KR20050035146A - 가압 기체성 유체를 사용하는 분말 가공 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 담체 물질의 표면에 또는 담체 물질 속으로 고체 또는 반고체 물질의 소형 입자를 침강, 보유 및 분산시키는 방법에 관한 것이다. 당해 방법에서, 용질 입자는 가압 기체성 유체 용액 또는 액상 용액으로부터 침강되어, 담체 물질 속에 효과적으로 보유되고 분산된다. 당해 기술은 약제학적 가공에서 유리하게 사용되어 고체 또는 반고체 물질 입자와 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 동반한 고체 또는 반고체 물질 입자의 입상화물을 생성할 수 있으며, 이때 담체 물질은 고체 또는 반고체 물질 입자 또는 이들의 혼합물로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된다.

Description

가압 기체성 유체를 사용하는 분말 가공{Powder processing with pressurized gaseous fluids}
본 발명은 일반적으로, 가공된 고체 또는 반고체 물질의 입자를 담체 물질 속에 보유시킴과 동시에 분산시키기 위해, 용액으로부터 석출된 고체 또는 반고체 물질의 입자를 가공하는 데에 가압 기체성 유체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 당해 기술은 약제학적 가공 및 화학적 가공에서 유리하게 사용되어 고체 또는 반고체 물질 입자와 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 동반한 고체 또는 반고체 물질 입자의 입상화물, 및 고체 또는 반고체 물질 입자 또는 이들의 혼합물로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질을 생성시킬 수 있다.
약제용 고형 투여 형태(예: 정제 및 캡슐)에서, 이들 분말계 제형 속에 약리학적 제제를 균질하게 분포시키기 위해, 부분적으로 또는 전체적으로 물질로 이루어진 미세한 분말을 사용할 필요가 있다. 추가로, 용해도 및 용해 속도가 매우 낮은 부분적으로 또는 전체적으로 물질은 빈번하게, 만족스러운 생체 이용율을 수득하기 위해, 크기를 10㎛ 이하 정도의 수준으로 감소시킬 필요가 있다. 특정한 경우에서, 크기가 1㎛ 미만인 입자가 이례적으로 불량한 수용성을 갖는 부분적으로 또는 전체적으로에 필요하다.
용액으로부터 부분적으로 또는 전체적으로 물질 입자를 가공하기 위한 통상적인 기술에는 다수의 단점이 존재한다. 재결정, 동결 건조 및 분무 건조에서는 용매 증발이 필요하다. 건조 기술은 잔류량의 용매를 남기며, 건조를 촉진시키는 열을 사용하여 부분적으로 또는 전체적으로 물질의 열 분해를 유발시킬 수 있다. 입자 크기를 감소시키는 기계적 밀링 또한 열 분해를 유발시킬 수 있다. 이들 기술은 모두 입자 크기 가변성을 초래할 수 있다.
초임계 유체(SCF)(예: CO2)를 사용하여, 입자 크기 분포가 좁은 미세 크기 또는 초미세 크기 입자를 생성시키는 개선된 방법이 참조문헌에 기재되어 있다[참조: 미국 특허 제5,833,891호 and H.S. Tan and S. Borsadia, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2001, 11, 861-872]. 당해 방법들은 초임계 유체 추출법(Supercritical Fluid Extraction)(SFE), 초임계 용액의 급속 팽창법(Rapid Expansion of Supercritical Solutions)(RESS), 기체 역용매 재결정법(Gas Anti-Solvent Recrystallization)(GAS) 및 초임계 유체 역용매법(Supercritical fluid Antisolvent)(SAS)을 포함한다.
초임계 유체(SCF)는 임계 온도 및 임계 압력(CO2의 경우, 31℃ 및 1,070psi)을 초과하는 상태에 존재하는 물질이다. SCF(예: CO2)는 온화한 온도에서는 본질적으로 확산도와 밀도가 큰 압축된 유체이다. SCF는 비교적 무해하고, 고가이지 않으며, 반응성이 적다. SFE는 각종 화합물을 선택적으로 추출하는 데에 빈번하게 사용된다. 추출 후에, SCF 혼합물은 저압으로 유지된 수집 용기 속으로 팽창된다. 저압 기체의 낮은 용매력으로 인하여, 화합물이 침강되어 용기에 수집된다. 방출되는 저압 기체는 배출되거나 공정으로 재순환된다. SCF의 특성에 대한 풍부한 정보는 기술 문헌에서 입수할 수 있다[참조: McHugh, M. and Krukonis, V., Supercritical Fluid Extraction, Principles and Practice, 2nd Ed., Butterworth-Heinemann, Boston. 1993].
SCF를 사용하는 모든 입자 형성 기술의 핵심은 입상 용매 또는 입상 물질의 용해력 또는 가용화 능력이다. 비록 SFE는 약제학적 분말의 제조에 사용되지만[참조: Larson, K.A. et al., Biotechnology Progress 2(2), June 1986, pp.73-82], 이는 통상적으로 원료 물질로부터의 SCF-가용성 물질의 선택적 추출에 사용되며, 여기서, 감압 후에 추출되는 물질의 입자 크기는 일반적으로 공정과 무관하다. SFE의 특이성은, 이를 사용하여 목적하는 물질 뿐만 아니라 불순물을 임의의 물리적 형태(즉 액체, 고체 또는 반고체)로 추출할 수 있다는 점이다.
SCF에 용해된 물질이 압력의 급속한 강하에 의해 침강될 수 있다는 개념이 1세기에 걸쳐 공지되어 있었다[참조: J.B. Hannay and J. Hogarth, "On the solubility of solids in gases", Proceedings of the Roy. Soc. London, 29, 324-326, 1879]. RESS법(미국 특허 제4,852,731호)은 SCF의 이러한 특성을 이용하여 입자 크기 및 가능한 다른 물리적 특성과 벌크 특성이 주로 관련되는, 목적하는 고체 물질을 결정화시킨다.
RESS법에서는, SFE와 유사하게, 용질 물질을 고압 용기 속에 놓는다. 그 다음, SCF를 용기를 통해 펌핑하여 물질을 용해시켜서, SCF 속에 물질의 용액을 형성시킨다. 유체 혼합물은 노즐을 통해 실질적으로 낮은, 아임계(subcritical) 압력으로 유지된 용기로 팽창되며, 여기서, 유체는 이제 저밀도 기체가 된다. 저압 기체의 낮은 용매력으로 인하여, 물질이 침강되어 용기에 수집된다. 노즐을 가로지르는 큰 압력 차이는 초음파 속도에서 발생하는 팽창 및 급속하게 증가하는 과포화를 유발시킨다. 급속한 팽창은 유체의 밀도 및 용매력의 급속한 변화로 이행되며, 따라서 물질의 소형 미립자와 나노입자를 형성시키는 급속한 결정화 속도로 이행된다. 유출 기체는 마이크로 필터를 통과한 후에, 배출되거나 재순환된다. 압력의 실질적인 변화 없이 SCF의 용매력을 급속하게 감소시키는 또 다른 방법은 SCF 용액을 불활성 기체(예: 질소 또는 헬륨)와 접촉시키는 것으로 구성되며, 여기서, 용질 물질은 실질적으로 불용성이다. 불활성 기체는 SCF 용액과 유사한 압력으로 유지될 수 있다. 불활성 기체는 급속하게 SCF와 혼합되어, SCF의 용매력을 감소시키고 용질을 침강시킨다.
선택된 SCF에서의 용해도가 거의 없는 물질에 대해, SCF는 역용매로 사용될 수 있다. GAS법(미국 특허 제5,360,478호 및 제5,389,263호)은 미국 화학 엔지니어 협회의 국제 회합에서 최초로 보고되었으며[참조: Paper 48c at the ALChE Meeting, Nov. 29, 1988], 이후 갤러거, 피.엠.(Gallagher, P.M.) 등에 의해 보고되었다[참조: Chap 22, Supercritical Fluid Science and Technology, ACS Symposium Series, 406, Washington, DC, K.P. Johnston, J.M.L. Penniger, ed., ACS Publishing, 1989]. GAS에서 SCF는, SCF를 용액에 첨가함으로써 용질의 유기 용액의 예비혼합된 배치로부터 SCF-불용성 용질을 가공하는 역용매로서 사용된다. SCF를 첨가하여 용액의 농도를 증가시키고 용액을 팽창시킨다. 용질 침강은 용액이 과포화되는 경우에 일어난다.
배치식 GAS법은 다량의 물질을 가공하는 이의 능력에 있어서 제한된다. SAS법에 있어서, 용질의 유기 용액을 계속해서 유동하는 SCF 역용매에 지속적으로 첨가한다. 유기 용매는 급속하게 혼합되고 SCF에 용해되어, 균질한 고압 유체 혼합물을 형성한다. 용질은 SCF에 실질적으로 불용성이고 SCF와 유기 용매는 혼화될 수 있기 때문에, 용질이 고압 용기에서 침강된다. SCF-유기 용매 혼합물이 마이크로 필터를 통과한 그 다음, SCF가 유기 용매로부터 분리되는 저압 용기 속으로 팽창된다.
가공 온도가 비교적 낮기 때문에, SAS법은 열에 불안정한 물질을 가공하기에 적합하다. 액적 표면으로부터의 용매 제거 속도가 비교적 느리고 가공 온도에 대한 의존성이 큰 통상적인 분무 건조와 같은 다른 방법과는 달리, SAS법에서 용매 제거 속도는 주로 SCF의 밀도와 유속에 의존한다. 상기 두 파라미터는 비교적 저온에서 넓은 범위에 걸쳐 용이하게 조절되어, 용매 제거 속도를 동일하게 넓은 범위에 걸쳐 조절할 수 있다. SAS법의 변형된 공정이 다수 개발되었다. 커넨(Coenen) 등(미국 특허 제4,828,702호)은 역류 공정을 보고하였는데, 여기서 고체 용질의 액상 용액이 SCF 역용매(예: CO2) 속으로 분무되어 고체 물질을 분말로서 회수한다. 피셔(Fisher)와 뮐러(Muller)(미국 특허 제5,043,280호)는 활성 물질의 액상 용액이 담체 물질의 SCF 용액으로 미세한 연무로서 분무되어 담체 물질 속에 매립된 활성 물질의 멸균 미립자를 생성시키는 공정을 보고한다. 또한, 다음의 문헌에는 용액이 미세 연무로서 노즐을 가로질러 SCF를 함유하는 고압 용기로 분무되어 용질의 미세 분말을 생성시키는 공정이 기재되어 있다[참조: Yeo et al., Biotechnology and Bioengineering, 1993, Vol.41, p.341 and Debenedetti, U.S.Patent 6,063,910]. 슈미트(Schmidt) 등(미국 특허 제5,707,634호)은 비-멸균 용질이 SCF 역용매를 함유하는 고압 용기로 주입되는 용액으로부터 회수되는 공정을 보고하였다. 서브라매니엠(Subramaniam) 등(미국 특허 제5,833,891호)은 초음파 노즐을 사용하여 액상 용액 스프레이의 분무화를 개선시키는 공정을 기술하고 있으며, 이는 활성 물질의 미분된 미립자와 나노입자의 생성을 보조한다.
SAS법은 또한 문헌에서 "에어로졸 용매 추출 시스템"(ASES)으로서 확인되며, 이의 변형된 공정은 "SCF에 의해 용해-개선된 분산액"(SEDS)으로서 확인된다[참조: Tan and S. Borsadia, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2001, 11, 861-872].
SEDS(미국 특허 제5,851,453호 및 제6,063,138호)는 공축, 비-초음파 노즐의 사용을 포함한다. 높은 물질 이동 속도는 높은 초임계 유체 대 용매의 비를 사용하여 수득되며, SCF의 높은 속도는 용액의 분무화를 용이하게 한다.
SCF를 사용하여 생성된 입자는 또한 기재의 피복에 사용된다. 서브라매니엠 등(미국 특허 제5,833,891호)은 입자를 액상 용액으로부터 결정화시키고 유동 코어 입자 베드(bed)에 피복하여, 피복물을 형성시키는 공정을 기술하고 있다. 당해 공정에서는, SCF를 사용하여 코어 입자를 유동화시키고 용액으로부터 석출된 피복 물질을 결정화시킨다. 이 방법은 전통적인 워스터(Wurster) 피복 공정과 유사한 방식으로 사용할 수 있다. 베노트(Benoit) 등(미국 특허 제6,087,003호)은 활성 물질이 SCF 및 이에 용해된 피복 물질을 함유하는 고압 용기 내에서 교반되는 배치식 공정을 기술하고 있다. 이 후, SCF의 온도를 SCF가 기상과 액상(당해 액상에서 코어 입자는 현탁액 속에 존재하고 피복 물질은 용액 속에 존재한다)으로 분리되는 온도까지 점차로 강하시킨다. 연속하여 기상을 제거하면 액상 중의 피복 물질의 농도가 증가하여 피복 물질의 용해도가 감소된다. 이는 결국 활성 물질 표면에 피복 물질이 침강되게 한다. SCF의 배치(batch) 속에서의 가능하게 제한된 피복 물질의 가용성으로 인하여, 당해 공정은 교반 장치의 축에 부착된 예비-부하된 피복 물질을 사용하여 반복할 수 있다. 스미스(Smith)(미국 특허 제4,582,731호)는 RESS에 의해 형성된 입자를 고체 표면(예: 유리, 퓸드 실리카 및 백금)에 피복하고 부착시켜서 박막 피복물을 형성시키는 공정을 논의하고 있다.
상기에 기술된 공정은 피복된 기재 또는 입상 물질의 미립자 또는 미세캡슐을 생성하도록 고안되었다. 본 발명에 대한 전제는 약제학적 산업에 있어서, 미세한 부분적으로 또는 전체적으로 분말은 최종 고체 상태 제형으로서 거의 사용되지 않는다는 것인데, 그 이유는, 미립자와 나노입자의 분말의 수집, 취급, 유동 및/또는 압축이 매우 힘들 수도 있기 때문이다. 따라서, 특정한 부분적으로 또는 전체적으로 물질의 미분된 분말은 거의 추가로 가공하지 않고는 사용하지 않는다. 부분적으로 또는 전체적으로 물질의 고체 상태 약제학적 제형을 제조하고자 하는 경우, 일반적으로 부분적으로 또는 전체적으로 미립자 또는 부분적으로 또는 전체적으로 나노입자를 담체 물질(들)의 입자와 혼합하는 것이 필요하다. 이러한 담체(예: 락토스)는 양호한 취급, 유동 및 압축 특성을 나타낸다. 담체와 혼합한 후, 과립화는 약제학적 산업에서 빈번하게 사용되어 미세한 분말로부터 유동성이고, 분제가 없는 과립을 생성시키며, 생성물 중의 부분적으로 또는 전체적으로 분포의 균질성을 개선시킨다[참조: Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Marcel Dekker, N.Y., Dilip, M.P. Editor, Vol.81, 1997]. SCF를 사용하여 미세한 분말을 제조하는 현재의 공정은 이들 문제점을 중점적으로 다루지는 않는다. 다음은 현재의 공정의 몇 가지 제한 사항이다.
1. 현재의 공정은 미세한 입자 형성 시, 미세한 입자 트랩핑의 난점을 중점적으로 다루지 않는다. 이들은 일반적으로 가공 용기에서 트랩핑하기 곤란한, 각각의 소형 미립자와 나노입자를 침강시키도록 고안된다. 필터에 이러한 입자를 보유하는 것은 어려우며, 이는 필터 플러깅 및/또는 처리량 감소를 초래할 수 있다.
2. 현재의 공정은 미세한 분말이 응집되는 경향성과 관련된 문제를 중점적으로 다루지 않는다. 입자가 급속하게 결정화되는 SAS법에 있어서, 습윤 입자는 서로 접촉하여 융합되거나 응집될 수 있다. 유사하게, RESS에 있어서, 반고체 또는 점착성 입자가 급속하게 응집되므로, 이들을 만족스럽게 가공시키지 못할 수 있다. 물질의 물리적 특성과 무관하게, 표면 자유 에너지가 높은 물질의 미립자와 나노입자는 응집되고 융합되어, 서로 인접하게 접촉하는 경우, 대형 입자를 형성하는 경향이 있다. 부분적으로 또는 전체적으로 물질을 가공하는 경우, 응집은 유효 입자 크기를 증가시키고, 부분적으로 또는 전체적으로 용해 속도 및 생체 이용율을 감소시킬 수 있다. 결정화된 물질의 응집은 소형 ㎛ 크기의 입자와 ㎚ 크기의 입자를 피복하기 위한 물질의의 효율성을 제한한다. 따라서 현재의 공정의 활용성이 제한된다.
3. 침강된 미세한 분말을 사용하여 유동화 베드에서 코어 입자를 피복하도록 고안된 현재의 공정은 제어가 어렵다. 이러한 공정은 미세한 입자 보유력, 또는 유동화시키기가 상당히 어려운 미세한 분말을 피복하는 능력을 중점적으로 다루지 않는다. 유동화 베드는 SCF로의 용도로 용이하게 정정할 수 없는 특별한 장치 및 제어를 필요로 한다. 코어 입자를 유동화시키는 목적은 이들을 현탁시켜서, 이들이 다른 코어 입자와 접촉하기 전에 바람직하게 피복시키고 건조시켜서, 이에 의해 응집을 최소화하는 것이다. 이러한 공정에 의한 코어 입자의 피복은 많은 분말에 대해 달성할 수 있지만, 일반적으로 상당한 공정 제어를 필요로 할 수 있다. 특성화된 유동화 장치는 일반적으로 교반을 허용하지 않지만, 신중하게 조절된 압력 차이를 용기 내에 제공하여 입자의 유동화, 유동화 기체의 균질한 분포, 베드 팽창의 조절 및 미세한 분말의 수집을 수행한다. 현탁된 유체의 표면 속도(superficial velocity)가 중요한데, 너무 높은 속도는 코어 입자가 필터로 동반되며, 너무 낮은 속도는 베드의 불완전한 팽창/유동화를 초래할 수 있다. SCF 가공에서 침강과 건조는 매우 신속하게 발생하기 때문에, 코어 입자와 접촉하기 전에 액적이 건조될 수 있으며, 생성되는 매우 작은 결정은 현탁되는 유체에 용이하게 동반될 수 있다. 따라서, 코어 입자로의 접착을 동반한 침강이 지속적으로 일어나지 않을 수 있으며, 특정의 침강된 입자는 코어 입자의 베드로부터 분리될 수 있다. 분말 베드의 팽창 및 유동화는 또한, 주로 고압 장치와 관련된, 더욱 길고 큰 가공 용기를 필요로 한다. 특정 분말은 유동화시키기가 더욱 어려운데, 그 이유는, 베드 특성(예: 입자가 형성되고 다른 것이 피복되는 경우, 입자 크기 분포)에서의 상당수의 가능한 입자-입자 상호작용 및 변화 때문이다. 10㎛ 미만의 코어 입자는 빈번하게 불안정한 유동화 베드를 형성한다. 소형 입자는 습윤된 경우와 같이 작용하여, 분출될 수 있는 응집물 또는 균열(fissure)을 형성할 수 있다. 이러한 가공의 난점은 유동화 베드 가공이 약제학적 가공에서 밝혀지는 제한된 용도에 대한 적어도 부분적인 원인이 된다. 기술 문헌은 소형 입자의 유동화 베드 가공과 관련된 문제의 충분한 근거를 제공한다.
RESS, GAS 및 SAS법의 결점은 미립자와 나노입자의 미세한 분말을 트랩핑, 수집 및 취급하는데 따르는 어려움이다. 이들 공정에 사용되는 필터는 일반적으로 생성된 미립자와 나노입자를 효과적으로 보유하지 못할 수 있다. 필터 공극이 이러한 입자를 보유할만큼 충분히 작은 경우, 필터는 입자에 의해 급속하게 플러깅될 수 있다. 이는 결정화 용기를 통한 유동을 심각하게 제한할 수 있으며, 필터를 청소하거나 대체하기 위한 빈번한 차단이 필요하게 될 수 있다. RESS의 경우, 유동 저항은 용기 내의 압력을 뚜렷하게 상승시키고 노즐을 가로지르는 압력 강하를 감소시킬 수 있다. 특정 시점에서, 압력 강하는 완전히 소멸되며, 공정은 정지시킬 필요가 있다. SAS의 경우, 유동 저항은 또한, 용기 내의 압력이 공정 전체에 걸쳐 계속적으로 상승하도록 유발시킬 수 있다. 미립자가 이러한 장치(예: 사이클론)에 의해 보유될 수 있는 경우에도, 이들은 취급이 어렵다. 미립자 및/또는 나노입자를 함유하는 분말의 유동 특성은 일반적으로 불량하다. 따라서, 이러한 분말은 배출시키고 다운스트림 공정에서 사용하기가 어려울 수 있다. 따라서, 담체 물질과의 혼합 및 과립화와 같은 공정에 의한 추가 가공은 제형으로 혼입시키기 전에 여전히 필요할 수 있다. 불량한 유동 특성을 갖는 분말은 담체 분말 속에 혼입시키기가 어려우며, 일반적으로 필요한 블렌드 균질성을 수득하기 위한 특수한 블렌딩 방법 또는 기술을 필요로 한다. 미세한 분말은 또한, 이의 분진성으로 인하여 취급이 어렵다. 특수한 작업자 보호가 필요하며, 매우 특수한 방법이 효능있는 부분적으로 또는 전체적으로 또는 독소에 필요하다.
도 1은 본 발명의 방식 1 및 2의 두가지 특정한 양태를 나타내는 간단한 공정도이다.
도 2는 50℃ 및 1,000psig의 초임계 CO2가 사용된 폴리스티렌 디비닐 벤젠 마이크로-비드(microbead)의 광학 현미경 영상이다.
도 3은 재결정화된 약물 물질이 본 발명의 방법을 사용하여 부착되어 있는 폴리스티렌 디비닐 벤젠 마이크로-비드의 광학 현미경 영상이며, 여기서, 약물 물질은 초임계 CO2 용액으로부터 재결정화된다.
도 4는 재결정화된 약물 물질이 본 발명의 방법을 사용하여 부착되어 있는 락토스 입자 그룹의 명시야 발광(텅스텐 램프)의 도시도이며, 여기서, 약물 물질은 초임계 CO2 용액으로부터 재결정화된다.
도 5는 재결정화된 약물 물질이 본 발명의 방법을 사용하여 부착되어 있는 락토스 입자 그룹의 자외선 발광(고압 수은 램프)의 도시도이며, 여기서, 약물 물질은 초임계 CO2 용액으로부터 재결정화된다.
도 6은 약물 및 락토스의 통상적인 물리적 혼합에 의해 수득된 약물-락토스 혼합물의 용해 프로파일에 대한, 본 발명의 방법을 사용한 약물 물질의 초임계 CO2 가공에 의해 수득된 약물-락토스 혼합물의 용해 프로파일이다.
도 7A 내지 7C는 본 발명에 따르는 가공 이전의 부형제 락토스의 SEM(주사 전자 현미경) 현미경 사진이다. 도 7A는 40배 확대도이고, 도 7B는 200배 확대도이며, 도 7C는 5,000배 확대도이다.
도 8A 내지 8C는 담체 물질을 사용하지 않고, 혼합시키지 않으면서, 석출 가공에 의해 침강된 약물 용질의 SEM 현미경 사진이다. 도 8A는 40배 확대도이고, 도 8B는 200배 확대도이며, 도 8C는 5,000배 확대도이다.
도 9A 내지 9C는 본 발명의 방법을 사용하여 수득된 약물/락토스 혼합물의 SEM 현미경 사진이며, 여기서, 약물 물질은 분무된 유기 용액으로부터 침강되고, 락토스로 블렌딩되며/거나 락토스에 피복된다. 당해 예에서, 유기 용액은 락토스 분말 베드의 약 1inch 위에 위치한 노즐을 통해 분무된다. 도 9A는 40배 확대도이고, 도 9B는 500배 확대도이며, 도 9C는 5,000배 확대도이다.
도 10A 내지 10C는 본 발명의 방법을 사용하여 수득된 약물/락토스 혼합물의 SEM 현미경 사진이며, 여기서, 약물 물질은, 가압 이산화탄소의 도입 이후에, 비분무성 유기 용액으로부터 침강되고, 락토스로 블렌딩되며/거나 락토스에 피복된다. 도 10A는 40배 확대도이고, 도 10B는 200배 확대도이며, 도 10C는 5,000배 확대도이다.
도 11은 본 발명에 따르는 가공 이전의 락토스의 현미경 사진이다.
도 12 내지 15는 본 발명의 방법을 사용하여 수득된 약물/결합제/락토스 혼합물의 SEM 현미경 사진이며, 여기서, 약물 물질 및 결합제는 분무된 유기 용액으로부터 침강되고, 락토스로 블렌딩되고/거나 락토스에 피복된다. 이 예에서, 유기 용액은 1.5ml/min의 속도로 락토스 분말 베드의 1inch 위에 위치한 노즐을 통해 분무된다. 도 12는 40배 확대도이고, 도 13은 500배 확대도이며, 도 14는 2,000배 확대도이고, 도 15는 5,000배 확대도이다.
도 16은 본 발명의 방법을 사용하여 수득된 약물/결합제/락토스 혼합물의 SEM 현미경 사진이며, 여기서, 약물 물질 및 결합제는 분무된 유기 용액으로부터 침강되고, 락토스로 블렌딩되고/거나 락토스에 피복된다. 이 예에서, 유기 용액은 3ml/min의 속도로 락토스 분말 베드의 1inch 위에 위치한 노즐을 통해 분무된 다음, 1000rpm에서 혼합된다. 도 16은 5,000배 확대도이다.
도 17 내지 19는 본 발명의 방법을 사용하여 수득된 약물/결합제/락토스 혼합물의 SEM 현미경 사진이며, 여기서, 약물 물질 및 결합제는 분무된 유기 용액으로부터 침강되고, 락토스로 블렌딩되고/거나 락토스에 피복된다. 이 예에서, 유기 용액은 5ml/min의 속도로 락토스 분말 베드의 1inch 위에 위치한 노즐을 통해 분무된 다음, 3000rpm에서 혼합된다. 도 17은 500배 확대도이고, 도 18은 5,000배 확대도이며, 도 19는 10,000배 확대도이다.
도 20은 40℃, 75% 상대 습도의 표준 저장 조건하에서 0 및 12주에서의, 통상적으로 가공된 정제에 대한, 본 발명의 방법에 따라서 수득된 약물-락토스 혼합물을 사용하여 제조된 정제의 용해 프로파일을 도시한 그래프이다.
도 21은 3가지 상이한 약물 부착 속도(즉, 3가지 상이한 약물 용액 분무 속도)에서 본 발명의 방법에 따라 수득된 약물-락토스 혼합물을 사용하여 제조된 정제의 용해 프로파일을 도시한 그래프이다.
본원에서 사용되는 모든 용어는, 별도의 언급이 없는 한, 당해 분야에 공지된 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 특정한 용어에 대한 다른 특정한 정의는 아래에 기재되어 있다.
인용된 값에 대한 "약"이라는 용어는 인용된 값의 ±20%, 바람직하게는 ±10%, 더욱 바람직하게는 ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±1%를 의미한다. "약"이라는 용어가 값의 범위와 관련하여 사용되는 경우, "약"이라는 용어는 각각 인용된 범위의 종점을 제한하려는 것이다. 예를 들면, "약 0.8 내지 1.6 Tc"는 "약 0.8 내지 약 1.6 Tc"와 동일한 의미다.
"블렌드"라는 용어는 균질하거나 불균질한 혼합물을 의미한다.
"가압 기체성 유체" 또는 "초임계 유체"는 대기 조건하에 기체이며 보통의 임계 온도(즉, ≤200℃)를 갖는 유체 또는 유체의 혼합물(1), 또는 초임계 유체로서의 용도가 이전에 밝혀진 유체(2)를 의미한다. 기체성 유체의 예는 이산화탄소, 아산화질소, 트리플루오로메탄, 에탄, 에틸렌, 프로판, 육불화황, 프로필렌, 부탄, 이소부탄, 펜탄 및 이들의 혼합물을 포함한다. 명백히 언급하지 않는 한, 기체성 유체 또는 초임계 유체의 온도와 압력은 임계 근접 내지 초임계 영역의 어디에서나, 예를 들면, 약 0.8 내지 1.6 Tc 및 약 0.8 내지 15 Pc의 범위에서 존재할 수 있으며, 여기서, Tc 및 Pc는 각각 유체의 임계 온도(K) 및 임계 압력이다.
"미립자"는 평균 입자 직경이 약 1 내지 500㎛의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 10㎛인 입자를 의미한다.
"나노입자"는 평균 입자 직경이 약 0.001 내지 1㎛의 범위, 바람직하게는 약 0.05 내지 0.5㎛인 입자를 의미한다.
담체 물질에 대한 "혼합된 베드"는 침강된 고체 또는 반고체 물질의 입자가 부재하거나 존재하는, 담체 물질의 비-유동화 혼합물을 의미한다. 담체 물질의 혼합된 베드는, 예를 들면, 고체 또는 반고체 물질의 침강된 입자가 부재하거나 존재하는 담체 물질을 교반(strring or agitating)시킴으로써 형성시킬 수 있다.
담체 물질에 대한 "비-유동화"는 혼합된 베드에서 담체 물질이 기체-현탁된 유동화 상태로 존재하지 않음을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 공정이 진행되는 동안 베드 중의 담체 물질을 단순히 교반하는 경우, 담체 물질 베드가 적어도 부분적으로 팽창될 수 있지만, 이는 담체 물질의 기체-현탁된 유동화가 아니다.
"침강" 또는 "침강되는"이라는 용어는 용액 밖으로, 용질의 결정성 입자, 무정형 입자 또는 이들의 혼합물을 형성시키는 방법을 의미한다. 따라서, 이들 용어는 본 발명의 맥락에서 용액 밖으로 용해된 용질의 결정화라는 개념을 포함하는 용어이다. 용질(예: 고체 또는 반고체 물질)의 혼합물이 용액 내에서 용해되는 경우, 본 발명의 맥락에서 물질의 "침강" 또는 "침강되는" 입자의 개념은 용해된 용질 전량이 침강되지 않고/않거나 용질이 용액 밖으로 용질의 일부만이 침강될 수 있음을 포함한다. 따라서, 본 발명의 침강 공정은 특정한 고체 또는 반고체 물질을 분리시키는 데에 사용될 수 있다.
"RESS"는 용질 입자가 용질의 기체성 유체 용액으로부터, 저압 영역에서 용액을 팽창시킴으로서, 또는 기체성 유체와 동일한 압력 또는 저압에서 용액과 불활성 기체를 접촉시킴으로서 침강되는 방법을 의미한다.
"반고체"는 적어도 부분적으로 액체 형태의 물리적 특성을 갖는 고체 물질을 의미한다. 반고체 물질의 예는 젤, 점성 액체, 오일, 계면활성제, 중합체, 왁스 및 지방산을 포함한다.
"반고체 물질"은 주위 조건 또는 가공 조건에서 반고체인 하나 이상의 물질을 의미한다. 따라서, "반고체 물질"이라는 용어는 반고체 물질이 상이한 반고체 물질들의 혼합물일 가능성을 내포한다.
"고체 물질"이라는 용어는 주위 조건 또는 가공 조건에서 고체인 하나 이상의 물질을 의미한다. 따라서, "고체 물질"이라는 용어는 고체 물질이 상이한 고체 물질들의 혼합물일 가능성을 내포한다.
"가공 조건"이라는 용어는 본 발명의 방법이 수행되는 특정한 조건을 의미한다.
예를 들면, 기체성 유체 중의 액상 용매의 용해도에 대한 "실질적으로 가용성"이라는 용어는, 선택된 가공 조건하에서, 담체 물질 입자에 존재할 수 있는 잔류 액상 용매 오염물을 제외한 액상 용매가 기체성 유체에 의해 완전히 용해될 수 있음을 의미한다. 정량적으로, 액상 용매 적어도 약 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 99%가 기체성 유체에 가용화되는 것이 바람직하다.
예를 들면, 방식 2에 있어서 기체성 유체 중의 고체 또는 반고체 물질의 용해도에 대한 "실질적으로 불용성"이라는 용어는, 선택된 가공 조건하에, 고체 또는 반고체 물질이 기체성 유체에서 약 50중량% 이하, 바람직하게는 약 25중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5중량% 이하가 가용성임을 의미한다. 바람직하게는, 선택된 가공 조건하에 고체 또는 반고체 물질이 기체성 유체에서 본질적으로 완전히 불용성이다.
"방식 1"이라는 용어는 상기 기술된 (a)(1) 및 (b)(1)단계를 사용하는, 본 발명에 따르는 방법을 의미하며, 여기서, 고체 또는 반고체 물질은 기체성 유체 용액으로부터 석출시켜 침강된다.
"방식 2"라는 용어는 상기 기술된 (a)(2) 및 (b)(2)단계를 사용하는, 본 발명에 따르는 방법을 의미하며, 여기서, 고체 또는 반고체 물질은 액상 용액으로부터 석출시켜 침강된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 초임계 용액 또는 유기 용액은 담체 물질의 혼합된 베드, 예를 들면, 약물 물질 또는 담체 물질(예: 락토스, 전분 또는 이칼슘 포스페이트)로 직접 분무 또는 분사되어 유입된다. 분무 또는 분사를 발생시키는 오리피스(orifice)는 담체 입자의 베드 속에 또는 베드에 근접하게 위치하여 담체 입자와 신속하게 접촉한다. 요구되지는 않지만, 담체 물질을 기계적으로 혼합하는 것이 바람직한데, 이는 분무가 상이한 담체 입자에 연속적으로 접촉하게 되도록 유발하고, 분무에 의해 혼합된 분말 전체에 걸쳐 침강된 용질을 균질하게 분포시키며, 용질 입자 사이의 접촉을 최소화시킬 수 있기 때문이다. 기계적 혼합은 또한, 분무 액적의 확산을 보조하는 입자 내에 또는 담체 물질의 표면을 가로질러 형성된 입자에 전단을 제공한다.
용질 물질이 액상 용액으로부터 침강된, 본 발명의 또 다른 바람직한 양태(본원에서 "방식 2"로 언급됨)에서, 담체 물질은 공정 과정에서 기계적으로 혼합된다. 응집은 담체 물질과의 기계적 교반 및 블렌딩에 의해 감소될 수 있으며, 당해 응집은 입자를 해리(de-agglomerate)시키며, 젖은 입자간의 접촉 시간을 감소시키는 유체상에 대한 액상 용매의 높은 물질 이동 속도를 유발하는 전단을 제공한다. 출원인들은 유동, 취급 및 압축 특성이 양호한 담체 물질의 분말이 사용되어 침강된 용질 물질(예: 재결정화된 용질 물질)을 SCF를 사용하여 트랩핑시킴으로써 유사하게 양호한 특성을 갖는 분말을 생성시킬 수 있음을 이례적으로 밝혀냈다. 담체 물질이 재결정화된 물질을 보유하는 능력은 SCF 가공시의 주요 난점을 극복할 수 있다. 혼합된 베드에서 담체 입자는 서로에게 근접하여 존재하므로, 침강은 담체 입자에 근접하게 또는 담체 입자 표면에서 일어나는 것으로 사료되고, 침강된 미립자와 나노입자가 담체 입자에 부착될 가능성은 증가하고 다른 유사 입자에 부착될 가능성은 감소되며, 재결정화된 입자는 담체 입자와 급속하게 상호작용하여, 이러한 소형 입자를 동반시키는 SCF를 연속적으로 유동시킴으로써 떠내려가지 않는다. 이는 높은 약물 회수율로 귀결된다. 따라서, 담체는 재결정화된 입자를 부착시키기 위한 매질로서, 유체 혼합물로부터 석출되어 재결정화된 입자를 여과시키기 위한 매질 및 재결정화된 입자를 분산시키기 위한 매질로서 작용할 수 있다. 또한 높은 처리량이 달성되는데, 이는 대부분 미세한 미립자와 나노입자가 담체 물질에 보유되므로, 유동 제한 필터에 대한 요구가 완화되기 때문이다. 본 발명의 방법의 다른 특정한 이점은, 이를 사용하여 액상 또는 초임계 용액으로부터 고체 또는 반고체 용질 물질을 가공할 수 있다는 점이다. 고체 또는 반고체 용질 입자는 형성되어 유사 용질 입자와의 응집을 최소화하므로, 이들은 담체 물질에 급속하게 분산된다. 기계적 혼합은 용질 분포 및 해리를 용이하게 하는 전단을 도입하지만, 또한 필요한 경우, 가공 파라미터(예: 결합제 용액의 가압 기체성 유체로의 첨가 속도)를 조절함으로써 응집을 개선시킬 수 있음을 인지해야 한다. 따라서, 당해 공정을 사용하여 담체 입자에 재결정화된 입자의 접착을 유발시키고, 이러한 입자를 과립화시키거나 이의 유동 특성을 개선시킬 수 있다.
I. 방식 1
본 발명의 방법의 (a)(1) 및 (b)(1)단계는 가압 기체성 유체 용액을 저압 영역 또는 불활성 기체를 함유하는 영역에 도입함으로써, 당해 용액으로부터 기체성 유체(예: SCF) 가용성 물질을 침강시키는 RESS 기술과 유사하다. 이러한 기술은, 예를 들면, 미국 특허 제4,582,731호 및 제4,734,451호에 기술되어 있으며, 이들은 각각 참조문헌으로서 본원에 전문이 인용된다. 당해 분야에 공지된 RESS 기술을 근거로 하여, 당해 분야의 전문가는 본 발명의 공정에 RESS법을 용이하게 개조시켜서 사용할 수 있다.
일반적으로, RESS 기술에 대해 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 임의의 통상적인 조건(즉, 온도, 압력, 침강 용기, 노즐 변화 등)을 본 발명의 방법의 (a)(1) 및 (b)(1)단계에서 사용할 수 있다. 이들 가공 조건은 물론 숙련된 기술자에 의해 광범위하게 조절되어 본 발명의 방법의 목적하는 최적 성능을 수득할 수 있다. 바람직한 조건은 다음과 같다. 가압 기체성 유체 용액 온도는 바람직하게는 기체성 유체의 Tc보다 높으며, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 1.6 x Tc의 범위이고, 가압 기체성 유체 용액의 압력은 바람직하게는 Pc보다 높으며, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 15 x Pc의 범위이며, 입자 수집 용기 또는 입자 수집 영역에서의 압력과 온도는 바람직하게는 주위 조건이거나 주위 조건에 근접한다. 기체성 유체는 바람직하게는 CO2, 아산화질소, 에탄, 에틸렌 또는 프로판이고, 더욱 바람직하게는 CO2이다. 기체성 유체는 필요한 경우, 공정으로 재순환시킬 수 있다.
본 발명의 한가지 바람직한 양태에서, 용질의 가압 기체성 유체 용액은 저압으로 유지된 입자 수집 용기의 담체 입자의 혼합된 베드 위로 또는 베드 속으로 팽창된다. 기체성 유체는 담체 베드 내의 위치로부터 용기로 들어가고, 용기의 하부, 측면 또는 상부에서의 교호 개구부를 통해 용기에서 빠져나간다. 기체성 유체는 바람직하게는 담체 입자 베드의 상부 표면보다 약간 위에 존재하는 위치로부터 용기로 들어가고, 용기의 하부에서의 개구부를 통해 빠져나간다. 이는 확실히 침강된 입자가 입자 수집 용기에서 빠져나가기 전에 긴밀하게 담체 입자와 접촉하는 것을 보조한다. 담체 입자의 베드는 바람직하게는 하나 이상의 회전 혼합 장치를 사용하여 교반시킨다. 0 내지 5,000rpm, 바람직하게는 50 내지 3,000rpm 범위의 속도가 바람직하다.
II. 방식 2
본 발명의 방법의 (a)(2) 및 (b)(2)단계는 용액을 가압 기체성 유체(당해 유체 속에서, 액상 용매는 가용성이지만, 용해된 용질은 실질적으로 불용성이다)를 함유하는 영역으로 도입하거나, 용액을, 후속적으로 가압 기체성 유체가 첨가되면 기체성 유체 불용성 물질의 침강을 유발하는 영역으로 도입함으로써 액상 용매(예: 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물) 속의 물질의 용액으로부터 기체성 유체 불용성 물질을 침강시키는, SAS 및 GAS 기술과 유사하다. GAS, SAS, ASES 및 SEDS 변형을 포함하는 이러한 기술은, 예를 들면, 미국 특허 제5,360,478호, 제5,389,263호, 제4,828,702호, 제5,833,891호, 제5,874,029호, 제5,707,634호, 제6,063,910호, 제5,851,453호, 제6,063,138호, 제5,795,594호, 제5,770,559호 및 제5,803,966호에 기술되어 있으며, 이들은 각각 참조문헌으로서 본원에 전문이 인용된다. 당해 분야에 공지된 SAS 기술을 근거로 하여, 당해 분야의 전문가는 SAS법을 본 발명의 방법에 용이하게 개조시켜서 사용할 수 있다.
일반적으로, 가압 기체성 유체를 함유하는 용기로 용액을 도입함으로써 본 발명의 방식 2를 수행하는 경우, SAS에 대해 당해 분야에 일반적으로 사용되는 임의의 통상적인 조건(즉, 온도, 압력, 유체 유속, 침강 용기, 노즐 변화 등)을 본 발명의 방법의 (a)(2) 및 (b)(2)단계에서 사용할 수 있다. 용액을 용기에 도입하고, 그 다음 가압 기체성 유체를 용기에 첨가함으로써 본 발명의 방식 2를 수행하는 경우, GAS에 대해 당해 분야에 일반적으로 사용되는 임의의 통상적인 조건(즉, 온도, 압력, 유체 유속, 침강 용기, 노즐 변화 등)을 본 발명의 방법의 (a)(2) 및 (b)(2)단계에서 사용할 수 있다. 이들 가공 조건은 물론 숙련된 기술자에 의해 광범위하게 조절되어 본 발명의 방법의 목적하는 최적 성능을 수득할 수 있다.
바람직한 조건은 다음과 같다. 침강 용기의 온도는 바람직하게는 기체성 유체의 임계 온도보다 높으며, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 1.6 x Tc의 범위이고, 침강 용기에서의 압력은 바람직하게는 기체성 유체의 임계 압력보다 높으며, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 15 x Pc의 범위이다. 기체성 유체 유속에 대한 액상 용액 유속의 비는 바람직하게는 약 0.001 내지 0.1 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 0.05 범위이어야 한다. 압력, 온도, 기체성 유체 유속 및 액상 용액 유속은 바람직하게는, 침강 용기에서 유체 혼합물이 균질하도록 해야 한다. 담체 입자의 베드는 바람직하게는 하나 이상의 회전 혼합 장치를 사용하여 교반시킨다. 50 내지 3,000rpm 범위의 속도가 바람직하다.
액상 용액을 침강 용기로 도입시킬 수 있는 노즐은, 예를 들면, 오리피스 노즐, 모세관 노즐, 초음파 노즐 또는 공축 노즐, 예를 들면, 상기 논의된 바와 같은, SEDS법에 사용된 유형일 수 있다. 그 대신 액상 용액은 스프레이 분무화 능력이 없는 규칙적 유동 라인 또는 오리피스를 통해 도입될 수도 있다. 한가지 양태에서, 용액은 용기 밀폐, 가압 및 기체성 유체의 유동이 시작되기 전에, 매우 급속하게 첨가시키고 담체 물질과 혼합시킬 수 있다.
가압 기체성 유체는 바람직하게는 상부 표면 위로부터 용기로 펌핑되며, 여기서, 담체 분말 베드는 정지된다. 액상 용액은 바람직하게는 정지된 담체 분말 베드의 상부 표면의 아래 또는 약간 위의 수준으로부터 용기로 도입된다. 액체는 분말 베드 위로 또는 베드 속으로 직접 분무되므로, 적어도 일부 입자 형성이 담체 입자 위의 용액의 액적으로부터 용매의 SFE에 의해 일어날 수 있다고 믿어진다. 특히, 액상 용액의 액적은 담체 물질과 접촉하고 이에 부착될 수 있으며, 고체 또는 반고체 물질의 침강은 상기 액적으로부터 상기 기체성 유체로의 액상 용매의 추출로부터 발생한다. 이것이 실제로 일어나는 경우, 침강된 입자는 담체 입자에 부착된 용액의 액적으로부터 형성되며 담체 입자에 대해 침강된 물질의 박막을 형성시킬 수 있으며, 따라서, 양호한 습윤 용매의 선택은 담체 물질에 대한 용질의 부착 및 용질의 표면 분포를 증강시키는 데 사용된다. 액상 용액을 기체성 유체를 사용하여 가압시키기 전에 담체에 먼저 첨가하는 경우, 기체성 유체를 사용하여 고체 또는 반고체 물질을 액상 용액에 용해시키고, 기체성 유체-액상 용매의 혼합물에 대해 더이상 가용성이지 않고, 이에 의해 침강을 실행시키는 수준으로 당해 용액을 팽창시킬 수 있다.
압력, 온도, 유체 유속 및 교반 강도에 따라서, 액적으로부터 침강된 입자는 담체 입자에 느슨하게 부착된 입자, 담체 입자 상의 피복물 또는 입상화물, 또는 이들의 혼합물을 형성시킬 수 있다. 따라서, 담체 입자를 피복시키기 위해서, 담체 입자의 표면을 습윤시켜 강한 피복물을 수득해야 하는 필요성이 본 발명을 통하여 충족될 수 있다. 분무를 생성하는 개구부 또는 오리피스의 위치 변화를 사용하여, 수득된 분말의 특성을 변화시킬 수 있다. 오리피스가 분말 베드에 근접할수록, 담체 입자가 습윤되어, 분말 혼합물의 피복 또는 입상화의 효과가 커진다. 본 발명의 당해 방법은 약제학적 제형의 급속한 입상화에 이상적으로 적합하다. 동일 반응계내 입자 형성과 입상화 또는 피복은 몇 가지 다운스트림 취급을 제거할 수 있으며, 따라서 가공 단계는 건강상의 위험성 및 제조 비용을 감소시킬 수 있다.
III. 침강된 입자의 담체 속으로의 보유 및 분산
본 발명의 방법의 단계(c)와 단계(d)에서, 도입된 용액 및 이전에 논의된, 방식 1[(a)(1) 및 (b)(1)단계] 또는 방식 2[(a)(2) 및 (b)(2)]에 의해 생성된 수득된 침강 입자는 침강된 입자가 담체 물질 속에 보유되도록 담체 물질 베드 위 또는 베드 속으로 도입된다. 이는 (a)(1) 또는 (a)(2)의 기체성 유체 용액 또는 액상 용매 용액을 단계(b)(1) 또는 단계(b)(2)에서 특정된 적합한 영역으로 및 담체 물질의 혼합된 베드 위로 또는 베드 속으로 도입하여 기체성 유체 또는 액상 용매 용액으로부터 석출되는 침강 입자의 적어도 일부가 담체 물질에 의해 보유되도록 함으로써 달성된다. 가공 파라미터에 따라서, 이는 고체 또는 반고체 침강된 물질과 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 사용하는 고체 또는 반고체 침강된 물질의 입상화물, 또는 담체 물질로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질 또는 이들의 혼합물을 생성시킬 수 있다.
방식 1 또는 방식 2에서, 침강 용기는 부분적으로 또는 전체적으로 담체 물질로 충전될 수 있다. 침강 용기 자체 내의 가공 조건(예: 온도, 압력, 유체 유속)은 넓은 범위에 해당될 수 있으며, 숙련된 기술자에 의해 용이하게 조절되어 본 발명의 방법의 목적하는 최적 성능을 수득할 수 있다. 방식 1을 사용하는 경우, 바람직한 가공 조건은 다음과 같다. 침강 용기 또는 영역에서 압력 및 온도는 바람직하게는 주위 조건이거나 이에 근접한다. 담체 입자의 베드는 하나 이상의 회전 혼합 장치를 사용하여 바람직하게 교반시킨다. 0 내지 5,000rpm 범위, 예를 들면, 50 내지 3,000rpm의 속도가 바람직하다. 방식 2를 사용하는 경우, 바람직한 가공 조건은 다음과 같다. 침강 용기 또는 영역에서의 온도는 바람직하게는 기체성 유체의 임계 온도보다 높고, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 1.6 x Tc의 범위이며, 압력은 바람직하게는 기체성 유체의 임계 압력보다 높고, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 15 x Pc의 범위이다. 액상 용액 유속 대 기체성 유체 유속의 비는 바람직하게는 약 0.001 내지 0.1의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 0.05 범위이어야 한다. 압력, 온도, 기체성 유체 유속 및 액상 용액 유속은 바람직하게는, 용기 내에서 유체 혼합물이 균질하도록 해야 한다.
한가지 바람직한 양태에서, 담체 물질 베드는, 고체 또는 반고체 물질이 침강하는 동안 (예를 들면, 연속 교반, 진탕, 또는 임의의 다른 수단에 의한 혼합에 의해) 혼합된 상태로 유지되어, 고체 또는 반고체 물질을 담체 물질의 베드 전체에 걸쳐 분산시킨다. 특히, 당해 양태에서 담체 베드는 적어도 본 발명의 방법의 단계(c)와 단계(d) 동안 혼합된 상태로 유지된다. 담체 물질 분말의 교반은 입자 크기 분포 및 공정 전체에 걸친 이의 변화와 무관하게, 용이하게 달성될 수 있다. 이러한 바람직한 양태에서, 담체 물질 베드로의 분무의 근접, 연속적으로 담체 분말 입자를 분무를 통해 재순환시키는 교반, 및 담체 입자의 상호간 근접으로 인하여, 바람직하게는 실질적인 응집이 용질 입자 사이에 일어나기 전에, 재결정화된 용질 입자가 담체 입자의 베드로 급속하게 혼입된다. 응집을 유도하는, 용질-용질 상호작용은 이에 의해 최소화된다. 방식 2에서, 예를 들면, 격렬한 교반은 유기 용액의 미세하게 분무화된 스프레이에 대한 요구를 완화시켜 침강된 물질의 미세한 미립자와 나노입자를 생성시킬 수 있다. 기계적 교반은 다수의 혼합 장치 디자인을 사용하여 수행할 수 있으며, 이는 피치형, 곡면형 또는 평평한 블레이드 터빈, 앵커, 임펠러, 추진기, 분산기, 균질화기 및 나선형 리본을 포함한다. 담체 입자의 베드는 하나 이상의 회전 혼합 장치를 사용하여 바람직하게 교반시킨다. 50 내지 3,000rpm 범위의 속도가 바람직하다.
이전에 논의된 바와 같이, 담체 물질의 혼합된 베드 및 기체성 유체 용액 또는 액상 용액이 침강 챔버로 도입되는 개구부 및 오리피스 사이의 거리는 수득된 혼합물의 특성 및 품질에 영향을 준다. 당해 분야의 전문가는 이 거리 뿐만 아니라 압력, 온도 및 액체 유속과 유체 유속을 용이하게 조절하여 목적하는 생성물, 블렌드, 입상화물 또는 피복된 담체 물질 또는 이들의 혼합물을 수득할 수 있는 한편, 침강된 입자 간의 응집을 실질적으로 방지할 수 있다. 바람직한 양태에서, 예를 들면, 기체성 유체 용액 또는 액상 용액을 혼합된 담체 물질의 베드의 표면 위와, 이에 근접하게 위치한 개구부를 통해 또는 혼합된 담체 물질의 베드 속에 위치한 개구부를 통해 도입함으로써 담체 물질의 혼합된 베드 위 또는 베드 속으로 침강된 입자를 도입시킨다.
다른 바람직한 양태에서, 침강된 입자는 혼합된 담체 물질의 베드의 표면으로부터 적어도 약 0 내지 12inch, 바람직하게는 적어도 약 2inch 거리에 위치한 개구부를 통하거나, 혼합된 담체 물질의 베드 속에 위치한 개구부를 통해 담체 물질의 혼합된 베드 위 또는 베드 속으로 도입된다. 더욱 많은 고체 또는 반고체 침강된 물질, 예를 들면, 약물, 피복물 및/또는 결합제 물질이 담체 베드에 첨가되면서, 베드의 표면이 시간이 지남에 따라 증가될 수 있다.
이전에 논의된 바와 같이, 가공 파라메터를 조절함으로써, 본 발명의 방법의 최종 생성물은 고체 또는 반고체 물질 입자와 담체 물질과의 블렌드, 담체 물질을 동반한 고체 또는 반고체 물질 입자의 입상화물, 또는 고체 또는 반고체 물질 입자로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질일 수 있다. 본 발명에 따르는 방법에 의해 생성된 블렌드, 입상화물, 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질, 또는 이들의 혼합물은 통상적인 기술에 의해 다양한 약제학적 제형 및 투여 형태(예: 정제 및 캡슐)로 가공될 수 있다. 블렌드의 경우, 생성물은 담체 물질, 고체 또는 반고체 물질의 개별적 입자, 및 이에 느슨하게 부착된 고체 또는 반고체 물질을 갖는 담체 물질의 균질 혼합물 또는 불균질 혼합물일 수 있다. 피복 기술의 경우, 본 발명의 방법은, 동일하거나 상이한 피복 물질을 사용하여, 최초로 피복된 담체 물질 상에 1회 이상 반복될 수 있다. 특히, 단계(d)에서 생성된 피복된 담체 물질은 본 발명의 피복 방법을 상기 피복된 담체 물질 상에 1회 이상 수행함으로써 추가로 피복시킬 수 있으며, 여기서, 최초 및 후속 피복 방법에 사용된 고체 또는 반고체 물질은 각각의 피복 공정 과정에서 동일하거나 상이할 수 있다.
예를 들면, 위에 논의된 바와 같이 담체 물질은 처음에 약물 물질로 피복한 후에 캡슐화 물질로 피복할 수 있으며, 전체 공정을 반복하여 약물 충전량을 증가시킬 수 있다. 또한, 약물 물질은 수분, 광 또는 기체 보호 물질 또는 확산 장벽 물질, 또는 용해 또는 분산 증강 물질, 또는 이들의 배합물을 사용하여 상이한 피복 층에 피복시킬 수 있다. 당해 피복 기술의 광범위한 변형 및 적용이 가능하다.
입상화의 경우, 결합제(예: PVP)는 액체 또는 가압 기체성 유체 용액 중의 약물 물질과 혼합되거나 담체 분말 베드에 혼합되어 존재할 수 있다.
본 발명의 방식 1 또는 방식 2에서, 기체성 유체는 분말 베드와 접촉한 후 용기 밖으로 유동될 수 있다. 기체성 유체가 적어도 담체 물질을 보유하기에는 충분히 작은 크기의 필터를 통해 용기를 빠져나가기 전에 분말 베드의 대형 베드를 통해 유동되는 것이 바람직하다. 따라서, 용질-고갈된 유체 혼합물이 담체 베드의 하부에 위치한 필터를 통해 침강 용기 밖으로 배출되는 것이 바람직하다. 이는 방식 2의 경우, 입자 보유 효율을 높이고, 용매의 기체성 유체로의 물질 이동 속도를 더욱 일정하게 할 것이다. 바람직한 방식에서, 분무 위치에 따라서, 교반은 공정, 특히 방식 1에서의 공정 과정에서 임의적일 수 있다. 담체 물질에서의 재결정화된 물질의 일정한 분포가 바람직한 경우, 교반이 필요할 수 있다. 이러한 바람직한 방식은 기체와 기체성 유체의 비교적 낮은 점도와 높은 확산도 및 담체 물질의 높은 입자 보유 효율에 의해 가능하게 된다.
방식 2에서, 용질을 액상 용액으로부터 침강시킨 후, 액상 용매-기체성 유체 혼합물이 침강 용기 밖으로 배출된 다음, 감압 용기에서 팽창되어 기체성 유체를 액상 용매로부터 분리시키는 것이 바람직하다. 액상 용매는 차가운 트랩에서 회수하고, 기체성 유체는 배출시키거나 공정으로 재순환시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 방법의 방식 1과 방식 2의 두가지 특정한 양태를 제시하는 공정도이다.
다양한 고체 또는 반고체 물질, 기체성 유체, 액상 용매 및 담체 물질은 본 발명의 방법에 사용되어 다양한 종류의 생성물을 생성시킬 수 있다.
예를 들면, 침강된 고체 또는 반고체 물질은 생리학적 활성 물질(예: 화학적 약제) 및 농업용 물질(예: 제초제 및 비료)로부터 선택될 수 있다. 고체 또는 반고체 물질은 또한, 산업용 화학물질, 사료, 미세 화학물질, 향장 화학물질, 사진 화학물질, 염료, 페인트, 중합체, 캡슐화 물질, 보습 물질, 광 보호 물질, 기체 보호 물질, 확산 장벽 물질, 용해 증강 물질 또는 분산 증강 물질일 수 있다. 바람직한 양태에서 고체 또는 반고체 물질은 생리학적 활성 물질이다. 물론, 상이한 고체 또는 반고체 물질의 혼합물이 고려되며, 본 발명에 따라서 가공될 수 있다.
바람직한 양태에서, 생리학적 활성 물질은 브롬화이프라트로퓸, 브롬화티오트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 티프라나비어, 알부테롤, 황산알부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 인슐린, 아미노산, 진통제, 항암제, 항미생물제, 항균제, 항진균제, 항생제, 뉴클레오타이드, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 면역 억제제, 혈전용해제, 항응고제, 중추 신경계 자극제, 충혈제거제, 이뇨성 혈관확장제, 항정신병제, 신경전달물질, 진정제, 호르몬, 마취제, 소염제, 항산화제, 항히스타민, 비타민, 무기재 및 당해 분야에 공지된 다른 생리학적 활성 물질로부터 선택될 수 있고, 캡슐화 물질은 상기 생리학적 활성 물질, 젤, 왁스, 중합체 및 지방산으로부터 선택될 수 있으며, 보습 물질, 기체 보호 물질 및 확산 장벽 물질은 각각 레시틴 및 중합체(예: 폴리에틸렌, 글리콜, PVP 및 폴리비닐 알콜)로부터 선택될 수 있고, 광 보호 물질은 중합체 및 이산화탄소로부터 선택될 수 있다. 용해 또는 분산 증강제는 계면활성제(예: tween) 또는 습윤제(예: sls, sds), 가용화제, 분산화제, 담체 표면 개질 물질, 예를 들면, 부착을 촉진시키는 중합체(예: PVP, PVA, 셀룰로스) 또는 이산화규소 등으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 방법으로 생성된 침강된 고체 또는 반고체 물질의 입자는 고체 또는 반고체 물질의 미립자 또는 나노입자 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 당해 공정은 담체 물질 속에 이러한 소형 입자를 효과적으로 보유하는 데 특히 적합하다.
본 발명의 방법에 사용된 기체성 유체는, 예를 들면, 통상적인 초임계 유체 방법(예: SFE, RESS 및 SAS)에서 일반적으로 사용되는 기체성 유체를 포함한다. 적합한 기체성 유체의 예는 이산화탄소, 아산화질소, 트리플루오로메탄, 에탄, 에틸렌, 프로판, 육불화황, 프로필렌, 부탄, 이소부탄, 펜탄 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 액상 용매는, 예를 들면, 통상적인 SAS법에 사용될 수 있는 물 또는 유기 액상 용매를 포함한다. 사용될 수 있는 유기 용매의 예는 지방족 알콜(예: 에탄올, 메탄올, 프로판올 및 이소프로판올), 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 디메틸 설폭사이드, 중합체, 표면 습윤 증강제(들)(예: 계면활성제) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 물은 또한, 상기 유기 용매와 혼합되어 존재할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 담체 물질은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제 또는 생리학적 활성 물질 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 사용될 수 있는, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제의 바람직한 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 전분, 폴리에틸렌 글리콜, PVP, 폴리비닐 알콜, 레시틴, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 삼인산칼슘, 탄산마그네슘, 염화나트륨 및 이들의 수화된 형태를 포함한다. 담체 물질로서 사용될 수 있는 생리학적 활성 물질의 바람직한 예는 브롬화이프라트로퓸(I.B.), 브롬화티오트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 알부테롤, 황산알부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 인슐린, 아미노산, 진통제, 항암제, 항미생물제, 항균제, 항진균제, 항생제, 뉴클레오타이드, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 면역 억제제, 혈전용해제, 항응고제, 중추 신경계 자극제, 충혈제거제, 이뇨성 혈관확장제, 항정신병제, 신경전달물질, 진정제, 호르몬, 마취제, 소염제, 항산화제, 항히스타민, 비타민 및 광물을 포함한다. 담체 물질은 또한, 목적하는 생성물에 따라서 다양한 형태, 예를 들면, 입상화된 분말, 정제, 캡슐 또는 캐플릿을 취할 수 있다. 담체 물질이 분말인 경우, 담체 물질의 미립자 또는 나노입자 또는 이들의 혼합물의 형태를 취할 수 있다.
한가지 바람직한 양태에서, 담체 물질은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제의 미립자 및/또는 나노입자, 또는 생리학적 활성 물질의 미립자 및/또는 나노입자 또는 이들의 혼합물을 포함하는 분말이다.
본 발명의 방법의 방식 1의 다른 특정한 양태는,
고체 또는 반고체 생리학적 활성 물질을 가압 기체성 유체에 용해시켜 가압 기체성 유체 용매와 용해된 생리학적 활성 물질을 포함하는 용액을 형성시키는 단계(a),
용액을 오리피스를 통해 저압 영역 또는 불활성 기체를 함유하는 영역으로 도입함으로써 생리학적 활성 물질의 미립자 및/또는 나노입자를 단계(a)에서 생성된 기체성 유체 용액으로부터 석출시켜 침강시키는 단계(b),
도입된 용액과 단계(b)에서 생성된 수득된 미립자 및/또는 나노입자를 분말상 담체 물질의 혼합된 베드 위로 또는 베드 속으로 도입시키는 단계(c)(여기서, 분말상 담체 물질은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제의 미립자 및/또는 나노입자를 포함한다) 및
단계(b)에서 생성된 미립자 및/또는 나노입자의 적어도 일부를 분말상 담체 물질 속에 보유시킴으로써 생리학적 활성 물질 입자 및 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 사용하는 생리학적 활성 물질 입자의 입상화물, 생리학적 활성 물질로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질, 또는 이들의 혼합물을 생성시키는 단계(d)를 포함하는, 담체 물질에서의 입자 침강, 보유 및 분산 방법에 관한 것이다.
추가의 양태는 다음에 기재된 상기한 방식 1 방법에 관한 것이다. 가압 기체성 유체가 이산화탄소이고; 기체성 유체 용액이 도입되는 영역이 저압 영역이며; 혼합된 베드가 정지되는 때에 오리피스가 담체 물질의 혼합된 베드의 상부 표면 위에 위치하거나, 혼합된 베드가 정지되는 때에 혼합된 베드 속에 위치하고; 담체 물질이 락토스이며; 담체 물질의 혼합된 베드가 단계(c)와 단계(d) 동안, 예를 들면, 약 300 내지 1,000rpm의 속도로 혼합시킴으로써 혼합 상태로 유지되고/되거나; 단계(d)의 생성물이 생리학적 활성 물질로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 적어도 일부의 분말상 담체 물질이다.
본 발명의 방법의 방식 2의 다른 특정한 양태는,
고체 또는 반고체 생리학적 활성 물질을 액상 용매에 용해시켜 액상 용매와 용해된 생리학적 활성 물질을 포함하는 용액을 형성시키는 단계(a),
용액을 오리피스를 통해, 가압 기체성 유체(당해 유체 속에서 상기 액상 용매는 실질적으로 가용성이지만, 생리학적 활성 물질은 실질적으로 불용성이다)를 함유하는 영역(1) 또는 후속적으로 가압 기체성 유체가 도입되는 경우 액상 용매는 가압 기체성 유체 속으로 용해되고 미립자 및/또는 나노입자는 침강되는 영역(2)으로 도입함으로써, 생리학적 활성 물질의 미립자 및/또는 나노입자를, 단계(a)에서 생성된 액상 용액으로부터 석출시켜 침강시키는 단계(b),
도입된 용액과 단계(b)에서 생성된 수득된 미립자 및/또는 나노입자를 분말상 담체 물질의 혼합된 베드 위로 또는 베드 속으로 도입시키는 단계(c)(이때, 분말상 담체 물질은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제의 미립자 및/또는 나노입자를 포함한다) 및
단계(b)에서 생성된 미립자 및/또는 나노입자의 적어도 일부를 분말상 담체 물질 속에 보유시켜 생리학적 활성 물질 입자 및 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 사용하는 생리학적 활성 물질 입자의 입상화물, 생리학적 활성 물질로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질, 또는 이들의 혼합물을 생성시키는 단계(d)를 포함하는, 담체 물질에서의 입자 침강, 보유 및 분산 방법에 관한 것이다.
추가의 양태는 다음에 기재된 상기 방식 2 방법에 관한 것이다. 액상 용매는 액상 유기 용매, 예를 들면, 지방족 알콜 용매이고; 기체성 유체는 이산화탄소이며; 액상 용액은 오리피스를 통해 가압 기체성 유체를 함유하는 영역으로 분무되고, 여기서, 오리피스는, 혼합된 베드가 정지되는 때에 담체 물질의 혼합된 베드의 상부 표면 위에 위치하거나 혼합된 베드가 정지되는 때에 혼합된 베드 속에 위치하고; 담체 물질의 혼합된 베드는 단계(c)와 단계(d) 동안에 혼합 상태로 유지되고/되거나 단계(d)의 생성물은 생리학적 활성 물질로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 적어도 일부의 분말상 담체 물질이다.
다른 양태는 위에 기재된 방식 2 방법에 관한 것이며, 여기서, (b) 및 단계(c) 동안에 액상 용액의 액적은 분말상 담체 물질과 접촉하고, 생리학적 활성 물질의 침강은 상기 액적으로부터 가압 기체성 유체로의 액상 용매의 추출에 기인한다.
다른 추가의 양태는 위에 기재된 방식 2 방법에 관한 것이며, 여기서, 고체 또는 반고체 생리학적 활성 물질 및 고체 또는 반고체 물질은 둘다 단계(a)에서 액상 용액에 용해되고; 액상 용매는 메탄올 또는 에탄올이며; 담체 물질이 락토스가고/이거나 담체 물질의 혼합된 베드는 약 20 내지 1,000rpm, 바람직하게는 약 300 내지 1,000rpm으로 혼합시킴으로써 혼합 상태로 유지된다.
다음의 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 입증하는 기술을 기재한다. 그러나 이들 실시예는 예시의 수단으로서만 존재하며, 어느 것도 본 발명의 전체 범위를 제한하려는 목적으로 취해서는 안됨을 이해해야 한다.
이들 실시예의 목적은 본 발명을 사용하여 유기 용액 또는 기체성 유체 또는 이들의 혼합물로부터 용질을 부착시켜 담체 상의 용질 물질의 블렌드를 형성시킬 수 있음을 입증하는 것이며, 여기서, 용질은 개별적 입자, 담체 입자 주위의 피복물, 또는 피복물과 개별적 입자의 혼합물로서 담체 상에 대부분 분포된다.
본 발명은 일반적으로 가압 기체성(예: 초임계) 유체의 독특한 특성을 이용하여 용질 입자를 용액으로부터 침강시키고, 침강된 입자를 유동 특성과 취급 특성이 양호한 담체 물질에 분산시킴으로써 담체 물질에 용질 입자를 침강, 보유 및 분산시키는 방법에 관한 것이다. 용질은 액상 용매 또는 가압 기체성 유체 용액으로부터 침강될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 당해 방법은 약제학적 산업에 있어서 광범위한 적용성을 갖는다.
일반적으로, 본 발명의 방법은,
고체 또는 반고체 물질을 가압 기체성 유체에 용해시켜 기체성 유체 용매와 용해된 고체 또는 반고체 물질인 용질을 포함하는 용액을 형성시키는 단계(a)(1) 또는
고체 또는 반고체 물질을 액상 용매에 용해시켜 액상 용매와 용해된 고체 또는 반고체 물질인 용질을 포함하는 용액을 형성시키는 단계(a)(2),
용액을 저압 영역으로 또는 불활성 기체를 함유하는 영역으로 도입함으로써 고체 또는 반고체 물질의 입자를 단계(a)(1)에서 생성된 기체성 유체 용액으로부터 석출시켜 침강시키는 단계(b)(1) 또는
용액을 가압 기체성 유체(당해 유체 속에서 액상 용매는 실질적으로 가용성이지만, 고체 또는 반고체 물질은 실질적으로 불용성이다)를 함유하는 영역(1) 또는 후속적으로 가압 기체성 유체가 도입되는 경우, 액상 용매가 가압 기체성 유체 속에서 용해되고 고체 또는 반고체 물질의 입자는 침강되는 영역(2)으로 도입함으로써, 고체 또는 반고체 물질의 입자를 단계(a)(2)에서 생성된 액상 용액으로부터 석출시켜 침강시키는 단계(b)(2),
도입된 용액과 단계(b)(1) 또는 단계(b)(2)에서 생성된, 수득된 침강 입자를 담체 물질의 혼합된 베드 위로 또는 혼합된 베드 속으로 향하게 하는 단계(c) 및
침강된 입자의 적어도 일부를 담체 물질 속에 보유시키고 분산시켜, 고체 또는 반고체 물질 입자와 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 동반한 고체 또는 반고체 물질 입자의 입상화물, 고체 또는 반고체 물질 입자로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질, 또는 이들의 혼합물을 생성시키는 단계(d)를 포함한다.
본 발명의 방법은 광범위한 고체 및 반고체 물질(예: 생리학적 활성 물질, 캡슐화 물질, 보습 물질, 광 보호 물질, 기체 보호 물질, 확산 장벽 물질, 용해 증강 물질 및 분산 증강 물질)의 침강(또는 결정화), 및 광범위한 담체 물질(예: 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제 또는 생리학적 활성 물질 또는 이들의 혼합물)을 사용하는, 고체 및 반고체 물질의 보유 및 분산에 적용할 수 있다. 본 발명의 방법은 담체 물질 중의 고체 또는 반고체 물질의 미립자와 나노입자의 침강, 보유 및 분산에 특히 유리하다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 블렌드, 입상화물 및 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질 또는 이들의 혼합물은 다양한 약제학적 제형과 투여 형태(예: 정제 및 캡슐)에서의 약제학적 가공에 특히 적합하다. 유동 특성이 양호한 담체 물질은 대부분의 고체 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용된다. 따라서, 부분적으로 또는 전체적으로과의 혼합물에서 담체 물질이 유익하다. 블렌드 균질성은, 부분적으로 또는 전체적으로 매우 소량인 경우에도 수득될 수 있는데, 그 이유는, 부분적으로 또는 전체적으로 분말이 부형제로부터 별도로 취급되지 않으며 분말이 제조되는 동안 부형제 입자에 부착될 수 있기 때문이다.
본 발명의 방법의 다른 이점은 다음을 포함한다.
1. 담체 물질 속의 약물 충전량이 너무 많지 않은 경우, 가공된 분말의 입자 크기 분포는 가공하기 전의 담체 물질의 크기 분포와 유사할 수 있다. 따라서, 가공된 분말의 유동 특성은 담체 자체의 유동 특성만큼 양호할 수 있다. 이는 다운스트림 가공에 있어서 분말의 배출과 취급의 난점을 감소시킨다.
2. 담체는 약물 물질로 피복시킨 다음, 캡슐화 물질로 피복시킬 수 있다. 당해 과정을 반복하여 바람직하게는 약물 입자 사이에 실질적인 응집을 유발하지 않으면서, 약물 충전량을 증가시킬 수 있다. 피복물은 또한, 물 또는 산소에 화학적으로 민감하거나 감광성인 약물에 대해 수분, 광 또는 기체 장벽을 제공하는 역할을 할 수 있다. 피복물은 또한, 확산 장벽으로 사용되어 기재로부터의 약물 물질의 방출을 조절하거나, 용해 또는 용해도 증강제로서 사용되는 역할을 할 수 있다.
3. 본 발명은 분말로 제한되지 않는다. 이는 예를 들면, 결정화된 미립자와 나노입자의 크기가 큰 물질과의 블렌딩에 사용하거나, 과립, 펠릿, 비-퍼레일(non-pareil)제, 정제, 캡슐 또는 다른 혼합 물질의 피복에 사용할 수 있다. 방법은 동일하게 사용되어 담체 물질로 고체 또는 반고체 물질 입자의 입상화물을 형성시킬 수 있다.
본 발명은 다양한 방법으로 사용할 수 있으며, 다음의 방법들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
1. 분리되어 있거나 느슨하게 부착된 약물 미립자, 나노입자 및 담체 물질의 균질한 블렌드를 생성시킨다.
2. 분리되어 있거나 느슨하게 부착된 담체 입자와 약물 물질의 균질한 블렌드를 생성시킨다.
3. 담체 물질을 동반한 약물 미립자와 나노입자의 입상화물을 생성시킨다. 결합제[예: 폴리비닐 피롤리돈(PVP)]는 액상 또는 기체성 유체 용액 중의 약물 물질과 혼합되어 존재하거나, 담체 분말 베드 속에 혼합되어 존재할 수 있다.
4. 약물 물질을 피복 물질로 피복시킨다. 피복물은 또한, 물 또는 산소에 화학적으로 민감하거나 감광성인 약물에 대해 수분, 광 또는 기체 장벽을 제공하는 역할을 할 수 있다. 피복물은 또한, 확산 장벽으로 사용되어 기재로부터 약물의 방출을 조절하는 역할을 하거나, 약물의 방출을 증강시키는 역할을 할 수 있다.
5. 담체를 약물 물질로 피복시킨 후, 캡슐화 물질로 피복시킨다. 과정을 반복하여 바람직하게는 약물 입자 사이에 실질적인 응집을 유발하지 않으면서, 약물 충전량을 증가시킬 수 있다.
실시예 1: 초임계 CO 2 로부터의 약물 물질의 재결정화 및 중합체 마이크로-비드의 피복
약물 물질 5g을 불활성 물질(규조토)과 혼합하고, 1L 용기에 충전시킨다. 그 다음, 80℃, 310bar에서 초임계 CO2를 사용하여 약물 물질을 추출하고 가용화시킨다. 약물-적재 유출 CO2 스트림을, 입자 크기가 40 내지 80㎛ 범위인 폴리스티렌 디비닐 벤젠 비드로 이루어진 백색 분말 25g을 함유하는 300ml 혼합 용기에 위치한 75㎛ 오리피스 노즐을 통해 저압으로 팽창시킨다. 분말을, 구동 축에 부착된 두개의 4-블레이드 피치형 방사상 임펠러를 사용하여 1,000rpm으로 혼합시킨다. 하부 임펠러는 용기의 바닥 근처에 위치한다. 노즐 가장자리를 분말 베드의 상단에 근접하게 고정시켜 약물 물질이 미립자와 나노입자로서 침강되고 급속하게 분말과 혼합되도록 한다. 혼합 용기의 온도는 40 내지 50℃, 압력은 1,000psig 이하이다. 유출 CO2는 60㎛ 필터 프릿을 통과한 다음에 배출된다.
처리된 분말은 황색을 띈, 균질하게 분포된 색상을 갖는데, 이는 약물이 분말 전체에 걸쳐 균질하게 분포됨을 나타낸다. 도 2는 50℃ 및 1,000psig에서 초임계 CO2에 적용된 비드의 광학 현미경 영상을 도시한다. 폴라로이드(Polaroid) 소프트웨어 버젼 1.1을 사용하여 현미경[올림푸스(Olympus) BH2 편광 현미경 및 폴라로이드 DMC 1e] 상의 영상을 관찰한다. 비드는 구형인 것으로 보이며, 고압 CO2에 의해 손상되지 않는다. 도 3은 본 발명에 따라 처리된 비드의 광학 현미경 영상을 도시한다. 표면은 외인성 물질로 덮인 것으로 보이며, 피복물은 이의 표면에 부착된 것으로 보인다. 약물 물질은 비드에 부착된 것으로 보인다.
실시예 2: 초임계 CO 2 로부터의 약물 물질의 재결정화 및 락토스 일수화물의 피복
당해 실시예에서는, 상기 실시예에서 사용된 비드를 정제 제형에 광범위하게 사용되는 부형제 물질인 락토스 일수화물로 대체한다. 가공된 분말은 약물을 약 10% 함유하고, 황색을 띄며, 비가공 락토스와 유사한 유동 특성을 갖는 것으로 나타난다. 광학 현미경 검사(또는 명시야 현미경 검사) 및 주사 전자 현미경 검사는 가공된 분말 내의 약물 물질의 위치에 대한 증거를 제공하지 않는다. 약물 물질은 밝은 형광성이고 락토스는 형광성이 아니므로, 형광 현미경 검사를 사용하여 약물 입자가 락토스 입자와 전부 관련됨을 입증한다.
소량의 분말을 유리 현미경 슬라이드 위로 살포하고, 비형광성 침지 오일 3방울을 첨가하고, 이를 수 1.5 유리 커버 슬립으로 씌움으로써, 시료를 가공된 무수 분말로부터 제조한다. 제제는 1일 미만 동안 실온에서 유지시키고, 현미경으로 검사하는 경우를 제외하고는 광으로부터 보호한다.
현미경은 이소티오시아네이트 방출에서 형광에 대해 조절된, 밴드 통과 필터를 갖는 니콘 마이크로폿(Nikon Microphot)이다. 시료는 명시야(텅스텐) 및 자외선 발광(고압 수은 증발 램프)에서 20배, 40배 및 60배 대물 렌즈를 사용하여 검사한다. 배율 검정은 돈 산토 스테이지 마이크로미터(Don Santo stage micrometer)를 사용하여 수행한다(1mm는 10㎛ 간격으로 나뉘어 있다). 영상은 SVMicro 디지털 카메라로 포착한다.
도 4는 명시야 발광에서 약물 물질로 처리된 락토스 입자의 그룹을 도시한다. 명시야 발광에서 관찰된 입자 그룹의 통상적인 외관이 관찰된다. 도 5는 자외선으로 발광된 동일한 시야를 도시한다. 각각의 입자는 각각의 락토스 입자가 약물 물질과 연관됨을 지시하는 형광성이다. 따라서, 당해 기술은 조밀하고 균질하게 혼합된 분말을 제조하는 데에 사용할 수 있다.
초점의 깊이가 너무 얕기 때문에, 높은 다수의 개구 대물 렌즈를 사용한 입자를 통한 "광학 분할" 영상을 수득할 수 있다. 이들 영상은 형광성 약물이 락토스 입자의 표면에, 대부분 "쉘" 또는 피복물으로서 선택적으로 위치함을 나타낸다. 존재하는 경우, 극소량의 약물이 락토스 입자 내에 관찰된다.
그 다음, 표준 교반 바스켓 방법을 사용하여 상기 약물-락토스 혼합물을 용해시키고, 동일한 용해 방법을 사용한 약물-락토스의 통상적인 물리적 분말 혼합물의 용해와 비교한다. 분석된 두가지 약물-락토스 혼합물은 동일한 약물/락토스 비를 갖는다. 용해 프로파일(도 6 참고)은 초임계 유체-가공된 물질이 때때로 시간당 약물 방출량의 2배만큼 다량으로 더욱 빠르게 용해됨을 나타낸다.
실시예 3: 분무된 유기 용액으로부터의 약물 물질의 침강, 및 베드 위의 노즐을 사용한 당해 물질의 락토스 입자 속으로의 블렌딩 및/또는 당해 물질의 락토스 입자 표면에의 피복
본 실시예에서, 락토스(대략적인 크기: 전체의 99%가 63㎛ 미만) 25질량g을 등온(50℃) 수욕에 침지된 300ml 용기로 충전시킨다. 용기를 밀폐시킨 후, 혼합을 1000rpm에서 개시하고, 용기를 통한 CO2 유동을 설정한다. 목적 압력 1,500psig에 도달하면, 메탄올 중의 약물 물질 25mg/ml의 용액 약 95ml를 75㎛ 노즐을 통해 약 1시간 동안 1.5ml/min으로 분무한다. 노즐 상단을 정지된 분말 베드의 약 4inch 위에 설치한다. 초임계 CO2와 급속하게 혼합된 용액은 CO2-불용성 약물을 급속하게 결정화시키고 베드 속에 블렌딩시킨다. 용액을 첨가한 후, 약 2시간 동안 건조시킨다. 유출 용매-초임계 CO2 혼합물은 60㎛ 필터를 통과한 후, 대기 수준으로 낮춰져서 팽창된다. 용매는 차가운 트랩에서 회수하고, 기체 CO2는 대기로 배출된다. 당해 기간 동안 유출되는 근사-대기압 CO2 유속은 약 45표준L/분이다.
실시예 4: 분무된 유기 용액으로부터의 약물 물질의 침강, 및 베드 속에 또는 베드 근처에 노즐을 사용한 당해 물질의 락토스 입자 속으로의 블렌딩 및/또는 당해 물질의 락토스 입자 표면에의 피복
본 실시예는 실시예 3을 반복하되, 노즐을 정지된 분말 베드 위의 약 1inch로 낮춘다. 기대하는 바와 같이, 교반하는 동안 베드는 노즐을 덮는다.
실시예 3 및 4의 수득된 두가지 생성물 간의 차이를 관찰하지 못할 수 있다. 수득된 생성물은 이론적으로 10% 약물 충전량을 함유하고, 육안으로 입상임이 확인되며, 가공 전에, 담체 출발 물질의 특성이 아닌 허용되는 유동을 갖는다. 필터의 퇴적물(blinding)은 기록되지 않으며, 이는 락토스가 용질 트랩핑에 매우 효과적임을 가르킨다. 도 7A 내지 7C는 가공 전, 부형제 락토스의 SEM 현미경 사진을 도시한다(도 7A는 40배 확대도이고, 도 7B는 200배 확대도이며, 도 7C는 5,000배 확대도이다). 도 8A 내지 8C는 락토스의 부재하에 교반시키지 않으면서, 용액 밖으로 처리함으로써 침강된 약물 용질의 SEM 현미경 사진을 도시한다(도 8A는 40배 확대도이고, 도 8B는 200배 확대도이며, 도 8C는 5,000배 확대도이다). 이는 비가공 출발 물질과 유사하다. 약물 물질은 침상, 연신된 바늘형 입자의 형상으로 결정화됨을 관찰할 수 있다. 도 9A 내지 9C는 실시예 4의 방법에 의해 수득된 약물-락토스 혼합물의 SEM 현미경 사진을 도시한다(도 9A는 40배 확대도이고, 도 9B는 500배 확대도이며, 도 9C는 5,000배 확대도이다). 다양한 크기의 클러스터 또는 과립의 블렌드가 존재하는 것으로 나타난다. 약물은 개별적 입자, 락토스 입자에 부착된 입자 및/또는 락토스에 피복된 입자로서 나타난다.
실시예 5: 비분무 유기 용액으로부터의 약물 물질의 침강 및 당해 물질의 락토스 입자 속으로의 블렌딩 및/또는 당해 물질의 락토스 입자 표면에의 피복
본 실시예에서, 락토스(대략적인 크기: 전체의 99%가 63㎛ 미만) 25질량g을 등온(50℃) 수욕에 침지된 300ml 용기로 충전시킨다. 메탄올 중의 약물 물질 25mg/ml을 함유하는 용액 100ml를 용기 내의 담체에 첨가한다. 용기를 밀폐시키고, 혼합을 1000rpm에서 개시한다. 그 다음, 용기를 통한 CO2 유동을 설정한다. 목적 압력 1,500psig에 도달하면, 공정을 2시간 동안 계속한다. 근사-대기압에서 CO2 유속은 약 45표준L/분이다. 유출 용매-초임계 CO2 혼합물은 60㎛ 필터를 통과한 후, 대기 수준으로 낮춰 팽창된다. 용매는 차가운 트랩에서 회수하고, 기체 CO2는 대기로 배출된다. 이 경우에, 기체성 유체를 사용하여, 약물 물질이 기체성 유체-유기 용매의 혼합물에 더이상 용해되지 않는 수준으로 유기 용액에 용해시키고, 유기 용액을 팽창시킨다.
실시예 6: 비분무 유기 용액으로부터의 약물 물질의 침강, 및 감소된 용매, 승압 및 개시 침강 단계를 사용한 당해 물질의 락토스 담체 입자 속으로의 블렌딩 및/또는 당해 물질로써의 락토스 담체 입자의 피복
실시예 5와 유사한 본 실시예에서, 락토스(대략적인 크기: 전체의 99%가 63㎛ 미만) 25질량g를 등온(50℃) 수욕에 침지된 300ml 용기로 충전시킨다. 메탄올 중의 약물 물질 50mg/ml를 함유하는 용액 50ml를 용기 내의 담체에 첨가한다. 용기를 밀폐시키고, 혼합을 1000rpm에서 개시하고, 목적 압력 2,000psig이 설정될 때까지, CO2를 서서히 용기에 첨가한다. 그 다음, 교반기 속도를 20rpm으로 감소시키고, 30분동안 결정화를 진행시킨 후, 기체성 유체의 용기로의 유동 및 용기 밖으로 용매-기체성 유체 혼합물의 유동을 다시 시작하여 분말 혼합물의 건조를 수행한다. 근사-대기압에서 CO2 유속은 약 45표준L/분이다. 임펠러 속도는 약 1,000rpm으로 다시 증가하고, 공정은 1시간 15분동안 계속한다. 유출 용매-초임계 CO2 혼합물은 60㎛ 필터를 통과한 후, 대기 수준으로 낮춰 팽창된다. 용매는 차가운 트랩에서 회수하고, 기체 CO2는 대기로 배출된다. 이 경우에, 기체성 유체를 사용하여, 약물 물질이 기체성 유체-유기 용매의 혼합물에 더이상 용해되지 않는 수준으로 유기 용액에 용해시키고, 유기 용액을 팽창시킨다.
수득된 생성물은 매우 푹신하며, 출발 물질의 밀도의 대략 반이다. 실시예 6과 실시예 5 간의 차이를 검출하지 못할 수도 있다. 물질은 매우 조밀하지는 않지만, 접착성이 아니며, 유동성을 갖는다. 필터는 물질의 얕은 피복물만을 갖는다. 도 10A 내지 10C는 실시예 5의 방법에 의해 수득된 약물-락토스 혼합물의 SEM 현미경 사진이다(도 10A는 40배 확대도이고, 도 10B는 200배 확대도이고, 도 10C는 5,000배 확대도이다). 이들 현미경 사진은 약물 물질의 연신된 소형 입자가 혼합물 전체에 걸쳐 다양한 크기의 클러스터로 균질하게 분포됨을 도시한다. 락토스 입자는 약물 입자와 유사한 크기인 것으로 나타난다. 대형 락토스 입자가 더이상 관찰되지 않는 정확한 이유는 공지되어 있지 않다.
실시예 7: 결합제를 함유하는 분무된 유기 용액으로부터의 약물 물질의 침강, 및 당해 물질의 양호한 유동 특성을 갖는 락토스 입자 속으로의 블렌딩 및/또는 당해 물질을 사용한 락토스 입자의 피복
본 실시예에서, 탁월한 유동을 갖는 락토스(대략적인 크기: 전체의 75%가 100㎛ 미만) 25질량g을 등온(50℃) 수욕에 침지된 300ml 용기로 충전시킨다. 용기를 밀폐시키고, 혼합은 1000rpm에서 개시한 후, 용기를 통한 CO2 유동을 설정한다. 목적 압력 2,000psig에 도달하면, 에탄올 중의 약물 물질 50mg/ml 및 25mg/ml의 결합제(PVP)의 용액 200ml를 75㎛ 노즐을 통해 약 2¼시간 동안 1.5ml/min으로 분무한다. 노즐 상단을 분말 베드의 1inch 위에 설치한다. 용액 첨가 후에, 혼합물을 추가로 1¼시간 동안 건조시킨다. 초임계 CO2와 급속하게 혼합된 용액은 CO2-불용성 약물을 급속하게 결정화시키고 베드 속에 블렌딩시킨다. 유출 용매-초임계 CO2 혼합물은 60㎛ 필터를 통과한 후, 대기 수준으로 낮춰 팽창된다. 용매는 차가운 트랩에서 회수하고, 기체 CO2는 대기로 배출된다. 유출되는 근사-대기압 CO2 유속은 이 기간을 통해 약 45표준L/분이다.
실시예 8: 결합제를 함유하는 분무된 유기 용액으로부터의 약물 물질의 침강, 및 당해 물질의 중간 부착 속도에서 양호한 유동 특성을 갖는 락토스 입자 속으로의 블렌딩 및/또는 당해 물질을 사용한 당해 락토스 입자의 피복
본 실시예는 실시예 7과 유사하지만, 분무 속도는 3ml/min이다. 용액 200ml의 첨가를 약 1¼시간 내에 완결시킨다. 혼합물은 추가로 1¼시간 동안 건조시킨다.
실시예 9: 결합제를 함유하는 분무된 유기 용액으로부터 약물 물질의 침강, 및 당해 물질의 높은 부착 속도에서 양호한 유동 특성을 갖는 락토스 입자 속으로의 블렌딩 및/또는 당해 물질을 사용한 당해 락토스 입자의 피복
본 실시예는 실시예 7과 유사하지만, 교반기 속도는 수행 과정 전체에 걸쳐 300rpm으로 감소시키고, 분무 속도는 5ml/min이다. 용액 200ml의 첨가는 약 45분 내에 완결시킨다. 혼합물은 추가로 1¼시간 동안 건조시킨다.
실시예 7, 8 및 9의 수득된 생성물은 매우 유동성이며, 과립상이다. 건조된 블렌드는 이론적으로 25% 약물, 12.5% 결합제 및 62.5% 결합제이다. 과립 크기는, 분무 속도가 증가하면서 육안 관찰시에 더욱 크게 나타난다. 이는 분말 및 결합제가 혼합된 입상화 공정에서 일반적으로 발생한다. 도 11은 락토스 출발 물질의 현미경 사진이다. 양호한 유동을 촉진하는, 일정한 구형 형상 및 크기가 명백하다. 도 12 내지 19는 실시예 7 내지 9의 입상화 생성물의 SEM 현미경 사진이다. 도 12 내지 15는 실시예 7의 결과이다. 도 12(40배)는 락토스가 균질하게 피복되고 락토스의 작은 입상화 또는 응집이 일어났음을 나타낸다. 도 13(500배) 및 도 14(2,000배)는 부착이 연신된 입자로서 및 결합제 및 약물 물질의 액적으로서 둘다 일어났으며, 용매의 추출 후, 고체의 융합된 매스가 남음을 나타낸다. 때때로 클러스터로서의 액적은 또한, 락토스 및 약물 단편을 함유한다. 도 15(5,000배)는 침강된 미립자 및/또는 나노입자가 다양한 정도의 결합제 물질이 존재하는 다공성 부착물임을 도시한다. 실시예 8의 도 16(5,000배)에서, (중간, 분무 속도 3ml/min), 다량의 피복물 및 소형의 덜 연신된 입자를 볼 수 있다. 실시예 9의 도 17 내지 19에서(도 17은 500배이고, 도 18은 5,000배이며, 도 19는 10,000배이다), 높은 분무 속도는 락토스 출발 물질, 약물 및 결합제의 과립을 생성시킨다. 이들 도면은 약물의 매우 적은 개별적 입자를 도시하며, 이때 약물은 결합제와 융합되거나 동시침강되어, 담체 물질(즉, 락토스) 위와 그 사이에 고체 또는 반고체 물질 부착물을 형성시킨다.
이들 실시예는 또한, 최종 생성물의 물리적 특성, 및 간접적으로 이들 물질의 성능 및 사용을 상당한 정도로 제어할 수 있음을 나타낸다. 실시예 7, 8 및 9의 물질을 사용하여 약물 생성물의 약제학적 제형을 제조한다. 이들 정제의 용해 성능은 통상적인 방법을 사용하여 제조한 정제의 용해 성능보다 훨씬 우수하다. 이는 도 20 및 21에 도시된 용해 프로파일에서 관찰할 수 있다. 도 20은 40℃ 및 상대 습도 75%의 표준 저장 조건하에서 0주 및 12주에서의, 통상적으로 가공된 정제에 대한, 본 발명의 방법에 따른 초임계 CO2 처리에 의해 수득된 약물-락토스 혼합물을 사용하여 제조한 정제의 비교 용해 프로파일(실시예 7)이다. 초임계 유체 가공된 물질을 함유하는 정제는 처음에 및 12주 후에 저장 조건하에 더욱 빨리 용해된다. 저장 후에 이들 정제에 대한 프로파일의 변화는 없으며, 이는 방법에 의해 안정성이 개선됨을 나타낸다. 도 21은 실시예 7, 8 및 9에 따른 처리에 의해 수득된 약물-락토스 혼합물을 사용하여 제조된 정제의 용해 속도의 비교를 도시한다. 도 21은 약물 용액의 상이한 분무 속도에서 양호한 공정 제어를 지시하는 프로파일의 유사성을 도시한다. SEM 현미경 사진은 용해 증강제로서 작용할 수 있는 약물 및 결합제의 더 많은 접촉을 도시하므로, 분무 속도 5ml/min에서 약간 더 높은 용해 속도가 예상된다. 높은 분무 속도 5ml/min에서, 용액은 먼저 담체 입자에 부착되고 담체 입자 위에 피복된 용매의 SFE에 의해 침강이 일어날 수 있는 것으로 보인다. SFE에 의한 이러한 침강은 도 19에 의해 입증되는 바와 같이, 담체 입자 위에 침강된 물질의 박막을 형성할 수 있다. 낮은 분무 속도에서, 약간의 용액 액적은 담체와 접촉하고 담체 입자 위에 피복되기 전에 건조되고, 이에 의해 도 15 및 16에 의해 입증되는 바와 같이, 침강된 입자의 입자 특성을 초래할 수 있는 것으로 보인다.

Claims (26)

  1. 고체 또는 반고체 물질을 가압 기체성 유체에 용해시켜 기체성 유체 용매와 용해된 고체 또는 반고체 물질인 용질을 포함하는 용액을 형성시키는 단계(a)(1) 또는
    고체 또는 반고체 물질을 액상 용매에 용해시켜 액상 용매와 용해된 고체 또는 반고체 물질인 용질을 포함하는 용액을 형성시키는 단계(a)(2),
    용액을 저압 영역으로 또는 불활성 기체를 함유하는 영역으로 도입함으로써 고체 또는 반고체 물질의 입자를 단계(a)(1)에서 생성된 기체성 유체 용액으로부터 석출시켜 침강시키는 단계(b)(1) 또는
    용액을 가압 기체성 유체(당해 유체 속에서 액상 용매는 실질적으로 가용성이지만, 고체 또는 반고체 물질은 실질적으로 불용성이다)를 함유하는 영역(1) 또는 후속적으로 가압 기체성 유체가 도입되는 경우, 액상 용매가 가압 기체성 유체 속에서 용해되고 고체 또는 반고체 물질의 입자는 침강되는 영역(2)으로 도입함으로써, 고체 또는 반고체 물질의 입자를 단계(a)(2)에서 생성된 액상 용액으로부터 석출시켜 침강시키는 단계(b)(2),
    도입된 용액과 단계(b)(1) 또는 단계(b)(2)에서 생성된, 수득된 침강 입자를 담체 물질의 혼합된 베드 위로 또는 혼합된 베드 속으로 향하게 하는 단계(c) 및
    침강된 입자의 적어도 일부를 담체 물질 속에 보유시키고 분산시켜, 고체 또는 반고체 물질 입자와 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 동반한 고체 또는 반고체 물질 입자의 입상화물, 고체 또는 반고체 물질 입자로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질, 또는 이들의 혼합물을 생성시키는 단계(d)를 포함하고,
    혼합된 베드 속에서 담체 물질이 적어도 단계(c)와 단계(d) 동안에 혼합 상태로 유지됨을 특징으로 하는, 입자를 담체 물질 속에 침강 및 보유시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 고체 또는 반고체 물질의 침강된 입자가 고체 또는 반고체 물질의 미립자 또는 나노입자, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 고체 또는 반고체 물질이 생리학적 활성 물질, 캡슐화 물질, 보습 물질, 광 보호 물질, 기체 보호 물질, 확산 장벽 물질, 용해 증강 물질 또는 분산 증강 물질인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 고체 또는 반고체 물질이 브롬화이프라트로퓸, 브롬화티오트로퓸, 브롬화옥시트로퓸 및 티프라나비어로부터 선택된 생리학적 활성 물질인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 기체성 유체가 이산화탄소, 아산화질소, 트리플루오로메탄, 에탄, 에틸렌, 프로판, 육불화황, 프로필렌, 부탄, 이소부탄, 펜탄 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 액상 용매가 물, 지방족 알콜, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 담체 물질이 분말, 입상화된 분말, 정제, 캡슐 또는 캐플릿의 형태로 존재하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 담체 물질이 담체 물질의 미립자 또는 나노입자 또는 이들의 혼합물을 포함하는 분말 형태로 존재하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 담체 물질이 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제, 또는 생리학적 활성 물질, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 담체 물질이 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 담체 물질의 혼합된 베드가 약 20 내지 1,000rpm의 속도로 교반됨으로써 단계(c)와 단계(d) 동안에 혼합 상태로 유지되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계(d)가 고체 또는 반고체 물질 입자와 담체 물질과의 블렌드를 생성시키는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 고체 또는 반고체 물질 입자와 단계(d)에서 생성된 담체 물질과의 블렌드가 담체 물질의 균질 또는 불균질 혼합물, 고체 또는 반고체 물질의 개별적 입자, 및 고체 또는 반고체 물질이 느슨하게 부착된 담체 물질을 포함하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계(d)가 담체 물질을 동반한 고체 또는 반고체 물질 입자의 입상화물을 생성시키는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계(d)가 고체 또는 반고체 물질 입자로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질을 적어도 일부 생성시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제15항의 피복 방법을 피복된 담체 물질에 1회 이상 수행함으로써, 단계(d)에서 생성된 피복된 담체 물질을 피복시키는 단계를 추가로 포함하고, 최초 및 후속 피복 방법에서 사용된 고체 또는 반고체 물질이 각각의 피복 방법 과정에서 동일하거나 상이할 수 있는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 제1항에서 정의한 바와 같은, 단계(a)(1), 단계(b)(1), 단계(c) 및 단계(d)를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 단계(b)(1)에서, 기체성 유체 용액이 저압 영역으로 도입되는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 제1항에서 정의한 바와 같은, 단계(a)(2), 단계(b)(2), 단계(c) 및 단계(d)를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 단계(b)(2)에서, 액상 용액이 가압 기체성 유체를 함유하는 영역으로 도입되는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 단계(b)(2)에서, 액상 용액이, 가압 기체성 유체가 후속적으로 도입되는 영역으로 도입되는 방법.
  22. 제1항에 있어서,
    고체 또는 반고체 생리학적 활성 물질을 가압 기체성 유체에 용해시켜 가압 기체성 유체 용매와 용해된 생리학적 활성 물질을 포함하는 용액을 형성시키는 단계(a),
    용액을 오리피스를 통해 저압 영역으로 도입함으로써 생리학적 활성 물질의 미립자 및/또는 나노입자를 단계(a)에서 생성된 기체성 유체 용액으로부터 석출시켜 침강시키는 단계(b),
    도입된 용액과 단계(b)에서 생성된 수득된 미립자 및/또는 나노입자를 분말상 담체 물질의 혼합된 베드 위로 또는 베드 속으로 도입시키는 단계(c)(여기서, 분말상 담체 물질은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제의 미립자 및/또는 나노입자를 포함한다) 및
    단계(b)에서 생성된 미립자 및/또는 나노입자의 적어도 일부를 분말상 담체 물질 속에 보유시킴으로써 생리학적 활성 물질 입자 및 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 사용하는 생리학적 활성 물질 입자의 입상화물, 생리학적 활성 물질로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질, 또는 이들의 혼합물을 생성시키는 단계(d)를 포함하고,
    혼합된 베드 속에서 담체 물질이 적어도 단계(c)와 단계(d) 동안에 혼합 상태로 유지되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 가압 기체성 유체가 이산화탄소이고, 담체 물질이 락토스이며, 기체성 유체 용액이 도입되는 오리피스가, 혼합된 베드가 정지되는 때에 혼합된 베드 속에 위치하고, 약 300 내지 1,000rpm의 속도로 혼합시킴으로써 혼합된 베드가 적어도 단계(c)와 단계(d) 동안에 혼합 상태로 유지되는 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    고체 또는 반고체 생리학적 활성 물질을 액상 용매에 용해시켜 액상 용매와 용해된 생리학적 활성 물질을 포함하는 용액을 형성시키는 단계(a),
    용액을 오리피스를 통해, 가압 기체성 유체(당해 유체 속에서 상기 액상 용매는 실질적으로 가용성이지만, 생리학적 활성 물질은 실질적으로 불용성이다)를 함유하는 영역(1) 또는 후속적으로 가압 기체성 유체가 도입되는 경우 액상 용매는 가압 기체성 유체 속으로 용해되고 미립자 및/또는 나노입자는 침강되는 영역(2)으로 도입함으로써, 생리학적 활성 물질의 미립자 및/또는 나노입자를, 단계(a)에서 생성된 액상 용액으로부터 석출시켜 침강시키는 단계(b),
    도입된 용액과 단계(b)에서 생성된 수득된 미립자 및/또는 나노입자를 분말상 담체 물질의 혼합된 베드 위로 또는 베드 속으로 도입시키는 단계(c)(이때, 분말상 담체 물질은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제의 미립자 및/또는 나노입자를 포함한다) 및
    단계(b)에서 생성된 미립자 및/또는 나노입자의 적어도 일부를 분말상 담체 물질 속에 보유시켜 생리학적 활성 물질 입자 및 담체 물질의 블렌드, 담체 물질을 사용하는 생리학적 활성 물질 입자의 입상화물, 생리학적 활성 물질로 부분적으로 또는 전체적으로 피복된 담체 물질, 또는 이들의 혼합물을 생성시키는 단계(d)를 포함하고,
    혼합된 베드에서 담체 물질이 적어도 단계(c)와 단계(d) 동안에 혼합 상태로 유지되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 액상 용매가 지방족 알콜이고, 액상 용액이 오리피스를 통해 가압 기체성 유체를 함유하는 영역으로 분무되며(여기서, 혼합된 베드가 정지되는 때에, 오리피스는 혼합된 베드 속에 위치한다), 약 300 내지 1,000rpm의 속도로 혼합시킴으로써 혼합된 베드가 적어도 단계(c)와 단계(d) 동안에 혼합 상태로 유지되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 고체 또는 반고체 생리학적 활성 물질과 고체 또는 반고체 물질이 둘 다 단계(a)에서 액상 용액에 용해되고, 액상 용매가 메탄올 또는 에탄올이며, 가압 기체성 유체가 가압 이산화탄소이고, 담체 물질이 락토스인 방법.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2803538B1 (fr) * 1999-12-15 2002-06-07 Separex Sa Procede et dispositif de captage de fines particules par percolation dans un lit de granules
US7125453B2 (en) * 2002-01-31 2006-10-24 General Electric Company High temperature high pressure capsule for processing materials in supercritical fluids
US7063741B2 (en) * 2002-03-27 2006-06-20 General Electric Company High pressure high temperature growth of crystalline group III metal nitrides
US20040154985A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Ferro Corporation Method and apparatus for producing particles via supercritical fluid processing
ES2312996T3 (es) * 2003-04-29 2009-03-01 N.V. Organon Proceso de solidificacion con antidisolvente.
US20050220881A1 (en) * 2003-10-10 2005-10-06 Bvm Holding Co. Pharmaceutical composition
US20050258288A1 (en) * 2003-11-26 2005-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company High pressure media milling system and process of forming particles
US20050218076A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Eastman Kodak Company Process for the formation of particulate material
US7220456B2 (en) * 2004-03-31 2007-05-22 Eastman Kodak Company Process for the selective deposition of particulate material
CN101076716B (zh) 2004-10-08 2011-04-13 Sdc材料有限责任公司 采样和收集在气流中流动的粉末的装置和方法
US7704324B2 (en) * 2005-01-25 2010-04-27 General Electric Company Apparatus for processing materials in supercritical fluids and methods thereof
ES2265262B1 (es) 2005-01-31 2008-03-01 Activery Biotech, S.L.(Titular Al 50%) Procedimiento para la obtencion de sistemas micro- y nanodispersos.
US8574408B2 (en) 2007-05-11 2013-11-05 SDCmaterials, Inc. Fluid recirculation system for use in vapor phase particle production system
US20060275542A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Eastman Kodak Company Deposition of uniform layer of desired material
US20070013293A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Eastman Kodak Company OLED device having spacers
ES2292300B1 (es) * 2005-07-19 2009-02-16 Sociedad Española De Carburos Metalicos, S.A.(Titular Al 50%) Procedimiento para la obtencion de un material compuesto.
DE102005057685A1 (de) * 2005-12-01 2007-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator und Speicher für eine trockene Arzneimittelformulierung sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
US7942970B2 (en) 2005-12-20 2011-05-17 Momentive Performance Materials Inc. Apparatus for making crystalline composition
FR2898516B1 (fr) * 2006-03-17 2008-05-30 Innov Ia Sa Procede de preparation d'une composition pulverulente et produit tel qu'obtenu
US8575059B1 (en) 2007-10-15 2013-11-05 SDCmaterials, Inc. Method and system for forming plug and play metal compound catalysts
KR20110104120A (ko) * 2009-01-26 2011-09-21 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 극미립자를 이용한 담체 코팅 방법
FR2943539B1 (fr) * 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8545652B1 (en) 2009-12-15 2013-10-01 SDCmaterials, Inc. Impact resistant material
US8803025B2 (en) 2009-12-15 2014-08-12 SDCmaterials, Inc. Non-plugging D.C. plasma gun
US8652992B2 (en) 2009-12-15 2014-02-18 SDCmaterials, Inc. Pinning and affixing nano-active material
US9126191B2 (en) 2009-12-15 2015-09-08 SDCmaterials, Inc. Advanced catalysts for automotive applications
US8470112B1 (en) 2009-12-15 2013-06-25 SDCmaterials, Inc. Workflow for novel composite materials
US9119309B1 (en) 2009-12-15 2015-08-25 SDCmaterials, Inc. In situ oxide removal, dispersal and drying
US8557727B2 (en) * 2009-12-15 2013-10-15 SDCmaterials, Inc. Method of forming a catalyst with inhibited mobility of nano-active material
US9149797B2 (en) 2009-12-15 2015-10-06 SDCmaterials, Inc. Catalyst production method and system
KR101102834B1 (ko) * 2010-02-24 2012-01-05 충남대학교산학협력단 신규한 리포좀 제조 방법 및 장치
US8669202B2 (en) 2011-02-23 2014-03-11 SDCmaterials, Inc. Wet chemical and plasma methods of forming stable PtPd catalysts
US20140010882A1 (en) * 2011-03-24 2014-01-09 Takakuni Matsuda Pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide
MX2014001718A (es) 2011-08-19 2014-03-26 Sdcmaterials Inc Sustratos recubiertos para uso en catalisis y convertidores cataliticos y metodos para recubrir sustratos con composiciones de recubrimiento delgado.
US9511352B2 (en) 2012-11-21 2016-12-06 SDCmaterials, Inc. Three-way catalytic converter using nanoparticles
US9156025B2 (en) 2012-11-21 2015-10-13 SDCmaterials, Inc. Three-way catalytic converter using nanoparticles
RU2551578C2 (ru) * 2013-04-29 2015-05-27 Сергей Константинович Панюшин Сыпучий пищевой продукт
WO2015013545A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 SDCmaterials, Inc. Washcoats and coated substrates for catalytic converters
MX2016004991A (es) 2013-10-22 2016-08-01 Sdcmaterials Inc Diseño de catalizador para motores de combustion diesel de servicio pesado.
JP2016535664A (ja) 2013-10-22 2016-11-17 エスディーシーマテリアルズ， インコーポレイテッド リーンＮＯｘトラップの組成物
CN106470752A (zh) 2014-03-21 2017-03-01 Sdc材料公司 用于被动nox吸附(pna)系统的组合物
CN107913527B (zh) * 2016-10-11 2021-05-04 中石化石油工程技术服务有限公司 一种从油基钻屑中萃取非极性物质的方法及萃取装置

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582731A (en) 1983-09-01 1986-04-15 Battelle Memorial Institute Supercritical fluid molecular spray film deposition and powder formation
US4734451A (en) 1983-09-01 1988-03-29 Battelle Memorial Institute Supercritical fluid molecular spray thin films and fine powders
DE3536622A1 (de) 1985-10-15 1987-04-16 Krupp Gmbh Verfahren und vorrichtung zur gewinnung fester stoffe aus fluessigen stoffgemischen
DE3744329A1 (de) 1987-12-28 1989-07-06 Schwarz Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung
US5707634A (en) 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
ATE95540T1 (de) 1989-03-22 1993-10-15 Union Carbide Chem Plastic Vorlaeuferbeschichtungszusammensetzungen.
US5360478A (en) 1989-10-16 1994-11-01 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization process
US4970093A (en) 1990-04-12 1990-11-13 University Of Colorado Foundation Chemical deposition methods using supercritical fluid solutions
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
US5301664A (en) 1992-03-06 1994-04-12 Sievers Robert E Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions
US5639441A (en) 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
US5389263A (en) 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
AU5171293A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5290604A (en) * 1992-12-18 1994-03-01 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Methods and apparatus for spraying solvent-borne compositions with reduced solvent emission using compressed fluids and separating solvent
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
GB9313650D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
GB9413202D0 (en) 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
EP0706821A1 (en) 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
US5803966A (en) 1995-11-01 1998-09-08 Alcon Laboratories, Inc. Process for sizing prednisolone acetate using a supercritical fluid anti-solvent
US5833891A (en) 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
US5874029A (en) 1996-10-09 1999-02-23 The University Of Kansas Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent
GB9622173D0 (en) * 1996-10-24 1996-12-18 Glaxo Group Ltd Particulate Products
SE9701956D0 (sv) 1997-05-23 1997-05-23 Astra Ab New composition of matter
SE9804001D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New process
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE60020732T2 (de) * 1999-12-20 2006-05-11 Kerkhof, Nicholas J., Rio Vista Verfahren zur herstellung von nanometer partikeln durch fliessbett- sprühtrocknung
CN1192810C (zh) 2000-03-03 2005-03-16 贝林格尔·英格海姆药物公司 通过反复的溶剂膨胀－收缩处理物料
US8137699B2 (en) * 2002-03-29 2012-03-20 Trustees Of Princeton University Process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use

Also Published As

Publication number Publication date
EA006064B1 (ru) 2005-08-25
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EA200400483A1 (ru) 2004-10-28
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DE60211004T2 (de) 2006-08-31
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