KR20070036148A - 신경병성 질환의 치료에 적합한 피페리딘, 피페라진 혹은모르폴린의 이량체 화합물 또는 그들의 ７-원 유사체 - Google Patents

신경병성 질환의 치료에 적합한 피페리딘, 피페라진 혹은모르폴린의 이량체 화합물 또는 그들의 ７-원 유사체 Download PDF

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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

하기 화학식(I"), 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태:

Description

신경병성 질환의 치료에 적합한 피페리딘, 피페라진 혹은 모르폴린의 이량체 화합물 또는 그들의 ７-원 유사체{DIMERIC COMPOUNDS OF PIPERIDINE, PIPERAZINE OR MORPHOLINE OR THEIR 7-MEMBERED ANALOGS SUITABLE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
신경성장인자(NGF), 뇌 유래 성장 인자(BDNF), 신경성 인자 3(NT3) 및 신경성 인자 4(NT4) 등의 신경영양인자(neurotrophin)는 뉴런의 생존성, 분화, 성장 및 세포자멸사를 매개한다. 이들은 두 개의 구조적으로 관계없는 세포 표면 수용체, 트로포미오신 관련 키나제(Trk) 수용체 및 p75 신경영양인자 수용체(p75NTR)에 결합되어 있다(Kaplan D. R. and Miller F. D. (2000) Current Opinion in Neurobiology 10, 381-391). 이들 두 유형의 수용체를 활성화시킴으로써, 신경영양인자는 양성 및 음성 생존 신호 모두를 중재한다. NGF는 TrkA에 대해서 높은 친화도로 결합하고, BDNF는 TrkB에 대해 높은 친화도를 지니며, NT-3은 TrkC에 대해서 우선적으로 결합한다. 신경영양인자의 Trk 수용체에의 결합은 향신경성 활성에 필요하다. TNF 수용체 수퍼패밀리의 일원인 p75NTR은 우선 후술하는 신경영양인자 수용체이다. 이것은 유사한 친화도로 모든 신경영양인자를 결합한다. p75NTR은 먼저 TrkA 활성의 양성 조정자로서 기재되어 있다. 그들의 공발현은 TrkA 수용체에 대한 NGF 친화도, NGF-매개 TrkA 활성화 및 리간드 특이성의 증대를 초래한다. p75NTR은 그 자체 상에서 신호를 보낼 수 있고, 각종 세포 유형에서의 세포 사멸을 촉진시킬 수 있다(Coulson E. J., Reid K., and Bartlett P. F. (1999) Molecular Neurobiology 20, 29-44).
신경영양인자 및 가능한 치료 관련성
신경영양인자는 신경 세포성 모집단을 특별히 종종 중복시키는 기능의 생존성, 분화 및 유지를 조정하는 데 있어서 잘 확립된 역할을 지니고 있다. 배 발생 및 성인기 동안 신경영양인자의 이러한 역할 외에, 신경영양인자는 신경세포 가소화의 프로세스에 포함되는 증거가 증가하고 있다. 이들 연구는 몇 가지 잠재적인 치료 용도를 시사하고 있다. 또, 신경영양인자는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 뇌졸중 및 말초신경병증 등의 각종 신경병성 질환의 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 모델에서 소정의 신경세포 모집단을 보호하고 구제할 수 있는 것이 표시되어 있다(Chao M. V. (2003) Nature Reviews Neuroscience 4, 299-309; Dawbarn D. and Allen S. J. (2003) Neuropathology & Applied Neurobiology 29, 211-230).
또한, 최근 수년간의 누적된 증거는 뇌졸중, 알츠하이머병, ALS, 간질, 척수손상(SCI), 다발 경화증(MS), 운동신경세포병(MND) 및 기타 신경변성질환 등의 CNS의 주요 질환의 일부에서 발생하는 신경세포 사멸에서 중요한 역할을 하는 것이 나 타나 있고(Park et al. (2000) Journal of Neuroscience 20, 9096-9103; Oh et al. (2000) Brain Research 853, 174-185; Lowry et al. (2001) Journal of Neuroscience Research 64, 11-17; Sedel et al. (1999) European Journal of Neuroscience 11, 3904-3912; Dowling et al. (1999) Neurology 53, 1676-1682), 더욱 최근에는 NGF가 통증, 특히 수술후 통증에서 중요한 역할을 하는 것이 발견되었다(Zahn et al. 2004, The Journal of Pain 5(3); 157-163). 이들 이유로 인해, 신경영양인자의 활성을 향상시키는 또는 신경영양인자와 유사한 효과를 지닌 소분자가 크게 관심을 끌고 있다(Massa et al, (2002) Journal of Molecular Neuroscience 19, 107-111; Saragovi and Burgess (1999) Expert Opinion on Therapeutic Patents 9, 737-751).
실험적 증거
닭 배아 후근절(DRG)로부터 유래하는 말초 뉴런은 향신경 활성을 지닌 신경성 인자 및 기타 분자의 시험관내 특징화에 광범위하게 이용되고 있다. 닭 DRG 뉴런의 생존성은 신경성장인자(NGF)(Levi-Montalcini R. and Angeletti P. U. (1968) Physiological Reviews 48, 534-569), 뇌 유래 신경성 인자(Barde Y. A. et al. (1982) EMBO Journal 1, 549-553) 및 섬모 신경성 인자(CNTF)(Barbin G. et al. (1984) Journal of Neurochemistry 43, 1468-1478) 등의 상이한 신경성 인자에 의해 지지될 수 있다. K-252a 및 CEP-1347 등의 향신경성 활성을 지닌 소분자도 DRG 뉴런의 생존성을 지지한다(Borasio G. D. (1990) Neuroscience Letters 108, 207-212; Borasio G. D. et al. (1998) Neuroreport 9, 1435-1439). 배아일 8 내지 10일째의 닭 배아로부터 해리된 DRG 뉴런의 일차 배양은 신경영양인자에 대한 생물학적 분석으로서 많은 실험실에서 성공적으로 이용되어왔다. 이 분석은 DRG 뉴런에 대한 화합물의 생존 효과를 결정하고, 형광분석 칼세인-AM 측정에 의거하고 있다(He W. et al. (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry 10, 3245-3255). 뉴런의 기능적 반응을 생존의 정량적 측정으로서 검토하는 이 분석은 거짓 양성이 거의 없는 이점을 지닐 수도 있다.
닭 DRG 뉴런의 일차 배양을 이용하는 HTS 캠페인에 의해 향신경성 활성(신경세포성 생존성)을 지닌 화합물이 동정되게 되었다. 이와 같이 동정된 가장 유력한 화합물은 "대칭 화합물"의 시리즈에 속한다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태:
Figure 112007007873916-PCT00001
식 중,
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
Z는 C, N 또는 O를 나타내고, 특히 Z는 CH2를 나타내며;
-X-는 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C1 - 12알킬 혹은 C2 - 4알키닐을 나타내거나, 또는 X는 하기 화학식 (a) 내지 (c)의 2가 라디칼을 나타내고:
Figure 112007007873916-PCT00002
여기서, -X1-은 C1 - 12알킬, 페닐 또는 하기 화학식 (d) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내며:
Figure 112007007873916-PCT00003
;
-X2-는 C1 - 12알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 페닐 또는 화학식
Figure 112007007873916-PCT00004
의 2가 라디칼을 나타내고;
-X3-은 페닐 또는 하기 화학식 (g) 내지 (i)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내며:
Figure 112007007873916-PCT00005
;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-카보닐-, Ar1-카보닐-, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 치환된 C1 - 4알킬-카보닐-을 나타내고; 또는
R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 피리미디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 카보닐, Ar5, 아미노, 일- 또는 이-치환된 (C1 - 4알킬)-아미노-, 하이드록시, 할로, 폴리할로C1 - 4알킬옥시-, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R3은 독립적으로 하이드록시 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내고;
Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서 상기 Het1은 하이드록시, 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시-, 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 Het2는 하이드록시, 할로, Het4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het3은 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
Het4는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het4는 하이드록시, 할로, C1 - 4알킬- 및 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, 아미노, Het3, C1 - 4알킬카보닐-, C1-4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1-4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며; 특히 Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar5는 C3 - 6사이클로알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 명세서에 있어서 이용되는 용어의 정의는 다음과 같다;
- 옥소 또는 카보닐이란 탄소원자에 부착될 때 카보닐 부분을 형성하는 (=0)를 의미하고;
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도의 일반명이며;
- C1 - 4알킬이란 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등의 탄소원자 1 내지 4개를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고;
- C1 - 6알킬이란 C1 - 4알킬과 예를 들어 헥실, 1,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 등의 그의 고차 동족체를 정의하며;
- C1 - 4알킬옥시란 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 1 내지 4개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의한다.
상기 정의 및 이하에서 언급된 바와 같은 헤테로사이클이란 그의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하며; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하고; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함한다.
또, 상기 정의 및 이하의 정의에서 언급된 바와 같은 헤테로사이클은 필요한 경우 임의의 고리 탄소 혹은 헤테로원자를 통해서 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이와 같이 해서, 예를 들어, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 티아졸릴인 경우, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있으며; 벤조티아졸릴인 경우, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴 및 7-벤조티아졸릴일 수 있다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 무독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는 통상 이러한 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 수득될 수 있다. 적당한 산으로는 예를 들어 염산, 브롬화 수소산과 같은 할로겐화 수소산(hydrohalic acid), 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄이산), 말레산, 푸마르산, 말산, 주석산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 유기산을 포함한다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 비독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 염기 부가염 형태의 예로는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 예를 들어, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민, 예를 들어, 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산 등의 약제학적으로 허용가능한 아민이다.
역으로, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산에 의해 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "부가염"은 또한 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그들의 염을 형성할 수 있는 용매화합물을 포함한다. 그러한 용매화합물로는 예를 들어 수산화물, 알코올화물(alcoholate) 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 입체화학적 이성질체 형태는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 상이한 이성질체 및 배좌(conformational)형태로 정의된다. 다르게 언급하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 기본 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및/또는 이형태체(conformer)를 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 및 배좌적 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 특정 군은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
-X-는 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C1 - 12알킬 혹은 C2 - 4알키닐을 나타내거나, 또는 X는 하기 화학식 (a) 내지 (c)의 2가 라디칼을 나타내며:
Figure 112007007873916-PCT00006
여기서, -X1-은 C1 - 12알킬, 페닐 또는 하기 화학식 (d) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고:
Figure 112007007873916-PCT00007
;
-X2-는 C1 - 12알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 페닐 또는 화학식
Figure 112007007873916-PCT00008
의 2가 라디칼을 나타내며;
-X3-은 페닐 또는 하기 화학식 (g) 내지 (i)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고:
Figure 112007007873916-PCT00009
;
n은 1을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내며; 특히 m은 0을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Ar1-카보닐, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해서 임의로 치환된 C1 - 4알킬카보닐을 나타내며; 또는
R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 또는 옥소디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 하이드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐, 카보닐, Ar5 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 특히, R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, C1 - 4알킬, C1 -4알킬옥시카보닐- 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 벤즈이소옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het1은 하이드록시, 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬 및 C1-4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 상기 C1 - 4알킬옥시-는 할로에 의해서 임의로 치환되고; 특히, Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het1은 하이드록시, 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고;
Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고; 특히 Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 -4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고; 특히 Ar1은 할로, 아미노, C1-4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며; Ar2는 할로, C1-4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 Het3-C1 - 4알킬-카보닐-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고; 특히 Ar2는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내며; Ar3은 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar5는 C1 - 4알킬옥시- 또는 C3 - 6사이클로알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
목적으로 하는 화합물 군은 하기 화학식(I')의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태:
Figure 112007007873916-PCT00010
식 중,
n은 1 또는 2를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
-X-는 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C1 - 12알킬 혹은 C2 - 4알키닐을 나타내거나, 또는 X는 하기 화학식 (a) 내지 (c)의 2가 라디칼을 나타내고:
Figure 112007007873916-PCT00011
여기서, -X1-은 C1 - 12알킬, 페닐 또는 하기 화학식 (d) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내며:
Figure 112007007873916-PCT00012
;
-X2-는 C1 - 12알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 페닐 또는 화학식
Figure 112007007873916-PCT00013
의 2가 라디칼을 나타내고;
-X3-은 페닐 또는 하기 화학식 (g) 내지 (i)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내며:
Figure 112007007873916-PCT00014
;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-카보닐-, Ar1-카보닐-, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 치환된 C1 - 4알킬-카보닐-을 나타내고; 또는
R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 피리미디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 카보닐, Ar5, 아미노, 일- 또는 이-치환된 (C1 - 4알킬)-아미노-, 하이드록시, 할로, 폴리할로C1 - 4알킬옥시-, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R3은 독립적으로 하이드록시 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내고;
Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서 상기 Het1은 하이드록시, 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 Het2는 하이드록시, 할로, Het4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het3은 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
Het4는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het4는 하이드록시, 할로, C1 - 4알킬- 및 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, 아미노, Het3, C1 - 4알킬카보닐-, C1-4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1-4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며; 특히 Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar5는 C3 - 6사이클로알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
또 목적으로 하는 것은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I')의 화합물로 구성된다:
n은 1을 나타내고;
m은 0을 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Ar1-카보닐, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해서 임의로 치환된 C1 - 4알킬카보닐을 나타내며; 또는
R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 또는 옥소디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 하이드록시, C1 - 4알킬, 카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, Ar5 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 벤즈이소옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het1은 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 상기 C1 - 4알킬옥시-는 할로에 의해서 임의로 치환되고;
Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar5는 C1 - 4알킬옥시- 또는 C3 - 6사이클로알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 군은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
n은 1을 나타내고;
m은 0을 나타내며;
Z는 CH2를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Ar1-카보닐-, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 임의로 치환된 C1 - 4알킬-카보닐-을 나타내며; 또는
R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 또는 옥소디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 하이드록시, C1 - 4알킬, 카보닐, C1 -4알킬옥시카보닐-, Ar5 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 벤즈이소옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서 상기 Het1은 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 상기 C1 - 4알킬옥시-는 할로에 의해 임의로 치환되고;
Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar5는 C3 - 6사이클로알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
목적으로 하는 또 다른 화합물 군은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I) 또는 화학식 (I')의 화합물로 구성된다:
n은 1을 나타내고;
m은 0을 나타내며;
Z는 C, 특히 화학식 (I)의 화합물에 대해서는 CH2를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Ar1-카보닐-, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 임의로 치환된 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며; 또는
R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐 또는 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 카보닐, 하이드록시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het1은 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
Het2는 티오페닐을 나타내고;
Ar1은 할로 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 할로 또는 C1 - 4알킬옥시에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar3은 할로 또는 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar4는 C1 - 4알킬-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
또한, 목적으로 하는 것은
m은 0을 나타내고;
Z는 C 또는 N, 특히 C, 더욱 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물에 대해서는 CH2를 나타내며;
n은 1을 나타내고;
-X-는 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C1 - 12알킬 혹은 C2 - 4알키닐을 나타내거나, 또는 -X-는 상기 정의된 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 2가 라디칼을 나타내며;
여기서, -X1-은 C1 - 12알킬 또는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같은 화학식 (d) 또는 (e)로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고;
-X2-는 C1 - 12알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 페닐 또는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같은 화학식 (g)의 2가 라디칼을 나타내며;
-X3-은 페닐 또는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같은 화학식 (g), (g) 및 (i)로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐 또는 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 카보닐, 하이드록시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 선택되고;
Het1은 피리디닐, 인돌리닐 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서, 상기 Het1은 할로, Ar4 또는 폴리할로C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환되고;
Het2는 티오페닐을 나타내며;
Ar1은 할로 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 할로 또는 C1 - 4알킬옥시에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar3은 할로 또는 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar4는 C1 - 4알킬-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식(I")의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태를 제공하는 데 있다:
Figure 112007007873916-PCT00015
식 중,
-X-는 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C1 - 12알킬 혹은 C2 - 4알키닐을 나타내거나, 또는 X는 하기 화학식 (a) 내지 (c)의 2가 라디칼을 나타내며:
Figure 112007007873916-PCT00016
여기서, -X1-은 C1 - 12알킬, 페닐 또는 하기 화학식 (d) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고:
Figure 112007007873916-PCT00017
;
-X2-는 C1 - 12알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 페닐 또는 화학식
Figure 112007007873916-PCT00018
의 2가 라디칼을 나타내며;
-X3-은 페닐 또는 하기 화학식 (g) 내지 (i)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고:
Figure 112007007873916-PCT00019
;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-카보닐-, Ar1-카보닐-, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 치환된 C1 - 4알킬-카보닐-을 나타내며; 또는
R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het1은 하이드록시, 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
Ar1은 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고; 특히 Ar2는 할로에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar3은 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar4는 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 n은 1을 나타내고, m은 0을 나타내며, Z는 C, 특히 CH2를 나타내고, NR1R2 치환체는 피페리딘 고리의 N-원자에 관해서 파라위치에 있는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다. 상기 NR1R2 치환체는 바람직하게는 할로 또는 페닐에 의해서 임의로 치환된 벤즈티아졸릴로 구성되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Het1, Ar2, C1 - 4알킬 또는 Ar1-카보닐-을 나타내며, 특히, R1 또는 R2는 수소, C1 - 4알킬 또는 메틸페닐카보닐을 나타내며, R2 또는 R1은 각각 피리디닐 또는 벤즈티아졸릴을 나타낸다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 이하의 화학식 (A) 내지 (O)에 의한 화합물로부터 선택된다:
Figure 112007007873916-PCT00020
Figure 112007007873916-PCT00021
본 발명의 이량체 화합물은 유기화학 분야의 당업자에 의해서 통상 이용되는 수개의 표준 합성 프로세스에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어 『"Introduction to organic chemistry" Streitweiser and Heathcock-Macmillan Publishing Co., Inc. - second edition - New York』에 기재되어 있다.
일반적으로, X가 C2 - 4알키닐 또는 임의로 치환된 C1 - 12알킬을 나타내는 화합물에 대해서, 『"Introduction to organic chemistry" Streitweiser and Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - second edition - New York, page 742 - section 24.6』에 기재된 바와 같이 이량체 화합물은 예를 들어 염기성 반응조건하에 적절한 이차 아민 (i)과 알킬할라이드와의 친핵 치환 반응에 의해 수득된다(반응식 1).
반응식 1
Figure 112007007873916-PCT00022
식 중, m, Z, X, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
X가 화학식 (a)의 2가 라디칼을 나타내는 화합물에 대해서, 화학식 (Iii)의 우레아 유도체는 예를 들어 『"Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition- New York, page 802 - section 6-17』에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 조건하에서 적절한 2차 아민을 일반식 (ii)의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조된다.
반응식 2
Figure 112007007873916-PCT00023
식 중, m, Z, X1, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
X가 화학식 (b)의 2가 라디칼을 나타내는 화합물에 대해서, 화학식 (Iiii)의 아마이드 유도체는 예를 들어 『"Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition - New York, page 370 - section 0-54』에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 조건하에서 적절한 2차 아민을 일반식 (iii)의 아실할라이드와 반응시킴으로써 제조된다. 또는 화학식 (Iiii)의 아마이드 유도체는 예를 들어 『"Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition - New York, page 371 - section 0-55』에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 조건하에서 적절한 2차 아민을 일반식 (iv)의 비스안하이드라이드와 반응시킴으로써 수득되거나, 또는 예를 들어 『"Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition - New York, page 375 - section 0-57』에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 조건하에서 적절한 2차 아민을 일반식 (v)의 에스테르와 반응시킴으로써 수득된다.
Figure 112007007873916-PCT00024
식 중, X1은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같고, R'는 RiiRiiiN-을 나타낸다.
또 다른 대체예로서, 화합물 (v')의 활성 에스테르 중간체(반응식 3 참조)는 시약, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(EDCI), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등의 커플링 시약의 존재하에 적절한 2차 아민과 카복실산(xviii)과의 반응에 의해 수득되고, 여기서, 제 1단계에서는 카복실산이 활성화 형태로 전환된다. 이 반응은 바람직하게는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 7-아자-1-하이드록시벤조트리아졸(HOAt) 등의 추가의 하이드록실아민 첨가제의 존재하에 수행하여 이와 같이 해서 수득된 카복사미드 잔류물의 탈수를 방지하는 것이 바람직하다.
반응식 3
Figure 112007007873916-PCT00025
식 중, m, Z, X2, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같고, R'는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 에틸을 나타내고, 할로는 예를 들어 Cl, Br 및 I 등의 할로겐을 나타낸다.
최종적으로, X가 화학식 (c)의 2가 라디칼을 나타내는 화학식 (Iiv)의 설폰아마이드 유도체는 예를 들어 『 "Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition - New York, page 445 - section 0-119』에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 조건 하에서 일반적으로 적절한 2차 아민과 설포닐할라이드, 바람직하게는 일반식 (vi)의 설포닐클로라이드 간의 친핵성 치환반응에 의해 제조된다.
반응식 4
Figure 112007007873916-PCT00026
식 중, m, Z, X3, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같고, 할로는 예를 들어 Cl, Br 및 I 등의 할로겐, 바람직하게는 Cl을 나타낸다.
상기에서 사용된 적절한 2차 아민은 시판중인 것을 입수가능하거나, 또는 특정 실시형태에 있어서는 피페리딘 고리의 N-원자가 예를 들어 메틸옥시카보닐, 벤질 또는 트리알킬실릴기 등의 보호기에 의해 차폐되어 있는 4-피페리돈 또는 4-아미노-피페리딘으로부터 출발해서 제조된다.
R1 또는 R2가 티아졸릴 또는 벤즈티아졸릴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 대해서, 2차 아민은 반응식 5에 따라 제조된다. 제 1 단계에서, 화학식 (vii)의 아미노피페리딘은 당업계에 공지된 반응 조건(상기 반응식 2 참조)하에서 화학식 (viii)의 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 화학식 (ix)의 중간체로 변환된다. Rii가 수소를 나타내는 중간체에 대해서, 화학식 (I)의 화합물은 순차 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알칸올 등의 적절한 반응에 불활성인 유기 용매 중에서 화학식 (xi)의 화합물과 적절한 알킬 할라이드 (x)와의 반응에 의해 화학식 (ix)의 티오우레아 유도체의 사이클로탈황화(cyclodesulfurization)에 의해 제조된다. Rii가 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (ix)의 중간체에 대해서, 사이클로탈황화 반응은 예를 들어 브롬화 수소산 수용액 중의 브롬을 이용해서 당업계에 공지된 절차에 따라 수행된다.
이어서, 이와 같이 해서 얻어진 화학식 (xi) 및 (xi')의 중간체 중의 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 이량체 화합물의 합성시 중간체로서 사용되는 적절한 2차 아민이 제공된다. 화학식 (xi, xi') 중에서의 보호기 P의 제거는 일반적으로 예를 들어 알칼리성 혹은 산성 수성 매질 중에서 가수분해와 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
반응식 5
Figure 112007007873916-PCT00027
식 중, 할로는 예를 들어 Cl, Br 및 I 등의 할로겐을 나타내고; R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같으며; Rii는 수소 또는 임의로 치환된 페닐 치환체를 나타내고; Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, Ar4, C1 -4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 또는 할로에 의해서 치환된 C1 -4알킬옥시-를 나타내고, 여기서 Ar4는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같다.
또는, 적절한 2차 아민은 피페리돈 (xii)으로부터 일반식 (xiii)의 아민에 의한 환원성 아민화에 의해 화학식 (xiv)의 중간체를 수득함으로써 제조된다. 또 당업계에 공지된 조건(전술함) 하에서 알킬 할라이드 (xv) 또는 아실 할라이드 (xvi)에 의한 2차 아민의 치환은 각각 화학식 (xvii) 및 (xvii')의 중간체를 제공한다. 이어서, 이와 같이 해서 얻어진 중간체에서의 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 이량체 화합물의 합성에서 중간체로서 사용되는 적절한 2차 아민을 제공한다.
또는, 화학식 (xiv)의 중간체는 당업계에 공지된 조건(상기 반응식 5 참조) 하에서 화학식 (viii)의 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 화학식 (ix)의 티오우레아 유도체로 전환된다. 이어서, 사이클로탈황화(전술함) 및 탈보호(전술함)는 적절한 2차 아민을 제공한다.
반응식 6
Figure 112007007873916-PCT00028
식 중, 할로는 예를 들어 Cl, Br 및 I 등의 할로겐을 나타내고; R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같으며; Rii는 수소 또는 임의로 치환된 페닐 치환체를 나타내고; Rv는 하이드록시, 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1-4알킬옥시- 또는 할로에 의해서 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내고, 여기서 Ar4는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같다.
상기 합성 방법의 어느 것을 이용하는 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 합성예는 이하의 실험 부분에서 제공된다.
필요시 혹은 원할 경우, 이하의 추가의 공정의 하나 이상을 순서에 상관없이 수행할 수 있다:
(i) 소정의 남아 있는 보호기(들)를 제거하는 공정;
(ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태를 화학식 (I)의 또 다른 화합물 또는 그의 보호 형태로 전환시키는 공정;
(iii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 공정;
(iv) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태로 전환시키는 공정;
(v) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태의 다른 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 공정.
당업자는 상기 방법에 있어서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있는 것을 이해할 것이다.
보호하고자 하는 작용기는 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시를 위한 적절한 보호기는 트리알킬실릴기(예: tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노를 위한 적절한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카복실산을 위한 적절한 보호기는 C(1-6)알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용기의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전후에 수행될 수 있다.
보호기의 사용은 전체적으로 『'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)』 및 『'Protective Group in Organic Synthesis' 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience(1991)』에 기술되어 있다.
추가로, 화학식(I)의 화합물에서 N-원자는 예를 들면, 2-프로판온, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 CH3-I를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 의해 메틸화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 이하의 작용기 전환 방법에 따라 서로 전환될 수 있고, 그 몇몇 예들이 본 명세서에 기재되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행할 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥시산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥시산(예: 3-클로로벤젠카보퍼옥시산), 퍼옥소알칸산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t-부틸하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알칸올(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 이들 용매들의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 당업계에 공지된 방법을 적용시켜 수득할 수 있다. 부분입체 이성질체는 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다.
본 발명에서 화학식(I)의 화합물 중 일부 및 중간체의 일부는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 당업계에 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들면, 부분입체 이성질체는 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 먼저, 예를 들면, 키랄산과 같은 적절한 분할제를 사용하여 라세미 혼합물을 부분입체 이성질체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이어서, 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피 등의 방법에 의해 부분입체 이성질체 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리한 후; 마지막으로 분리된 부분입체 이성질체 염 또는 화합물을 상응하는 거울상 이성질체로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 개입 반응이 입체특이적으로 일어나는 한 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 수득될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 중간체의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 다른 방법은 액상 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용하는 액상 크로마토그래피를 포함한다.
전술한 반응 절차에 사용되는 바와 같은 중간체 및 출발물질의 일부는 공지된 화합물이며, 또한, 시판중인 것을 입수할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들이 약리학적 성질을 지니고 있으므로 유용하다. 따라서, 이들은 특히 통증, 특히 수술후 통증, 특히 예를 들어, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 피크병, 전측두엽치매, 진행성 핵상마비, 피질-기저핵 변성(corticobasal degeneration), 뇌혈관 치매, 다기관 위축, 은친화성 그레인 치매(argyrophilic grain dementia), 및 기타 타우병증 등의 신경세포 사멸과 관련된 병상과 관련된 병상을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 신경병성 질환의 진행을 포함하는 추가의 병상으로는 예를 들어 연령관련 황반 변성, 기면증, 운동신경세포병, 프리온 질병, 외상성 신경 손상 및 복원, 및 다발 경화증을 들 수 있다.
이하 실험 부분에서 기술하는 바와 같이, p75 매개 신경세포 사멸에 대한 본 화합물의 향신경성 활성은 신경성 인자 NGF를 내부 참조로서 이용해서 닭 DRG 뉴런에 대한 화합물의 생존 효과를 결정하는 분석(에세이)에 있어서 시험관 내에서 입증되었다. 이 분석은 형광계측 칼세인-AM 측정에 의거하고, 생존의 정량 측정으로서 뉴런의 기능성 반응을 검토하고 있다.
따라서, 본 발명은 요법, 특히 신경병성 질환 매개 장애의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체 형태를 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체 형태는 이하 본 발명에 따른 화합물로서 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용도를 감안해서, 본 발명에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 동물, 예를 들어 뇌졸중, 알츠하이머병, ALS, 간질, SCI, MS, MND 및 전술한 바와 같은 기타 신경변성질환 등의 신경병성 질환을 앓고 있는 인간을 포함한 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 인간을 포함하는 온혈동물에게 본 발명에 따른 화합물을 유효량 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 예를 들면, 뇌졸중, 알츠하이머병, ALS, 간질, SCI, MS, MND 및 전술한 바와 같은 기타 신경변성질환 등의 신경세포 사멸과 관련된 병상을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 따른 화합물을 사용하기 위한 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 신경병성 질환 또는 증상의 어느 것을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명에 의한 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 활성 성분으로서도 언급되는, 치료상 효능을 얻기 위해 요구되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 수령자의 연령 및 건강 상태, 및 치료 중인 특정 질환 또는 질병에 따라 달라진다. 적절한 1일 투여량은 0.001 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏(체중), 특히 0.005 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏(체중)일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 1회 내지 4회 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
활성 성분만을 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 수령자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, 『Gennaro 등의 Remington's Pharmaceutical Sciences(제 18판, Mack Publishing Company사 간행, 1990년, 특히 파트(Part) 8 참조: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)』에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물을 치료상 유효량으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합하고, 이는 투여에 바람직한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 투여; 또는 흡입, 코 분무, 점안제 또는 크림제, 겔, 샴푸 등과 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형이다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르 및 용액 등의 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 예를 들어 용해를 돕는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 통상은 적어도 대부분 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합액을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 적절한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부 투여를 촉진시킬 수 있고/있거나, 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면 경피적 패취로서, 점적제로서 혹은 연고로서 투여될 수 있다. 국소 적용을 위한 적절한 조성물로서는, 예를 들어, 크림제, 젤리, 드레싱, 샴푸, 팅크, 페이스트, 연고제, 고약, 산제 등과 같은 약물을 국소 투여하기 위하여 통상적으로 사용되는 모든 조성물을 들 수 있다. 상기 조성물의 적용은 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 분사제를 포함하는 에어로졸, 또는 펌프 스프레이, 드롭제, 로션과 같이 분사제를 포함하지 않는 에어로졸, 또는 면봉으로 적용될 수 있는 농축된 조성물과 같은 반고형에 의할 수 있다. 특히 반고형 조성물, 예로서, 고약, 크림제, 젤리, 연고제 등을 통상적으로 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 단위 제형으로 제조하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같은 단위 제형이란 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요로 하는 약제학적 담체와 관련해서 소망의 치료상 효과를 발생하도록 산출된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제 등, 및 이들의 분리된 다회분이 있다.
약제학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그들의 유도체를 사용하는 것이 유리하다. 또한, 알코올과 같은 공-용매는 약제학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에서, 대상 화합물의 부가 염은 그들의 증가된 수용성으로 인해 더욱 명확하게 적절할 것이다.
실험 부분
이하, 용어 "RT"는 실온을 의미하고, "MIK"는 4-메틸-2-펜타논을 의미하며, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하며, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 (1)
Figure 112007007873916-PCT00029
의 제조
톨루엔(150 ㎖) 중의 1-(페닐메틸)-4-피페리디논(0.1 mol), 3-피리딘아민 (0.125 mol) 및 4-메틸벤젠설폰산(촉매량)의 혼합물을 수 분리기를 이용해서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물(오일)을 DIPE에 용해시키고, 여과 후, 여과액의 용매를 증발시켜, 중간체 (1)을 27 g 수득하였다.
b) 중간체 (2)
Figure 112007007873916-PCT00030
의 제조
중간체 (1)(0.1 mol)을 에탄올(50 ㎖) 중에 교반하고, 테트라하이드로붕산 나트륨(0.1 mol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 50 ℃까지 가온하였다. 종료 후, 용매를 증발시켰다. 오일상의 잔류물을 1N HCl(150 ㎖) 중에서 교반하고 나서, 여과시켰다. 여과액을 NH4OH에 의해 알칼리화하고 나서, 톨루엔에 의해 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 의해 세척하고 나서, 진공 중 건조시켜, 중간체 (2)를 14 g 수득하였다; m.p. ± 130 ℃.
c) 중간체 (3)
Figure 112007007873916-PCT00031
의 제조
벤젠 (2400 ㎖) 중의 중간체 (2)(0.4 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(1.6 mol)의 혼합물을 5-ℓ들이 반응 플라스크 속에서 교반하였다. 벤젠(1000 ㎖) 중의 4-메톡시벤조일 클로라이드(0.8 mol)의 용액을 적가하였다(발열온도가 상승함). 이 반응 혼합물을 서서히 환류 온도까지 가온하고 나서, 하룻밤 교반·환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 여과 후, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 MIK에 용해시켰다. 이 용액을 묽은 NaOH 용액(2회)에 의해, 이어서 물(2회)에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과 후, 용매를 부분적으로 증발시켰다. 이 농축액(± 500 ㎖)을 산성수에 의해 3회 추출하였다. 산성수층을 CHCl3에 의해 한번 추출하였다. CHCl3 층을 산성수에 의해 3회 추출하였다. 산성수층을 모두 합하고 나서, DIPE에 의해 1회 세척하였다. 수층을 묽은 NaOH 용액에 의해 알칼리화화였다. 수층을 CHCl3에 의해 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH로부터 결정화시키고, 여과제거하고 건조시켜, 중간체 (3)을 22 g 수득하였다.
d) 중간체 (4)
Figure 112007007873916-PCT00032
의 제조
메탄올(500 ㎖) 중의 중간체 (3)(0.18 mol)의 혼합물을 촉매로서의 활성탄 상의 팔라듐(10%)(10 g)에 의해 수소첨가하였다. 수소(1 당량)의 흡장 후, 촉매를 여과제거하고, 여과액을 증발시켜, 중간체 (4)를 62 g 수득하였다.
실시예 A2
a) 중간체 (5)
Figure 112007007873916-PCT00033
의 제조
브롬(0.3 mol)을 테트라클로로메탄(600 ㎖) 중의 4-[[[(4-플루오로페닐)아미노]-티옥소메틸]메틸아미노]-1-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르[104605-22-3](0.3 mol)의 혼합물에 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 나서, 환류 온도까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 교반·환류시켰다(HBr 가스 전개). 이 혼합물을 냉각시켰다. 용매(CCl4)를 따라 버려, 중간체 (5)를 101 g 수득하였다(정량 수율; 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용됨).
b) 중간체 (6)
Figure 112007007873916-PCT00034
의 제조
물(48%)(800 ㎖) 중 브롬화 수소산 용액 중의 중간체 (5)(0.3 mol)의 혼합물을 6시간 교반·환류시키고 나서, 실온에서 주말에 걸쳐서 정치시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 끓는 2-프로판올 중에서 교반하고, 냉각시키고 나서, 얻어진 석출물을 여과제거해서 건조시켰다. 고형물을 물(600 ㎖)에 용해시키고, 50% NaOH에 의해 알칼리화하고 나서, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액 1: CH2Cl2/CH3OH 98/2, 이어서 용리액 2: CHCl3/CH3OH/NH4OH 85/10/5) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (6)을 31 g(39%) 수득하였다.
실시예 A3
a) 중간체 (7)
Figure 112007007873916-PCT00035
의 제조
DMF(400 ㎖) 중의 4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르 [73733-69-4](0.2 mol), 2-(클로로메틸)벤조티아졸[37859-43-1](0.22 mol) 및 탄산 나트륨(0.4 mol)의 혼합물을 66 ℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화시키고, 얻어진 석출물을 회수하여 중간체 (7)을 32.5g(48.7 %) 수득하였다; m.p. 1O1.9 ℃.
b) 중간체 (8)
Figure 112007007873916-PCT00036
의 제조
2-프로판올(350 ㎖) 중의 중간체 (7)(0.05 mol) 및 수산화 칼륨(0.5 mol)의 혼합물을 5시간 교반·환류시키고 나서, 용매를 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과제거하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, HCl/2-프로판올에 의해 산성화시키고 나서, 얻어진 염산염(1:2)을 회수하여, 중간체 (8)을 6.6g(38.4 %) 수득하였다; m.p. 205.0 ℃.
실시예 A4
a) 중간체 (9)
Figure 112007007873916-PCT00037
의 제조
에탄올(300 ㎖) 중의 4-[(아미노티옥소메틸)아미노]-1-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르[294622-57-4](0.1 mol) 및 2-브로모-1-(3-메틸페닐)에타논[51012-64-7](0.11 mol)의 혼합물을 하룻밤 교반·환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 의해 세척하여, 중간체 (9)를 42.6 g 수득하였다(정량 수율; 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용됨).
b) 중간체 (10)
Figure 112007007873916-PCT00038
의 제조
브롬화 수소산(48%)(200 ㎖) 중의 중간체 (9)(0.1 mol)의 혼합물을 30분간 교반·환류시키고 나서, 교반하에 냉각시켜 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하 고 2-프로판온/DIPE에 의해 세척하고, 여과제거 후 건조시켜, 중간체 (10)을 33g 수득하였다; m.p. 258 ℃.
실시예 A5
a) 중간체 (11)
Figure 112007007873916-PCT00039
의 제조
THF(50 ㎖) 중에 용해된 4-(트리플루오로메톡시)벤젠아민(0.141 mol)을 THF(200 ㎖) 중의 4-이소티오시아나토-1-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르[73733-70-7](0.15 mol)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출물을 여과제거해서 건조시켜, 중간체 (11)을 51.6g(93.5%) 수득하였다; m.p. 133.2℃.
b) 중간체 (12)
Figure 112007007873916-PCT00040
의 제조
브롬(0.05 mol)을 수중 브롬화 수소산 용액(48%)(150 ㎖) 중의 중간체 (11)(0.05 mol)의 혼합물에 50℃에서 적가하였다(서서히). 이 혼합물을 환류될 때까지 가온하고 6시간 교반·환류시켰다. 이 혼합물을 교반하에 냉각시키고, 결정화시켰다. 석출물을 여과제거해서 건조시켰다. 여과액을 증발시키고, 물에 넣고, NH4OH에 의해 알칼리화하고 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 건조, 여과제거 후, 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온에 용해시키고 2-프로판올 중에서 염산염(1:2)으로 전환시켜, 중간체 (12)를 1.8g(9.2%) 수득하였다; m.p. 259 ℃.
실시예 A6
a) 중간체 (13)
Figure 112007007873916-PCT00041
의 제조
히드라진 일수화물(0.1 mol)을 THF(200 ㎖) 중의 4-이소티오시아나토-1-피페리딘카복실산 에틸 에스테르[73733-70-7](0.05 mol)의 혼합물에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 이 혼합물을 30분간 교반·환류시켰다. 냉각 후, 얻어진 석출물을 여과제거해서 건조시켜, 중간체 (13)을 8.8 g(71.9 %) 수득하였다.
b) 중간체 (14)
Figure 112007007873916-PCT00042
의 제조
에탄올(200 ㎖) 중의 중간체 (13)(0.1 mol) 및 벤즈알데하이드(0.1 mol)의 혼합물을 하룻밤 교반·환류시키고 나서, 용매를 증발시켜, 중간체 (14)를 33.5 g(100 %) 수득하였다.
c) 중간체 (15)
Figure 112007007873916-PCT00043
의 제조
물(300 ㎖) 중의 중간체 (14)(0.1 mol) 및 염화철, 수화물(1:6)(0.36 mol)의 혼합물을 주말에 걸쳐 교반·환류시키고 나서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10 % K2CO3 용액에 의해 중화시키고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과제거 후, 용매를 증발시켜, 중간체 (15)를 28.6 g(86 %) 수득하였다.
d) 중간체 (16)
Figure 112007007873916-PCT00044
의 제조
브롬화 수소산(48 %)(100 ㎖) 중의 중간체 (15)(0.0255 mol)의 혼합물을 30분간 교반·환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 NH4OH에 의해 유리 염기로 변환시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조, 여과후, 용매를 증발시켜, 중간체 (16)을 6 g(90.2 %) 수득하였다.
실시예 A7
a) 중간체 (17)
Figure 112007007873916-PCT00045
의 제조
DIPE(100 ㎖) 중의 1-이소티오시아나토-2-메틸벤젠(0.185 mol)의 용액을 DIPE(200 ㎖) 중의 4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르[73733-69-4](0.185 mol)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 교반하였다. 얻어진 석출물을 여과제거해서 건조시켜, 중간체 (17)을 53.6 g(86.5%) 수득하였다.
b) 중간체 (18)
Figure 112007007873916-PCT00046
의 제조
브롬(0.165 mol)을 60℃에서 교반된 브롬화 수소산(48%)(272 ㎖) 중의 중간체 (17)(0.16 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하고 나서, 하룻밤 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 50% NaOH에 의해 처리하고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액: CHCl3/CH3OH 95/5) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고, 용매를 증발시켜, 생성물을 30 g 수득하였다. 유리 염기의 일부(4.0 g)를 2-프로판온에 용해시켜, HCl/2-프로판올에 의해 염산염(1:2)으로 전환시켰다. 석출물을 여과제거해서 건조시켜, 중간체 (18)을 2.5 g 수득하였다; m.p. 295.5 ℃.
실시예 A8
a) 중간체 (19)
Figure 112007007873916-PCT00047
의 제조
벤젠(1200 ㎖) 중의 N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3-피리딘아민[63260-34-4](0.2 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.8 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 벤젠(500 ㎖) 중의 4-메틸 벤조일 클로라이드(0.4 mol)의 용액을 적가하고(약간 발열 반응), 얻어진 반응 혼합물을 환류 온도까지 서서히 가열하였다. 이 혼합물을 12시간 교반·환류시키고 나서, 냉각시키고, 여과하고, 그 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3에 용해시켰다. 유기 용액을 10% NaOH 수용액으로 3회, 물로 2회 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HCl 용액 1/4에 용해시키고 나서, 잠시 동안 교반하였다. 산성 혼합물을 CHCl3에 의해 한번 세척하였다. 이 CHCl3 층을 산성수에 의해 3회 추출하였다. 수층을 합하고, DIPE에 의해 1회 세척하고 나서, 20% NaOH 수용액에 의해 알칼리화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합해서 물로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 후 용매를 증발시켜, 생성물을 61 g 수득하였다. 이 생성물의 일부(4 g)를 2-프로판올로부터 재결정화시키고, 여과제거 후, 건조시켜, 중간체 (19)를 3 g 수득하였다; m.p. 147.2 ℃.
b) 중간체 (20)
Figure 112007007873916-PCT00048
의 제조
메탄올(500 ㎖) 중의 중간체 (19)(0.16 mol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄 상의 팔라듐(10%)(5 g)에 의해 수소첨가하였다. 수소(1 당량)의 흡장 후, 상기 촉매를 여과제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물(47 g)의 일부(5 g)를 2-프로판온/DIPE(= 1/10)로부터 결정화시키고, 여과제거 후 건조시켜, 중간체 (20)을 4 g 수득하였다; m.p. 137.2 ℃.
실시예 A9
a) 중간체 (21)
Figure 112007007873916-PCT00049
의 제조
브롬화 수소산(48%)(200 ㎖) 중의 4-[(아미노티옥소메틸)아미노]-1-피페리딘카복실산, 에틸 에스테르[294622-57-4](0.1 mol)의 혼합물을 2시간 교반·환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 결정화시켰다. 석출물을 여과제거하고, DIPE에 의해 세척하고 건조시켜 중간체 (21)을 15.1 g(47%) 수득하였다.
b) 중간체 (22)
Figure 112007007873916-PCT00050
의 제조
에탄올(200 ㎖) 중의 중간체 (21)(0.05 mol)의 현탁액을 환류 온도까지 가열하였다. 환류시, 3-브로모-2-옥소-프로판산, 에틸 에스테르(0.05 mol)를 적가하였다(완전한 용해가 얻어졌다). 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반·환류시켰다. 이 혼합물을 교반하면서 실온까지 냉각시켰다. 결정화시키고, 석출물을 여과제거해서 건조시켜, 중간체 (22)를 17.6g(84.4%) 수득하였다; m.p. 236.5 ℃.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
MIK(20 ㎖) 중의 중간체 (4)(0.0066 mol), 1,4-디클로로-2-부틴(0.0033 mol) 및 탄산 나트륨(0.68 g)의 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 세척하고, 유기용매를 증발시켰다. 잔류물을 Kromasil 실리 카겔(200 g, 100 Å, 5 ㎛)(용리액: CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 9O/1O)/CH3OH) 상에서 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고, 용매를 증발시켜, 생성물을 0.94 g 수득하였다. 이 생성물을 건조시켜, 화합물 1을 0.492 g 수득하였다.
실시예 B2
디클로로메탄(5 ㎖) 중의 N-메틸-N-4-피페리디닐-2-벤조티아졸아민(0.0005 mol) 및 1,4-디이소시아나토부탄(0.5 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 원하는 화합물을 단리하고 실리카겔(용리액: 1OO/O 내지 90/10의 CH2Cl2/CH3OH 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
가장 순수한 분획을 회수하고, 용매를 증발시켜, 화합물 2를 0.062g 수득하였다.
실시예 B3
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 5-플루오로-N-메틸-N-4-피페리디닐-2-벤조티아졸아민 (0.01 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.012 mol)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 옥탄디오일 디클로라이드(0.005 mol)를 적가하고 이 혼합물을 실온까지 가온하였다. 하룻밤 교반을 계속하고, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 분리된 유기층을 건조, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 교반시키고, 여과제거, 건조시켜, 화합물 3을 1.67 g(50%) 수 득하였다.
실시예 B4
디클로로메탄(2 ㎖) 중의 1,3-디하이드로-1-메틸-3-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.0005 mol)의 용액을 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 N,N-디에틸에탄아민(0.0006 mol)의 용액에 혼합하였다. 이 혼합물을 THF(1 ㎖) 중의 4,4'-옥시비스벤젠설포닐 클로라이드(0.00025 mol)의 용액으로 적가 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 대기 조건 하에 하룻밤 교반하였다. 원하는 화합물을 단리하고, Kromasil 구형계(Spherical underivated) 실리카겔(55 g, 60 Å, 5 ㎛; 용리액: CH2Cl2(CH2Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH) 상에서의 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고, 용매를 증발시켜, 화합물 4를 0.140 g 수득하였다.
이하의 표 1에는 상기 실시예 중의 하나에 따라 제조된 화합물이 일람되어 있다(표 중, Co. No.는 화합물 번호, Ex.는 실시예, mp.는 융점을 의미함).
Figure 112007007873916-PCT00051
Figure 112007007873916-PCT00052
Figure 112007007873916-PCT00053
화합물의 동정
화합물은 역상 HPLC 상에서의 구배용출방식을 이용해서 LC/MS에 의해 동정하였다. 화합물은 그들의 특정 체류시간 및 그들의 양자화된 분자이온 MH+ 피크에 의해 동정된다. HPLC 구배는 40℃로 설정된 컬럼히터를 갖춘 Waters Alliance HT 2790 시스템에 의해 공급되었다. 컬럼으로부터의 유량은 Waters 996 PDA(photodiode array) 검출기와, 양 및 음 이온화 모드에서 작동되는 전자분광이온화 공급원을 지닌 Waters-Micromass ZQ 질량 분광기로 분리되었다. 역상 HPLC는 유량 1.6 ㎖/min에서 Xterra MS C18 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 × 1OO mm)에서 수행되었다. 3개의 이동상(이동상 A 95% 25mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용해서, 구배조건 100 % A에서 50% B까지 그리고 50% C, 6.5 분, 100 % B까지 1분, 100% B 1분에서 가동하고, 100 % A, 1.5분에서 재평형화시켰다. 10 ㎕의 주입 체적을 사용하였다.
질량 스펙트럼은 등온 유지 시간 0.1초를 이용해서 1초에 100 내지 1000회 주사함으로써 획득하였다. 모세관 바늘 전압은 3kV였고, 원료 온도는 140℃에서 유지되었다. 질소는 분무기 가스를 이용하였다. 콘 전압(cone voltage)은 양이온화 모드에서 10 V, 음이온화 모드에서 20 V였다. 데이터 획득은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템에 의해 수행되었다.
하기 표 2에는 체류시간(RT; 단위: 분) 및 MH+로서의 분자량이 표시되어 있다.
Figure 112007007873916-PCT00054
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1: 신경세포 생육성 에세이
닭 후근절 뉴런의 일차 배양
후근절은 전술한 바와 같이 배아 일 10째의 White Leghorn 닭 배아로부터 절제하였다(Skaper S. D. and Varon S. (1986) Brain Research 389, 39-46). 신경절을 트립신화하고, 0.6% 글루코오스 및 0.08% 트립신을 보충한 HBSS 완충액 중에서 가벼운 분쇄에 의해 해리하였다. 배양 플라스틱에 대한 차별 부착에 의해 비-신경세포성 세포를 제거하기 위해, 신경절 세포 현탁액을 2.5 × 105 cells/㎖까지 희석하고, 디쉬(dish) 100 ㎜당 10 ㎖로 조직배양 플라스틱 디쉬 상에 파종하였다. 2시간 예비이식 후, 미부착 뉴런을 회수하고, 10 % FCS를 함유하는 Basal Eagle Medium에 재현탁시켰다. 세포 응집체를 제거하기 위해, 세포 현탁액을 나일론 메쉬(50 μM)의 구멍 직경을 통해 통과시켰다. 뉴런이 풍부한 세포 현탁액을 폴리-L-오르니틴(100 ㎍/㎖) 및 라미닌(1 ㎍/㎖) 피복 멀티 웰 96 플레이트에 5 × 104 cells/㎖로 이식하였다. 화합물을 디메틸 설폭사이드 중에 용해시키고, -20℃에서 원액으로서 유지하였다. NGF 및 화합물을 배지에서 희석시키고, 이식 직전에 세포에 첨가하였다. 시험 매질 중의 디메틸 설폭사이드의 최종 농도는 0.1 %였다. 배양 2일 후에, 신경세포 생육성을 칼세인-AM에 의해 평가하였다.
칼세인 - AM 을 이용한 신경세포 생육성 에세이
칼세인 AM을 이용한 신경세포 생육성 에세이는 『Bozyczko-Coyne D., McKenna B. W., Connors T. J., and Neff N. T. (1993) Journal of Neuroscience Methods 50, 205-216)』에 이미 기재되어 있는 바와 같이 수행하였다. 이 에세이를 위해서, 칼세인-AM을 PBS에 최종 농도(1 μM)까지 희석하였다. 각 실험을 위해서, 칼세인-AM(-20 ℃에서 보존된 DMSO 중 1 mg/㎖)의 일부를 사용 직전에 해동시켰다. 배지를 웰로부터 제거하고 칼세인-AM 용액으로 대체하였다. 에세이 플레이트를 습윤 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 배양하였다. 배양 후, 여기 파장 485 ㎚ 및 발광 파장 530 ㎚에서 Cytofluor II에서 판독을 행하였다. 각 플레이트는 신경성 인자가 첨가되어 않은 대조 웰(생존률 0%)과 10 ng/㎖ NGF를 지닌 웰(생존률 100%)을 지녔다.
시험대상 약물을 원액으로부터 취하고 - 10-5 M 내지 3.10-9 M 범위의 최종 농도에서 시험하였다. 이와 같이 해서 얻어진 용량반응곡선으로부터, pIC50 값을 산출하고, 다음과 같이 점수화하였다; 스코어 1 = pIC50 값 < 6, 스코어 2 = pIC50 값 6 내지 8의 범위, 스코어 3 = pIC50 값 >8. 이와 같이 해서 얻어진 결과의 일부를 하기 표 3에 요약하였다.
Figure 112007007873916-PCT00055
D. 조성물 실시예
하기 제형은 본 발명에 따라 동물 및 인간 대상에게 전신 또는 국소 투여에 적절한 통상의 약제학적 조성물을 예시한다.
본 실시예를 통해 사용되는 "활성 성분"(A.I.)은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조
A.I.(100 g), 락토오스(570 g) 및 전분(200 g)의 혼합물을 잘 혼합한 후 약 200 ㎖의 물 중 도데실 황산 나트륨(5 g) 및 폴리비닐-피롤리돈(10 g)의 용액으로 적셨다. 이 젖은 분말 혼합물을 체로 거르고, 건조 후, 재차 체로 걸렀다. 다음에, 미세결정질 셀룰로오스(100g) 및 수소화된 식물성 오일(15 g)을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압착시켜 각각 활성 성분을 10 ㎎씩 포함하는 10,000개의 정제를 수득하였다.
코팅
변성 에탄올(75 ㎖) 중의 메틸 셀룰로스(10 g) 용액에 CH2Cl2(150 ㎖) 중의 에틸 셀룰로오스(5 g)의 용액을 첨가하였다. 그 후, CH2Cl2(75 ㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜(10 g)을 용융시키고 디클로로메탄(75 ㎖) 중에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 첨가한 후, 옥타데칸산 마그네슘(2.5 g), 폴리비닐-피롤리돈(5 g) 및 농축된 착색 현탁액(30 ㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화하였다. 이와 같이 해서 얻어진 혼합물로 코팅장치에서 정제 코어를 코팅하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태:
    Figure 112007007873916-PCT00056
    식 중,
    n은 1 또는 2를 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
    Z는 C, N 또는 O를 나타내고;
    -X-는 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C1 - 12알킬 혹은 C2 - 4알키닐을 나타내거나, 또는 X는 하기 화학식 (a) 내지 (c)의 2가 라디칼을 나타내며:
    Figure 112007007873916-PCT00057
    여기서, -X1-은 C1 - 12알킬, 페닐 또는 하기 화학식 (d) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고:
    Figure 112007007873916-PCT00058
    ;
    -X2-는 C1 - 12알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 페닐 또는 화학식
    Figure 112007007873916-PCT00059
    의 2가 라디칼을 나타내며;
    -X3-은 페닐 또는 하기 화학식 (g) 내지 (i)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고:
    Figure 112007007873916-PCT00060
    ;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-카보닐-, Ar1-카보닐-, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 치환된 C1 - 4알킬-카보닐-을 나타내며; 또는
    R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 피리미디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 카보닐, Ar5, 아미노, 일- 또는 이-치환된 (C1 - 4알킬)-아미노-, 하이드록시, 할로, 폴리할로C1 - 4알킬옥시-, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 서 임의로 치환되며;
    R3은 독립적으로 하이드록시 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내고;
    Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서 상기 Het1은 하이드록시, 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 Het2는 하이드록시, 할로, Het4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Het3은 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
    Het4는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het4는 하이드록시, 할로, C1 - 4알킬- 및 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, 아미노, Het3, C1 - 4알킬카보닐-, C1-4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1-4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며; 특히 Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar5는 C3 - 6사이클로알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    n은 1을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내며; 특히 m은 0을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Ar1-카보닐, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해서 임의로 치환된 C1 - 4알킬카보닐을 나타내며; 또는
    R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 또는 옥소디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 하이드록시, C1 - 4알킬, 카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐-, Ar5 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 벤즈이소옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het1은 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 상기 C1 - 4알킬옥시-는 할로에 의해서 임의로 치환되고;
    Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
    Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar5는 C1 - 4알킬옥시- 또는 C3 - 6사이클로알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    n은 1 또는 2를 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
    Z는 CH2를 나타내고;
    -X-는 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C1 - 12알킬 혹은 C2 - 4알키닐을 나타내거나, 또는 X는 하기 화학식 (a) 내지 (c)의 2가 라디칼을 나타내며:
    Figure 112007007873916-PCT00061
    여기서, -X1-은 C1 - 12알킬, 페닐 또는 하기 화학식 (d) 내지 (f)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고:
    Figure 112007007873916-PCT00062
    ;
    -X2-는 C1 - 12알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 페닐 또는 화학식
    Figure 112007007873916-PCT00063
    의 2가 라디칼을 나타내며;
    -X3-은 페닐 또는 하기 화학식 (g) 내지 (i)로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고:
    Figure 112007007873916-PCT00064
    ;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-카보닐-, Ar1-카보닐-, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 치환된 C1 - 4알킬-카보닐-을 나타내며; 또는
    R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 피리미디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 카보닐, Ar5, 아미노, 일- 또는 이-치환된 (C1 - 4알킬)-아미노-, 하이드록시, 할로, 폴리할로C1 - 4알킬옥시-, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 및 페 닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    R3은 독립적으로 하이드록시 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내고;
    Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서 상기 Het1은 하이드록시, 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 Het2는 하이드록시, 할로, Het4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시- 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Het3은 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
    Het4는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het4는 하이드록시, 할로, C1 - 4알킬- 및 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, 아미노, Het3, C1 - 4알킬카보닐-, C1-4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1-4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며; 특히 Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar5는 C3 - 6사이클로알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    n은 1을 나타내고;
    m은 0을 나타내며;
    Z는 CH2를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Ar1-카보닐, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 임의로 치환된 C1 - 4알킬-카보닐-을 나타내며; 또는
    R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 또는 옥소디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 하이드록시, C1 - 4알킬, 카보닐, C1 -4알킬옥시카보닐-, Ar5 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 벤즈이소옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서 상기 Het1은 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 상기 C1 - 4알킬옥시-는 할로에 의해 임의로 치환되고;
    Het2는 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며;
    Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar4는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 1개, 2개 혹은 3개의 할로 치환체에 의해서 치환된 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar5는 C3 - 6사이클로알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    n은 1을 나타내고;
    m은 0을 나타내며;
    Z는 CH2를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Ar1-카보닐-, Het1, Ar2, 또는 Het2 혹은 Ar3에 의해 임의로 치환된 C1 - 4알킬-카보닐-을 나타내며; 또는
    R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐 또는 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 카보닐, 하이드록시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    Het1은 피리디닐, 인돌리닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 Het1은 할로, Ar4, C1 - 4알킬옥시카보닐-, 및 할로에 의해 치환된 C1 - 4알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    Het2는 티오페닐을 나타내고;
    Ar1은 할로 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar2는 할로 또는 C1 - 4알킬옥시에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar3은 할로 또는 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar4는 C1 - 4알킬-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    m은 0을 나타내고;
    Z는 CH2를 나타내며;
    n은 1을 나타내고;
    -X-는 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C1 - 12알킬 혹은 C2 - 4알키닐을 나타내거나, 또는 -X-는 상기 정의된 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 2가 라디칼을 나타내며;
    여기서, -X1-은 C1 - 12알킬 또는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같은 화학식 (d) 또는 (e)로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고;
    -X2-는 C1 - 12알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, 페닐 또는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같은 화학식 (g)의 2가 라디칼을 나타내며;
    -X3-은 페닐 또는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같은 화학식 (g), (g) 및 (i)로부터 선택된 2가 라디칼을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 인돌릴, 인돌리닐 또는 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 카보닐, 하이드록시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 2개 이상의 치환체에 의해서 임의로 선택되고;
    Het1은 피리디닐, 인돌리닐 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서, 상기 Het1은 할로, Ar4 또는 폴리할로C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환되고;
    Het2는 티오페닐을 나타내며;
    Ar1은 할로 또는 C1 - 4알킬옥시-에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar2는 할로 또는 C1 - 4알킬옥시에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar3은 할로 또는 C1 - 4알킬에 의해서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar4는 C1 - 4알킬-에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, Ar2는 할로에 의해서 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (A) 내지 (O)를 지닌 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007007873916-PCT00065
    Figure 112007007873916-PCT00066
  9. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료상 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료상 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제 4항에 정의된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  12. 통증, 특히 수술후 통증, 그리고, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 피크병, 전측두엽치매, 진행성 핵상마비, 피질-기저핵 변성(corticobasal degeneration), 뇌혈관 치매, 다기관 위축, 은친화성 그레인 치매(argyrophilic grain dementia), 기타 타우병증과 같은 신경세포 사멸과 관련된 병상, 또한, 연령관련 황반변성, 기면증, 운동신경세포병, 프리온 질병, 외상성 신경 손상 및 복원, 및 다발 경화증인 신경병성 질환의 진행을 포함하는 추가의 병상을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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