CN1432357A - 包含木糖醇的解热制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种通过除口服以外的其它给药方法给药的解热制剂，其特征在于该制剂包含木糖醇，并且更给别的是一种由解热剂和协同量的木糖醇所组成的解热制剂。本发明还涉及这种解热制剂在药学应用中的应用，其中木糖醇可被用作具有解热作用的药品，例如与其它的具有或不具有抗炎作用的解热镇痛组的药品结合应用。还涉及其在治疗由寄生虫引起的感染、病毒和细菌感染中的应用，以及在治疗中暑、烧伤、化学品中毒或任何体温调节功能紊乱中的应用。

Description

包含木糖醇的解热制剂

本发明涉及一种解热制剂。

本发明还涉及一种包含木糖醇的解热制剂，该制剂可以通过除口服给药之外的任何给药形式来进行给药。

更特别的，本发明涉及一种由解热剂和协同量的木糖醇所组成的解热制剂，该制剂可以通过口服给药之外的任何给药方法被给药于人和动物。

对于本发明的目的而言，“解热”或“解热剂”的定义指的是当体温异常的高于人或动物体温的生理值时，具有能降低人或动物体温的能力的化合物。

此外，对于本发明的目的而言，木糖醇的“有效量”指的是当与解热剂协同作用时，使之能最优的降低体温的木糖醇的量。

在广义上而言，很早就知道许多具有致热作用物质。这些物质有硫、牛奶、某些树胶、某些甾类激素、2，4-二硝基苯酚、四-氢-β-萘基胺和胭脂红。

很早就知道一些具有致热能力的由某些微生物合成的代谢物，如革兰氏阴性菌的内毒素或念珠菌的RNA。

对于人或动物暴露于这些物质时所出现的温度升高，可以使用能降低体温，被称为为解热剂的活性成分。

为了将体温恢复至正常的生理值(例如对人类而言为37℃)，生物体可以通过如在温度调节中枢中的外周血管舒张、过量出汗和抑制腺素合成的机理来增加热损失。

为了降低体温，通常使用具有显著抗炎作用的解热镇痛药如阿司匹林及其衍生物，和事实上没有抗炎作用的解热镇痛药如对-氨基酚衍生物(如扑热息痛)、吡唑酮衍生物和具有解热镇痛作用的各种药物组合物。

本领域技术人员可以很容易的在VIDAL字典中发现这些解热剂的给药方法和给药剂量。

但是，应当注意到除了这些具有解热作用的物质的研制外，还综合多元醇进行了特定量的研究。

特定地，除了其作为带有甜味的结构改造剂的性质和其显著的化学稳定性外，尤其是其细菌学上的稳定性和其不发酵性使得多元醇不仅可被用于食品领域，而且可以被用于人类的治疗中。

因此，在木糖醇的特定情况中，除了可用作糖尿病患者的代糖和用作acariogenic agent外，还描述其可用于特定量的治疗应用中，由下述专利所阐述的教导：

-在EP 150,053中，木糖醇被混合到低渗透性的、低热值的水性制剂中，通过输注被传递给情况十分严重的病人，这些严重的情况由严重的外伤或应激反应、或肾病、或处于通风情况下引起。木糖醇仅仅提供这些制剂的能源。

-在US 5,719,196中，木糖醇被混入到用于治疗人的急性耳炎型感染、严重的呼吸感染、急性支气管炎、窦炎和结膜炎的口服制剂中。固体形式的木糖醇以每天6至10g的量被给药，其被描述为引起这些不同感染的病源微生物的生长抑制剂。

最后，木糖醇还有许多其它的医药应用，如防止甾族化合物治疗期间肾上腺皮质的抑制、改善由某些药物所诱导的溶血、减少肝和胆汁机能异常等等如K.K MKINEN在Medical Hypotheses(2000)，54-4，第603-613页中的文章中所描述的情况。

但是，就申请人公司的了解，仅仅由A.SHIMOHIRA所进行的研究涉及与木糖醇静脉注射有关的体温降低作用，见1996年TOKYO TORITSU EISEIKENKYUSHO KENKYO NEMPO(第1971卷，第83-88页)中的报道。

该研究包含用实验动物测定的体温下降，在这种情况中，使用健康的兔子，其遭受了各种静脉给药的分子的作用。

因此木糖醇与如乙基麻黄碱和甲基麻黄碱之类的分子一起进行测试。

所得结果表明木糖醇与甲基麻黄碱一样，可以降低实验动物的体温，

这一用健康实验动物进行的研究教导人们木糖醇可以激发导致降低动物体温的“散热”现象。

但是，本领域技术人员可以从该实验得出的结论特别是木糖醇在实验室动物和尤其是人中具有降低健康个体体温的作用。

但是，为了研制一种能在感染期间所诱发的发热情况中降低体温而不是降低健康个体体温的制剂，申请公司对木糖醇进行了研究。

特定地，本领域技术人员公知患病个体的降温机制与直接降低健康个体体温的机理有很大的不同。

就申请公司的了解，在现有技术中没有任何关于木糖醇在这两种不相同的生理情况中具有相同作用的描述或暗示。

因此，在进行了许多调查研究后，申请公司表明当存在由于免疫系统的刺激、感染或炎症而导致的除发热外还包括其它生理学机理的体温升高时，通过除口服给药外的其它给药方法给予木糖醇可提供解热作用。

更特别的，申请公司进行了更多的研究，研制出一种以口服给药的方式之外的任何方法进行给药的解热制剂，这些制剂由木糖醇所组成或由解热剂和协同量的木糖醇所组成。

申请公司事实上提供了一种生成不致热的木糖醇的单元，所要申请的是如上所述的。

因此，申请公司为了研究已知具有解热性质的药品的体温降低作用而在表现出低温的动物身上进行了比较性的实验，该实验是与单独使用木糖醇或结合使用木糖醇的情况相比较而进行的。

完全没有预料到的是，发现在降低健康动物的体温，或另一方面降低低温动物的体温中存在着复杂和多因子性的生理机理，申请公司已经指出不仅可以用木糖醇显著降低生病的兔子的体温，而且可以通过木糖醇来加强一般解热剂的降低体温的作用。

因此木糖醇所提供的补充作用并不是两种不同解热剂的加和作用，而是一种明显的联合作用，所产生的体温差异远远大于由这两种组分的制剂单独给药时所产生的体温差异，这一点将在下面举例说明。

因此，申请公司发现可以通过制备一种用口服给药以外的任何方法进行给药的解热制剂来获得这一效果，其特征在于该制剂包含木糖醇。

令人吃惊和出乎意料的是，申请公司还发现可以使用一种由解热剂和协同量的木糖醇组成的制剂来增加解热的效果。

而且，申请公司还发现，该制剂的给药途径可以是静脉给药、肌肉给药、腹膜内给药和直肠给药。

该试验是用兔子进行的，选择参照动物作为评估由某些分子引起的低温的模型，使之可建立起木糖醇的比例和解热剂的比例以证明单独使用木糖醇的作用，或当木糖醇与解热剂结合使用时的协同作用。

特定地，兔子热原试验是欧洲药典所描述的用于验证某些分子非胃肠道给药时不致热的体内实验。

因此，申请公司，即非胃肠道给药的分子的制造商，用进行了一些修改的该试验，在欧洲药典所描述的条件下，对单独使用木糖醇以及木糖醇与解热剂结合引用时的体温降低作用进行了研究。

申请公司发现，在口服以外的给药方式给药的本发明解热制剂中，木糖醇的含量在0.5至15g之间，该含量应理解为每天每kg体重的给药量。

相似的，申请公司发现当与每公斤体重2至100mg/kg的解热剂一起应用时，该量的木糖醇可以显著增加低温状态的实验动物的体温的降低作用，这种体温降低作用是由解热剂单独造成的。

一族具有抗炎作用的解热镇痛剂的化合物，阿司匹林族化合物，在这种情况中选择ASPEGIC作为解热物质。

所观察到的显著的体温降低作表明本发明的可注射制剂可用于药学应用，其中的木糖醇可被用作具有解热作用的药品，例如可以与其它具有或不具有抗炎作用的解热镇痛族的药品结合应用。

还可以用本发明的制剂来治疗由寄生虫引起的感染、病毒和细菌感染，还可以用于治疗中暑、烧伤、化学品中毒、或任何体温调节功能紊乱。

在阅读下面的实施例后，本发明的其它特性和优点会变得更加清楚。但是，这里所给出的实施例仅用于非限制性的说明。

实施例1

在本实施例中，实验是用几批实验室动物—兔子进行的。

用于注射的溶液是用无菌用水制备的(可注射制剂用水——AGUETTANT).

内毒素小瓶(标准对照Entotoxin或CSE-ENDOSAFE)在30EU/ml时包含包含5ml内毒素和120ml可注射制剂用水。

计算污染物的量以便能观察到兔子出现热原休克。该污染物是通过静脉注射1.2EU/ml，即12EU/lg的内毒素而产生的。

解热剂，在本实施例中是阿司匹林，是即用即制备的。将6.6ml加入到125ml的内毒素中以获得等于100mg/kg的剂量。所用的阿司匹林是可注射的ASPEGIC(DL-赖氨酸乙酰基水杨酸盐)，由Laboratoires SYNTHELABO(LEPLESSIS ROBINSON)制造，2g粉末被包装于6瓶中，还有6个5ml注射用水的小瓶，用于用前即时溶解。

木糖醇是不致热的XYLISORB，由申请公司制造。用不致热的葡萄糖单水合物(由申请公司制造，商标名为LYCADEXPF)作为对照。

将兔子用木糖醇溶液以150g/l的量进行注射，该溶液是用被内毒素所污染的或未被内毒素所污染的注射用水进行制备的。每批3只兔子，用5种实验来进行研究。下面的表I给出了注射到5批各3只兔子中的溶液组合物。

表I

批号	试验	所注射的产品	注射用水是否被污染	阿司匹林
					1	阴性对照	LYCADEXPF	否	无
2	阳性对照	LYCADEXPF	是	无
					3	阿司匹林对照	LYCADEXPF	是	有
4	单独使用木糖醇	不致热的XYLISORB	是	无
					5	木糖醇+阿司匹林	不致热的XYLISORB	是	有

对5批兔子进行的平均温差测定结果见下面的表II。表II

	温度增加(℃)	于被污染的阳性对照比的差异(％)
			批1	0.33	-
批2	2.95	0
			批3	1.57	46
批4	2.73	7.5
			批5	0.82	72

当差异大于5％时存在显著差异。

因为7.5％的体温降低是显著的，所以确定木糖醇的注射已经表现出显著的作用。

下一个可观察到的显著作用是当与阿司匹林结合给药时，木糖醇可将与注射内毒素有关的温度增加降低72％，而当单独使用阿司匹林时，在相同的操作条件下，仅能将该增加降低46％。

因此在将木糖醇(此处为1.5g/lg)和ASPEGIC(此处为100mg/kg)静脉注射以激活接受了剂量等于12EU/kg的内毒素的家兔的散热时，木糖醇和ASPEGIC之间存在明显的协同作用。

因此，在解热药品用的赋形剂领域中可以利用木糖醇的这种性质。

Claims (5)

1.一种用口服之外的任何方式给药的解热制剂，其特征在于该制剂由解热剂和协同量的木糖醇所组成，其中解热剂的含量在2至100mg之间，木糖醇的含量在0.5至15g之间，这些含量应被理解为每公斤体重和每天的给药量。

2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于其给药途径选自静脉给药、肌肉给药、腹膜内给药和直肠给药。

3.如权利要求1或2所述的制剂，其特征在于所说的解热剂选自具有显著抗炎作用的解热镇痛剂，尤其是如阿司匹林及其衍生物、和基本没有抗炎作用的解热镇痛剂，尤其是如对-氨基酚衍生物、吡唑酮衍生物以及各种具有解热镇痛作用的药物组合物。

4.如权利要求1至3中任意一项所述的制剂，作为一种具有解热作用的药品，与其它的具有抗炎作用的解热镇痛剂组的药品结合应用。

5.如权利要求1至3中任意一项所述的制剂在治疗感染中的应用，其中所说的感染选自由寄生虫引起的感染、病毒和细菌感染，和该制剂在治疗中暑、化学品中毒或任何体温调节功能紊乱中的应用。