KR20180115295A - 폴리쿼터늄을 함유하는 항미생물 조성물 - Google Patents

폴리쿼터늄을 함유하는 항미생물 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180115295A
KR20180115295A KR1020187026874A KR20187026874A KR20180115295A KR 20180115295 A KR20180115295 A KR 20180115295A KR 1020187026874 A KR1020187026874 A KR 1020187026874A KR 20187026874 A KR20187026874 A KR 20187026874A KR 20180115295 A KR20180115295 A KR 20180115295A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
solution
mmol
total
added
Prior art date
Application number
KR1020187026874A
Other languages
English (en)
Inventor
밍치 바이
케네스 티. 홀레바
Original Assignee
존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드 filed Critical 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드
Publication of KR20180115295A publication Critical patent/KR20180115295A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/02—Acyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A01N59/14—Boron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

본 발명은 개선된 보존 효능(preservative efficacy)을 제공하는 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 항진균 활성을 개선한 폴리쿼터늄 화합물 함유 조성물에 관한 것이다. 소정 실시 형태에서, 본 발명은 폴리쿼터늄 화합물, 폴리올 또는 폴리올 배합물, 보레이트 화합물, 및 전해질 및 영양소를 포함하는 항미생물 혼합물을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

Description

폴리쿼터늄을 함유하는 항미생물 조성물
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2016년 3월 4일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/303,939호의 앞선 출원일의 이득을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 개선된 보존 효능(preservative efficacy)을 제공하는 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 항진균 활성을 개선한 폴리쿼터늄 화합물 함유 조성물에 관한 것이다. 소정 실시 형태에서, 본 발명은 폴리쿼터늄 화합물, 폴리올 또는 폴리올 배합물, 보레이트 화합물, 및 전해질 및 영양소를 포함하는 항미생물 혼합물을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
안과용 용액은 눈으로 점안하기 위한 무균 용액으로, 이물질 및/또는 미생물이 없거나 실질적으로 없다. 소정 응용의 경우, 안과용 용액은 약제를 함유하지 않고, 단지 윤활, 눈물-대체, 및/또는 눈 세척 용액으로서만 사용된다. 안과용 용액은 또한 약리학적으로 활성인 성분을 함유할 수 있으며, 건성안, 알레르기, 눈 감염, 예컨대 핑크 아이(pink eye), 경미한 눈 자극 또는 결막염과 같은 환경과 관련된 안질환, 또는 녹내장과 같은 구조적으로 관련된 안질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 이들은 눈 검사 동안 환자의 동공을 확장하기 위한 산동제 조성물로서 검안사에 의해 진단적으로 사용될 수 있다.
감염원이 눈에 들어가는 것을 방지하기 위해서, 안과용 용액은 항미생물 특성을 갖고, 미사용시 그의 저장 용기 내에 그러한 용액을 적절하게 보존함으로써 항미생물 특성을 유지하는 것이 중요하다. 폴리쿼터늄 화합물은 개인 케어 산업에서 계면활성제로서 사용되는 다가양이온성 중합체이다. 일부는 항미생물 특성을 가지며, 안과용 및/또는 콘택트 렌즈 용액에서 보존제로서 유용하다.
특정 화합물 폴리쿼터늄-42를 포함한 폴리쿼터늄 화합물에 관한 문제는 강력한 항진균 유효성을 제공하는 그들의 제한된 능력이다. 따라서, 특히 아스페르길루스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis) 곰팡이에 대해 개선된 항진균 유효성을 갖는 안과용 용액으로서 유용한 조성물에 대한 필요성이 있다.
본 발명자들은 개선된 항진균 활성 및 전체 보존 효능을 갖는 조성물이 하기에 더 상세히 기술된 바와 같이 i) 폴리쿼터늄 화합물, ii) 선택적으로, 폴리올, iii) 보레이트 및 iv) 전해질 및 영양소를 포함하는 항미생물 혼합물을 배합함으로써 얻어질 수 있음을 알아내었다.
본 발명자들은 개선된 항진균 활성을 갖는 폴리쿼터늄 화합물 함유 조성물이 하기에 더 상세히 기술된 바와 같이 i) 폴리쿼터늄 화합물과, 단당류, 이당류, 이들의 이성질체 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 당류를 배합함으로써 얻어질 수 있음을 추가로 알아내었다.
본 발명의 조성물은 EP-B 기준 (하기에 정의됨)의 허용 기준을 만족시켜, 칸디다 알비칸스, 아스페르길루스 브라실리엔시스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균 미생물에 있어서, EP-B 기준에 따라 시험될 때 14일 후에 1 log 감소 이상의 log 감소를 나타내거나, 또는 선택적으로, EP-B 기준에 따라 시험될 때 14일 후에 2 (또는 약 2) log 감소 이상의 log 감소를 나타낸다.
본 발명은 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은
a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트; 및
c) 항미생물 혼합물로서,
i. 하나 이상의 영양소; 및
ii. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물을 포함한다.
추가로 본 발명은 건성안, 눈 알레르기 (예컨대, 식물 포자 [예를 들어, 꽃가루 또는 돼지풀])에 의해 야기됨)와 같은 안질환, 및 염소화 물, 먼지 또는 연기 입자에 의해 야기되는 것과 같은 경미한 눈 자극을 치료 또는 예방하기 위한 그러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 하기 제형을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a. 약 0.01% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.2% w/v의 혈관수축제;
b. 약 0.0015% w/v 내지 약 0.0036% w/v의 폴리쿼터늄 42;
c. 약 0.2% w/v 내지 약 1.2% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 400;
d. 약 0.2% w/v 내지 약 1.3% w/v의 글리세린;
e. 약 0.004% w/v 내지 약 0.6% w/v의 보레이트;
f. 약 0.05% w/v 내지 약 0.2% w/v의 락테이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
g. 약 0.003% w/v 내지 약 0.4% w/v, 선택적으로 0.003% 내지 약 0.04% w/v의 글루코스;
h. 약 0% w/v 내지 약 2.5% w/v 의 하이프로멜로스; 및
i. 물.
추가로 본 발명은 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은
a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물; 및
b) 약 0.002% w/v 내지 약 1% w/v의, 단당류, 이당류, 이들의 이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 당류를 포함한다.
추가로 본 발명은 소정 환경 또는 배지 (예컨대, 배양 배지; 조성물; 또는 조성물이 담긴 용기의 폐쇄 또는 개방된 환경으로서, 용기는 각각 밀폐 또는 개방되어 있는, 환경) 중에서 생존가능한 (또는 살아있는) 진균 유기체의 성장을 방지하거나 생존가능한 진균 유기체 (예컨대, 곰팡이 [예를 들어, 아스페르길루스 브라실리엔시스])의 수를 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
a.) i) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물; 및
ii) 약 0.002% w/v 내지 약 1% w/v의, 단당류, 이당류, 이들의 이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 당류를 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및
b.) 상기 조성물을 상기 환경 또는 배지에 투여하는 (또는 첨가하는) 단계를 포함한다.
추가로 본 발명은 액체 조성물의 전체 보존 효능을 개선하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트;
및
d) 항미생물 혼합물로서,
i. 하나 이상의 영양소; 및
ii. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물을 배합하는 단계를 포함한다.
또한, 추가로 본 발명은 액체 조성물의 항진균 활성을 개선하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트; 및
d) 항미생물 혼합물로서,
i. 하나 이상의 영양소; 및
ii. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물을 배합하는 단계를 포함한다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 폴리쿼터늄 화합물, 예컨대 폴리쿼터늄-42, 폴리올 화합물 (또는 폴리올 혼합물), 보레이트 화합물 및 항미생물 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 본 명세서에 기재된 본 발명의 단계, 본질적인 요소 및 제한뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 임의의 추가적인 또는 선택적인 성분, 구성요소 또는 제한을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 그로 본질적으로 이루어질 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" (및 그의 문법적 변형)은 "갖는" 또는 "구비하는"이라는 포괄적 의미로 사용되고, "단지 ~로 이루어진"이라는 배타적 의미로 사용되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형 용어 ("a" 및 "the")는 단수뿐만 아니라 복수도 포괄하는 것으로 이해된다.
달리 나타내지 않는 한, 인용된 모든 문헌은 관련된 부분에 있어서 본 명세서에 참고로 포함되며; 임의의 문헌의 인용은 그것이 본 발명에 대응하는 종래 기술임을 인정하는 것으로서 간주되어서는 안 된다. 더욱이, 본 명세서에 참고로 포함된 모든 문헌은 이들이 본 명세서와 모순되지 않는 정도로 본 명세서에 단지 포함될 뿐이다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 화합물 또는 요소 (또는 화합물들 또는 요소들의 군)의 부재 하에서 실시될 수 있다.
폴리쿼터늄 화합물
본 발명의 조성물은 폴리쿼터늄 화합물을 포함한다. 폴리쿼터늄은 개인 케어 산업에서 사용되는 몇몇 다가양이온성 중합체에 대한 화장품 성분 명칭을 위한 국제 명명법(International Nomenclature for Cosmetic Ingredients designation; INCI)이다. 이들 중합체는 중합체 중에 4차 암모늄 중심을 갖는다. INCI는 폴리쿼터늄 명칭으로 37개 이상의 상이한 중합체들을 승인하였다. 이들은 양이온성 분자이다. 일부는 항미생물 특성을 갖고, 컨디셔너, 샴푸, 헤어 무스, 헤어 스프레이, 모발 염색약(hair dye) 및 콘택트 렌즈 용액에서 특별한 응용을 갖는다. 상이한 중합체들은 단어 "폴리쿼터늄"에 뒤따르는 수치 값에 의해 구별된다. 수치는 그의 화학적 구조 때문이라기보다 오히려 그들이 등록된 순서로 할당된다. 더 일반적인 4차 암모늄 화합물 중 일부는 본 기술 분야에서 폴리쿼터늄으로서 일반적으로 지칭되는 것들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 중량 평균 분자량이 약 150 내지 약 15,000 달톤, 선택적으로 약 200 내지 약 13,500 달톤, 또는 선택적으로 약 250 내지 약 12,000 달톤인 하나 이상의 폴리쿼터늄 화합물(들)을 총 조성물의 약 0.0005% w/v 내지 약 0.1000% w/v, 또는 약 0.0010% w/v 내지 약 0.0200% w/v, 또는 약 0.0010% w/v 내지 약 0.0050% w/v의 수준으로 함유할 것이다.
적합한 폴리쿼터늄 화합물의 예에는 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-42 또는 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 실시 형태에서, 폴리쿼터늄 화합물은 폴리쿼터늄-42이다.
또한, 폴리쿼터늄-1은 1,4-다이클로로-2-부텐 및 N,N,N',N'-테트라메틸-2-부텐-1,4-다이아민을 갖는 에탄올, 2,2',2" -니트릴로트리스-, 중합체로서 공지된다. 폴리쿼터늄-10은 4차화된 하이드록시에틸 셀룰로스로서 또한 공지된다. 폴리쿼터늄-42는 폴리[옥시에틸렌(다이메틸이미노)에틸렌 (다이메틸이미노)에틸렌 다이클로라이드]로서 또한 공지된다.
보레이트
본 발명의 조성물은 또한 보레이트를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보레이트"는 붕산, 붕산의 염 및 다른 약제학적으로 허용되는 보레이트, 또는 이들의 조합을 지칭할 것이다. 적합한 보레이트에는 붕산; 알칼리 금속 염, 예컨대 붕산나트륨, 붕산칼륨; 알칼리 토금속 염, 예컨대 붕산칼슘, 붕산마그네슘; 전이 금속 염, 예컨대 붕산망간; 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
보레이트 화합물은 총 조성물의 약 0.004% w/v 내지 약 1.5% w/v, 선택적으로 약 0.01% w/v 내지 약 1.2% w/v, 또는 선택적으로 약 0.06% w/v 내지 약 1.0% w/v의 농도로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
항미생물 혼합물
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 영양소(들) 및 선택적으로 하나 이상의 전해질(들)을 포함하는 항미생물 혼합물을 포함한다.
본 발명의 항미생물 혼합물에 유용한 영양소에는 락테이트 염 (예컨대, 소듐 락테이트 또는 포타슘 락테이트), 포스페이트 염 (예컨대, 인산나트륨, 인산이나트륨 및 인산칼륨), 단당류 (예컨대, 글루코스, 프룩토스 또는 갈락토스), 이당류, 시트레이트 (예컨대, 시트르산, 소듐 시트레이트, 포타슘 시트레이트) 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
소정 실시 형태에서, 영양소는 락테이트, 글루코스 및 이들의 혼합물을 포함한다 (이로부터 선택되거나 이로 이루어진 군으로부터 선택된다). 본 발명자들은 글루코스가 항미생물 혼합물의 항진균 활성에 상당한 기여를 제공한다는 것을 관찰하였다. 락테이트는 항미생물 혼합물의 항진균 활성에 대한 그의 기여의 유의성에 관하여 글루코스 다음이다. 그리고, 소정 실시 형태에서, 글루코스와 배합될 때, 락테이트/글루코스 배합물은 글루코스 단독보다 더욱 더 높은 정도의 항진균 활성을 제공한다.
시트레이트, 아스코르브산 또는 글리신은 개별적으로는 항미생물 혼합물의 항진균 활성에 최소한으로 기여하는 것으로 관찰되었지만, 시트레이트, 락테이트 및 글리신의 배합물은 항미생물 혼합물에 대한 글루코스 또는 락테이트 각각의 항진균 기여를 개선하는 것으로 관찰되었으며, 글루코스 및 락테이트가 시트레이트, 아스코르브산 및 글리신과 배합될 때 가장 큰 개선이 관찰된 것으로 확인되었다.
소정 실시 형태에서, 항미생물 혼합물은 본 발명의 항미생물 혼합물에 유용한 전해질을 추가로 포함하며, 전해질에는 알칼리 토금속 염, 예컨대 알칼리 토금속 무기 염, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 예에는 칼륨 염 (예컨대, 염화칼륨 및 인산칼륨), 마그네슘 염 (예컨대, 염화마그네슘), 나트륨 염 (예컨대, 염화나트륨); 반대 음이온, 예컨대 클로라이드 및 이들의 혼합물이 포함된다.
소정 실시 형태에서, 영양소(들) 및 전해질(들)은, 본 발명의 조성물을 형성하기 위하여 혼입될 때, i) 본 발명의 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L, 선택적으로 약 2.0 mMol/L 내지 약 3.0 mMol/L, 또는 선택적으로 약 2.8 mMol/L 내지 약 3.0 mMol/L가 되도록; 그리고 혼입될 때, ii) 본 발명의 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 조성물의 약 20 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L, 선택적으로 약 30 mMol/L 내지 약 70 mMol/L, 또는 선택적으로 약 40 mMol/L 내지 약 60 mMol/L가 되도록 항미생물 혼합물에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상, 선택적으로 둘 이상, 선택적으로 셋 이상, 선택적으로 넷 이상의 영양소, 및 선택적으로, 하나 이상, 선택적으로 둘 이상, 선택적으로 셋 이상, 선택적으로 넷 이상의 전해질이 하기 A 및 B가 되도록 항미생물 혼합물에 존재한다:
A. 본 발명의 조성물 중의 총 영양소 농도는 하기 농도로 개별 영양소들을 포함함:
i) 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 10.0 mMol/L, 선택적으로 약 1.0 mMol/L 내지 약 6.0 mMol/L; 또는 선택적으로 2.0 mMol/L 내지 약 3.0 mMol/L의 락테이트 농도;
ii) 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 0.5 mMol/L, 선택적으로 약 0.01 mMol/L 내지 약 0.10 mMol/L; 또는 선택적으로 0.025 mMol/L 내지 약 0.050 mMol/L의 시트레이트 농도;
iii) 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 10 mMol/L, 선택적으로 약 1 mMol/L 내지 약 5 mMol/L; 또는 선택적으로 1.5 mMol/L 내지 약 2.5 mMol/L의 포스페이트 농도;
iv) 총 조성물의 약 0.1 mMol/L 내지 약 25 mMol/L, 선택적으로 약 0.1 mMol/L 내지 약 10 mMol/L; 또는 선택적으로 0.1 mMol/L 내지 약 0.4 mMol/L의 글루코스 농도;
및
B. 선택적으로, 본 발명의 총 조성물 중의 총 전해질 농도는 하기 농도로 개별 전해질들을 포함함:
i) 총 조성물의 약 24 mMol/L 내지 약 28 mMol/L의 칼륨 농도;
ii) 총 조성물의 약 5 mMol/L 내지 약 10 mMol/L의 나트륨 농도;
iii) 총 조성물의 약 0.50 mMol/L 내지 약 0.80 mMol/L의 마그네슘 농도;
iv) 총 조성물의 약 23 mMol/L 내지 약 28 mMol/L의 클로라이드 농도.
소정 실시 형태에서, 아스코르브산은 총 조성물의 0.001% w/v를 초과하지 않는 농도로, 선택적으로 약 0.00002% w/v 내지 약 0.0001% w/v, 또는 선택적으로 약 0.00001% w/v 내지 약 0.00002% w/v로 존재한다.
소정 실시 형태에서, 항미생물 혼합물에는 칼슘, 바이카르보네이트, 저분자량 아미노산 및/또는 아연 이온이 없거나, 또는 실질적으로 없다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 없는"은 1% (또는 약 1%) 미만, 선택적으로 0.1% (또는 약 0.1%) 미만, 선택적으로 0.01% (또는 약 0.01%) 미만, 선택적으로 0.001% (또는 약 0.0.001%) 미만, 또는 선택적으로 0.0001% (또는 약 0.0001%) 미만의 농도를 의미한다. 저분자량 아미노산의 예에는 L-알라닌, β-알라닌, α-아미노아디프산, α-아미노부티르산, γ-아미노부티르산, α-아미노아이소부티르산, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시트룰린, 크레아틴, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 시스테인, 류신, 라이신, 노르류신, 오르니틴, 페닐알라닌, 포스포세린, 사르코신, 트레오닌 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
소정 실시 형태에서, 글리신은 총 조성물의 0.0010% w/v를 초과하지 않는 농도로, 선택적으로 약 0.00001% w/v 내지 약 0.0002% w/v, 또는 선택적으로 약 0.00002% w/v 내지 약 0.0001% w/v로 존재한다.
본 발명자들은 단당류 및 이당류, 예컨대 글루코스가 폴리쿼터늄 화합물, 예컨대 폴리쿼터늄 42의 항진균 활성을 실제로 개선한다는 것을 추가로 관찰하였다. 이는, 글루코스 한천 배지가 보존 효능 시험에서 이용률을 위하여 진균을 전배양(preculture)하도록 지시되어 있기 때문에 의외이다.
단독으로 또는 항미생물 혼합물의 일부로서, 폴리쿼터늄 화합물과 함께 사용하기에 적합한 단당류에는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 이들의 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다 (또는 이로부터 선택되거나 이로 이루어진 군으로부터 선택된다).
단독으로 또는 항미생물 혼합물의 일부로서, 폴리쿼터늄 화합물과 함께 사용하기에 적합한 이당류에는 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토스, α,α-트레할로스, β,β-트레할로스, α,β-트레할로스, 셀로비오스, 키토비오스, 코지비오스, 니게로스, 아이소말토스, 소포로스, 라미나리비오스, 겐티오비오스, 투라노스, 말툴로스, 팔라티노스, 겐티오비울로스, 만노비오스, 멜리비오스, 멜리비울로스, 루티노스, 루티눌로스, 자일로비오스, 이들의 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다 (또는 이로부터 선택되거나 이로 이루어진 군으로부터 선택된다).
소정 실시 형태에서, 단당류 및/또는 이당류는 총 조성물의 약 0.002% w/v 내지 1% (또는 약 1%) w/v의 농도로, 선택적으로 약 0.002% w/v 내지 약 0.8% w/v로, 또는 선택적으로 약 0.003% w/v 내지 약 0.4% w/v로, 폴리쿼터늄 화합물을 함유하는 조성물에 존재한다.
폴리올
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 폴리올 또는 폴리올 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 약제학적으로 활성인 화합물과 같은 추가적인 성분의 존재는 폴리올 또는 폴리올 배합물의 첨가를 필요로 할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "폴리올"은 적어도 2개의 -OH 기를 갖는 임의의 화합물을 지칭할 것이다. 폴리올은, 생성되는 복합체가 수용성이고 약제학적으로 허용되는 한, 선형 또는 환형, 치환 또는 비치환되거나, 또는 이들의 조합일 수 있다. 그러한 폴리올 화합물에는 당, 당 알코올, 당산(sugar acid), 우론산 및 이들의 혼합물이 포함된다. 소정 실시 형태에서, 폴리올은 당, 당 알코올 및 당산이며, 이에는 만니톨, 글리세린 (글리세롤), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 폴리올은 폴리소르베이트 80, 만니톨, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 혼합물이다. 소정 실시 형태에서, 폴리올은 글리세린이다. 다른 실시 형태에서, 폴리올은 폴리올 배합물, 예컨대 글리세린 및 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 및 소르비톨의 배합물이다.
폴리올 (또는 이의 배합물)은 선택적으로 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v, 선택적으로 약 0.2% w/v 내지 약 1.7% w/v, 또는 선택적으로 약 0.4% w/v 내지 약 1.5% w/v의 농도로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
보존 유효성 시험
본 발명의 조성물은 유럽 약전(EUROPEAN PHARMACOPOEIA) 8.0 (유럽 약전 8.0, 5.1.3. Efficacy of Antimicrobial Preservation) (이하, "EP-B 기준"으로 지칭됨)에 기재된 바와 같은 보존 효능 시험의 요건을 만족시킨다. EP-B 기준은, 세균 (스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa))의 생존가능한 세포 카운트의 경우 24시간째에 초기에 계산된 카운트로부터 적어도 1.0 log 감소, 이전 측정값으로부터 7일째에 적어도 3.0 log 감소 및 28일째에 이전 측정값으로부터 0.5 log 이하의 증가 (즉, 증가 없음), 그리고 진균 (칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스페르길루스 브라실리엔시스)의 생존가능한 세포 카운트의 경우 14일째에 초기 계산된 카운트로부터 적어도 1.0 log 감소 및 28일째에 이전 측정값으로부터의 증가 없음일 것을 필요로 한다. EP-B 기준의 만족 기준이 표 A에 요약되어 있다.
[표 A]
Figure pct00001
유럽 약전 8.0에 기재된 보존 효능 시험의 조작 방법은 조작 단계 (i) 내지 (v) (하기) 및 시험 미생물로서의 하기의 세균을 포함한다:
1. 슈도모나스 아에루기노사: (세균; ATCC 9027; NCIMB 8626; CIP 82.118)
2. 스타필로콕쿠스 아우레우스: (세균; ATCC 6538; NCTC 10788)
3. 칸디다 알비칸스: (효모; ATCC10231; NCPF 3179; IP 48.72)
4. 아스페르길루스 브라실리엔시스: (곰팡이; ATCC 16404; IMI 1490076; IP 1431.83)
필요한 경우, 미생물, 예컨대 에스케리키아 콜라이 등이 시험 미생물로서 첨가될 수 있다.
(i) 시험에 사용되는 상기 언급된 5 종류의 미생물 균주를 사면(slant) 한천 배지의 표면 상에 접종하고 전배양한다. 전배양용 한천 배지로서, 카제인 대두 분해 한천 배지가 세균에 사용되고, 사부로(Sabouraud) 글루코스 한천 배지가 진균에 사용된다. 세균은 30 내지 35℃에서 18 내지 24시간 동안 전배양하고, 칸디다 알비칸스는 20 내지 25℃에서 40 내지 48시간 동안 전배양하고, 아스페르길루스 브라실리엔시스는 20 내지 25℃에서 1주 동안 또는 우수한 포자형성이 달성될 때까지 전배양된다.
(ii) 세균 배양물 및 C. 알비칸스 배양물을 9 g/L의 염화나트륨 R을 함유하는 무균 현탁 유체를 사용하여 수집하여, 미생물 카운트를 밀리리터당 약 108개의 미생물로 조절한다. A. 브라실리엔시스 배양물을 수집하기 위하여, 9 g/L의 염화나트륨 R 및 0.5 g/L의 폴리소르베이트 80을 함유하는 무균 현탁 유체를 사용하여, 미생물 카운트를 밀리리터당 약 108개의 미생물로 조절한다.
(iii) 수집된 배양 현탁액(ii)의 적합한 샘플을 취출하고, 각각의 현탁액 중의 밀리리터당 콜로니-형성 단위의 수를 플레이트 카운트(plated count) 또는 막 여과에 의해 결정한다. 이 값은 접종 미생물 카운트 및 시험을 위한 기저선을 결정하는 역할을 한다.
(iv) 시험하려는 조성물의 샘플을 기밀 밀봉된 수용 베셀(vessel) 위에 놓여진 0.22 마이크로미터 무균 필터 (예컨대, 듀라포어(Durapore)® 필터 (폴리비닐리덴 플루오라이드)가 담긴 무균 컵 내로 옮긴다. 실험실 진공 펌프 (예컨대, GAST 비윤활 펌프)를 사용하여, 수용 용기 내의 무균 공기 필터 개구를 통해 대략 250 mmHg의 차압 진공을 인가하여, 무균 필터를 통해 무균 수용 베셀 내로 샘플 조성물을 옮긴다.
(v) 여과된 조성물의 샘플(iv)을 별개의 무균 용기에 분배한다. 샘플 조성물에 105 내지 106개 세포/mL의 (ii)의 시험 미생물을 접종하고 (균일하게) 완전히 혼합하여 혼합된 샘플을 제조한다. 혼합된 샘플을 광으로부터 보호하면서 20 내지 25℃에서 보존한다 ((i)의 접종 현탁액의 부피는 샘플 조성물의 부피의 1%를 초과하지 않아야 한다).
(vi) 보존의 시작 시점부터 24시간 동안 (v)의 혼합된 샘플의 보존 후에, 적합한 샘플을 "제로" 시간 (24시간 보존 기간 후)에 그리고 평가되는 미생물에 따라 이후에 적절한 간격으로 각각의 용기로부터 취출하고, 각각의 혼합된 샘플 중의 밀리리터당 콜로니-형성 단위의 수를 플레이트 카운트 또는 막 여과에 의해 결정한다. (샘플 조성물의 잔류 항미생물 활성은 희석, 여과 또는 특정 불활성화제의 사용에 의해 없애야 한다.)
상기 언급된 (i) 내지 (vi)의 조작 후에, 혼합된 용액 중의 상기 언급된 모든 세균 (스타필로콕쿠스 아우레우스, 에스케리키아 콜라이 및 슈도모나스 아에루기노사)의 생존가능한 세포 카운트가 접종 후 24시간째에 1 log 이상 감소되고, 접종 후 7일째에 3 log 이상 감소되고, 접종 후 28일째에 접종 후 7일째의 수준으로부터 증가하지 않으며, 진균 (칸디다 알비칸스 및 아스페르길루스 브라실리엔시스)의 생존가능한 세포 카운트가 접종 후 14일째에 1 log 이상 감소되고, 접종 후 28일째에 접종 후 14일의 수준으로부터 증가하지 않을 때, EP-B 기준 보존 효능 시험의 기준은 만족된다.
선택적인 성분
본 발명의 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가의 부형제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 통상 사용되는 부형제에는 점활제(demulcent), 장성제(tonicity agent), 보존제, 킬레이트제, (본 발명의 유기산 이외에 그리고 이와 더불어) 완충제, 및 계면활성제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 부형제는 가용화제, 안정화제, 안락-향상제(comfort-enhancing agent), 중합체, 연화제, (본 발명의 유기산 이외에 그리고 이와 더불어) pH-조절제, 및/또는 윤활제를 포함한다. 물, 물과 수혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 0.5% 내지 5% 비독성 수용성 중합체를 포함하는 식물성 오일 또는 광유, 천연 생성물, 예컨대 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분, 및 또한 다른 합성 생성물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 바람직하게는 가교결합된 폴리아크릴산 및 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 사용되는 점활제 또는 진정제(soothing agent)에는 셀룰로스 유도체 (그러한 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이프로멜로스 또는 이들의 혼합물), 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400은 점활제이다. 소정 실시 형태에서, 글리세린은, 장성 조절제(tonicity adjusting agent)로서의 그의 사용에 더하여, 점활제로도 작용할 수 있다.
적합한 장성 조절제에는 만니톨, 염화나트륨, 글리세린 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 완충제에는 포스페이트, 보레이트, 아세테이트 등, 및 아미노 알코올, 예컨대 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (AMP), 상기 언급된 임의의 작용제의 염 및 상기 언급된 임의의 작용제의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 계면활성제에는 이온성 및 비이온성 계면활성제 (비록 비이온성 계면활성제가 바람직하지만), RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르, 예컨대 프로콜(Procol)® CS20, 폴록사머, 예컨대 플루로닉(Pluronic)® F68, 및 블록 공중합체, 예컨대 2007년 12월 10일자로 출원되고 발명의 명칭이 "Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions"인 미국 특허 출원 공개 제2008/0138310호 (이는 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시부틸렌) 화합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 대상의 눈에 적용하기에 안과적으로 적합하다. 용어 "수성"은 부형제가 약 50 중량% 초과, 선택적으로 약 75 중량% 초과, 또는 선택적으로 약 90 중량% 초과의 물인 수성 제형을 전형적으로 나타낸다. 이러한 점적제(drop)는 단회 투여 앰풀로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 무균이어서 제형의 살미생물 또는 정세균(bacteriostatic)/정진균(fungistatic) 성분을 불필요하게 만들 수 있다. 대안적으로, 점적제는 다중 투여 병으로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 그것이 전달될 때 조성물로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치, 예컨대 당업계에 공지된 장치를 포함할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 증발 및/또는 질병에 의해 유발되는 눈물의 임의의 고장성과 싸우기 위해 등장성 또는 약한 저장성이다. 이는 제형의 삼투질 농도(osmolality)를 약 210 내지 320 밀리오스몰/킬로그램 (mOsm/㎏)의 수준으로 만드는 장성제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 삼투질 농도가 220 내지 320 mOsm/㎏의 범위, 또는 선택적으로 삼투질 농도가 235 내지 300 mOsm/㎏의 범위이다. 안과용 조성물은 일반적으로 무균 수용액으로서 제형화될 것이다.
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 활성인 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 그러한 화합물에는 녹내장 치료제, 진통제, 항염증제, 혈관수축제, 건성안 완화제 및 항알레르기 약제, 및 항감염제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다 (또는 이로부터 선택되거나 이로 이루어진 군으로부터 선택된다). 약제학적으로 활성인 화합물의 더 구체적인 예에는 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 카르본산 안하이드라제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 프로스타글란딘; 도파민성 길항제; 수술 후 항고혈압제, 예컨대 파라-아미노 클로니딘 (아프라클로니딘) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 항감염제, 예컨대 시프로플록사신, 목시플록사신, 토브라마이신 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 비스테이로드성 및 스테로이드성 항염증제, 예컨대 나프록센, 다이클로페낙, 네파페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라하이드로코르티솔, 덱사메타손 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 건성안 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 PDE4 억제제; 혈관수축제, 예컨대 테트라하이드로졸린, 나파졸린, 옥시메타졸린, 에페드린, 페닐에프린 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 항알레르기 약제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 H1/H4 억제제, H4 억제제, 올로파타딘; 및 건성안 완화제, 예컨대 타마린드 종자 추출물, 하이알루론산 및 한천 검 (고성능 한천 검을 포함함); 또는 상기 언급된 활성제들 또는 활성제 카테고리들 중 임의의 것의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 제형에 포함되는 성분들의 농도는 다양할 수 있는 것으로 고려된다. 당업자는 주어진 제형에서 성분들의 첨가, 치환 및/또는 제거에 따라 농도가 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 상기 조성물이 약 5.0의 pH로부터 약 8.0의 pH를, 선택적으로 약 6.5의 pH로부터 약 8.0의 pH를 유지하도록 완충제를 사용하여 완충된다. 제형이 적용되거나 투여되는 조직에 부합하는 생리학적 pH를 갖는 국소 제형 (상기 언급된 바와 같은 특정 국소 안과용 제형)이 바람직하다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 점안 용액, 눈 세척 용액, 콘택트 렌즈 윤활 및/또는 재습윤 용액, 스프레이, 미스트 또는 조성물을 눈에 투여하는 임의의 다른 방식의 형태이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 매주 1회, 5일마다 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회, 매일 5회, 매일 6회, 매일 8회, 매시간, 또는 더 높은 빈도를 포함하는 임의의 투여 빈도로 투여하도록 제형화된다. 또한, 그러한 투여 빈도는 사용자의 치료 필요성에 따라 다양한 지속기간 동안 유지된다. 특정 치료 계획의 지속기간은 1회 투여로부터 수 개월 또는 수 년 동안 연장되는 계획까지 다양할 수 있다. 당업자는 특정 적응증에 대한 치료 계획을 결정하는 데 익숙할 것이다.
실시예
하기 실시예에서 설명되는 바와 같은 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물의 구체적인 실시 형태를 예시하지만, 그를 제한하고자 하지는 않는다. 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 당업자에 의해 다른 변형이 행해질 수 있다.
[표 1]
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 1A 내지 실시예 6D의 경우:
테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드는 피씨에이에스(PCAS) (핀란드 투르쿠 소재)에 의해 공급되었다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테(Clariant Produkte) (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급되었다. 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 게엠베하(Emery Oleochemicals GmbH) (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급되었다. 하이프로멜로스 E3 2910 및 하이프로멜로스 E4M은 다우 케미칼(DOW CHEMICAL) (미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급되었다. 붕산은 메르크 카게아아(Merck KGaA) (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 붕산나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 인산이나트륨은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 시트레이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화칼륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화나트륨은 칼딕(Caldic) (독일 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 락테이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 소듐 락테이트 (50% 수용액)로서 공급되었다. 염화마그네슘은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 글루코스는 로케뜨 프레르(Roquette Freres) (프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급되었다. 글리신은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠(DSM NUTRITIONAL Products) (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼(DSM BIOMEDICAL) (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다.
용액 1A의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기 내에, 단계 2의 1.0 g의 용액을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다.
5. 단계 4의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 0.57 g의 소듐 락테이트 및 5.0 g의 글리세린.
6. 단계 5의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 1.5 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
8. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
9. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 1B의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기 내에, 2.0 g의 하이프로멜로스 E3 2910을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다. 모든 하이프로멜로스 E3 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에 11.2 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 2.5 g의 글리세린을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 1.0 g의 단계 2의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 및 0.56 g의 소듐 락테이트.
8. 단계 7의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
9. 단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 1.2 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
10. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
11. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 1C의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기 내에, 3.6 g의 하이프로멜로스 E4M 2910을 혼합하면서 80℃ 내지 85℃의 온도에서 800 g의 물에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료될 때, 모든 하이프로멜로스 E4M 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 80℃ 내지 85℃의 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액으로부터 열을 제거하고, 혼합하면서 용액이 주위 온도 (20℃ 내지 30℃)로 냉각되게 한다.
6. 단계 5의 용액에 11.2 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 2.5 g의 글리세린을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
7. 단계 6의 용액에 1.0 g의 단계 2의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
8. 단계 7의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 및 0.56 g의 소듐 락테이트.
9. 단계 8의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
10. 단계 9의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 1.2 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
11. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
12. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 1D의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기 내에, 2.0 g의 하이프로멜로스 E3 2910을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다. 모든 하이프로멜로스 E3 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에 11.2 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 2.5 g의 글리세린을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 1.0 g의 단계 2의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 및 0.56 g의 소듐 락테이트.
8. 단계 7의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
9. 단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.60 g의 붕산나트륨, 1.2 g의 염화나트륨 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
10. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
11. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
[표 2]
Figure pct00005
실시예 2A 및 실시예 2B의 경우:
테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드는 피씨에이에스 (핀란드 투르쿠 소재)에 의해 공급되었다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급되었다. 폴리소르베이트 80 및 프로필렌 글리콜은 스펙트럼(Spectrum) (미국 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)는 다우 케미칼 (미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급되었다. 붕산은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 붕산나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 인산이나트륨은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 시트레이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화칼륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화나트륨은 칼딕 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 락테이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 소듐 락테이트 (50% 수용액)로서 공급되었다. 염화마그네슘은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 글루코스는 로케뜨 프레르 (프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급되었다. 글리신은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다.
용액 2A의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기 내에, 6.0 g의 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다. 모든 소듐 카르복시메틸셀룰로스가 완전히 분산되고 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에 4.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 3.0 g의 프로필렌 글리콜을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 및 0.56 g의 소듐 락테이트.
8. 단계 7의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
9. 단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 1.0 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
10. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
11. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 2B의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기 내에, 6.0 g의 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다. 모든 소듐 카르복시메틸셀룰로스가 완전히 분산되고 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에 10.0 g의 폴리소르베이트 80을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 및 0.56 g의 소듐 락테이트.
8. 단계 7의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
9. 단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 2.6 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
10. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
11. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
[표 3]
Figure pct00006
실시예 3A 내지 실시예 3E의 경우:
테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드는 피씨에이에스 (핀란드 투르쿠 소재)에 의해 공급될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다. 나파졸린 하이드로클로라이드는 로바 파인케미(LOBA Feinchemie) (오스트리아 피샤멘트 소재)에 의해 공급되었다. 페니라민 말레에이트는 콩고 케미칼 컴퍼니(Kongo Chemical Company) (일본 도야마 소재)에 의해 공급되었다. 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 게엠베하 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다. 폴리소르베이트 80 및 프로필렌 글리콜은 스펙트럼 (미국 소재)에 의해 공급될 수 있다. 하이프로멜로스 E4M은 다우 케미칼 (미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급될 수 있다. 붕산은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 붕산나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 인산이나트륨은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 소듐 시트레이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 염화칼륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 염화나트륨은 칼딕 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다. 소듐 락테이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 소듐 락테이트 (50% 수용액)로서 공급될 수 있다. 염화마그네슘은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 글루코스는 로케뜨 프레르 (프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급될 수 있다. 글리신은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급될 수 있다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급될 수 있다.
용액 3A의 제조 절차는 하기와 같다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가한다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
2. 단계 1의 용액에 0.01 g의 아스코르브산을 첨가한다. 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 추가 4.09 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 별도의 용기 내에, 3.6 g의 하이프로멜로스 E4M 2910을 혼합하면서 80℃ 내지 85℃의 온도에서 800 g의 물에 서서히 첨가한다. 첨가가 완료될 때, 모든 하이프로멜로스 E4M 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 80℃ 내지 85℃의 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합한다.
5. 단계 4의 용액으로부터 열을 제거하고, 혼합하면서 용액이 주위 온도 (20℃ 내지 30℃)로 냉각되게 한다.
6. 단계 5의 용액에 2.5 g의 글리세린을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
7. 단계 6의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
8. 단계 7의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.27 g의 인산이나트륨 및 0.56 g의 소듐 락테이트.
9. 단계 8의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
10. 단계 9의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 1.2 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
11. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
12. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
상기 용액은 보존 효능에 대한 EP-B 요건을 만족시킬 것으로 예상된다.
용액 3B의 제조 절차는 하기와 같다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가한다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가한다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 별도의 용기 내에, 6.0 g의 폴리소르베이트 80 및 3.0 g의 프로필렌 글리콜을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
5. 단계 4의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
6. 단계 5의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.27 g의 인산이나트륨, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 및 0.56 g의 소듐 락테이트.
7. 단계 6의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
8. 단계 7의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
9. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
10. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
상기 용액은 보존 효능에 대한 EP-B 요건을 만족시킬 것으로 예상된다.
용액 3C의 제조 절차는 하기와 같다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가한다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가한다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 별도의 용기 내에, 3.6 g의 하이프로멜로스 E4M 2910을 혼합하면서 80℃ 내지 85℃의 온도에서 800 g의 물에 서서히 첨가한다. 첨가가 완료될 때, 모든 하이프로멜로스 E4M 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 80℃ 내지 85℃의 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합한다.
5. 단계 4의 용액으로부터 열을 제거하고, 혼합하면서 용액이 주위 온도 (20℃ 내지 30℃)로 냉각되게 한다.
6. 단계 5의 용액에 2.5 g의 글리세린을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
7. 단계 6의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
8. 단계 7의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 및 0.04 g의 글루코스.
9. 단계 8의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
10. 단계 9의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 1.2 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
11. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
12. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
상기 용액은 보존 효능에 대한 EP-B 요건을 만족시킬 것으로 예상된다.
용액 3D의 제조 절차는 하기와 같다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가한다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가한다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 별도의 용기 내에, 2.0 g의 하이프로멜로스 E4M 2910을 혼합하면서 80℃ 내지 85℃의 온도에서 800 g의 물에 서서히 첨가한다. 첨가가 완료될 때, 모든 하이프로멜로스 E4M 2910이 완전히 용해될 때까지 80℃ 내지 85℃의 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합한다.
5. 단계 4의 용액으로부터 열을 제거하고, 혼합하면서 용액이 주위 온도 (20℃ 내지 30℃)로 냉각되게 한다.
6. 단계 5의 용액에 11.2 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 2.5 g의 글리세린을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
7. 단계 6의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
8. 단계 7의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스 및 0.56 g의 소듐 락테이트.
9. 단계 8의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
10. 단계 9의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.60 g의 붕산나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
11. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
12. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
여과된 용액은 보존 효능에 대한 EP-B 요건을 만족시킬 것으로 예상된다.
용액 3E의 제조 절차는 하기와 같다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가한다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가한다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 별도의 용기 내에, 11.2 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 3.0 g의 프로필렌 글리콜을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 분산되고 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
6. 단계 5의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 및 0.57 g의 소듐 락테이트.
7. 단계 6의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
8. 단계 7의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.25 g의 나파졸린 하이드로클로라이드, 3.0 g의 페니라민 말레에이트, 3.0 g의 염화나트륨 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
9. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
10. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
여과된 용액은 보존 효능에 대한 EP-B 요건을 만족시킬 것으로 예상된다.
[표 4]
Figure pct00007
실시예 4A 내지 실시예 4C의 경우:
테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드는 피씨에이에스 (핀란드 투르쿠 소재)에 의해 공급되었다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급되었다. 포비돈은 바스프(BASF) (독일 루트비히스하펜 소재)에 의해 공급되었다. 덱스트란 70은 파르마코스모스(Pharmacosmos) (독일 홀백 소재)에 의해 공급되었다. 붕산은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 붕산나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 인산이나트륨은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 시트레이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화칼륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화나트륨은 칼딕 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 락테이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 소듐 락테이트 (50% 수용액)로서 공급되었다. 염화마그네슘은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 글루코스는 로케뜨 프레르 (프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급되었다. 글리신은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다.
용액 4A의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 적합한 크기의 용기 내에, 11.4 g의 붕산을 950 g의 정제수에 첨가하였는데, 이는, 혼합 및 용해될 시간을 허용하면서 행하였다.
2. 단계 2의 용액에 1.0 g의 에데테이트 다이소듐 및 0.9 g의 붕산나트륨을 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 혼합되고 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다.
3. 단계 2의 용액에 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 2.65 g의 염화나트륨, 및 0.12 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액을 첨가하였다.
4. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
5. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 4B의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 적합한 크기의 용기 내에, 10.0 g의 포비돈을 계속 혼합하면서 950 g의 정제수에 서서히 첨가하였다. 용액을 혼합하여 포비돈을 완전히 용해시켰다.
2. 단계 1의 용액에 11.2 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 1.0 g의 덱스트란 70을 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 혼합되고 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다.
3. 단계 2의 용액에 10.4 g의 붕산을 혼합하면서 첨가하고, 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
4. 단계 3의 용액에 1.0 g의 에데테이트 다이소듐 및 0.9 g의 붕산나트륨을 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다.
5. 단계 4에서의 용액에 0.5 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 1.8 g의 염화나트륨, 및 0.12 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액을 첨가하였다.
6. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
7. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 4C의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기 내에, 단계 2의 1.0 g의 용액을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다.
5. 단계 4의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 0.56 g의 소듐 락테이트.
6. 단계 5의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 2.8 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
8. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
9. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
[표 5]
Figure pct00008
실시예 5A 내지 실시예 5C의 경우:
테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드는 피씨에이에스 (핀란드 투르쿠 소재)에 의해 공급될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다. 포비돈은 바스프 (독일 루트비히스하펜 소재)에 의해 공급될 수 있다. 덱스트란 70은 파르마코스모스 (독일 홀백 소재)에 의해 공급될 수 있다. 붕산은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 붕산나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 다이소듐 에데테이트는 메르크 에스엘(Merck SL) (스페인 바르셀로나 소재)에 의해 공급되었다. 염화아연 (64% 수용액)을 마그네슘 프로덕츠 인크(Magnesium Products Inc) (미국 오클라호마주 털사 소재)에 의해 공급되었다.염화나트륨은 칼딕 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급되었다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다.
용액 5A의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 적합한 크기의 용기 내에, 10.0 g의 포비돈을 계속 혼합하면서 950 g의 정제수에 서서히 첨가하였다. 용액을 혼합하여 포비돈을 완전히 용해시켰다.
2. 단계 1의 용액에 11.3 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 1.0 g의 덱스트란 70을 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 혼합되고 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다.
3. 단계 2의 용액에 6.0 g의 붕산을 혼합하면서 첨가하고, 이 용액을 용해될 때까지 혼합하였다.
4. 단계 3의 용액에 1.0 g의 에데테이트 다이소듐 및 0.95 g의 붕산나트륨을 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다.
5. 단계 4에서의 용액에 0.5 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 3.0 g의 염화나트륨, 0.16 g의 염화아연 용액, 0.1 g의 아스코르브산 및 0.15 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액을 첨가하였다.
6. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
7. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
실시예 5B의 경우:
테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드는 피씨에이에스 (핀란드 투르쿠 소재)에 의해 공급될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다. 프로필렌 글리콜은 스펙트럼 케미칼스(Spectrum Chemicals) (미국 소재)에 의해 공급될 수 있다. 덱스트란 70은 파르마코스모스 (독일 홀백 소재)에 의해 공급될 수 있다. 붕산은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 붕산나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 인산이나트륨은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 다이소듐 에데테이트는 메르크 에스엘 (스페인 바르셀로나 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 시트레이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 염화아연 (64% 수용액)을 마그네슘 프로덕츠 인크 (미국 오클라호마주 털사 소재)에 의해 공급되었다. 염화칼륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 소듐 락테이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 소듐 락테이트 (50% 수용액)로서 공급될 수 있다. 염화마그네슘은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 글루코스는 로케뜨 프레르 (프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급될 수 있다. 글리신은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다.
용액 5B의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 단계 1의 용액에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기 내에, 10.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 3.0 g의 프로필렌 글리콜을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다. 두 성분 모두가 완전히 분산되고 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 1.0 g의 덱스트란 70을 서서히 첨가하였다. 용액을 혼합되게 하여 덱스트란 70을 완전히 분산시키고 용해시켰다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.80 g의 염화칼륨, 0.04 g의 글루코스, 및 0.57 g의 소듐 락테이트.
8. 단계 7의 용액에, 5.2 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
9. 단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 1.0 gram 다이소듐 에데테이트, 0.60 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 0.16 g의 염화아연 용액, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
10. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
11. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
실시예 5C의 경우:
테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드는 피씨에이에스 (핀란드 투르쿠 소재)에 의해 공급될 수 있다. 하이프로멜로스 E4M은 다우 케미칼 (미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다. 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 게엠베하 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다. 붕산은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 붕산나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 인산이나트륨은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 다이소듐 에데테이트는 메르크 에스엘 (스페인 바르셀로나 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 시트레이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 황산아연 7수화물은 아벤터 퍼포먼스 머티리얼스(Aventor Performance Materials) (미국 뉴저지주 필립스버그 소재) 마그네슘 프로덕츠 인크 (미국 오클라호마주 털사 소재)에 의해 공급되었다. 염화칼륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 소듐 락테이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 소듐 락테이트 (50% 수용액)로서 공급될 수 있다. 염화마그네슘은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 글루코스는 로케뜨 프레르 (프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급될 수 있다. 글리신은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다.
용액 5C의 제조 절차는 하기와 같다:
1. 250 ml 비커에 95 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 단계 1의 용액에 0.2 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가한다. 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 추가 4.09 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 별도의 용기 내에, 3.54 g의 하이프로멜로스 E4M 2910을 혼합하면서 80℃ 내지 85℃의 온도에서 800 g의 물에 서서히 첨가한다. 첨가가 완료될 때, 모든 하이프로멜로스 E4M 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 80℃ 내지 85℃의 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합한다.
5. 단계 4의 용액으로부터 열을 제거하고, 혼합하면서 용액이 주위 온도 (20℃ 내지 30℃)로 냉각되게 한다.
6. 단계 5의 용액에 11.3 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 2.5 g의 글리세린을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
7. 단계 6의 용액에 1.0 g의 단계 3의 용액을 혼합하면서 첨가하여 용해시킨다.
8. 단계 7의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 0.27 g의 인산이나트륨, 5.00 g의 소듐 시트레이트, 1.0 g의 에데테이트 다이소듐, 0.13 g의 염화마그네슘, 0.04 g의 글루코스, 1.80 g의 염화칼륨, 및 0.57 g의 소듐 락테이트.
9. 단계 8의 용액에, 2.46 g의 황산아연 7수화물을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
10. 단계 9의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행한다: 1.50 g의 붕산나트륨, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 1.2 g의 염화나트륨, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
11. 모든 성분들의 첨가를 완료한 후에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
12. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
[표 6]
Figure pct00009
실시예 6A 내지 실시예 6E의 경우:
테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드는 피씨에이에스 (핀란드 투르쿠 소재)에 의해 공급되었다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급되었다. 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 게엠베하 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급되었다. 하이프로멜로스 E3 2910은 다우 케미칼 (미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급되었다. 붕산은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 붕산나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 인산이나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 시트레이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화칼륨은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화나트륨은 칼딕 (독일 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 락테이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 소듐 락테이트 (50% 수용액)로서 공급되었다. 염화마그네슘은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 글루코스는 로케뜨 프레르 (프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급되었다. 글리신은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다.
용액 6A의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 1500 ml 비커 내에, 단계 3의 1.0 g의 용액을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다.
5. 단계 4의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.4 g의 글루코스 및 0.0450 g의 붕산나트륨.
6. 단계 5의 용액에, 10.0 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 1.4 g의 염화나트륨, 0.57 g의 소듐 락테이트, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
8. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 980.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
9. 1 리터 비커 내에 490 g의 상기 용액을 첨가한다.
10. 단계 9에서의 용액에 2.50 g의 글리세린을 혼합하면서 완전히 분산되고 용해될 때까지 첨가한다.
11. 단계 10에서의 용액에 0.25 g의 테트라하이드로졸린 HCl을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
12. 성분들의 완료 시에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 500.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
13. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 6B의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 1500 ml 비커 내에, 단계 3의 1.0 g의 용액을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다.
5. 단계 4의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 4.0 g의 글루코스 및 0.0450 g의 붕산나트륨.
6. 단계 5의 용액에, 10.0 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 1.4 g의 염화나트륨, 0.57 g의 소듐 락테이트, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
8. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 980.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
9. 1 리터 비커 내에 490 g의 상기 용액을 첨가하였다.
10. 단계 9의 용액에 10 g의 하이프로멜로스E3 2910을 혼합하면서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 모든 하이프로멜로스 E3 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 주위 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합하였다.
11. 단계 10의 용액에 1.25 g의 글리세린을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
12. 단계 11의 용액에 2.00 g의 폴리에틸렌 글리콜 400을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
13. 성분들의 완료 시에, 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 500.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
14. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 6C의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 1500 ml 비커 내에, 단계 3의 1.0 g의 용액을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다.
5. 단계 4의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.79 g의 염화칼륨, 0.36 g의 글루코스, 및 0.045 g의 붕산나트륨.
6. 단계 5의 용액에, 10.0 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 1.4 g의 염화나트륨, 0.57 g의 소듐 락테이트, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
8. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
9. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 6D의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 여기에 0.50 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 3.59 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 1500 ml 비커 내에, 단계 3의 1 g의 용액을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 920 g의 물에 서서히 첨가하였다.
5. 단계 4의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.36 g의 글루코스 및 0.045 g의 붕산나트륨.
6. 단계 5의 용액에, 10.0 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 앞서 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 1.20 g의 염화나트륨, 0.57 g의 소듐 락테이트, 및 0.090 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
8. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합한다.
9. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 6E의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 0.90 g의 소듐 시트레이트 2수화물을 95 g의 정제수 USP에 첨가하였다. 소듐 시트레이트 2수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.07 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 1500 ml 비커 내에, 단계 3의 1.0 g의 용액을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 930 g의 물에 서서히 첨가하였다.
5. 단계 4의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 이염기성 인산나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.8 g의 염화칼륨, 및 0.0450 g의 붕산나트륨.
6. 단계 5의 용액에, 5.0 g의 글리세린을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
7. 단계 6의 용액에, 10.0 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
8.
단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.56 g의 소듐 락테이트, 0.50 g의 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
9. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
10. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
[표 7]
Figure pct00010
실시예 7A 내지 실시예 7C의 경우:
소듐 하이알루로네이트는 라이프코어(LIFECORE) (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 타마린드 종자 다당류는 파르미게아(FARMIGEA) (이탈리아 오스페달레토 소재)에 의해 공급되었다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급되었다. 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 게엠베하 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급되었다. 하이프로멜로스 E3 2910은 다우 케미칼 (미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급되었다. 붕산은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 인산이나트륨은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 시트레이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 염화칼륨은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 소듐 락테이트는 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 소듐 락테이트 (50% 수용액)로서 공급되었다. 염화마그네슘은 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 글루코스는 로케뜨 프레르 (프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급되었다. 글리신은 메르크 카게아아 (독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급되었다. 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 (영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다.
용액 7A의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 95 g의 정제수 USP를 첨가하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.97 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 1000 ml 비커 내에, 2.0 g의 하이프로멜로스 E3 2910을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 600 g의 물에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 모든 하이프로멜로스 E3 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 주위 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에, 1.0 g의 단계 3의 용액을 서서히 첨가하고 혼합하여 분산 및 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.8 g의 염화칼륨, 및 0.036 g의 글루코스.
7. 단계 6의 용액에, 2.5 g의 글리세린 및 10.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 400을 혼합하면서 서서히 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음 첨가 전에 완전히 용해되게 하면서 행하였다.
8. 단계 7의 용액에, 8.0 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
9. 단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.57 g의 소듐 락테이트, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
10. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 660.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
11. 별도의 1500 ml 비커에 990.0 g의 물을 첨가하였다.
12. 단계 11의 용액에 6.0 g의 소듐 하이알루로네이트를 와류를 생성하도록 20℃ 내지 30℃의 온도에서 격렬하게 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
13. 상기 용액을 완전히 분산될 때까지 혼합하였다.
14. 충분한 물을 첨가하여 단계 13의 용액의 중량이 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
15. 단계 10의 용액에 333.00 g의 단계 14의 용액을 와류를 생성하도록 20℃ 내지 30℃의 온도에서 격렬하게 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
16. 단계 15의 용액에 2.80 g의 소듐 시트레이트를 혼합하면서 서서히 첨가하여 완전히 분산시키고 용해시켰다.
17. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
18. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 7B의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 95 g의 정제수 USP를 첨가하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.97 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 1000 ml 비커 내에, 2.0 g의 하이프로멜로스 E3 2910을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 600 g의 물에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 모든 하이프로멜로스 E3 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 주위 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에, 1.0 g의 단계 3의 용액을 서서히 첨가하고 혼합하여 분산 및 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.8 g의 염화칼륨, 및 0.036 g의 글루코스.
7. 단계 6의 용액에, 2.5 g의 글리세린 및 10.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 400을 혼합하면서 서서히 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음 첨가 전에 완전히 용해되게 하면서 행하였다.
8. 단계 7의 용액에, 8.0 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
9. 단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.57 g의 소듐 락테이트, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
10. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 660.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
11. 별도의 1000 ml 비커에 450.0 g의 물을 첨가하였다.
12. 단계 11의 용액에 7.5 g의 타마린드 종자 다당류를 와류를 생성하도록 20℃ 내지 30℃의 온도에서 격렬하게 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
13. 상기 용액을 완전히 분산될 때까지 혼합하였다.
14. 충분한 물을 첨가하여 단계 13의 용액의 중량이 500.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
15. 단계 10의 용액에 333.00 g의 단계 14의 용액을 와류를 생성하도록 20℃ 내지 30℃의 온도에서 격렬하게 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
16. 단계 15의 용액에 2.50 g의 소듐 시트레이트를 혼합하면서 서서히 첨가하여 완전히 분산시키고 용해시켰다.
17. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
18. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
용액 7C의 제조 절차는 하기와 같았다:
1. 250 ml 비커에 95 g의 정제수 USP를 첨가하였다.
2. 여기에 0.02 g의 글리신 및 0.01 g의 아스코르브산을 첨가하였다. 글리신 및 아스코르브산이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가 4.97 g의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 1000 ml 비커 내에, 0.7 g의 하이프로멜로스 E3 2910을 혼합하면서 20℃ 내지 30℃의 온도에서 600 g의 물에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 모든 하이프로멜로스 E3 2910이 완전히 분산되고 용해될 때까지 주위 온도에서 추가 30분 동안 용액을 혼합하였다.
5. 단계 4의 용액에, 1.0 g의 단계 3의 용액을 서서히 첨가하고 혼합하여 분산 및 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.27 g의 인산이나트륨, 0.13 g의 염화마그네슘, 1.8 g의 염화칼륨, 및 0.036 g의 글루코스.
7. 단계 6의 용액에, 1.0 g의 글리세린 및 4.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 400을 혼합하면서 서서히 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음 첨가 전에 완전히 용해되게 하면서 행하였다.
8. 단계 7의 용액에, 8.0 g의 붕산을 혼합하면서 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
9. 단계 8의 용액에 하기 성분들을 혼합하면서 첨가하였는데, 이는, 각각의 성분에 대해 그 다음의 성분을 첨가하기 전에 완전히 용해될 시간을 허용하면서 행하였다: 0.57 g의 소듐 락테이트, 및 0.09 g의, 물 중 폴리쿼터늄 42의 33% 용액.
10. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 660.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
11. 별도의 1500 ml 비커에 990.0 g의 물을 첨가하였다.
12. 단계 11의 용액에 2.1 g의 소듐 하이알루로네이트를 와류를 생성하도록 20℃ 내지 30℃의 온도에서 격렬하게 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
13. 상기 용액을 완전히 분산될 때까지 혼합하였다.
14. 여기에 5.4 g의 타마린드 종자 다당류를 와류를 생성하도록 20℃ 내지 30℃의 온도에서 격렬하게 혼합하면서 첨가하였으며, 용액을 혼합하여 완전히 분산시켰다.
15. 충분한 물을 첨가하여 단계 14의 용액의 중량이 1000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
16. 단계 10의 용액에 333.00 g의 단계 14의 용액을 와류를 생성하도록 20℃ 내지 30℃의 온도에서 격렬하게 혼합하면서 서서히 첨가하였다.
17. 단계 16의 용액에 1.80 g의 소듐 시트레이트를 혼합하면서 서서히 첨가하여 완전히 분산시키고 용해시켰다.
18. 추가의 물을 첨가하여 용액의 중량이 총 1,000.00 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가 10분 동안 혼합하였다.
19. 용액을 무균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과한다.
실시예 1A 내지 실시예 1D, 실시예 2A 및 실시예 2B, 실시예 4A 내지 실시예 4C 및 실시예 5A 내지 실시예 5C의 제형을 전술된 EP-B 기준을 사용하여 보존 효능에 대해 시험하였다. 표 8은 이러한 보존 시험의 결과를 요약한다.
[표 8]
Figure pct00011
관찰:
Figure pct00012
보존 효능 시험에 기초하여, 본 명세서에 기술된 바와 같은 폴리쿼터늄 화합물, 폴리올, 보레이트 및 항미생물 혼합물을 함유하는 조성물 실시예 1A 내지 실시예 1D 및 실시예 2A 및 실시예 2B 각각은 EP-B 기준 보존 효능 시험의 기준을 만족시켰다.
Figure pct00013
실시예 4A (폴리올 및 항미생물 혼합물의 영양소 성분이 누락됨), 실시예 4B (항미생물 혼합물 중 영양소 성분이 누락됨), 실시예 4C (폴리올이 누락됨) 및 실시예 5A (항미생물 혼합물의 영양소 성분이 누락됨)의 조성물 각각은 EP-B 기준 보존 효능 시험의 기준에 못 미쳤다.
Figure pct00014
실시예 5B 및 실시예 5C의 조성물 각각이 폴리쿼터늄 화합물, 폴리올, 보레이트 및 항미생물 혼합물의 전해질 및 영양소 성분을 함유하기는 하지만, 이들은 EP-B 기준 보존 효능 시험의 기준에 못 미쳤다 (실시예 5B 및 실시예 5C에 대한 EP-B 기준 시험의 결과 참조).
Figure pct00015
그러나, 실시예 5A 내지 실시예 5C는 또한 아연 이온을 함유한다. 특히, 아연 이온을 함유하는 실시예 5A 내지 실시예 5C 전부는 EP-B 기준 보존 효능 시험의 기준에 못 미쳤는데, 이는, 아연 이온이 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 조성물의 항미생물 활성에 부정적인 영향을 줄 수 있음을 시사한다. 이러한 경우에, 그러한 아연 함유 조성물은 그람 음성 세균을 감소시키기 위한 EP-B 기준을 만족시키지 않았다.
Figure pct00016
EP-B 기준 보존 효능 시험의 기준을 만족시키는 것에 더하여, 실시예 1A 및 실시예 1B는 또한 진균의 생존가능한 세포 카운트의 2 log 초과 감소의 살진균 효과를 보여주었다.
Figure pct00017
실시예 6A, 실시예 6C, 및 실시예 6D는, 폴리올이 존재하지 않고 항미생물 혼합물의 영양소들 중 단지 소정의 것만을 함유하는 본 발명의 조성물에 의해 EP-B 기준 보존 효능 시험의 기준이 만족됨을 보여준다.
Figure pct00018
실시예 1B (테트라하이드로졸린 + 폴리올 = 시험이 만족됨), 실시예 4C (테트라하이드로졸린 + 폴리올 부재 = 시험이 만족되지 않음) 및 실시예 6C (폴리올 부재 + 테트라하이드로졸린 부재 = 시험이 만족됨)의 비교는 약제학적으로 활성인 화합물 테트라하이드로졸린의 존재가 EP-B 기준 보존 효능 시험의 기준을 만족시키기 위하여 폴리올의 존재를 추가로 필요로 함을 보여준다.
본 발명의 실시 형태 :
1. 조성물로서,
a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트; 및
d) 항미생물 혼합물로서,
i. 하나 이상의 영양소; 및
ii. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물을 포함하는, 조성물.
2.
실시 형태 1에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 중량 평균 분자량이 약 150 내지 약 15,000 달톤인, 조성물.
3. 실시 형태 1 및/또는 실시 형태 2에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 중량 평균 분자량이 약 200 내지 약 13,500 달톤인, 조성물.
4. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 중량 평균 분자량이 약 250 내지 약 12,000 달톤인, 조성물.
5. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.0010% w/v 내지 약 0.0200% w/v의 상기 폴리쿼터늄 화합물을 포함하는, 조성물.
6. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.0010% w/v 내지 약 0.0050% w/v의 상기 폴리쿼터늄 화합물을 포함하는, 조성물.
7. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-42 또는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
8. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 폴리쿼터늄-42인, 조성물.
9. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 1.7% w/v의 상기 폴리올을 포함하는, 조성물.
10. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.4% w/v 내지 약 1.5% w/v의 상기 폴리올을 포함하는, 조성물.
11. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 폴리올은 당, 당 알코올, 당산, 우론산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
12. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 폴리올은 당, 당 알코올, 당산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
13. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 폴리올은 만니톨, 글리세린, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
14. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.04% w/v 내지 약 1.0% w/v의 상기 보레이트를 포함하는, 조성물.
15. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.06% w/v 내지 약 0.60% w/v의 상기 보레이트를 포함하는, 조성물.
16. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 보레이트는 붕산나트륨, 붕산칼륨, 붕산칼슘, 붕산마그네슘, 붕산망간; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
17. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 총 조성물 중의 상기 총 영양소 농도는 상기 조성물의 약 2.0 mMol/L 내지 약 3.0 mMol/L인, 조성물.
18. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 총 조성물 중의 상기 총 영양소 농도는 상기 조성물의 약 2.8 mMol/L 내지 약 3.0 mMol/L인, 조성물.
19. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 조성물의 상기 총 영양소 농도는 하기 중 하나 이상을 포함하는, 조성물:
a. 상기 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 10.0 mMol/L 농도의 락테이트;
b. 상기 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 0.5 mMol/L 농도의 시트레이트;
c. 상기 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 10 mMol/L 농도의 포스페이트;
d. 상기 총 조성물의 약 0.1 mMol/L 내지 약 25 mMol/L 농도의 글루코스;
e. 상기 총 조성물의 약 0.0003 mMol/L 내지 약 0.0010 mMol/L 농도의 아스코르브산.
20. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 총 조성물 중의 상기 총 전해질 농도는 상기 총 조성물의 약 30 mMol/L 내지 약 70 mMol/L인, 조성물.
21. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 총 조성물 중의 상기 총 전해질 농도는 상기 조성물의 약 40 mMol/L 내지 약 60 mMol/L인, 조성물.
22. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합에 있어서, 상기 총 전해질 농도는 하기 중 하나 이상을 포함하는, 조성물:
a. 상기 총 조성물의 약 24 mMol/L 내지 약 28 mMol/L 농도의 칼륨;
b. 상기 총 조성물의 약 5 mMol/L 내지 약 10 mMol/L 농도의 나트륨;
c. 상기 총 조성물의 약 0.50 mMol/L 내지 약 0.80 mMol/L 농도의 마그네슘; 및
d. 상기 총 조성물의 약 23 mMol/L 내지 약 28 mMol/L 농도의 클로라이드.
23. 건성안을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
실시 형태 1의 조성물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
24. 경미한 눈 자극을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
실시 형태 1의 조성물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
25. 눈 알레르기를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
실시 형태 1의 조성물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
26. 액체 조성물의 전체 보존 효능을 개선하기 위한 방법으로서,
a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트; 및
d) 항미생물 혼합물로서,
i. 하나 이상의 영양소; 및
ii. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물을 배합하는 단계를 포함하는, 방법.
27. 실시 형태 26에 있어서, 상기 액체 조성물의 상기 보존 효능은 본 명세서에 기술된 EP-B 기준의 기준을 만족시키는, 방법.
28. 실시 형태 26 및/또는 실시 형태 27에 있어서, 상기 액체 조성물은 수성 액체 조제물인, 방법.
29. 액체 조성물의 항진균 활성을 개선하기 위한 방법으로서,
a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트; 및
d) 항미생물 혼합물로서,
i. 하나 이상의 영양소; 및
ii. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물을 배합하는 단계를 포함하는, 방법.
30. 실시 형태 29에 있어서, 본 명세서에 기술된 EP-B 기준에 따라 시험될 때, 상기 액체 조성물은 상기 조성물에 진균을 접종한 후 14일째에 상기 진균의 생존가능한 세포 카운트의 1 log 이상 감소의 살진균 효과를 제공하는, 방법.
31. 실시 형태 29 및/또는 실시 형태 30에 있어서, 본 명세서에 기술된 EP-B 기준에 따라 시험될 때, 상기 액체 조성물은 상기 조성물에 진균을 접종한 후 14일째에 상기 진균의 생존가능한 세포 카운트의 약 2 log 이상 감소의 살진균 효과를 제공하는, 방법.
32. 하기 제형을 포함하는 조성물:
a. 약 0.01% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.2% w/v의 혈관수축제;
b. 약 0.0015% w/v 내지 약 0.0036% w/v의 폴리쿼터늄 42;
c. 약 0.2% w/v 내지 약 1.2% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 400;
d. 약 0.2% w/v 내지 약 1.3% w/v의 글리세린;
e. 약 0.004% w/v 내지 약 0.6% w/v의 보레이트;
f. 약 0.05% w/v 내지 약 0.2% w/v의 락테이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
g. 약 0.003% w/v 내지 약 0.4% w/v, 선택적으로 0.003% 내지 약 0.04% w/v의 글루코스;
h. 약 0% w/v 내지 약 2.5% w/v 의 하이프로멜로스; 및
i. 물.
33. 실시 형태 32에 있어서, 상기 약제학적으로 활성인 화합물은 녹내장 치료제, 진통제, 항염증제, 혈관수축제, 건성안 완화제 및 항알레르기 약제, 항감염제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 조성물.
34. 조성물로서,
a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물; 및
b) 약 0.002% w/v 내지 약 1% w/v의, 단당류, 이당류, 이들의 이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 당류를 포함하는, 조성물.
35. 실시 형태 34에 있어서, 상기 당류는 단당류인, 조성물.
36. 소정 환경 또는 배지 중에서 생존가능한 진균 유기체의 성장을 방지하거나 그의 수를 감소시키기 위한 방법으로서,
a.)
i) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물; 및
ii) 약 0.002% w/v 내지 약 1% w/v의, 단당류, 이당류, 이들의 이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 당류를 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및
b.) 상기 조성물을 상기 환경 또는 배지에 투여하는 (또는 첨가하는) 단계를 포함하는, 방법.
37. 실시 형태 36에 있어서, 상기 진균 유기체는 곰팡이인, 방법.
38. 실시 형태 36 및/또는 실시 형태 37에 있어서, 상기 당류는 단당류인, 방법.

Claims (38)

  1. 조성물로서,
    a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
    b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
    c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트; 및
    e) 항미생물 혼합물로서,
    iii. 하나 이상의 영양소; 및
    iv. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
    a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
    b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물
    을 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 중량 평균 분자량이 약 150 내지 약 15,000 달톤인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 중량 평균 분자량이 약 200 내지 약 13,500 달톤인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 중량 평균 분자량이 약 250 내지 약 12,000 달톤인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.0010% w/v 내지 약 0.0200% w/v의 상기 폴리쿼터늄 화합물을 포함하는, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.0010% w/v 내지 약 0.0050% w/v의 상기 폴리쿼터늄 화합물을 포함하는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-42 또는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 폴리쿼터늄-42인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 1.7% w/v의 상기 폴리올을 포함하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.4% w/v 내지 약 1.5% w/v의 상기 폴리올을 포함하는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 폴리올은 당, 당 알코올, 당산(sugar acid), 우론산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 폴리올은 당, 당 알코올, 당산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 폴리올은 만니톨, 글리세린, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.04% w/v 내지 약 1.0% w/v의 상기 보레이트를 포함하는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.06% w/v 내지 약 0.60% w/v의 상기 보레이트를 포함하는, 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 보레이트는 붕산나트륨, 붕산칼륨, 붕산칼슘, 붕산마그네슘, 붕산망간, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 총 조성물 중의 상기 총 영양소 농도는 상기 조성물의 약 2.0 mMol/L 내지 약 3.0 mMol/L인, 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 총 조성물 중의 상기 총 영양소 농도는 상기 조성물의 약 2.8 mMol/L 내지 약 3.0 mMol/L인, 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 상기 총 영양소 농도는 하기 중 하나 이상을 포함하는, 조성물:
    a. 상기 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 10.0 mMol/L 농도의 락테이트;
    b. 상기 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 0.5 mMol/L 농도의 시트레이트;
    c. 상기 총 조성물의 약 0 mMol/L 내지 약 10 mMol/L 농도의 포스페이트;
    d. 상기 총 조성물의 약 0.1 mMol/L 내지 약 25 mMol/L 농도의 글루코스;
    e. 상기 총 조성물의 약 0.0003 mMol/L 내지 약 0.0010 mMol/L 농도의 아스코르브산.
  20. 제1항에 있어서, 상기 총 조성물 중의 상기 총 전해질 농도는 상기 총 조성물의 약 30 mMol/L 내지 약 70 mMol/L인, 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 총 조성물 중의 상기 총 전해질 농도는 상기 조성물의 약 40 mMol/L 내지 약 60 mMol/L인, 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 총 전해질 농도는 하기 중 하나 이상을 포함하는, 조성물:
    a. 상기 총 조성물의 약 24 mMol/L 내지 약 28 mMol/L 농도의 칼륨;
    b. 상기 총 조성물의 약 5 mMol/L 내지 약 10 mMol/L 농도의 나트륨;
    c. 상기 총 조성물의 약 0.50 mMol/L 내지 약 0.80 mMol/L 농도의 마그네슘; 및
    d. 상기 총 조성물의 약 23 mMol/L 내지 약 28 mMol/L 농도의 클로라이드.
  23. 건성안을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    제1항의 조성물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 경미한 눈 자극을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    제1항의 조성물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 눈 알레르기를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    제1항의 조성물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 액체 조성물의 전체 보존 효능(preservative efficacy)을 개선하기 위한 방법으로서,
    a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
    b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
    c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트; 및
    d) 항미생물 혼합물로서,
    i. 하나 이상의 영양소; 및
    ii. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
    a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
    b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물
    을 배합하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 액체 조성물의 상기 보존 효능은 본 명세서에 기술된 EP-B 기준의 기준을 만족시키는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 액체 조성물은 수성 액체 조제물인, 방법.
  29. 액체 조성물의 항진균 활성을 개선하기 위한 방법으로서,
    a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물;
    b) 선택적으로, 상기 총 조성물의 약 0.2% w/v 내지 약 2.0% w/v의 소정량의 폴리올 또는 폴리올 배합물;
    c) 상기 총 조성물의 약 0.02% w/v 내지 약 1.5% w/v의 보레이트; 및
    d) 항미생물 혼합물로서,
    i. 하나 이상의 영양소; 및
    ii. 선택적으로, 하나 이상의 전해질을,
    a. 상기 총 조성물 중의 총 영양소 농도가 상기 조성물의 약 1.0 mMol/L 내지 약 4.0 mMol/L가 되도록; 그리고
    b. 존재하는 경우, 상기 총 조성물 중의 총 전해질 농도가 상기 조성물의 약 20.0 mMol/L 내지 약 80.0 mMol/L가 되도록 포함하는, 항미생물 혼합물
    을 배합하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 본 명세서에 기술된 EP-B 기준에 따라 시험될 때, 상기 액체 조성물은 상기 조성물에 진균을 접종한 후 14일째에 상기 진균의 생존가능한 세포 카운트(viable cell count)의 1 log 이상 감소의 살진균 효과를 제공하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 본 명세서에 기술된 EP-B 기준에 따라 시험될 때, 상기 액체 조성물은 상기 조성물에 진균을 접종한 후 14일째에 상기 진균의 생존가능한 세포 카운트의 약 2 log 이상 감소의 살진균 효과를 제공하는, 방법.
  32. 하기 제형을 포함하는 조성물:
    a. 약 0.01% w/v 내지 약 0.2% w/v의 혈관수축제;
    b. 약 0.0015% w/v 내지 약 0.0036% w/v의 폴리쿼터늄 42;
    c. 약 0.2% w/v 내지 약 1.2% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 400;
    d. 약 0.2% w/v 내지 약 1.3% w/v의 글리세린;
    e. 약 0.004% w/v 내지 약 0.6% w/v의 보레이트;
    f. 약 0.05% w/v 내지 약 0.2% w/v의 락테이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    g. 약 0.003% w/v 내지 약 0.4% w/v, 선택적으로 0.003% 내지 약 0.04% w/v의 글루코스;
    h. 약 0% w/v 내지 약 2.5% w/v 의 하이프로멜로스; 및
    i. 물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 약제학적으로 활성인 화합물은 녹내장 치료제, 진통제, 항염증제, 혈관수축제, 건성안 완화제 및 항알레르기 약제, 항감염제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 조성물.
  34. 조성물로서,
    a) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물; 및
    b) 약 0.002% w/v 내지 약 1% w/v의, 단당류, 이당류, 이들의 이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 당류
    를 포함하는, 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 당류는 단당류인, 조성물.
  36. 소정 환경 또는 배지 중에서 생존가능한 진균 유기체의 성장을 방지하거나 그의 수를 감소시키기 위한 방법으로서,
    a.) i) 총 조성물의 약 0.0005% w/v (중량 대 부피) 내지 약 0.1000% w/v의 폴리쿼터늄 화합물; 및
    ii) 약 0.002% w/v 내지 약 1% w/v의, 단당류, 이당류, 이들의 이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 당류
    를 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및
    b.) 상기 조성물을 상기 환경 또는 배지에 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 진균 유기체는 곰팡이인, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 당류는 단당류인, 방법.
KR1020187026874A 2016-03-04 2017-03-02 폴리쿼터늄을 함유하는 항미생물 조성물 KR20180115295A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662303939P 2016-03-04 2016-03-04
US62/303,939 2016-03-04
US15/442,152 2017-02-24
US15/442,152 US10632202B2 (en) 2016-03-04 2017-02-24 Preservative containing compositions
PCT/US2017/020305 WO2017151831A1 (en) 2016-03-04 2017-03-02 Antimicobial compositions containing polyquaternium

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180115295A true KR20180115295A (ko) 2018-10-22

Family

ID=59723060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187026874A KR20180115295A (ko) 2016-03-04 2017-03-02 폴리쿼터늄을 함유하는 항미생물 조성물

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10632202B2 (ko)
EP (1) EP3422851A1 (ko)
JP (1) JP6999566B2 (ko)
KR (1) KR20180115295A (ko)
CN (1) CN109068638A (ko)
AU (3) AU2017227778A1 (ko)
CA (1) CA3016347A1 (ko)
IL (2) IL296976A (ko)
RU (1) RU2018132190A (ko)
SG (3) SG11201807045UA (ko)
WO (1) WO2017151831A1 (ko)
ZA (1) ZA201806565B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11129862B2 (en) * 2017-08-30 2021-09-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Ophthalmic compositions
CN113144207A (zh) * 2021-02-07 2021-07-23 山西利普达医药科技有限公司 一种包括聚季铵盐-1的组合物及其应用
CN113088411A (zh) * 2021-04-08 2021-07-09 山西利普达医药科技有限公司 一种含聚季铵盐-1的眼用清洗灭活病毒组合物及其应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5603929A (en) 1994-11-16 1997-02-18 Alcon Laboratories, Inc. Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
EP1328214A4 (en) 2000-09-20 2009-07-29 Shahinian Lee Jr NASAL, INHALABLE AND LOCAL OPHTHALMIC PREPARATIONS AND MEDICATIONS WITH SPONTANEOUS CONSERVATION
ES2330617T3 (es) 2000-11-08 2009-12-14 Fxs Ventures, Llc Soluciones para lentes de contacto y lentes oftalmicas mejoradas que contienen sacaridos sencillos como potenciadores de conservantes.
AR035509A1 (es) 2000-12-21 2004-06-02 Alcon Inc Solucion de lagrimas artificiales mejorada que contiene una combinacion de tres emolientes y el uso de dicha solucion para la fabricacion de un medicamento
US7550418B2 (en) * 2002-12-13 2009-06-23 Novartis Ag Lens care composition and method
TWI394564B (zh) 2006-09-21 2013-05-01 Alcon Res Ltd 自行保存型水性藥學組成物
TWI434926B (zh) 2006-12-11 2014-04-21 Alcon Res Ltd 眼用組成物中聚氧化乙烯-聚氧化丁烯（ｐｅｏ-ｐｂｏ）嵌段共聚物之使用
US20090131303A1 (en) 2007-11-16 2009-05-21 Bor-Shyue Hong Methods and compositions for treating dry eye
US20110046033A1 (en) 2008-01-31 2011-02-24 Jinzhong Zhang Multipurpose Lens Care Solution with Benefits to Corneal Epithelial Barrier Function
CN101959500A (zh) 2008-03-17 2011-01-26 爱尔康研究有限公司 包含硼酸类化合物-多元醇络合物的水性药物组合物
US20110319502A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Coffey Martin J Compositions and Methods for Enhancing Reduction of Spore-Forming Microorganisms
US20120070401A1 (en) 2010-09-21 2012-03-22 Jinzhong Zhang Composition and Method for Promoting Wound Healing
UA113434C2 (uk) 2012-05-04 2017-01-25 Алкон Рісерч, Лтд. Офтальмологічна композиція з поліпшеним захистом від зневоднювання й утриманням
WO2013169458A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical compositions and methods for treating, controlling, ameliorating, or reversing conditions of dry eye
US20140148464A1 (en) 2012-11-27 2014-05-29 Thetis Pharmaceuticals Llc Salt forms of fatty acids for the treatment of dry eye
EP2950783B1 (en) 2013-02-01 2019-05-15 Allergan, Inc. Artificial tears comprising sodium hyaluronate and carboxymethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
IL261219B2 (en) 2023-05-01
RU2018132190A (ru) 2020-04-06
AU2021212055A1 (en) 2021-08-26
US11202832B2 (en) 2021-12-21
JP6999566B2 (ja) 2022-01-18
WO2017151831A1 (en) 2017-09-08
US20200206355A1 (en) 2020-07-02
US20220062424A1 (en) 2022-03-03
AU2017227778A1 (en) 2018-09-06
ZA201806565B (en) 2021-04-28
BR112018067570A2 (pt) 2019-01-08
AU2023219973A1 (en) 2023-09-14
SG11201807045UA (en) 2018-09-27
SG10201913281XA (en) 2020-03-30
CN109068638A (zh) 2018-12-21
IL261219A (en) 2018-10-31
CA3016347A1 (en) 2017-09-08
US20170252451A1 (en) 2017-09-07
RU2018132190A3 (ko) 2020-07-15
US10632202B2 (en) 2020-04-28
IL296976A (en) 2022-12-01
EP3422851A1 (en) 2019-01-09
JP2019510757A (ja) 2019-04-18
IL261219B1 (en) 2023-01-01
BR112018067570A8 (pt) 2022-07-26
SG10202004822TA (en) 2020-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4856392B2 (ja) 防腐剤及びこれを含有する水性組成物
US11202832B2 (en) Preservative containing compositions
US20130296264A1 (en) Ophthalmic compositions with improved dessication protection and retention
US20150165051A1 (en) Aqueous ophthalmic composition
JP2017190348A (ja) 水性眼科組成物
JP2003104870A (ja) 水性組成物
JP5700479B2 (ja) シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤
JP2024015168A (ja) 眼科用製剤
JP2003146891A (ja) 洗浄剤
JP7330331B2 (ja) 眼科用水性組成物、及び化合物の含量低下を抑制する方法
EP2730292A1 (en) Aqueous ophthalmic composition
JP5584336B2 (ja) 防腐剤及びこれを含有する水性組成物
JP5013735B2 (ja) 眼粘膜適用製剤
JP2005162747A (ja) 眼科用組成物
US8785497B2 (en) Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents
BR112018067570B1 (pt) Composições antimicrobianas contendo poliquatérnio
JP6077860B2 (ja) 液剤
JP2004043516A (ja) 眼科用剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application