ES2564274T3 - Procedimiento para la preparación de una composición liofilizada - Google Patents

Procedimiento para la preparación de una composición liofilizada Download PDF

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Jörg Hans
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Abstract

Procedimiento para la preparación de una composición liofilizada que contiene bendamustina o una sal de la misma, en el que (a) se congela una solución que contiene bendamustina o una sal de la misma a una primera temperatura de congelación, (b) Opcionalmente, (b1) la solución liofilizada se recuece a una temperatura comprendida entre -25 y -10 ºC, y (b2) se congela a una segunda temperatura de congelación que es inferior a la temperatura en (b1), y (c) la solución liofilizada obtenida tras la etapa (a) o (b), se seca a una primera temperatura de secado comprendida entre -5 y +5 ºC durante un periodo de por lo menos 10 horas, con el fin de preparar una composición liofilizada.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de una composicion liofilizada.
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de una composicion liofilizada que contiene bendamustina o una sal de la misma, que conduce a productos facil y rapidamente reconstituibles en particular dentro de poco tiempo.
Bendamustina es un agente quimioterapeutico antitumoral del grupo constituido por los agentes alquilantes. Se distingue en particular por su optimo perfil de efectos secundarios. Se utiliza en forma de soluciones acuosas de inyeccion o infusion. Sin embargo, las soluciones acuosas de este tipo presentan un periodo de conservacion no muy largo, puesto que bendamustina y sus sales son sensibles a la hidrolisis. Por este motivo, bendamustina se prepara regularmente en forma liofilizada, reconstituyendose dicho liofilizado directamente antes de ser administrado con un disolvente esteril, con el fin de obtener una solucion de inyeccion o infusion.
Sin embargo, los procedimientos conocidos para la preparacion de composiciones de bendamustina liofilizadas y los productos preparados a partir de las mismas adolecen de una serie de inconvenientes.
El documento WO 2006/076620 describe liofilizados de bendamustina y procedimientos de liofilizacion para su preparacion. Sin embargo, los liofilizados descritos necesitan un periodo comprendido entre 3 y 5 minutos para su reconstitucion completa. Ademas, en las investigaciones de varios procedimientos se ha detectado el problema de expulsion de polvo durante el secado principal. Se intenta solucionar este problema utilizando un secado principal lento y en etapas. De acuerdo con esto, se describe un procedimiento de liofilizacion que utiliza un secado principal en varias etapas a temperaturas de -20 °C, -15 °C y -12 °C y tarda en total unos 89 horas. Sin embargo, una duracion del procedimiento tan larga es muy desventajosa en particular por razones economicas.
Ademas, del documento WO 2011/103150, se conoce un procedimiento para la preparacion de liofilizados de bendamustina. Como parte del procedimiento, se lleva a cabo un secado en dos etapas a 25 °C y 30 °C, respectivamente, en el que la duracion del procedimiento total es de mas de 60 horas. Sin embargo, ademas de esto, en los liofilizados es absolutamente necesario un contenido de ciclodextrina para garantizar la estabilidad deseada y una reconstitucion rapida para dar las soluciones de inyeccion.
Por tanto, los procedimientos conocidos del estado de la tecnica resultan muy largos. Sin embargo, tiempos de proceso largos son muy desfavorables especialmente en la fabricacion a escala industrial. Ademas, los liofilizados obtenidos por medio de los procedimientos conocidos requieren mucho tiempo para su reconstitucion completa o necesitan sustancias auxiliares especiales tales como ciclodextrina para asegurar una disolucion rapida.
Segun la invencion, deben evitarse dichos problemas. El objetivo de la presente invencion es en particular proporcionar un procedimiento para la preparacion de composiciones liofilizadas que contienen bendamustina o una sal de la misma que se distinga por una duracion reducida y que conduzca a composiciones que puedan reconstituirse para dar soluciones dentro de poco tiempo.
Dicho objetivo se alcanza por medio del procedimiento segun las reivindicaciones 1 a 15. La invencion se refiere tambien a la composicion liofilizada segun la reivindicacion 16.
El procedimiento segun la invencion para la preparacion de una composicion liofilizada que contiene bendamustina o una sal de la misma esta caracterizado porque
(a) se liofiliza una solucion que contiene bendamustina o una sal de la misma a una primera temperatura de congelacion,
(b) opcionalmente,
(b1) la solucion congelada se recuece a una temperatura comprendida entre -25 y -10 °C y
(b2) se liofiliza a una segunda temperatura de congelacion que es inferior a la temperatura en (b1) y
(c) la solucion liofilizada obtenida tras la etapa (a) o (b) se seca a una primera temperatura de secado comprendida entre -5 y +5 °C durante un periodo de por lo menos 10 horas para preparar una composicion liofilizada.
En la etapa (a), se utiliza una solucion que contiene bendamustina o una sal de la misma. Preferentemente, se utiliza el hidrocloruro de bendamustina. La bendamustina o una sal de la misma esta presente en la solucion en particular en una concentracion comprendida entre 5,65 y 5,70 mg/ml y preferentemente entre 5,67 y 5,69 mg/ml.
Preferentemente, la solucion contiene por lo menos un disolvente organico. El disolvente organico es en particular
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un alcohol, preferentemente etanol, propanol o terc.-butanol y de forma particularmente preferida etanol. El contenido de alcohol en la solucion esta comprendida preferentemente entre un 1,5 y un 2,5% en volumen y de forma particularmente preferida entre un 1,8 y un 2,0% en volumen.
Normalmente, la solucion contiene tambien agua. El contenido de agua de la solucion esta comprendido en particular entre un 96,5 y un 97,5% en volumen y de forma particularmente preferida entre un 97,0 y un 97,2% en volumen.
Ademas, se prefiere que la solucion contenga por lo menos un monosacarido, oligosacarido o alcohol de azucar, preferentemente sucrosa, dextrosa, maltosa, lactosa, sorbitol, manitol o dextrano, y de forma particularmente preferida manitol. Dichas sustancias pueden denominarse como sustancias de soporte, que pueden ejercer un efecto favorable sobre el proceso de liofilizacion con relacion a la estabilidad mecanica de la composicion liofilizada. Se supone que dicho efecto positivo se realiza a traves de la formacion de estructuras parcialmente amorfas. Las sustancias de soporte estan presentes en la solucion en particular en una concentracion comprendida entre 6,75 y 6,90 mg/ml y preferentemente entre 6,80 y 6,84 mg/ml.
Por lo general, la solucion se introduce en un recipiente adecuado, por ejemplo una botella de inyeccion, y el recipiente se coloca en un liofilizador convencional provisto de superficies de colocacion enfriables y calentables, en las que la solucion se puede someter a las diferentes temperaturas del procedimiento de liofilizacion.
Segun la invencion, a continuacion, la solucion se liofiliza a una primera temperatura de congelacion. Se prefiere que el enfriamiento a la primera temperatura de congelacion se realice a una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,6 y 1,2 °C/min, preferentemente entre 0,8 y 1,0 °C/min y de forma particularmente preferida de aproximadamente 0,9 °C/min.
Ademas, se prefiere que la primera temperatura de congelacion sea de -40 °C o menos, preferentemente que este comprendida entre -40 °C y -55 °C, y de forma particularmente preferida entre -40 °C y -50 °C.
Ademas, resulta ventajoso congelar la solucion a la primera temperatura de congelacion durante un periodo comprendido entre 90 y 150 min, en particular entre 100 y 120 min.
La siguiente etapa (b) es opcional. Sin embargo, se prefiere realizarla, puesto que contribuye a conseguir bajos tiempos de reconstitucion del liofilizado finalmente obtenido. Se supone que esto se consigue a traves de una activacion de procesos de difusion y cristalizacion, dando lugar a un efecto favorable sobre el tamano de poros del liofilizado.
En la etapa (b), la solucion liofilizada (b1) se recuece a una temperatura comprendida entre -25 y -10 °C y (b2) se vuelve a congelar a una segunda temperatura de congelacion inferior a la temperatura en (b1).
La temperatura para el recocido utilizada en la etapa (b1) esta comprendida en particular entre -20 y -13 °C y es de forma particularmente preferida es de aproximadamente -15 °C.
Se prefiere recocer la solucion congelada durante un periodo de por lo menos 3 horas, preferentemente de por lo menos 4 horas y de forma particularmente preferida de por lo menos 5 horas.
Como segunda temperatura de congelacion en la etapa (b2), se selecciona en particular una temperatura de -40 °C o menos, preferentemente una temperatura comprendida entre -40 °C y -55 °C y de forma particularmente preferida entre -40°C y -50 °C.
Se prefiere someter la solucion congelada a la segunda temperatura de congelacion durante un periodo de por lo menos 2 horas y preferentemente de por lo menos 3 horas.
El calentamiento de la solucion congelada a la temperatura seleccionada en (b1) para el recocido se lleva a cabo preferentemente a una velocidad de calentamiento comprendida entre 0,9 y 1,5 °C/min, preferentemente entre 1,1 y 1,3 °C/min y de forma particularmente de aproximadamente 1,2 °C/min.
El enfriamiento repetido que sigue a continuacion a la segunda temperatura de congelacion seleccionada en (b2) se lleva a cabo preferentemente a una velocidad de enfriamiento comprendido entre 0,9 y 1,5 °C/min, preferentemente entre 1,1 y 1,3 °C/min y de forma particularmente de aproximadamente 1,2 °C/min.
Finalmente, en la etapa (c), se seca la solucion congelada obtenida tras la etapa (a) o (b) a una primera temperatura de secado comprendida entre -5 y +5 °C durante un periodo de por lo menos 10 horas para preparar una composicion liofilizada.
Sorprendentemente, se ha hallado que dicho intervalo de temperaturas especffico es obviamente esencial para la corta duracion del procedimiento conseguida y para las propiedades muy favorables de la composicion liofilizada
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obtenida, es decir, del liofilizado.
Preferentemente, la primera temperatura de secado esta comprendida entre -2 y +2 °C y de forma particularmente preferida la misma es de aproximadamente 0 °C.
Ademas, resulta ventajoso llevar a cabo el secado a la primera temperatura de secado durante un periodo de por lo menos 12, en particular de por lo menos 14, preferentemente de por lo menos 16 y de forma particularmente preferida de por lo menos 18, horas. Ademas, se prefiere llevar a cabo el secado durante un periodo de por lo menos 45 horas.
El calentamiento de la solucion congelada a la primera temperatura de secado se lleva cabo en particular a una velocidad de calentamiento comprendida entre 0,38 y 0,46 °C/min, preferentemente entre 0,40 y 0,44 °C/min y de forma particular preferida de aproximadamente 0,42 °C/min.
Para conseguir el secado, en la etapa (c), la solucion congelada se somete normalmente a una presion atmosferica reducida. Esto elimina la mayor parte del agua de la solucion por sublimacion, que se deposita por ejemplo en las zonas mas frfas del liofilizador previstas a tal fin.
Segun la invencion, se prefiere someter la solucion congelada durante la etapa (c) a una presion reducida comprendida entre 0,2 y 0,3 mbar y en particular entre 0,26 y 0,29 mbar.
En una forma de realizacion preferida del procedimiento segun la invencion, la composicion liofilizada obtenida tras la etapa (c) se continua a secar en la etapa (d) a una segunda temperatura de secado comprendida entre +20 °C y +40 °C, preferentemente entre +30 °C y +40 °C y de forma particularmente preferida de aproximadamente +40 °C.
Dicho secado posterior sirve en particular para la eliminacion de agua ligada mas fuertemente del liofilizado obtenido.
Se prefiere llevar a cabo el secado a la segunda temperatura de secado durante un periodo de por lo menos 6, preferentemente de por lo menos 8 y de forma particularmente preferida de por lo menos 12, horas. Ademas, se prefiere llevar a cabo el secado durante un periodo de hasta 15 horas.
El calentamiento de la composicion liofilizada a la segunda temperatura de secado se lleva a cabo en particular a una velocidad de calentamiento comprendida entre 0,10 y 0,25 °C/min, preferentemente entre 0,15 y 0,20 °C/min y de forma particularmente preferida de aproximadamente 0,17 °C/min.
Tambien durante el secado a la segunda temperatura de secado, la composicion obtenida se somete normalmente a una presion atmosferica reducida. Esto aumenta la eficacia del secado. Normalmente, la presion esta comprendida entre 0,03 y 0,09 mbar y en particular entre 0,04 y 0,06 mbar.
Una vez finalizado el procedimiento segun la invencion, por lo general, la composicion liofilizada se deja llegar a temperatura ambiente y se cierran los recipientes que la contienen, tales como por ejemplo las botellas de inyeccion, en condiciones esteriles.
El procedimiento segun la invencion puede llevarse a cabo en liofilizadores, tales como los que se utilizan para la preparacion de liofilizados para fines farmaceuticos. Disponen de superficies de colocacion calentables y enfriables sobre las cuales se coloca un recipiente adecuado que contiene la solucion a liofilizar. Entre los ejemplos de liofilizadores adecuados, se incluyen los sistemas de liofilizacion de la marca Klee (Optima Group pharma GmbH, Gladenbach) con una capacidad de superficie de colocacion comprendida entre 0,5 y 1 m2 y entre 14 y 15 m2.
Sorprendentemente, se ha hallado que el procedimiento segun la invencion se distingue de los procedimientos convencionales por el hecho de una duracion del procedimiento claramente mas corta. Esto constituye una gran ventaja en la fabricacion industrial.
El procedimiento segun la invencion puede completarse por ejemplo dentro de un periodo de aproximadamente 41 horas, mientras que la duracion de procedimiento de los procedimientos convencionales es de mas de 60 horas.
A pesar de la corta duracion de procedimiento, la composicion liofilizada obtenida segun la invencion presenta solo un bajo contenido de humedad residual. El procedimiento segun la invencion permite conseguir una humedad residual de solo aproximadamente un 0,25%. Esto conlleva una ventaja particular para la estabilidad de la composicion durante su almacenaje, puesto que un alto contenido de agua residual favorecerfa la hidrolisis de bendamustina o de una sal de la misma y con ello la reduccion del contenido de la sustancia activa asf como la formacion de productos de degradacion no deseables.
La humedad residual de la composicion obtenida segun la invencion es en particular menor de un 1,0%, preferentemente menor de un 0,7% y de forma particularmente preferida menor de un 0,3%.
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Sorprendentemente se ha hallado tambien que la humedad residual conseguida en el procedimiento segun la invencion vana poco dentro de un lote. Al contrario, en los procedimientos convencionales se observan frecuentemente variaciones importantes en la humedad residual, lo cual puede incluso requerir un secado adicional de los productos correspondientes si el valor es inaceptablemente alto.
Aparentemente, la composicion obtenida segun la invencion dispone tambien de una estructura especial y ventajosa, puesto que para su reconstitucion para dar una solucion es suficiente un periodo solamente muy corto en particular menor de 20 segundos. Esto aporta otra ventaja importante, puesto que permite al personal clmico preparar frescas soluciones de inyeccion inmediatamente antes de su administracion prevista al paciente sin tener que aceptar largos tiempos de espera para su disolucion completa. Igualmente, con tiempos de reconstitucion tan cortos, disminuye el riesgo de que se produzcan reacciones de degradacion de la sustancia activa.
Para la reconstitucion de la composicion, se utiliza normalmente agua para inyeccion.
Debido a sus caractensticas ventajosas descritas, la invencion esta dirigida tambien a una composicion liofilizada que contiene bendamustina o una sal de la misma, cuya composicion es obtenible por medio del procedimiento segun la invencion.
Dicha composicion esta presente en particular en forma de un recipiente que la contiene, preferentemente en forma de una botella de inyeccion.
A continuacion, la invencion se ilustrara con mayor detalle haciendo referencia a ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Composicion que contiene 25 mg de bendamustina
(a) Preparacion de la solucion
En primer lugar, se preparo una solucion pesando 2,84 g de hidrocloruro de bendamustina en un recipiente y, despues de adicionar 7,6 g de etanol, disolviendo la mezcla con agitacion. En un recipiente separado, se pesaron 485,9 g de agua para inyeccion, y en la misma se disolvieron 3,41 g de manitol con agitacion. La mezcla de bendamustina/etanol se traslado a la solucion de manitol y la mezcla resultante se agito hasta que se hayan disueltos todos los componentes.
A continuacion, 4,5 ml de dicha solucion se envasaron en una botella de inyeccion con un volumen de 20 ml.
La solucion presentaba la siguiente composicion por cada botella de inyeccion:
25,56 mg de hidrocloruro de bendamustina
30,69 mg de manitol
68,4 mg de etanol
4,373 g de agua para inyeccion
(b) Liofilizacion
A continuacion, la solucion se liofilizo realizando las siguientes etapas una tras otra en un liofilizador de la marca Klee con una capacidad de superficie de colocacion de 0,6 m2:
1. Colocar la botella de inyeccion llenada sobre la superficie de colocacion pre-enfriada a +3 °C del liofilizador
2. Enfriar a -50 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,9 °C/min
3. Mantener a -50 °C durante 1 hora
4. Calentar a -15 °C a una velocidad de calentamiento de 1,2 °C/min
5. Mantener a -15°C durante 3 horas
6. Enfriar a -50 °C a una velocidad de enfriamiento de 1,2 °C/min
7. Mantener a -50 °C durante 2 horas
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8. Reducir la presion atmosferica a 0,28 mbar
9. Calentar a 0 °C a una velocidad de calentamiento de 0,42 °C/min
10. Mantener a 0 °C durante 18 horas
11. Reducir la presion atmosferica a 0,05 mbar
12. Calentar a +40 °C a una velocidad de calentamiento de 0,17 °C/min
13. Mantener a +40 °C durante 8 horas
14. Ventilar la camara de secado del liofilizador y enfriar a temperatura ambiente
15. Cerrar la botella de inyeccion a un ligero vacuo de 950 mbar
Las temperaturas citadas anteriormente a las que se somete la solucion durante el ciclo de liofilizacion se refieren a la temperatura correspondiente de la superficie de colocacion.
Con esto, el procedimiento entero tardo solo aproximadamente 41 horas. Se obtuvo un liofilizado blanco en polvo. Sus propiedades esenciales se han recopilado a continuacion.
(c) Propiedades esenciales
En primer lugar, se determino el tiempo necesario para reconstituir el liofilizado obtenido (tiempo de reconstitucion). A tal fin, al liofilizado se adicionaron 10 ml de agua para inyeccion. La mezcla se sacudio hasta obtener una solucion clara. Se determino el tiempo necesario para esto.
Ademas, se determino el contenido de agua residual (humedad residual). A tal fin, en primer lugar, al liofilizado se adicionaron 5 ml de metanol secado. La suspension obtenida se traslado a un titulador de Mettler Toledo, y se determino la humedad residual en % por medio de una titulacion segun el metodo Karl Fischer.
Las propiedades determinadas del liofilizado asf como la duracion del procedimiento de liofilizacion necesaria para su preparacion eran las siguientes:
Parametro
Resultado
Tiempo de reconstitucion
18 segundos
Humedad residual
0,66%
Duracion de procedimiento
aproximadamente 41 horas
Dichas propiedades demuestran que segun la invencion es posible preparar una composicion liofilizada que puede reconstituirse en menos de 20 segundos y ademas presenta una solo baja humedad residual a pesar de la duracion de procedimiento mas corta en comparacion con los procedimientos convencionales. Esto permite preparar rapidamente una solucion de inyeccion o infusion a partir de la composicion segun la invencion, cuya baja humedad residual promueve la estabilidad de la composicion segun la invencion frente a los procesos de degradacion hidrolfticos.
Ejemplo 2 - Composicion que contiene 100 mg de bendamustina
(a) Preparacion de la solucion
17,9 ml de la solucion preparada segun el ejemplo 1 se envasaron en una botella de inyeccion con un volumen de 50 ml. La solucion presentaba la siguiente composicion por cada botella de inyeccion:
101,67 mg de hidrocloruro de bendamustina
122.08 mg de manitol
272.08 mg de etanol
17,395 g de agua para inyeccion
(b) Liofilizacion
A continuacion, la solucion se liofilizo realizando las siguientes etapas una tras otra en un liofilizador de la marca
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1. Colocar la botella de inyeccion llenada sobre la superficie de colocacion pre-enfriada a +3 °C del liofilizador
2. Enfriar a -50 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,9 °C/min
3. Mantener a -50 °C durante 1 hora
4. Calentar a -15 °C a una velocidad de calentamiento de 1,2 °C/min
5. Mantener a -15°C durante 3 horas
6. Enfriar a -50 °C a una velocidad de enfriamiento de 1,2 °C/min
7. Mantener a -50 °C durante 3 horas
8. Reducir la presion atmosferica a 0,28 mbar
9. Calentar a 0 °C a una velocidad de calentamiento de 0,42 °C/min
10. Mantener a 0 °C durante 32 horas
11. Reducir la presion atmosferica a 0,05 mbar
12. Calentar a +40 °C a una velocidad de calentamiento de 0,17 °C/min
13. Mantener a +40 °C durante 4 horas
14. Ventilar la camara de secado del liofilizador y enfriar a temperatura ambiente
15. Cerrar la botella de inyeccion a un ligero vacuo de 950 mbar
Con esto, el procedimiento entero tardo solo aproximadamente 52 horas. Se obtuvo un segundo liofilizado blanco en polvo. Sus propiedades esenciales se han recopilado a continuacion.
(c) Propiedades esenciales
En primer lugar, se determino el tiempo necesario para reconstituir el liofilizado obtenido (tiempo de reconstitucion). A tal fin, se procedio igual que en el ejemplo 1. Se continuo igual que en el ejemplo 1 y se determino el contenido de agua residual (humedad residual).
Las propiedades determinadas del liofilizado asf como la duracion del procedimiento de liofilizacion necesaria para su preparacion eran las siguientes:
Parametro
Resultado
Tiempo de reconstitucion
17 segundos
Humedad residual
0,25%
Duracion de procedimiento
aproximadamente 52 horas
Dichas propiedades demuestran que esta composicion segun la invencion tambien podia reconstituirse en menos de 20 segundos y ademas presentaba una humedad residual solamente baja.

Claims (16)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de una composicion liofilizada que contiene bendamustina o una sal de la misma, en el que
    (a) se congela una solucion que contiene bendamustina o una sal de la misma a una primera temperatura de congelacion,
    (b) Opcionalmente,
    (b1) la solucion liofilizada se recuece a una temperatura comprendida entre -25 y -10 °C, y
    (b2) se congela a una segunda temperatura de congelacion que es inferior a la temperatura en (b1), y
    (c) la solucion liofilizada obtenida tras la etapa (a) o (b), se seca a una primera temperatura de secado comprendida entre -5 y +5 °C durante un periodo de por lo menos 10 horas, con el fin de preparar una composicion liofilizada.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que en la etapa (a), el enfriamiento a la primera temperatura de congelacion se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,6 y 1,2 °C/min.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en el que en la etapa (a), la primera temperatura de congelacion es de -40 °C o menos, preferentemente esta comprendida entre -40 °C y -55 °C, y de forma particularmente preferida, entre -40 °C y -50 °C.
  4. 4. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se lleva a cabo la etapa (b).
  5. 5. Procedimiento segun la reivindicacion 4, en el que en la etapa (b1), la solucion congelada se recuece durante un periodo de por lo menos 3 horas, preferentemente de por lo menos 4 horas, y de forma particularmente preferida de por lo menos 5 horas.
  6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 4 o 5, en el que en la etapa (b1), el calentamiento a la temperatura de recocido se lleva a cabo a una velocidad de calentamiento comprendida entre 0,9 y 1,5 °C/min.
  7. 7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 4 a 6, en el que en la etapa (b2), el enfriamiento a la segunda temperatura de congelacion se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,9 y 1,5 °C/min.
  8. 8. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en la etapa (c), la primera temperatura de secado esta comprendida entre -2 °C y +2 °C, y es preferentemente de 0 °C aproximadamente.
  9. 9. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que en la etapa (c), se lleva a cabo el secado durante un periodo de por lo menos 12 horas, en particular de por lo menos 14 horas, preferentemente de por lo menos 16 horas, y de forma particularmente preferida de por lo menos 18 horas.
  10. 10. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que en la etapa (c), el calentamiento a la primera temperatura de secado se lleva a cabo a una velocidad de calentamiento comprendida entre 0,38 y 0,46 °C/min.
  11. 11. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que
    (d) la composicion liofilizada obtenida tras la etapa (c) se continua secando a una segunda temperatura de secado comprendida entre +20 °C y +40 °C, preferentemente entre +30 °C y +40 °C, y de forma particularmente preferida de aproximadamente +40 °C.
  12. 12. Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que en la etapa (d), continua el secado durante por lo menos 6 horas, preferentemente durante por lo menos 8 horas, y de forma particularmente preferida durante por lo menos 12 horas.
  13. 13. Procedimiento segun la reivindicacion 11 o 12, en el que en la etapa (d), el calentamiento a la segunda temperatura de secado se lleva a cabo a una velocidad de calentamiento comprendida entre 0,10 y 0,25 °C/min.
  14. 14. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la solucion utilizada en la etapa (a) contiene por lo menos un alcohol, preferentemente etanol, propanol o terc.-butanol, y de forma particularmente preferida etanol.
  15. 15. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la solucion utilizada en la etapa (a) contiene por lo menos un monosacarido, un oligosacarido o alcohol de azucar, preferentemente sucrosa, dextrosa, maltosa,
    lactosa, sorbitol, glicina, manitol o dextrano, y de forma particularmente preferida manitol.
  16. 16. Composicion liofilizada que contiene bendamustina o una sal de la misma, en la que la composicion es obtenible mediante el procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 15.
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