JP2016513648A - ５−チアゾールカルボキサミン誘導体及びｂｔｋ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

５−チアゾールカルボキサミン誘導体及びｂｔｋ阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、BTKに関連した疾患の治療に適している、式(I)(式中、環A及びCyの基は本明細書に定義されている)の化合物、製造方法、化合物を含有する医薬製剤及びその使用方法を包含する。(I)【選択図】なし

Description

発明の背景
1. 技術分野
本発明は、BTKを阻害する新規な化合物及び薬剤としてのその使用に関する。
2. 背景情報
ヒト酵素のプロテインキナーゼファミリーの一員は、リン酸基の付加による特定のタンパク質の翻訳後修飾のために多数の異なったシグナル形質導入プロセスに重要な調節的な役割を果たしている(Hunter, Cell, 1987 50, 823-829)。ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)は、チロシンキナーゼのTecファミリーの一員であり、B細胞の発生、活性化及び抗体産生において重要な役割を果たしている。B細胞生物学に対するBTKの寄与には、BCR結合の際にカルシウムシグナリングの減弱を示し、プロB細胞とプレB細胞段階の間での阻止のために末梢において成熟B細胞を欠乏し、且つ健常人より低レベルの循環抗体を有するというヒトにおけるX連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)免疫不全が例示されている(Lindvall, Immunol Rev 2005, 203, 200-xxxに掲載された)。関節リウマチ(RA)や多発性硬化症(MS)のような疾患においてB細胞枯渇抗CD20分子を有する最近の臨床試験の結果は、B細胞が自己免疫疾患を制御する重要な介入結点を与えるという仮説を支持している(Townsend et al.2010)。このように、BTKの阻害によるB細胞活性化及び増殖の減弱は、同様の治療効果を与えることができ、コラーゲン誘発関節炎(Jansson, 1993, Clin Exp Immunol 94, 459-xxx)及び実験的自己免疫脳炎(Svensson et al.2002及びMangla et al 2004)に対するBTK欠損マウスの抵抗性の実証と一致している。同様に、B細胞刺激因子BlySに対する中和抗体によって見出された臨床的有効性は、全身性エリテマトーデス(SLE)の病態生理学においてB細胞に対する役割を支持している(La Cava 2010)。SLEのネズミモデルにおいて、抗DNA抗体を含める自己抗体の生産にBTKが必要であることを考えれば(Steinberg et al., 1982; Golding et al., 1983; Scribner et al., 1987; Seldin et al.,1987; Satterthwaite et al., 1998; Takeshita et al., 1998;Whyburn et.al., 2003)、BTK阻害剤はSLE患者に治療効果を与えることができる。
骨髄細胞内で、刺激単球からTNFのような炎症性サイトカインの刺激放出(Horwood, J Exp Med, 2003, 1603-xxx)や分離破骨細胞における最適アクチン細胞骨格組織化と空隙骨吸収(Danks, 2011, J Bone and Mineral Research, 26, 182-192)にはBTKシグナル形質導入が必要である。BTK欠損骨髄由来肥満細胞は、活性化誘発脱顆粒及びサイトカイン放出が損なわれている(参照)。自己免疫疾患やアレルギー性疾患の病因に関係している複数の細胞型全体のシグナル形質導入プロセスにおけるBTKの役割を考えれば、BTK活性阻害は、RA、MS、SLE、喘息、アレルギー性疾患のような疾患に臨床効果を与えることができる。
本発明は、ヘテロ芳香族化合物の新規な種類並びに製造方法及びそれを用いる方法を含んでいる。これらの化合物は、BTKに良好な阻害作用を示すという点で、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療に有効である。
発明の詳細な説明
第1の一般的実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩
Figure 2016513648
 ( Cyは、アリール、ヘテロアリール又は複素環であり、各々はR1で置換されており、更に、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
R1は、L-Ar、C1-6アルキル、-S(O)m-R3及びC1-6アルコキシから選択され、Ar、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシは、各々、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、R2-S(O)m-、-CN、-C(O)-N(R3)2又はC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
Lは、結合、O、>C(O)-、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-N(R3)-、-N(R3)-(CH2)n-、-(CH2)n-N(R3)-、-C(O)-N(R3)-、-C(O)-N(R3)-(CH2)n-、-N(R3)-C(O)-N(R3)-、-N(R3)-C(O)-、-S(O)m-N(R3)-、R3-S(O)m-、及び-N(R3)-S(O)m-から選択されるリンカーであり、ここで、Lにおける-CH2-は、各々、C1-3アルキルで置換される1〜2個の水素を有することができ、前記C1-3アルキル基は、環化して、C3-6シクロアルキル環を形成してもよく;
Arは、炭素環、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
式(I)の環Aは、C5-C10スピロ環及び架橋されていてもよい窒素含有単環又は二環式複素環から選択されるN-結合複素環であり、環Aは、各々、1つのYで置換され、更に、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
Yは-(CH2)n-N(R3)-R4であるか、又はYはR4であり;
R4は、
Figure 2016513648
Figure 2016513648
 であり;
nは、各々独立して、1〜4であり;
mは、各々独立して、0〜2であり;
R2及びR3は、各々独立して、水素又はC1-4アルキルから選択され;
R5は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルC1-4アルコキシ、C1-4アルキルヒドロキシ、-(CH2)n-複素環及び複素環から選択され、複素環は、各々、ハロゲン、OH又はR2-S(O)m-で置換されていてもよく;
Cy、R1-R5、及びYに対して上で定義した各々の基は、可能である場合、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)
が提供される。
更なる実施態様において、
Cyが、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピラニルであり、各々が、R1で置換されており、更に、F、Cl又はC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
R1が、L-Ar及び-S(O)m-R3から選択され、R1が、各々、Br、C1-4アルキル、R3-S(O)2-、-CN、-C(O)-NH(R3)及びC1-3アルコキシで置換されていてもよく;
Arが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
Cyが、フェニル、ピラゾリル又はピリジニルであり、各々が、R1で置換されており、更にF、Cl又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
R1が、L-Arであり、R1が、各々、Br、C1-4アルキル、CH3-S(O)2-、-CN、-C(O)-NH(R3)及びC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
Arが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はピペリジニルである、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
Cyが、フェニル又はピリジニルであり、各々が、R1で置換されており、更に、F、Cl又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
L-Arが、F、Cl、C1-4アルキル、CH3-S(O)2-、-CN、-C(O)-NH(CH3)及びC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
Arが、フェニル又はピリジニルである、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
環Aが、
Figure 2016513648
 から選択されるスピロ環から選択されるN-結合複素環であり;
各環Aが、1つのYで置換されており、更に、ハロゲン又はC1-4アルキルで置換されていてもよい、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
環Aが、
Figure 2016513648
 及びフェニルから選択され、環Aが、各々、1つのYで置換されており、更に、ハロゲン又はC1-4アルキルで置換されていてもよい、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
R4が、
Figure 2016513648
 であり、
R5が、各々独立して、水素、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルキルC1-3アルコキシ、-CH2-複素環及び複素環から選択され、複素環が、各々、F、Cl、OH及びCH3-S(O)2-で置換されていてもよく、更に複素環が、各々、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及び1,4-オキサゼパンから選択される、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
Lが、結合、O、-CH2-、-C(O)-NH-、-NHC(O)-及びR3-S(O)m-から選択されるリンカーである、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
Lが、結合、O及び-CH2-から選択されるリンカーである、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
Cyが、
Figure 2016513648
 である、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
Cyが
Figure 2016513648
 である、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
更なる実施態様において、
Yが、
Figure 2016513648
Figure 2016513648
 である、
本明細書における実施態様のいずれかによる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
他の実施態様において、本発明は、当該技術において既知の一般スキーム、実施例及び方法を考慮して製造され得る表Iにおける製造された化合物を提供する。
化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び生物活性の表
Figure 2016513648
Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648
本発明は、更に、式(I)の化合物の代謝産物、及びプロドラッグに関する。
本発明は、更に、無機又は有機の酸又は塩基による式(I)の化合物の医薬的に許容され得る塩に関する。
他の態様においては、本発明は、薬剤としての式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様においては、本発明は、患者の治療方法に用いるための式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様においては、本発明は、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の治療に用いるための式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様においては、本発明は、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - の使用に関する。
他の態様においては、本発明は、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - を患者に投与することを含む、前記方法に関する。
他の態様においては、本発明は、活性物質として1つ以上の式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - を含有する、慣用の賦形剤及び/又は担体を組み合わせてもよい医薬製剤に関する。
定義
ここで特に定義されない用語は、全体の開示及び全体としての文脈を考えて当業者に明らかである意味を有する。
本明細書に用いられる下記の定義は、特に明記しない限り適用する:
接頭語Cx-y(ここで、x及びyは、各々、自然数を表す)の使用は、直接関連して指定され且つ挙げられる、鎖又は環構造又は全体としての鎖及び環構造の組み合わせが、最大のyと最小のxの炭素原子からなり得ることを示している。
アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を示し、直鎖(非分枝鎖)及び分枝鎖の形で存在してもよい。アルキルが置換されている場合には、水素をもっている炭素原子すべてについて、一置換又は多置換によるいずれの場合にも、独立して相互に置換が行われ得る。
例えば、用語「C1-5アルキル」としては、例えばH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-が挙げられる。
アルキルの更なる例は、メチル(Me;-CH3)、エチル(Et;-CH2CH3)、1-プロピル(n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr;イソプロピル; -CH(CH3)2)、1-ブチル(n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル; -CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(n-ヘキシル; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ペンチル(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-メチル-1-ペンチル(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル); 1-デシル(n-デシル)等である。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等とは、更に定義することなく、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体が含まれている。
アルキルに対する上記の定義は、アルキルが他の(組み合わせた)基の一部、例えばCx-yアルキルアミノ又はCx-yアルコキシである場合にも適用する。
アルキルと異なり、アルケニルは少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接する炭素原子はC-C二重結合によって一緒に結合されており、炭素原子は1つのC-C二重結合の部分だけであり得る。少なくとも2つの炭素原子を有する上で定義したアルキルにおいて、隣接する炭素原子について2つの水素原子が形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて第2の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルは、二重結合(1つ以上)に関してシス又はトランス又はE又はZ配置で存在してもよい。
アルキルと異なり、アルキニルは少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接する炭素原子はC-C三重結合によって一緒に結合されている。少なくとも2つの炭素原子を有する上で定義したアルキルにおいて、隣接する炭素原子のいずれの場合にも2つの水素原子が形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて2つの更なる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、以前に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1つ以上の水素原子を、同じでも異なってもよいハロゲン原子で相互に独立して置き換えることによって誘導される。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)が更に置換される場合には、水素をもっている炭素原子すべてについて、一置換又は多置換の形でいずれの場合にも、相互に独立して置換が行われ得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、下位集団単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成されている。系は飽和されている。二環式炭化水素環においては、少なくとも2つの炭素原子を一緒に有するように2つの環が一緒に結合されている。
シクロアルキルが置換される場合には、水素をもっている炭素原子すべてについて、一置換又は多置換の形でいずれの場合にも、相互に独立して置換が行われ得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子への置換基として結合され得る。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
対応する基は、例: シクロヘキシル
Figure 2016513648
 (ここで、破線------は結合点を示す)
である。
スピロ環は、1つの炭素原子(スピロ原子)が2つの環に一緒に属しているスピロ炭化水素環である。
アリールは、少なくとも1つの芳香族炭素環を有する単環、二環又は三環式炭素環を示す。好ましくは、アリールは、6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9又は10個の炭素原子を有する二環式基(2つの六員環又は1つの六員環と五員環)を示し、第2の環は、芳香族であってもよいが、しかしながら、飽和又は部分的に飽和されていてもよい。
アリールが置換される場合には、水素をもっている炭素原子すべてについて、一置換又は多置換の形でいずれの場合にも、相互に独立して置換が行われ得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子への置換基として結合され得る。
アリールの例は、フェニル及びナフチルである。
アリールの上記の定義は、また、アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルのように他の(組み合わせた)基の一部である場合に適用する。
ヘテロシクリルは、環系を示し、以前に定義したシクロアルキル又はスピロ環から炭化水素環において相互に独立して基-CH2-の1つ以上を基-O-、-S-又は-NH-で置き換えることによって誘導され、合計5個を超えないヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも1つの炭素原子が、2つの酸素原子の間及び2つの硫黄原子の間に又は1つの酸素と1つの硫黄原子の間にあってもよく、環は、全体として化学安定性を有しなければならない。ヘテロ原子は、可能な酸化段階すべてに存在してもよい(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-; 窒素→N-オキシド)。
ヘテロシクリルが置換される場合には、水素をもっている炭素及び/又は窒素原子すべてに、一置換又は多置換の形でいずれの場合にも、相互に独立して置換が行われ得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子への置換基として結合され得る。
ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又は下記の複素環式スピロ環
Figure 2016513648
 又は下記の架橋複素環
Figure 2016513648
 である。
ヘテロアリールは、対応するアリール又はシクロアルキルと比較して、1つ以上の炭素原子の代わりに、1つ以上の同じか又は異なるヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素の中から相互に独立して選ばれる、単環式ヘテロ芳香環又は少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環式環を示し、得られた基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在の必要条件は、ヘテロ原子及びヘテロ芳香環系である。
ヘテロアリールが置換される場合には、水素をもっている炭素及び/又は窒素原子すべてに、一置換又は多置換の形でいずれの場合にも、相互に独立して置換が行われ得る。ヘテロアリール自体は、炭素と窒素の双方の環系のあらゆる適切な位置を介して分子への置換基として結合され得る。
ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピラニル等である。
ヘテロ原子は、可能な酸化段階(硫黄→スルホキシド -SO-、スルホン -SO2-; 窒素→N-オキシド)すべてに存在してもよい。
炭素環には、3から12個までの炭素原子を含有する炭化水素環が含まれる。これらの炭素環は、芳香環系又は非芳香環系であってもよい。非芳香環系は、一不飽和又は多不飽和であってもよい。好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるがこれらに限定されない。
上文のこの項で定義したすべての環式及び非環式系は、可能な場合且つ特に指示がない限り、部分的に又は完全にハロゲン化されてもよいことが理解される。
立体化学/溶媒和物/水和物: 特に指示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所定の化学式又は名称は、互変異性体及びすべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びそのラセミ化合物並びに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物だけでなく、その医薬的に許容され得る塩を含める塩を包含する。本発明の化合物及び塩は、溶媒和されていないだけでなく、医薬的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノール等と溶媒和された形で存在することができる。一般に、溶媒和された形、例えば水和物は、本発明のための溶媒和されていない形に等価とみなされる。
塩: 語句「医薬的に許容され得る」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症がなく人間及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、且つ妥当な利点/リスク比に相応している、その化合物、材料、組成物及び/又は剤形を表すために本明細書において使われる。
本発明に用いられる「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸又は塩基の塩を製造することによって変性されている開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容され得る塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機酸又は有機酸の塩; カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるがこれらに限定されない。
例えば、このような塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、Ca-エデト酸塩/エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩( glycollylarsnilates)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetates)、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、トルエンスルホン酸塩、トリエチルヨウ化物、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。
更なる医薬的に許容され得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属のカチオンにより形成され得る(Pharmaceutical salts, Birge, S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと)。
本発明の医薬的に許容され得る塩は、慣用の化学方法によって塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形を水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル、又はこれらの混合物のような有機希釈剤中の充分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製され得る。
例えば本発明の化合物を精製又は分離するのに有効である上述以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)もまた、本発明の一部を含んでいる。
いくつかの略語表示法及びこれらの構造対応を下記のリストに記載する:
式、例えば、
Figure 2016513648
 において、実線は、環系が炭素原子1、2又は3個を介して分子に結合してもよいことを意味するので、下記の式に等価である。
Figure 2016513648
 本発明のための治療的に有効な量とは、疾患の症状を予防するか又はこれらの症状を軽減することのできる、又は治療された患者の生存を延長する物質の量を意味する。
略語のリスト
Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648
本発明の特徴及び利点は、一例として本発明の範囲を制限することなく本発明の原理を例示する下記の詳細な実施例から明らかになる:
本発明の化合物の調製
一般合成法
式Iの化合物は、下記の一般スキームIa及びIbに示されように調製され得る。
スキームIa:
Figure 2016513648
 スキームIaにおいて、AとBとを縮合させてCを得、Cを、離脱基(LG)を含有する第二銅化合物と反応させて、Dを得、D'を適切な塩基で処理し、Dと反応させて、Eを得、Eを適切な塩基、例えばDIPEA又はTEA及び適切なカップリン試薬、例えばEDCI、TBTU、PyBOP又はHATUで処理して、一般式(I)の化合物を得る。
スキームIb:
Figure 2016513648
 スキームIbにおいて、Gは、化合物Fから適切なボロン酸又はピナコールエステルを用いて、適切なパラジウム触媒系、例えばビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムのような無機塩基の存在下、ジオキサン及び水の組み合わせのような適切な溶媒系において調製され得る。D'を適切な塩基で処理し、Gと反応させて、Hを得、Hを適切な塩基、例えばDIPEA又はTEA及び適切なカップリング試薬、例えばEDCI、TBTU、PyBOP又はHATUで処理して、一般式(I)の化合物を得る。
方法1
中間体I-4の合成
Figure 2016513648
THF(500mL)中の60% NaH(28.3g、0.71mol)の懸濁液に、THF(600mL)中のR-1(100.0g、0.47mol)の溶液を添加する。添加が完了した後、反応混合物を10分間撹拌し、次に炭酸ジエチルエステル(111.0g、0.94mol)で処理する。その混合物を室温で2日間撹拌し、次にNH4Cl飽和水溶液(100mL)で処理する。この混合物を、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製して、I-1(69.0g、52%)を得る。
CH2Cl2(600.0mL)中のI-1(69.0g、0.24モル)の撹拌溶液を、ジクロロスルホン(48.0g、0.36モル)で処理し、次に室温で一晩撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。残留物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、I-2(48.0g、62%)を得る。
MeCN(600.0mL)中のI-2(48.0g、0.15モル)及びチオ尿素(11.4g、0.15モル)の混合物を80℃に20時間加熱する。この混合物を真空中で濃縮し、次に水とDCMの間に分配する。有機抽出液を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製して、I-3(29.0g、58%)を得る。
I-3(29.9g、0.085モル)をMeCN(200.0mL)に溶解し、臭化第二銅(11.3g、0.051モル)で処理する。この混合物を65℃に加熱し、MeCN(100.0mL)中の亜硝酸ペンチル(15.4g、0.13モル)の溶液で徐々に処理する。添加を完了した後、混合物を室温に冷却し、5時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を2M HCl水溶液で希釈し、DCMで抽出する。有機抽出液を集め、MgSO4で乾燥して、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して、I-4(23.0g、68%) m/z 406.0[M+H]を得る。
下記の中間体を、同様にして調製した:
Figure 2016513648
方法2
中間体I-6の合成
Figure 2016513648
DMFピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.27g、1.5mmol)中のI-4(0.4g、1.0mmol)の撹拌溶液にTEA(0.4mL、3.0mmol)を添加する。この反応溶液を60℃に加熱する。12時間後、反応溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルによるCombi-flashクロマトグラフィによって(ヘプタン中0〜23%酢酸エチルの溶媒勾配を用いて)精製して、I-6(0.48g、95.2%)、m/z 510.22[M+H]、RT 1.32分を得る。
下記の中間体を、同様の方法で調製した:
Figure 2016513648
Figure 2016513648
方法3
中間体I-17の合成
Figure 2016513648
トルエン(1.5mL)中のI-7(0.5g、1.0mmol)、フェノール(0.14g、1.5mmol)、Pd(OAc)2(0.011g、0.05mmol)、K3PO4(0.43g、2.0mmol)及び3,4,5,6-テトラメチルXPHOSの混合物を、撹拌しつつシールチューブに入れる。反応溶液をアルゴンで脱気し、110℃に1時間加熱する。次に、反応を室温に冷却する。反応溶液を、シリカゲルによるCombi-flashカラムによって(ヘプタン中0〜60%酢酸エチルの溶媒勾配を用いて)精製して、I-17(0.37g、72.1%)、m/z 510.29[M+H]、RT 1.3分を得る。
下記の中間体を、同様にして調製した:
Figure 2016513648
方法4
中間体I-21の合成
Figure 2016513648
1,2-ジメトキシエタン(5.0mL)中のI-8(0.2g、0.55mmol)、2-フェノキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(0.25g、0.83mmol)、Pd(II)dppf(0.045g、0.055mmol)及び2M NaHCO3水溶液(1.0mL、2.2mmol)の混合物を、撹拌しつつ封管に添加する。反応溶液をアルゴンで15分間脱気し、次に120℃に加熱する。30分後、反応物を室温に冷却する。反応混合物をセライトで濾過し、固形物をTHFで洗浄し、真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルによるCombi-flashクロマトグラフィによって(ヘプタン中0〜80%酢酸エチルの溶媒勾配を用いて)精製して、I-21(0.31g、100%)、m/z 497.22[M+H]、RT 1.2分を得る。
下記の中間体を、同様にして調製した:
Figure 2016513648
方法5
中間体I-27の合成:
Figure 2016513648
MeOH中のI-6(0.48g、1.0mmol)の撹拌溶液に、5.0M NaOH水溶液(2.0mL)を添加する。この反応溶液を60℃に加熱する。1時間後に、反応溶液をHCl濃縮水溶液でpH = 4に酸性にし、真空中で濃縮して、I-26(0.45g、100%) m/z 482.18[M+H]、RT 1.12分を得る。
DMSO中のI-26(0.12g、0.25mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.2g、0.4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.75mmol)を室温で添加する。20分後、その反応物に塩化アンモニウム(0.02g、0.4mmol)を添加する。その反応溶液を1時間撹拌し、次に真空中で濃縮する。残留物を、シリカゲルによるCombi-flashクロマトグラフィによって(ヘプタン中0〜70%酢酸エチルの溶媒勾配を用いて)精製して、I-27(0.081g、67.6%) m/z 481.23[M+H]、RT 1.07分を得る。
下記の中間体を、同様にして調製した:
Figure 2016513648
Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648

Figure 2016513648
方法6
実施例12の合成
Figure 2016513648
CH2Cl2中のI-23(0.92g、1.86mmol)の撹拌溶液にTFA(1.0mL、12.9mmol)を添加する。3時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc中の10% MeOHとNaHCO3飽和水溶液の間に分配した。有機抽出液を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、I-46(0.73g、100%)を得る。
DMF中のI-46(0.075g、0.15mmol)の撹拌溶液に、アクリル酸(0.015mL、0.22mmol)、EDCI(0.04g、0.22mmol)及びTEA(0.09mL、0.6mmol)を室温で添加する。1時間後、反応溶液を分取HPLC(waters CSH、0.1% ギ酸を有する水中5〜80%アセトニトリル)によって精製して、実施例12(0.01g、15.1%)m/z 447.16[M+H]、RT 1.55分を得る。
方法7
実施例7の合成
Figure 2016513648
ジオキサン中のI-27(0.12g、0.25mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中の4M HCl溶液を添加する。3時間後、反応溶液を真空中で濃縮して、I-47(0.1g、100%) m/z 381.38[M+H]、RT 0.62分を得る。
DMF中のI-47(0.04g、0.1mmol)の撹拌溶液に、ブタ-2-イン酸(0.012g、0.15mmol)、EDCI(0.03g、0.15mmol)及びTEA(0.05mL、0.4mmol)を室温で添加する。1時間後、反応溶液をシリカゲルによるCombi-flashクロマトグラフィによって(塩化メチレン中0〜7% MeOHの溶媒勾配を用いて)精製し、続いて更に分取HPLC(waters CSH、0.1%ギ酸を有する水中5〜80%アセトニトリル)によって精製して、実施例7(0.014g、32.2%)m/z 447.16[M+H]、RT 2.12分を得る。
下記の実施例を、同様にして調製した:
実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、16、17、18 ,19、21、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34
方法8
実施例22の合成
Figure 2016513648
DMF中の(E)-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エン酸(0.028g、0.22mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.082g、0.22mmol)を添加する。15分後、I-47(0.05g、0.12mmol)及びDIPEA(0.084mL、0.48mmol)をこの溶液に添加する。2時間後、反応溶液を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(CSH、0.1% TFAを有する水中5〜80%アセトニトリル)によって精製して、実施例22(0.035g、59.4%、m/z 492.25[M+H]、RT 1.28分)を得る。
下記の実施例を、同様にして調製した:
実施例13、15、20、22、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46
最適反応条件及び反応時間は、用いられる具体的な反応成分によっては異なってもよい。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者により容易に選ばれてもよい。個々の手順は、合成実施例の項に示されている。中間体及び生成物は、シリカゲルによるクロマトグラフィ、再結晶及び/又は逆相HPLC(RHPLC)によって精製され得る。キラルHPLCを用いてラセミ生成物の分解によって分離しているエナンチオマーを得ることができる。RHPLC精製法により、0.1%ギ酸又は0.1% TFAを含有する水中0〜100%アセトニトリルのどこにでも用いられ、下記のカラムの1つが用いられた:
a) Waters Sunfire OBD C18 5μm 30×150 mmカラム
b) Waters XBridge OBD C18 5μm 30×150 mmカラム
c) Waters ODB C8 5μm 19×150 mmカラム.
d) Waters Atlantis ODB C18 5μm 19×50 mmカラム.
e) Waters Atlantis T3 OBD 5μm 30×100 mmカラム
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5μm 30×100 mmカラム
HPLC法:
分析用LC/MS分析法A:
カラム: Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μmカラム
勾配:
Figure 2016513648
分析用LC/MS分析法B:
カラム: Waters BEH 2.1×50mm C18 1.7μmカラム
勾配:
Figure 2016513648
本発明の化合物は、以下に記載される合成方法によって調製され、一般式の置換基は上文に示された意味を有する。これらの方法は、本発明の主題及び実施例に主張した化合物の範囲を制限することなく本発明の例示として意図する。出発化合物の調製が記載されていない場合、化合物は商業的に得られるか又は既知の化合物又は本明細書に記載されている方法と同様にして調製され得る。文献に記載されている物質は、発表された合成方法に従って調製される。
式Iの化合物は、下記のスキームIa及びIbに示されるように調製され得る。
生物学的性質の説明
BTK分析
基質のBTK媒介リン酸化を阻害する試験化合物の能力を定量化するためにHTRF分析(Cisbio KinEASE-TK cat # 62TK0PEC)を行った。分析を384ウェルプレートにおいて構築し、6nMの全長ヒトHisタグ付きBTK(Life Technologies cat # PV3587)及び種々の濃度の試験化合物を28℃で15分間プレインキュベートした。次に、1uMのTK基質-ビオチン及び30uM ATPを添加し、28℃で更に30分間インキュベートした。HTRF検出バッファ(Cisbio cat # 62SDBRDF)で1:100に希釈した62.5nMストレプトアビジン-XL665とTK-抗体クリプテートを添加することによってリン酸化を検出し、室温で60分間インキュベートした。プレートをEnvisionプレートリーダにより読み取り、蛍光を620nm(クリプテート)及び665nm(XL665)で測定する。比を算出し(665/620)、対照及びブランクウェルに相対してPOCに変換する。
分析バッファ:
50mM HEPES(Invitrogen #15630),0.01% Brij-35(sigma #B4184)、10mM MgCl2(Sigma M1028)、1mM EGTA(Ambion AM9262)及び100uMオルトバナジン酸ナトリウム(sigma S6508)、1mM DTT(Sigma D5545)及び10nM 補充酵素バッファ(Cisbio cat # 61SEBALB)。
治療使用
その生物学的性質に基づき、本発明の式(I)の化合物、又はその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物及び上述の形のすべての塩は、これらがBTKに良好な阻害作用を示すという点で自己免疫疾患やアレルギー性疾患を治療するのに適している。
このような疾患としては、例えば: 関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、B細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎が挙げられる。
式(I)の化合物は、単独で又は本発明の他の活性物質と組み合わせて、更に、他の薬理活性物質と組み合わせて用いられてもよい。
適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤 - 特に注射用(皮下(s.c.)、静脈内(i.v.)、筋肉内(i.m.))及び注入用溶液 - エリキシル剤、乳剤又は分散性散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物(1種以上)の含有量は、全体として組成物の0.1から90質量%まで、好ましくは0.5〜50質量%の範囲になければならず、すなわち、下記で指定される用量範囲を達成するのに充分である量でなければならない。指定される投与量は、必要ならば、1日数回投与されてもよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質(1種以上)と既知の賦形剤、例として不活性希釈剤、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等、崩壊剤、コーンスターチ又はアルギン酸等、結合剤、デンプン又はゼラチン等、滑沢剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等及び/又は放出を遅らせるための薬剤、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニル等を混合することによって得ることができる。錠剤は、また、数層を含んでもよい。
糖衣錠は、錠剤と同様にして製造したコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えばコリドン(collidone)又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによってそれに応じて調製され得る。放出遅延を達成するために又は配合禁忌を防止するために、コアは、多くの層からなることもできる。同様に、錠剤コーティングも、おそらく錠剤に対して上述した賦形剤を用いて、放出遅延を達成するために多くの層からなることができる。
本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエレキシル剤は、更に、甘味剤、例えばサッカリ、シクラメート、グリセロール又は糖及び香味増強剤、例えば香味剤、バニリン又はオレンジエキス等を含有してもよい。シロップ剤又はエレキシル剤は、また、懸濁補助剤又は増粘剤、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含有してもよい。
注射用及び注入用液剤は、通常の方法で、例えば等張剤、防腐剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸アルカリ金属塩を添加して調製され、乳化剤及び/又は分散剤を用いてもよく、水が希釈液として用いられる場合には、例えば、有機溶媒が溶媒和剤又は溶解助剤として用いられてもよく、注射バイアル又はアンプル又は注入瓶に移される。
1つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質と不活性担体、例えばラクトース又はソルビトールとを混合し、これをゼラチンカプセル剤に充填することによって調製され得る。
適切な坐剤は、例えば、このために準備される担体、例えば中性油脂又はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合によって製造され得る。
用いることができる賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容され得る有機溶媒、パラフィン等(例えば石油留分)、植物油(例えばラッカセイ油又はゴマ油)、一価又は多価アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、ナチュラルミネラルパウダー等(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散ケイ酸、高分散ケイ酸塩)、糖(例えば甘蔗糖、ラクトース、グルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は、通常の方法によって、好ましくは経口経路又は経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与のための錠剤は、もちろん、上述の担体と別に、種々の添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムを含有してもよい。更に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクが打錠プロセスのために同時に用いられてもよい。水性懸濁液剤の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加えて、種々の香味増強剤又は着色剤と組み合わせられてもよい。
非経口使用のためには、活性物質と適切な液体担体との溶液が用いられてもよい。
静脈内使用のための用量は、毎時1〜1000mg、好ましくは毎時5と500mgとの間にある。
しかしながら、その用量は、時には、体重、投与経路、薬剤に対する個々の応答、その製剤の種類及び薬剤が投与される時間又は間隔よっては、指定される量から逸脱する必要があってもよい。従って、場合によっては、その用量は上で示された最低投与量より少なく用いても充分であり得るが、他の場合には、上限を超えなければならないことがある。大量を投与する場合、その日にわたって分散させる多くの少量に分割することが望ましい場合がある。
本出願に引用されたすべての特許及び非特許文献又は論文は、本願明細書に全体で援用されている。

Claims (15)

  1. 式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩
    Figure 2016513648
     ( Cyは、アリール、ヘテロアリール又は複素環であり、各々はR1で置換されており、更に、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
    R1は、L-Ar、C1-6アルキル、-S(O)m-R3及びC1-6アルコキシから選択され、Ar、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシは、各々、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、R2-S(O)m-、-CN、-C(O)-N(R3)2又はC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
    Lは、結合、O、>C(O)-、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-N(R3)-、-N(R3)-(CH2)n-、-(CH2)n-N(R3)-、-C(O)-N(R3)-、-C(O)-N(R3)-(CH2)n-、-N(R3)-C(O)-N(R3)-、-N(R3)-C(O)-、-S(O)m-N(R3)-、R3-S(O)m-、及び-N(R3)-S(O)m-から選択されるリンカーであり、ここで、Lにおける-CH2-は、各々、C1-3アルキルで置換される1〜2個の水素を有することができ、前記C1-3アルキル基は、環化して、C3-6シクロアルキル環を形成してもよく;
    Arは、炭素環、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
    式(I)の環Aは、C5-C10スピロ環及び架橋されていてもよい窒素含有単環又は二環式複素環から選択されるN-結合複素環であり、環Aは、各々、1つのYで置換され、更に、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
    Yは-(CH2)n-N(R3)-R4であるか、又はYはR4であり;
    R4は、
    Figure 2016513648
    Figure 2016513648
     であり;
    nは、各々独立して、1〜4であり;
    mは、各々独立して、0〜2であり;
    R2及びR3は、各々独立して、水素又はC1-4アルキルから選択され;
    R5は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルC1-4アルコキシ、C1-4アルキルヒドロキシ、-(CH2)n-複素環及び複素環から選択され、複素環は、各々、ハロゲン、OH又はR2-S(O)m-で置換されていてもよく;
    Cy、R1-R5、及びYに対して上で定義した各々の基は、可能である場合、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい)。
  2. Cyが、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピラニルであり、各々が、R1で置換されており、更に、F、Cl又はC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
    R1が、L-Ar及び-S(O)m-R3から選択され、R1が、各々、Br、C1-4アルキル、R3-S(O)2-、-CN、-C(O)-NH(R3)及びC1-3アルコキシで置換されていてもよく;
    Arが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである、
    請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  3. Cyが、フェニル、ピラゾリル又はピリジニルであり、各々が、R1で置換されており、更にF、Cl又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
    R1が、L-Arであり、R1が、各々、Br、C1-4アルキル、CH3-S(O)2-、-CN、-C(O)-NH(R3)及びC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
    Arが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はピペリジニルである、
    請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  4. Cyが、フェニル又はピリジニルであり、各々が、R1で置換されており、更に、F、Cl又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
    L-Arが、F、Cl、C1-4アルキル、CH3-S(O)2-、-CN、-C(O)-NH(CH3)及びC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
    Arが、フェニル又はピリジニルである、
    請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  5. 環Aが、
    Figure 2016513648
     から選択されるスピロ環から選択されるN-結合複素環であり;
    各環Aが、1つのYで置換されており、更に、ハロゲン又はC1-4アルキルで置換されていてもよい、
    請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  6. 環Aが、
    Figure 2016513648
     及びフェニルから選択され、環Aが、各々、1つのYで置換されており、更に、ハロゲン又はC1-4アルキルで置換されていてもよい、
    請求項5に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  7. R4が、
    Figure 2016513648
     であり、
    R5が、各々独立して、水素、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C1-3アルキルC1-3アルコキシ、-CH2-複素環及び複素環から選択され、複素環が、各々、F、Cl、OH及びCH3-S(O)2-で置換されていてもよく、更に複素環が、各々、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及び1,4-オキサゼパンから選択される、
    請求項6に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  8. Lが、結合、O、-CH2-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-及びR3-S(O)m-から選択されるリンカーである、
    請求項7に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  9. Lが、結合、O及び-CH2-から選択されるリンカーである、
    請求項8に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  10. Cyが、
    Figure 2016513648
     である、
    請求項9に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  11. Cyが
    Figure 2016513648
     である、
    請求項9に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  12. Yが、
    Figure 2016513648
    Figure 2016513648
     である、
    請求項10に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  13. Figure 2016513648
    Figure 2016513648

    Figure 2016513648

    Figure 2016513648

    Figure 2016513648

    Figure 2016513648

    Figure 2016513648

    Figure 2016513648

    Figure 2016513648
    から選択される化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  14. 治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
  15. 関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、B細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎から選択される疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を患者に投与することを含む、前記方法。
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