯(97.6克，0.415摩尔)加入18.0M硫酸(660毫升)。于0℃搅拌5分钟后，在30分钟内将溶于18.0M 硫酸(130毫升)的发烟硝酸(18毫升)通过加料漏斗加入。添加结束后，于0℃搅拌反应混合物5分钟，然后倒在冰上(3.5千克)。过滤收集产生的沉淀，并用水(300毫升)，10％碳酸氢钠水溶液(400毫升)和水(300毫升)顺序洗涤。由此获得棕色/黄色固体于40℃真空烘箱干燥过夜，提供粗产物4-溴-5-硝基-噻吩-3-羧酸乙酯(97.9克，0.350摩尔，84％)。该粗产物在用于下一步骤之前其20克部分通过快速柱色谱进一步纯化(Merck硅胶60，40-63微米；25％己烷在二氯甲烷的溶液)(回收率＝80-90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，4.30(4H，q，J＝7.0Hz)，8.68(1H，s)。 
c)4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-羧酸乙酯 
Figure BPA00001277580300801
于25℃，将碳酸钾水溶液(9.90克，71.6毫摩尔，溶于40毫升水)加入4-溴-5-硝基-噻吩-3-羧酸乙酯(20.06克，71.6毫摩尔)在乙醇的悬液中。通过移液管加入苄基硫醇(8.41毫升，71.6毫摩尔)，于25℃搅拌该深红色反应混合物4硝酸，然后真空浓缩至接近干燥。残余有机物棕色固体用水(200毫升)研碎，过滤收集。用水(200毫升)洗涤后，形成的固体空气干燥过夜，获得所需的产物4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-羧酸乙酯(22.63克，70.0毫摩尔，98％)，为黄色/棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.25(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，7.18-7.23(5H，m)，8.07(1H，s)。 
d)(4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-基)-甲醇 
Figure BPA00001277580300802
于-50℃，在25分钟内，通过套管将氢化二异丁基铝(154毫升a 1.0M二氯甲烷中溶液，154毫摩尔)加入4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-羧酸乙酯(22.63克，70.0毫摩尔)中。于-50℃搅拌反应混合物2小时，然后回热至0℃，并于该保持35分钟。在15分钟内通过加料漏斗加入水(200毫升)，将形成的悬液回热至25℃，然后再加入水(200毫升)和D/L-酒石酸(20克)。于25℃剧烈搅拌30分钟后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(300毫升)和二氯甲烷(2×400毫升)中。合并的有机层用硫酸钠 干燥，过滤并真空浓缩。残余物快速柱色谱纯化(Merck硅胶60，40-63微米；10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需产物(4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-基)-甲醇(10.52克，37.4毫摩尔，53％)，为深棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.21(2H，s)，4.40(2H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.21-7.24(4H，m)，7.39(1H，s)。 
e)Boc-N-(4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-基甲基)-甲磺酰胺 
于25℃，将三乙胺(22.0毫升，158毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(27.5克，126毫摩尔)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.28克，10.5毫摩尔)顺序加入甲磺酰胺(10.0克，105毫摩尔)的二氯甲烷溶液(300毫升)。于25℃搅拌该混合物2小时，然后真空浓缩至约40毫升体积。加入乙酸乙酯(350毫升)，混合物用1.0M盐酸水溶液(300毫升)洗涤。含水层用乙酸乙酯(250毫升)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得Boc-N-甲磺酰胺(17.1克，87.6毫摩尔，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(9H，s)，3.27(3H，s)。 
于25℃将Boc-N-甲磺酰胺(11.0克，56.3毫摩尔)、三甲基膦(56.1毫升1.0M四氢呋喃溶液，56.1毫摩尔)和40重量％偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(25.6毫升，56.0毫摩尔)顺序加入(4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-基)-甲醇(10.52克，37.4毫摩尔)的四氢呋喃溶液(300毫升)。于25℃搅拌该混合物3.5小时，然后真空浓缩醇。残余物通过快速柱色谱纯化(Merck硅胶60，40-63微米；20％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需产物Boc-N-(4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-基甲基)-甲磺酰胺(9.79克，21.3毫摩尔，57％)，为深棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50(9H，s)，3.29(3H，s)，4.19(2H，s)，4.68(2H，s)，7.15-7.18(2H，m)，7.22-7.25(3H，m)，7.40(1H，s)。 
f)Boc-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酸酰胺 
Figure BPA00001277580300812
将Boc-N-(4-苄基硫烷基-5-硝基-噻吩-3-基甲基)-甲磺酰胺(4.90克，10.7毫摩尔)溶于二氯甲烷(65毫升)，冷却该深棕色溶液至0℃。然后缓慢加入冰醋酸(15 毫升)和水(20毫升)的混合物，产生两相混合物。使用移液管，于0℃，使氯气从该混合物鼓泡通过。产生的黄色两相混合物于0℃再搅拌35分钟，然后倒入分液漏斗进行层分离。含水层用二氯甲烷(1×50毫升)萃取，合并的有机层用水(1×50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩至约25毫升体积。然后，通过加料漏斗在30分钟内将庚烷(80毫升)加入该溶液。产生的橙色沉淀通过过滤收集，用庚烷(2×20毫升)洗涤，空气干燥后获得Boc-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酰氯(2.45克，5.63毫摩尔，53％)。 
于0℃将浓缩的氢氧化胺水溶液(3毫升)加入Boc-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酰氯(3.30克，7.59毫摩尔)的乙腈溶液(90毫升)中。0℃搅拌该混合物45分钟，然后分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-90％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需产物Boc-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酸酰胺(2.64克，6.35毫摩尔，84％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(9H，s)，3.35(3H，s)，5.12(2H，s)，5.81(2H，bs)，7.61(1H，s)。 
g)4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酸酰胺 
Figure BPA00001277580300821
于25℃，将氢氯酸(20毫升，4.0M的1，4-二 
Figure BPA00001277580300822
烷溶液)加入Boc-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酸酰胺(0.600克，1.44毫摩尔)的1，4-二 烷(10毫升)溶液中。于25℃搅拌该混合物18小时，然后分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；60-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得黄色油状物。该油状物用二氯甲烷研碎，提供过滤收集的黄色固体，形成所需的产物4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酸酰胺(0.400克，1.27毫摩尔，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.96(3H，s)，3.31(2H，s)，4.35(1H，d，J＝5.4Hz)，7.61(1H，t，J＝6.2Hz)，7.85(1H，s)，7.87(2H，bs)。 
h)2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺 
于25℃，将碳上钯(10％，0.150克，干)加入4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酸酰胺(0.156克，0.495毫摩尔)的四氢呋喃溶液(12毫升)。烧瓶脱气，通过气球回充氢气，在氢气正压(2个气球)下搅拌混合物17小时。然后混合物通过硅藻土(Celite)过滤，所述硅藻土用四氢呋喃(3×20毫升)洗涤。合并的滤液和洗液真空收集，提供粗产物2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺，为黄色油状物。该油状物无需进一步的纯化就可用于随后的转变。 
i)(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-4-酮 
Figure BPA00001277580300832
将二环[2.2.1]庚-2-烯(1000克，10.6摩尔)溶于乙酸乙酯(1.7升)，产生的溶液冷却至0℃。于0-20℃，在30分钟加入异氰酸氯磺酰酯(969毫升，11.1摩尔)。使混合物回热至25℃并且搅拌4小时，然后冷却至0℃。于0-20℃加入亚硫酸钠(1500克，11.9摩尔)在水(6升)中的混合物。于25℃搅拌乳状悬液30分钟，冷却至0℃。于0-15℃加入50％氢氧化钠水溶液(1.6升，30.3摩尔)，调节pH至7。加入饱和碳酸钠水溶液(300毫升)调节pH至7.5-8.0。将混合物过滤，固体用乙酸乙酯(3×2升)洗涤，丢弃该固体。合并的乙酸乙酯提取液用饱和盐水溶液(2升)洗涤，用硫酸镁干燥后过滤。溶液真空浓缩至干燥，获得所需的产物(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-4-酮(1220克，8.9摩尔，84％)，为白色玻璃态固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.11(2H，m)，1.24(1H，dt，J1＝10.9Hz，J2＝1.6Hz)，1.51-1.72(3H，m)，2.37-2.37(1H，m)，2.43-2.44(1H，m)，2.99-3.00(1H，m)，3.40(1H，d，J＝3.4Hz)，5.73(1H，bs)。 
j)(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸盐酸盐 
Figure BPA00001277580300833
向(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-4-酮(23.37克，170.4毫摩尔)中加入12.0M盐酸水溶液(150毫升)。于25℃搅拌该混合物12小时。溶剂真空蒸发，粗化合物在高真空干燥0.5小时。粗化合物用丙酮研碎，过滤后提供(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸盐酸盐(28.43克，148.3毫摩尔，87％)，，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.15-1.26(3H，m)，1.42-1.59(2H，m)，1.87(1H，d，J＝10.3Hz)，2.33(1H，d，J＝3.4Hz)，2.45(1H，d，J＝2.3Hz)，2.67(1H，d，J＝7.6Hz)，3.23-3.26(1H，m)，7.93(3H，bs)，12.73(1H，bs)。 
k)(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐 
于-10℃向无水乙醇(75毫升)中滴加亚硫酰氯(4.1毫升，54.5毫摩尔)，然后加入(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸盐酸盐(9.60克，50.1毫摩尔)。0℃搅拌该混合物1小时，25℃搅拌4小时，回流下加热0.5小时。溶液真空浓缩，高真空干燥，获得粗(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(11.01克，50.1毫摩尔，100％)为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.17-1.27(3H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43-1.57(2H，m)，1.91(1H，d，J＝10.0Hz)，2.36(1H，d，J＝3.9Hz)，2.42(1H，d，J＝3.0Hz)，2.72(1H，d，J＝7.6Hz)，3.28(1H，d，J＝8.3Hz)，4.00-4.13(2H，m)，8.06(3H，bs)。 
l)(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯 
Figure BPA00001277580300842
向(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(11.01克，50.1毫摩尔)中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，并于25℃搅拌混合物0.5小时。粗产物用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，高真空干燥2小时，获得粗(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-将酸乙酯(8.17克，44.6毫摩尔，89％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.10-1.26(3H， m)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45-1.62(2H，m)，1.86(2H，bs)，1.95(1H，dt，J1＝10.3Hz，J2＝1.9Hz)，2.09(1H，d，J＝4.5Hz)，2.49(1H，d，J＝4.2Hz)，2.56(1H，d，J＝9.0Hz)，3.24(1H，d，J＝7.7Hz)，4.09-4.21(2H，m)。 
m)(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵 
Figure BPA00001277580300851
于50-75℃，在30分钟内向(外消旋-二-外)-3-氨基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(408.47克，2.98摩尔)的乙酸乙酯(500毫升)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(691.70克，2.98摩尔)的乙醇溶液(800毫升)。于70℃搅拌形成的溶液1小时。在＞55℃加入更多乙酸乙酯(2.7升)。使溶液冷却至50℃，接种(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(约20毫克)。使该化合物冷却至25℃并搅拌16小时。悬液过滤，湿滤饼用乙酸乙酯(2×500毫升)洗涤。粗盐由乙醇(600毫升)和乙酸乙酯(3升)重结晶，形成所需的产物(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(334.84克，0.806摩尔，27％，＞99.5％de)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(3H，s)，1.08(3H，s)，1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，1.32-1.43(4H，m)，1.58-1.75(3H，m)，1.89(1H，d，J＝17.7Hz)，1.95-2.07(3H，m)，2.33(1H，dt，J1＝18.4Hz，J2＝3.9Hz)，2.53(1H，s)，2.58-2.65(1H，m)，2.69(1H，d，J＝2.9Hz)，2.76-2.79(2H，m)，3.26(1H，d，J＝14.1Hz)，3.60(1H，d，J＝7.4Hz)，4.14-4.27(2H，m)，7.80(3H，bs)。 
或者，(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵可以如下制备： 
将(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-4-酮(按照实施例1i所述制备，1220克，8.9摩尔)溶于乙酸乙酯(1.7升)中。加热溶液至50℃，在50-75℃，30分钟内加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(2066克，8.9摩尔)的乙醇溶液(2.5升)。形成的溶液于70℃搅拌2小时。加入更多的乙酸乙酯(8升)使温度下降至＞55℃，该溶液接种(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(约100毫克)。将化合物冷却至25℃并搅拌16小时。过滤收集沉淀物，湿滤饼用乙酸乙 酯(2×2升)洗涤。粗盐于25℃干燥48小时，然后由乙醇(2升)和乙酸乙酯(2.5升)重结晶，获得所需的产物(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(920克，2.21摩尔，25％，＞99.9％de)，为白色固体。 
n)(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯 
Figure BPA00001277580300861
向(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(2.76克，6.64毫摩尔)中加入乙酸乙酯(28毫升)和饱和碳酸钠水溶液(28毫升)，并于25℃搅拌混合物0.5小时。分离有机层，含水层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，高真空干燥1小时，获得(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(1.15克，6.28毫摩尔，95％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.10-1.26(3H，m)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45-1.62(2H，m)，1.86(2H，bs)，1.95(1H，dt，J1＝10.3Hz，J2＝1.9Hz)，2.09(1H，d，J＝4.5Hz)，2.49(1H，d，J＝4.2Hz)，2.56(1H，d，J＝9.0Hz)，3.24(1H，d，J＝7.7Hz)，4.09-4.21(2H，m)。 
为确定对映体过量，将(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯如下衍生为(S)-苯乙醇酸盐：向(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯(34.2毫克，0.187毫摩尔)的乙酸乙酯溶液(1毫升)中加入(S)-α-羟基苯基乙酸(28.7毫克，0.187毫摩尔)，并于25℃搅拌混合物0.5小时。固体过滤，高真空干燥，获得(S)-α-羟基苯基乙酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(11.4毫克，0.034毫摩尔，18％，de＝97％)，，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.08-1.20(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.59(2H，m)，1.79(1H，d，J＝10.9Hz)，2.23(1H，s)，2.46-2.48(2H，m)，3.04(1H，d，J＝7.8Hz)，4.05-4.18(2H，m)，4.89(1H，s)，5.49(3H，bs)，7.22-7.31(3H，m)，7.43(2H，d，J＝6.9Hz)。 
o)(1S，2R，3S，4R)-3-(4-氟苄基氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯 
Figure BPA00001277580300862
于25℃向(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(1.15克，6.28毫摩尔)的乙醇溶液(30毫升)中加入4-氟苯甲醛(0.68毫升，6.31毫摩尔)、冰醋酸(0.4毫升，6.99毫摩尔)和氰基氢硼化钠(1.04克，15.7毫摩尔)。搅拌3小时后，混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)急冷0.5小时。混合物通过硅藻土过滤。分离有机层，含水层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。除去所有溶剂时，形成固体。固体过滤，用水洗涤，真空干燥，获得所需的产物(1S，2R，3S，4R)-3-(4-氟苄基氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(1.74克，5.97毫摩尔，95％)，，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.16(2H，m)，1.21(1H，dt，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45-1.61(2H，m)，1.94(1H，dt，J1＝10.1Hz，J2＝1.9Hz)，2.28(1H，d，J＝3.9Hz)，2.43(1H，d，J＝3.3Hz)，2.60(1H，dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.5Hz)，2.94(1H，d，J＝7.8Hz)，3.66(1H，d，J＝13.2Hz)，3.80(1H，d，J＝13.5Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，6.97(2H，t，J＝8.5Hz)，7.26(2H，t，J＝7.1Hz)。 
或者，(1S，2R，3S，4R)-3-(4-氟苄基氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯可以如下制备： 
将(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(按照实施例1m制备，2000克，4.81摩尔)和粉状碳酸钾(1320克，9.62摩尔)悬浮于乙酸乙酯(20升)中。该悬液于25℃搅拌16稀释后过滤。乙酸乙酯滤液真空浓缩，提供液体的游离胺(1050克)。将该液体溶于乙醇(10升)，并且加入4-氟苯甲醛(558毫升，5.3摩尔)和乙酸(362毫升，6.3摩尔)，使温度上升至28-30℃。将溶液冷却至25℃，并搅拌30分钟。在20分钟内加入氰基氢硼化钠(756克，12.03摩尔)的混浊乙醇溶液(5升)，使温度升高至45-50℃。将化合物冷却至25℃，并搅拌16小时。混合物真空浓缩至体积约为13-14升。加入水(1-2升)，形成的混合物进一步真空浓缩。搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液(4升)和水(4升)。通过加入另外的饱和碳酸氢钠水溶液(～500毫升)调节pH至8.0-8.5。搅拌该混合物1小时，然后过滤收集固体，湿滤饼用水(2升)洗涤。固体于35℃真空干燥64小时，获得所需的产物(1S，2R，3S，4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(1350克，4.63摩尔，96％)，为白色固体。 
p)(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-甲酸乙酯 
Figure BPA00001277580300881
于25℃，将三乙胺(4.22毫升，30.3毫摩尔)和乙基丙二酰氯(1.91毫升，15.2毫摩尔)顺序加入(1S，2R，3S，4R)-3-(4-氟苄基氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(4.21克，14.4毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。25℃搅拌该混合物1小时，然后分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得黄色/橙色油状物。 
25℃，将该油状物溶于无水乙醇(80毫升)，加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(14.0毫升，43.2毫摩尔)。混合物于60℃加热45分钟，然后冷却至25℃。混合物然后真空浓缩，产生的橙色/棕色固体分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需产物(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-甲酸乙酯，为淡黄色油状物。该油状物可以直接用于下一合成步骤。 
q)(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮 
Figure BPA00001277580300882
将(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-甲酸乙酯悬浮于1/1的1，4-二 
Figure BPA00001277580300883
烷和1.0M硫酸水溶液(200毫升)的混合物中。加热混合物至110℃保持40分钟，然后冷却至25℃。将冷却后的混合物倒入分液漏斗，用乙酸乙酯(2×150毫升)除去。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得白色固体。该固体用己烷研碎，过滤收集，用己烷(2×15毫升)洗涤，并空气干燥获得所需的产物(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(2.24克，7.80毫摩尔，三个步骤后54％)，为白色固体。1H NMR(主要互变(异构)体，400MHz，CDCl3)δ：1.11-1.16(1H，m)，1.20- 1.39(3H，m)，1.57-1.69(2H，m)，2.53(1H，d，J＝8.4Hz)，2.63(1H，bs)，2.73(1H，bs)，3.39(1H，d，J＝4.1Hz)，3.51(1H，d，J＝9.5Hz)，4.29(1H，d，J＝14.9Hz)，5.20(1H，d，J＝14.9Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.19-7.24(2H，m)。 
r)(1R，2S，7R，8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580300891
25℃，将N，N-二异丙基乙基胺(0.974毫升，5.59毫升)和四氟硼酸(2-甲基硫烷基-亚甲基)-甲基-锍盐(按照WO 2008/011337中所述制备，0.466克，1.94毫摩尔)顺序加入(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.197克，0.686毫摩尔)的1，4-二 
Figure BPA00001277580300892
烷溶液(50毫升)。橙色混合物于25℃搅拌2小时，然后分配在水(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得橙色油状物。 
将该油状物溶于乙腈(8毫升)，85℃加入粗2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺(按照实施例1h所述制备，0.495毫摩尔)的乙腈溶液(4毫升)。混合物于85℃保持4天，然后冷却至25℃并真空浓缩。残余物通过制备级-HPLC纯化[Column Thomson ODS-A 
Figure BPA00001277580300893
5μ，150×21.2mm，30％-100％在22毫升/分钟流速为11.5分钟，0.05％三氟乙酸的乙腈溶液/0.05％三氟乙酸的水溶液]，获得粗产物。粗产物快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需产物(1R，2S，7R，8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.060克，0.103毫摩尔，21％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.84-0.90(1H，m)，1.08-1.60(5H，m)，1.99(1H，s)，2.61(1H，bs)，2.96(3H，s)，3.50(1H，d，J＝9.4Hz)，3.96-3.99(1H，m)，4.24(1H，d，J＝5.7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.8Hz)，4.93(1H，d，J＝15.7Hz)，7.11 -7.16(2H，m)，7.27(1H，s)，7.29-7.33(2H，m)，7.65(1H，t，J＝5.9Hz)。LC-M(ESI)对C24H25FN4O6S3计算值为580.09，测量值为581.1[M+H+]。 
实施例2：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580300901
a)2-(4-氟-苄基氨基)-环戊-1-烯甲酸乙酯 
Figure BPA00001277580300902
23℃，将4-氟苄基胺(12.1克，97.5毫摩尔)加入2-氧代-环戊烷甲酸乙酯(15.25克，97.6毫摩尔)的甲苯溶液(225毫升)。然后加入冰醋酸(6.15毫升，107毫摩尔)，产生大量白色固体。反应混合物在油浴中加热至70℃，之后大部分固体溶解。于70℃搅拌2小时，在反应烧瓶上安装Dean-Stark装置和回流冷凝器，通过45分钟蒸馏(油浴温度＝145℃)除去约40毫升液体(主要是甲苯)。将化合物冷却至23℃并可直接用于下一步骤。将小份的该粗反应混合物真空浓缩，获得所需的产物2-(4-氟-苄基氨基)-环戊-1-烯甲酸乙酯，为橙色油状物：1H NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.5)，1.79-1.86(2H，m)，2.51-2.56(4H，m)，4.15(2H，q，J＝6.9)，4.34-4.36(2H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.73(1H，bs)。 
b)2-(4-氟-苄基氨基)-环戊烷甲酸乙酯 
Figure BPA00001277580300911
0℃，将三乙酰氧基氢硼化钠(62.1克，293毫摩尔)悬浮于1∶1的冰醋酸和乙腈(200毫升)的混合物中。通过套管，在15分钟内加入粗2-(4-氟-苄基氨基)-环戊-1-烯甲酸乙酯，使产生的橙色/棕色悬液在19小时回热至23℃。然后小心加入4.0M盐酸水溶液(60毫升)，23℃搅拌该混合物20分钟。将混合物转移到有搅拌棒的大Erlenmeyer烧瓶中，冷却至0℃。然后在20分钟内，温和搅拌下加入氢氧化钠水溶液(98克溶于350毫升；约8.0M)，继续外部冷却(观察到大量放热；补充融化的冰)。放热停止后，将混合物移入分离漏斗进行相分离。水相用乙酸乙酯(1×300毫升)萃取，合并的有机层用半饱和碳酸氢钠水溶液(1×200毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；15-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需产物顺-2-(4-氟-苄基氨基)-环戊烷甲酸乙酯(19.9克，两个步骤后77％)，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.0)，1.55-1.71(2H，m)，1.81-1.91(4H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.90-2.96(1H，m)，3.26-3.31(1H，m)，3.73(1H，d，J＝13.1)，3.77(1H，d，J＝13.2)，4.15(2H，q，J＝7.3)，6.94-7.00(2H，m)，7.24-7.28(2H，m)。13C NMR(CDCl3)δ：14.8，22.7，27.9，32.2，48.0，51.9，60.5，61.7，115.2(d，J＝21.5)，129.6(d，J＝8.4)，136.5(d，J＝3.1)，161.9(d，J＝243.8)，174.7。对C15H20FNO2分析计算值：C，67.90；H，7.60；N，5.28；测量值：C，67.92；H，7.88；N，5.55。增加乙酸乙酯量进行连续硅胶柱洗脱(最多为100％洗提液浓度)，获得反-2-(4-氟-苄基氨基)-环戊烷甲酸乙酯(3.2克，12％)，为深橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.0)，1.40-1.49(1H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.82-1.91(1H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.58(1H，q，J＝7.9)，3.31(1H，q，J＝7.3)，3.72(1H，d，J＝13.2)，3.77(1H，d，J＝12.5)，4.14(2H，q，J＝7.0)，6.96-7.01(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)。 
c)[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸 
Figure BPA00001277580300921
25℃，将甲基丙二酰氯(0.208毫升，1.94毫摩尔)加入粗2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺(按照实施例1h所述制备，1.76毫摩尔)的四氢呋喃溶液。25℃搅拌该混合物1.5小时，然后分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得橙色固体。 
将该固体溶于氢氧化钠水溶液(0.220克溶于25毫升水)，加热产生的溶液至100℃保持30分钟。冷却至25℃后，将混合物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得橙色-棕色油状物。将该油状物用10/10/1的二氯甲烷/二乙醚/甲醇的混合物研碎，过滤收集获得固体，用二乙醚(2×10毫升)洗涤，空气干燥，获得所需的产物[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(0.177克，0.501毫摩尔，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.95(3H，s)，3.59(2H，s)，4.22(2H，d，J＝5.5Hz)，7.23(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。 
或者，[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸可如下制备： 
a’)[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸乙酯 
Figure BPA00001277580300922
将钯碳(12克，10％，活化，Aldrich)加入4-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-硝基-噻吩-3-磺酸酰胺(按照实施例1g所述制备；15克，47.6毫摩尔)溶于四氢呋喃的溶液(150毫升)中。烧瓶脱气并回充氢气。25℃，在氢气氛(气球)中搅拌混合物20小时，然后通过硅藻土过滤。滤液真空浓缩，获得2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺，为粘稠金色油状物。将油状物溶于N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)，加入3，3-二乙氧基-丙烯酸乙酯(10.62克，56.4毫摩尔)。在反应混合物上的气氛中施加缓慢氮气流，70℃搅拌溶液5小时。将三乙胺(19克，188毫摩尔)直接加入反应混合物，继续搅拌溶液1小时。冷却后，溶液真空浓缩，将 总体积减少至25毫升。混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀释，用1.0M盐酸水溶液(1×50毫升)，然后是饱和盐水溶液(1×50毫升)洗涤。水相用乙酸乙酯(1×25毫升)反萃取。合并有机相，从硅胶柱通过(Merck硅胶60，40-63微米)，真空浓缩获得稠油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯(30毫升)，于25℃储存16小时。产生的固体真空过滤收集(10.75克)。滤液真空浓缩，获得稠油状物。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；40-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得固体(3.23克)，与上面的固体混合，获得[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸乙酯(13.98克，36.7毫摩尔，77％)，为米色粉末。 
b’)[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸 
Figure BPA00001277580300931
将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸乙酯(10克，26.2毫摩尔)和固体一水合氢氧化锂(5.5克，131毫摩尔)混合然后溶于水(40毫升)。产生的溶液与25℃搅拌30分钟，然后冷却至0℃。搅拌的碳酸加入6.0M盐酸水溶液(40毫升，240毫摩尔)。立刻观察到沉淀。0℃继续搅拌混合物30分钟。真空过滤收集固体，用水(15毫升)漂洗，过滤并真空干燥，获得米色粉末(8.4克)。滤液真空浓缩，减小体积至10毫升。在3小时内另外的固体沉淀。真空过滤收集固体，用水(2毫升)漂洗，过滤并真空干燥，获得米色粉末(0.37克)。将固体混合，获得[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(8.77克，24.8毫摩尔，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.59(2H，s)，4.22(2H，d，J＝6.3Hz)，7.23(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)，13.08(1H，bs)。 
d)(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580300941
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1，6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(0.155克，0.439毫摩尔)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.084克，0.438毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.100毫升，0.909毫摩尔)顺序加入顺-2-(4-氟-苄基氨基)-环戊烷甲酸乙酯(按照实施例2b所述制备，0.106克，0.400毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物2小时，然后分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。25℃残余物溶于乙醇(30毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.518毫升，1.60毫摩尔)，加热反应混合物至60℃保持8小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；40-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需的产物(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.109克，0.197毫摩尔，49％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.79-0.89(1H，m)，1.08-1.30(2H，m)，1.48(2H，bs)，1.86(1H，bs)，1.98(1H，s)，2.11(2H，bs)，2.95(3H，s)，3.74(1H，bs)，3.96-4.02(1H，m)，4.25(1H，bs)，4.43(1H，d，J＝14.7Hz)，4.82(1H，d，J＝14.8Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.35(2H，bs)，7.59(1H，bs)。LC-M(ESI)对C22H23FN4O6S3计算值为554.08，测量值为555.0[M+H+]。 
实施例3：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580300951
a)(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮 
Figure BPA00001277580300952
将(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(按照美国专利申请US 2008/0031852所述制备；2.51克，6.86毫摩尔)、(1S，2R，3S，4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(2克，6.86毫摩尔)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(2.74克，7.2毫摩尔)混合并溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(18毫升)中。加入N-甲基吗啉(3毫升，27.44毫摩尔)，于25℃搅拌混合物2小时。加入三乙胺(3.82毫升，27.44毫摩尔)，于60℃搅拌混合物16小时。冷却后，搅拌同时将混合物缓慢加入1.0M盐酸水溶液(200毫升)。产物立刻沉淀。连续搅拌5分钟。真空过滤收集固体，用水(2×60毫升)漂洗并且真空干燥16小时，获得所需的产物(1S，2R，3S，4R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(1.94克，3.27毫摩尔，48％)，为白色脆性泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.23(1H，m)，1.38-1.61(5H，m)，2.50-2.53(1H，m)，2.62(1H，d，J＝3.2Hz)，2.98(1H，d，J＝9.3Hz)，3.52(1H，d，J＝9.4Hz)，4.40(1H，d，J＝15.7Hz)，4.95(1H，d，J＝14.9Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.30-7.34(3H，m)，7.97(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.4Hz)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)。 
b)(1R，2S，7R，8S)-3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-腈 
Figure BPA00001277580300961
将(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.5克，0.84毫摩尔)和氰化亚铜(I)(0.151克，1.7毫摩尔)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)中。于120℃，氮气氛中搅拌该混合物24小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤(3×15毫升)。有机相从硅藻土短柱通过，然后从硅胶短柱通过(Merck硅胶60，40-63微米)，用乙酸乙酯洗脱。滤液真空浓缩，获得黄色固体。通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；25-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，然后真空浓缩，获得所需产物(1R，2S，7R，8S)-3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-甲腈(0.398克，0.808毫摩尔，96％)，为白色脆性泡沫。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.15(1H，m)，1.34-1.61(5H，m)，2.48-2.48(1H，m)，2.60(1H，d，J＝3.3Hz)，2.90(1H，d，J＝9.4Hz)，3.48(1H，d，J＝9.4Hz)，4.38(1H，d，J＝15.6Hz)，4.96(1H，d，J＝15.4Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.31(2H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝5.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.5Hz)，8.37(1H，s)。LC-M(ESI)对C25H21FN4O4S计算值：492.13，测量值：493.1[M+H+]。 
c)(1R，2S，7R，8S)-5-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮盐酸盐 
Figure BPA00001277580300962
将(1R，2S，7R，8S)-3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-甲腈(0.38克，0.77毫摩尔)溶于甲醇(需要通过热风器温和加热)。加入浓盐酸水溶液(5毫升)， 然后加入10％钯碳(约150毫克)。混合物脱气，通过气球充氢气。25℃搅拌混合物3小时。混合物通过硅藻土塞，用另外的甲醇(200毫升)洗脱。滤液真空浓缩获得所需的产物(1R，2S，7R，8S)-5-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮盐酸盐(约0.77毫摩尔)，为淡黄色固体。固体不需进一步纯化或表征可直接用于下一步骤。LC-M(ESI)对C25H25FN4O4S计算值：496.16，测量值：497.3[M+H+]。 
d)N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580300971
将(1R，2S，7R，8S)-5-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮盐酸盐(前一步骤的粗产物，约0.77毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)。加入三乙胺(2毫升)和吡啶(2毫升)。加入甲磺酰氯(2毫升)，并于25℃搅拌混合物20分钟。加入水(50毫升)并搅拌混合物5分钟。溶液用乙酸乙酯稀释(200毫升)，用1.0M盐酸水溶液(3×300毫升)、饱和氯化铵水溶液(2×200毫升)和饱和盐水溶液(200毫升)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，获得清澈油状物。通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；25-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，然后真空浓缩，获得所需产物N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.139克，0.238毫摩尔，31％)为白色脆性泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.19-1.25(1H，m)，1.40-1.64(5H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.64(1H，d，J＝2.5Hz)，2.92(3H，s)，3.04(1H，d，J＝8.8Hz)，3.53(1H，d，J＝9.5Hz)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，4.42(1H，d，J＝15.8Hz)，4.97(1H，d，J＝14.7Hz)，7.12-7.17(2H，m)，7.33(2H，dd，J1＝7.7Hz，J2＝5.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7 Hz)，7.63-7.70(2H，m)，7.81(1H，s)。LC-M(ESI)对C26H27FN4O6S2计算值：574.14，测量值：575.3[M+H+]。 
实施例4：外消旋-N-{3-[6-环丙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
a)外消旋-3-环丙基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯 
Figure BPA00001277580300982
25℃，将4-氟苯甲醛(0.565毫升，5.27毫摩尔)，乙酸钠(0.864克，10.5毫摩尔)，粉末化/活化的 
Figure BPA00001277580300983
分子筛(1.0克)和氰基氢硼化钠(0.662克，10.5毫摩尔)顺序加入外消旋的3-氨基-3-环丙基-丙酸乙酯hydrochloride(1.02克，5.27毫摩尔)的甲醇溶液(25毫升)。25℃搅拌该混合物17小时，然后通过硅藻土过滤。硅藻土用甲醇洗涤(2×30毫升)，合并的滤液和洗液分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-3-环丙基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯(0.75克，2.83毫摩尔，53％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.00-0.06(1H，m)，0.16-0.22(1H，m)，0.36-0.43(1H，m)，0.50-0.57(1H，m)，0.75-0.84(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.17-2.23(1H，m)，2.53(2H，d，J＝6.1Hz)，3.74(1H，d，J＝12.4Hz)，3.87(1H，d，J＝12.3Hz)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.21-7.25(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[6-环丙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.089克，0.252毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.106克，0.279毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.055毫升，0.500毫摩尔)顺序加入3-环丙基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯(0.067克，0.252毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物17小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃，将残余物溶于乙醇(25毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.327毫升，1.01毫摩尔)，加热反应混合物至60℃保持3小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；40-100％乙酸乙酯的己烷溶液)获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[6-环丙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.045克，0.081毫摩尔，32％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：-0.03-0.01(1H，m)，0.25-0.39(2H，m)，0.67-0.74(1H，m)，0.93-0.96(1H，m)，0.98-1.06(1H，m)，2.48(1H，d，J＝17.0Hz)，2.76-2.79(1H，m)，2.81(3H，s)，3.02(1H，dd，J1＝6.9Hz，J2＝17.0Hz)，4.10(2H，d，J＝6.1Hz)，4.21(1H，d，J＝15.5Hz)，4.94(1H，d，J＝15.8Hz)，6.96-7.12(2H，m)，7.12(1H，s)，7.19-7.22(2H，m)，7.51(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C22H23FN4O6S3计算值：554.08，测量值：555.1[M+H+]。 
实施例5：外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301001
a)外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-己酸乙酯 
Figure BPA00001277580301002
25℃，将4-氟苯甲醛(0.287毫升，2.68毫摩尔)，乙酸钠(0.439克，5.35毫摩尔)，粉末化/活化的 
Figure BPA00001277580301003
分子筛(0.72克)和氰基氢硼化钠(0.336克，5.35毫摩尔)顺序加入外消旋的3-氨基-己酸乙酯盐酸盐(0.524克，2.68毫摩尔)的甲醇溶液(10毫升)。25℃，搅拌该混合物2小时，然后通过硅藻土过滤。硅藻土用乙酸乙酯洗涤(2×30毫升)，合并的滤液和洗液分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-己酸乙酯(0.43克，1.61毫摩尔，60％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32-1.43(2H，m)，1.45-1.52(1H，m)，1.53-1.62(1H，m)，2.51(2H，d，J＝6.3Hz)，3.03-3.09(1H，m)，3.77-3.84(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97-7.02(2H，m)，7.31-7.34(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.103克，0.291毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.122克，0.321毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.064毫升，0.582毫摩尔)顺序加入外消旋3-(4-氟-苄基氨基)-己酸乙酯(0.078克，0.292毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃，搅拌反应混合物17小时，然后真空浓缩醇。将残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃，残余物溶于乙醇(25毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.378毫升，1.17毫摩尔)，加热反应混合物至60℃保持4小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne IscoRediSep柱；40-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.027克，0.049毫摩尔，17％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15-1.38(2H，m)，1.54-1.60(2H，m)，2.51(1H，d，J＝15.1Hz)，2.96(3H，s)，3.12(1H，dd，J1＝6.5Hz，J2＝16.8Hz)，3.54-3.58(1H，m)，4.19(1H，d，J＝15.2Hz)，4.24(2H，d，J＝6.1Hz)，5.04(1H，d，J＝15.5Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.25(1H，s)，7.36-7.39(2H，m)，7.64(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C22H25FN4O6S3计算值：556.09，测量值：557.3[M+H+]。 
实施例6：外消旋-N-{3-[6-环丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301021
a)外消旋-3-环丁基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯 
Figure BPA00001277580301022
0℃，在2分钟内将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(3.65毫升1.0M的二乙醚溶液，7.3毫摩尔)加入外消旋的3-叔丁氧基羰基氨基-3-环丁基-丙酸(0.89克，3.66毫摩尔)在1∶1甲醇/苯的混合物中的溶液(50毫升)。产生的黄色溶液0℃搅拌40分钟，然后真空浓缩。25℃将残余物溶于1，4-二 烷(10毫升)，随后加入4.0M盐酸的1，4-二 烷溶液(10毫升)。25℃搅拌3.5小时后，反应混合物真空浓缩，获得粘性油状物。将该油状物溶于甲苯(80毫升)，溶液真空浓缩(然后重复该过程)。25℃，将产生的残余物溶于甲醇(25毫升)，顺序加入4-氟苯甲醛(0.393毫升，3.66毫摩尔)、乙酸钠(0.600克，7.31毫摩尔)、粉末化/活化的 
Figure BPA00001277580301025
分子筛(0.85克)和氰基氢硼化钠(0.46克，7.32毫摩尔)。25℃搅拌该混合物16小时，然后通过硅藻土过滤。硅藻土用乙酸乙酯(2×30毫升)洗涤，将合并的滤液和洗液分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-3-环丁基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯(0.424克，1.60毫摩尔，44％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68-1.80(2H，m)，1.82-1.89(1H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)，2.94-2.99(1H，m)，3.67(3H，s)，3.76(2H，d，J＝6.8Hz)，6.96-7.01(2H，m)，7.25-7.30(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[6-环丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.119克，0.337毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.140克，0.368毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.074毫升，0.673毫摩尔)顺序加入外消旋-3-环丁基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯(0.089克，0.335毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5毫升)。25℃，搅拌反应混合物22小时，然后真空浓缩醇。将残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(5毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.46毫升，1.42毫摩尔)，反应混合物加热至60℃保持4小时。冷却至25℃后，将反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；60-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[6-环丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.063克，0.111毫摩尔，31％)，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.64-1.94(4H，m)，2.36(1H，d，J＝17.2Hz)，2.64-2.71(1H，m)，2.95(3H，s)，3.03(1H，dd，J1＝6.5Hz，J2＝17.7Hz)，3.53-3.57(1H，m)，4.15(1H，d，J＝14.8Hz)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，5.10(1H，d，J＝15.1Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.24(1H，s)，7.34-7.38(2H，m)，7.64(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C23H25FN4O6S3计算值：568.09，测量值：569.2[M+H+]。 
实施例7：外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301041
a)外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-5-甲基-己酸乙酯 
Figure BPA00001277580301042
25℃将4-氟苯甲醛(0.500毫升，4.66毫摩尔)，乙酸钠(0.766克，9.34毫摩尔)，粉末化/活化的 
Figure BPA00001277580301043
分子筛(1.0克)和氰基氢硼化钠(0.587克，9.34毫摩尔)顺序加入外消旋的3-氨基-5-甲基-己酸乙酯盐酸盐(0.979克，4.67毫摩尔)的甲醇溶液(25毫升)。25℃，搅拌该混合物22小时，然后通过硅藻土过滤。硅藻土用乙酸乙酯洗涤(2×30毫升)，将合并的滤液和洗液分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-5-甲基-己酸乙酯(0.616克，2.19毫摩尔，47％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝3.8Hz)，0.90(3H，d，J＝3.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43-1.49(1H，m)，1.66-1.76(1H，m)，2.48(2H，d，J＝6.3Hz)，3.04-3.11(1H，m)，3.76(1H，d，J＝13.6Hz)，3.80(1H，d，J＝12.2Hz)，4.10-4.18(2H，m)，6.97-7.01(2H，m)，7.29-7.32(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301051
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.088克，0.249毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.104克，0.274毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.055毫升，0.500毫摩尔)顺序加入外消旋3-(4-氟-苄基氨基)-5-甲基-己酸乙酯(0.070克，0.249毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物20小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(5毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.322毫升，0.994毫摩尔)，反应混合物加热至60℃保持4小时。冷却至25℃后，将反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.032克，0.056毫摩尔，23％)，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.81(3H，d，J＝6.3Hz)，0.87(3H，d，J＝6.2Hz)，1.30-1.37(1H，m)，1.50-1.60(1H，m)，2.47(1H，d，J＝18.0Hz)，2.96(3H，s)，3.10(1H，dd，J1＝6.4Hz，J2＝16.3Hz)，3.35-3.40(1H，m)，3.51-3.55(1H，m)，4.14(1H，d，J＝14.9Hz)，4.24(2H，d，J＝5.5Hz)，5.04(1H，d，J＝15.1Hz)，7.13-7.18(2H，m)，7.24(1H，s)，7.36-7.39(2H，m)，7.64(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C23H27FN4O6S3计算值：570.11，测量值：571.3[M+H+]。 
实施例8：外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
a)外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-4-甲基-戊酸乙酯 
Figure BPA00001277580301062
25℃，将4-氟苯甲醛(0.547毫升，5.10毫摩尔)，乙酸钠(0.837克，10.2毫摩尔)，粉末化/活化的 
Figure BPA00001277580301063
分子筛(1.0克)和氰基氢硼化钠(0.641克，10.2毫摩尔)顺序加入外消旋的3-氨基-4-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(0.998克，5.10毫摩尔)的甲醇溶液(25毫升)。25℃搅拌该混合物22小时，然后通过硅藻土过滤。硅藻土用乙酸乙酯洗涤(2×30毫升)，合并的滤液和洗液分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-4-甲基-戊酸乙酯(0.723克，2.70毫摩尔，53％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(6H，t(apparent)，J＝6.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85-1.93(1H，m)，2.35(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝15.1Hz)，2.45(1H，dd，J1＝4.6Hz，J2＝15.0Hz)，2.87-2.92(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96-7.00(2H，m)，7.28-7.32(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301071
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.095克，0.269毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.113克，0.297毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.059毫升，0.537毫摩尔)顺序加入外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-4-甲基-戊酸乙酯(0.072克，0.269毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物20小时，然后真空浓缩。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(5毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.349毫升，1.08毫摩尔)，反应混合物加热至60℃保持4小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.020克，0.036毫摩尔，13％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝7.2Hz)，2.04-2.09(1H，m)，2.56(1H，d，J＝17.3Hz)，2.95(3H，s)，3.04-3.10(1H，m)，3.38-3.41(1H，m)，4.14(1H，d，J＝15.4Hz)，4.23(2H，d，J＝5.7Hz)，5.15(1H，d，J＝14.7Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，s)，7.35-7.38(2H，m)，7.63(1H，t，J＝5.8Hz)。LC-M(ESI)对C22H25FN4O6S3计算值：556.09，测量值：557.2[M+H+]。 
实施例9：外消旋-N-{3-[6-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301081
a)外消旋-3-环戊基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯 
0℃，在5分钟内将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(10.3毫升a 1.0M溶液in二乙醚，20.6毫摩尔)加入外消旋的3-叔丁氧基羰基氨基-3-环戊基-丙酸(2.65克，10.3毫摩尔)在1∶1的甲醇/苯(130毫升)混合物的溶液中。使产生的黄色溶液在3.5小时内回热至25℃，然后真空浓缩醇。25℃将残余物溶于1，4-二 
Figure BPA00001277580301083
烷(20毫升)，随后加入4.0M盐酸的1，4-二 
Figure BPA00001277580301084
烷溶液(15毫升)。25℃搅拌16小时后，反应混合物真空浓缩，获得粘性油状物。将该油状物溶于甲苯(80毫升)，溶液真空浓缩(重复该过程)。25℃将产生的将残余物溶于甲醇(75毫升)，顺序加入4-氟苯甲醛(1.10毫升，10.3毫摩尔)、乙酸钠(1.69克，20.6毫摩尔)、粉末化/活化的 
Figure BPA00001277580301085
分子筛(2.0克)和氰基氢硼化钠(1.29克，20.5毫摩尔)。25℃搅拌该混合物23小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-3-环戊基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯(0.812克，2.91毫摩尔，28％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16-1.30(1H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.69-1.76(1H，m)，1.81-1.88(1H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.47(1H，dd，J1＝7.0Hz，J2＝14.9Hz)，2.55(1H，dd，J1＝4.6Hz，J2＝14.8Hz)，2.87-2.92(1H，m)，3.68(3H，s)，3.73(1H，d，J＝12.2Hz)，3.81(1H，d，J＝12.1Hz)，6.96-7.00(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[6-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301091
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.089克，0.252毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.104克，0.274毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.055毫升，0.500毫摩尔)顺序加入外消旋-3-环戊基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯(0.070克，0.250毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物18小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(5毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.324毫升，1.00毫摩尔)，反应混合物加热至60℃保持6小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[6-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.018克，0.031毫摩尔，12％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.07-1.17(1H，m)，1.35-1.43(1H，m)，1.45-1.68(3H，m)，1.70-1.76(1H，m)，2.20-2.26(1H，m)，2.47(1H，d，J＝14.1Hz)，2.95(3H，s)，3.06-3.12(1H，m)，3.43-3.47(1H，m)，4.09(1H，d，J＝15.8Hz)，4.23(2H，d，J＝6.3Hz)，5.21(1H，d，J＝14.9Hz)，7.11-7.15(2H，m)，7.21(1H，s)，7.34-7.38(2H，m)，7.62(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H27FN4O6S3计算值：582.11，测量值：583.1[M+H+]。 
实施例10：外消旋-N-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301101
a)外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-2-甲基-丙酸乙酯 
25℃将4-氟苯甲醛(0.622毫升，5.80毫摩尔)，乙酸钠(0.951克，11.6毫摩尔)，粉末化/活化的 
Figure BPA00001277580301103
分子筛(2.0克)和氰基氢硼化钠(0.729克，11.6毫摩尔)顺序加入外消旋的3-氨基-2-甲基-丙酸乙酯盐酸盐(0.972克，5.80毫摩尔)的甲醇溶液(30毫升)。25℃搅拌该混合物20小时，然后通过硅藻土过滤。硅藻土用甲醇洗涤(2×30毫升)，合并的滤液和洗液真空浓缩。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.821克，3.43毫摩尔，59％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，2.63-2.72(2H，m)，2.84-2.91(1H，m)，3.75(1H，d，J＝13.3Hz)，3.79(1H，d，J＝13.4Hz)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.25-7.29(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301111
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.109克，0.308毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.129克，0.339毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.068毫升，0.618毫摩尔)顺序加入外消旋-3-(4-氟-苄基氨基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.074克，0.309毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(4毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.400毫升，1.23毫摩尔)，反应混合物加热至60℃保持4小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；60-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.040克，0.076毫摩尔，25％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.08(3H，d，J＝7.3Hz)，2.84-2.86(1H，m)，2.96(3H，s)，3.17(1H，dd，J1＝13.0Hz，J2＝7.2Hz)，3.55(1H，dd，J1＝5.7Hz，J2＝12.7Hz)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，4.54(1H，d，J＝14.9Hz)，4.69(1H，d，J＝14.8Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.26(1H，s)，7.37(2H，d，J＝14.0Hz)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C20H21FN4O6S3计算值：528.06，测量值：529.2[M+H+]。 
实施例11：N-{3-[5-(4-氟-苄基)-8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301121
a)1-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-环丙烷甲酸甲酯 
Figure BPA00001277580301122
0℃，5分钟内将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(4.41毫升a 1.0M溶液in二乙醚，8.82毫摩尔)加入外消旋的1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙烷羧酸(0.95克，4.41毫摩尔)在1/1甲醇/苯的混合物(30毫升)的溶液中。0℃搅拌产生的黄色溶液1小时，然后真空浓缩醇。25℃，将残余物溶于1，4-二 
Figure BPA00001277580301123
烷(20毫升)，随后加入4.0M盐酸的1，4-二 
Figure BPA00001277580301124
烷溶液(20毫升)。25℃搅拌5小时，反应混合物真空浓缩，获得粘性油状物。将该油状物溶于甲苯(80毫升)，溶液真空浓缩(重复该过程)。25℃将产生的将残余物溶于甲醇(30毫升)，顺序加入4-氟苯甲醛(0.473毫升，4.41毫摩尔)，乙酸钠(0.723克，8.81毫摩尔)，粉末化/活化的 
Figure BPA00001277580301125
分子筛(1.87克)和氰基氢硼化钠(0.554克，8.82毫摩尔)。25℃搅拌该混合物19小时，然后通过硅藻土过滤。硅藻土用甲醇洗涤(2×30毫升)和合并的滤液和洗液真空浓缩。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得1-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-环丙烷甲酸甲酯(0.050克，0.211毫摩尔，5％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.79-0.82(2H，m)，1.26-1.28(2H，m)，2.70(2H，s)，3.66(3H，s)，3.79(2H，s)，6.97-7.01(2H，m)，7.28-7.31(2H，m)。 
b)N-{3-[5-(4-氟-苄基)-8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301131
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.074克，0.209毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.088克，0.231毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.046毫升，0.418毫摩尔)顺序加入1-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-环丙烷甲酸甲酯(0.050克，0.211毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3毫升)。25℃搅拌反应混合物17小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(5毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.271毫升，0.836毫摩尔)，反应混合物加热至60℃保持24小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；60-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)N-{3-[5-(4-氟-苄基)-8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.015克，0.028毫摩尔，13％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.80-0.90(2H，m)，1.20-1.26(2H，m)，2.95(3H，s)，3.31(2H，bs)，4.23(2H，d，J＝6.1Hz)，4.61(2H，s)，7.14-7.18(3H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.61(1H，t，J＝5.4Hz)。LC-M(ESI)对C21H21FN4O6S3计算值：540.06，测量值：541.1[M+H+]。 
实施例12：外消旋-N-{3-[5-苄基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301141
a)外消旋-2-苄基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯 
Figure BPA00001277580301142
于-78℃，5分钟内将氢化二异丁基铝(39毫升1.0M甲苯溶液，39毫摩尔)加入2-苄基-丙二酸二乙酯(4.82克，19.3毫摩尔)的二氯甲烷溶液(45毫升)。在该温度搅拌反应混合物4小时，然后用饱和氯化铵水溶液急冷(33毫升)。除去冷却浴，顺序加入1.0M盐酸水溶液(90毫升)和DL-酒石酸(4.25克)，剧烈搅拌下，在1.5小时内使混合物回热至25℃。然后将两相混合物分配在1.0M盐酸水溶液(350毫升)和二氯甲烷(350毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物(0.96克，4.66毫摩尔，24％)。25℃，将粗产物溶于乙醇(20毫升)，顺序加入4-氟苄基胺(0.532毫升，4.66毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)和氰基氢硼化钠(0.585克，9.31毫摩尔)。25℃搅拌该混合物17小时，然后分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；10-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-苄基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯(0.643克，2.04毫摩尔，44％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.72-2.76(1H，m)，2.81-3.02(4H，m)，3.72(1H，d，J＝13.3Hz)，3.79(1H，d，J＝13.2Hz)，4.11(2H，q，J＝6.9Hz)，6.96-7.00(2H，m)，7.13-7.15(2H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.24-7.28(4H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[5-苄基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301151
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.108克，0.306毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.128克，0.337毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.067毫升，0.609毫摩尔)顺序加入外消旋-2-苄基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯(0.096克，0.304毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物18小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃，将残余物溶于乙醇(4毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.394毫升，1.22毫摩尔)，反应混合物加热至60℃保持20小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[5-苄基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.058克，0.096毫摩尔，32％)，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.46(1H，d，J＝11.1Hz)，2.69-2.78(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，2.95(3H，s)，3.01(1H，d，J＝3.9Hz)，3.28-3.32(1H，m)，4.24(2H，d，J＝5.5Hz)，4.37(1H，d，J＝13.9Hz)，4.66(1H，d，J＝14.9Hz)，6.88-6.90(2H，m)，7.13-7.20(5H，m)，7.28-7.31(2H，m)，7.58(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C26H25FN4O6S3计算值：604.09，测量值：605.4[M+H+]。 
实施例13：外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301161
a)外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-3-甲基-丁酸乙酯 
Figure BPA00001277580301162
浴-78℃，5分钟内将氢化二异丁基铝(38毫升1.0M甲苯溶液，38毫摩尔)加入2-异丙基-丙二酸二乙酯(3.84克，19.0毫摩尔)的二氯甲烷溶液(33毫升)中。于该温度搅拌反应混合物3.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液急冷(33毫升)。除去冷却浴，顺序加入1.0M盐酸水溶液(90毫升)和DL-酒石酸(4.25克)，搅拌剧烈下，在1.5小时内使混合物回热至25℃。将两相混合物分配在1.0M盐酸水溶液(350毫升)和二氯甲烷(350毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物(1.92克，12.14毫摩尔，64％)。25℃，将该粗产物溶于乙醇(40毫升)，顺序加入4-氟苄基胺(1.39毫升，12.2毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)和氰基氢硼化钠(1.52克，24.2毫摩尔)。25℃搅拌该混合物17小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-3-甲基-丁酸乙酯(1.36克，5.09毫摩尔，42％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(6H，d，J＝7.2Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.92-2.01(1H，m)，2.35-2.46(1H，m)，2.73(1H，dd，J1＝3.8Hz，J2＝11.6Hz)，2.90(1H，dd，J1＝10.2Hz，J2＝11.7Hz)，3.74(1H，d，J＝13.2Hz)，3.82(1H，d，J＝13.5Hz)，4.15-4.21(2H，m)，6.97-7.01(2H，m)，7.26-7.30(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301171
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.174克，0.492毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.206克，0.542毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.109毫升，0.990毫摩尔)顺序加入外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-3-甲基-丁酸乙酯(0.132克，0.494毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5毫升)。25℃搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物溶于乙醇(10毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(1.28毫升，3.96毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持38小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.100克，0.180毫摩尔，36％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.73(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.86-1.94(1H，m)，2.35(1H，bs)，2.96(3H，s)，3.33(1H，dd，J1＝3.5Hz，J2＝13.0Hz)，3.55(1H，dd，J1＝5.6Hz，J2＝13.3Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，4.52(1H，d，J＝14.8Hz)，4.68(1H，d，J＝14.6Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.25(1H，s)，7.37-7.41(2H，m)，7.64(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C22H25FN4O6S3计算值：556.09，测量值：557.1[M+H+]。 
实施例14：外消旋-N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301181
a)外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-3，3-二甲基-丁酸乙酯 
Figure BPA00001277580301182
于-78℃，在5分钟内将氢化二异丁基铝(35.2毫升1.0M甲苯溶液，35.2毫摩尔)加入2-叔丁基-丙二酸二乙酯(3.81克，17.6毫摩尔)的二氯甲烷溶液(33毫升)。在该温度搅拌反应混合物3.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液急冷(30毫升)。除去冷却浴，顺序加入1.0M盐酸水溶液(90毫升)和DL-酒石酸(4.25克)。剧烈搅拌，在1.5小时内使混合物回热至25℃。将两相混合物分配在1.0M盐酸水溶液(350毫升)和二氯甲烷(350毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物(2.34克，13.6毫摩尔，77％)。25℃将该粗产物溶于乙醇(40毫升)，顺序加入4-氟苄基胺(1.55毫升，13.6毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)和氰基氢硼化钠(1.71克，27.2毫摩尔)。25℃搅拌该混合物36小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；10-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-3-甲基-丁酸乙酯(1.25克，4.44毫摩尔，33％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.96(9H，s)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.39(1H，dd，J1＝3.5Hz，J2＝11.4Hz)，2.46(1H，dd，J1＝3.9Hz，J2＝9.5Hz)，2.73(1H，dd，J1＝3.7Hz，J2＝11.7Hz)，3.71(2H，d，J＝13.2Hz)，3.78(1H，d，J＝13.4Hz)，4.14-4.20(2H，m)，6.95-7.00(2H，m)，7.22-7.26(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301191
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.164克，0.464毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.195克，0.513毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.102毫升，0.928毫摩尔)顺序加入外消旋2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-3-甲基-丁酸乙酯(0.131克，0.466毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5毫升)。25℃搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(10毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(1.81毫升，5.58毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持84小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；60-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.111克，0.195毫摩尔，42％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(9H，s)，2.36(1H，bs)，2.96(3H，s)，3.44(1H，d，J＝14.3Hz)，3.59(1H，dd，J1＝5.5Hz，J2＝14.2Hz)，4.25(2H，d，J＝6.1Hz)，4.44(1H，d，J＝14.6Hz)，4.79(1H，d，J＝13.9Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.27(1H，s)，7.39-7.42(2H，m)，7.65(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C23H27FN4O6S3计算值：570.11，测量值：571.2[M+H+]。 
实施例15：外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301201
a)外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-戊酸乙酯 
Figure BPA00001277580301202
于-78℃，在5分钟内将氢化二异丁基铝(39.6毫升1.0M甲苯溶液，39.6毫摩尔)加入2-丙基-丙二酸二乙酯(4.00克，19.8毫摩尔)的二氯甲烷溶液(33毫升)。在该温度搅拌反应混合物3.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液急冷(33毫升)。除去冷却浴，顺序加入1.0M盐酸水溶液(90毫升)和DL-酒石酸(4.25克)，在剧烈搅拌下，1.5小时内使混合物回热至25℃。将两相混合物分配在1.0M盐酸水溶液(350毫升)和二氯甲烷(350毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物(1.18克，7.46毫摩尔，38％)。25℃将该粗产物溶于乙醇(20毫升)，顺序加入4-氟苄基胺(0.852毫升，7.46毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)和氰基氢硼化钠(0.937克，14.9毫摩尔)。25℃搅拌该混合物17小时，然后分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-戊酸乙酯(0.703克，2.63毫摩尔，35％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29-1.38(2H，m)，1.44-1.51(1H，m)，1.57-1.64(1H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.68(1H，dd，J1＝4.7Hz，J2＝11.7Hz)，2.86(1H，dd，J1＝9.2Hz，J2＝11.7Hz)，3.74(1H，d，J＝14.0Hz)，3.79(1H，d，J＝13.2Hz)，4.13-4.18(2H，m)，6.96-7.01(2H，m)，7.25-7.29(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.096克，0.272毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.114克，0.300毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.060毫升，0.546毫摩尔)顺序加入外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-戊酸乙酯(0.073克，0.273毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物19小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(12毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.531毫升，1.64毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持48小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；60-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.060克，0.108毫摩尔，39％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.75(3H，t，J＝7.1Hz)，1.08-1.19(2H，m)，1.21-1.28(1H，m)，1.47-1.55(1H，m)，2.53(1H，bs)，2.95(3H，s)，3.18(1H，dd，J1＝3.8Hz，J2＝13.2Hz)，3.55(1H，dd，J1＝4.5Hz，J2＝12.9Hz)，4.24(2H，d，J＝6.5Hz)，4.39(1H，d，J＝14.7Hz)，4.79(1H，d，J＝14.7Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.23(1H，s)，7.36-7.39(2H，m)，7.63(1H，t，J＝5.9Hz)。LC-M(ESI)对C22H25FN4O6S3计算值：556.09，测量值：557.3[M+H+]。 
实施例16：外消旋-N-{3-[5-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301221
a)外消旋-2-环戊基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯 
Figure BPA00001277580301222
于-78℃，在5分钟内将氢化二异丁基铝(41.9毫升1.0M甲苯溶液，41.9毫摩尔)加入2-环戊基-丙二酸二乙酯(4.78克，20.9毫摩尔)的二氯甲烷溶液(45毫升)。在该温度搅拌反应混合物3.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液急冷(33毫升)。除去冷却浴，顺序加入1.0M盐酸水溶液(90毫升)和DL-酒石酸(4.25克)，剧烈搅拌下在1.5小时内使混合物回热至25℃。将两相混合物分配在1.0M盐酸水溶液(350毫升)和二氯甲烷(350毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物(1.67克，9.07毫摩尔，43％)。25℃将该粗产物溶于乙醇(30毫升)，顺序加入4-氟苄基胺(1.04毫升，9.10毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)和氰基氢硼化钠(1.14克，18.1毫摩尔)。25℃搅拌该混合物17小时，然后分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-环戊基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯(1.33克，4.53毫摩尔，50％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10-1.22(2H，m)，1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47-1.79(5H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.75(1H，dd，J1＝3.8Hz，J2＝11.5Hz)，2.88(1H，dd，J1＝10.2Hz，J2＝11.7Hz)，3.72(1H，d，J＝13.3Hz)，3.80(1H，d，J＝14.0Hz)，4.13-4.21(2H，m)，6.96-7.00(2H，m)，7.25-7.28(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[5-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301231
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.120克，0.340毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.142克，0.373毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.075毫升，0.682毫摩尔)顺序加入外消旋-2-环戊基-3-(4-氟-苄基氨基)-丙酸乙酯(0.100克，0.341毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5毫升)。25℃搅拌反应混合物19小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物溶于乙醇(12毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.663毫升，2.04毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持66小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)N-{3-[5-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.036克，0.062毫摩尔，18％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.07-1.12(1H，m)，1.16-1.62(7H，m)，1.76-1.86(1H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.95(3H，s)，3.21(1H，d，J＝14.9Hz)，3.63(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝14.0Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，4.34(1H，d，J＝14.6Hz)，4.85(1H，d，J＝14.2Hz)，7.15-7.19(2H，m)，7.25(1H，s)，7.37-7.40(2H，m)，7.64(1H，t，J＝6.4Hz)。LC-M(ESI)对C24H27FN4O6S3计算值：582.11，测量值：583.1[M+H+]。 
实施例17：外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301241
a)外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-4-甲基-戊酸乙酯 
Figure BPA00001277580301242
于-78℃在5分钟内将氢化二异丁基铝(35.2毫升1.0M甲苯溶液，35.2毫摩尔)加入2-异丁基-丙二酸二乙酯(3.81克，17.6毫摩尔)的二氯甲烷溶液(33毫升)。在该温度搅拌反应混合物4小时，然后用饱和氯化铵水溶液急冷(35毫升)。除去冷却浴，顺序加入1.0M盐酸水溶液(90毫升)和DL-酒石酸(4.25克)，剧烈搅拌下在1.5小时内使混合物回热至25℃。将两相混合物分配在1.0M盐酸水溶液(350毫升)和二氯甲烷(350毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物(2.20克，12.8毫摩尔，73％)。25℃将该粗产物溶于乙醇(40毫升)，顺序加入4-氟苄基胺(1.46毫升，12.8毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)和氰基氢硼化钠(1.61克，25.6毫摩尔)。25℃搅拌该混合物18小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.995克，3.54毫摩尔，28％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝6.2Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54-1.61(1H，m)，2.63-2.68(2H，m)，2.83(1H，dd，J1＝10.2Hz，J2＝12.2Hz)，3.72(1H，d，J＝13.3Hz)，3.77(1H，d，J＝13.2Hz)，4.13-4.18(2H，m)，6.96-7.00(2H，m)，7.23-7.27(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301251
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.133克，0.376毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.157克，0.413毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.083毫升，0.755毫摩尔)顺序加入外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.106克，0.377毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物18小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(10毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.732毫升，2.26毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持22小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.097克，0.170毫摩尔，45％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.73(3H，d，J＝5.5Hz)，0.77(3H，d，J＝5.5Hz)，1.17-1.21(1H，m)，1.31-1.33(2H，m)，2.60(1H，bs)，2.95(3H，s)，3.16(1H，d，J＝13.3Hz)，3.58(1H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝12.5Hz)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，4.34(1H，d，J＝15.0Hz)，4.85(1H，d，J＝14.6Hz)，7.15-7.19(2H，m)，7.25(1H，s)，7.37-7.40(2H，m)，7.64(1H，t，J＝5.9Hz)。LC-M(ESI)对C23H27FN4O6S3计算值：570.11，测量值：571.2[M+H+]。 
实施例18：外消旋-N-{3-[5-乙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301261
a)外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-丁酸乙酯 
Figure BPA00001277580301262
于-78℃，在5分钟内将氢化二异丁基铝(38.4毫升1.0M甲苯溶液，38.4毫摩尔)加入2-乙基-丙二酸二乙酯(3.50克，19.2毫摩尔)的二氯甲烷溶液(35毫升)。在该温度搅拌反应混合物3.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液急冷(35毫升)。除去冷却浴，顺序加入1.0M盐酸水溶液(90毫升)和DL-酒石酸(4.25克)，剧烈搅拌下在1.5小时内使混合物回热至25℃。将两相混合物分配在1.0M盐酸水溶液(350毫升)和二氯甲烷(350毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物(1.64克，11.4毫摩尔，59％)。25℃将该粗产物溶于乙醇(40毫升)，顺序加入4-氟苄基胺(1.30毫升，11.4毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)和氰基氢硼化钠(1.43克，22.8毫摩尔)。25℃搅拌该混合物20小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-丁酸乙酯(0.630克，2.49毫摩尔，22％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52-1.69(2H，m)，2.47-2.54(1H，m)，2.68(1H，dd，J1＝4.7Hz，J2＝11.7Hz)，2.86(1H，dd，J1＝9.2Hz，J2＝11.7Hz)，3.73(1H，d，J＝13.2Hz)，3.77(1H，d，J＝13.2Hz)，4.12-4.20(2H，m)，6.96-7.00(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)。 
b)外消旋-N-{3-[5-乙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301271
25℃，将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.113克，0.320毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.134克，0.352毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.070毫升，0.637毫摩尔)顺序加入外消旋2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-丁酸乙酯(0.081克，0.320毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)。25℃搅拌反应混合物18小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃，将残余物溶于乙醇(10毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.622毫升，1.92毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持18小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(用二乙醚研碎后)外消旋-N-{3-[5-乙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.061克，0.112毫摩尔，35％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.78(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-1.38(1H，m)，1.60-1.66(1H，m)，2.95(3H，s)，3.22(1H，dd，J1＝4.5Hz，J2＝12.1Hz)，3.56(1H，dd，J1＝4.2Hz，J2＝12.8Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，4.45(1H，d，J＝14.7Hz)，4.75(1H，d，J＝14.9Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.25(1H，s)，7.36-7.39(2H，m)，7.64(1H，t，J＝5.0Hz)。LC-M(ESI)对C21H23FN4O6S3计算值：542.08，测量值：543.0[M+H+]。 
实施例19：外消旋-N-{3-[1-环丙基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301281
a)外消旋-2-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-丙二酸二乙酯 
Figure BPA00001277580301282
0℃，15分钟内将2-甲基-丙二酸二乙酯(20.0克，115毫摩尔)的四氢呋喃溶液(50毫升)丁基到氢化钠(2.89克，120毫摩尔)的四氢呋喃溶液(100毫升)。0℃搅拌该清澈反应混合物5分钟，然后在10分钟内加入1-溴-3-甲基-丁-2-烯(18.8克，126毫摩尔)的四氢呋喃溶液(30毫升)。使反应混合物回热至25℃，并在该温度搅拌22小时。用1.0M盐酸水溶液急冷后(20毫升)，混合物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(自填充玻璃柱，梯度洗脱：5-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-丙二酸二乙酯(22.15克，91.4毫摩尔，79％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，1.37(3H，s)，1.62(3H，s)，1.69(3H，s)，2.57(2H，d，J＝7.0Hz)，4.17(4H，q，J＝7.0Hz)，4.99-5.03(1H，m)。 
b)外消旋-2-甲基-2-(3-甲基-丁基)-丙二酸二乙酯 
Figure BPA00001277580301283
25℃将钯碳(4.26克，5％，“50％湿”，Alfa)加入外消旋-2-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-丙二酸二乙酯(12.15克，50.1毫摩尔)的乙酸乙酯溶液(225毫升)。将反应混合物上面的气氛排空并用氢气的气球替换(3个周期)。然后于25℃在氢气氛(3个气球)搅拌反应混合物21小时，然后通过硅藻土过滤。滤液真空浓缩，获得外消旋-2-甲基-2-(3-甲基-丁基)-丙二酸二乙酯(11.91克，48.7毫摩尔，98％)，为无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(6H，d，J＝7.0Hz)，1.07-1.13(2H，m)，1.25(6H，t，J＝6.9Hz)，1.39(1H，s)，1.48-1.57(1H，m)，1.84-1.88(1H，m)，4.13-4.21(2H，m)。 
c)外消旋-2-甲酰基-2，5-二甲基-己酸乙酯 
于-78℃，在10分钟内将氢化二异丁基铝(97.5毫升1.0M甲苯溶液，97.5毫摩尔)加入外消旋-2-甲基-2-(3-甲基-丁基)-丙二酸二乙酯(11.91克，48.7毫摩尔)的二氯甲烷溶液(100毫升)。在该温度搅拌反应混合物4小时，然后用饱和氯化铵水溶液急冷(100毫升)。除去冷却浴，顺序加入1.0M盐酸水溶液(300毫升)和DL-酒石酸(12克)，剧烈搅拌下在2小时内使混合物回热至25℃。将两相混合物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和二氯甲烷(350毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗产物，外消旋-2-甲酰基-2，5-二甲基-己酸乙酯(8.80克，44毫摩尔，90％。 
d)外消旋-2-环丙基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯 
Figure BPA00001277580301292
25℃将环丙基胺(1.00毫升，14.4毫摩尔)，冰醋酸(1.0毫升)，and氰基氢硼化钠(1.82克，29.0毫摩尔)顺序加入粗外消旋-2-甲酰基-2，5-二甲基-己酸乙酯(2.90克，14.5毫摩尔)的乙醇溶液(40毫升)。25℃搅拌该混合物18小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(self-packed glass柱，梯度洗脱：20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-环丙基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯(1.33克，5.51毫摩尔，38％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.00-0.04(2H，m)，0.12-0.16(2H，m)，0.62(6H，d，J＝6.4Hz)，0.76-0.86(1H，m)，0.88(3H，s)，1.00(3H，t，J＝6.9Hz)，1.12-1.25(2H，m)，1.30-1.38(2H，m)，1.82-1.87(1H，m)，2.38(1H，d，J＝11.7Hz)，2.67(1H，d，J＝11.9Hz)，3.86(2H，q，J＝6.9Hz)。 
e)外消旋-N-{3-[1-环丙基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301301
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.148克，0.419毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.175克，0.460毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.092毫升，0.837毫摩尔)顺序加入外消旋2-环丙基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯(0.101克，0.418毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(6毫升)。25℃搅拌反应混合物20小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(12毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.813毫升，2.51毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持26小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-N-{3-[1-环丙基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.109克，0.205毫摩尔，49％)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.70(4H，bs)，0.84-0.86(6H，m)，1.09(3H，s)，1.12-1.15(2H，m)，1.50(2H，bs)，2.81(1H，bs)，2.95(3H，s)，3.27(1H，d，J＝13.5Hz)，4.23(2H，d，J＝5.4Hz)，7.26(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C21H30N4O6S3计算值：530.13，测量值：531.0[M+H+]。 
实施例20：外消旋-N-{3-[1-环丁基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
a)外消旋-2-环丁基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯 
Figure BPA00001277580301312
25℃将环丁基胺(1.23毫升，14.4毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)，and氰基氢硼化钠(1.81克，28.8毫摩尔)顺序加入粗外消旋-2-甲酰基-2，5-二甲基-己酸乙酯(按照实施例19c所述制备；2.88克，14.4毫摩尔)的乙醇溶液(40毫升)。25℃搅拌该混合物18小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(self-packed glass柱，梯度洗脱：20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-环丁基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯(1.76克，6.89毫摩尔，48％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝3.0Hz)，0.88(3H，d，J＝4.0Hz)，0.99-1.07(1H，m)，1.17(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42-1.68(4H，m)，2.43(1H，d，J＝11.7Hz)，2.73(1H，d，J＝11.7Hz)，3.15-3.23(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)。 
b)外消旋-N-{3-[1-环丁基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301321
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.266克，0.753毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.314克，0.826毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.165毫升，1.50毫摩尔)顺序加入外消旋-2-环丁基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯(0.192克，0.752毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8毫升)。25℃搅拌反应混合物22小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(12毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(1.46毫升，4.51毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持24小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-N-{3-[1-环丁基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.095克，0.174毫摩尔，23％)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.82-0.86(6H，m)，0.94-0.99(1H，m)，1.04(3H，s)，1.07-1.23(5H，m)，1.40-1.54(2H，m)，1.65-1.70(1H，m)，2.07(1H，bs)，2.19-2.26(1H，m)，2.95(3H，s)，3.26-3.31(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.99-4.06(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.1Hz)，7.27(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C22H32N4O6S3计算值：544.15，测量值：545.1[M+H+]。 
实施例21：外消旋-N-{3-[1-环戊基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
a)外消旋-2-环戊基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯 
Figure BPA00001277580301332
25℃将环戊基胺(1.49毫升，15.1毫摩尔)，冰醋酸(1.5毫升)和氰基氢硼化钠(1.90克，30.2毫摩尔)顺序加入粗外消旋-2-甲酰基-2，5-二甲基-己酸乙酯(按照实施例19c所述制备；3.02克，15.1毫摩尔)的乙醇溶液(45毫升)。25℃搅拌该混合物18小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(self-packed glass柱，梯度洗脱：20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-2-环戊基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯(1.60克，5.94毫摩尔，39％)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(6H，d，J＝6.9Hz)，1.01-1.06(1H，m)，1.16(3H，s)，1.27(3H，t，J＝6.9Hz)，1.27-1.33(4H，m)，1.43-1.64(8H，m)，2.51(1H，d，J＝11.7Hz)，2.79(1H，d，J＝11.7Hz)，2.96-3.02(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)。 
b)外消旋-N-{3-[1-环戊基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301333
25℃将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.274克，0.775毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.324克，0.853毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.171毫升，1.55毫摩尔)顺序加入外消旋-2-环戊基氨基甲基-2，5-二甲基-己酸乙酯(0.209克，0.776毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8毫升)。25℃搅拌反应混合物22小时，然后真空浓缩醇。残余物分配在1.0M盐酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(2×100毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。25℃将残余物溶于乙醇(15毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(1.51毫升，4.66毫摩尔)，加热反应混合物至70℃保持24小时。冷却至25℃后，反应混合物分配在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)中。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；40-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得外消旋-N-{3-[1-环戊基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.032克，0.057毫摩尔，7％)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.83-0.86(6H，m)，0.88-0.91(1H，m)，1.01(3H，s)，1.08-1.17(6H，m)，1.23-1.30(2H，m)，1.41-1.51(3H，m)，1.95-2.01(1H，m)，2.95(3H，s)，3.17-3.21(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.99-4.05(1H，m)，4.23(2H，d，J＝5.4Hz)，7.24(1H，s)，7.64(1H，bs)。LC-M(ESI)对C23H34N4O6S3计算值：558.16，测量值：559.1[M+H+]。 
实施例22：(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.0 2，7 .0 9，11 ]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301341
将(二-内)7{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-甲酸甲酯(0.1克，0.43毫摩尔，按照WO08124450A1中所述制备)溶解于甲醇(4毫升)。加入乙酸钠 (0.071克，0.86毫摩尔)，然后加入4-氟苯甲醛(0.053克，0.43毫摩尔)的甲醇溶液。于25℃振摇混合物15分钟。加入氰基氢硼化钠(0.054克，0.86毫摩尔)，25℃振摇混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2毫升)，振摇混合物1小时。将产生的悬液分配在乙酸乙酯(8毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(4毫升)中。有机相真空浓缩，获得稠的油状物，将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.152克，0.43毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.124克，0.645毫摩尔。25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.6毫升，2.16毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。 
冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)。产生的固体用二乙醚研碎，过滤，真空干燥，获得(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.012克，0.02毫摩尔，4.7％)为灰白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.31-0.39(1H，m)，0.58-0.63(1H，m)，0.81-0.87(2H，m)，1.12-1.23(1H，m)，1.25-1.40(3H，m)，2.28-2.31(1H，m)，2.51-2.53(1H，m)，2.95(3H，s)，3.18-3.29(1H，m)，3.79(1H，d，J＝10.9Hz)，4.24(2H，d，J＝5.5Hz)，4.46(1H，d，J＝15.8Hz)，4.95(1H，d，J＝14.8Hz)，7.14(2H，t，J＝9.1Hz)，7.27(1H，s)，7.37(2H，dd，J1＝8.8Hz，J2＝5.4Hz)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C26H27FN406S3计算值：606.10，测量值：607.0[M+H+]。 
实施例23：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.0 2，7 .0 9，11 ]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301361
将(二-外)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-甲酸甲酯(0.1克，0.43毫摩尔，按照WO08124450A1中所述制备)溶解于甲醇(4毫升)。加入乙酸钠(0.071克，0.86毫摩尔)，然后加入4-氟苯甲醛(0.053克，0.43毫摩尔)的甲醇溶液。25℃振摇混合物15分钟。加入氰基氢硼化钠(0.054克，0.86毫摩尔)，25℃振摇混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2毫升)，振摇混合物1小时。产生的悬液分配在乙酸乙酯(8毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(4毫升)。有机相真空浓缩，获得稠的油状物，将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.152克，0.43毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.124克，0.645毫摩尔.25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.6毫升，2.16毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。 
冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)。产生的固体用二乙醚研碎，过滤，真空干燥，获得(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.011克，0.018毫摩尔，4.2％)为灰白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.43-0.48(1H，m)，0.71-0.75(1H，m)，0.84-0.91(1H，m)，1.05-1.12(2H，m)，1.16-1.31(3H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.96(3H，s)，3.21-3.31(1H，m)，3.81(1H，d，J＝12.0Hz)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，4.96(1H，d，J＝15.0Hz)，7.14(2H，t，J＝8.7Hz)，7.29(1H，s)，7.38(2H，dd，J1＝7.7Hz，J2＝5.6Hz)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C26H27FN4O6S3计算值：606.10，测量值：606.9[M+H+]。 
实施例24：(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.0 2，7 .0 9，11 ]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301371
将(二-内)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-甲酸甲酯(0.1克，0.43毫摩尔，按照WO08124450A1中所述制备)溶解于甲醇(4毫升)。加入乙酸钠(0.071克，0.86毫摩尔)，然后加入3，3-二甲基丁醛(0.043克，0.43毫摩尔)的甲醇溶液。25℃振摇混合物15分钟。加入氰基氢硼化钠(0.054克，0.86毫摩尔)，25℃振摇混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2毫升)，振摇混合物1小时。产生的悬液分配在乙酸乙酯(8毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(4毫升)中。有机相真空浓缩，获得稠的油状物，将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.152克，0.43毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.124克，0.645毫摩尔.25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.6毫升，2.16毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。 
冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)。产生的固体用二乙醚研碎，过滤，真空干燥，获得N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.026克，0.045毫摩尔，10％)为灰白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.34-0.41(1H，m)，0.62-0.68(1H，m)，0.78-0.90(3H，m)，0.94(9H，s)，1.22-1.33(1H，m)，1.33-1.44(3H，m)，1.58-1.71(1H，m)，2.26-2.32(1H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.95(3H，s)，3.16-3.25(2H，m)，3.56(1H，dt，J1＝12.7Hz，J2＝4.9Hz)，3.89(1H，d，J＝10.2Hz)，4.23(2H，d，J＝6.4Hz)，7.28 (1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C25H34N4O6S3计算值：582.16，测量值：583.1[M+H+]。 
实施例25：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.0 2，7 .0 9，11 ]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301381
将(二-外)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}三环[3.2.2.02，4]壬-8-烯-6-甲酸甲酯(0.1克，0.43毫摩尔，按照WO08124450A1中所述制备)溶解于甲醇(4毫升)。加入乙酸钠(0.071克，0.86毫摩尔)，然后加入3，3-二甲基丁醛(0.043克，0.43毫摩尔)的甲醇溶液。25℃振摇混合物15分钟。加入氰基氢硼化钠(0.054克，0.86毫摩尔)，25℃振摇混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2毫升)，振摇混合物1小时。产生的悬液分配在乙酸乙酯(8毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(4毫升)。有机相真空浓缩，获得稠的油状物，将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.152克，0.43毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.124克，0.645毫摩尔。25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.6毫升，2.16毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。 
冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)。产生的固体用二乙醚研碎，过滤，真空干燥，获得(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.036克，0.062毫摩尔，14.4％)为灰白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.47-0.52(1H，m)，0.74-0.79(1H，m)，0.94(9H，s)，0.97-1.02 (1H，m)，1.09-1.43(6H，m)，1.54-1.70(1H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.88-3.25(5H，m)，3.55(1H，dt，J1＝12.5Hz，J2＝4.8Hz)，3.91(1H，d，J＝11.1Hz)，4.24(2H，d，J＝5.2Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C25H34N4O6S3计算值：582.16，测量值：583.0[M+H+]。 
实施例26：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环丁基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
将(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基)-甲磺酸酯(0.15克，0.36毫摩尔，按照WO08124450A1中所述制备)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)。加入甲苯-4-磺酸2-环丁基-乙酯(0.182克，0.72毫摩尔)，然后加入三乙胺(0.109克，1.08毫摩尔)和碘化钾(约0.05克，0.03毫摩尔)。75℃振摇混合物40小时。冷却后，加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.127克，0.36毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.104克，0.54毫摩尔.25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.145克，1.44毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。 
冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)。产生的固体用二乙醚研碎，过滤，真空干燥，获得N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环丁基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.013克，0.023毫摩尔，6.5％)为灰白色粉末。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ：1.25-1.31(1H，m)，1.42-1.66(8H，m)，1.75-1.85(3H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.50-2.53(1H，m)，2.57-2.62(1H，m)，2.88-3.01(4H，m)，3.54-3.66(2H，m)，4.23(2H，d，J＝6.4Hz)，7.27(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C23H30N4O6S3计算值：554.1，测量值：555.2[M+H+]。 
实施例27：(外消旋-顺)-N-[3-(1-环丁基氨基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301401
a)(外消旋-顺)-N-{3-[1-(Allyl-环丁基-氨基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
将(外消旋-顺)-2-(N’-Allyl-N’-环丁基-肼基)-环戊烷甲酸乙酯(1.6克，6.2毫摩尔，按照WO2008/073982中所述制备)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；2.52克，7.12毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(2.05克，10.7毫摩尔)和N-甲基吗啉(1.44克，14.26毫摩尔)。25℃搅拌混合物16小时。反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取(3×60毫升)。合并有机层，用饱和盐水溶液洗涤(40毫升)。 
产生的溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，获得金色油状物。将油状物溶解于乙醇(40毫升)。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(6.73毫升，18毫摩尔)。于80℃搅拌反应16小时。反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。有机层进一步用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)、饱和盐水溶液(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，获得透明油状物。通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)获得所需产物(外消旋-顺)-N-{3-[1-(allyl-环丁基-氨基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.94克，1.69毫摩尔，27％)，为金色脆性泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.51-1.72(4H，m)，1.75-2.02(8H，m)，2.96(3H，s)，3.02-4.11(5H，m)，4.24(2H，d，J＝6.1Hz)，5.02-5.11(1H，m)，5.15-5.27(1H，m)，5.78-5.93(1H，m)，7.29(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。 
b)(外消旋-顺)-N-[3-(1-环丁基氨基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301411
将(外消旋-顺)-N-{3-[1-(Allyl-环丁基-氨基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.3克，0.54毫摩尔)溶解于二氯甲烷(25毫升)。溶液脱气，回充氮气。顺序加入四(三苯基膦)钯(0)(0.063毫克，0.054毫摩尔)和N，N’-二甲基巴比妥酸(0.252g毫克，1.62毫摩尔)。35℃搅拌反应18小时。混合物冷却至25℃，真空浓缩。通过预备-HPLC纯化[Column Luna 5μC18(2) 
Figure BPA00001277580301412
AXIA 150×21.2毫米，5微米，以30毫升/分钟流速25％-100％在12分钟内，0.05％三氟乙酸的乙腈溶液/0.05％三氟乙酸的水溶液]，获得所需产物(外消旋-顺)-N-[3-(1-环丁基氨基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺 (0.063克，0.122毫摩尔，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.52-1.70(4H，m)，1.82-2.13(8H，m)，2.95(3H，s)，3.17-3.27(1H，m)，3.55(1H，quintet，J＝8.0Hz)，3.96-4.02(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，7.27(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C19H25N5O6S3计算值：515.1，测量值：516.1[M+H+]。 
实施例28：N-{3-[5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二噻-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301421
a)2-(3-甲基-丁基)-6-噻吩-2-基-2H-哒嗪-3，5-二酮 
将5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯(0.3克，0.892毫摩尔，按照WO06066079A2中所述制备)溶解于1，4-二 
Figure BPA00001277580301423
烷(10毫升)，加入1.0M盐酸水溶液(10毫升)。于100℃在密封管内搅拌混合物4小时。冷却后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。将油状物溶解于二氯甲烷(15毫升)，通过硅胶短柱(Merck硅胶60，40-63微米)，用乙酸乙酯洗脱。浓缩后，获得所需产物2-(3-甲基-丁基)-6-噻吩-2-基-2H-哒嗪-3，5-二酮(0.215克，0.814毫摩尔)，为稠的油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.91(6H，d，J＝6.2Hz)，1.49-1.61(3H，m)，4.03(2H，t，J＝7.1Hz)，6.09(1H，s)，7.10(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝0.0Hz)，7.58(1H，d，J＝5.4Hz)，7.77(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝1.6Hz)，12.02(1H，s)。 
b)N-{3-[5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301431
将2-(3-甲基-丁基)-6-噻吩-2-基-2H-哒嗪-3，5-二酮(0.215克，0.814毫摩尔)和四氟硼酸(2-甲基硫烷基-亚甲基)-甲基-锍盐(按照WO 2008/011337中所述制备；0.79克，3.26毫摩尔)混合。加入1，4-二 烷(1.06毫升)和吡啶(0.15毫升)。混合物于100℃加热1小时，同时搅拌。冷却后，混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水(15毫升)、饱和盐水溶液(15毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶短柱(Merck硅胶60，40-63微米；用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)。浓缩后，获得4-(二-甲基硫烷基-亚甲基)-2-(3-甲基-丁基)-6-噻吩-2-基-2H-哒嗪-3，5-二酮(0.06克，0.163毫摩尔)，为橙色固体。固体与2-氨基-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-3-磺酸酰胺(0.07克，0.245毫摩尔)混合。加入甲苯(5毫升)和1，4-二 
Figure BPA00001277580301433
烷(10毫升)，100℃在密封小瓶中搅拌混合物2小时。冷却后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需产物N-{3-[5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.018克，0.032毫摩尔，10％)as a light橙色powder.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.95(6H，d，J＝6.2Hz)，1.57-1.69(3H，m)，2.97(3H，s)，4.13(2H，t，J＝7.1Hz)，4.27(2H，d，J＝5.5Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.31(1H，s)，7.64-7.69(2H，m)，7.89(1H，d，J＝4.0Hz)。LC-M(ESI)对C20H23N5O6S4计算值：557.05，测量值：558.0[M+H+]。 
实施例29：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301441
将(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基)-甲磺酸酯(0.3克，0.72毫摩尔，按照WO08124450A1中所述制备)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)。加入甲苯-4-磺酸1-三氟甲基-环丙基甲酯(0.424克，1.44毫摩尔)，然后加入三乙胺(0.218克，2.16毫摩尔)和碘化钾(约0.05克，0.03毫摩尔)。75℃振摇混合物40小时。冷却后，加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.254克，0.72毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.208克，1.08毫摩尔.25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.290克，2.88毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(6毫升)和1.0M盐酸水溶液(10毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(5毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)。产生的固体用二乙醚研碎，过滤，真空干燥，获得N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.006克，0.01毫摩尔，1.4％)为灰白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.79-0.92(3H，m)，1.00-1.21(3H，m)，1.37-1.60(4H，m)，2.49-2.56(2H，m)，2.88(3H，s)，2.97(1H，d，J＝9.6Hz)，3.03(1H，d，J＝15.3Hz)，3.67(1H，d，J＝9.3Hz)，4.17(2H，d，J＝6.2Hz)，4.53(1H，d，J＝15.6Hz)，7.21(1H，s)，7.59(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI-负模式)对C22H25F3N4O6S3计算值：594.09，测量值：593.25[M-H]。 
实施例30：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环戊基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301451
将(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基)-甲磺酸酯(0.15克，0.36毫摩尔，按照WO08124450A1中所述制备)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)。加入甲苯-4-磺酸2-环戊基-乙酯(0.193克，0.72毫摩尔)，然后加入三乙胺(0.109克，1.08毫摩尔)和碘化钾(约0.05克，0.03毫摩尔)。75℃振摇混合物40小时。冷却后，加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.127克，0.36毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.104克，0.54毫摩尔.25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.145克，1.44毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)。产生的固体用二乙醚研碎，过滤，真空干燥，获得N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环戊基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.015克，0.026毫摩尔，7.2％)为灰白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.11-1.18(1H，m)，1.18-1.27(1H，m)，1.27-1.34(1H，m)，1.42-1.66(10H，m)，1.67-1.81(4H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.61-2.63(1H，m)，2.96-3.11(5H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H32N4O6S3计算值：568.1，测量值：569.3[M+H+]。 
实施例31：N-{3-[4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301461
a)2-甲基-2-(3-甲基-丁基)-丙二酸二乙酯 
Figure BPA00001277580301462
25℃，氮气氛中搅拌异戊基丙二酸二乙酯(2.31克，10毫摩尔)在6∶2的无水N，N-二甲基甲酰胺/二乙醚混合物(8毫升)中的溶液，用60％氢化钠的油分散体处理(480毫克，12毫摩尔)。搅拌反应混合物直到氢气逸出停止。然后通过注射器滴加碘甲烷(1.87毫升，30毫摩尔)对反应处理，25℃搅拌3小时。反应用1.0M盐酸水溶液(30毫升)猝灭，用二乙醚(2×50毫升)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)和饱和盐水溶液(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得所需的产物2-甲基-2-(3-甲基-丁基)-丙二酸二乙酯(2.09克，8.56毫摩尔，85％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(d，6H，J＝6.9Hz)，1.06-1.12(m，2H)，1.24(t，6H，J＝7.0Hz)，1.38(s，3H)，1.51(septet，1H，J＝6.6Hz)，1.82-1.87(m，2H)，4.12-4.20(m，4H)。LC-M(ESI)对C13H24O4计算值：244.17，测量值：245.3[M+H+]。 
b)2-甲酰基-2，5-二甲基-己酸乙酯 
Figure BPA00001277580301463
-78℃在氮气氛下搅拌2-甲基-2-(3-甲基-丁基)-丙二酸二乙酯(500毫克，2.05毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液(4毫升)，通过注射器在15分钟内滴加1.0M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(4.1毫升，4.1毫摩尔)。-78℃搅拌反应4小时，顺序用饱和氯化铵水溶液(3毫升)和4％盐酸水溶液(3毫升)猝灭。产生的凝胶状悬液回热至25℃，通过烧结的玻璃漏斗过滤。滤液真空浓缩。产生的粗油状物通过快速柱色谱纯化 (Teledyne Isco RediSep柱；0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)获得所需的产物2-甲酰基-2，5-二甲基-己酸乙酯(150毫克，0.75毫摩尔，36％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(d，6H，J＝6.9Hz)，1.07-1.15(m，2H)，1.23-1.26(m，3H)，1.28(s，3H)，1.52(septet，1H，J＝6.6Hz)，1.83-1.92(m，2H)，4.21(q，2H，J＝6.9Hz)，9.69(s，1H)。 
c)2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-2，5-二甲基-己酸乙酯 
2-甲酰基-2，5-二甲基-己酸乙酯(300毫克，1.50毫摩尔)的乙醇溶液(5毫升)和苯胺(140毫克，1.50毫摩尔)用冰醋酸处理(0.172毫升，3.00毫摩尔)，然后用氰基氢硼化钠(189毫克，3.00毫摩尔)处理。58℃搅拌反应4小时，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(2×20毫升)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗油状物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)获得所需的产物2-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-2，5-二甲基-己酸乙酯(307毫克，1.11毫摩尔，74％)，为亮黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89-0.92(6H，m)，1.08-1.21(2H，m)，1.24-1.28(7H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.69-1.77(1H，m)，3.13(1H，d，J＝12.6Hz)，3.37(1H，d，J＝11.7Hz)，4.12-4.20(2H，m)，6.66-6.73(3H，m)，7.16(2H，dd，J1＝7.8Hz，J2＝7.8Hz)。 
d)N-{3-[4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301472
将2，5-二甲基-2-苯基氨基甲基-己酸乙酯(0.10克，0.36毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.127克，0.36毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.083克，0.43毫摩尔)。25℃搅拌该混合物5小时。真空除去溶剂，然后再溶于乙醇。将21重量％乙醇钠的乙醇溶液(806微升，2.16毫摩尔)加入混合物，60℃搅拌16小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。该油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)。有机相直接加到预填充的RediSep硅胶柱，通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)获得所需的产物N-{3-[4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.079克，0.1401毫摩尔，39％)，为灰白色粉末。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.90(6H，d，J＝8.0Hz)，1.25-1.38(2H，m)，1.49-1.59(1H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.08(3H，s)，2.96(3H，s)，3.78-3.85(2H，m)，4.44(2H，d，J＝6.1Hz)，6.42(1H，t，J＝6.3Hz)，7.31-7.48(6H，m)。LC-M(ESI)对C24H30N4O6S3计算值：566.13，测量值：567.2[M+H+]。 
实施例32：(外消旋-二-外，二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.1.0 2，7 .0 9，11 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301481
a)(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-7-烯-酮 
Figure BPA00001277580301482
标题化合物在Tetrahedron 1984，40，12，2385-2395，Synlett 2000，1，67-68and Chem.Commun.2006，14，1548-1550中报道。 
干氮气的惰性气氛中，向二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(36.86克，0.40摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入固体无水碳酸钠(6.36克，60.0毫摩尔)。 将搅拌的悬液冷却至0℃，在20分钟内缓慢滴加异氰酸氯磺酰酯(56.61克，0.40摩尔)。混合物保持0℃2小时，逐渐回热至25℃，继续搅拌12小时。此时，混合物用二氯甲烷(40毫升)稀释，0℃滴加至剧烈搅拌的亚硫酸钠(145.6克)、磷酸氢二钠(163克)、水(700毫升)和氯仿(580毫升)。分离含水层后，用二氯甲烷洗涤(2×175毫升)。合并有机层，用水(100毫升)、饱和盐水溶液(100毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，获得所需的产物(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-7-烯-酮(45.9克，0.34摩尔，85％)为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66(1H，d，J＝9.7Hz)，1.82(1H，d，J＝10.2Hz)，2.89-2.91(1H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.06(1H，dd，J1＝3.9Hz，J2＝1.5Hz)，3.51(1H，d，J＝3.8Hz)，5.97(1H，bs)，6.13(1H，dd，J1＝5.5Hz，J2＝3.1Hz)，6.25(1H，dd，J1＝5.3Hz，J2＝3.2Hz)。 
b)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-7-烯-4-酮 
Figure BPA00001277580301491
将(外消旋-二-外)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-7-烯-酮(0.676克，5.0毫摩尔)，4-氟苄基溴(1.04克，5.5毫摩尔)和硫酸氢四丁基铵(0.17克，0.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(8毫升)，冷却至0℃。剧烈搅拌溶液，在30分钟内滴加50％氢氧化钠水溶液(7.6毫升)。两相混合物回热至25℃并再搅拌3小时。加入水(19毫升)，进行层分离。含水层进一步用二氯甲烷萃取(2×5毫升)。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，获得稠的黄色油状物。将乙酸乙酯加入该油状物，沉淀淡黄色固体。固体过滤，用乙酸乙酯洗涤。乙酸乙酯溶液真空浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需的产物(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-7-烯-4-酮(0.756克，3.1毫摩尔，62％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53-1.60(2H，m)，2.69(1H，s)，2.96(1H，s)，3.02(1H，d，J＝3.8Hz)，3.38(1H，d，J＝3.8Hz)，4.19(1H，d，J＝14.8Hz)，4.47(1H，d，J＝14.8Hz)，6.01(1H，dd，J1＝5.6Hz，J2＝5.5Hz)，6.22(1H，dd，J1＝5.3Hz，J2＝5.3Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)。 
c)(外消旋-二-外，二-外)-3-(4-氟-苄基)-3-氮杂-四环[4.3.1.02，5.07.9]癸-4-酮 
在具有橡胶塞的Erlenmeyer烧瓶中将(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-3-氮杂-三环[4.2.1.02，5]壬-7-烯-4-酮(0.467克，1.92毫摩尔)溶解于无水二乙醚(8毫升)。加入乙酸钯(9.0毫克，40微米ol)，将混合物冷却至0℃。向该搅拌混合物中小心滴加重氮甲烷在二乙醚的冰冷溶液(5.76毫摩尔，由N-甲基-N-硝基-N-硝基胍和50％氢氧化钾水溶液制备)。0℃搅拌该黄色溶液2小时。通过温和氮气流蒸发所有过量的重氮甲烷。溶液进一步真空浓缩，残余物通过硅胶短柱过滤(Merck硅胶60，40-63微米)。胶用10-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤，收集洗出液并真空浓缩，获得所需的产物(外消旋-二-外，二-外)-3-(4-氟-苄基)-3-氮杂-四环[4.3.1.02，5.07.9]癸-4-酮(定量产量)为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27(1H，quartet，J＝7.1Hz)，0.59-0.64(1H，m)，0.67(1H，dt，J1＝6.3Hz，J2＝3.1Hz)，0.74-0.79(1H，m)，0.90(2H，quartet，J＝11.4Hz)，2.21(1H，s)，2.50(1H，t，J＝1.5Hz)，3.17-3.18(1H，m)，3.44(1H，d，J＝4.1Hz)，4.15(1H，d，J＝14.8Hz)，4.40(1H，d，J＝14.8Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.22-7.27(2H，m)。 
d)(外消旋-二-外，二-外)-7-(4-氟-苄基氨基)-三环[3.2.1.02，4]辛烷-6-甲酸乙酯 
Figure BPA00001277580301502
(外消旋-二-外，二-外)-3-(4-氟-苄基)-3-氮杂-四环[4.3.1.02，5.07.9]癸-4-酮(0.257克，1.0毫摩尔)溶解于无水乙醇(2毫升)并冷却至0℃。向该溶液中加入2.5M盐酸的乙醇溶液(0.8毫升)。薄层层析(Merck硅胶60，40-63微米；50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明，在25℃然后40℃搅拌混合物2小时后存在起始物质。逸出加入4.0M盐酸的1，4-二 
Figure BPA00001277580301503
烷溶液(2×0.25毫升)，60℃搅拌该混合物14小时。薄层层析(Merck硅胶60，40-63微米；50％乙酸乙酯的己烷溶液)和LC-MS显示，几乎所有起始物质消耗，形成氨基酯。溶液真空浓缩，加入二乙醚(7毫升)。该盐酸盐不能固化，因此该油状残余物被吸收在过量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤几次。水层用乙酸乙酯.反萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，获得所需的产物(外消旋-二-外，二-外)-7-(4-氟-苄基氨基)-三环[3.2.1.02，4]辛烷-6-甲酸乙酯，为约95 ％的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.14(1H，quartet，J＝6.8Hz)，0.56-0.59(1H，m)，0.69(1H，d，J＝2.9Hz)，0.71(1H，d，J＝3.0Hz)，0.94(1H，d，J＝11.8Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(1H，d，J＝11.6Hz)，2.33(1H，s)，2.46(1H，s)，2.72(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz)，3.08(1H，d，J＝7.8Hz)，3.68(1H，s)，3.70(1H，d，J＝11.1Hz)，3.81(1H，d，J＝13.4Hz)，4.14(2H，quartet，J＝7.0Hz)，6.98(2H，t，J＝8.9Hz)，7.23-7.29(2H，m)。LC-M(ESI)对C18H22FNO2计算值：303.16，测量值：304.2[M+H+]。 
e)(外消旋-二-外，二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.1.02，7.09，11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301511
在干氮气氛下(外消旋-二-外)-7-(4-氟-苄基氨基)-三环[3.2.1.02，4]辛烷-6-甲酸乙酯(0.135克，0.44毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.4毫升)。向搅拌的溶液中加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.157克，0.44毫摩尔)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.128克，0.67毫摩尔)。1小时后，加入三乙胺(0.27克，2.67毫摩尔)，将搅拌的混合物加热至75℃总共保持32小时。将该深色混合物冷却至25℃，加入1.0M盐酸水溶液(12毫升)，之后形成棕色固体。将固体过滤，也用水洗涤，空气干燥，通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)获得所需的产物(外消旋-二-外，二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.1.02，7.09，11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.20克，0.34毫摩尔，77％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.16(1H，quartet，J＝6.8Hz)，0.51-0.53(1H，m)，0.74-0.79(2H，m)，0.93-1.05(2H，m)，2.54(1H，s)，2.66(1H，s)，2.96(3H，s)，3.05(1H，d，J＝9.5Hz)，3.31(1H，bs)，3.57(1H，d，J＝9.3Hz)，4.24(2H，d，J＝6.0Hz)，4.42(1H，d，J＝14.8 Hz)，4.95(1H，d，J＝15.0Hz)，7.15(2H，t，J＝8.8Hz)，7.26(1H，s)，7.32-7.36(2H，m)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C25H25FN4O6S3计算值：592.09，测量值：593.2[M+H+]。 
实施例33：环丙磺酸{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-酰胺
a)(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯 
25℃向2-氨基-4-甲氧基甲氧基甲基-噻吩-3-磺酸酰胺(0.76克，3.01毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)中加入3，3-二乙氧基-丙烯酸乙酯(0.68克，3.61毫摩尔)。70℃搅拌反应5显示，然后将三乙胺(1.68毫升，12.04毫摩尔)加入混合物。70℃搅拌反应过夜。然后冷却至25℃，用乙酸乙酯(10毫升)稀释，用1.0M盐酸水溶液(10毫升)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)获得所需的产物(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯(0.55克，1.57毫摩尔，52％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.42(3H，s)，3.68(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.76(2H，s)，4.80(2H，s)，7.00(1H，s)，8.00(1H，s)。 
b)(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸 
Figure BPA00001277580301531
向(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸乙酯(0.54克，1.55毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5毫升)和水(5毫升)中加入一水合氢氧化锂(0.33克，7.75毫摩尔)。25℃搅拌反应1小时，然后冷却至0℃。通过加入6.0M盐酸水溶液使反应终止，直到pH为1-2。产生的混合物用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供粗产物(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(0.39克，1.21毫摩尔，78％)，该粗产物无需进一步纯化可用于下一步骤。 
c)(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮 
Figure BPA00001277580301532
向(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(0.38克，1.20毫摩尔)和(1S，2R，3S，4R)-3-(4-氟-苄基氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(0.42克，1.44毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)中加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.34克，1.80毫摩尔)。25℃搅拌反应15分钟，然后加入三乙胺(1毫升，7.20毫摩尔)。然后75℃搅拌反应过夜。将反应冷却至25℃，用1.0M盐酸水溶液(5毫升)使反应终止。产生的混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)获得所需的产物(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.44克，0.80毫摩尔，67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18-1.78(6H，m)，2.55-2.56(1H，m)，2.82-2.86(2H，m)，3.45(3H， s)，4.21(1H，d，J＝15.6Hz)，4.79(2H，s)，4.82(2H，s)，5.15(1H，d，J＝15.2Hz)，7.00-7.07(3H，m)，7.20(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)。 
d)(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-羟基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮 
Figure BPA00001277580301541
向(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-甲氧基甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.42克，0.76毫摩尔)的二 
Figure BPA00001277580301542
烷溶液(3毫升)中加入4.0M盐酸的二 
Figure BPA00001277580301543
烷溶液(9毫升)。25℃搅拌反应2小时，然后真空浓缩获得粗产物，(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-羟基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.38克，0.76毫摩尔，100％)，该粗产物无需进一步纯化可用于下一步骤。 
e)5-(7-叠氮甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮 
Figure BPA00001277580301544
0℃向(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-(7-羟基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.38克，0.76毫摩尔)的二氯甲烷溶液(9毫升)中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.60毫升，4.03毫摩尔)和二苯基磷酰基氮化物(diphenylphosphoryl azide)(0.84毫升，3.88毫摩尔)。25℃搅拌反应过夜。用1.0M盐酸水溶液(10毫升)使反应终止。产生的混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并有机层，用硫 酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-1％甲醇的二氯甲烷溶液)获得所需的产物(1R，2S，7R，8S)-5-(7-叠氮甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.21克，0.40毫摩尔，52％)，为白色固体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18-1.78(6H，m)，2.56-2.57(1H，m)，2.82-2.87(2H，m)，3.47(1H，d，J＝9.6Hz)，4.21(1H，d，J＝14.8Hz)，4.67(2H，s)，5.15(1H，d，J＝14.4Hz)，7.00-7.07(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.32-7.36(1H，m)。 
f)(1R，2S，7R，8S)-5-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮 
Figure BPA00001277580301551
向(1R，2S，7R，8S)-5-(7-叠氮甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.10克，0.19毫摩尔)的乙醇溶液(6毫升)和乙酸乙酯(3毫升)中加入10％钯碳(10毫克)。混合物脱气，在氢气氛(气球)中搅拌过夜。产生的混合物用N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)稀释，通过硅藻土垫过滤。有机物真空浓缩获得粗产物，(1R，2S，7R，8S)-5-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(95毫克，0.19毫摩尔，100％)，该粗产物无需进一步纯化可用于下一步骤。 
g)环丙磺酸{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-酰胺 
0℃向(1R，2S，7R，8S)-5-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.10克，0.20毫摩尔)的二氯甲烷溶液(3毫升)加入三乙胺(56微升，0.40毫摩尔)和环丙烷磺酰氯(23微升，0.22毫摩尔)。0℃搅拌反应30分钟，然后预25℃搅拌2小时。反应用水(10毫升)猝灭。产生的混合物用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-1％甲醇的二氯甲烷溶液)获得所需的产物环丙磺酸{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-酰胺(0.10克，0.17毫摩尔，84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.15-1.78(10H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.56-2.58(1H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.48(1H，d，J＝9.2Hz)，4.21(1H，d，J＝15.6Hz)，4.51(2H，d，J＝6.4Hz)，5.15(1H，d，J＝14.8Hz)，5.35(1H，t，J＝6.4Hz)，7.02-7.07(3H，m)，7.19-7.22(2H，m)。LC-M(ESI)对C26H27FN4O6S3计算值：606.71，测量值：607.2[M+H+]。 
实施例34：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-磺酰胺
Figure BPA00001277580301562
a)(N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}氨基)磺酰基氨基甲酸苄酯 
Figure BPA00001277580301571
向氯磺酰基异氰酸酯(28微升，0.32毫摩尔)的二氯甲烷溶液(3毫升)中加入苄醇(28微升，0.27毫摩尔)。25℃搅拌反应30分钟。通过套管，将(1R，2S，7R，8S)-5-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(按照实施例33f所述制备；0.10克，0.21毫摩尔)和三乙胺(125微升，0.90毫摩尔)的二氯甲烷溶液(3毫升)加入上面的溶液中。25℃搅拌反应1.5小时。混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，用1.0M盐酸水溶液(10毫升)洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)获得所需的产物(N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}氨基)磺酰基氨基甲酸苄酯(0.13克，0.18毫摩尔，86％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.19-1.77(6H，m)，2.57-2.58(1H，m)，2.83-2.88(2H，m)，3.46(1H，m)，4.22(1H，d，J＝15.6Hz)，4.50(2H，bs)，5.12-5.18(3H，m)，6.06(1H，bs)，7.02-7.07(3H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.33-7.39(5H，m)。 
b)N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-磺酰胺 
Figure BPA00001277580301581
向苄基(N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}氨基)磺酰基氨基甲酸酯(120毫克，0.17毫摩尔)的甲醇溶液(20毫升)中加入10％钯碳(60毫克)。混合物脱气，在氢气氛(气球)中搅拌过夜。产生的混合物，通过硅藻土垫过滤。有机物真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)获得所需的产物N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-磺酰胺(89毫克，0.15毫摩尔，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.19-1.79(6H，m)，2.57-2.58(1H，m)，2.83-2.88(2H，m)，3.49(1H，d，J＝9.6Hz)，4.22(1H，d，J＝15.6Hz)，4.48(2H，d，J＝6.4Hz)，4.55(2H，bs)，5.16(1H，d，J＝14.8Hz)，5.29-5.32(1H，m)，7.03-7.07(3H，m)，7.19-7.22(2H，m)。LC-M(ESI)对C23H24FN5O6S3计算值：581.66，测量值：582.2[M+H+]。 
实施例35：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-乙酰胺
Figure BPA00001277580301582
向(1R，2S，7R，8S)-5-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(按照实施例33f所述制备；56毫克，0.11毫摩尔)的吡啶溶液(3毫 升)中加入乙酰酐(12微升，0.12毫摩尔)。25℃搅拌反应过夜。混合物真空浓缩，再溶于乙酸乙酯(10毫升)，用水(3×10毫升)洗涤。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-1％甲醇的二氯甲烷溶液)获得所需的产物N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-乙酰胺(49毫克，0.09毫摩尔，80％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.19-1.78(6H，m)，1.98(3H，s)，2.56-2.57(1H，m)，2.83-2.87(2H，m)，3.47(1H，d，J＝9.2Hz)，4.20(1H，d，J＝14.4Hz)，4.55(2H，d，J＝6.4Hz)，5.15(1H，d，J＝14.8Hz)，6.62-6.65(1H，m)，7.02-7.07(3H，m)，7.18-7.22(2H，m)。LC-M(ESI)对C25H25FN4O5S2计算值：544.62，测量值：545.3[M+H+]。 
一般过程1： 
将0.4M二环β-氨基酯盐(选自下列：(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照实施例1m所述制备)；(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(由实施例1n制备)；(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2所述制备)；(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐；(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯盐酸盐；(2R，3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2所述制备))的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1毫升，0.4毫摩尔)与2.0M苄基溴的N，N-二甲基甲酰胺溶液(0.2毫升，0.4毫摩尔)混合。加入三乙胺(0.2毫升，1.44毫摩尔)，75℃振摇混合物44小时。 
冷却后，将混合物分配在乙酸乙酯(3毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(3毫升)中。有机相真空浓缩，获得稠的油状物，将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)。加入0.2M[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸溶液(按照实施例2c所述制备；1毫升，0.2毫摩尔)，然后加入0.4M氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液(0.75毫升，0.3毫摩尔)。 
25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.6毫升，2.16毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩为稠的油状物。将油状物分配在二氯 甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的产物。 
实施例36：N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301601
按照一般过程1制备N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.017克，0.028毫摩尔，14％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.37-1.61(8H，m)，1.88-1.93(1H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.95(3H，s)，3.23(1H，d，J＝11.1Hz)，3.72(1H，d，J＝11.6Hz)，3.81(3H，s)，4.20-4.25(3H，m)，5.02(1H，d，J＝15.7Hz)，6.83-6.86(1H，m)，7.06(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.6Hz)，7.13(1H，dd，J1＝11.6Hz，J2＝8.5Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C26H29FN4O7S3计算值：624.12，测量值：625.2[M+H+]。 
实施例37：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301602
按照一般过程1制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.017克，0.028毫摩尔，14％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.24(2H，m)，1.39-1.61(4H，m)，2.46-2.46(1H，m)，2.61-2.61(1H，m)，2.95(3H，s)，2.98(1H，d，J＝9.4Hz)，3.55(1H，d，J＝9.3Hz)，4.24(2H，d，J＝5.2Hz)，4.42(1H，d，J＝15.5Hz)，4.88(1H，d，J＝16.3Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.9Hz)，7.49(1H，dd，J1＝7.0Hz，J2＝1.6Hz)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H24ClFN4O6S3计算值：614.05，测量值：615.0[M+H+]。 
实施例38：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301611
按照一般过程1制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.017克，0.028毫摩尔，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.22(2H，m)，1.39-1.62(4H，m)，2.50-2.52(1H，m)，2.62-2.62(1H，m)，2.95(3H，s)，2.98(1H，d，J＝9.3Hz)，3.52(1H，d，J＝9.3Hz)，3.81(3H，s)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，4.37(1H，d，J＝15.5Hz)，4.93(1H，d，J＝15.6Hz)，6.80-6.83(1H，m)，7.04(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.9Hz)，7.13(1H，dd，J1＝11.6Hz，J2＝8.5Hz)，7.27(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C25H27FN4O7S3计算值：610.1，测量值：611.1[M+H+]。 
实施例39：N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301621
按照一般过程1制备N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.018克，0.032毫摩尔，16％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.29-1.47(6H，m)，2.64-2.72(2H，m)，2.96(3H，s)，3.20(1H，d，J＝15.4Hz)，3.72(1H，d，J＝13.5Hz)，4.02(1H，d，J＝14.7Hz)，4.25(2H，d，J＝6.3Hz)，5.17(1H，d，J＝15.6Hz)，7.23-7.35(6H，m)，7.67(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H26N4O6S3计算值：562.1，测量值：563.2[M+H+]。 
实施例40：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程1制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.017克，0.028毫摩尔，14％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.24-1.49(6H，m)，2.66-2.69(2H，m)，2.96(3H，s)，3.21(1H，dd，J1＝12.1Hz，J2＝4.5Hz)，3.77(1H，dd，J1＝12.5 Hz，J2＝3.8Hz)，4.09(1H，d，J＝15.5Hz)，4.24(2H，d，J＝5.3Hz)，5.09(1H，d，J＝15.6Hz)，7.05(1H，dt，J1＝8.6Hz，J2＝2.2Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.28(1H，s)，7.42-7.47(1H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H24F2N4O6S3计算值：598.08，测量值：599.1[M+H+]。 
实施例41：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301631
按照一般过程1制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.014克，0.024毫摩尔，12％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.22-1.48(6H，m)，2.68-2.72(2H，m)，2.96(3H，s)，3.20(1H，dd，J1＝12.7Hz，J2＝3.8Hz)，3.75(1H，dd，J1＝12.5Hz，J2＝3.3Hz)，4.08(1H，d，J＝15.6Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，5.05(1H，d，J＝14.9Hz)，7.18-7.21(1H，m)，7.29(1H，s)，7.34-7.43(2H，m)，7.67(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H24F2N4O6S3计算值：598.08，测量值：599.1[M+H+]。 
实施例42：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301641
按照一般过程1制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.017克，0.028毫摩尔，14％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.30-1.50(6H，m)，2.66-2.73(2H，m)，2.96(3H，s)，3.25(1H，dd，J1＝12.5Hz，J2＝4.8Hz)，3.76(1H，dd，J1＝12.4Hz，J2＝3.6Hz)，4.09(1H，d，J＝16.2Hz)，4.24(2H，d，J＝5.6Hz)，5.15(1H，d，J＝15.4Hz)，7.19(1H，dt，J1＝7.7Hz，J2＝2.6Hz)，7.28(1H，s)，7.40(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝6.3Hz)，7.45(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.5Hz)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H24ClFN4O6S3计算值：614.05，测量值：615.1[M+H+]。 
实施例43：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程1制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.018克，0.03毫摩尔，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.24-1.48(6H，m)，2.68-2.72(2H，m)，2.96(3H，s)，3.19(1H，dd，J1＝12.5Hz，J2＝4.0Hz)，3.72(1H，dd，J1＝12.4Hz，J2＝3.2Hz)，3.81(3H，s)，3.99-4.04(1H，m)，4.25(2H， d，J＝6.2Hz)，5.12(1H，d，J＝14.6Hz)，6.87-6.90(1H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.29(1H，s)，7.67(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C25H27FN4O7S3计算值：610.1，测量值：611.0[M+H+]。 
实施例44：N-{3-[(2S，7R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301651
按照一般过程1制备N-{3-[(2S，7R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.008克，0.012毫摩尔，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.33-1.42(2H，m)，1.49-1.66(6H，m)，1.87-1.91(1H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.96(3H，s)，3.23-3.31(1H，m)，3.76(1H，d，J＝12.0Hz)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，4.29(1H，d，J＝15.5Hz)，4.95(1H，d，J＝15.6Hz)，7.28-7.37(3H，m)，7.52(1H，dd，J1＝7.1Hz，J2＝1.6Hz)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C25H26ClFN4O6S3计算值：628.07，测量值：629.2[M+H+]。 
实施例45：(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301652
按照一般过程1制备(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.01克，0.018毫摩尔，9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.73(4H，m)，2.96(3H，s)，3.27-3.31(1H，m)，3.78(1H，d，J＝9.3Hz)，4.24(2H，d，J＝5.5Hz)，4.39(1H，d，J＝14.8Hz)，4.72(2H，dd，J1＝20.6Hz，J2＝4.5Hz)，5.05(1H，d，J＝15.6Hz)，7.23-7.35(6H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C23H24N4O7S3计算值：564.08，测量值：565.2[M+H+]。 
实施例46：(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301661
按照一般过程1制备(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.011克，0.02毫摩尔，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.37(1H，d，J＝9.4Hz)，1.65(1H，d，J＝9.5Hz)，2.83(1H，d，J＝9.5Hz)，2.96(3H，s)，3.20(1H，s)，3.27(1H，s)，3.39(1H，d，J＝8.4Hz)，4.24(2H，d，J＝5.6Hz)，4.50(1H，d，J＝15.6Hz)，5.06(1H，d，J＝15.6Hz)，6.11-6.13(1H，m)，6.33-6.35(1H，m)，7.22-7.34(6H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H24N4O6S3计算值：560.09，测量值：561.2[M+H+]。 
实施例47：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301671
按照一般过程1制备(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.02克，0.034毫摩尔，17％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.37(1H，d，J＝9.4Hz)，1.63(1H，d，J＝9.3Hz)，2.81(1H，d，J＝9.6Hz)，2.96(3H，s)，3.18(1H，bs)，3.27(1H，bs)，3.38(1H，d，J＝9.5Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，4.48(1H，d，J＝15.7Hz)，5.02(1H，d，J＝15.7Hz)，6.12-6.14(1H，m)，6.33-6.35(1H，m)，7.14(2H，t，J＝9.1Hz)，7.26(1H，s)，7.33(2H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝5.6Hz)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C24H23FN4O6S3计算值：578.08，测量值：578.9[M+H+]。 
实施例48：N-[3-((2S，7R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301672
按照一般过程1制备N-[3-((2S，7R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.025克，0.044毫摩尔，22％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.37-1.61(8H，m)，1.90-1.94(1H，m)，2.12-2.14(1H，m)，2.96(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，3.73(1H，d，J＝10.9Hz)，4.21-4.28(3H，m)，5.06(1H，d，J＝15.5Hz)，7.22-7.34(6H，m)， 7.67(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C25H28N4O6S3计算值：576.12，测量值：577.2[M+H+]。 
实施例49：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301681
按照一般过程1制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.031克，0.052毫摩尔，26％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.23(2H，m)，1.40-1.64(4H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.62-2.62(1H，m)，2.95(3H，s)，3.01(1H，d，J＝9.4Hz)，3.56(1H，d，J＝9.5Hz)，4.23(2H，d，J＝6.3Hz)，4.39(1H，d，J＝15.5Hz)，4.93(1H，d，J＝15.5Hz)，7.04(1H，dt，J1＝8.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.21-7.27(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H24F2N4O6S3计算值：598.08，测量值：599.1[M+H+]。 
实施例50：N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301682
按照一般过程1制备N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂- 三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.021克，0.038毫摩尔，19％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.19-1.23(2H，m)，1.38-1.62(4H，m)，2.51-2.55(1H，m)，2.62-2.62(1H，m)，2.96(3H，s)，2.99(1H，d，J＝8.7Hz)，3.52(1H，d，J＝9.5Hz)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，4.40(1H，d，J＝15.1Hz)，4.98(1H，d，J＝15.6Hz)，7.22-7.34(6H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H26N4O6S3计算值：562.1，测量值：563.2[M+H+]。 
实施例51：N-{3-[(2S，7R)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程1制备N-{3-[(2S，7R)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.025克，0.04毫摩尔，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.33-1.46(2H，m)，1.48-1.63(6H，m)，1.89-1.92(1H，m)，2.11-2.17(1H，m)，2.95(3H，s)，3.17-3.31(1H，m)，3.78(1H，d，J＝10.9Hz)，4.23-4.28(3H，m)，5.01(1H，d，J＝15.8Hz)，7.04(1H，dt，J1＝8.5Hz，J2＝1.4Hz)，7.23(1H，dt，J1＝10.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.28(1H，s)，7.37-7.43(1H，m)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C25H26F2N4O6S3计算值：612.1，测量值：613.0[M+H+]。 
一般过程2： 
制备含0.2M二环β-氨基酯盐(选自下列：(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照实施例1m所述制备)；(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(由实施例1n制备)；(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2所述制备)；(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐；(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯盐酸盐； 
(2R，3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2所述制备))和0.4M乙酸钠在甲醇中的混合物。将二环β-氨基酯盐/乙酸钠混合物(2毫升，0.4毫摩尔二环β-氨基酯盐和0.8毫摩尔乙酸钠)与2.0M醛(0.2毫升，0.4毫摩尔)的甲醇溶液混合。25℃振摇混合物15分钟。加入0.4M氰基氢硼化钠的甲醇溶液(2毫升，0.8毫摩尔)，25℃振摇混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2毫升)，振摇混合物1小时。 
将产生的悬液分配在乙酸乙酯(3毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(3毫升)中。有机相真空浓缩，获得稠的油状物，将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)。加入0.2M溶液of[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；1毫升，0.2毫摩尔)，然后加入0.4M氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液(0.75毫升，0.3毫摩尔)。25℃振摇混合物16小时。加入三乙胺(0.6毫升，2.16毫摩尔)，75℃振摇混合物24小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩至稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱：5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的产物。 
实施例52：N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301701
按照一般过程2制备N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.022克，0.036毫摩尔，18％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.30-1.66(8H，m)，1.85-1.94(1H，m)，2.08-2.15(1H，m)，2.21(3H，s)，2.96(3H，s)，3.22(1H，d，J＝9.1Hz)，3.72(1H，d，J＝11.7Hz)，4.18(1H，d，J＝15.6Hz)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，5.00(1H，d，J＝15.8Hz)，7.06(1H，t，J＝8.9Hz)，7.13(1H，d，J＝15.6Hz)，7.19(1H，d，J＝7.5Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C26H29FN4O6S3计算值：608.12，测量值：609.0[M+H+]。 
实施例53：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-16-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301711
按照一般过程2制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.021克，0.036毫摩尔，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.21(2H，m)，1.38-1.60(4H，m)，2.21(3H，d，J＝1.5Hz)，2.50-2.53(1H，m)，2.61(1H，d，J＝3.3Hz)，2.95-2.98(4H，m)，3.50(1H，d，J＝9.3Hz)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，4.31(1H，d，J＝15.0Hz)，4.93(1H，d，J＝15.8Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.17 (1H，d，J＝6.9Hz)，7.27(1H，s)，7.66(1H，t，J＝5.8Hz)。LC-M(ESI)对C25H27FN4O6S3计算值：594.11，测量值：595.1[M+H+]。 
实施例54：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301721
按照一般过程2制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.02克，0.032毫摩尔，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.13-1.24(2H，m)，1.38-1.63(4H，m)，2.42(1H，d，J＝4.0Hz)，2.61(1H，d，J＝3.3Hz)，2.95(3H，s)，2.99(1H，d，J＝9.3Hz)，3.57(1H，d，J＝9.5Hz)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，4.44(1H，d，J＝15.9Hz)，4.83(1H，d，J＝16.3Hz)，7.21-7.27(3H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H23F3N4O6S3计算值：616.07，测量值：617.2[M+H+]。 
实施例55：N-[(1R，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301722
按照一般过程2制备N-[(1R，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.025克，0.044毫摩尔，22％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.23(2H，m)，1.39-1.60(4H，m)，2.52-2.52(1H，m)，2.60-2.61(1H，m)，2.95-3.00(4H，m)，3.54(1H，d，J＝9.5Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，4.36(1H，d，J＝15.5Hz)，4.90(1H， d，J＝15.7Hz)，7.04(1H，d，J＝6.3Hz)，7.27(1H，s)，7.38-7.38(1H，m)，7.48(1H，dd，J1＝4.6Hz，J2＝3.2Hz)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C22H24N4O6S4计算值：568.06，测量值：569.1[M+H+]。 
实施例56：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程2制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.02克，0.034毫摩尔，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25-1.47(6H，m)，2.21(3H，s)，2.67-2.71(2H，m)，2.96(3H，s)，3.18(1H，d，J＝8.6Hz)，3.71(1H，d，J＝12.4Hz)，3.96(1H，d，J＝14.9Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，5.11(1H，d，J＝14.6Hz)，7.07(1H，t，J＝8.9Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.22(1H，d，J＝5.6Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C25H27FN4O6S3计算值：594.11，测量值：595.0[M+H+]。 
实施例57：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程2制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.022克，0.036毫摩尔，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.23-1.50(6H，m)，2.64-2.71(2H，m)，2.96(3H，s)，3.20(1H，dd，J1＝12.5Hz，J2＝4.6Hz)，3.77(1H，dd，J1＝13.3Hz，J2＝4.2Hz)，4.09(1H，d，J＝15.6Hz)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，5.02(1H，d，J＝15.6Hz)，7.28-7.32(3H，m)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C24H23F3N4O6S3计算值：616.07，测量值：617.2[M+H+]。 
实施例58：N-[3-((1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301742
按照一般过程2制备N-[3-((1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.03克，0.052毫摩尔，26％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.23-1.49(6H，m)，2.66-2.73(2H，m)，2.96(3H，s)，3.17-3.20(1H，m)，3.77(1H，dd，J1＝11.6Hz，J2＝2.2Hz)，4.10(1H，d，J＝14.9Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，5.01(1H，d，J＝14.7Hz)，7.08(1H，d，J＝6.4Hz)，7.29(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，7.66(1H，t， J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C22H24N4O6S4计算值：568.06，测量值：569.1[M+H+]。 
实施例59：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301751
按照一般过程2制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.013克，0.024毫摩尔，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.93(9H，s)，1.19-1.56(8H，m)，2.62-2.69(2H，m)，2.95-3.03(4H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.60-3.69(1H，m)，3.87-3.91(1H，m)，4.23-4.25(2H，m)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C23H32N4O6S3计算值：556.15，测量值：557.1[M+H+]。 
实施例60：N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301752
按照一般过程2制备N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.028克，0.048毫摩尔，24％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.36-1.42(2H，m)，1.48-1.64(6H，m)，1.90 -1.97(1H，m)，2.11-2.14(1H，m)，2.95(3H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，4.22-4.31(3H，m)，4.96(1H，d，J＝15.3Hz)，7.06(1H，d，J＝6.2Hz)，7.28(1H，s)，7.41(1H，s)，7.46-7.48(1H，m)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C23H26N4O6S4计算值：582.07，测量值：583.0[M+H+]。 
实施例61：(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301761
按照一般过程2制备(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.01克，0.018毫摩尔，9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.49-1.76(4H，m)，2.95(3H，s)，3.27(1H，d，J＝10.3Hz)，3.80(1H，d，J＝9.3Hz)，4.24(2H，d，J＝7.8Hz)，4.37(1H，d，J＝15.6Hz)，4.71(2H，dd，J1＝21.6Hz，J2＝4.7Hz)，4.98(1H，d，J＝14.8Hz)，7.06(1H，d，J＝6.3Hz)，7.28(1H，s)，7.41(1H，s)，7.49-7.51(1H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C21H22N4O7S4计算值：570.04，测量值：571.0[M+H+]。 
实施例62：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301771
按照一般过程2制备(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.006克，0.01毫摩尔，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.93(9H，s)，1.41-1.72(6H，m)，2.95-3.21(6H，m)，3.78-3.90(1H，m)，4.23(2H，d，J＝5.7Hz)，4.74(2H，s)，7.27(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C22H30N4O7S3计算值：558.13，测量值：559.1[M+H+]。 
实施例63：(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程2制备(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.008克，0.014毫摩尔，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.91(6H，d，J＝6.3Hz)，1.38-1.75(7H，m)，2.95-3.08(4H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.78-3.85(1H，m)，3.89(1H，d，J＝9.2Hz)，4.23(2H，d，J＝6.2Hz)，4.67-4.75(2H，m)，7.27(1H，s)，7.65(1H，t，J＝5.9Hz)。LC-M(ESI)对C21H28N4O7S3计算值：544.11，测量值：545.2[M+H+]。 
实施例64：(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氢代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301781
按照一般过程2制备(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.025克，0.044毫摩尔，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.36(1H，d，J＝10.1Hz)，1.61(1H，d，J＝9.5Hz)，2.79-2.83(1H，m)，2.96(3H，s)，3.18-3.23(1H，m)，3.26-3.28(1H，m)，3.42(1H，d，J＝9.3Hz)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，4.47(1H，d，J＝15.7Hz)，4.99(1H，d，J＝14.5Hz)，6.14-6.16(1H，m)，6.33-6.36(1H，m)，7.06(1H，d，J＝3.9Hz)，7.27(1H，s)，7.40-7.42(1H，m)，7.48(1H，dd，J1＝4.9Hz，J2＝2.4Hz)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C22H22N4O6S4计算值：566.04，测量值：567.1[M+H+]。 
实施例65：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程2制备(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢 -1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.01克，0.018毫摩尔，9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.94(9H，s)，1.38-1.47(2H，m)，1.54-1.60(2H，m)，2.75-2.84(1H，m)，2.96(3H，s)，3.13-3.26(3H，m)，3.48(1H，d，J＝9.4Hz)，3.74(1H，dt，J1＝12.4Hz，J2＝5.4Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，6.20-6.23(1H，m)，6.37-6.39(1H，m)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C23H30N4O6S3计算值：554.13，测量值：555.0[M+H+]。 
实施例66：(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301791
按照一般过程2制备(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.015克，0.028毫摩尔，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(6H，d，J＝6.2Hz)，1.34-1.62(5H，m)，2.78-2.85(1H，m)，2.96(3H，s)，3.12-3.26(3H，m)，3.48(1H，d，J＝8.4Hz)，3.72-3.81(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，6.20-6.22(1H，m)，6.37-6.39(1H，m)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C22H28N4O6S3计算值：540.12，测量值：541.1[M+H+]。 
实施例67：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301801
按照一般过程2制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.016克，0.028毫摩尔，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.93(9H，s)，1.21-1.31(2H，m)，1.37-1.63(6H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.58-2.64(1H，m)，2.96-3.16(5H，m)，3.60-3.67(2H，m)，4.23(2H，d，J＝6.2Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ES I)对C23H32N4O6S3计算值：556.15，测量值：557.1[M+H+]。 
实施例68：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
Figure BPA00001277580301802
按照一般过程2制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.014克，0.026毫摩尔，13％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.91(6H，d，J＝5.2Hz)，1.20-1.66(9H，m)，2.52-2.56(1H，m)，2.61-2.63(1H，m)，2.96-3.12(5H，m)，3.61-3.68(2H，m)，4.23(2H，d，J＝6.2Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C22H30N4O6S3计算值：542.13，测量值：543.0[M+H+]。 
实施例69：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程2制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.021克，0.038毫摩尔，19％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.91(6H，d，J＝7.0Hz)，1.23-1.35(2H，m)，1.35-1.42(4H，m)，1.50-1.62(3H，m)，2.60-2.69(2H，m)，2.95-3.03(4H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.61-3.68(1H，m)，3.89(1H，d，J＝12.3Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，7.29(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C22H30N4O6S3计算值：542.13，测量值：543.0[M+H+]。 
实施例70：N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301812
按照一般过程2制备N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.026克，0.042毫摩尔，21％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.33-1.46(2H，m)，1.49-1.60(6H，m)，1.82-1.88(1H，m)，2.10-2.16(1H，m)，2.96(3H，s)，3.22-3.27(1H，m)，3.78(1H，d，J＝11.6Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，4.30(1H，d，J＝15.9Hz)，4.92(1H，d，J＝16.2Hz)，7.26-7.29(3H，m)，7.67(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C25H25F3N4O6S3计算值：630.09，测量值：631.1[M+H+]。 
实施例71：N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301821
按照一般过程2制备N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.01克，0.018毫摩尔，9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.90(6H，d，J＝6.2Hz)，1.30-1.66(11H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.96(3H，s)，2.98-3.06(1H，m)，3.21-3.30(1H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.85(1H，d，J＝12.5Hz)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，7.29(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C23H32N4O6S3计算值：556.15，测量值：557.0[M+H+]。 
一般过程3： 
将单-或二环β-氨基酯盐(0.5毫摩尔)(选自下列：(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯盐酸盐(按照WO 2008/073982A2所述制备)；顺-2-氨基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐；顺-2-氨基-环庚烷甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2所述制备)；(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照实施例1m所述制备)；(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(由实施例1n制备)；(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐 (按照WO 2008/073982 A2所述制备)；(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐；(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯盐酸盐；(2R，3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO2008/073982A2所述制备)；和乙酸钠(0.082克，1毫摩尔)混合并溶于甲醇(4毫升)。加入2，4-二甲氧基-苯甲醛(0.083克，0.5毫摩尔)，然后加入氰基氢硼化钠(0.062克，1毫摩尔)。25℃振摇混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(4毫升)，振摇混合物1小时。 
产生的悬液分配在乙酸乙酯(6毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(6毫升)中。有机相真空浓缩，获得稠的油状物。油状物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)，加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.177克，0.5毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(144克，0.75毫摩尔)。25℃振摇混合物16小时。混合物用乙酸乙酯稀释(10毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2×10毫升)洗涤。有机相真空浓缩获得灰白色固体。将固体悬浮液乙醇(4毫升)中。加入21重量％乙醇钠的乙醇溶液(0.75毫升，2毫摩尔)。80℃搅拌反应16小时。冷却后，加入1.0M盐酸水溶液(8毫升)，振摇混合物与二氯甲烷(4毫升)。有机相通过快速柱色谱直接纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的产物。 
实施例72：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301831
按照一般过程3制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.112克，0.18毫摩尔，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.24(2H，m)，1.38-1.63(4H， m)，2.51-2.54(1H，m)，2.61-2.64(1H，m)，2.95-3.01(4H，m)，3.49(1H，d，J＝9.5Hz)，3.73(3H，s)，3.79(3H，s)，4.23-4.27(3H，m)，4.85(1H，d，J＝15.8Hz)，6.47(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.3Hz)，6.56(1H，d，J＝3.1Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C26H30N4O8S3计算值：622.12，测量值：623.2[M+H+]。 
实施例73：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301841
按照一般过程3制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.118克，0.19毫摩尔，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.24-1.47(6H，m)，2.60-2.71(2H，m)，2.96(3H，s)，3.19(1H，d，J＝8.7Hz)，3.71(1H，d，J＝16.6Hz)，3.73(3H，s)，3.79(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.1Hz)，4.24(2H，d，J＝5.5Hz)，5.05(1H，d，J＝15.0Hz)，6.47(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.5Hz)，6.56(1H，d，J＝2.3Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C26H30N4O8S3计算值：622.12，测量值：623.1[M+H+]。 
实施例74：N-{3-[(2S，7R)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301851
按照一般过程3制备N-{3-[(2S，7R)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.134克，0.21毫摩尔，42％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.32-1.65(8H，m)，1.91-1.95(1H，m)，2.12-2.16(1H，m)，2.96(3H，s)，3.17-3.25(1H，m)，3.70-3.73(1H，m)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，4.10(1H，d，J＝13.5Hz)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，4.97(1H，d，J＝15.8Hz)，6.47(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C27H32N4O8S3计算值：636.14，测量值：637.1[M+H+]。 
实施例75：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301852
按照一般过程3制备(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.072克，0.115毫摩尔，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.41-1.47(1H，m)，1.56-1.73(3H，m)，2.95(3H，s)，3.27(1H，d，J＝9.3Hz)，3.74(3H，s)，3.75(1H，d，J＝10.1Hz)，3.80(3H，s)，4.23-4.29(3H，m)，4.71-4.74(2H，m)，4.90(1H，d，J＝15.3Hz)，6.49(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，6.57 (1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C25H28N4O9S3计算值：624.10，测量值：624.9[M+H+]。 
实施例76：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301861
按照一般过程3制备(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.109克，0.175毫摩尔，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.38(1H，d，J＝9.4Hz)，1.64(1H，d，J＝9.3Hz)，2.82(1H，d，J＝8.6Hz)，2.96(3H，s)，3.22-3.27(2H，m)，3.37(1H，d，J＝9.3Hz)，3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，4.35(1H，d，J＝15.7Hz)，4.94(1H，d，J＝14.9Hz)，6.13-6.15(1H，m)，6.33-6.35(1H，m)，6.46(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.4Hz)，6.56(1H，d，J＝2.3Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C26H28N4O8S3计算值：620.11，测量值：621.1[M+H+]。 
实施例77：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301862
按照一般过程3制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.125克，0.21毫摩尔，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.60(3H，m)，1.93-2.14(3H，m)，2.96(3H，s)，3.23-3.36(1H，m)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.81-3.84(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，4.31(1H，d，J＝18.9Hz)，4.82(1H，d，J＝14.8Hz)，6.48(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，7.12(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C24H28N4O8S3计算值：596.11，测量值：597.1[M+H+]。 
实施例78：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301871
按照一般过程3制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.086克，0.14毫摩尔，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.14-1.47(6H，m)，1.63-1.81(2H，m)，2.31(1H，d，J＝12.3Hz)，2.95(3H，s)，3.53-3.62(1H，m)，3.74(3H，s)，3.81(3H，s)，4.16-4.23(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.1Hz)，4.86(1H，d，J＝15.5Hz)，6.44-6.49(1H，m)，6.55-6.57(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，s)，7.64(1H，t，J＝6.1Hz)。LC-M(ESI)对C25H30N4O8S3计算值：610.12，测量值：611.1[M+H+]。 
实施例79：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301881
按照一般过程3制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.05克，0.08毫摩尔，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.40(4H，m)，1.61-1.79(6H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.94(3H，s)，3.48-3.55(1H，m)，3.74(3H，s)，3.81(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.23(2H，d，J＝5.4Hz)，4.89(1H，d，J＝14.7Hz)，6.49(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.3Hz)，6.57(1H，d，J＝2.5Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.59(1H，s)。LC-M(ESI)对C26H32N4O8S3计算值：624.14，测量值：625.0[M+H+]。 
一般过程4： 
将2，4-二甲氧基苄基保护的吡啶酮(pyridinone)化合物(按照一般过程3，实施例72-79所述制备；0.1毫摩尔)溶解于30％三氟乙酸在二氯甲烷混合物(2毫升)中。25℃振摇溶液2小时。加入甲醇(4毫升)，立刻观察到沉淀。真空过滤除去固体并丢弃。滤液真空浓缩，将残余物用二乙醚研碎，过滤真空干燥，形成所需的产物。 
实施例80：N-[3-((1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301891
按照一般过程4制备N-[3-((1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.005克，0.0108毫摩尔，6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.25(2H，m)，1.34-1.62(4H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.52-2.61(1H，m)，2.95(3H，s)，3.29-3.42(1H，m)，3.53-3.66(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.2Hz)，7.26(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C17H20N4O6S3计算值：472.05，测量值：472.9[M+H+]。 
实施例81：N-[3-((1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301892
按照一般过程4制备N-[3-((1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.008克，0.0171毫摩尔，9％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.18-1.25(2H，m)，1.35-1.50(4H，m)，2.38(1H，bs)，2.64(1H，bs)，2.96(3H，s)，3.46(1H，bs)，3.79(1H，bs)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，7.26(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C17H20N4O6S3计算值：472.05，测量值：473.0[M+H+]。 
实施例82：N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301901
按照一般过程4制备N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.005克，0.01092毫摩尔，5.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.29-1.72(9H，m)，1.98-2.12(1H，m)，2.95(3H，s)，3.25-3.40(1H，m)，3.77-3.99(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，7.25(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C18H22N4O6S3计算值：486.07，测量值：487.0[M+H+]。 
实施例83：(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
按照一般过程4制备(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.002克，0.0046毫摩尔，4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.17-1.75(4H，m)，2.95(3H，s)，3.18-3.32(2H，m)，3.61-3.86(2H，m)，4.21(2H，d，J＝6.2Hz)，7.22(1H，s)，7.62-7.66(1H，m)。LC-M(ESI)对C16H18N4O7S3计算值：474.03，测量值：475.3[M+H+]。 
实施例84：(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301911
按照一般过程4制备(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.004克，0.009275毫摩尔，5.3％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.33-1.44(1H，m)，1.48-1.56(1H，m)，2.59-2.72(1H，m)，2.96(3H，s)，2.97-3.01(1H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.45(1H，d，J＝8.6Hz)，4.24(2H，d，J＝6.3Hz)，6.15-6.17(1H，m)，6.37-6.39(1H，m)，7.26(1H，s)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C17H18N4O6S3计算值：470.04，测量值：471.0[M+H+]。 
实施例85：(4aR，7aS)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301912
按照一般过程4制备(4aR，7aS)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.007克，0.0147毫摩尔，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.60-1.74(2H，m)，1.77-1.93(3H，m)，1.98-2.15(1H，m)，2.78-2.90(1H，m)，2.95(3H，s)，3.99-4.03(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.3Hz)，7.24(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C15H18N4O6S3计算值：446.04，测量值：446.9[M+H+]。 
实施例86：(外消旋-顺)-N-(4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301921
按照一般过程4制备(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.003克，0.007毫摩尔，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.23-1.58(6H，m)，1.73-1.79(2H，m)，2.64-2.66(1H，m)，2.95(3H，s)，3.69-3.78(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.3Hz)，7.24(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C16H20N4O6S3计算值：460.05，测量值：461.0[M+H+]。 
实施例87：(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301922
按照一般过程4制备(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.003克，0.00736毫摩尔，9.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.32-1.53(4H，m)，1.54-1.85(6H，m)，2.67-2.70(1H，m)，2.95(3H，s)，3.86-3.90(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.3Hz)，7.24(1H，s)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C17H22N4O6S3计算值：474.07，测量值：474.9[M+H+]。 
一般过程5： 
二环β-氨基酯盐的混合物(1.0毫摩尔)(选自下列：(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照实施例1m所述制备)；(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(由实施例1n制备)； (1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982A2所述制备)；(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐；(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯盐酸盐；(2R，3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2所述制备)；与醛(1.0毫摩尔)、氰基氢硼化钠(2.0毫摩尔)和 
Figure BPA00001277580301931
分子筛(200毫克)在15毫升乙醇(或甲醇，取决于使用的二环β-氨基酯盐)中混合16小时，此后真空除去溶剂。然后将混合物再溶于1.0M氢氧化钠水溶液(15毫升)，用二乙醚萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。 
将粗物质通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得N-取代的二环β-氨基酯中间体。将氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.424毫摩尔)加入含[7-(甲磺酰基-氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.282毫摩尔)和N-取代的二环β-氨基酯中间体(0.282毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)，于25℃搅拌16小时。加入三乙胺(1.69毫摩尔)，70℃搅拌该混合物16小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩至稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(2毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。将有机相直接加入预填充的RediSep硅胶柱，通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例88：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301932
按照一般过程5所述制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢 -1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.112克，0.1866毫摩尔，19％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.28-1.34(2H，m)，1.48-1.75(4H，m)，2.60-2.60(1H，m)，2.76(1H，d，J＝2.3Hz)，2.97(3H，s)，3.07(1H，d，J＝9.3Hz)，3.73(1H，d，J＝9.3Hz)，4.45(1H，d，J＝6.4Hz)，4.52(1H，d，J＝15.6Hz)，5.03(1H，d，J＝15.6Hz)，6.43(1H，t，J＝6.3Hz)，7.20-7.36(4H，m)。LC-M(ESI)对C24H24F2N4O6S3计算值：598.08，测量值：599.4[M+H+]。 
实施例89：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程5所述制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.042克，0.0727毫摩尔，7％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.40-1.59(6H，m)，2.77-2.79(H，m)，2.97(H，s)，3.24-3.28(H，m)，3.89(1H，dd，J1＝12.5Hz，J2＝3.2Hz)，4.16(1H，d，J＝15.0Hz)，4.46(2H，d，J＝7.9Hz)，5.23(1H，d，J＝15.0Hz)，6.44(1H，t，J＝6.3Hz)，7.08(2H，t，J＝9.0Hz)，7.37(1H，s)，7.42-7.45(2H，m)。LC-M(ESI)对C24H25FN4O6S3计算值：580.09，测量值：581.2[M+H+]。 
实施例90：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301951
按照一般过程5所述制备(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.049克，0.0839毫摩尔，8％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60-1.82(4H，m)，2.97(3H，s)，3.33-3.35(1H，m)，3.98(1H，d，J＝9.3Hz)，4.44-4.49(2H，m)，4.82(2H，dd，J1＝34.4Hz，J2＝3.9Hz)，5.17(1H，d，J＝15.5Hz)，6.43(1H，t，J＝6.4Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.37-7.41(3H，m)。LC-M(ESI)对C23H23FN4O7S3计算值：582.07，测量值：582.9[M+H+]。 
实施例91：N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301952
按照一般过程5所述制备N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.112克，0.1890毫摩尔，19％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.45-1.70(8H，m)，2.01(1H，m)，2.24(1H，m)，3.27-3.30(1H，m)，3.91(1H，d，J＝11.7Hz)，4.32(1H，d，J＝15.6Hz)，4.45(2H，d，J＝5.3Hz)，5.16(1H，d，J＝15.8Hz)，6.43(1H，t，J＝6.2Hz)，7.07(2H，t，J＝8.7Hz)，7.36-7.42(3H，m)。LC-M(ESI)对C25H27FN4O6S3计算值：594.11，测量值：595.1[M+H+]。 
实施例92：N-{3-[(2S，7R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301961
按照一般过程5所述制备N-{3-[(2S，7R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.123克，0.1999毫摩尔，20％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.46-1.69(8H，m)，1.99(1H，m)，2.25(1H，m)，2.97(3H，s)，3.31-3.34(1H，m)，3.96(1H，d，J＝11.7Hz)，4.38(1H，d，J＝15.7Hz)，4.46(2H，d，J＝6.3Hz)，5.10(1H，d，J＝15.6Hz)，6.43(1H，t，J＝6.2Hz)，7.20-7.36(4H，m)。LC-M(ESI)对C25H26F2N4O6S3计算值：612.1，测量值：613.3[M+H+]。 
实施例93：N-{3-[(2S，7R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301962
按照一般过程5所述制备N-{3-[(2S，7R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.114克，0.2003毫摩尔，20％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.96(9H，s)，1.46-1.71(10H，m)，1.96 (2H，s)，2.24(1H，m)，2.97(3H，s)，3.11-3.30(1H，m)，3.73-3.81(1H，m)，3.98-4.01(1H，m)，4.45(2H，d，J＝6.1Hz)，6.42(1H，t，J＝6.3Hz)，7.35(1H，s)。LC-M(ESI)对C24H34N4O6S3计算值：570.16，测量值：571.4[M+H+]。 
一般过程6： 
向二环β-氨基酯盐(1.0毫摩尔)(选自下列：(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照实施例1m所述制备)； 
(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(由实施例1n制备)； 
(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982A2所述制备)；(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐；(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯盐酸盐；(2R，3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982A2所述制备)；和苄基溴(1.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺溶液(15毫升)中加入三乙胺，于70℃搅拌16小时。此后真空除去溶剂。然后将混合物再溶于1.0M氢氧化钠水溶液(15毫升)，用二乙醚(15毫升)萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。 
将粗物质通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得N-取代的二环β-氨基酯中间体。将氢氯化1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.424毫摩尔)加入含[7-(甲磺酰基-氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.282毫摩尔)和N-取代的二环β-氨基酯中间体(0.282毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)，25℃搅拌16小时。加入三乙胺(1.69毫摩尔)，70℃搅拌该混合物16小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩至稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(2毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相直接加入预填充的RediSep硅胶柱，通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例94：N-(3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301981
按照一般过程6所述制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.073克，0.1190毫摩尔，12％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.30-1.34(2H，m)，1.50-1.81(4H，m)，2.61-2.61(1H，m)，2.79-2.79(1H，m)，2.97(3H，s)，3.11(1H，d，J＝8.8Hz)，3.74(1H，d，J＝9.5Hz)，4.45(2H，d，J＝6.2Hz)，4.57(1H，d，J＝15.4Hz)，5.04(1H，d，J＝16.3Hz)，6.43(1H，t，J＝6.2Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.30(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.5Hz)，7.36(H，s)，7.44(1H，dd，J1＝8.3Hz，J2＝6.4Hz)。LC-M(ESI)对C24H24ClFN4O6S3计算值：614.05，测量值：615.4[M+H+]。 
实施例95：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301982
按照一般过程6所述制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.127克，0.2069毫摩尔，21％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.36-1.59(6H，m)，2.79-2.79(2H，m)，2.97(3H，s)，3.25-3.30(1H，m)，3.94(1H，dd，J1＝12.8Hz，J2＝3.7 Hz)，4.20(1H，d，J＝14.8Hz)，4.45(2H，d，J＝5.3Hz)，5.20(1H，d，J＝15.3Hz)，6.43(1H，t，J＝6.1Hz)，7.25(1H，t，J＝9.0Hz)，7.37(1H，s)，7.39-7.43(1H，m)，7.56(1H，dd，J1＝7.0Hz，J2＝2.3Hz)。LC-M(ESI)对C24H24ClFN4O6S3计算值：614.05，测量值：615.3[M+H+]。 
实施例96：N-{3-[(2S，7R)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580301991
按照一般过程6所述制备N-{3-[(2S，7R)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.097克，0.1534毫摩尔，15％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.44-1.78(6H，m)，1.96(2H，s)，1.98(1H，m)，2.28-2.29(1H，m)，2.97(3H，s)，3.38-3.41(1H，m)，3.95(1H，d，J＝12.5Hz)，4.39(1H，d，J＝16.7Hz)，4.45(2H，d，J＝5.5Hz)，5.16(1H，d，J＝16.5Hz)，6.43(1H，t，J＝6.3Hz)，7.07-7.11(1H，m)，7.27-7.28(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，7.36(1H，s)，7.46-7.49(1H，m)。LC-M(ESI)对C25H26ClFN4O6S3计算值：628.07，测量值：629.4[M+H+]。 
一般过程7： 
将单-或二环β-氨基酯盐(0.455毫摩尔)(选自下列：(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2所述制备)；顺-2-氨基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐；顺-2-氨基-环庚烷甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2所述制备)；(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照实施例1m所述制备)；(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(由实施例1n制备)；(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐 (按照WO 2008/073982 A2所述制备)；(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐；(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯盐酸盐；(2R，3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982A2所述制备)；与环己酮(0.455毫摩尔)、氰基氢硼化钠(1.37毫摩尔)和 
Figure BPA00001277580302001
分子筛(100毫克)的混合物在6毫升乙醇(或甲醇，取决于所使用的单-或二环β-氨基酯盐)中混合16小时，之后真空除去溶剂。将混合物再溶于1.0M氢氧化钠水溶液(4毫升)，用二乙醚萃取(4毫升)两次。 
有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，获得N-取代的单-或二环β-氨基酯中间体。将氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.273毫摩尔)加入含[7-(甲磺酰基-氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.228毫摩尔)和N-取代的单-或二环β-氨基酯中间体的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)，于25℃搅拌5小时。加入三乙胺(2.73毫摩尔)，，于70℃搅拌该混合物16小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩至稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(2毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相直接加入预填充的RediSep硅胶柱通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例97：N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
按照一般过程7所述制备N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.061克，0.1100毫摩尔，48％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.17-1.91(16H，m)，2.12-2.21(1H，m)，2.58(1H，m)，2.70-2.71(1H，m)，2.96(3H，s)，3.55-3.60(1H，m)，3.73(1H， d，J＝9.2Hz)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz)，6.41(1H，t，J＝6.2Hz)，7.33(1H，s)。LC-M(ESI)对C23H30N4O6S3计算值：554.13，测量值：555.0[M+H+]。 
实施例98：N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
按照一般过程7所述制备N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.028克，0.0505毫摩尔，21％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.16-1.87(16H，m)，2.70(1H，m)，2.76(1H，m)，2.97(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.44(2H，d，J＝5.3Hz)，6.42(1H，t，J＝6.3Hz)，7.35(1H，s)。LC-M(ESI)对C23H30N4O6S3计算值：554.13，测量值：555.0[M+H+]。 
实施例99：(4aR，7aS)-N-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302012
按照一般过程7所述制备(4aR，7aS)-N-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.046克，0.0866毫摩尔，33％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.18-1.83(14H，m)，2.11-2.16(1H，m)，2.42(1H，m)，2.97(3H，s)，3.31(1H，m)，4.05(1H，m)，4.33(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz)，6.42(1H，t，J＝5.9Hz)，7.34(1H，s)。LC-M(ESI)对C21H28N4O6S3计算值：528.12，测量值：528.9[M+H+]。 
实施例100：(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
按照一般过程7所述制备(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.055克，0.1013毫摩尔，42％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.14-1.84(16H，m)，2.43-2.46(1H，m)，2.82(1H，m)，2.96(3H，s)，3.30(1H，m)，3.74-3.93(1H，m)，4.28(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz)，6.42(1H，m)，7.34(1H，s)。LC-M(ESI)对C22H30N4O6S3计算值：542.13，测量值：543.0[M+H+]。 
一般过程8： 
单-或二环β-氨基酯盐(0.455毫摩尔)(选自下列：(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯盐酸盐(按照WO 2008/073982A2中所述制备)；顺-2-氨基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐；顺-2-氨基-环庚烷甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2中所述制备)；(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照实施例1m所述制备)；(1S，2R，3S，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(由实施例1n制备)；(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照W02008/073982A2中所述制备)；(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐；(外消旋-二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯 盐酸盐；(2R，3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO2008/073982 A2中所述制备)；与环己基甲醛(carboxaldehyde)(0.455毫摩尔)、氰基氢硼化钠(1.37毫摩尔)和 
Figure BPA00001277580302031
分子筛(100毫克)的混合物在6毫升乙醇(或甲醇，取决于使用的单-或二环β-氨基酯盐)中混合16小时，之后真空除去溶剂。 
将混合物再溶于1.0M氢氧化钠水溶液(4毫升)，用二乙醚萃取(4毫升)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，获得N-取代的单-或二环β-氨基酯中间体。将氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.273毫摩尔)加入含[7-(甲磺酰基-氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.228毫摩尔)和N-取代的单-或二环β-氨基酯中间体的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)，于25℃搅拌5小时。加入三乙胺(2.73毫摩尔)，于70℃搅拌该混合物16小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩至稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(2毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相直接加入预填充的RediSep硅胶柱通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例101：N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302032
按照一般过程8中所述制备N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.109克，0.1909毫摩尔，84％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.88-1.92(17H，m)，2.62(1H，m)，2.70-2.71(1H，m)，2.79-2.86(1H，m)，2.96(3H，s)，3.02-3.04(1H，m)，3.72(1H，d，J＝9.3Hz)，3.86(1H，dd，J1＝13.6Hz，J2＝7.4Hz)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz)，6.41(1H，t，J＝6.2Hz)，7.33(1H，s)。LC-M(ESI) 对C24H32N4O6S3计算值：568.15，测量值：569.1[M+H+]。 
实施例102：N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302041
按照一般过程8中所述制备N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.092克，0.1625毫摩尔，68％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.87-1.87(17H，m)，2.72-2.85(3H，m)，2.96(3H，s)，3.25-3.27(1H，m)，3.88(1H，dd，J1＝13.4Hz，J2＝7.9Hz)，4.03(1H，dd，J1＝12.5Hz，J2＝4.0Hz)，4.45(2H，d，J＝7.9Hz)，6.41(1H，t，J＝6.5Hz)，7.34(1H，s)。LC-M(ESI)对C24H32N4O6S3计算值：568.15，测量值：569.3[M+H+]。 
实施例103：(4aR，7aS)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302042
按照一般过程8中所述制备(4aR，7aS)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.065克，0.1203毫摩尔，46％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.92-1.29(6H，m)，1.67-1.80(9H，m)，2.21-2.31(2H，m)，2.82(1H，m)，2.96(3H，s)，3.41(1H，m)，3.80(1H，dd，J1＝13.2Hz，J2＝6.9Hz)，3.98-3.99(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz)，6.42(1H，t，J＝6.4Hz)，7.34(1H，s)。LC-M(ESI)对C22H30N4O6S3计算值：542.13，测量值：543.1[M+H+]。 
实施例104：(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302051
按照一般过程8中所述制备(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.093克，0.1670毫摩尔，70％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.98-1.93(17H，m)，2.47(1H，m)，2.72-2.83(1H，m)，2.96(3H，s)，3.13(1H，m)，3.44(1H，m)，3.59-3.77(1H，m)，3.86(1H，dd，J1＝13.4Hz，J2＝7.1Hz)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz)，6.41(1H，m)，7.33(1H，s)。LC-M(ESI)对C23H32N406S3计算值：556.15，测量值：557.1[M+H+]。 
实施例105：(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302061
按照一般过程8中所述制备(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(0.029克，0.0503毫摩尔，21％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.91-1.85(19H，m)，2.68(1H，m)，2.83(1H，m)，2.98(3H，s)，3.31(1H，m)，3.64-3.78(2H，m)，3.93(1H，dd，J1＝13.0Hz，J2＝6.6Hz)，4.46(2H，d，J＝6.2Hz)，6.43(1H，m)，7.36(1H，s)。LC-M(ESI)对C24H34N4O6S3计算值：570.16，测量值：571.1[M+H+]。 
一般过程9： 
二环β-氨基酯盐(0.455毫摩尔)(选自下列：(1R，2S，3R，4S)-3-乙氧基羰基-二环[2.2.1]庚-2-基-铵(1’S)-(+)-10-樟脑磺酸(按照实施例1m所述制备)； 
(1S，2R，3R，4R)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(由实施例1n制备)； 
(1R，2R，3S，4S)-3-氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 
A2中所述制备)；(外消旋-二-外)-3-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐；(外消旋二-外)-3-氨基-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯盐酸盐；(2R，3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2中所述制备)；0.455毫摩尔)与甲苯磺酸端基烷基盐(0.455毫摩尔)和三乙胺(1.37毫摩尔)的混合物在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中于70℃混合16小时，之后真空除去溶剂。 
将混合物再溶于1.0M氢氧化钠水溶液(4毫升)，用乙酸乙酯(4毫升)萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，获得N-取代的二环β-氨基酯中间体。将氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.273毫摩尔)加入含[7-(甲磺酰基-氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.228毫摩尔)和N-取代的二环β-氨基酯中间体的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4毫升)，于25℃搅拌5小时。加入三乙胺(2.73毫摩尔)，于70 ℃搅拌该混合物16小时。冷却至25℃后，混合物真空浓缩至稠的油状物。将油状物分配在二氯甲烷(2毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)中。有机相直接加入预填充的RediSep硅胶柱通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例106：N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302071
按照一般过程9中所述制备N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.014克，0.0250毫摩尔，11％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.08-0.12(2H，m)，0.43-0.47(2H，m)，0.70-0.77(1H，m)，1.28-1.41(3H，m)，1.47-1.54(2H，m)，1.61-1.72(4H，m)，2.64(1H，m)，2.72-2.73(1H，m)，2.96(3H，s)，2.99-3.01(1H，m)，3.26(1H，m)，3.80(1H，d，J＝10.0Hz)，4.44(2H，d，J＝6.3Hz)，6.42(1H，t，J＝6.2Hz)，7.34(1H，s)。LC-M(ESI)对C22H28N4O6S3计算值：540.12，测量值：541.2[M+H+]。 
实施例107：N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.0 2，7 ]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302081
按照一般过程9中所述制备N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.026克，0.0479毫摩尔，20％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.09-0.12(2H，m)，0.42-0.47(2H，m)，0.69-0.76(1H，m)，1.37-1.52(7H，m)，1.60-1.63(2H，m)，2.77-2.81(1H，m)，2.97(3H，s)，3.19-3.27(2H，m)，3.78-3.85(1H，m)，4.05(1H，dd，J1＝12.9Hz，J2＝3.3Hz)，4.45(H，d，J＝6.2Hz)，6.42(H，t，J＝6.2Hz)，7.35(H，s)。LC-M(ESI)对C22H28N4O6S3计算值：540.12，测量值：541.1[M+H+]。 
实施例108：N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302082
按照一般过程9中所述制备N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.006克，0.0106毫摩尔，5％)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.09-0.10(2H，m)，0.41-0.47(2H，m)，0.70-0.78(1H，m)，1.15-1.71(10H，m)，1.97(1H，m)，2.24(1H，m)，2.79(1H，m)，2.96(3H，s)，3.18-3.31(2H，m)，3.81-3.88(1H，m)，4.04(1H，d， J＝11.5Hz)，4.45(2H，d，J＝6.2Hz)，6.42(1H，t，J＝6.2Hz)，7.34(1H，s)。LC-M(ESI)对C23H30N4O6S3计算值：554.13，测量值：554.8[M+H+]。 
实施例109：N-(3-{6-羟基-3-[2-(1-甲基-环丙基)-乙基]-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.0 2，7 ]十二碳-5-烯-5-基}-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基)-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302091
按照一般过程9中所述制备N-(3-{6-羟基-3-[2-(1-甲基-环丙基)-乙基]-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基}-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基)-甲磺酰胺(0.003克，0.0051毫摩尔，5％)。 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：0.27-0.36(4H，m)，1.09(3H，s)，1.29-1.69(9H，m)，1.97(1H，m)，2.24-2.25(1H，m)，2.76(1H，m)，2.96(3H，s)，3.24(2H，m)，3.81-3.88(1H，m)，4.00(1H，d，J＝11.7Hz)，4.44(2H，d，J＝5.4Hz)，6.42(1H，t，J＝6.3Hz)，7.34(1H，s)。LC-M(ESI)对C24H32N4O6S3计算值：568.15，测量值：569.2[M+H+]。 
一般过程10： 
将(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2中所述制备；100毫克，0.518毫摩尔)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)。加入苄基卤(1.1当量，0.570毫摩尔)，然后加入三乙胺(3当量，1.554毫摩尔，216毫升)，70℃搅拌混合物16小时。真空除去溶剂(Savant SpeedVac)，将1.0M氢氧化钠水溶液(2毫升)加入残余物，产生的溶液用二乙醚(2×5毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，获得粗产物，粗产物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得N-取代的(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯中间体。 
将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；1当量)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)。加入N-取代的(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯中间体(1当量)，随后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量)。25℃搅拌混合物6小时。真空收集混合物，将残余物溶于乙醇(4毫升)。将21重量％乙醇钠的乙醇溶液(4当量)加入上面的溶液。60℃搅拌混合物16小时，使冷却至25℃。真空收集混合物，将残余物溶于二氯甲烷(2毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例110：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302101
按照一般过程10中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，10.4毫克，0.019毫摩尔，两个步骤后13.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.58-7.61(1H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.12-7.16(3H，m)，4.85(1H，d，J＝15.6Hz)，4.43(1H，d，J＝15.7Hz)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，3.71-3.79(1H，br)，2.99-3.11(1H，br)，2.95(3H，s)，2.05-2.19(1H，m)，1.83-1.96(H，m)，1.42-1.57(H，m)，0.83-1.26(H，m)0.83-1.26(1小时，m)，1.42-1.57(3小时，m)，1.83-1.96(2小时，m)，2.05-2.19(1H，m)，2.95(3H，s)，2.99-3.11(1H，br)，3.71-3.79(1H，br)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，4.43(1H，d，J＝15.7Hz)，4.85(1H，d，J＝15.6Hz)，7.12-7.16(3H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.58-7.61(1H，m)。LC-M(ESI)对C22H23FN4O6S3计算值：554.08， 测量值：555.0[M+H+]。 
实施例111：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302111
按照一般过程10中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(白色固体，56.3毫克，0.096毫摩尔，两个步骤后35.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：1.45-1.65(3H，m)，1.97-2.18(3H，m)，2.95(3H，s)，3.81-3.89(1H，m)，4.24(2H，d，J＝5.3Hz)，4.46(1H，d，J＝16.4Hz)，4.93(1H，d，J＝15.5Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.26(1H，bs)，7.38-7.41(1H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.63-7.67(1H，m)。LC-M(ESI)对C22H22ClFN4O6S3计算值：588.04，测量值：589.2[M+H+]。 
实施例112：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程10中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，38.4毫克，0.067 毫摩尔，两个步骤后31.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.43-1.82(3H，m)，1.91-2.05(2H，m)，2.05-2.19(1H，m)，2.96(3H，s)，3.20(1H，br)，3.77-3.90(1H，m)，4.24(2H，d，J＝5.2Hz)，4.45(1H，d，J＝15.5Hz)，4.89(1H，d，J＝15.7Hz)，7.03-7.08(1H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.61-7.64(1H，m)。LC-M(ESI)对C22H22F2N4O6S3计算值：572.07，测量值：573.0[M+H+]。 
实施例113：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302121
按照一般过程10中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(灰白色固体，66.8毫克，0.114毫摩尔，两个步骤后45.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.62(3H，m)，1.96-2.14(3H，m)，2.96(3H，s)，3.85-3.91(1H，m)，4.25(2H，d，J＝5.4Hz)，4.46(1H，d，J＝15.8Hz)，4.87(1H，d，J＝15.4Hz)，7.29(1H，bs)，7.36-7.40(2H，m)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66-7.69(1H，m)。LC-M(ESI)对C22H22ClFN4O6S3计算值：588.04，测量值：589.1[M+H+]。 
实施例114：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302131
按照一般过程10中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，6.3毫克，0.011毫摩尔，两个步骤后15.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.81-0.96(1H，m)，1.09-1.28(1H，m)，1.37-1.57(3H，m)，1.70-1.94(2H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.94(3H，s)，3.59-3.73(1H，m)，3.81(3H，s)，4.23(2H，d，J＝5.3Hz)，4.33(1H，d，J＝15.6Hz)，4.86(1H，d，J＝15.3Hz)，6.81-6.89(1H，m)，7.03-7.17(3H，m)，7.48-7.57(1H，m)。LC-M(ESI)对C23H25FN4O7S3计算值：584.09，测量值：584.9[M+H+]。 
实施例115：(4aR，7aS)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-1-(2，3，4-三氟-苄基)-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302132
按照一般过程10中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-1-(2，3，4-三氟-苄基)-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，27.4毫克，0.046毫摩尔，两个步骤后39.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.57(3H，m)，1.69-1.94(2H，m)，2.14-2.21(1H，m)，2.84-2.94(1H，m)，2.94(3H， s)，3.66-3.77(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.1Hz)，4.44(1H，d，J＝15.6Hz)，4.87(1H，d，J＝15.6Hz)，7.05(1H，bs)，7.15-7.30(2H，m)，7.50-7.54(1H，m)。LC-M(ESI)对C22H21F3N4O6S3计算值：590.06，测量值：591.2[M+H+]。 
一般过程11： 
顺-2-氨基-1-环己烷甲酸乙酯盐酸盐(100毫克，0.483毫摩尔)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)。加入苄基卤(1.1当量，0.570毫摩尔)，然后加入三乙胺(3当量，1.449毫摩尔，202毫升)，于70℃搅拌混合物16小时。真空除去溶剂(Savant SpeedVac)，将1.0M氢氧化钠水溶液(2毫升)加入残余物中，产生的溶液用二乙醚(2×5毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩获得粗产物，该粗产物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得N-取代的(1R，2S)-2-氨基-环己烷甲酸乙酯中间体。 
将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；1当量)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)。加入N-取代的顺-2-氨基-环己烷甲酸乙酯中间体(1当量)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量)。25℃搅拌混合物6小时。真空收集混合物，将粗残余物溶于乙醇(4毫升)。将21重量％乙醇钠的乙醇溶液(4当量)加入上面溶液中。60℃搅拌混合物16小时，使冷却至25℃。真空收集混合物，将残余物溶于二氯甲烷(2毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例116：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程11中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，11.3毫克，0.020毫摩尔，两个步骤后19.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.04-1.37(3H，m)，1.37-1.52(2H，m)，1.56-1.78(2H，m)，2.31(1H，d，J＝14.8Hz)，2.95(3H，s)，3.22-3.47(3H，m)，4.24-4.25(3H，m)，4.99(1H，d，J＝15.7Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.53-7.62(1H，m)。LC-M(ESI)对C23H25FN4O6S3计算值：568.09，测量值：569.0[M+H+]。 
实施例117：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302151
按照一般过程11中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，27.2毫克，0.045毫摩尔，两个步骤后17.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.31(3H，m)，1.32-1.58(3H，m)，1.60-1.77(1H，m)，1.79-1.93(1H，m)，2.28-2.37(1H，m)，2.96(3H，s)，3.52-3.61(1H，m)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，4.32(1H，d，J＝15.8Hz)，5.04(1H，d，J＝16.5Hz)，7.16-7.31(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.63-7.66(1H，m)。LC-M(ESI)对C23H24ClFN4O6S3计算值602.05，测量值：603.0[M+H+]。 
实施例118：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302161
按照一般过程11中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(灰白色固体，17.8毫克，0.030毫摩尔，两个步骤14.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.08-1.30(3H，m)，1.33-1.56(3H，m)，1.58-1.88(2H，m)，2.26-2.36(1H，m)，2.96(3H，s)，3.54-3.63(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.1Hz)，4.34(1H，d，J＝15.6Hz)，4.99(1H，d，J＝15.7Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.65(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C23H24F2N4O6S3计算值：586.08，测量值：587.0[M+H+]。 
实施例119：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302162
按照一般过程11中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(灰白色固体，37.1毫克，0.062毫摩尔，两个步骤后27.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.09-1.31(3H，m)，1.34-1.56(3H，m)，1.59-1.85(2H，m)，2.23-2.36(1H，m)，2.96(3H，s)，3.51-3.61(1H，m)，4.24-4.30(3H，m)，4.98(1H，d，J＝15.4Hz)， 7.24(1H，bs)，7.36-7.38(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7.7Hz)，7.64(1H，t，J＝5.8Hz)。LC-M(ESI)对C23H24ClFN4O6S3计算值：602.05，测量值：603.1[M+H+]。 
一般过程12： 
顺-2-氨基-环庚烷甲酸甲酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2中所述制备；100毫克，0.483毫摩尔)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)。苄基卤(1.1当量，0.570毫摩尔)，然后加入三乙胺(3当量，1.449毫摩尔，202毫升)，于70℃搅拌混合物16小时。真空除去溶剂(Savant SpeedVac)，将1.0M氢氧化钠水溶液(2毫升)加入残余物，产生的溶液用二乙醚(2×5毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩获得粗产物，该粗产物通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得N-取代的顺-2-氨基-环庚烷甲酸乙酯中间体。 
将[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；1当量)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)。加入N-取代的顺-2-氨基-环庚烷甲酸乙酯中间体(1当量)。然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量)。25℃搅拌混合物6小时。真空收集混合物将粗残余物溶于乙醇(4毫升)。将21重量％乙醇钠的乙醇溶液(4当量)加入上面的溶液。60℃搅拌混合物16小时，使冷却至25℃。真空收集混合物，将残余物溶于二氯甲烷(2毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤通过快速柱色谱纯化(Te1edyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例120：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302171
按照一般过程12中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2- 氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，6.0毫克，0.010毫摩尔，两个步骤后14.0％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.09-1.39(5H，m)，1.41-1.78(6H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.71-2.79(1H，m)，2.93(3H，s)，3.23-3.28(1H，m)，4.03(1H，d，J＝14.9Hz)，4.22(2H，d，J＝6.1Hz)，5.01(1H，d，J＝15.7Hz)，6.93(1H，bs)，7.09-7.14(2H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.45(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H27FN4O6S3计算值：582.11，测量值：583.0[M+H+]。 
实施例121：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302181
按照一般过程12中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，24.4毫克，0.040毫摩尔，两个步骤后22.0％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.44(4H，m)，1.52-1.82(6H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.93(3H，s)，2.98-3.03(1H，m)，4.06(1H，d，J＝15.5Hz)，4.22(2H，d，J＝4.7Hz)，5.08(1H，d，J＝15.5Hz)，6.97(1H，bs)，7.16-7.21(1H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.47(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C24H26ClFN4O6S3计算值：616.07，测量值：617.2[M+H+]。 
实施例122：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1N-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按照一般过程12中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物，21.6毫克，0.036毫摩尔，两个步骤后25.9％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.45(4H，m)，1.50-1.80(7H，m)，1.94-2.04(1H，m)，2.94(3H，s)，3.35-3.44(1H，m)，4.14(1H，d，J＝15.5Hz)，4.22(2H，d，J＝5.2Hz)，5.00(1H，d，J＝15.4Hz)，7.01-7.06(2H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.51(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H26F2N4O6S3计算值：600.1，测量值：601.1[M+H+]。 
实施例123：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302192
按照一般过程12中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(灰白色固体， 29.2毫克，0.047毫摩尔，两个步骤后28.7％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.19-1.44(4H，m)，1.49-1.77(7H，m)，1.91-2.00(1H，m)，2.94(3H，s)，3.36-3.46(1H，m)，4.12(1H，d，J＝15.6Hz)，4.23(2H，d，J＝5.2Hz)，4.97(1H，d，J＝15.1Hz)，7.04(1H，bs)，7.34-7.36(2H，m)，7.51-7.53(2H，m)。LC-M(ESI)对C24H26ClFN4O6S3计算值：616.07，测量值：617.2[M+H+]。 
一般过程13： 
(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯盐酸盐(按照WO 2008/073982 A2中所述制备；100毫克，0.518毫摩尔)溶解于甲醇(10毫升)。加入乙酸钠(2当量，85毫克，1.036毫摩尔)，然后加入醛(1当量，0.518毫摩尔)。加入氰基氢硼化钠(2当量，65毫克，1.036毫摩尔)，25℃搅拌混合物16小时。真空除去溶剂(Savant SpeedVac)，将1.0M氢氧化钠水溶液(2毫升)加入残余物，产生的溶液用二乙醚(2×5毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩获得粗N-取代的(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯中间体，该中间体无需进一步纯化就可使用。 
将粗N-取代的(1R，2S)-2-氨基-环戊烷甲酸乙酯中间体(1当量)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；1当量，183毫克，0.518毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量，149毫克，0.777毫摩尔)。25℃搅拌混合物6小时。真空收集混合物，将粗残余物溶于乙醇(4毫升)。A 21重量％乙醇钠的乙醇溶液(4当量，774微升，2.072毫摩尔)加入上面的溶液。60℃搅拌混合物16小时，使冷却至25℃。真空收集混合物，将残余物溶于二氯甲烷(2毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例124：(4aR，7aS)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302211
按照一般过程13中所述制备(4aR，7aS)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(黄色油状物；121.9毫克，0.227毫摩尔，三个步骤后43.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.61(3H，m)，1.92-2.05(3H，m)，2.96(3H，s)，3.82-3.88(1H，m)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，4.46(1H，d，J＝15.5Hz)，4.93(1H，d，J＝14.8Hz)，7.25-7.28(2H，m)，7.33-7.36(4H，m)，7.67(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C22H24N4O6S3计算值：536.09，测量值：537.2[M+H+]。 
实施例125：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302212
按照一般过程13中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；152.2毫克，0.266毫摩尔，三个步骤后51.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.44-1.62(3H，m)，1.92-2.08(3H，m)，2.96(3H，s)，3.81-3.92(1H，m)，4.25(2H，d，J＝5.5Hz)，4.46(1H，d，J＝15.4Hz)，4.86(1H，d，J＝15.8Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.28(1H，bs)，7.35-7.43(2H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2 Hz)。LC-M(ESI)对C22H22F2N4O6S3计算值：572.07，测量值：573.0[M+H+]。 
实施例126：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302221
按照一般过程13中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；134.1毫克，0.236毫摩尔，三个步骤后45.6％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.63(3H，m)，1.93-2.08(3H，m)，2.23(3H，s)，2.96(3H，s)，3.79-3.89(1H，m)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，4.39(1H，d，J＝15.0Hz)，4.88(1H，d，J＝14.5Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.24(1H，d，J＝6.3Hz)，7.29(1H，bs)，7.67(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C23H25FN4O6S3计算值：568.09，测量值：569.0[M+H+]。 
实施例127：(4aR，7aS)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
按照一般过程13中所述制备(4aR，7aS)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(黄色油状物；105.9毫克，0.195毫摩尔，三个步骤后37.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.42-1.62(3H，m)，1.93-2.08(3H，m)，2.96(3H，s)，3.85-3.91(1H，m)，4.25(2H，d，J＝5.2Hz)，4.47(1H，d，J＝15.0Hz)，4.87(1H，d，J＝15.7Hz)，7.10(1H，d，J＝4.8Hz)，7.29(1H，bs)，7.46(1H，bs)，7.50-7.51(1H，m)，7.67(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C20H22N4O6S4计算值：542.04，测量值：543.0[M+H+]。 
实施例128：(4aR，7aS)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302231
按照一般过程13中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；45.9毫克，0.089毫摩尔，三个步骤后17.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(3H，s)，0.93(3H，s)，1.38-1.68(6H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.09-2.22(2H，m)，2.96(3H，s)，3.16-3.30(1H，m)，3.61-3.73(1H，m)，3.87-3.97(1H，m)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，7.27(1H，bs)，7.66(1H，t，J＝6.3Hz)。LC-M(ESI)对C20H28N4O6S3计算值：516.12，测量值：517.0[M+H+]。 
实施例129：(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302241
按照一般过程13中所述制备(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；78.8毫克，0.149毫摩尔，三个步骤后28.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.95(9H，s)，1.38-1.67(5H，m)，2.12-2.19(2H，m)，2.96(3H，s)，3.06-3.31(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.85-3.93(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.1Hz)，7.28(1H，bs)，7.66(1H，t，J＝5.8Hz)。LC-M(ESI)对C21H30N4O6S3计算值：530.13，测量值：531.0[M+H+]。 
一般过程14： 
顺-2-氨基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐(100毫克，0.483毫摩尔)溶解于甲醇(10毫升)。乙酸钠(2当量，79毫克，0.966毫摩尔)，然后加入醛(1当量，0.483毫摩尔)。加入氰基氢硼化钠(2当量，61毫克，0.966毫摩尔)，25℃搅拌混合物16小时。真空除去溶剂(Savant SpeedVac)，a 1.0M氢氧化钠水溶液(2毫升)加入残余物，产生的溶液用二乙醚(2×5毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩获得粗N-取代的顺-2-氨基-环己烷甲酸乙酯中间体，该中间体无需进一步纯化就可使用。 
将粗N-取代的顺-2-氨基-环己烷甲酸乙酯中间体(1当量)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；1当量，171毫克，0.483毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量，139毫克，0.725毫摩尔)。25℃搅拌混合物6小时。真空收集混合物将粗残余物溶于乙醇(4毫升)。将21重量％乙醇钠的乙醇溶液(4当量，721微升，1.932毫摩尔)加入上面的溶液。60℃搅拌混合物16小时，使冷却至25℃.真空收集混合物，将残余物溶于二氯甲烷(2毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过 滤通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例130：(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302251
按上述一般过程14所述制备(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代 -1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(黄色油状物；7.7毫克，0.014毫摩尔，三个步骤后2.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.07-1.29(3H，m)，1.31-1.55(3H，m)，1.56-1.68(1H，m)，1.77-1.84(1H，m)，2.24-2.34(1H，m)，2.96(3H，s)，3.48-3.63(1H，m)，4.25(2H，d，J＝6.2Hz)，4.32(1H，d，J＝15.5Hz)，5.03(1H，d，J＝15.4Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.32-7.38(4H，m)，7.65(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C23H26N4O6S3计算值：550.1，测量值：551.1[M+H+]。 
实施例131：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302252
按上述一般过程14所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4- 羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；83.0毫克，0.143毫摩尔，三个步骤后29.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.07-1.29(3H，m)，1.33-1.53(3H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.75-1.81(1H，m)，2.08(3H，s)，2.25-2.33(1H，m)，2.96(3H，s)，3.55(1H，bs)，4.24-4.26(3H，m)，4.98(1H，d，J＝15.8Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.19-7.22(1H，m)，7.25-7.27(2H，m)，7.66(1H，t，J＝6.2Hz)。LC-M(ESI)对C24H27FN4O6S3计算值：582.11，测量值：583.0[M+H+]。 
实施例132：(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302261
按上述一般过程14所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；8.9毫克，0.017毫摩尔，三个步骤后3.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(3H，s)，0.94(3H，s)，1.03-1.72(8H，m)，1.76-1.90(1H，m)，2.24-2.38(1H，m)，2.96(3H，s)，2.96-3.15(1H，m)，3.50-3.68(1H，m)，3.78-3.86(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.4Hz)，7.23(1H，bs)，7.64(1H，t，J＝6.4Hz)。LC-M(ESI)对C21H30N4O6S3计算值：530.13，测量值：531.0[M+H+]。 
实施例133：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302271
按上述一般过程14所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；5.0毫克，0.009毫摩尔，三个步骤后1.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.95(9H，s)，1.04-1.61(8H，m)，1.61-1.71(1H，m)，1.78-1.91(1H，m)，2.25-2.36(1H，m)，2.96(3H，s)，3.00-3.15(1H，m)，3.51-3.65(1H，m)，3.74-3.85(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.1Hz)，7.22(1H，bs)，7.63(1H，t，J＝6.4Hz)。LC-M(ESI)对C22H32N4O6S3计算值：544.15，测量值：545.3[M+H+]。 
实施例134：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302272
按上述一般过程14所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；96.1毫克，0.164毫摩尔，三个步骤后33.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.26-1.65(4H，m)，1.68-2.20(2H，m)，2.95(3H，s)，2.98-3.12(1H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.66-3.90(1H，m)，3.95-4.14(1H，m)，4.18-4.36(1H，m)，4.64-4.69(2H，m)，4.97(1H，d，J＝15.7Hz)，7.00-7.09(1H，m)，7.17-7.47 (2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，12.94(1H，bs)。LC-M(ESI)对C23H24F2N4O6S3计算值：586.08，测量值：587.0[M+H+]。 
实施例135：(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302281
按上述一般过程14所述制备(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(黄色油状物；107.1毫克，0.193毫摩尔，三个步骤后39.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.01-2.19(6H，m)，2.96(3H，s)，2.99-3.09(1H，m)，3.39-3.79(1H，m)，3.83-4.33(2H，m)，4.60-4.69(3H，m)，6.94-7.37(3H，m)，7.54-7.65(2H，m)，12.94(1H，bs)。LC-M(ESI)对C21H24N4O6S4计算值：556.06，测量值：557.0[M+H+]。 
一般过程15： 
顺-2-氨基-环庚烷甲酸甲酯盐酸盐(100毫克，0.483毫摩尔)溶解于甲醇(10毫升)。加入乙酸钠(2当量，79毫克，0.966毫摩尔)，然后加入醛(1当量，0.483毫摩尔)。加入氰基氢硼化钠(2当量，61毫克，0.966毫摩尔)，25℃搅拌混合物16小时。真空除去溶剂(Savant SpeedVac)，将1.0M氢氧化钠水溶液(2毫升)加入残余物中，产生的溶液用二乙醚(2×5毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩获得粗N-取代的顺-2-氨基-环庚烷甲酸甲酯中间体，该中间体无需进一步纯化就可使用。 
将粗N-取代的顺-2-氨基-环庚烷羧酸甲酯中间体(1当量)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；1当量，171毫克， 0.483毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量，139毫克，0.725毫摩尔)。25℃搅拌混合物6小时。真空收集混合物，将粗残余物溶于乙醇(4毫升)。A 21重量％乙醇钠的乙醇溶液(4当量，721微升，1.932毫摩尔)加入上面的溶液。60℃搅拌混合物16小时，使冷却至25℃。真空收集混合物，将残余物溶于二氯甲烷(2毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；20-100％乙酸乙酯的己烷溶液)形成所需的最终产物。 
实施例136：(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302291
按上述一般过程15中所述制备(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(黄色油状物；4.3毫克，0.008毫摩尔，三个步骤后1.6％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.48(4H，m)，1.55-1.84(6H，m)，1.89-2.02(1H，m)，2.96(3H，s)，3.52-3.61(1H，m)，4.24-4.28(3H，m)，5.06(1H，d，J＝15.5Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.32-7.35(4H，m)，7.64(1H，t，J＝6.0Hz)。LC-M(ESI)对C24H28N4O6S3计算值：564.12，测量值：565.3[M+H+]。 
实施例137：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302301
按上述一般过程15中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；7.0毫克，0.012毫摩尔，三个步骤后2.4％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.43(4H，m)，1.57-1.77(8H，m)，1.91-2.00(1H，m)，2.94(3H，s)，3.43(1H，bs)，4.13(1H，d，J＝15.5Hz)，4.23(2H，d，J＝5.4Hz)，4.99(1H，d，J＝14.9Hz)，7.01-7.13(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.54-7.58(1H，m)。LC-M(ESI)对C24H26F2N4O6S3计算值：600.1，测量值：600.9[M+H+]。 
实施例138：(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按上述一般过程15中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；2.6毫克，0.005毫摩尔，三个步骤后1.0％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(3H，s)，0.94(3H，s)，1.20-1.87(13H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.95(3H，s)，3.60(1H，bs)，3.83-3.90 (1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.2Hz)，7.20(1H，bs)，7.62(1H，t，J＝5.5Hz)。LC-M(ESI)对C22H32N4O6S3计算值：544.15，测量值：545.3[M+H+]。 
实施例139：(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302311
按上述一般过程15中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；5.0毫克，0.008毫摩尔，三个步骤后1.7％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.14-1.75(10H，m)，1.90-2.01(1H，m)，2.22(3H，s)，2.94(3H，s)，4.01-4.14(1H，m)，4.23(2H，d，J＝5.4Hz)，5.01(1H，d，J＝14.8Hz)，7.04-7.10(2H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.48-7.56(1H，m)。LC-M(ESI)对C25H29FN4O6S3计算值：596.12，测量值：597.3[M+H+]。 
实施例140：(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-1-(3，4，5-三氟-苄基)-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
按上述一般过程15中所述制备(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-2-氧代 -1-(3，4，5-三氟-苄基)-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(黄色油状物；12.2毫克，0.020毫摩尔，三个步骤后4.1％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.20-1.83(10H，m)，1.90-2.02(1H，m)，2.94(3H，s)，3.47-3.58(1H，m)，4.15(1H，d，J＝15.8Hz)，4.23(2H，d，J＝6.3Hz)，4.99(1H，d，J＝15.5Hz)，7.16(1H，bs)，7.27-7.31(2H，m)，7.55-7.63(1H，m)。LC-M(ESI)对C24H25F3N4O6S3计算值：618.09，测量值：619.3[M+H+]。 
实施例141：(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302321
按上述一般过程15中所述制备(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺(灰白色固体；3.9毫克，0.007毫摩尔，三个步骤后1.4％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.76(10H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.94(3H，s)，2.97-2.99(1H，m)，4.08-4.20(1H，m)，4.24(2H，d，J＝6.2Hz)，4.97(1H，d，J＝14.6Hz)，7.03-7.08(1H，m)，7.40(1H，bs)，7.46-7.49(1H，m)，7.49-7.54(2H，m)。LC-M(ESI)对C22H26N4O6S4计算值：570.07，测量值：571.0[M+H+]。 
实施例142：(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.3.2.0 2，7 ]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001277580302331
a)(二-外)-4-氧杂-三环[5.3.2.02，6]十二碳-11-烯-3，5-二酮 
Figure BPA00001277580302332
将1，3-环庚二烯(5克，53.1毫摩尔)和马来酐(4.73克，48.3毫摩尔在苯(7毫升)中混合。加入微量氢醌(约1毫克)，在密封管内150℃加热混合物18小时。冷却后，混合物真空浓缩，获得粗产物，(二-外)-4-氧杂-三环[5.3.2.02，6]十二碳-11-烯-3，5-二酮(9.25克，48.1毫摩尔，99％)，为白色固体，该固体无需进一步纯化可直接用于下一步骤。 
b)(外消旋-二-外)-二环[3.2.2]壬-8-烯-6，7-二甲酸单甲酯 
Figure BPA00001277580302333
(二-外)-4-氧杂-三环[5.3.2.02，6]十二碳-11-烯-3，5-二酮(5g，26.01毫摩尔)悬浮于甲醇(200毫升)，于25℃搅拌2小时。混合物加热至回流1分钟。冷却后，通过真空过滤去除残留的固体并丢弃。产生的溶液于25℃搅拌10天。混合物真空浓缩获得所需的产物(外消旋-二-外)-二环[3.2.2]壬-8-烯-6，7-二甲酸单甲酯(5.2克，23.2毫摩尔，89％)，为稠的油状物，该油状物无需进一步纯化或表征可直接用于下一步骤。 
c)(外消旋-二-外)-7-苄氧基羰基氨基-二环[3.2.2]壬-8-烯-6-甲酸甲酯 
(外消旋-二-外)-二环[3.2.2]壬-8-烯-6，7-二甲酸单甲酯(5.2克，23.2毫摩尔)溶解于无水四氢呋喃(110毫升)。烧瓶脱气并且回充氮气，将混合物冷却至0℃。三 乙胺(11毫升，78.3毫摩尔)，然后剧烈搅拌下滴加氯甲酸乙酯(5.57毫升，58.4毫摩尔)。立刻观察到沉淀。加入另外的四氢呋喃(60毫升)。0℃搅拌该混合物1小时。将叠氮化钠(5.1克，78.5毫摩尔)溶解于水(40毫升)，0℃加入反应混合物。0℃搅拌该混合物3小时。除去冰浴。使混合物回热至25℃，并搅拌2小时。将混合物倒入水(300毫升)，将产物萃取至乙酸乙酯(300毫升)中。有机层进一步用半饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)，饱和盐水溶液(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，获得透明油状物。将油状物溶解于无水苯(65毫升)，在氮气中搅拌的同时回流2小时。 
冷却至25℃后，溶液真空浓缩，获得浅黄色油状物。将油状物溶解于二氯甲烷(40毫升)中，加入苄醇(3毫升，29毫摩尔)，然后加入三乙胺(13毫升，92.4毫摩尔)。25℃搅拌混合物18小时。冷却至25℃后，溶液真空浓缩，获得金色油状物。通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得所需产物(外消旋-二-外)-7-苄氧基羰基氨基-二环[3.2.2]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(2.55克，7.74毫摩尔，33％)，为白色固体。LC-M(ESI)对C19H23NO4计算值：329.16，测量值：330.1[M+H+]。 
d)(外消旋-二-外)-7-氨基-二环[3.2.2]壬烷-6-甲酸甲酯盐酸盐 
Figure BPA00001277580302341
(外消旋-二-外)-7-苄氧基羰基氨基-二环[3.2.2]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(2.55克，7.74毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(150毫升)。加入10％钯碳(0.5克)。烧瓶脱气，通过气球回充氢气。25℃搅拌该混合物16小时。使混合物从硅藻土短柱通过，滤液真空浓缩，获得稠的透明油状物。将油状物溶解于二乙醚(20毫升)并剧烈搅拌，滴加1.0M溶液盐酸的二乙醚溶液(20毫升，20毫摩尔)。产生的悬液真空浓缩，获得所需的产物(外消旋-二-外)-7-氨基-二环[3.2.2]壬烷-6-甲酸甲酯盐酸盐(1.45克，6.2毫摩尔，80％)，为脆性泡沫LC-M(ESI)对C11H19NO2(游离胺)计算值：197.14，测量值：198.2[M+H+]。 
e)(外消旋-二-外)-7-(4-氟-苄基氨基)-二环[3.2.2]壬烷-6-甲酸甲酯 
Figure BPA00001277580302351
(外消旋-二-外)-7-氨基-二环[3.2.2]壬烷-6-甲酸甲酯(0.4克，1.71毫摩尔)溶解于甲醇(19毫升)。加入乙酸钠(0.28克，3.42毫摩尔)，然后加入4-氟苯甲醛(0.212克，1.71毫摩尔)。振摇混合物15分钟。于25℃加入氰基氢硼化钠(0.215克，3.42毫摩尔)，25℃振摇混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)，振摇混合物1小时。将产生的悬液分配在乙酸乙酯(40毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)中。有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得所需的产物(外消旋-二-外)-7-(4-氟-苄基氨基)-二环[3.2.2]壬烷-6-甲酸甲酯(0.22克，0.72毫摩尔，42％)，为透明油状物。LC-M(ESI)对C18H24FNO2计算值：305.18，测量值：306.2[M+H+]。 
f)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.3.2.02，7]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺 
(外消旋-二-外)-7-(4-氟-苄基氨基)-二环[3.2.2]壬烷-6-甲酸甲酯(0.15克，0.491毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)。加入[7-(甲磺酰基氨基-甲基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-乙酸(按照实施例2c所述制备；0.174克，0.491毫摩尔)，然后加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.142克，0.737毫摩尔。25℃振摇混合物5小时。加入三乙胺(1.1毫升，3.9毫摩尔)，75℃振摇混合物16小时。 
冷却至25℃后，混合物真空浓缩，获得稠的油状物。The油状物分配在二氯甲烷(4毫升)和1.0M盐酸水溶液(6毫升)。有机相进一步用1.0M盐酸水溶液洗涤(2毫升)。有机相通过快速柱色谱纯化(Teledyne Isco RediSep柱；5-100％乙酸乙酯的 己烷溶液)获得所需的产物(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.3.2.02，7]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺(0.014克，0.023毫摩尔，产率4.7％)，为灰白色粉末。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.49-1.79(10H，m)，1.79-1.87(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.56-2.64(1H，m)，2.95(3H，s)，3.77(1H，d，J＝10.1Hz)，4.15(1H，d，J＝15.7Hz)，4.24(2H，d，J＝5.5Hz)，5.07(1H，d，J＝15.8Hz)，7.14(2H，t，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，7.34(2H，dd，J1＝8.3Hz，J2＝5.7Hz)，7.58-7.63(1H，m)。LC-M(ESI)对C26H29FN4O6S3计算值：608.12，测量值：609.2[M+H+]。生物学试验
本发明的化合物抑制HCV复制的能力可用以下体外实验证明。 
荧光素酶基HCV复制子试验方案(EC50(1b)) 
基本上如Bartenschlager等，Hepatology 2002，35，694-703所述进行细胞培养组分的分析，其中将指数级生长的HCV Huh-luc/neo-ET复制子细胞以6×103细胞/孔的密度接种到96孔测试板中。24小时后用不同浓度(三倍差)化合物进行处理。72小时接触该化合物后，使用Bright-Glo试剂(Promega，Madison，Wisconsin)与照度计(Wallac 1420 Multilabel HTS Counter Victor 2)，测定孔内荧光素酶的活性。空白对照是用100nM BILN-2061(HCV蛋白酶抑制剂)处理的复制子细胞。测定相对于负(无化合物)对照的每一化合物浓度的抑制％，以计算EC50(1b)。 
应理解，上述说明是示例性和解释性的，是为了阐述本发明及其优选实施方式。通过常规实验，技术人员将明白在不背离本发明精神范围内进行的明显改进和变体。 
式I化合物的试验结果(EC50(1b)值)总结在表1中，其中+++++表示HCV复制子抑制，其EC50(1b)值小于或等于0.005μM，++++表示EC50(1b)值为0.005-0.02μM，+++表示EC50(1b)值为0.02-0.1μM，++表示EC50(1b)值为0.1-1μM，+表示EC50(1b)值大于1μM。 
表1
Figure BPA00001277580302361
Figure BPA00001277580302371
Figure BPA00001277580302381
Figure DEST_PATH_GSB00000463345100011

Claims (30)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure FPA00001277580200011
其中，
环B是
Figure FPA00001277580200012
A是
Figure FPA00001277580200013
R1是H、卤素、羟基、-CHR3-S(O)2R4、-C(S(O)2R4)＝CHR3-、-NR4R5、-NR3S(O)2R4或-NR3S(O)2NR4R5，其中，R3、R4和R5独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C(O)O-(C1-C6烷基)、芳基或杂环基，或者，R3和R4或R4和R5与它们相连的原子一起形成5-或6元杂环基环，
R2是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C6亚烷基(芳基)、-C1-C6亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基或-NR16R17，其中，R16和R17独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C6烯基，
Z是-(CR12R13)n-或O，
n是1、2或3，
Y是-(CR12R13)m-，
m是2，3或4，
q是0或1，前提是，当q为0时，则R2是-NR16R17，环B是苯基，A不是II(c)、II(d)或II(e)，
R6和R7独立地是H或C1-C6烷基，
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地是H、C1-C6烷基、羟基或卤素，
或者，当A是II(a)时，R8和R10或R8和R11或R9和R10或R9和R11可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元环烷基环，
或者，当Z是-(CR12R13)n-，n为1时，R12和R13可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环，
或者，当Z是-(CR12R13)n-，n为2时，R12和R13可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元环烷基环，
R18、R19、R20和R21独立地是H、卤素、氰基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6亚烷基(环烷基)、C2-C6烯基，C2-C6炔基、芳基、C1-C6亚烷基(芳基)、杂环基或C1-C6亚烷基(杂环基)，
或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环烷基环，
或者，R20和R2或R21和R2可以与它们相连的原子一起形成4-元至6-元杂环基环，
R22是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基。
其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的上述烷基、亚烷基、芳基、环烷基或杂环基部分各自任选地独立地被1-3个选自以下的取代基取代：
烷基胺，
氨基，
芳基、环烷基、杂环基，
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各个基团可间隔有一个或多个杂原子，
羧基，
氰基，
卤素，
羟基，
酮，
硝基，
-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C6烷基胺)、-C(O)(C1-C6二烷基胺)、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8环烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂环基)、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基和-C(O)(C1-C6亚烷基)环烷基，
其中，每个上述任选的取代基可进一步被1-5个选自以下的取代基所取代：氨基、氰基、卤素、羟基、硝基，C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基和C1-C6羟烷基，其中每个烷基可任选地被一个或多个卤素取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是-NR3S(O)2R4，R3和R4独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是
Figure FPA00001277580200031
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于q是1，R2选自以下：
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于R2选自以下：
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于R2选自以下：
Figure FPA00001277580200051
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于q为0，R2选自以下：
Figure FPA00001277580200052
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于R2是
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R6和R7是H。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自以下：
Figure FPA00001277580200054
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15是H。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于A是II(a)，R8和R10或R8和R11或R9和R10或R9和R11可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于Z是-(CR12R13)n-，n为2，R12和R13可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6亚烷基(芳基)，或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环烷基环。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地选自以下：
Figure FPA00001277580200061
或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成选自以下的螺环：
Figure FPA00001277580200062
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地选自以下：
Figure FPA00001277580200071
或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成选自以下的螺环：
Figure FPA00001277580200072
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R18、R19、R20和R21独立地选自以下：
或者，R18和R19或R20和R21可以与它们相连的原子一起形成选自以下的螺环：
Figure FPA00001277580200074
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R20和R2或R21和R2结合形成4-元至6-元的杂环基环。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R22是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于R22是
Figure FPA00001277580200075
21.选自以下的化合物：
(1R，2S，7R，8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[6-环丙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-6-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[6-环丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[6-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[5-(4-氟-苄基)-8-羟基-6-氧代-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[5-苄基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[5-环戊基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[5-乙基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-环丙基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-环丁基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
外消旋-N-{3-[1-环戊基-4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环丁基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(1-环丁基氨基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[5-羟基-2-(3-甲基-丁基)-3-氧代-6-噻吩-2-基-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环戊基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[4-羟基-5-甲基-5-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外，二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.1.02，7.09，11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
环丙磺酸{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-乙酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[3-((2S，7R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(2，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[(1R，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-11-氧杂-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(2-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-环己基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-[3-((1S，2S，7R，8R)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(1-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[3-(2-环丙基-乙基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-(3-{6-羟基-3-[2-(1-甲基-环丙基)-乙基]-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基}-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基)-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-1-(2，3，4-三氟-苄基)-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(4aR，7aS)-N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-顺)-N-{3-[4-羟基-2-氧代-1-(3，4，5-三氟-苄基)-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺，
(外消旋-顺)-N-[3-(4-羟基-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-环庚[b]吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺和
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.3.2.02，7]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于所述化合物选自以下：
(1R，2S，7R，8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-内)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外，二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6.3.1.02，7.09，11]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-[3-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[3-((2S，7R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-[3-((1R，2S，7R，8S)-3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[(1R，2S，7R，8S)-3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
N-[3-((2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-[3-(6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基]-甲磺酰胺；
(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5，9-二烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-6-羟基-4-氧代-3-(3，4，5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(2S，7R)-3-(3，4-二氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺，和
N-{3-[(2S，7R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺.
23.选自以下的化合物：
Figure FPA00001277580200241
24.一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
25.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒暴露于治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于在选自下组的另外治疗剂存在下发生复制抑制：抗病毒剂、α-干扰素、利巴韦林和钟声蛋白样受体调节剂。
27.一种在需要的哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予该哺乳动物服用治疗或预防有效量的权利要求1所述的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于所述哺乳动物是人。
29.如权利要求27所述的方法，该方法还包括给予该哺乳动物服用另外的治疗剂。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于所述另外的治疗剂选自下组：抗病毒剂、α-干扰素、利巴韦林和钟声蛋白样受体调节剂。
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