CN101486715B - 噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及噁嗪类化合物及其医药用途。噁嗪类化合物及其药学上适用的酸加成的盐作为血小板聚集抑制剂，其结构通式如下所示。在结构式I和结构式II中，其中X可以选自CH2或者C＝O；和R1可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团；和R2可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团。和R3可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。本发明的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产，相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有镇痛，抗炎，抗凝血活性，是一种抗血小板聚集药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途。
背景技术
临床研究表明，临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病，均与血小板功能变化和血液流变学异常有关(天津医药，1992，20(11)：684)。因此，防止血小板聚集具有重要意义。
血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞裂解产生的，初生成的血小板体积较大，具有合成蛋白质的能力，黏着力强，易于聚集和发生释放反应，具有止血功能。目前认为血小板的生理活动主要有粘附，聚集和释放反应三个方面。在正常的生理条件下，血小板并不会粘附在血管内皮上，但当血管受损，血流改变或受到外界化学物质刺激时，血小板则发生三种相关联的反应，即粘附，释放和聚集，而抗血小板聚集药物又分为(1)抑制血小板花生四稀酸代谢的药物；(2)增加血小板内Camp含量的药物；(3)TXA2受体阻断剂和合成酶抑制剂；(4)一氧化氮供体；(5)阻碍ADP介导血小板活化的药物；(6)凝血酶抑制剂；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他药物。由于影响血小板聚集的因素很多，有些药物尚存在疗效不确切，稳定性不足，具有毒副作用等缺点，但随着人们对血小板聚集的生理过程和抗血小板聚集药物的作用机制的进一步研究，寻找疗效强，对多种诱导剂均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂仍是当今研究方向。
黄酮类化合物广泛存在于自然植物中，可分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、黄烷、黄烷酮等及其甙类，具有抗肿瘤，抗炎和心脑血管疾病等多种生理活性。(Harborne JB Flavonoids(Chinese Edition)，Beijing：Science Press，1983：322；Hogale MB，Pawar BN，Nikai BP.J Indian Chem Soc，1987，64：486)。也有文献(中国中药杂志，2003，28(5)，420-422)报道，瓜蒌薤白白酒汤中的天然黄酮类化合物具有抗血小板聚集活性。
4-色酮和4-色满酮类化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黄枕亚.血小板凝集抑制及研究进展[M].//彭司勋.药物化学进展.Vol 1.北京：化学工业出版社.2001，39-69)。4-色满酮Mannich碱类化合物对ADP诱导的血小板聚集均有显著的抑制活性，其抗血小板聚集活性比阿司匹林强50-60倍(胡春.4-色满酮类衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士学位论文，沈阳：沈阳药科大学，1998)。抗炎活性和抗血小板聚集活性有关联，4-色满酮类化合物的抗血小板聚集活性很可能是通过抑制花生四烯酸(AA)的代谢途径而发挥作用(孙光，李慧媛，阎鹏，孙洋，胡春.4-色满酮类化合物的合成及其抗炎活性研究.见：贺福初，杜生明，孙建中主编.后基因组时代的新药发现.北京：军事医学科学出版社.2004：216-217)。
但是天然黄酮类化合物含量低，4-色满酮Mannich碱类化合物稳定性 差，我们对黄酮类化合物和4-色满酮类化合物进行结构修饰，设计并合成了一系列噁嗪类化合物，以克服天然黄酮类化合物和4-色满酮类化合物的上述缺点。
发明内容
本发明的一个目的是提供新的抗血小板聚集药物。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。
本发明的另外一个目的是提供一种在受治疗者体内产生抗血小板聚集效应的方法，该方法是给予受治疗者足以产生所述效应量的，所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。
本发明涉及以下通式的化合物：
其中X可以选自CH2或者C＝O；和
R1可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团；和
R2可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团。和
R3可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。
其中X可以选自CH2或者C＝O；和
R1可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团；和
R2可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团。和
R3可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。
本发明的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产，相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有镇痛，抗炎，抗凝血活性，是一种抗血小板聚集药物。
具体实施方式：
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不影响本发明的内容。所 述的化合物经过红外光谱(IR)，核磁共振谱(1HNMR)，质谱(MS)确认其结构。
实施例1：9-苯基-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
将1.2mL 37％甲醛水溶液与已溶于2-3mL 95％乙醇的5mmol苯胺混合，加热回流搅拌几分钟后，加入溶于10mL 95％乙醇的5mmol 7-羟基黄酮，加热回流并搅拌过夜。冷却析出大量白色沉淀，抽滤，最后经乙醇重结晶得到白色晶体，收率：44％。MS m/z(M)：355.39。1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.60(3H，m)，6.71(1H，s)，7.08～7.34(8H，m)。δ
实施例2：9-苄基-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由7-羟基-黄酮与甲醛水溶液，苄胺反应得到。收率：47％。MS m/z(M)：369.41。1HNMR(CDCl3)：δ3.62(4H，s)，5.01(2H，s)，6.40(1H，d)，6.60(3H，m)，6.71(1H，s)，7.06～7.21(8H，m)。
实施例3：9-(2-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由7-羟基-黄酮与甲醛水溶液，2-甲基苯胺反应得到。收率：38％。MS m/z(M)：369.41。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.47(2H，m)，6.71(1H，s)，6.89(2H，m)，7.14～7.34(6H，m)。
实施例4：9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由7-羟基-黄酮与甲醛水溶液，4-甲基苯胺反应得到。收率：36％。MS m/z(M)：369.41。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.47(2H，d)，6.71(1H，s)，6.88(2H，d)，7.14～7.34(6H，m)。
实施例5：9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由7-羟基-黄酮与甲醛水溶液，2，6-二甲基苯胺反应得到。收率：41％。MS m/z(M)383.44。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(6H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(2H，m)，6.71(3H，m)，7.14～7.21(3H，m)，7.30(3H，m)。
实施例6：9-(2-氯苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由7-羟基-黄酮与甲醛水溶液，2-氯苯胺反应得到。收率：40％。MS m/z(M)：389.83。1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，m)，6.71(1H，s)，6.96(1H，m)，7.09～7.34(9H，m)。
实施例7：9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由7-羟基-黄酮与甲醛水溶液，4-氯苯胺反应得到。收率：33％。MS m/z(M)389.83。1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.53(2H，d)，6.71(1H，s)，7.09～7.34(8H，m)。
实施例8：9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由7-羟基-黄酮与甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反应得到。收率：35％。MS m/z(M)：385.41。1HNMR(CDCl3)：δ3.73(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.48(2H，d)，6.59(2H，d)，6.71(1H，s)，7.14～7.34(6H，m)。
实施例9：9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由7-羟基-黄酮与甲醛水溶液，4-溴苯胺反应得到。收率：42％。MS m/z(M)：434.28。1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.48(2H，d)，6.71(1H，s)，7.14～7.34(8H，m)。
实施例10：6-苄基-4，5，6，7四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，苄胺反应得到。收率：39％。MS m/z(M)：369.41。1HNMR(CDCl3)：δ3.62(4H，s)，5.01(2H，s)，6.62(1H，d)，6.71(2H，m)，7.06～7.21(8H，m)。
实施例11：6-苯基-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，苯胺反应得到。收率：43％。MS m/z(M)：355.39。1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.60(4H，m)，6.71(2H，m)，7.08～7.30(7H，m)。
实施例12：6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，2-甲基苯胺反应得到。收率：38％。MS m/z(M)：369.41。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.47(2H，m)，6.62(1H，d)，6.71(1H，s)，6.76(1H，d)，6.89(2H，m)，7.14～7.30(5H，m)。
实施例13：6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，4-甲基苯胺反应得到。收率：41％。MS m/z(M)：369.41。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.47(2H，d)，6.62(1H，d)，6.71(1H，s)，6.76(1H，d)，6.88(2H，d)，7.14～7.30(5H，m)。
实施例14：6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，2，6-二甲基苯胺反应得到。收率：44％。MS m/z(M)：383.44。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(6H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，m)，6.62(1H，d)，6.71(3H，m)，6.76(1H，d)，7.14～7.21(3H，m)，7.30(2H，m)。
实施例15：6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，2-氯苯胺反应得到。收率：42％。MS m/z(M)：389.83。1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.54(2H，m)，6.62(1H，d)，6.71(1H，s)，6.76(1H，d)，6.96(1H，m)，7.09～7.30(6H，m)。
实施例16：6-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，4-氯苯胺反应得到。收率：47％。MS m/z(M)：389.83。1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.53(2H，d)，6.62(1H，d)，6.71(1H，s)，6.76(1H，d)，7.09～7.30(7H，m)。
实施例17：6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反应得到。收率：45％。MS m/z(M)：385.41。1HNMR(CDCl3)： δ3.73(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.48(2H，d)，6.60(3H，m)，6.71(1H，s)，6.76(1H，d)，7.14～7.30(5H，m)。
实施例18：6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例1的提供的制备方法，由6-羟基-黄酮与甲醛水溶液，4-溴苯胺反应得到。收率：38％。MS m/z(M)：434.28。1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.48(2H，d)，6.62(1H，d)，6.71(1H，s)，6.76(1H，d)，7.14～7.30(7H，m)。
实施例19：9-苯基-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
将1.2mL 37％甲醛水溶液与已溶于2-3mL 95％乙醇的5mmol苯胺混合，加热回流搅拌几分钟后，加入溶于10mL 95％乙醇的5mmol 7-羟基异黄酮，加热回流并搅拌过夜。冷却析出大量白色沉淀，抽滤，最后经乙醇重结晶得到白色晶体。收率：44％，m.p：144-146℃。MS m/z(M)：297.35。 1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.60(3H，m)，7.08～7.34(8H，m)，7.56(1H，s)。
实施例20：9-苄基-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例19的提供的制备方法，由7-羟基异黄酮与甲醛水溶液，苄胺反应得到。收率：93％，m.p：133-135℃。MS m/z(M)：297.35。 1HNMR(CDCl3)：δ3.62(4H，s)，5.01(2H，s)，6.40(1H，d)，7.06～7.34(11H，m)，7.56(1H，s)。
实施例21：9-(2-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例19的提供的制备方法，由7-羟基异黄酮与甲醛水溶液，2-甲基苯胺反应得到。收率：77％，m.p：114-116℃。MS m/z(M)：297.35。 1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.47(2H，m)，6.88(2H，m)，7.14～7.34(6H，m)，7.56(1H，s)。
实施例22：9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例19的提供的制备方法，由7-羟基异黄酮与甲醛水溶液，4-甲基苯胺反应得到。收率：90％，m.p：121-1122℃。MS m/z(M)：297.35。 1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.47(2H，d)，6.88(2H，d)，7.14～7.34(6H，m)，7.56(1H，s)。
实施例23：9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例19的提供的制备方法，由7-羟基异黄酮与甲醛水溶液，2，6-二甲基苯胺反应得到。收率：83％m.p：137-139℃。MS m/z(M)：297.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(6H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，m)，6.40(1H，d)，6.69(2H，m)，7.14～7.34(6H，m)，7.56(1H，s)。
实施例24：9-(2-氯苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例19的提供的制备方法，由7-羟基异黄酮与甲醛水溶液，2-氯苯胺反应得到。收率：82％，m.p：128-130℃。MS m/z(M)：297.35。 1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.53(2H，m)，6.96(1H，m)，7.09～7.34(7H，m)，7.56(1H，s)。
实施例25：9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例19的提供的制备方法，由7-羟基异黄酮与甲醛水溶液，4-氯苯胺反应得到。收率：90％，m.p：131-133℃。MS m/z(M)：297.35。 1HNMR(CDCl3)：δ4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.53(2H，d)，7.09(2H，d)，7.14～7.34(6H，m)，7.56(1H，s)。
实施例26：9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪
该化合物按实施例19的提供的制备方法，由7-羟基异黄酮与甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反应得到。收率：93％，m.p：102-104℃。1HNMR(CDCl3)：δ3.73(3H，s)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.40(1H，d)，6.48(2H，d)，6.59(2H，d)，7.14～7.34(6H，m)，7.56(1H，s)。
实施例27：9-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
将5mmol 7-羟基-4-色满酮溶于2mL 95％乙醇中，加入1.2mL 37％甲醛水溶液，搅拌几分钟，在冰浴冷却下滴加已溶于2-3mL 95％乙醇中的5mmol苯胺，搅拌过夜，生成大量沉淀，抽滤得到白色固体，最后经乙醇重结晶得到白色晶体，收率：86％，m.p：114-116℃。IR：2981.1，2908.4，1675.7，1604.6，1495.4，1464.3，1435.3，1396.4，1553.4，1324.1，1290.5，1244.2，1199.5，1069.7，1049.4，1031.2，1004.5，977.8，957.7，932.2，888.8，831.7，813.4，763.5，700.6，666.2，593.8，548.1，500.6，484.4，429.0。MS m/z(M)：281.31。1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，m)，4.13(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.29(1H，d)，6.60(3H，m)，7.08(2H，m)，7.48(1H，d)。
实施例28：9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由7-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，苄胺反应得到。收率：93％，m.p：133-135℃，IR：2901.4，1677.0，1602.4，1582.9，1437.8，1397.3，1368.7，1354.6，1288.8，1262.6，1235.9，1207.7，1183.4，1128.9，1102.5，1075.4，1056.5，1003.3，968.3，888.4，866.2，818.0，737.6，689.5，672.6，637.8，543.3，438.7。MS m/z(M)：295.33。1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，m)，3.62(4H，s)，4.13(2H，m)，5.01(2H，s)，6.29(1H，d)，7.06(3H，m)，7.14(2H，m)，7.48(1H，d)。
实施例29：9-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由7-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2-甲基苯胺反应得到。收率：77％，m.p：114-116℃。MS m/z(M)：295.33。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，2.97(2H，m)，4.13(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.29(1H，d)，6.48(2H，m)，6.88(2H，m)，7.48(1H，d)。
实施例30：9-(4-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由7-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-甲基苯胺反应得到。收率：90％，m.p：132-134℃，IR：2912.0，1677.8，1604.4，1582.2，1512.9，1463.8，1434.8，1394.5，1351.6，1311.5，1291.2，1241.1，1199.0，1153.7，1101.0，1071.5，1050.9，1004.0，982.5，965.3，930.8，904.8，820.4，758.9，675.9，636.6，546.7，428.7。MS m/z(M)： 295.38。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，2.97(2H，m)，4.13(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.29(1H，d)，6.48(2H，m)，6.88(2H，m)，7.48(1H，d)。
实施例31：9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由7-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2，6-二甲基苯胺反应得到。收率：83％，m.p：211-214℃，IR：1640.4，1598.9，1515.0，1493.6，1432.8，1380.2，1359.5，1244.9，1203.5，1104.9，1067.1，1032.3，987.3，933.9，897.1，853.3，821.8，773.0，684.4，536.9，450.7。MS m/z(M)：309.36。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(6H，s)，2.97(2H，m)，4.13(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.29(1H，d)，6.36(1H，m)，6.69(2H，m)，7.48(1H，d)。
实施例32：9-(2-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由7-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2-氯苯胺反应得到。收率：82％，m.p：128-130℃，IR：2992.4，2904.4，1670.9，1603.2，1483.4，1466.6，1433.4，1385.5，1356.4，1328.1，1291.4，1276.5，1243.9，1200.5，1163.3，1108.4，1074.7，1042.6，1006.7，990.8，962.6，935.6，886.0，832.6，810.0，760.6，668.1，832.6，810.0，760.6，668.1，640.3，595.3，546.4，462.4，429.9。MS m/z(M)：315.75。1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，m)，4.13(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.29(1H，d)，6.54(2H，m)，6.96(1H，m)，7.09(1H，m)，7.48(1H，d)。
实施例33：9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由7-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-氯苯胺反应得到。收率：90％，m.p：133-135℃。MS m/z(M)：315.75。 1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，m)，4.13(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.29(1H，d)，6.53(2H，m)，7.09(2H，m)，7.48(1H，d)。
实施例34：9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由7-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反应得到。收率：93％，m.p：102-104℃，IR：2930.4，2831.5，1663.9，1601.8，1512.9，1466.3，1439.2，1400.9，1357.8，1330.0，1294.9，1236.8，1202.9，1153.1，1103.3，1071.2，1051.4，1030.2，981.7，958.4，937.8，887.4，827.5，759.8，675.9，661.1，633.2，598.6，548.1，440.8，421.4。MS m/z(M)：311.33。1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，m)，3.73(3H，s)，4.13(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.29(1H，d)，6.48(2H，m)，6.59(2H，m)，7.48(1H，d)。
实施例35：9-苯基-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
将1.2mL 37％甲醛水溶液与已溶于2-3mL 95％乙醇的5mmol苯胺混合，加热回流搅拌几分钟后，加入溶于10mL 95％乙醇的5mmol 7-羟基-4-色酮，加热回流并搅拌过夜。冷却析出大量白色沉淀，抽滤，最后经乙醇重结晶得到白色晶体2.8g，收率：44％，m.p：144-146℃，IR：2918.7，1645.0， 1591.5，1513.4，1433.8，1407.8，1366.8，1323.5，1244.8，1180.9，1153.1，1126.3，1103.6，1052.3，1006.4，983.5，963.2，905.4，842.7，814.9，771.5，589.6，544.5，524.2，482.1，437.8。MS m/z(M)：279.29。1HNMR(CDCl3)：δ3.22(2H，m)，4.61(2H，s)，5.45(1H，m)，6.00(2H，s)，6.09(1H，m)，6.32(1H，m)，6.60(4H，m)，7.08(2H，m)。
实施例36：9-苄基-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由7-羟基-4-色酮与甲醛水溶液，苄胺反应得到。收率：58％，m.p：177-180℃。MS m/z(M)：293.32。 1HNMR(CDCl3)：δ3.22(2H，m)，3.62(4H，s)，5.01(2H，s)，5.45(1H，m)，6.09(1H，m)，6.32(1H，m)，6.59(1H，m)，7.06(3H，m)，7.14(2H，m)。
实施例37：9-(2-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由7-羟基-4-色酮与甲醛水溶液，2-甲基苯胺反应得到。收率：35％，m.p：137-139℃.MS m/z(M)：293.32。 1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，3.22(2H，m)，4.61(2H，s)，5.45(1H，m)，6.00(2H，s)，6.09(1H，m)，6.32(1H，m)，6.48(2H，m)，6.59(1H，m)，6.89(2H，m)。
实施例38：9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由7-羟基-4-色酮与甲醛水溶液，4-甲基苯胺反应得到。收率：45％，m.p：178-180℃，IR：1642.1，1589.4，1495.9，1433.3，1409.9，1329.1，1312.7，1247.5，1192.7，1102.9，1053.8，1008.2，963.0，899.5，843.0，820.7，759.5，696.6，668.3，544.1，439.8。MS m/z(M)：293.32。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，3.22(2H，m)，4.61(2H，s)，5.45(1H，m)，6.00(2H，s)，6.09(1H，m)，6.32(1H，m)，6.47(2H，m)，6.59(1H，m)，6.88(2H，m)。
实施例39：9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由7-羟基-4-色酮与甲醛水溶液，2，6-二甲基苯胺反应得到。收率：38％，m.p：189-192℃。MS m/z(M)：307.34。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(6H，s)，3.22(2H，m)，4.61(2H，s)，5.45(1H，m)，6.00(2H，s)，6.09(1H，m)，6.36(2H，m)，6.59(1H，m)，6.69(2H，m)。
实施例40：9-(2-氯苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由7-羟基-4-色酮与甲醛水溶液，2-氯苯胺反应得到。收率：33％，m.p：177-179℃。MS m/z(M)：313.74。 1HNMR(CDCl3)：δ3.22(2H，m)，4.61(2H，s)，5.45(1H，m)，6.00(2H，s)，6.09(1H，m)，6.32(1H，m)，6.54(3H，m)，6.96(1H，m)，7.09(1H，m)。
实施例41：9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由7-羟基-4-色酮与甲醛水溶液，4-氯苯胺反应得到。收率：44％，m.p：229-232℃，IR：3068.9，2920.3， 1645.1，1593.5，1497.0，1434.1，1406.0，1372.5，1319.6，1244.6，1188.1，1157.7，1097.0，1052.7，1005.7，985.4，967.6，903.0，845.0，826.3，794.6，768.7，687.1，627.4，609.4，542.3，521.5，482.7，458.1，426.4。MS m/z(M)：313.74。1HNMR(CDCl3)：δ3.22(2H，m)，4.61(2H，s)，5.45(1H，m)，6.00(2H，s)，6.09(1H，m)，6.32(1H，m)，6.54(3H，m)，7.09(2H，m)。
实施例42：9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由7羟基-4-色酮与甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反应得到收率：55％，m.p：165-167℃。MS m/z(M)：309.32。 1HNMR(CDCl3)：δ3.22(2H，m)，3.73(3H，s)，4.61(2H，s)，5.45(1H，m)，6.00(2H，s)，6.09(1H，m)，6.32(1H，m)，6.48(2H，m)，6.59(3H，m)。
实施例43：6-苯基-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，苯胺反应得到。收率：55％，m.p：135-137℃。MS m/z(M)：281.31。 1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.55(1H，d)，6.60(3H，m)，6.72(1H，d)，7.08(2H，m)。
实施例44：6-苄基-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，苄胺反应得到。收率：60％，m.p：155-157℃。MS m/z(M)：295.33。 1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，t)，3.62(4H，s)，4.13(2H，t)，5.01(2H，s)，6.55(1H，d)，6.72(1H，d)，7.06～7.14(5H，m)。
实施例45：6-(2-甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2-甲基苯胺反应得到。收率：32％，m.p：122-124℃。MS m/z(M)：295.33。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.48(2H，m)，6.55(1H，d)，6.72(1H，d)，6.88(2H，m)。
实施例46：6-(4-甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-甲基苯胺反应得到。收率：59％，m.p：158-160℃。MS m/z(M)：295.33。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.47(2H，d)，6.55(1H，d)，6.72(1H，d)，6.88(2H，d)。
实施例47：6-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2，6-二甲基苯胺反应得到。收率：48％，m.p：165-167℃。MS m/z(M)：309.36。1HNMR(CDCl3)：δ2.35(6H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，m)，6.55(1H，d)，6.72(3H，m)。
实施例48：6-(2-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2-氯苯胺反应得到。收率：48％，m.p：155-157℃。MS m/z(M)：315.75。 1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.54(3H，m)，6.72(1H，d)，6.96(2H，m)，7.09(1H，m)。
实施例49：6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-氯苯胺反应得到。收率：61％，m.p：188-190℃。MS m/z(M)：315.75。 1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.54(3H，m)，6.72(1H，d)，7.09(2H，m)。
实施例50：6-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例27的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反应得到。收率：65％，m.p：165-167℃。MS m/z(M)：311.33。1HNMR(CDCl3)：δ2.97(2H，t)，3.73(3H，s)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.48～6.59(5H，m)，6.72(1H，d)。
实施例51：6-苯基-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由6-羟基-4-色酮与甲醛水溶液，苯胺反应得到。收率：66％，m.p：130-134℃，IR：1638.1，1597.5，1497.4，1469.2，1380.2，1352.3，1329.0，1285.1，1258.9，1224.4，1191.7，1160.7，1046.4，997.0，936.1，832.9，761.6，701.1，638.7，546.3，476.8。MS m/z(M)：279.29。
实施例52：6-苄基-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由6-羟基-4-色酮与甲醛水溶液，苄胺反应得到。收率：70％，m.p：130-134℃。MS m/z(M)：293.32。
实施例53：6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2-甲基苯胺反应得到。收率：35％，m.p：137-139℃。MS m/z(M)：293.32。
实施例54：6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-甲基苯胺反应得到。收率：68％，m.p：176-178℃，IR：2918.7，1641.6，1580.8，1513.8，1470.8，1397.0，1332.1，1289.1，1250.0，1222.8，1181.6，1146.4，1047.1，999.3，937.7，838.3，816.5，774.6，704.1，634.1，549.2。MS m/z(M)：293.32。
实施例55：6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2，6-二甲基苯胺反应得到。收率：53％，m.p：189-192℃。MS m/z(M)：307.34。
实施例56：6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，2-氯苯胺反应得到。收率：39％，m.p：170-173℃。MS m/z(M)：313.74。
实施例57：6-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-氯苯胺反应得到。收率：67％，m.p：177-179℃，IR：2918.0，1641.2，1604.9，1580.9，1495.0，1471.1，1395.6，1350.5，1332.0，1288.6，1248.9， 1223.7，1184.9，1147.6，1096.5，1047.7，1001.4，938.9，839.4，795.4，668.2，612.0，549.4，510.3。MS m/z(M)：313.74。
实施例58：6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮。
该化合物按实施例35的提供的制备方法，由6-羟基-4-色满酮与甲醛水溶液，4-甲氧基苯胺反应得到收率：77％，m.p：123-125℃。MS m/z(M)：309.32。
实施例59：9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪
将1.2mL 37％甲醛水溶液与已溶于2-3mL 95％乙醇的5mmol苄胺混合，加热回流搅拌几分钟后，加入溶于10mL 95％乙醇的5mmol7-羟基色满，加热回流并搅拌过夜。经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪白色固体，收率：44％。MS m/z(M)281.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.62(4H，s)，3.94(2H，m)，5.01(2H，s)，6.16(1H，m)，6.71(1H，m)，7.09(5H，m)。
实施例60：9-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应，柱层析分离得到9-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：58％。MS m/z(M)267.32。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.16(1H，m)，6.60(3H，m)，6.71(1H，m)，7.08(2H，m)。
实施例61：9-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应，柱层析分离得到9-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：43％。MS m/z(M)281.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.16(1H，m)，6.47(2H，m)，6.71(1H，m)，6.89(2H，m)。
实施例62：9-(4-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应，柱层析分离得到9-(4-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：45％。MS m/z(M)281.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.16(1H，m)，6.47(2H，m)，6.71(1H，m)，6.88(2H，m)。
实施例63：9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2，6-二甲基苯胺反应，柱层析分离得到9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：38％。MS m/z(M)295.38。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.35(6H，s)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.16(1H，m)，6.36(1H，m)，6.71(3H，m)。
实施例64：9-(2-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应，柱层析分离得到9-(2-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪白色 固体。收率：33％。MS m/z(M)301.77。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.16(1H，m)，6.54(2H，m)，6.71(1H，m)，6.96(1H，m)，7.09(1H，m)。
实施例65：9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应，柱层析分离得到9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：44％。MS m/z(M)301.77。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.16(1H，m)，6.54(2H，m)，6.71(1H，m)，7.09(2H，m)。
实施例66：9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应，柱层析分离得到9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：37％。MS m/z(M)297.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.73(3H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.16(1H，m)，6.48(2H，m)，6.59(2H，m)，6.71(1H，m)。
实施例67：2-苄基-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、苄胺反应，柱层析分离得到2-苄基-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：66％。MS m/z(M)281.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，3.62(4H，s)，5.01(2H，s)，6.36(1H，d)，6.42(1H，d)，7.10(5H，m)。
实施例68：2-苯基-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应，柱层析分离得到2-苯基-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：70％。MS m/z(M)267.32。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，d)，6.42(1H，d)，6.60(3H，m)，7.08(2H，m)。
实施例69：2-(2-甲基苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应，柱层析分离得到2-(2-甲基苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：35％。MS m/z(M)281.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，d)，6.42(1H，d)，6.48(2H，m)，6.88(2H，m)。
实施例70：2-(4-甲基苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应，柱层析分离得到2-(4-甲基苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：68％。MS m/z(M)281.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，d)，6.42(1H，d)，6.47(2H，d)，6.88(2H，d)。
实施例71：2-(2，6-二甲基苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2，6-二甲基苯胺反应，柱层析分离得到2-(2，6-二甲基苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3] 噁嗪白色固体。收率：53％。MS m/z(M)295.38。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.35(6H，s)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，d)，6.42(1H，d)，6.52(1H，m)，6.69(2H，m)。
实施例72：2-(2-氯苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应，柱层析分离得到2-(2-氯苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：39％。MS m/z(M)301.77。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，d)，6.42(1H，d)，6.53(2H，m)，6.96(1H，m)，7.09(1H，m)。
实施例73：2-(4-氯苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应，柱层析分离得到2-(4-氯苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：67％。MS m/z(M)301.77。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，d)，6.42(1H，d)，6.53(2H，m)，7.09(2H，m)。
实施例74：2-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪
按照实施例59的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应，柱层析分离得到2-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪白色固体。收率：77％。MS m/z(M)297.35。1HNMR(CDCl3)：δ2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.73(3H，s)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(1H，d)，6.42(1H，d)，6.48(2H，m)，6.59(2H，m)。
下述非限定性实施例说明用于不同局部给药方式的配方。在经皮给药的配方中，化合物的用量一般为0.001-0.2％w/w)，优选0.01-0.1％w/w)。
实施例75：软膏配方
微粉化活性化合物0.025g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。
实施例76：软膏配方
活性化合物0.025g，丙二醇5g，脱水山梨醇倍半油酸酯5g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。
实施例77：水包油霜剂配方
活性化合物0.025g，十六醇5g，单硬脂酸甘油酯5g，液体石蜡10g，Ce tomacrogol 10002g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，丙二醇35g，加水至100g。
实施例78：水包油霜剂配方
微粉化活性化合物0.025g，软白蜡15g，液体石蜡5g，十六醇5g，Sorbimacrogol stearate 2g，脱水山梨醇单硬脂酸酯0.5g，山梨酸0.2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，加水至100g。
实施例79：油包水霜剂配方
活性化合物0.025g，软白蜡35g，液体石蜡5g，脱水山梨醉倍半油酸酯5g，山梨酸0.2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，加水至100g。
实施例80：洗剂配方
活性化合物0.25g，异丙醇0.5mL，羧基乙烯基聚合物3mg，NaOH适量，加水至1g。
实施例81：注射用悬浮液配方
活性化合物0.05-10mg，羧甲基纤维素钠7mg，NaCl 7mg，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯0.5mg，苯甲醇8mg，加无菌水至1ml。
实施例82：用于口腔和鼻吸入的气雾剂配方
活性化合物0.1％w/w，脱水山梨醇三油酸酯0.7％w/w，三氯氟甲烷24.8％w/w，二氯四氟乙烷24.8％w/w，二氯二氟甲烷49.6％w/w。
实施例83：雾化溶液配方
活性化合物7mg，丙二醇5mg，加水至10g。
实施例84：用于吸入的粉剂配方
用下述成份的混合物填充明质胶囊，微粉化活性化合物0.1mg，乳糖20mg，借助于吸入装置吸入该粉末。
实施例85：用于吸入的粉剂配方
球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物0.1mg。
实施例86：用于吸入的粉剂配方
将球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物0.1mg，微粉化乳糖1mg。
实施例87：胶囊剂配方
活性化合物1.0mg，小糖球321mg，Aquacoat ECD 306.6mg，乙酰柠檬酸三丁酯0.5mg，吐温-80 0.1mg，Eudragit L 100-55 17.5mg，柠檬酸三乙酯1.8mg，滑石粉8.8mg，消泡剂MMS 0.1mg。
实施例88：胶囊剂苗体配方
活性化合物2.0mg，小糖球305mg，Aquocoat ECD 305.0mg，乙酰柠檬三丁酯0.4mg，吐温-80 0.14mg，Eudragit NE30D 12.6mg，Eudragit S 10012.6mg，滑石粉0.16mg。
实施例89：灌肠剂配方
活性化合物00.2mg，羧甲基纤维素钠25mg，乙二胺四乙酸二钠0.5mg，对羟基苯甲酸甲酯0.8mg，对羟基苯甲酸丙酯0.2mg，氯化钠7mg，柠檬酸1.8mg，吐温-80 0.01mg，加纯水至1mL。
实施例90：含有脂质体的配方
A.滴注配方的制备
在一玻璃管中混合合成的二棕榈酰基卵磷脂(45mg)，二肉豆蔻酰基卵磷脂(7mg)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(1mg)和(活性化合物(5mg)，将所有组份溶解在氯仿中，用N2蒸发掉大部分溶剂，然后减压，由此，在玻璃管表面形成脂质薄膜.在该脂质中加入水溶液(0.9％NaCl)，在高于脂质的转相温度下形成脂质体，所得悬液含有大小范围为极小囊泡至2μm的脂质体。
B.吸入用配方的制备
按实施例A制备脂质体，其中的水溶液含有10％乳糖，乳糖与脂质之比为7∶3。将该脂质体悬液用干冰冷冻，并且进行冷冻干燥，将干燥产物微粉化，所得颗粒的质均空气动力学直径(MMAD)约为2μm。
实施例91：对二甲苯诱导小鼠耳肿胀的抑制作用
雄性小鼠重18-22克，随机分组，每组8只动物。设空白组(0.2％CMCNa生理盐水溶液)、阳性对照组和给药试验组。致炎前60min腹腔注射给药。分别称取0.5mg药品置于5ml容量瓶中，用0.2％CMCNa生理盐水溶液配成溶液。每只小鼠分别注射0.3ml空白或药物。将二甲苯50微升滴于小鼠右耳，左耳为对照。30min后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用直径6mm打孔器分别于两耳同一部位打下圆耳片，称重，求左右两耳片重量之差，作为肿胀度，并比较组间差异的显著性与否。部分样品抑制率列表如下：
| compounds | Inhibition(％) | p |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 35.9 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 46.7 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 29.5 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 70.3 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 34.8 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 50.7 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 47.2 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 35.4 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 33.6 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 73.1 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 34.7 | ＜0.05 |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 44.1 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 72.1 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 34.7 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 45.0 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 39.6 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 51.3 | ＜0.05 |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 29.5 | ＜0.05 |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 44.2 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 73.8 | ＜0.05 |
[0210]
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 72.7 | ＜0.05 |
| 6-苄基-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 39.5 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 24.5 | ＜0.05 |
| 6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 67.3 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 62.2 | ＜0.05 |
| 6-苄基-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 36.8 | ＜0.05 |
| 6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 52.7 | ＜0.05 |
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 43.2 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 34.4 | ＜0.05 |
| 6-苄基-4，5，6，7四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 38.6 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 70.1 | ＜0.05 |
| 6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 36.7 | ＜0.05 |
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 47.1 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 38.8 | ＜0.05 |
| 6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 54.1 | ＜0.05 |
| 吲哚美辛 | 79.5 | ＜0.05 |
试验结果表明本发明化合物均有抗炎活性。
实施例92：对乙酸诱导小鼠扭体的抑制作用
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22克，随机分组，每组8只动物。设空白对照组、阳性对照组和新化合物组。空白对照组为0.2％羧甲基纤维素钠生理盐水溶液，所有药物用0.2％羧甲基纤维素钠生理盐水溶液分散，浓度为0.1mg/ml。
采用给麻醉性镇痛药常用的乙酸致小鼠扭体模型评论化合物的镇痛活性，分别给各组小鼠腹腔注射空白或药物0.2ml，1h后再分别注射0.6％乙酸生理盐水溶液0.2ml，5分钟后开始计数10分钟内小鼠扭体的次数，扭体次数小于等于5次的小鼠记为痛觉被抑制，大于5次则记为痛觉未被抑制，以此计算痛觉抑制率。部分样品抑制率列表如下：
| 化合物 | 小鼠痛觉抑制率 |
| 空白对照 | 25％ |
| Aspirin | 68.5％ |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 59.3％ |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 61.5％ |
| 9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 65.4％ |
| 9-(4 -甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 58.2％ |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 42.5％ |
[0216]
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 47.1％ |
| 9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 59.5％ |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 62.5％ |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 68.1％ |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 81.3％ |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 65.4％ |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 78.2％ |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 42.5％ |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 57.1％ |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 61.3％ |
| 9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 59.5％ |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 62.5％ |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 58.1％ |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 41.7％ |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 61.8％ |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 59.3％ |
| 6-苄基-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 61.5％ |
| 6-(4-甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 55.4％ |
| 6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 78.2％ |
| 6-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 72.5％ |
| 6-苄基-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 57.1％ |
| 6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 79.5％ |
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 42.5％ |
| 6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 77.1％ |
| 6-苄基-4，5，6，7四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 62.7％ |
| 6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 61.8％ |
| 6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 59.3％ |
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 74.5％ |
| 6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 79.8％ |
| 6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 71.1％ |
试验结果表明本发明化合物均有镇痛活性。
实施例93：对二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集的抑制作用
动物：家兔，3-5kg，雌雄兼用。
仪器：SHANDA PA-196型血小板聚集仪。
药品配置方法：取40mL甲醇，60Ml0.9％生理盐水混合配成标准溶液，精确秤取1mg样品(精确至0.01mg)，用标准溶液稀释至浓度为1mg/mL左右的溶液备用。ADP溶解在生理盐水(250uM)。
阳性对照：阿司匹林也用标准溶液配成如上浓度。
实验方法：在50mL塑料试管中加入4mL3.8％枸橼酸钠水溶液，用酒精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林，割开血管，用预备试管收集36mL血，使血混合均匀，以900转/min离心8-10min，分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆)，继而以3500转/min离心8-10min，分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。精密吸取250uLPRP 加入聚集管中，向聚集管中加入含有药品的40％甲醇水溶液20uL，将分别注有250uL的PPP和PRP血浆的聚集管在37±0.01℃预热5min，以PPP250uL调零，再向比色杯中加入10uL二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集，于37℃搅拌条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂做对照，计算血小板聚集抑制率。聚集抑制率＝(空白对照聚集抑制率-样品聚集抑制率)/空白对照聚集抑制率×100％。部分样品抑制率列表如下：
| compounds | Inhibition(％) | p |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 54.2 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 43.8 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 52.7 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 69.5 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 44.5 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 67.3 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 52.2 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 36.8 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 42.7 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 63.2 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 73.4 | ＜0.05 |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 58.6 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 30.1 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 66.7 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 37.1 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 48.8 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 46.1 | ＜0.05 |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 56.4 | ＜0.05 |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 34.3 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 41.3 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 64.7 | ＜0.05 |
| 6-苄基-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 74.1 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 62.1 | ＜0.05 |
| 6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 44.7 | ＜0.05 |
[0225]
| 6-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 35.0 | ＜0.05 |
| 6-苄基-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 59.6 | ＜0.05 |
| 6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 21.3 | ＜0.05 |
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 69.5 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 35.9 | ＜0.05 |
| 6-苄基-4，5，6，7四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 46.7 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 29.5 | ＜0.05 |
| 6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 61.3 | ＜0.05 |
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 74.8 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 50.7 | ＜0.05 |
| 6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 37.2 | ＜0.05 |
| Aspirin | 83.2 | ＜0.05 |
结果表明，本发明的化合物具有抑制ADP诱导血小板聚集的作用。
实施例94：对胶原诱导血小板聚集的抑制作用
动物：家兔，3-5kg，雌雄兼用。
药品配置方法：取90mL甲醇、10mLDMSO混合配成标准溶液I。取80mL甲醇、20mLDMSO混合配成标准溶液。精确秤取样品(精确至0.001g)，用标准溶液I溶解，分别配成浓度为30umol/mL、10umol/mL、3umol/mL、1umol/mL的溶液备用，对于在标准溶液I中难溶的样品用标准溶液II溶解，配成浓度为10umol/mL、3umol/mL、1umol/mL的溶液备用。
阳性对照：阿司匹林也用标准溶液I和标准溶液II分别配成如上浓度。
实验方法：在10mL塑料试管中加入1mL3.8％枸橼酸钠水溶液，用酒精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林，割开血管，用预备试管收集9mL血，使血混合均匀，以900转/min离心8-10min，分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆)，继而以3500转/min离心8-10min，分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。以PPP调零，精密吸取200uLPRP加入比色杯中，向比色杯中加入样品溶液20uL，在37±0.01℃孵育2min后，再向比色杯中加入20uL胶原诱导血小板聚集，于37℃搅拌条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂做对照，以阿司匹林为阳性对照，计算血小板聚集抑制率。部分样品抑制率列表如下：
| compounds | Inhibition(％) | p |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 52.2 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 36.8 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 52.7 | ＜0.05 |
[0233]
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 43.2 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 34.4 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 38.6 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 70.1 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 36.7 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 47.1 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 38.8 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 54.1 | ＜0.05 |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 26.4 | ＜0.05 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 44.3 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 71.3 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 29.5 | ＜0.05 |
| 9-(4-氯苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 70.3 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 34.8 | ＜0.05 |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 50.7 | ＜0.05 |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 47.2 | ＜0.05 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 35.4 | ＜0.05 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 33.6 | ＜0.05 |
| 6-苄基-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 73.1 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 34.7 | ＜0.05 |
| 6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 44.1 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 35.9 | ＜0.05 |
| 6-苄基-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 46.7 | ＜0.05 |
| 6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 45.0 | ＜0.05 |
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 39.6 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 51.3 | ＜0.05 |
| 6-苄基-4，5，6，7四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 29.5 | ＜0.05 |
| 6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 44.2 | ＜0.05 |
| 6-(2，6-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 73.8 | ＜0.05 |
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 72.7 | ＜0.05 |
[0234]
| 6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 39.5 | ＜0.05 |
| 6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 24.5 | ＜0.05 |
| Aspirin | 71.4 | ＜0.05 |
结果表明，本发明的化合物具有抑制胶原诱导血小板聚集的作用。
实施例95：生物活性实验——纯化酶的体外抑制作用
试剂：所有缓冲盐从Sigma公司获得，为最高纯度。酶解物是N苯甲酰-Phe-Val-Arg-对硝基N-酰苯胺(Sigma B7632)，盐酸N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基N-酰苯胺(Sigma B2291)，N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基N-酰苯胺(Sigma T6140)，N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基N-酰苯胺(Sigma S7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-对硝基N-酰苯胺(SigmaC7271)，购自Sigma。N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基N-酰苯胺(BACHEML-1720)和N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基N-酰苯胺(BACHEM L-1770)购自BACHEM。
人α-凝血酶，人Xa因子和人纤溶酶购自Enzyme ResearchLaboratories(South Bend，Indiana)。
Ki测定：全部测定都是以供试化合物抑制酶催化的肽对硝基N-酰苯胺酶解物的水解作用的能力为基础的。在典型的Ki测定中，酶解物是在DMSO中制备的，并稀释在测定缓冲液中，后者由50mM HEPES，200mM NaCl组成，pH7.5。每种酶解物的最终浓度列在下面。一般说来，酶解物的浓度低于用实验方法测定的Km值。将供试化合物制成1.0mg/ml的DMSO溶液。制备3种最终浓度的DMSO稀释液，浓度跨度达200倍。在测定缓冲液中制备酶溶液，浓度如下。
在典型的Ki测定中，向96孔板的每孔中吸移280mL酶解物溶液，10mL供试化合物溶液，将板在37度分子装置板读数器中热平衡超过15分钟。加入10mL等分试样的酶引发反应，在405nm下记录15分钟内的吸光度增加值。对应于不到10％总酶解物水解的数据用于计算。不含供试化合物的样本速度比率(吸光度的变化速率，为时间的函数)除以含有供试化合物的样本速度，以供试化合物尝试的函数作图。对数据进行线性回归处理，计算直线的斜率值。斜率的倒数是用实验方法测定的Ki值。
凝血酶：评价凝血酶活性的标准是水解酶解物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基N-酰苯胺的能力。在测定缓冲液中制备酶解物溶液，浓度为32Mm(32mM远小于Km 180mM)。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人α-凝血酶在测定缓冲液中稀释至浓度为15nM。最终的试剂浓度是：(凝血酶)＝0.5nM，(酶解物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基N-酰苯胺)＝32mM。
X因子(FXa)：评价FXa活性的标准是水解酶解物盐酸N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基N-酰苯胺的能力。在测定缓冲液中制备酶解物溶液，浓度为51Mm(远小于Km＝1.3mM)。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的 活化的X因子在测定缓冲液中稀释至浓度为300nM。最终的试剂浓度是：(FXa)＝10nM，(盐酸N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基N-酰苯胺)＝51nM。
纤溶酶：评价纤溶酶活性的标准是水解N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基N-酰苯胺的能力。在测定缓冲液中制备酶解物溶液，浓度为37mM(远小于Km＝243mM)。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人纤溶酶在测定缓冲液中稀释至浓度为240nM。最终的试剂浓度是：(纤溶酶)＝8nM，(N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基N-酰苯胺)＝37mM。
结果表明，本发明化合物是凝血酶的有效抑制剂。部分样品抑制率列表如下：
实施例96：大鼠体内血小板聚集抑制作用
药品及制剂：本发明化合物，以0.5％CMC配成混悬液供动物给药用；二磷酸腺苷(ADP)(Sigma)。
仪器：PK121R型离心机，SPA-3型PPP血小板聚集仪。
试验方法：雄性Wistar大鼠，体重300克左右，经口灌胃给予硫酸氯吡格雷及本发明化合物，剂量均为10mg/kg，给药体积为10mL/kg，2小时后，乙醚麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶ 1，1000rpm离心7分钟，制备富血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP，使其血小板计数保持在2×106个/mL。取PRP加入测试杯，37度温孵10分钟。以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按Borns比浊法用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。
体外ADP，胶原和凝血酶诱导的血小板聚集的抑制实验
血小板分离：从接到通知的健康志愿者获得人血。在1/6体积的ACD中收集血液(2.5g柠檬酸钠，1.5g柠檬酸和2.5g葡萄糖的100mL dH2O)。室温下800xg离心15分钟，去除富含血小板的血浆，在1mM乙酰水杨酸存在下37度保温60分钟，并在室温下1000xg离心10分钟。将血小板沉淀以2×108细胞/mL的密度用HEPES-缓冲的Tyrodes溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，3mM NaH2PO4，5mM葡萄糖，10mM HEPESPh7.4，0.2％牛血清清蛋白和0.05U/mL三磷酸腺苷双磷酸酶)重悬浮。
聚集研究：通过测量37度下光集合度计中0.5mL搅拌的(900rpm)阿司匹林处理的洗涤血小板，测定ADP诱导的血小板聚集。用0.5mL Hepes缓冲的Tyrode缓冲液设定仪器基线。在聚集测定前，用2mM CaCl2和1mg/mL纤维蛋白原补充血小板悬浮液。加入指定浓度的ADP或其它激动剂，引发血小板聚集，连续记录至少8分钟的光透射。当测试血小板聚集的抑制剂时，在指定浓度的抑制剂中保温血小板3-6分钟，然后加入ADP或其它激动剂，连续记录至少8分钟的反应。将数据拟合到四参数对数等式，从两种聚集速率和各测定的最大聚集程度计算血小板聚集的激动剂和抑制剂的能力。
结果可知，本发明的化合物能显著抑制ADP，胶原或凝血酶诱导的血小板聚集。因此，它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合症，心肌梗塞，心肌缺血等心脑血管疾病。部分样品抑制IC50列表如下：
实施例97：对血小板粘附性的影响(胶原粘附法)
将25只家兔随机均分为5组，设空白对照组，本发明化合物的3个剂量组及盐酸噻氯匹定104mg/kg组。受试动物按上述剂量ig给药每天1次，连续3天，于末次给药后1.5小时，常规在耳缘静脉取血，制备PRP，PPP及酸溶性胶原，在血小板聚集仪测定硅化比浊管内加入胶原前(胶原终浓度为0.05mg/mL)后血小板数(以PPP调节PRP使血小板数为100,000-500,000/μL)，以血小板粘附率为观察指标，各给药组与对照组进行组间比较，t检验。
试验结果表明，本发明化合物在所选择剂量范围内对家兔体外血小板粘附性有明显抑制作用。部分样品抑制率列表如下：
| 样品名 | 抑制率(％) |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 68.35 |
| 9-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 46.73 |
| 9-(4-甲基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 62.87 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 58.32 |
| 9-(4-溴苯基)-4，8，9，10-四氢黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 48.67 |
| 9-苄基-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 62.56 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢异黄酮并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 75.66 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 81.97 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 55.09 |
| 6-苄基-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 75.87 |
| 6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 61.32 |
[0260]
| 6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 77.67 |
| 6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 62.56 |
| 6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 75.66 |
| 3-苄基-2，3，4，7，8，9-六氢色烯并[7，8-e][1，3]噁嗪 | 80.47 |
| 3-(4-氯苯基)-2，3，4，7，8，9-六氢色烯并[7，8-e][1，3]噁嗪 | 55.09 |
实施例98：在血栓性疾病中的应用
应用本发明化合物进行抗血栓作用实验，证实其在血栓性疾病的防治中有良好的作用，与肝素相比，其应用剂量小，效果更为明显。
(1)抑制静脉血栓形成
结扎大鼠下腔静脉诱发静脉血栓形成。模型形成2小时后静脉注射给药。阴性对照组给予生理盐水，阳性对照组给予肝素200-400μg/kg，治疗组给予本发明化合物10-200μg/kg。给药4小时后取出血栓，称重。结果显示本发明化合物可明显抑制静脉血栓的形成，与肝素相比所需剂量更低。
| 名称 | 重量(mg) | 降低百分率(％) |
| 模型组 | 18.2 | |
| 肝素 | 14.1 | 22.5 |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 8.8 | 51.6 |
| 6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 10.7 | 41.2 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 7.3 | 59.9 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 9.4 | 48.4 |
| 6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 11.4 | 37.4 |
| 6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 8.5 | 53.3 |
(2)抑制动脉血栓形成
用气囊导管损伤家兔股动脉内皮细胞，并结扎损伤部位的血管，使局部血流阻滞而诱发动脉血栓的形成。阴性对照组给予生理盐水，阳性对照组给予肝素200-1000μg/kg，治疗组给予本发明化合物10-200μg/kg。实验结果表明，本发明化合物可使动脉血栓形成率下降，并呈剂量相关性。
| 名称 | 重量 (mg) | 降低百分率(％) |
| 模型组 | 17.4 | |
| 肝素 | 12.1 | 30.9 |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 11.7 | 32.8 |
| 6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 7.5 | 56.9 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 9.6 | 44.8 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 10.8 | 37.9 |
| 6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 10.2 | 41.4 |
| 6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 8.3 | 52.3 |
[0269] (3)防治弥散性血管内凝血(DIC)
给家兔注射内毒素诱发DIC形成。静脉注射本发明化合物可使血小板计数降低，与对照组(生理盐水)相比，具有显著统计学差异。
| 名称 | 降低百分率(％) |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 65.5 |
| 6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢黄酮并[5，6-e][1，3]噁嗪 | 28.7 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-4，8，9，10-四氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 37.3 |
| 9-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪 | 53.6 |
| 6-(4-氯苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪-4-酮 | 47.8 |
| 对照组 | 13.4 |
(4)冠状动脉成形术(PTCA)后再栓塞的防治
损伤狗的左冠状动脉前降支内皮细胞，诱发阻塞性冠脉血栓形成。应用本发明化合物作为链激酶的附加用药，能促进冠脉再通，抑制再栓塞，减少残余血栓的重量，并呈剂量依赖性。与肝素相比，其再通率高，发生再通的时间较短，再灌注的持续时间较长，且残留的血栓重量较轻。
| 名称 | 重量 (mg) | 降低百分率 (％) |
| 模型组 | 16.6 | |
| 肝素 | 13.7 | 17.4 |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮(小剂量) | 11.8 | 28.9 |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮(中剂量) | 9.3 | 44.0 |
| 9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁嗪-4-酮(大剂量) | 7.2 | 56.7 |
(5)小鼠肺血栓形成试验
将100只小鼠随机均分5组，设空白对照组，本发明化合物的3个剂量组及盐酸噻氯匹定100mg/kg组。灌胃给药，每天1次，连续3天，于末次给药后1.5小时，将小鼠尾静脉注射胶原和肾上腺素强复合诱导剂5.0mL/kg(胶原2.5mg/kg+肾上腺素2mg/kg)，注射速度为0.1mL/5秒，观察小鼠3分钟内死亡情况，以每组死亡动物数及保护率为观察指标。试验结果经X2检验，表明在选择剂量范围内本发明化合物对胶原和肾上腺素诱导小鼠肺血栓致死呈明显保护作用。
| 名称 | 死亡只数 | 保护率(％) |
| 空白组 | 16 | |
| 盐酸噻氯匹定 | 12 | 25.0 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁(小剂量) | 11 | 31.2 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁(中剂量) | 9 | 43.7 |
| 9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][1，3]噁(大剂量) | 7 | 56.3 |
Claims (5)
1.一种如下式I或Ⅱ的噁嗪类化合物
其中X可以选自CH2或者C=O；和
R1可以独立的选自H；和
R2可以独立的选自H；和
R3可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基。
2.一种噁嗪类化合物，它选自：
9-苄基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-苄基-4,8,9,10-四氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-苯基-4,8,9,10-四氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(2-甲基苯基)- 4,8,9,10-四氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(4-甲基苯基)- 4,8,9,10-四氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(2,6-二甲基苯基)- 4,8,9,10-四氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(2-氯苯基)-4,8,9,10-四氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(4-氯苯基)-4,8,9,10-四氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-(4-甲氧基苯基)-4,8,9,10-四氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪-4-酮，
9-苄基-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-苯基-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2-甲基苯基)-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-甲基苯基)-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2,6-二甲基苯基)-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2-氯苯基)-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-氯苯基)-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-甲氧基苯基)-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-溴苯基)-4,8,9,10-四氢黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-苄基-4,8,9,10-四氢异黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-苯基-4,8,9,10-四氢异黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2-甲基苯基)-4,8,9,10-四氢异黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-甲基苯基)-4,8,9,10-四氢异黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2,6-二甲基苯基)-4,8,9,10-四氢异黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2-氯苯基)-4,8,9,10-四氢异黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-氯苯基)-4,8,9,10-四氢异黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-甲氧基苯基)-4,8,9,10-四氢异黄酮并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-苄基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪，
9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪。
3.一种噁嗪类化合物，它选自：
6-苄基-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-苯基-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(2-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(2-氯苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-苄基-4,5,6,7-四氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-苯基-4,5,6,7-四氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(2,6-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪-4-酮，
6-苄基-4,5,6,7四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪，
6-苯基-4,5,6,7-四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪，
6-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪，
6-(4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪，
6-(2,6-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪，
6-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪，
6-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪，
6-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪,
6-(4-溴苯基)- 4,5,6,7-四氢黄酮并[5,6-e][1,3]噁嗪。
4.一种药用组合物，其特征在于：该组合物含有效量的权利要求1、2或3所述的噁嗪类化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
5.权利要求1、2或3所述的噁嗪类化合物及其药学上可接受的盐在制备镇痛、抗炎及抗血小板聚集作用的药物中的应用。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20130123 Termination date: 20180209 |