CN102225049B - 一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，具体涉及一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。为避免因灭菌导致pH值变化，从而影响盐酸氨溴索注射液的pH值稳定性和杂质增加，本发明提供了一种pH稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。具体的：是通过添加缓冲体系确保溶液在灭菌前后pH值稳定，避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生，选用缓冲对作为溶液的pH稳定剂，所采用的缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠中任意一对。并选择由上述缓冲对配制的缓冲液的pH范围在4.5～5.5之间。本发明制备方法的关键步骤是利用缓冲盐体系保证溶液pH值稳定，减少或避免盐酸氨溴索降解生成杂质B和杂质E，有利于药物发挥疗效，以及避免因杂质产生副作用。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索用于有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、肺炎的祛痰治疗。能增加呼吸道粘膜浆液腺分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度；还可促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。氨溴索从血液至组织的分布快而显著，肺为主要靶器官。血浆半衰期为7～12小时，无累积效应。主要在肝脏代谢，大约90％由肾脏清除。
盐酸氨溴索注射液为盐酸氨溴索主要市售剂型，现有文献报道显示：pH值对注射液的稳定性至关重要，试验结果表明最稳定的pH范围在4.5～5.5，在其他范围很容易发生降解，主要降解产物为杂质B和杂质E，杂质B化学名称为反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇[英文学名：trans-4-(6，8-Dibromo-1，4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)cyclohexanolHydrochloride]，化学式见式I。杂质E化学名称为2-氨基-3，5-二溴苯甲醛[英文学名：2-Amino-3，5-dibromobenzaldehyde]，化学式见式II。
式I 式II
发明人按照盐酸氨溴索注射液规格及给药途径(慢速静脉输注或滴注)，必须为等渗溶液(渗透压在269～333mOsmol/kg)的要求，以氯化钠为等渗调节剂，设计基本处方如下：
制法：
处方称取原辅料，先加80％的注射用水，搅拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，用1mol/L盐酸调pH至5.02，加注射用水至全量，再用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，用安瓿瓶灌装2ml封口，于121℃灭菌15分钟。
发明人测定溶液灭菌前后pH值、渗透压、杂质B、杂质E和含量后，发现盐酸氨溴索水溶液灭菌后pH会发生很大变化，会影响注射液的稳定性，产生新的杂质。基于上述现状，发明人欲改进现有生产工艺，保证溶液的pH值稳定，减少杂质生成。
发明内容
本发明的发明人为避免因灭菌导致pH值变化，从而影响盐酸氨溴索注射液的pH值稳定性和杂质增加，本发明所解决的技术问题是提供一种pH稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。
本发明制备方法是通过添加缓冲体系确保溶液在灭菌前后pH值稳定，避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生，选用缓冲对作为溶液的pH稳定剂。
本发明优选缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠或枸橼酸-枸橼酸钠。并选择由上述缓冲对配制的缓冲液的pH范围在4.5～5.5之间。
本发明提供的pH稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法如下：
A、按处方量取原料药盐酸氨溴索与渗透压调节剂、缓冲对；
B、将原料药盐酸氨溴索、渗透压调节剂、缓冲对溶于注射用水中，控制pH值为4.5～5.5；其中，注射用水用量为注射用水总量的75-85％；
C、加活性炭于步骤B所得混合液体中，在55-65℃的温度条件下搅拌吸附，粗滤脱碳，加注射用水至全量，精滤，安瓿灌装封口；
D、灭菌。
由于注射液的特殊性，只能加必要的辅料，能够达到制剂要求即可，最好少加或不加；而灭菌、脱色、除杂等处理方式也以符合注射制剂安全、稳定、可控的标准即可。如：
(1)渗透压调节剂加入的目的是保持等渗，其加入量根据缓冲对的用量确定；本发明渗透压调节剂优选常用的氯化钠。
(2)步骤B中：注射用水用量优选为注射用水总量的80％，属于小容量注射液常规配制方法，即采用稀配法先加80％左右的注射用水，然后再加余量注射用水。
(3)步骤C中，优选在60℃的温度条件下搅拌吸附，理由是活性炭在60℃吸附能力最强。
(4)步骤D灭菌时，最好采用“121℃灭菌15分钟”的灭菌条件，做到过度杀灭，保障临床用药安全性。
(5)步骤C中，注射液精滤时常采用0.22μm滤膜精滤。
本发明制备方法的关键步骤是利用缓冲盐体系保证溶液pH值稳定，减少或避免盐酸氨溴索降解生成杂质B和杂质E，有利于药物发挥疗效，以及避免因杂质产生副作用。
具体实施方式
本发明的发明人按照盐酸氨溴索注射液规格及给药途径(慢速静脉输注或滴注)，必须为等渗溶液(渗透压在269～333mOsmol/kg)的要求所设计基本处方如下：
制法：按处方称取原辅料，先加80％的注射用水，搅拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，用1mol/L盐酸调pH至5.02，加注射用水至全量，再用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，用安瓿瓶灌装2ml封口，于121℃灭菌15分钟。
发明人分别测定溶液灭菌前后pH值、渗透压、杂质B、杂质E和含量后，发现盐酸氨溴索水溶液灭菌后pH会发生很大变化，结果见表1。
表1
由于确保溶液的pH值稳定是不产生新杂质的首要条件，发明人欲改进现有生产工艺，保证溶液的pH值稳定，减少杂质生成。
在此背景下，本发明的发明人提供的改进后的盐酸氨溴索注射液的制备方法，可得到pH稳定注射液，其制备方法如下：
A、按处方量取原料药盐酸氨溴索与渗透压调节剂、缓冲对；
B、将原料药盐酸氨溴索、渗透压调节剂、缓冲对溶于注射用水中，控制pH值为4.5～5.5；其中，注射用水用量为注射用水总量的75-85％(注射用水用量优选注射用水总量的80％)；
C、加活性炭于步骤B所得混合液体中，在55-65℃的温度条件下搅拌吸附(搅拌吸附温度优选60℃)，粗滤脱碳，加注射用水至全量，精滤(优选采用0.22μm滤膜精滤)，安瓿灌装封口；
D、灭菌。
所得盐酸氨溴索注射液中每1000ml注射液含有原料药盐酸氨溴索7-8g(优选7g)；注射液的渗透压为269～333mOsmol/kg，pH值为4.5～5.5。
针对本发明制备方法的关键步骤为采用缓冲体系确保溶液在灭菌前后pH值，稳定避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生。本发明针对缓冲体系做出选择时，筛选过多组，其中，曾经详细考察过以下三组缓冲对，分别是枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠，以及枸橼酸-氢氧化钠-盐酸缓冲。通过以下对比例及实例说明为什么选择枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠，并证明其有益效果。
1、枸橼酸-氢氧化钠-盐酸缓冲体系
由于按照表中的数据配制该缓冲体系，枸橼酸和氢氧化钠用量可能导致高渗溶液。对缓冲对中的用量进行调整。
对比例1
处方：
制法：按处方称取原辅料，先加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，再加入枸橼酸4.2g和氢氧化钠1.7g，搅拌溶解，加盐酸调pH至4.88，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：虽然枸橼酸和氢氧化钠用量能保证渗透压合格，但不能保证产品在灭菌时pH稳定；而且灭菌后杂质明显增加，杂质B增加0.14％(增长率为116.67％)，杂质E增加0.05％(增长率为100％)。
对比例2
处方：
制法：按处方称取原辅料，先加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，再加入枸橼酸12.5g和氢氧化钠5g，搅拌溶解，加盐酸调pH至5.12，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：虽然灭菌后枸橼酸和氢氧化钠用量能保证渗透压合格，能保证产品在灭菌时pH基本稳定；但是灭菌后杂质显著增加，杂质B增加0.10％(增长率为100％)，杂质E增加0.07％(增长率为233.33％)。
对比例3
处方：
制法：按处方称取原辅料，先加80％的注射用水，搅拌溶解，依次加入枸橼酸21g和氢氧化钠8.5g，搅拌溶解，加盐酸调pH至5.06，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：虽然产品在灭菌时pH基本稳定；但是灭菌后杂质显著增加，杂质B增加0.14％(增长率为116.67％)，杂质E增加0.06％(增长率为300％)，而且枸橼酸和氢氧化钠用量不能保证渗透压合格。
综合上述三个方案，最终放弃以枸橼酸-氢氧化钠-盐酸作为缓冲体系。
2、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲体系
对比例1
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，0.2mol/L Na2HPO4溶液16.5ml和0.1mol/L枸橼酸23.5ml，测定pH为4.25，加注射用水至全量，测定pH、渗透压和含量合格后，用0.22μm滤膜精滤10分钟，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值略微变化，渗透压符合要求，但灭菌后显著杂质增加，杂质B增加0.15％(增长率为136.36％)，杂质E增加0.11％。
对比例2
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，0.2mol/L Na2HPO4溶液23.2ml和0.1mol/L枸橼酸16.8ml，测定pH为4.25，加注射用水至全量，测定pH、渗透压和含量合格后，用0.22μm滤膜精滤10分钟，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值略微变化，渗透压符合要求，但灭菌后杂质显著增加，杂质B增加0.18％(增长率为138.46％)，杂质E增加0.14％。
实施例1
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，0.2mol/L Na2HPO4溶液18.7ml和0.1mol/L枸橼酸21.3ml，测定pH为4.65，加注射用水至全量，测定pH、渗透压和含量合格后，用0.22μm滤膜精滤10分钟，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值变化细微，渗透压符合要求，灭菌后杂质略有增加，杂质B增加0.06％(增长率为50％)，杂质E增加0.01％。
实施例2
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，0.2mol/L Na2HPO4溶液20.6ml和0.1mol/L枸橼酸19.4ml，测定pH为4.92，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值变化细微，渗透压符合要求，灭菌后杂质B略有增加0.03％(增长率为25％)，杂质E未增加。
实施例3
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，0.2mol/L Na2HPO4溶液22.3ml和0.1mol/L枸橼酸17.7ml，测定pH为5.42，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值变化细微，渗透压符合要求，灭菌后杂质略有增加，杂质B增加0.03％(增长率为25％)，杂质E增加0.02％。
3、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系
对比例1
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.1mol/L枸橼酸24.6ml和0.1mol/L枸橼酸钠15.4ml，测pH为4.26，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值变化细微，渗透压符合要求，但灭菌后杂质显著增加，杂质B增加0.14％(增长率为133.33％)，杂质E增加0.11％。
对比例2
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.1mol/L枸橼酸9.4ml和0.1mol/L枸橼酸钠30.6ml，测pH为5.86，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值略有变化，渗透压符合要求，但灭菌后杂质显著增加，杂质B增加0.19％(增长率为158.33％)，杂质E增加0.14％.
实施例1
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.1mol/L枸橼酸20.6ml和0.1mol/L枸橼酸钠19.4ml，测pH为4.62，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值变化细微，渗透压符合要求，灭菌后杂质略有增加，杂质B增加0.06％(增长率为50％)，杂质E增加0.01％.
实施例2
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.1mol/L枸橼酸16.4ml和0.1mol/L枸橼酸钠23.6ml，测pH为4.96，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值变化细微，渗透压符合要求，灭菌后杂质略有增加，杂质B增加0.03％(增长率为25％)，杂质E未增加。
实施例3
处方：
制法：按处方称取原辅料，加80％的注射用水，依次加入盐酸氨溴索和氯化钠，搅拌溶解，加0.1mol/L枸橼酸12.8ml和0.1mol/L枸橼酸钠27.2ml，测pH为5.44，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，加注射用水至全量，用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，安瓿灌装封口，于121℃灭菌15分钟。
分别测定溶液灭菌前后pH、渗透压、杂质B、杂质E和含量，结果见下表。
结果显示：灭菌前后pH值变化细微，渗透压符合要求，灭菌后杂质略有增加，杂质B增加0.06％(增长率为50％)，杂质E增加0.02％。
上述三组缓冲体系的对比例及实例表明：采用枸橼酸-磷酸氢二钠或枸橼酸-枸橼酸钠为缓冲对，有利于减少或避免盐酸氨溴索水溶液灭菌后pH明显变化，减少杂质的产生。
Claims (7)
1.pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
A、取原料药盐酸氨溴索与渗透压调节剂、缓冲对；
B、将原料药盐酸氨溴索、渗透压调节剂、缓冲对溶于注射用水中，控制pH值为4.5～5.5；其中，注射用水用量为注射用水总量的75-85％；
C、加活性炭于步骤B所得混合液体中，在55-65℃的温度条件下搅拌吸附，粗滤脱碳，加注射用水至全量，精滤，安瓿灌装封口；
D、灭菌；
其中，所述缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠中任意一对。
2.根据权利要求1所述的pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，注射用水用量为注射用水总量的80％。
3.根据权利要求1所述的pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，在60℃的温度条件下搅拌吸附。
4.根据权利要求1所述的pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，精滤时采用0.22μm滤膜精滤。
5.根据权利要求1所述的pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，灭菌的条件为：在121℃灭菌15分钟。
6.根据权利要求1-5任一项所述的pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于：所述盐酸氨溴索注射液中每1000ml注射液含有原料药盐酸氨溴索7-8g；注射液的渗透压为269～333mOsmol/kg，pH值为4.5～5.5。
7.根据权利要求6所述的pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于：所述盐酸氨溴索注射液中，每1000ml注射液中含有原料药盐酸氨溴索7.5g。
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