CN114667143A - 用于预防或抑制轴突变性的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种能够预防或抑制轴突变性并有效预防、改善或治疗由轴突变性引起的各种神经疾病的组合物。

Description

用于预防或抑制轴突变性的组合物
技术领域
本发明涉及一种能够预防或抑制轴突变性并有效预防、改善或治疗由轴突变性引起的各种神经疾病的组合物。
背景技术
已知轴突变性是创伤性脑损伤和周围神经病变的直接原因，并且在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和青光眼中发生于神经元死亡之前(Eric Verdin，Science 2016PMID 26785480；Conforti等人，Nature RevNeurosci，2014PMID 24840802)。因此，抑制轴突变性可能是预防或治疗这些各类脑神经系统疾病的有效方法。
为了研究轴突变性，沃勒(Wallerian)变性模型的应用最为广泛，其中直接对小鼠神经元进行轴突切割，并且该模型可以跟踪损伤的轴突变性36至44小时的过程(Conforti等人，Nature Rev Neurosci，2014PMID 24840802)。据报道，在沃勒变性模型中，基因突变会将损伤的轴突死亡延迟10天以上。首先，慢沃勒变性蛋白(WLDS)产生了一个嵌合融合蛋白变体，其包含最初存在于细胞核中的烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶(NMNAT1)，从而在轴突中表达NMNAT1，并且在由轴突中的烟酰胺单核苷酸(NMN)和ATP合成NAD+中发挥作用。其次，SARM1(Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1)被敲除。已知SARM1通过TIR结构域将NAD+降解为烟酰胺和ADP-核糖(ADPR)(Essuman等人，Neuron 2017PMID 28334607)，并通过消耗轴突NAD+在促进轴突变性中发挥作用。已经发现SARM1在外伤性轴突损伤模型中通过作为下游信号的MKK4-JNK促进轴突变性(Yang等人，Cell 2015，PMID 25594179)。此外，已知SARM1促进JNK磷酸化，并因此促进受损神经元周围的免疫应答(Wang等人，CellReports 2018，PMID 29669278)。除了WLDS和SARM1，还已知PHR1敲除通过调节NMNAT2有助于NAD+的维持(Gerdts等人，Neuron 2016PMID 26844829)。这些遗传证据表明，轴突中NAD+的产生和维持对轴突变性具有抑制作用。
作为轴突变性的另一种机制，NMN假说已被提出。NMN假说基于几个重要的实验证据。首先，已知抑制将烟酰胺转化为NMN的酶的FK866具有部分抑制轴突变性的作用(DiStefano等人，Cel l Death Diff 2015，PMID 25323584)。此外，已经发现细菌NMN去酰胺酶(一种将NMN转化为烟酸单核苷酸(NaMN)的酶)的人工表达具有类似于WLDS的轴突保护作用。这两个实验证据表明，NMN积累促进轴突变性，并且抑制NMN积累的方法具有抑制轴突变性的效果(Gerdts等人，Neuron 2016PMID 26844829)。
两种模型不一定相互冲突，两者的一致之处在于NAD+被SARM1等降解为烟酰胺，烟酰胺转化为NMN，并且NMN具有直接激活SARM1的能力(Zhao等人，iScience 2019PMID31128467)。综合以上两种模型，预测可以通过SARM1抑制等方法维持NAD+或抑制NMN积累来抑制轴突变性，当满足上述两种机制时，对轴突变性的抑制作用会增强。
公开
技术问题
本发明的目的在于提供一种预防或抑制轴突变性的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗由轴突变性引起的神经疾病的药物组合物。
然而，本发明要实现的目的不限于上述目的，本领域的普通技术人员将从以下描述中清楚地理解本文中未提及的其他目的。
技术方案
如本文所用，除非另有说明，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，除非另有说明，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烃基。其示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文所用，除非另有说明，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子并与氧连接的直链或支链烃基。其示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，除非另有说明，术语“C3-C7环烷氧基”是指具有3至6个碳原子并与氧连接的环烃基。其示例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。
如本文所用，除非另有说明，术语“C3-C7环烷基”是指具有3至7个碳原子的环烃基。其示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“具有5至7个核原子的杂环烷基”是指包含1至3个任选地选自N、O、S、SO和SO2的5至7元环状基团。其实例包括但不限于其实例包括但不限于四氢呋喃-3-基(tetrahydrofuran-3-yl)、四氢-2H-吡喃-4-基(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)、四氢-2H-吡喃-3-基(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)、氧杂环庚烷-4-基(oxepan-4-yl)、氧杂环庚烷-3-基(oxepan-3-yl)、哌啶-1-基(piperidin-1-yl)、哌啶-3-基(piperidin-3-yl)、哌啶-4-基(piperidin-4-yl)、哌嗪-1-基(piperazin-1-yl)、吗啉-4-基(morpholin-4-yl)、硫代吗啉-4-基(thiomorpholin-4-yl)、1,1-二氧化物硫代吗啉-4-基(1,1-dioxide thiomorpholin-4-yl)、吡咯烷-1-基(pyrrolidin-1-yl)、吡咯烷-3-基(pyrrolidin-3-yl)、环己亚胺-1-基(azepan-1-yl)、环己亚胺-3-基(azepan-3-yl)和环己亚胺-4-基(azepan-4-yl)。
如本文所用，除非另有说明，术语“C6-C14芳基”是指含有6至14个碳原子并具有一个或多个稠合或非稠合芳族环的单环或多环碳环系统，并且芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚基和雄二烯基(andracenyl)。
如本文所用，除非另有说明，术语“具有5至14个核原子的杂芳基”是指含有一个或多个(例如1至4个)选自O、N和S的杂原子的5至14元单环或双环或更高的芳族基团。单环杂芳基的示例包括但不限于噻唑基、恶唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并[d]恶唑基、异恶唑基、恶唑吡啶基、吡唑基、三唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基、噻二唑基、四唑基、恶二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、萘恶唑基等。双环杂芳基的示例包括但不限于吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、呋喃吡啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基等。
如本文所用，术语“C5-C14非芳族稠合多环”指其中至少两个环彼此稠合且仅包含6至14个碳原子作为成环原子且在整个分子中具有非芳香性的基团。其示例包括但不限于芴基等。
如本文所用，术语“具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环”是指其中至少两个环彼此稠合并且除碳原子以外，还包含一个或多个(例如，1至4)选自N、O和S中的杂原子作为成环原子，并且在5至14元的整个分子中具有非芳香性的基团。非芳族稠合杂多环的示例包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢苯并[d]恶唑基、2,3-二氢苯并[d]噻唑基、3,3a-二氢吡唑基[1,5-a]嘧啶基、2,3,3a,7a-四氢苯并[d]噻唑基和2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基。
如本文所用，术语“稠环”是指稠合脂族环、稠合芳香环、稠合杂脂族环、稠合杂芳香环或其组合。
本发明的一个实施方式涉及一种用于预防或抑制轴突变性的药物组合物，其含有选自下式(1)所表示的化合物和其药学上可接受的盐、旋光异构体、水合物和溶剂化物中的化合物作为活性成分。
[式1]
Figure BDA0003628476930000041
其中
X1至X5各自独立地为N或C(R3)，前提是X1至X5中的至少一个为N；
L1为直接键或C1-C6亚烷基；
L2和L3各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、具有5至7个核原子的亚杂环烷基、C6-C14亚芳基、具有5至14个核原子的杂亚芳基、二价C5-C14非芳族稠合多环基、和具有5至14个核原子的二价非芳族稠合杂多环基；
R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R2为下式2所示的基团；
R3可以选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R3以复数形式存在时，所述多个R3可以彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R3可以彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
L1至L3中的亚烷基，L2和L3中的亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂亚芳基，二价非芳族稠合多环基和二价非芳族稠合杂多环基，以及R1中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未被取代，或被选自下组至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
R3中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R3键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
[式2]
Figure BDA0003628476930000051
其中
*表示键合位置；
L4和L5各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C6-C14亚芳基，具有5至14个核原子的杂亚芳基、*-(CH2)a-O-(CH2)b-*、羰基(*-C(＝O)-*)、*-N(R5)-*、和酰胺基(*-C(＝O)-N(H)-*或*-N(H)-C(＝O)-*)；
a和b各自独立为0到6的整数；
R4选自下组：C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基和*-N(R6)(R7)；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R6和R7各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，或它们彼此键合形成的具有5至7个核原子的杂环烷基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R5中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
L4和L5中的亚烷基、亚芳基和杂亚芳基，R4、R6和R7中的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基，R6和R7中的烷基，以及由R6和R7之间键合形成的杂环烷基环、杂芳基环和非芳族稠合杂多环各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同，或者彼此相邻存在的多个取代基可以彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环。
在本发明中，X1至X5中的任何一个可以是N，其它的可以是C(R3)。
在本发明中，由式1所示的化合物可以是一种由下式3所示的化合物：
[式3]
Figure BDA0003628476930000071
其中
X1、X3至X5、L1至L3、R1和R2如上述式1中所定义。
在本发明中，由式1所示的化合物可以是一种由下式4或式5所示的化合物：
[式4]
Figure BDA0003628476930000072
[式5]
Figure BDA0003628476930000073
其中
c是从0到4的整数；
R8选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R8以复数形式存在时，所述多个R8彼此相同或不同；
R8中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X3、X5、L1至L3、R1和R2如上述式1中所定义。
在本发明中，L1可以是直接键，或被C1-C6烷基取代或未取代的C1-C6亚烷基。
在本发明中，由式1所示的化合物可以是一种由下式6所示的化合物：
[式6]
Figure BDA0003628476930000081
其中
m是从0到6的整数；
R9和R10各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，或各自独立地优选为氢或C1-C6烷基，并且当m为2至6的整数时，多个R9彼此相同或不同，且多个R10彼此相同或不同；
R9和R10中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，优选至少一个C1-C6烷基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L2、L3、R1和R2如上述式1中所定义。
在本发明中，R1可以是氢，或被C1-C6烷基取代或未取代的C1-C6亚烷基。
在本发明中，L2和L3可以各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、具有5至7个核原子的亚杂环烷基、C6-C14亚芳基和具有5至14个核原子的杂亚芳基，其中亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和杂亚芳基可各自独立地被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基。
在本发明中，L2可以是直接键，或被C1-C6烷基取代或未取代的C1-C6亚烷基。
在本发明中，L3可以是直接键，或选自下组：C3-C7亚环烷基、具有5至7个核原子的亚杂环烷基、C6-C14亚芳基和具有5至14个核原子的杂亚芳基，并且L3中的亚环烷基、亚杂环烷基，亚芳基和杂亚芳基可以各自独立地被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基。
在本发明中，L3可以是直接键、C3-C7亚环烷基或C6-C14亚芳基，并且在L3中的亚环烷基和亚芳基可以各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基和具有5至14个核原子的杂芳基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基可以彼此相同或不同。
在本发明中，由式1所示的化合物可以是一种由下式7所示的化合物：
[式7]
Figure BDA0003628476930000091
其中
n是从0到6的整数；
R11和R12各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，优选为氢或C1-C6烷基，并且当n为2至6的整数时，多个R11彼此相同或不同，且多个R12彼此相同或不同；
R11和R12中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，优选至少一个C1-C6烷基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L1、L3、R1和R2如上述式1中所定义。
在本发明中，由式1所示的化合物可以是一种由下式8或式9所示的化合物：
[式8]
Figure BDA0003628476930000101
[式9]
Figure BDA0003628476930000102
其中
o和p各自独立为0到4的整数；
q是从0到5的整数；
R13选自下组：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当R13以复数形式存在时，所述多个R13彼此相同或不同；
R13中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L1、L2、R1和R2如上述式1中所定义。
在本发明中，由式1所示的化合物可以是一种由下式10或式11所示的化合物：
[式10]
Figure BDA0003628476930000111
[式11]
Figure BDA0003628476930000112
其中
n是从0到6的整数；
o和p各自独立为0到4的整数；
q是从0到5的整数；
R11和R12各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，优选为氢或C1-C6烷基，并且当n为2至6的整数时，多个R11彼此相同或不同，且多个R12彼此相同或不同；
R13选自下组：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当R13以复数形式存在时，所述多个R13彼此相同或不同；
R11至R13中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，优选C1-C6烷基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L1、R1和R2如上述式1中所定义。
在本发明中，L4和L5各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基，具有5至14个核原子的杂亚芳基、*-(CH2)a-O-(CH2)b-*、和酰胺基(*-C(＝O)-N(H)-*或*-N(H)-C(＝O)-*)，并且L4和L5中的亚烷基和杂亚芳基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，优选被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基和具有5至14个核原子的杂芳基，当它们被多个取代基取代时，这些取代基可以彼此相同或不同。
在本发明中，L4和L5可以各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、恶二唑、*-(CH2)a-O-(CH2)b-*和酰胺基(*-C(＝O)-N(H)-*或*-N(H)-C(＝O)-*)，但不限于此。
在本发明中，R4可以是由下式12所示的基团：
[式12]
Figure BDA0003628476930000131
其中
*表示键合位置；
Y1为O或S；
Z1至Z4各自独立地为N或C(R14)；
R14可以选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R14以复数形式存在时，所述多个R14可以彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R14可以彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R14中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R14键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
在本发明中，R4可以由以下式a1至a7中的任何一个表示，但不限于此：
Figure BDA0003628476930000141
其中
r为从0到4的整数；
s为从0到6的整数；
t为从0到10的整数；
u为从0到3的整数；
R15可以选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R15以复数形式存在时，所述多个R15可以彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R15可以彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R15中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R15键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
Y1如上述式12所定义。
在本发明中，R4可以选自具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基和*-N(R6)(R7)，并且R4中的杂环烷基、芳基和杂芳基可以各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基可以彼此相同或不同。
在本发明中，R6和R7可以彼此键合以形成具有5至7个核原子的杂环烷基环，或具有5至14个核原子的杂芳基环，并且通过R6和R7之间键合形成的杂环烷基环和杂芳基环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基可以彼此相同或不同。
在本发明中，R4可以选自下组：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基，并且R4中的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基可以彼此相同或不同。
在本发明中，R6和R7可以彼此键合以形成至少一个选自下组的环：吡咯烷基环、吡唑烷基环、咪唑烷基环、吡咯基环、吡唑基环、咪唑基环、三唑基环、哌啶基环、六氢吡嗪基环、六氢嘧啶基环、哌嗪基环、三嗪基(triazinanyl)环、吡啶环和嘧啶环，并且R6和R7之间通过键合形成的吡咯烷基环、吡唑烷基环、咪唑烷基环、吡咯基环、吡唑基环、咪唑基环、三唑基环、哌啶基环、六氢吡嗪基环、六氢嘧啶基环、哌嗪基环、三嗪基(triazinanyl)环、吡啶环和嘧啶环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基可以彼此相同或不同。
根据本发明的由式1所示的化合物的优选示例包括但不限于：
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(恶唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-乙基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)苯甲酰胺；
N-(5,6,7,8-四氢萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(4-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-吡啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
2-(4-(烟酰胺基甲基)苯基)苯并[d]恶唑-7-羧酸甲酯；
N-(4-(6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(((1r,4r)-4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)环己基)甲基)烟酰胺；
N-(((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)环己基)甲基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺；
N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)烟酰胺；
N-(4-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)烟酰胺；
N-(2-(烟酰胺基)乙基)-3-(对甲苯基)-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺；
N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(哌啶-1-基)苄基)烟酰胺；和
N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)烟酰胺。
本发明还提供了由式1所示的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐应对人体具有低毒性，并且不应对母体化合物的生物活性和理化性质产生不利影响。药学上可接受的盐的示例包括但不限于与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。
根据本发明的化合物的优选盐形式的示例包括与无机酸或有机酸形成的盐。此处，无机酸的示例包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等。此外，有机酸的示例包括乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、扑酸(embonic acid)、天冬氨酸、谷氨酸等。可用于制备有机碱加成盐的有机碱的示例包括三(羟甲基)甲胺、二环己基胺等。可用于制备氨基酸加成盐的氨基酸的示例包括天然氨基酸，例如丙氨酸和甘氨酸。对于本领域技术人员来说显而易见的是，除了上述示例的无机酸、有机酸、有机碱和氨基酸之外，还可以使用其他酸或碱。
盐可以通过常规方法制备。例如，可以通过将式1或18的化合物溶解在可与水混溶的溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或1,4-二恶烷中，然后向其中加入游离酸或游离碱，然后通过结晶来制备盐。
同时，由于根据本发明的化合物可以各自具有不对称碳中心，因此它们可以作为R或S异构体或外消旋混合物存在，并且这些光学异构体和混合物都可以包括在本发明的范围内。
此外，式1化合物的水合物或溶剂化物也可以包括在本发明的范围内。
在本发明中，“预防或抑制轴突变性”可以包括但不限于：(i)在诊断为或可能发展为神经退行性疾病的受试者中抑制或预防轴突变性，和(ii)抑制或预防已经患有神经退行性疾病或其症状的受试者的轴突变性。轴突变性的预防包括但不限于减少或抑制轴突变性，其中轴突完全或部分减少。
本发明的另一个实施方式涉及用于预防或治疗由轴突变性引起的神经疾病的药物组合物，其含有本发明提供的化合物作为活性成分。
在本发明中，由轴突变性引起的神经疾病可以是但不限于：(i)神经系统疾病，(ii)由物理、机械或化学创伤引起的神经系统损伤；(ii i)疼痛；(iv)视觉相关神经变性；(v)记忆力减退；或(vi)精神疾病。
在本发明中，(i)神经系统疾病的非限制性示例包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔氏麻痹、重症肌无力、糖尿病性神经病、HIV神经病、肌营养不良、进行性肌萎缩、原发性侧索硬化症(PLS)、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、椎间盘综合征、颈椎病，神经根和神经丛障碍、胸廓出口综合征、周围神经病、卟啉症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森氏病、帕金森叠加综合征、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、路易体痴呆、额颞叶痴呆、脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征、多发性硬化症、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)、朊蛋白病、克雅氏病、格斯特曼-施特劳斯勒-舍因克综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome,GSS)、致命性家族性失眠(FFI)、牛海绵状脑病、皮克氏病、癫痫和艾滋病痴呆综合征。
在本发明中，(ii)由物理、机械或化学创伤引起的神经系统损伤的非限制性示例包括由暴露于有毒化合物、重金属、工业溶剂、药物、化疗剂、化疗引起的周围神经病变、药物递送系统、HIV药物治疗、降胆固醇药物、心脏或血压治疗剂和甲硝唑而导致的损伤，或因烧伤、创伤、手术、意外、缺血、长期暴露于低温、中风、颅内出血或脑出血而造成的损伤。
在本发明中，(ii i)疼痛的非限制性示例包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、心皮隧道综合征、癌症疼痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术疼痛、肌肉痉挛、背痛、内脏疼痛、意外导致的疼痛、牙痛、神经痛，神经炎症或损伤、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂和糖尿病。
在本发明中，(iv)视觉相关神经变性的非限制性示例包括青光眼、网格状营养不良、视网膜色素变性、年龄相关黄斑变性(AMD)、与湿性或干性AMD相关的光感受器变性、其他视网膜变性、利伯氏(Leber's)遗传性视神经病变(LHON)、视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎。此处，青光眼的示例包括但不限于原发性青光眼、低眼压青光眼、原发性闭角型青光眼、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、间歇性闭角型青光眼、慢性开角型青光眼、色素性青光眼、剥脱性青光眼、发育性青光眼、继发性青光眼、晶状体源性青光眼、继发于眼内出血的青光眼、外伤性青光眼、新生血管性青光眼、药物诱发的青光眼、中毒性青光眼以及由眼内肿瘤、视网膜脱离、眼部化学灼伤或虹膜萎缩引起的青光眼。
在本发明中，(vi)精神疾病的非限制性示例包括精神分裂症、妄想症、分裂情感障碍、精神分裂样、共有型精神病、精神病、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、边缘型人格障碍、反社会人格障碍、自恋型人格障碍、强迫症、谵妄、痴呆、情绪障碍、躁郁症、抑郁症、压力障碍、恐慌症、广场恐惧症、社交恐惧症、创伤后应激障碍、焦虑症和冲动控制障碍。
在本发明的上述疾病中，特别地，“化疗引起的周围神经病变(CIPN)”是在抗癌化疗后频繁发生的严重副作用，并且使得不可避免地减少抗癌药物的剂量或停止药物治疗。CIPN会加重症状并对患者的生活质量产生不利影响。据报道，接受抗癌化疗的患者中有30至40％经历了CIPN副作用。CIPN可以由各种抗癌剂引起，其示例包括但不限于：伊沙必隆(Ixempra Kit)、三氧化二砷(Trisenox)、阿糖胞苷(Cytosar-U，Depocyt，仿制药)、依托泊苷、六甲基三聚氰胺(六甲密胺[Hexalen])、异环磷酰胺(Ifex，仿制药)、甲氨蝶呤(Trexall，仿制药)、丙卡巴嗪(Matulane)、长春碱等。引起CIPN的最常见的抗癌剂类型包括但不限于铂化合物(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、长春新碱、基于紫杉烷的抗癌剂(例如多西紫杉醇和紫杉醇)、埃博霉素(伊沙必隆)、硼替佐米(Velcade)、沙利度胺(Thalomid)和来那度胺。
本发明的药物组合物可以进一步包含由下式13所示的烟酸核苷(NAR)和由下式14所示的烟酸单核苷酸(NAMN)中的至少一种，从而防止由NAD+减少引起的毒性或表现出对抑制轴突变性的协同作用：
[式13]
Figure BDA0003628476930000201
[式14]
Figure BDA0003628476930000202
在本发明中，“治疗”和“改善”可包括但不限于通过使用药物组合物抑制轴突变性而减轻或有利地改变由轴突变性引起的各种神经疾病的任何作用。
在本发明中，“预防”可包括但不限于通过使用本发明的药物组合物预防轴突变性而阻断、抑制或延缓由轴突变性引起的各种神经疾病的症状的任何作用。
在本发明中，所述药物组合物可以是胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂、软膏、粉剂或饮品的形式，并且所述药物组合物可以施用于人。
对于使用，本发明的药物组合物可以根据各自的常规方法配制成但不限于口服制剂(例如粉剂、颗粒、胶囊、片剂和水性悬浮液)、以及外用制剂、栓剂和无菌注射溶液的形式。本发明的药物组合物可以含有药学上可接受的载体。可用于口服给药的药学上可接受的载体的示例包括粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂、调味剂等，可用于注射的药学上可接受的载体的示例包括缓冲剂、防腐剂、镇痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等。可用于局部给药的药学上可接受的载体的示例包括碱、赋形剂、润滑剂、防腐剂等。本发明的药物组合物的制剂可以通过与前述药学上可接受的载体混合而以各种方式制备。例如，对于口服给药，所述药物组合物可以制备为片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片的形式，而对于注射给药，所述药物组合物可以制备为单位剂量形式或制备为包含在多剂量容器中。另外，所述药物组合物可以配制为溶液、悬浮液、片剂、胶囊、缓释制剂等。
同时，适用于制剂的载体，赋形剂和稀释剂的示例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。另外，本发明的药物组合物还可以含有填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、芳香剂、乳化剂、防腐剂等。
根据本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、胃肠、局部、舌下和直肠内途径。优选口服或肠胃外给药。
在本发明中，“肠胃外”包括皮下、透皮、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、硬膜内、眼内、病灶内和颅内注射或输注技术。本发明的药物组合物也可以配制为直肠内给药的栓剂。
本发明的药物组合物可以根据各种因素而变化，包括所使用的特定化合物的活性，患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食，给药时间，给药途径，排泄率，药物含量，以及要预防或治疗的特定疾病的严重程度。药物组合物的剂量可根据患者的病情和体重、疾病的严重程度、药物的形式以及给药途径和持续时间而变化，但可以由本领域技术人员适当选择，并且可以以0.0001至1000mg/kg/天或0.001至500mg/kg/天的剂量施用。所述药物组合物可以每天施用一次或几次。所述剂量不旨在以任何方式限制本发明的范围。根据本发明的药物组合物可以配制为丸剂、糖衣片剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液或悬浮液。
本发明的药物组合物可以单独使用，也可以与使用手术、放疗、激素治疗、化疗和生物反应调节剂的方法组合使用。
本发明的另一个实施方式涉及一种用于预防或抑制轴突变性的方法，所述方法包括步骤：向需要给药的受试者(例如人)施用药学有效量的选自下组的化合物：本发明的式1所示化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂。
根据本发明的预防或抑制方法可以包括额外施用式13所示的烟酸核苷(NAR)和式14所示的烟酸单核苷酸(NAMN)中的至少一种，从而防止由NAD+减少引起的毒性或表现出对抑制轴突变性的协同作用。
本发明的另一个实施方式涉及一种预防或治疗由轴突变性引起的神经疾病的方法，所述方法包括步骤：向需要给药的受试者(例如人)施用药学有效量的选自下组的化合物：本发明的式1所示化合物的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂。
根据本发明的预防或抑制方法可以包括额外施用式13所示的烟酸核苷(NAR)和式14所示的烟酸单核苷酸(NAMN)中的至少一种，从而防止由NAD+减少引起的毒性或表现出对抑制轴突变性的协同作用。
在本发明中，“施用”是指通过任何合适的方法向受试者提供本发明的给定化合物。
在本发明中，需要给药的“受试者”可以包括哺乳动物和非哺乳动物。此处，哺乳动物的示例包括但不限于：人类、非人灵长类动物如黑猩猩和其他类人猿和猴子；家畜动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔子、狗和猫；以及实验动物，例如大鼠或老鼠等啮齿动物，以及豚鼠。此外，本发明中的非哺乳动物的示例包括但不限于鸟类和鱼类。
在本发明中，如上所述施用的化合物的制剂没有特别限制，并且本发明的化合物可以作为固体形式的制剂、液体形式的制剂或用于吸入的气溶胶制剂施用。此外，它可以作为固体形式的制剂施用，该制剂旨在在使用前立即转化为用于口服或肠胃外施用的制剂。例如，本发明的药物组合物可以配制成但不限于口服制剂例如散剂、颗粒、胶囊、片剂和水性混悬剂，以及外用制剂、栓剂和无菌注射溶液的形式施用。
另外，在本发明中，药学上可接受的载体还可以与本发明的化合物一起给药。此处，可用于口服给药的药学上可接受的载体的示例包括粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂、调味剂等，可用于注射的药学上可接受的载体的示例包括缓冲剂、防腐剂、镇痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等。可用于局部给药的药学上可接受的载体的示例包括碱、赋形剂、润滑剂、防腐剂等。本发明的化合物的制剂可以通过与前述药学上可接受的载体混合而以各种方式制备。例如，对于口服给药，所述药物组合物可以制备为片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片的形式，而对于注射给药，所述药物组合物可以制备为单位剂量形式或制备为包含在多剂量容器中。另外，所述药物组合物可以配制为溶液、悬浮液、片剂、胶囊、缓释制剂等。
同时，适用于制剂的载体，赋形剂和稀释剂的示例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。另外，本发明的组合物还可以含有填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、芳香剂、乳化剂、防腐剂等。
根据本发明的化合物的给药途径包括但不限于口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、胃肠、局部、舌下和直肠内途径。优选口服或肠胃外给药。
在本发明中，“肠胃外”包括皮下、透皮、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、硬膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。本发明的药物组合物也可以配制为直肠内给药的栓剂。
在本发明中，“药学有效量”是指足以提供所需生物学结果的药剂的量。该结果可以是减少和/或减轻疾病或病症的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的有效量是提供临床上显著减少疾病所需的本文公开的化合物的量。在任何个别情况下，适当的“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。因此，“有效量”的表述通常是指活性物质具有治疗作用的量。
本发明的化合物的用量可以根据各种因素而变化，包括所使用的特定化合物的活性，患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食，给药时间，给药途径，排泄率，药物含量，以及要预防或治疗的特定疾病的严重程度。化合物的剂量可根据患者的病情和体重、疾病的严重程度、药物的形式以及给药途径和持续时间而变化，但可以由本领域技术人员适当选择，并且可以以0.0001至1000mg/kg/天或0.001至500mg/kg/天的剂量施用。所述化合物可以每天给药一次或几次。所述剂量不旨在以任何方式限制本发明的范围。根据本发明的药物组合物可以配制为丸剂、糖衣片剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液或悬浮液。
有利效果
已知SARM1促进JNK磷酸化，并因此促进受损神经元周围的免疫反应。本发明提供的化合物可以通过抑制p-JNK的表达来有效地预防或抑制轴突变性，并且还可以预防、改善或治疗由轴突变性引起的各种神经疾病。此外，本发明提供的化合物还可以通过抑制或延缓抗癌化学疗法引起的轴突变性来有效地预防、改善或治疗化疗引起的周围神经病变(CIPN)。
附图的简要说明
图1显示了在实验例1中用本发明的化合物处理胃癌细胞系MKN1后，通过蛋白免疫印迹法检测JNK和磷酸化JNK的表达水平变化的结果。
图2至图12显示了在实验例2中用本发明的化合物和SARM1激活剂AP20187处理F11细胞系后，通过蛋白质印迹分析检测磷酸化JNK的表达水平变化的结果。
图13示意性地示出了本发明的实验例3的实验设计。
图14显示了在本发明的实验例3中，用本发明的化合物和作为对照的LSN3154567和KPT9274处理蝌蚪视神经轴突切断模型之后，通过共聚焦显微镜对大脑半球中的视神经的绿色荧光蛋白信号进行成像的结果。
图15显示了在本发明的实验例3中，用本发明的化合物和作为对照的LSN3154567和KPT9274处理蝌蚪视神经轴突切断模型后的沃勒变性延缓程度的测定结果。
图16显示了在本发明的实验例4中，用本发明的化合物处理蝌蚪视神经轴突切断模型后测定轴突存活评分的结果。
最佳模式
本发明的一个实施方式涉及一种用于预防或抑制轴突变性或用于预防或治疗由轴突变性引起的神经疾病的药物组合物，所述药物组合物含有选自下组的化合物作为活性成分：下述式(1)所示的化合物，以及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物：
[式1]
Figure BDA0003628476930000251
其中
X1至X5各自独立地为N或C(R3)，前提是X1至X5中的至少一个为N；
L1为直接键或C1-C6亚烷基；
L2和L3各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、具有5至7个核原子的亚杂环烷基、C6-C14亚芳基、具有5至14个核原子的杂亚芳基、二价C5-C14非芳族稠合多环基、和具有5至14个核原子的二价非芳族稠合杂多环基；
R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R2为下式2所示的基团；
R3可以选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R3以复数形式存在时，所述多个R3可以彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R3可以彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
L1至L3中的亚烷基，L2和L3中的亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂亚芳基，二价非芳族稠合多环基和二价非芳族稠合杂多环基，以及R1中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未被取代，或被选自下组至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
R3中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R3键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
[式2]
Figure BDA0003628476930000261
其中
*表示键合位置；
L4和L5各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C6-C14亚芳基，具有5至14个核原子的杂亚芳基、*-(CH2)a-O-(CH2)b-*、羰基(*-C(＝O)-*)、*-N(R5)-*、和酰胺基(*-C(＝O)-N(H)-*或*-N(H)-C(＝O)-*)；
a和b各自独立地为0到6的整数；
R4选自下组：C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基和*-N(R6)(R7)；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R6和R7各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，或它们彼此键合形成的具有5至7个核原子的杂环烷基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R5中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
L4和L5中的亚烷基、亚芳基和杂亚芳基，R4、R6和R7中的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基，R6和R7中的烷基，以及由R6和R7之间键合形成的杂环烷基环、杂芳基环和非芳族稠合杂多环各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同，或者彼此相邻存在的多个取代基可以彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环。
发明的实施方式
在下文中，将参照实施例对本发明进行详细说明。这些实施例仅用于更详细地说明本发明，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，根据本发明主题的本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例
[制备例1]中间体1((4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)甲胺)的制备
Figure BDA0003628476930000271
将4-(氨基甲基)苯甲酸(1.99mmol)和6-氨基-间甲酚(1.99mmol)溶解在多磷酸(PPA，过量)中，然后在200℃回流12小时。将反应混合物溶解在过量的蒸馏水中，过滤沉淀的盐，真空干燥，无需进一步纯化即可用于下一步。
[制备例2]中间体2((4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苯基)甲胺)的制备
Figure BDA0003628476930000281
将4-(氨基甲基)苯甲酸(1.32mmol)和2-氨基-5-氯苯酚(1.32mmol)溶解在多磷酸(PPA，过量)中，然后在200℃回流12小时。将反应混合物溶解在过量的蒸馏水中，过滤沉淀的盐，真空干燥，无需进一步纯化即可用于下一步。
[制备例3]中间体3((4-(萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苯基)甲胺)的制备
Figure BDA0003628476930000282
将4-(氨基甲基)苯甲酸(1.32mmol)和3-氨基-2-萘酚(1.32mmol)溶解在多磷酸(PPA，过量)中，然后在200℃回流12小时。将反应混合物溶解在过量的蒸馏水中，过滤沉淀的盐，真空干燥，无需进一步纯化即可用于下一步。
[制备例4](4-(5-甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苯基)甲胺)的制备
Figure BDA0003628476930000283
将4-(氨基甲基)苯甲酸(1eq.)和2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯酚(1eq.)置于20ml小瓶中，并向其中加入4g多磷酸(PPA)，随后在120℃下搅拌12小时。使用10％的K2CO3水溶液将反应混合物调节至pH 7，然后转移到分液漏斗中，用二氯甲烷(MC)萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用于下一个反应，无需单独的纯化过程。
[合成例1]N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4276)的制备
Figure BDA0003628476930000291
将烟酸(1.06mmol)、制备例1中制备的(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)甲胺(1.06mmol)、(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.11mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt，2.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，3.17mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，4ml)中，然后在室温下回流过夜。然后，将反应混合物转移到单独的漏斗中，并将NH4Cl水溶液加入其中，然后用乙酸乙酯(EA)萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物使用二氯甲烷(MC)和己烷(HX)纯化，得到白色固体化合物N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(以下称为“A4276”)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(t,J＝5.6Hz,1H),9.09(d,J＝1.2Hz,1H),8.74(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.62-7.51(m,4H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),2.47(s,3H)。
[合成例2]N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺盐酸盐(A4276H)的制备
Figure BDA0003628476930000292
将合成例1中得到的A4276(1eq.，4.45mmol)置于20ml小瓶中，并向其中加入4M盐酸(HCl)的1,4-二恶烷溶液5ml，随后在室温下搅拌4小时。将反应混合物用乙醚稀释并在室温下搅拌30分钟。接下来，将产物过滤并在真空泵中干燥，以获得白色固体状的A4276盐酸盐(A4276H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.96-9.92(t,1H),9.39-9.38(d,1H),9.03-8.90(m,2H),8.17-8.14(m,2H),7.68-7.60(m,4H),7.25(d,2H),4.65-4.63(d,2H),2.47(s,3H)。
[合成例3]N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4266)的制备
Figure BDA0003628476930000301
将烟酸(0.77mmol)、制备例2中制备的(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苯基)甲胺(0.77mmol)、(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，1.54mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt，1.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，2.31mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，4ml)中，然后在室温下回流过夜。然后，将反应混合物转移到单独的漏斗中，并将NH4Cl水溶液加入其中，然后用乙酸乙酯(EA)萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物使用二氯甲烷(MC)和己烷(HX)纯化，得到白色固体化合物N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(以下称为“A4266”)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(t,J＝5.6Hz,1H),9.09(s,1H),8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝1.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H)。
[合成例4]N-(4-(萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4265)的制备
Figure BDA0003628476930000302
将烟酸(0.73mmol)、制备例3中制备的(4-萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苯基)甲胺(0.73mmol)、(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，1.46mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt，1.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，2.19mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，4ml)中，然后在室温下回流过夜。然后，将反应混合物转移到单独的漏斗中，并将NH4Cl水溶液加入其中，然后用乙酸乙酯(EA)萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物使用二氯甲烷(MC)和己烷(HX)纯化，得到白色固体化合物N-(4-(6-萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(以下称为“A4265”)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(t,J＝5.5Hz,1H),9.10(s,1H),8.75(d,J＝3.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.31-8.24(m,4H),8.09(t,J＝8.6Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.58-7.49(m,3H),4.65(d,J＝5.5Hz,2H)。
[合成例5]N-(4-(恶唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苄基)烟酰胺(B1471)的制备
Figure BDA0003628476930000311
将烟酸(2.44mmol)、4-(萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苯基)甲胺(2.44mmol)、(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，4.87mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt，4.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，7.31mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中，然后在室温下回流过夜。然后，将反应混合物转移到单独的漏斗中，并将NH4Cl水溶液加入其中，然后用乙酸乙酯(EA)萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物使用二氯甲烷(MC)和己烷(HX)纯化，得到白色固体化合物N-(4-(恶唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苄基)烟酰胺(以下称为“B1471”)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(t,1H,J＝5.8Hz),9.14-9.08(m,2H),8.74(dd,1H,J＝4.8,1.5Hz),8.60(d,1H,J＝5.5Hz),8.29-8.25(m,1H),8.22(d,2H,J＝8.3Hz),7.91(dd,1H,J＝5.5,0.7Hz),7.61(d,2H,J＝8.3Hz),7.55(dd,1H,J＝7.9,4.9Hz),4.63(d,2H,J＝5.8Hz)。
[合成例6]N-(4-(5-甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4510)的制备
Figure BDA0003628476930000321
将烟酸(1当量，1.41mmol)、制备例1中制备的(4-(5-(甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苯基)甲胺(1当量，1.41mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，1.1当量，1.55mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt，1.1当量，1.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，3当量，4.22mmol)溶解在MC(0.1M，14.1ml)中，然后在室温下回流过夜。然后，将反应混合物转移到单独的漏斗中，并将蒸馏水加入其中，然后用MC萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(5％MeOH的二氯甲烷)纯化，然后在真空泵中干燥，得到白色固体状的N-(4-(5-(甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4510)(产率：66.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(t,J＝5.8Hz,1H),9.05(s,1H),8.73-8.67(m,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.26-8.16(m,3H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),3.27(s,3H)。
[合成例7]N-(4-(5-甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺盐酸盐 (A4510H)的制备
Figure BDA0003628476930000322
将合成例5中得到的A4510(1当量，4.45mmol)置于20ml小瓶中，并向其中加入4MHCl的1,4-二恶烷溶液5ml，随后在室温下搅拌4小时。将反应产物用乙醚稀释，然后在室温下搅拌30分钟。然后，将产物过滤并在真空泵中干燥，获得白色固体状的A4510盐酸盐(A4510H)(产率：90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.23(s,1H),8.88(d,J＝4.1Hz,1H),8.67-8.60(m,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,2H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),3.27(s,3H)。
[合成例8]N-(4-(5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4275)的制备
Figure BDA0003628476930000331
将烟酸(2.44mmol)、(4-(5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)甲胺(2.44mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，4.87mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt，4.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，7.31mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中，然后在室温下回流过夜。然后，将反应混合物转移到单独的漏斗中，并将NH4Cl水溶液加入其中，然后用乙酸乙酯(EA)萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(5％甲醇的二氯甲烷)纯化，然后在真空泵中干燥，得到N-(4-(5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4275)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(t,J＝5.5Hz,1H),9.09(s,1H),8.76-8.73(m,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.61-7.51(m,4H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),2.45(s,3H)
[合成例9]N-(4-(5-乙基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4508)的制备
Figure BDA0003628476930000341
将烟酸(2.44mmol)、(4-(5-乙基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)甲胺(2.44mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，4.87mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt，4.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，7.31mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中，然后在室温下回流过夜。然后，将反应混合物转移到单独的漏斗中，并将NH4Cl水溶液加入其中，然后用乙酸乙酯(EA)萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(5％甲醇的二氯甲烷)纯化，然后在真空泵中干燥，得到最终化合物(以下称为“A4508”)。
[合成例10至30]
<反应方案1>
根据上述反应方案1，将下表1中所示的酸(2.44mmol)和胺(2.44mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，4.87mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt，4.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，7.31mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中，然后在室温下回流过夜。然后，将反应混合物转移到单独的漏斗中，并将NH4Cl水溶液加入其中，然后用乙酸乙酯(EA)萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(5％甲醇的二氯甲烷)纯化，然后在真空泵中干燥，从而制备如下表2所示的最终化合物。
[表1]
Figure BDA0003628476930000351
Figure BDA0003628476930000361
Figure BDA0003628476930000371
[表2]
Figure BDA0003628476930000381
Figure BDA0003628476930000391
Figure BDA0003628476930000401
Figure BDA0003628476930000411
Figure BDA0003628476930000421
[实验例1]抑制SARM1酶触发轴突变性的能力的评价(1)
如上所述，据报道在创伤性轴突损伤模型中SARM1通过作为下游信号的MKK4-JNK促进轴突变性(Yang等人，Cell 2015，PMID 25594179)，并且SARM1促进JNK磷酸化，并因此促进受损神经元周围的免疫反应(Wang等人，Cell Reports 2018，PMID 29669278)。此外，已经报道了轴突变性需要JNK通路，并且这种轴突变性在JNK抑制后被延缓(Miller等人，Nature Neuroscience第12卷，第387-389页(2009)；PNAS 2012年12月26日，109(52)21199-21200)。
因此，为了评价根据本发明的化合物的轴突变性抑制作用，分析了这些化合物抑制SARM1酶的能力。具体来说，通过蛋白印迹法评估了SARM1的代表性亚调节标志物JNK蛋白的磷酸化是否降低。用于蛋白质印迹法的蛋白质的制备方法如下。将胃癌细胞系MKN1用PBS处理，收获，用PBS洗涤，然后使用RIPA缓冲液作为细胞裂解缓冲液裂解，该RIPA缓冲液含有合成实施例中制备的A4276H、A4510H、A4265、A4275、A4367、A4375、A4376和A4512中的每一个。使用离心机分离整个细胞裂解物，然后仅提取包含蛋白质的溶液。通过Bradford方法对提取的蛋白质进行定量。通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离通过定量获得的相同浓度的蛋白质，然后转移到PVDF膜上。在室温下，用含有5％脱脂牛奶的TBS-T(Tris-缓冲盐水/0.1％吐温-20)溶液封闭已转移有蛋白质的膜1小时，以减少非特异性结合，并与一抗(在5％BSA溶液中稀释)在4℃下孵育12小时或更长时间，然后与二抗(1:5000稀释)在室温下孵育1小时。使用了增强化学发光系统进行可视化。使用JNK蛋白(一种代表性标志物，其磷酸化受SARM1调节)进行蛋白质印迹分析，并使用管家蛋白Hsp90对表达进行定量比较。结果如图1所示。
如图1所示，可以确认根据本发明的所有化合物都抑制JNK磷酸化。另一方面，尽管图中未示出，但可以看出N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4266)也具有抑制JNK磷酸化的作用。这些化合物的特征通常是在两端具有烟酰胺基团和苯并恶唑基团。
[实验例2]抑制触发轴突变性的SARM1酶的能力的评价(2)
实验前24小时，将F11细胞系(小鼠神经母细胞瘤细胞系N18TG-2与胚胎大鼠背根神经节(DRG)神经元的融合)以3×105细胞/孔的密度接种到6孔板中。使用Lipofectamine2000试剂，每个孔转染1μg的pCMV-FKBPF36V-TIR载体。将FKBP结构域(FKBPF36V)附着到TIR的原因是，在施用AP20187底物时，FKBP结构域的二聚化可以被人工诱导，这反过来又会诱导附着在其上的SARM1 TIR结构域二聚化并激活。24小时后，用本发明的每种化合物以10μM的浓度预处理每个孔1小时，然后用500nM AP20187处理以激活TIR结构域。24小时后，每孔用冷PBS洗涤，然后使用RIPA缓冲液裂解。然后，通过Bradford测定法对蛋白质进行定量，然后使用SDS缓冲液制样。将10μg样品上样到12％SDS-PAGE凝胶上。将载有蛋白质的凝胶转移到PVDF膜上，在封闭溶液(5％脱脂牛奶)中孵育1小时，然后在4℃下与一抗(1:1000稀释)进行抗原-抗体反应12小时或更长时间。在通过用1×TBST洗涤10分钟三次除去未结合的抗体后，在室温下使凝胶与第二抗体(1:3000稀释)进行抗原-抗体反应1小时。之后，在通过用1×TBST洗涤10分钟三次除去未结合的抗体后，使用ECL溶液进行显色反应以可视化条带。结果如图2至12所示。
如图2至12所示，可以看出本发明的所有化合物都具有抑制JNK磷酸化的作用，并且AP20187不能恢复JNK蛋白被抑制的磷酸化，提示化合物对JNK磷酸化的抑制作用是通过抑制SARM1或抑制其下游通路获得的效果。作为参考，AP20187已知为通过促进FKBP结构域的二聚化而激活FKBP结构域的物质(Yang等人，Cell 2015，PMID 25594179；Wang等人，CellReports 2018，PMID 29669278)。
[实验例3]蝌蚪视神经轴突切断模型的制备及药效实验(1)
为了验证根据本发明的化合物在蝌蚪视神经轴突切断模型中的轴突保护作用，根据图13所示的设计进行了实验。具体地说，将体外受精的热带爪蟾(非洲青蛙)胚胎(Nasco，阿特金森堡，WI 53538，美国)培养至第27阶段，然后通过电穿孔技术将表达增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的质粒DNA递送到一只眼睛的视网膜祖细胞中。培养到第41阶段后，表达绿色荧光蛋白的视网膜神经节细胞的轴突到达对侧脑半球的视神经顶盖，该轴突束称为视神经。当视神经在第41阶段被轴突切断时，发生沃勒变性，其中细胞体远端的轴突在大约72小时内因破碎而变性。当视神经被轴突切断时，用各种药物处理胚胎，包括N-(4-(5-(甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺(A4510)，以及作为对照的LSN 3154567和KPT9274。处理48小时后，将胚胎固定在4％多聚甲醛的磷酸盐缓冲盐水溶液中。取出固定胚胎的大脑后，使用共聚焦显微镜(模型LSM700，卡尔蔡司，奥博科亨，德国)对大脑半球视神经的绿色荧光蛋白信号进行成像，结果如图14所示。非洲爪蟾视神经的沃勒变性在轴突切断术后24小时、48小时和72小时以固定模式出现，并且通过将药物治疗组的沃勒变性程度与这种模式进行比较，将沃勒变性的延缓程度量化为百分比。定量结果如图15所示。
如图14和15所示，可以看出用作对照的LSN 3154567和KPT9274没有表现出显著的轴突保护作用，但是本发明的化合物表现出优异的轴突保护作用。
[实验例4]蝌蚪视神经轴突切断模型的制备及药效实验(2)
为了验证本发明的化合物在蝌蚪视神经轴突切断模型中的轴突保护作用，以与实验例3相同的方式进行实验。具体来说，在第27阶段(视网膜发育之前)，通过电穿孔将表达GFP的DNA递送到热带爪蟾蝌蚪的一个视网膜中。在第43阶段(完成视网膜与大脑视觉中心之间的连接的时间)，切割视网膜的轴突，间隔24小时后固定组织，然后提取大脑。接下来，将大脑的腹侧中线切除并展开，然后用共聚焦显微镜(LSM700，卡尔蔡司，20x，z-step 3μm)对大脑对侧半球的GFP信号进行成像。由此，可以观察到沿视束从视交叉延伸到视神经顶盖的视网膜神经节细胞轴突。可以观察到非轴突切除的不间断GFP信号，该信号被定义为健康的轴突。轴索变性可以被量化，因为轴突切断后，连续的GFP信号随时间沿视束消失。在大多数情况下，与正常组织相比，分别在24小时、48小时和72小时后出现约50％的健康轴突、约10％的健康轴突和0％的健康轴突。在轴突切断术后48小时评估药物对轴突变性的抑制程度。N-(4-(5-(甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺盐酸盐(A4510H)被用作药物，DMSO被用作对照。用药物或对照的处理与轴突切断术同时进行，每个实验都包括非轴切组。计算药物组中健康轴突相对于对照组(作为100％)的百分比，并将其用作轴突存活评分(0至100％)。结果如图16所示。
如图16所示，可以看出本发明的N-(4-(5-(甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺盐酸盐(A4510H)表现出优异的轴突保护效果。
[实验例5]对抗癌药物引起的轴突变性的抑制作用评价
将小鼠胚胎(1至5天龄)的背根神经节(DRGs)分离为细胞单位，然后通过在微流体装置中培养将每个细胞流态化地分为细胞体和轴突。此时，使用本发明的合成例1至30的各化合物(药物)仅处理轴突区域，通过培养基之间的高度差异施加压力，增加细胞体区域培养基的量，而非增加轴突区域培养基的量，从而防止治疗药物从轴突区域移动到细胞体区域。在用抗癌药物长春新碱或紫杉醇处理前24小时进行药物处理。使用总共三个实验组进行实验：对照组(未处理)、长春新碱/紫杉醇治疗组和药物治疗组(40nM长春新碱/100nM紫杉醇+2μM测试药物)。药物治疗后24小时，进行4％多聚甲醛(PFA)固定。用乙酰化-α-微管蛋白进行免疫细胞化学(ICC)，并通过用荧光显微镜成像轴突变性的程度来定量分析轴突变性。
结果尽管在附图中未示出，但可以确认，当进行用本发明的化合物的处理时，即使随后用抗癌剂如长春新碱或紫杉醇进行处理，轴突变性也被抑制。
由此，可以看出，本发明的化合物可以表现出抑制轴突变性的作用，并且还可以通过保护轴突免受抗癌药物造成的损伤而有效地预防或治疗化疗引起的周围神经病变(CIPN)。
虽然已经参考具体特征详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，该描述只是优选实施方式，并且不旨在限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同物限定。
工业适用性
本发明涉及一种能够预防或抑制轴突变性并有效预防、改善或治疗由轴突变性引起的各种神经疾病的组合物。

Claims (20)

1.一种预防或抑制轴突变性的药物组合物，其特征在于，含有选自下组的化合物作为活性成分：式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物、溶剂化物：
[式1]
Figure FDA0003628476920000011
其中
X1至X5各自独立地为N或C(R3)，前提是X1至X5中的至少一个为N；
L1为直接键或C1-C6亚烷基；
L2和L3各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、具有5至7个核原子的亚杂环烷基、C6-C14亚芳基、具有5至14个核原子的杂亚芳基、二价C5-C14非芳族稠合多环基、和具有5至14个核原子的二价非芳族稠合杂多环基；
R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R2为下式2所示的基团；
R3选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R3以复数形式存在时，所述多个R3彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R3彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
L1至L3中的亚烷基，L2和L3中的亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂亚芳基，二价非芳族稠合多环基和二价非芳族稠合杂多环基，以及R1中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未被取代，或被选自下组至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
R3中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R3键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
[式2]
Figure FDA0003628476920000021
其中
*表示键合位置；
L4和L5各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C6-C14亚芳基，具有5至14个核原子的杂亚芳基、*-(CH2)a-O-(CH2)b-*、羰基(*-C(＝O)-*)、*-N(R5)-*、和酰胺基(*-C(＝O)-N(H)-*或*-N(H)-C(＝O)-*)；
a和b各自独立地为0到6的整数；
R4选自下组：C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基和*-N(R6)(R7)；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R6和R7各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，或它们彼此键合形成的具有5至7个核原子的杂环烷基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R5中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
L4和L5中的亚烷基、亚芳基和杂亚芳基，R4、R6和R7中的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基，R6和R7中的烷基，以及由R6和R7之间键合形成的杂环烷基环、杂芳基环和非芳族稠合杂多环各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同，或者彼此相邻存在的多个取代基彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物是如下式3所示的化合物：
[式3]
Figure FDA0003628476920000031
其中
X1、X3至X5、L1至L3、R1和R2如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物是如下式6所示的化合物：
[式6]
Figure FDA0003628476920000041
其中
m是从0到6的整数；
R9和R10各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当m为2至6的整数时，多个R9彼此相同或不同，且多个R10彼此相同或不同；
R9和R10中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L2、L3、R1和R2如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中L2为直接键或被C1-C6烷基取代或未取代的C1-C6亚烷基；L3为直接键或选自下组：C3-C7亚环烷基，具有5至7个核原子的亚杂环烷基，C6-C14亚芳基和具有5至14个核原子的杂亚芳基，并且L3中的亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和杂亚芳基各自独立地被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物是如下式7所示的化合物：
[式7]
Figure FDA0003628476920000051
其中
n是从0到6的整数；
R11和R12各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当n为2至6的整数时，多个R11彼此相同或不同，且多个R12彼此相同或不同；
R11和R12中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L1、L3、R1和R2如权利要求1中所定义。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物是如下式8或式9所示的化合物：
[式8]
Figure FDA0003628476920000052
[式9]
Figure FDA0003628476920000061
其中
o和p各自独立为0到4的整数；
q是从0到5的整数；
R13选自下组：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当R13以复数形式存在时，所述多个R13彼此相同或不同；
R13中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L1、L2、R1和R2如权利要求1中所定义。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中R4是如下式12所示的基团：
[式12]
Figure FDA0003628476920000062
其中
*表示键合位置；
Y1为O或S；
Z1至Z4各自独立地为N或C(R14)；
R14选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R14以复数形式存在时，所述多个R14彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R14彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R14中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R14键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中R4如下式a1至a7中的任一个所示：
Figure FDA0003628476920000071
其中
r为从0到4的整数；
s为从0到6的整数；
t为从0到10的整数；
u为从0到3的整数；
R15选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R15以复数形式存在时，所述多个R15彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R15彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R15中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R15键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
Y1如权利要求7所定义。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物为选自下组的化合物，及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物：
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(恶唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-乙基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)苯甲酰胺；
N-(5,6,7,8-四氢萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(4-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-吡啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
2-(4-(烟酰胺基甲基)苯基)苯并[d]恶唑-7-羧酸甲酯；
N-(4-(6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(((1r,4r)-4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)环己基)甲基)烟酰胺；
N-(((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)环己基)甲基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺；
N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)烟酰胺；
N-(4-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)烟酰胺；
N-(2-(烟酰胺基)乙基)-3-(对甲苯基)-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺；
N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(哌啶-1-基)苄基)烟酰胺；和
N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)烟酰胺。
10.一种预防或抑制轴突变性引起的神经疾病的药物组合物，其特征在于，含有选自下组的化合物作为活性成分：式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物、溶剂化物：
[式1]
Figure FDA0003628476920000091
其中
X1至X5各自独立地为N或C(R3)，前提是X1至X5中的至少一个为N；
L1为直接键或C1-C6亚烷基；
L2和L3各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、具有5至7个核原子的亚杂环烷基、C6-C14亚芳基、具有5至14个核原子的杂亚芳基、二价C5-C14非芳族稠合多环基、和具有5至14个核原子的二价非芳族稠合杂多环基；
R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R2为下式2所示的基团；
R3选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R3以复数形式存在时，所述多个R3彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R3彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
L1至L3中的亚烷基，L2和L3中的亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂亚芳基，二价非芳族稠合多环基和二价非芳族稠合杂多环基，以及R1中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未被取代，或被选自下组至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
R3中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R3键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
[式2]
Figure FDA0003628476920000111
其中
*表示键合位置；
L4和L5各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C6-C14亚芳基，具有5至14个核原子的杂亚芳基、*-(CH2)a-O-(CH2)b-*、羰基(*-C(＝O)-*)、*-N(R5)-*、和酰胺基(*-C(＝O)-N(H)-*或*-N(H)-C(＝O)-*)；
a和b各自独立地为0到6的整数；
R4选自下组：C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基和*-N(R6)(R7)；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R6和R7各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，或它们彼此键合形成的具有5至7个核原子的杂环烷基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R5中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
L4和L5中的亚烷基、亚芳基和杂亚芳基，R4、R6和R7中的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基，R6和R7中的烷基，以及由R6和R7之间键合形成的杂环烷基环、杂芳基环和非芳族稠合杂多环各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同，或者彼此相邻存在的多个取代基彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物是如下式3所示的化合物：
[式3]
Figure FDA0003628476920000121
其中
X1、X3至X5、L1至L3、R1和R2如权利要求10中所定义。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物是如下式6所示的化合物：
[式6]
Figure FDA0003628476920000122
其中
m是从0到6的整数；
R9和R10各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当m为2至6的整数时，多个R9彼此相同或不同，且多个R10彼此相同或不同；
R9和R10中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L2、L3、R1和R2如权利要求10中所定义。
13.如权利要求10所述的药物组合物，其中L2为直接键或被C1-C6烷基取代或未取代的C1-C6亚烷基；L3为直接键或选自下组：C3-C7亚环烷基，具有5至7个核原子的亚杂环烷基，C6-C14亚芳基和具有5至14个核原子的杂亚芳基，并且L3中的亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和杂亚芳基各自独立地被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基。
14.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物是如下式7所示的化合物：
[式7]
Figure FDA0003628476920000131
其中
n是从0到6的整数；
R11和R12各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当n为2至6的整数时，多个R11彼此相同或不同，且多个R12彼此相同或不同；
R11和R12中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L1、L3、R1和R2如权利要求10中所定义。
15.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物是如下式8或式9所示的化合物：
[式8]
Figure FDA0003628476920000141
[式9]
Figure FDA0003628476920000142
其中
o和p各自独立为0到4的整数；
q是从0到5的整数；
R13选自下组：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当R13以复数形式存在时，所述多个R13彼此相同或不同；
R13中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
X1至X5、L1、L2、R1和R2如权利要求10中所定义。
16.如权利要求10所述的药物组合物，其中R4是如下式12所示的基团：
[式12]
Figure FDA0003628476920000151
其中
*表示键合位置；
Y1为O或S；
Z1至Z4各自独立地为N或C(R14)；
R14选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R14以复数形式存在时，所述多个R14彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R14彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R14中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R14键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中R4如下式a1至a7中的任一个所示：
Figure FDA0003628476920000161
其中
r为从0到4的整数；
s为从0到6的整数；
t为从0到10的整数；
u为从0到3的整数；
R15选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R15以复数形式存在时，所述多个R15彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R15彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R15中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R15键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
Y1如权利要求16所定义。
18.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述如式1所示的化合物为选自下组的化合物，及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物：
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(恶唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-乙基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]恶唑-2-基)苄基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)苯甲酰胺；
N-(5,6,7,8-四氢萘并[2,3-d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(4-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-吡啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
2-(4-(烟酰胺基甲基)苯基)苯并[d]恶唑-7-羧酸甲酯；
N-(4-(6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(((1r,4r)-4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)环己基)甲基)烟酰胺；
N-(((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)苯并[d]恶唑-2-基)环己基)甲基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺；
N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(5-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(6-甲基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)烟酰胺；
N-(4-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)烟酰胺；
N-(2-(烟酰胺基)乙基)-3-(对甲苯基)-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺；
N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(哌啶-1-基)苄基)烟酰胺；和
N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)烟酰胺。
19.一种预防或抑制轴突变性的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：向需要给药的受试者施用药学有效量的选自下组的化合物：下式(1)所示化合物，及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物：
[式1]
Figure FDA0003628476920000181
其中
X1至X5各自独立地为N或C(R3)，前提是X1至X5中的至少一个为N；
L1为直接键或C1-C6亚烷基；
L2和L3各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、具有5至7个核原子的亚杂环烷基、C6-C14亚芳基、具有5至14个核原子的杂亚芳基、二价C5-C14非芳族稠合多环基、和具有5至14个核原子的二价非芳族稠合杂多环基；
R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R2为下式2所示的基团；
R3选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R3以复数形式存在时，所述多个R3彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R3彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
L1至L3中的亚烷基，L2和L3中的亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂亚芳基，二价非芳族稠合多环基和二价非芳族稠合杂多环基，以及R1中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未被取代，或被选自下组至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
R3中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R3键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
[式2]
Figure FDA0003628476920000191
其中
*表示键合位置；
L4和L5各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C6-C14亚芳基，具有5至14个核原子的杂亚芳基、*-(CH2)a-O-(CH2)b-*、羰基(*-C(＝O)-*)、*-N(R5)-*、和酰胺基(*-C(＝O)-N(H)-*或*-N(H)-C(＝O)-*)；
a和b各自独立地为0到6的整数；
R4选自下组：C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基和*-N(R6)(R7)；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R6和R7各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，或它们彼此键合形成的具有5至7个核原子的杂环烷基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R5中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
L4和L5中的亚烷基、亚芳基和杂亚芳基，R4、R6和R7中的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基，R6和R7中的烷基，以及由R6和R7之间键合形成的杂环烷基环、杂芳基环和非芳族稠合杂多环各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同，或者彼此相邻存在的多个取代基彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环。
20.一种用于预防或治疗由轴突变性引起的神经疾病的方法，所述方法包括步骤：向需要给药的受试者施用药学有效量的选自下组的化合物：下式(1)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物：
[式1]
Figure FDA0003628476920000211
其中
X1至X5各自独立地为N或C(R3)，前提是X1至X5中的至少一个为N；
L1为直接键或C1-C6亚烷基；
L2和L3各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、具有5至7个核原子的亚杂环烷基、C6-C14亚芳基、具有5至14个核原子的杂亚芳基、二价C5-C14非芳族稠合多环基、和具有5至14个核原子的二价非芳族稠合杂多环基；
R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R2为下式2所示的基团；
R3选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当R3以复数形式存在时，所述多个R3彼此相同或不同，或者多个彼此相邻存在的R3彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
L1至L3中的亚烷基，L2和L3中的亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂亚芳基，二价非芳族稠合多环基和二价非芳族稠合杂多环基，以及R1中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未被取代，或被选自下组至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
R3中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基、非芳族稠合杂多环基、烷氧基羰基和烷基磺酰基，以及通过彼此相邻的多个R3键合形成的环烷基环、杂环烷基环、芳基环、杂芳基环、非芳族稠合多环和非芳族稠合杂多环各自独立地未被取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；
[式2]
Figure FDA0003628476920000221
其中
*表示键合位置；
L4和L5各自独立地选自下组：直接键、C1-C6亚烷基、C6-C14亚芳基，具有5至14个核原子的杂亚芳基、*-(CH2)a-O-(CH2)b-*、羰基(*-C(＝O)-*)、*-N(R5)-*、和酰胺基(*-C(＝O)-N(H)-*或*-N(H)-C(＝O)-*)；
a和b各自独立地为0到6的整数；
R4选自下组：C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基和*-N(R6)(R7)；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和具有5至7个核原子的杂环烷基；
R6和R7各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，或它们彼此键合形成的具有5至7个核原子的杂环烷基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环；
R5中的烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基和具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基，当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同；和
L4和L5中的亚烷基、亚芳基和杂亚芳基，R4、R6和R7中的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、非芳族稠合多环基和非芳族稠合杂多环基，R6和R7中的烷基，以及由R6和R7之间键合形成的杂环烷基环、杂芳基环和非芳族稠合杂多环各自独立地未取代或被选自下组的至少一个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、具有5至7个核原子的杂环烷基、C6-C14芳基、具有5至14个核原子的杂芳基、C5-C14非芳族稠合多环基、具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环基、羧基(*-C(＝O)-OH)、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基，并且当它们被多个取代基取代时，这些取代基彼此相同或不同，或者彼此相邻存在的多个取代基彼此键合以形成C3-C7环烷基环、具有5至7个核原子的杂环烷基环、C6-C14芳基环、具有5至14个核原子的杂芳基环、C5-C14非芳族稠合多环、或具有5至14个核原子的非芳族稠合杂多环。
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