JP4880863B2 - 粒子形成方法及びその生成物 - Google Patents

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、粒子表面に味マスキング添加剤といったような添加剤の層をもつ活性物質の粒子を調製する方法に関する。本発明はそのような方法で得られる粒状生成物にも関する。
【０００２】
発明の背景
粒状活性物質（例えば薬物）が粒子表面で保護障壁を必要とし得る理由は、数多くある。活性物質は物理的又は化学的に不安定であるか、又はそれと共に処方される必要のあるもう１つの物質と相溶性をもたない可能性がある。例えば水分、光、酸素、又はその他の化学物質に対する保護を必要とする可能性もある。あるいは、所望の時間、又は該当する部位に達するまで、或いはかかる部位へのその送達をターゲティングするために、活性物質の放出を遅延させるべく、表面コーティングが必要となる可能性もある。経口投与向けの薬物は、その風味をマスキングし、患者にとってより口当たりの良いものにするためにコーティングを必要とする可能性がある。
【０００３】
この要領で活性物質を保護するためには、活性物質粒子の外部表面上に保護添加剤をコーティングする必要がある。かかるコーティングを塗布するためには複数の方法が知られている。従来のパン又は流動床技術は、固体活性粒子に直接流体コーティングを塗布するものである。代替的には、コーティング材料の溶液に粒子を添加し次に例えば蒸発、噴霧乾燥又は凍結乾燥により溶媒を除去することによって粒子表面上にコーティング材料の薄膜層を被着させることもできる。コーティングの可とう性及び表面付着性を増強するため、溶液に対し、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）といったような可塑剤を添加することができる。この技術は、錠剤、顆粒及び粉末といったような固体薬物剤形をコーティングするために、製薬業界において広く使用されている。
【０００４】
薬物送達における傾向の変化に伴い、薬物粒子、特に微粒子に直接コーティングする必要性が増々高まっている。上述のような従来のコーティング方法には、所望のサイズ範囲の粒子を得るための結晶化、収獲、乾燥、粉砕及びふるいがけといった複数段、及び後続する別途のコーティング段階が関与している。こうして、生成物の損失及び汚染の危険性は増大する。
【０００５】
例えば、０．５〜１００μｍの範囲内の超微粒子のコーティングは、恐らくは、粒子の広い表面積及び従来のパン又は流動層コーティング技術を用いて達成される不均質で往々にして不完全なコーティングに起因して、特に問題の多いものであると判明することが多かった。問題は、粒子の形状が不規則である場合、特に深刻なものとなり得る。コーティングすべき材料が水溶性である場合、コーティング溶液のために有機溶媒が必要とされ、これは毒性、可燃性及び／又は環境上の問題を導く可能性がある。達成されるコーティングは、往々にして、粒子凝集及び残留溶媒レベルの増大といった問題をひき起こす可能性があり、これは、それ自体、下流側の加工に対し不利な効果を及ぼし得る。
【０００６】
味マスキング用コーティングという特定のケースでは、たとえ極く少量の味の薄い活性物資を放出させても、コーティング内のあらゆる不連続性がこれをことごく容易に検出させることから、連続的及び均質なコーティング層に対する必要性が特に大きい。かくして、先行技術のコーティング技術に伴う上述の問題点は、味マスキングの場合においてより一層大きな意味をもつことになる。
【０００７】
粒状活性物質の形成における近年の開発には、溶液又は懸濁液から活性物質を沈殿させるための反溶剤（anti-solvent）として超臨界又は近臨界流体を用いるプロセスが内含される。このような１つの技術は、ＷＯ−９５／０１２２１内そしてさまざまな修正された形態でＷＯ−９６／００６１０，ＷＯ−９８／３６８２５，ＷＯ―９９／４４７３３，ＷＯ−９９／５９７１０，ＷＯ−０１／０３８２１及びＷＯ−０１／１５６６４の中で記述されている、ＳＥＤＳ^TM（“Solution Enhaned Dispersion by Supercritical fluids”；「超臨界流体による溶液増強分散」）として知られている。ＳＥＤＳ^TMについての文献は、コーティング材料の溶液中の粒子の懸濁から出発して微粒子をコーティングする可能性について言及している（特にＷＯ−９６／００６１０，２０ページ２８行目〜２１ページ２行目、及びＷＯ−９５／０１２２１例５を参照のこと）。しかしながら、この場合も又、粒子を予め調製し、別の段階でコーティングしなくてはならない。
【０００８】
粒状活性物質のコーティングとは全く異なるが、担体、充てん材及び／又は溶解度調節剤として役立つ賦形剤（excipients; 標準的にポリマー）と薬物などの活性物質を混合することも同様に知られている。この目的で、活性物質及び賦形剤は、理想的には、これら２つの密で均質な混合物を生成するように同時処方される。既知の技術には、両方を含有する溶媒系からの活性物質及び賦形剤の両方の共沈が含まれる。ＳＥＤＳ^TMプロセスは同様に、例えばＷＯ−９５／０１２２１（例１０及び１６），ＷＯ−０１／０３８２１（例１〜４）及びＷＯ−０１／１５６６４に記述されているように、この要領で同時処方するためにも使用可能である。
【０００９】
同時処方プロセスの生成物は、一般に、例えばポリマー基質内の薬物の固体分散といった、沈殿した種の密な混合物である。これは、特に、ＳＥＤＳ^TMといったような非常に高速の粒子形成プロセスの生成物についてあてはまることである（上述の文献を参照のこと）。実際、先行技術の同時処方は大部分が活性物質の溶解速度を調節する必要性により動機づけされていることから、それらは、（ＷＯ−０１／１５６６４にあるように）、活性物質が好ましくは結晶質状態ではなくそのより溶解度の高い非晶質状態で、活性物質と賦形剤の真に均質な混合物を得ることに専念してきた。
【００１０】
かかる高い混合度は数多くの生成物にとって望ましいものの、添加剤が表面保護剤又は味マスキング剤である場合、有意な割合の添加剤を粒子コア内に「拘束」しながら、活性物質の少なくとも一部分を粒子表面で露呈された状態に放置することから、それは明らかに適切ではない。不快な味の薬物の場合、味マスキング剤が追加で存在するにもかかわらず、粒子表面における非常にわずかな量でさえ充分に味覚芽を刺激する可能性がある。
【００１１】
かかる先行技術製剤が、例えばより高い活性物質投入量で、賦形剤中の活性物質を完全に均質に分散させることができなかった場合、ＳＥＭ分析は、それらが純粋に結晶質で賦形剤を含まない活性物質のドメインを含有していることを示唆した。これらのドメインは、残留活性物質及び賦形剤の均質な混合物を含む第２の相によりとり囲まれているものと予想されることになる。このことは同様に、味マスキングされているか又はその他の形で表面が保護された系にとってきわめて望ましくないこととなる。つまり、活性物質の少なくとも一部分がなお粒子表面に存在することになるのである。このような理由から、活性物質と賦形剤の同時製剤は、活性物質（好ましくはその非晶質相でのもの）及び賦形剤の密に均質な混合物を達成するべく、より低い活性物質投入量を含有する系のために使用される傾向にあった。特に比較的高い活性物質：賦形剤比で、活性物質のコーティングを達成するために、物理的に全く異なる活性物質及び賦形剤の相を用いた複数の代替的技術が使用されてきた。
【００１２】
かくして、特にＷＯ−０１／１５６６４にある通りのＳＥＤＳ^TMを介した同時製剤は、これまで、味マスキング剤といったような保護剤で活性物質をコーティングするために使用されていなかった。
【００１３】
発明の記述
しかしながら、今や、驚くべきことに、味マスキングされた又はその他の形で表面が保護された薬物を調製する上で使用されるべきプロセスのために、活性物質が粒子表面で充分に保護されている、一般には保護用添加剤である添加剤と活性物質の粒状同時製剤を調製するために、ＳＥＤＳ^TMプロセスを使用できるということが発見された。該プロセスは、活性物質対添加剤の濃度比がその半径に沿って変動し、表面は活性物質を「保護する」（これにはマスキングも含まれる）ために充分高い添加剤濃度をもつが粒子のコアには著しく高い濃度で活性物質が含有されているような粒子を生成することができる。かくして、粒子は、厳密に「コーティングされていない」つまりコアとコーティング層の間に明確な物理的境界を有していないものの、それでもあたかもコーティングされているかのように挙動することができる。
【００１４】
このようにして、ＳＥＤＳ^TMは、活性物質を「コーティング」し保護するためのきわめて有利な方法を提供することができる。ＳＥＤＳ^TMプロセスは、ＷＯ−９５／０１２２１及び以上に列挙したその他の文書中で論述されているように、環境に有害でなく、汎用性があり、生成物の物理化学的特性（例えば、粒度及び形態）についての制御度がきわめて高いといった多くの一般的利点をもたらすことができる。これは又、多成分生成物を一段階で生成することをも可能にする。
【００１５】
従って本発明の第１の態様に従うと、粒子表面に添加剤の層をもつ活性物質の粒子の調製方法であって、ビヒクル中に活性物質及び添加剤の両方を溶解させて標的溶液を形成すること及びＳＥＤＳ^TM粒子形成プロセスを用いて反溶剤流体と標的溶液を接触させて、活性物質と添加剤を共沈させることが関与する方法が提供されている。
以下の記述においては、相反する記述のないかぎり、１つの材料の結晶化度、形態学、溶解度及び混和性に関する言及は、粒子形成段階のために使用される操作条件（例えば圧力、温度、試薬の性質）下での関連する特性を意味する。
【００１６】
以下の記述においては、相反する記述のないかぎり、１つの材料の結晶化度、形態学、溶解度及び混和性に関する言及は、粒子形成段階のために使用される操作条件（例えば圧力、温度、試薬の性質）下での関連する特性を意味する。
【００１７】
「活性物質」というのは、医薬、栄養、除草、殺虫その他のいずれのものであれ、最終製品内において幾分かの有用な機能を果たす能力をもつ物質を意味する。この用語は、添加剤のための担体、希釈剤、又は増量剤としての機能をもつ物質を包含するよう意図されている（例えば、食品では、セルロースポリマーといったようなポリマーを糖といった快い味感の添加剤でコーティングして、添加剤濃度を低くしながら所望の風味をもつ製品を生み出すことができる）。
【００１８】
活性物質は、単一の活性物質又は２つ以上の活性物質の混合物であってよい。それは、モノマー、オリゴマー又はポリマー、有機（有機金属を含む）又は無機、親水性又は疎水性であり得る。これは、例えば、パラセタモールのような合成薬物などの小分子、又はポリペプチド、酵素、抗原又はその他の生体材料といったさらに大きな分子であり得る。それは標準的に（ただし必然的にではなく）結晶質又は半結晶質、好ましくは結晶質であり、このことはすなわちそれが選択された操作条件下で結晶形態で存在する能力をもつことを意味している。
【００１９】
活性物質は好ましくは薬学的に活性な物質を含むが、その意図された機能（例えば除草剤、殺虫剤、食品、栄養補給食品、染料、香水、化粧品、洗剤など）の如何に関わらず、その他の数多くの活性物質を本発明に従って添加剤と同時処方することが可能である。
【００２０】
特に、活性物質は、不快な味及び／又は臭いをもち、味マスキング剤でコーティングする必要のある消費を意図した材料（例えば薬物）であり得る。例としては、苦味の強い抗マラリア薬硫酸キニーネ及びクロロキニン；喘息の治療に用いられるような数多くの経口コルチコステロイド；数多くの抗生物質；ジシクロミンＨＣｌ（鎮痙薬）；ジピリダモール（血小板阻害物質）：トプリメート（抗てんかん剤）；オキシコドン（鎮痛剤）；カリスポドール（骨格筋機能亢進の治療において用いられる）；ブプロピオン（抗うつ薬）；スマトリパン（片頭痛治療において用いられる）；ベラパミルＨＣｌ（カルシウムイオン流束阻害物質；チニダゾール（駆虫薬）；アセチルサリチル薬（アスピリン、解熱薬）；シメチジンＨＣｌ（酸／消化性障害の治療において用いられる）；ジルチアゼムＨＣｌ（抗狭心症薬）；テオフィリン；パラセタモール；及びクエン酸オルフェナドリン（抗ムスカリン剤）が含まれる。当然のことながら、このリストは網羅的なものではない。
【００２１】
活性物質は、熱、光、水分、酸素、化学的汚染物質又はその他の環境上の影響に対し敏感であるため、又はそれが共に保管又は加工されるべきその他の材料との非相溶性のため、保護コーティングを必要とする材料であり得る。
【００２２】
活性物質の不安定性は、劣化によって活性物質濃度又はその生物学的利用能が減少するのみならず、場合によっては、毒性生成物の生成及び／又は物理的形態又は外観の望ましくない変化がもたらされることから、医薬品の場合には特に重大な問題があり得る。大気応力にさらされた薬物物質の劣化の最も一般的な原因は、酸化、加水分解及び光化学分解である。
【００２３】
加水分解を起こしやすい活性物質は、標準的に以下の官能基のうちの単数又は複数のものを含有する：アミド（例えば、シブカイン、ベンジルペニシリン、ナトリウムクロラムフェニコール及びエルゴメトリン中）；エステル（例えば、プロカイン、テトラカイン、メチルアドペート及びフィソスティグミン中）；ラクタム（例えばセファロスポリン、ニトラセーパム及びクロロジアゼプロキシド中）；ラクトース（例えばピロカルピン及びスピロノラクトーン中）；オキシム（例えばステロイドオキシム中）；イミド（例えばグルテチミド及びエトスクシミド中）；マロン酸ウレアーゼ（例えばバルビツール酸塩中）及びナイトロジェン・マスタード（メルファラン中）。
【００２４】
光化学分解を受ける活性物質としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、アスコルビン酸（ビタミンＣ）といったような一部のビタミン、フェノチアジン及び葉酸が含まれる。往々にして周囲条件下で酸化性分解の影響を受ける可能性のあるものとしては、モルヒネ、ドーパミン、アドレナリン、ステロイド、抗生物質及びビタミンが含まれる。
【００２５】
しかしながら、一部のケースでは、活性物質がアスコルビン酸でないことが好ましいこともある。
【００２６】
添加剤は、単一の物質でも又２つ以上の物質の混合物でもよく、モノマー、オリゴマー又はポリマー（標準的にはオリゴマーかポリマーのいずれか）であり得る。それは、有機（有機金属を含む）又は無機、親水性又は疎水性であってよい。それは標準的には、活性物質の表面に適用された場合、熱、光、水分、酸素又は化学的汚染物質といったような外部の効果から活性物質を保護する能力及び／又は、活性物質とそれが共に加工又は保存される必要のあるもう１つの材料の間の非相溶性を低減させる能力及び／又は活性物質の放出を遅延、減速又はターゲティングさせる能力及び／又は活性物質の風味及び／又は臭いをマスキングする能力をもつ物質である。それは好ましくは、非毒性で、薬学的に受容可能である。特に、それは、エチルセルロースといったような疎水性ポリマーであってよい。
【００２７】
添加剤は、特に味及び／又は臭いマスキング剤であり得、その場合、それは風味及び臭いの無いものであるか、又は少なくとも快い味感及び香りのある材料でなくてはならず、好ましくは、消費者の口の中で薬物又は食品といったような消費可能な生成物の標準的滞留時間中唾液による著しい分解を受けない疎水性のものでなければならない。味マスキング剤としては、非水溶性ポリマーが特に適している。
【００２８】
その代りとして又はそれに加えて、添加剤の役割は、活性物質の放出を遅延させること及び／又は予め定められた部位又は試薬種にその送達をターゲティングすることにもあり得る。これは、活性物質が医薬品である場合に特に有用である（例えば、胃液内で不溶であるコーティングを使用して薬物送達を、腸及び結腸にターゲティングすることができる）が、例えばその活性物質が関与する化学反応の始まりを遅延させるためにも同様に必要であり得る。
【００２９】
一部のケースでは、例えば２つ以上の薬物が同時投与されるものの１方が他方の前に放出されなくてはならない場合などに、添加剤はそれ自体「活性な」（例えば薬学的に活性な）ものであり得る。
【００３０】
薬学的に受容可能な添加剤の例としては、セルロース及びセルロース誘導体（例えば、エチルセルロース（疎水性コーティング剤）、ヒドロキシエチルセルロース（一般に錠剤コーティング用に使用される）、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）；（錠剤及び顆粒用腸溶コーティングとして用いられる）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルといったフタレート基を内含するポリマー；Eudragit^TMとして入手可能なポリメチルアクリレート及びメタクリレートといったようなアクリレート及びメタクリレート；ポリオキシアルキレン例えばポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン及び例えばPoloxamer^TM、Pluronic^TM及びLutrol^TMとして入手可能であるそれらのコポリマー；ポリビニルアルコールといったようなビニルポリマー；乳酸及びグリコール酸といったようなヒドロキシ酸のホモ及びコポリマー；及びそれらの混合物が含まれる。これらはすべて非晶質であるか、又は乳酸を取込んだ（コ）ポリマーの場合には半結晶質である。
【００３１】
その他の一般的に使用されているコーティング添加剤としては、シェラックといった天然に発生するゴム、及び例えばレシチンといった数多くの脂質材料、カルナウバワックス及びマイクロクリン・ワックスといったワックス、及びＤＰＰＣ（ジパルミトイル・ホスファチジルコリン）といったリン脂質が含まれる。添加剤は、糖及び甘味料を含めた着香剤であるか又はこれを含有することができる。ここでも又、これらのリストは全く網羅的なものではない。
【００３２】
好ましい添加剤は、本質的に非晶質又は半結晶質、最も好ましくは非晶質である。適切には、添加剤はオリゴマーかポリマーである。最も好ましくはそれはポリマー材料である。同様にそれは好ましくは、使用されている操作条件下で薄膜形成能力をもつ；かかる能力をもつものとして知られているポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００３３】
場合によっては、特に活性物質が結晶質又は半結晶質である場合には、添加剤がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）では不適当である可能性があるが、これは、この物質が結晶化を阻害するものとして知られており、「コーティングされた」タイプの系ではなくむしろ均質、非晶質の活性物質／添加剤分散を導く可能性があるからである。
【００３４】
一部のケースでは、添加剤がカチオンポリマー又はコポリマーでないこと、特にジメチルアミノエチルメタクリレート及び中性メタクリル酸エステルといったアクリレート及び／又はメタクリレートから合成されたカチオンコポリマーでないことが好ましい可能性もある。
【００３５】
或る種のケースでは、添加剤が、乳酸及びグリコール酸といったヒドロキシ酸のホモ又はコポリマーでないこと、特にポリ（グリコール酸）でないことが好ましい可能性がある。
【００３６】
同様に、活性物質がパラセタモール、テオフィリン又はアスコルビン酸、特にアスコルビン酸である場合に、添加剤が疎水性ポリマー特にエチルセルロースでは不適当であるかもしれない。活性物質がケトプロフェンである場合には、添加剤がヒドロキンプロピルメチルセルロースでは不適当でありうる。
【００３７】
活性物質及び／又は添加剤は、各々適切なビヒクルによって運ばれる２つ以上の反応物質の間でのin situ反応（すなわち反溶剤流体と接触する直前又は接触した時点で行なわれる反応）から形成されてもよい。
【００３８】
ビヒクルは、活性物質及び添加剤の両方を溶解させる能力をもつ流体であり、活性物質及び添加剤のビヒクル内での溶解度は好ましくは０．５〜４０％（ｗ/ｖ）、より好ましくは１〜２０％ｗ/ｖ又は１〜１０％ｗ/ｖである。特に、ビヒクルは、活性物質及び添加剤と共に、例えばエマルジョン又はその他の形のコロイド分散ではなくむしろ単相溶液を形成すべきである。
【００３９】
標的溶液中の添加剤の濃度は、適切には、（特にポリマー添加剤の場合には）１０％ｗ/ｖ以下、より好ましくは５％ｗ/ｖ以下、例えば１〜２％ｗ/ｖの間にある。
【００４０】
ビヒクルは、ＳＥＤＳ^TMプロセスを実施するのに使用される操作条件下で反溶剤流体と混和性をもたなくてはならない（「混和性」をもつという語は、２つの流体があらゆる割合で混和性をもつこと及び／又はそれらが同じ又は類似の効果すなわち流体同士の溶解及び活性物質と添加剤の沈殿を達成するのに充分なほど良く使用されている操作条件下で混合し得ることを意味する）。ビヒクル及び反溶剤は好ましくは、ここでも又ビヒクルと反溶剤の接触の時点で操作条件下で、全ての割合で完全な混和性をもつ。
【００４１】
「ビヒクル」という語は、標準的には液体であるものの、例えば超臨界流体又は近臨界流体でありうる２つ以上の流体の混合物か又は単一の流体を内含する。流体は、有機溶媒であっても水性であってもよい。２つ以上の流体を含むビヒクルの場合、全体的混合物は、活性物質、添加剤及び反溶剤流体のお互いに対する必要な溶解度及び混和性特性を有していなくてはならない。
【００４２】
ビヒクル又はその成分流体は、溶解状態又は懸濁状態で、活性物質及び添加剤とは別のその他の材料を含有することができる。
【００４３】
適切なビヒクルの選択は、活性物質、添加剤及び反溶剤流体ならびに選択された操作条件（圧力、温度及び流体流量を含む）によって左右される。関与する流体の混和性及び溶解度特性に関する上述の指針に基づいて、当業者であれば本発明の方法を実施するのに使用する適切な材料を充分選択することができるだろう。
【００４４】
ビヒクルが２つ以上の流体、例えば有機溶媒と少量の助溶媒「調節剤」又は水／有機溶媒混合物から成る場合、in situですなわち標的溶液が反溶剤流体と接触し粒子形成が起こった時点又はその直前に、標的溶液を形成するべく２つ以上の流体を混合させることができる。かくして本発明の１実施形態においては、活性物質は、第２の流体内で第１の流体及び添加剤内に溶解させられ、第１及び第２の流体は、標的溶液が反溶剤流体と接触し沈殿が起こった時点又はその直前に、標的溶液を形成するように混合される。
【００４５】
理想的には、ビヒクル流体のこの混合は、流体を粒子形成容器内に同時導入するのに用いられるノズルの出口において行なわれる。例えば、活性物質が中に溶解される第１の流体は、ＷＯ−９６／００６１０（図３及び４）又はＷＯ−０１／０３８２１（図４）の中で記述されているように多重通路型同軸ノズルの１本の通路を通って導入され得る。添加剤が中に溶解される第２の流体は、ノズルのもう１本の通路を通して導入され得る。ノズル通路出口は、２つの流体が、もう１本の通路を通して導入された反溶剤流体と接触する直前にノズルの内側で出会い混合できるような形で、粒子形成容器の入口において互いに隣接して終端するように配置されていてよい。両方の流体は一緒に反溶剤流体内へと抽出されて、その結果活性物質と添加剤は共沈することになる。これがうまくいくためには、ビヒクル流体のうちの少なくとも１つが反溶剤流体と混和性をもつか又は実質的に混和性をもつものでなくてはならない。理想的には、必要ではないが（ＷＯ−０１／０３８２１に記載のように）、ビヒクル流体は、互いに混和性をもつか又は実質的に混和性をもたなくてはならない。
【００４６】
ビヒクル流体のこのようなin situ混合は、活性物質及び添加剤のための直ちに利用できる共通の溶媒が全く存在しない場合（例えば１つの材料が有機材料で、もう１つの材料が無機材料であるとき）、又は活性物質及び添加剤の溶液が何らかの形で相溶性がない場合、例えば活性物質及び添加剤が共通の溶媒中で不安定な溶液混合物を形成することになる場合に、特に有用でありうる。
【００４７】
反溶剤流体というのは、活性物質及び添加剤の両方があらゆる実践的目的において（特に選択された操作条件下で、かつ存在するあらゆる流体調節剤を考慮に入れて）不溶性又は実質的に不溶性である、１つの流体又は複数の流体の混合物である。「不溶性」という語は、反溶剤がビヒクルを抽出する時点で、粒子が形成されるにつれて、反溶剤が活性物質又は添加剤を抽出又は溶解できないことを意味する。好ましくは、活性物質及び添加剤は、反溶剤流体中で１０^-5モル％未満、より好ましくは１０^-7モル％未満、又は１０^-8モル％未満の溶解度をもつ。
【００４８】
反溶剤流体は、使用されている操作条件下で超臨界流体又は近臨界流体であるべきである。「超臨界流体」というのは、同時にその臨界圧力（Ｐｃ）以上及び臨界温度（Ｔｃ）以上にある流体を意味する。実際には、流体の圧力は（１．０１〜９．０）Ｐｃ、好ましくは（１．０１−７．０）Ｐｃの範囲内、そしてその温度は（１．０１−４．０）Ｔｃ（なおここでＴｃはケルビン単位で測定される）の範囲内に入る可能性が高い。しかしながら、一部の流体（例えばヘリウム及びネオン）は、特に低い臨界圧力及び温度を有し、これらの臨界値をはるかに超えた（例えば最高２００倍）操作条件下で使用する必要があるかもしれない。
【００４９】
「近臨界流体」という語は、その臨界圧力以上にあるがその臨界温度より低い（ただし好ましくはそれに近い）流体である高圧液体と、その臨界温度以上であるがその臨界圧力未満（ただし好ましくはそれに近い）にある高密度蒸気の両方を包含している。
【００５０】
一例としては、高圧液体は、そのＰｃの約１．０１〜９倍の間の圧力と、そのＴｃの約０．５〜０．９９倍、好ましくは０．８〜０．９９倍の間の温度を有する可能性がある。高密度蒸気は、これに相応して、そのＰｃの約０．５〜０．９９倍（好ましくは０．８〜０．９９倍）の間の圧力及びそのＴｃの約１．０１〜４倍の間の温度を有する可能性がある。
【００５１】
反溶剤は好ましくは、超臨界性の二酸化炭素、窒素、亜酸化窒素、六フッ化硫黄、キセノン、エタン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ジクロロメタン、トリフルオロメタンといったような超臨界流体、又はヘリウム又はネオンといった希ガス、又はこれらのうちのいずれかのものの超臨界混合物である。最も好ましくは、それは、超臨界窒素といったようなその他の流体との混合材ではなく、理想的にはむしろ単独の超臨界二酸化炭素である。
【００５２】
超臨界流体又は近臨界流体の反溶剤を用いて本発明を実施する場合、操作条件は一般に、反溶剤がビヒクルを抽出した時点で形成される溶液が粒子形成段階中超臨界／近臨界形態にとどまることになるようなものでなくてはならない。従って、この超臨界／近臨界溶液は、ビヒクル／反溶剤混合物のＴｃ及びＰｃより上にあるべきである。このことは一般に、その成分液体のうちの少なくとも１つ（通常は、一般に混合物の主要成分となる反溶剤）が粒子形成の時点で超臨界又は近臨界状態にあるべきであるということを意味する。その時点で、ビヒクルと反溶剤流体の単相混合物が存在するはずであり、そうでなければ、粒状生成物は、２つ以上の流体相の間で分布させられる可能性があり、これらの相のうちのいくつかの中で再溶解できるかもしれない。このような理由から、反溶剤流体は、ビヒクルと混和性をもつか又は実質的に混和性をもつ必要がある。
【００５３】
反溶剤流体は、単数又は複数の調節剤、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトンを含有しうる。調節剤（又は助溶媒）は、超臨界流体又は近臨界流体といった流体に添加された時点でその流体の固有の特性特にその他の材料を溶解させるその能力をその臨界点内又はそのまわりで変化させる化学物質として描写することができる。使用される場合、調節剤は好ましくは、反溶剤流体の４０モル％以下、より好ましくは２０モル％以下、そして最も好ましくは１〜１０モル％の間を構成する。
【００５４】
反溶剤流量は、一般に、ビヒクルが形成された粒子を再溶解させかつ／又は凝集させる危険性を最小限におさえるため、流体同士が接触する時点で標的溶液よりも反溶剤が確実に多くなるように選択されることになろう。その抽出時点で、ビヒクルは標準的に、形成された流体混合物の８０モル％以下、好ましくは５０モル％以下又は３０モル％以下、より好ましくは２０モル％以下そして最も好ましくは５モル％以下を構成することができる。
【００５５】
「ＳＥＤＳ^TM粒子形成プロセス」というのは、標的物質の溶液又は懸濁液を分散させること及び流体ビヒクルを標的物質の溶液又は懸濁液から抽出することを両方同時にする目的で超臨界流体又は近臨界流体の反溶剤が使用される、ＷＯ−９５／０１２２１、ＷＯ−９６／００６１０、ＷＯ−９８／３６８２５、ＷＯ−９９／４４７３３、ＷＯ−９９／５９７１０、ＷＯ−０１／０３８２１及び／又はＷＯ−０１／１５６６４の中で記述されているプロセスを意味する。かかる技術は、過去において同時製剤について可能であると証明されてきたものに比べ、さらに優れかつより一貫性のある、生成物の物理化学的特性（粒度及び粒度分布、粒子形態学など）に対する制御を提供することができる。
【００５６】
同時に行われるビヒクル分散及び抽出は、好ましくは、反溶剤と標的溶液の両方が同じ点で容器内に入り、それがそれらが遭遇しかつ粒子形成が発生するのと実質的に同じ点であるような形で、流体を粒子形成容器内に同時導入することによって達成される。これは、ＷＯ−９５／０１２２１の図３及び図４内に示されているような２本以上の同軸同心通路をもつ流体入口ノズルを用いて、適切に達成される。
【００５７】
本発明は、以上で列挙した特許公報内で開示されているものの修正されたバージョンであることから、これらの文書内に記述されているプロセスの技術的特長は、本発明にも同様に適用可能である。従って、本出願と合わせて、これまでの文書を読むことが意図されている。
【００５８】
標的溶液内の活性物質及び添加剤の濃度は、最終製品の中で所望の活性物質：添加剤比を提供するように選択されなくてはならない。結晶質又は半結晶質活性物質の場合、その相対的濃度は、使用されている操作条件下で活性物質が結晶形態で沈殿できるようなものであることが好ましい（いくつかの添加剤、特にポリマー賦形剤、最も特定的には半結晶質及び／又は非晶質ポリマーの場合、添加剤のレベルが過度に高いと、活性物質は、その他のいかなる外部コーティングも無く添加剤の「基質」全体にわたり均等に分散した状態で非晶質形態に強制的に沈殿させられることになり得る）。同時に、本発明を実施する場合の活性物質及び添加剤の相対的濃度は、好ましくは、添加剤を富有する、好ましくは活性物質を含まない又は実質的に含まない層を粒子表面で生成するのに充分な添加剤が存在するようなものである（添加剤レベルが過度に低い場合、それは、全ての粒子の「コーティング」を達成するのに不充分でありうる）。
【００５９】
共沈させられた粒子内の添加剤レベルは、最高５０、６０、７０さらには８０％ｗ/ｗでありうる。しかしながら、特に好ましいのは、添加剤の比較的低いレベル、例えば４５％ｗ/ｗ以下、好ましくは４０％ｗ/ｗ以下、より好ましくは３０％ｗ/ｗ以下、最も好ましくは２５％以下又は２０％以下又は１５％以下又は１０％以下又は５％ｗ/ｗ以下である。従って、活性物質のレベルは、相応して、好ましくは５５％ｗ/ｗ以上、より好ましくは６０％ｗ/ｗ以上、最も好ましくは７０％以上又は７５％以上又は８０％以上又は８５％以上又は９０％以上又は９５％ｗ/ｗ以上である。
【００６０】
しかしながら、過度に低い添加剤濃度は、活性物質富有粒子コアのまわりに保護表面層を形成するのに不充分であり得る。従って、添加剤レベルは、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％、より好ましくは少なくとも５％、最も好ましくは少なくとも１０％又は少なくとも２０％ｗ/ｗであることが好適であるかもしれない。味マスキング用添加剤については、レベルは、組成物全体の少なくとも１０％ｗ/ｗ、好ましくは少なくとも１５％ｗ/ｗ、より好ましくは少なくとも２０％又は少なくとも２５％又は少なくとも３０％又は少なくとも４０％ｗ/ｗであることが好ましいかもしれない。有効なコーティングに必要とされる量は、形成されるべき粒子の粒度に関する範囲によって左右される。粒子が小さくなればなるほど、その表面積は大きくなり、かくして相応してより高い添加剤レベルが必要となる。
【００６１】
かくして、好ましい添加剤濃度は、１と４５％ｗ/ｗ、より好ましくは５と４５％ｗ/ｗの間、最も好ましくは１０と４０％ｗ/ｗの間又は１５と３５％ｗ/ｗの間にあり得る。活性物質対添加剤の適切な濃度比は通常、その純粋な形態に比べた、本発明に従って同時処方された場合の結晶質／半結晶質活性物質の結晶化度の減少（ただし完全な非晶質相までの減少ではない）によって明らかとなる。この比率は好ましくは、生成物の同時製剤において、結晶質又は半結晶質の活性物質が、活性出発材料に比べて２０％と９５％の間、好ましくは５０％と９０％、より好ましくは６０％と９０％の間の結晶化度を示すようなものである。これは、活性物質／添加剤相互作用度を表わすが、真に密な固体分散を表わすものではない。
【００６２】
かくして、異なる比率をもつ一定範囲の標本を調製し、それ以上になると活性物質の結晶化度が過度に著しく混乱させられる（例えば、１０％未満の結晶化度又は１００％非晶質）ような添加剤濃度の上限を識別することにより、結晶質又は半結晶質の活性物質を含有する系について適切な活性物質：添加剤濃度比に関するテストを行なうことが可能である。このとき、活性物質結晶化度がかなり低減させられている（例えば少なくとも１０％又は好ましくは少なくとも２０％、場合によっては最高３０％又は４０％又は５０％の低減）系を識別することによってこの限界より低い敏感な添加剤レベルを見い出すことができる。
【００６３】
活性物質及び添加剤の相対的濃度と同様に、本発明に従った同時処方を達成するために必要とあらば、その他のパラメータを変動させることもできる。かかるパラメータには、粒子形成時点での温度及び圧力、標的溶液中の活性物質及び添加剤の濃度、ビヒクル及び反溶剤流体の性質（存在するあらゆる調節剤を考慮に入れたもの）及び互いに接触した時点でのその流量が含まれる。
【００６４】
活性物質及び添加剤の相対的濃度と同様に、本発明に従った同時処方を達成するために必要とあらば、その他のパラメータを変動させることもできる。かかるパラメータには、粒子形成時点での温度及び圧力、標的溶液中の活性物質及び添加剤の濃度、ビヒクル及び貧溶媒流体の性質（存在するあらゆる調節剤を考慮に入れたもの）及び互いに接触した時点でのその流量が含まれる。
【００６５】
共沈した種の相対的濃度の如何に関わらず、ＳＥＤＳ^TMを用いて行なわれた共沈プロセスが正に、種の密な固体分散及び１つの種のもう１つの種によるコーティング効果の両方が存在し２つの領域間には明確な相境界が全く無い生成物を結果としてもたらし得る、ということはこれまで認識されていなかった。
【００６６】
本発明の方法の共沈された生成物は、１つのタイプの固体分散であり、各粒子が活性物質と添加剤の両方の分子レベルでの混合物を含有するように思われる。しかしながら驚くべきことに、生成物は２つの成分の均質な混合物ではなく、粒子コア内に比べて、各粒子の表面及びその近くでは、添加剤が実質的に保護表面層を形成するのに充分な、著しく低い活性物質レベルをもつ、ということが発見された。かくして例えば、味マスキング用添加剤が、同時に各粒子の表面下コア内にも取込まれながら、強い風味をもつ活性物質でさえマスキングできる。しかしながら、標準的には、保護表面「層」と「封入された」コアの間には明確な物理的境界は全くなく、その代り、活性物質対添加剤比に有限勾配を伴う漸進的な変化がある。粒子の構成は、全体を通して固体分散の構成であるが、その半径を横断して添加剤濃度が変動している。
【００６７】
同様に、驚くべきことに、或る種の活性物質／添加剤系について、特に或る種の薬物／ポリマー系について、ＳＥＤＳ^TM同時製剤が、最高で一部のケースにおいて８０％ｗ/ｗの添加剤の場合、非晶質相の活性物質を容易には生成しないということが発見された。それどころか、同時処方された生成物はなおも結晶質の活性物質を含有し、粒子表面に比較的高い添加剤濃度を伴う可能性がある。
【００６８】
（この理論による束縛を望むわけではないが）、使用されている操作条件下で（固体及び流体試薬の選択を含む）活性物質が添加剤よりも速く沈殿する場合に、本発明のプロセスがきわめてうまく機能すると考えられている。より特定的に言うと、これは、活性物質の核生成及び／又は粒子成長速度が添加剤のものよりも高い、好ましくは著しく高い場合に起こる。より急速に成長する活性物質は、最初「コア」粒子として沈殿し、そのまわりに、固体粒子が成長するにつれて、活性物質及び添加剤の両方が集まり、このとき、比較的緩慢に成長する添加剤の相対的濃度は、粒子の直径が成長するにつれて漸進的に増大する。粒子の外表面に向かって、存在する活性物質の大部分がすでに沈殿した時点で、添加剤の濃度は充分高くなり、そのためそれはこのとき活性物質富有コアを有効に「コーティング」することになる。
【００６９】
かくして、本発明の方法において使用される操作条件及び／又は試薬は、理想的には、活性物質及び添加剤の沈殿速度間の差異を増強又は最大にするべく選択されるべきである（「沈殿速度」は、核生成及び粒子成長速度の組合せ効果を意味する）。これは、それ自体、粒子形成の直前又はその時点で一方では活性物質及びそれに付随するビヒクルそして他方では添加剤及びそれに付随するビヒクルの間に相分離が発生する確率を増強すること又は最大にすることを意味し得る。相分離は、活性物質と添加剤の間の真に均質な固体分散の形成を阻害し得る。
【００７０】
或る種の活性物質／添加剤対がすでに、著しく異なる沈殿速度を有する。このことは特に、活性物質が結晶形態でかつ添加剤が非晶質形態で沈殿する場合にあてはまると思われる。晶癖が同様に活性物質の沈殿速度に影響を及ぼす可能性がある。例えば、おそらくは結晶成長速度が１つの次元において他の次元よりも著しく速いことを理由として、発明されたプロセスが針状晶癖をもつ活性物質にとって有効であり得るということが発見された。一般的に言うと、活性物質は、１次元において少なくとも１つの他の次元よりも著しく長い結晶形状を（使用されている条件下で）有する可能性があり、かつ／又はその結晶は、１次元において少なくとも１つの他の次元よりも著しく速く成長する可能性がある；これには、針状結晶と同じく、潜在的にはウェーハ又は板状の結晶（これについては成長は２つの次元において、３番目の次元よりも速い）、及び細長いプリズム形状の結晶が包含される。当然のことながら、その他の晶癖をもつ活性物質又は非晶質活性物質を、本発明の方法を用い、活性物質と添加剤の沈殿速度差を増強するのに適した操作条件を用いて保護することが可能である。
【００７１】
以上の論述では、「著しく」長い又は速いという語は、比較されている２つのパラメータのうちの低い方の長さ又は速度よりも約５％以上、好ましくは少なくとも１０％又は少なくとも２０％又は少なくとも３０％大きいことを意味している。
【００７２】
本発明は、活性物質及び添加剤が、反溶剤流体中で著しく異なる（例えば２つの値のうちの低い方に基づいて少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％又は少なくとも３０％異なる）溶解度をもつ場合、これが活性物質及び添加剤の粒子の相対的沈殿速度にも影響を及ぼし得ることから、同じく有効であり得る。この効果は、反溶剤流体中に適切な調節剤を内含させることによって及び／又はＷＯ−９９／４４７３３に記述されているように、ビヒクルを抽出するために主要な反溶剤よりも低い能力をもつ「二次的」反溶剤流体を導入することによって増強させることができるだろう。一般に、添加剤は、反溶剤流体中の活性物質よりもさらに溶解度が高いものであるべきであり、こうして粒子表面により近い添加剤の沈殿を促進されるはずである。
【００７３】
同様にして、活性物質及び添加剤が互いに低い相溶性を有する場合、すなわち、互いの中での低い溶解度又は互いに対する低い親和性又は互いとの低い混和性しかもたない場合、このことも又、これらが密な混合材の中で一緒に沈でんする確率を低いものにする可能性がある。例えば、活性物質及び添加剤は好ましくは３０％ｗ/ｗ未満、より好ましくは２５％ｗ/ｗ未満、最も好ましくは２０％未満又は１５％未満又は１０％ｗ/ｗ未満という互いの中での溶解度をもつことになる。
【００７４】
かくして、活性物質及び添加剤は好ましくは著しく異なる極性、ひいては低い相互溶解度及び低い相互親和性を有する可能性があり、このことは、粒子形成中の活性物質と添加剤の間の相互作用を低減させかつ、生成物の粒子内の活性物質富有及び添加剤富有領域の成長を促進する確率が高い。
【００７５】
極性の差は、例えば、極性、無極性又は中間極性のいずれかとして各試薬を分類することによって査定できる。１つの物質の極性は、物質上に存在する官能基の数、位置及び極性を参考にして当業者が査定できかつ置換基鎖長といったような因子による影響を受け得るようなものである。例えば極性物質は、標準的には、アミン、第１級アミド、ヒドロキシル、シアノ、カルボン酸、カルボキシレート、ニトリル、スルホキシド、スルホニル、チオール、ハロゲン化物及びカルボン酸ハロゲン化物基及びその他のイオン化可能な基といったような極性官能基を有意な割合で含有する。中間極性をもつ物質は、例えばエステル、アルデヒド、ケトン、スルフィド及び第２級及び第３級アミドといったような中間極性の官能基を含有し得る。低い極性をもつ物質は、標準的には、官能基を全く含有しないか又は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びエーテル基といったような無極性の官能基のみを含有する。かくして、エチルセルロース、例えば、その鎖構造がアルキル基によって支配される重合体が非極性とみなされ、一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中に有意な数のヒドロキシル基が存在することでそれは極性物質となる。
【００７６】
ポリマーについては、極性は又、グレード、例えば分子量、置換度、架橋度及び存在するその他のいずれかのコモノマーによっても左右され得る。
【００７７】
極性化合物には例えば、酸性又は塩基性化合物、塩を含むイオン化合物、及びその他の形で高い荷電の種、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）といったようなビニルポリマー、上述のようなＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート及びポリメタクリレート及びポリオキシアルキレンが含まれる。低い極性／無極性の化合物には、例えばステロイド、エチルセルロース、及び脂質材料が含まれる。中間極性の材料としては、ポリアクチド及びグリコリド及びそれらの混合物が内含される。
【００７８】
１が低い極性又は無極性を意味し、３が高い極性を意味し、２が中間極性の物質を表わすものとして各試薬に１、２又は３の値を割当てて、本発明を実施する場合、活性物質及び添加剤が異なる極性値をもつことが好ましい。より好ましくは、活性物質は、１という極性をもち、添加剤は３という極性をもつか又はその逆である。
【００７９】
以前は、このような非相溶性活性物質／添加剤系においては、ＳＥＤＳ^TMのような迅速な溶媒除去プロセスでは、２つの全く異なる相を含む生成物が得られ、活性物質及び添加剤が流体ビヒクルから別々に沈殿すると予想されたかもしれない。ところがそれどころか、驚くべきことに、横断して漸進的な活性物質／添加剤濃度勾配をもつ生成物を生成するためにＳＥＤＳ^TMを使用することが発見されたのである。
【００８０】
その代りに、又はそれに加えて、本発明の方法の間の操作条件は、活性物質及び添加剤の沈降速度の差を増強させるべく修正することができる。比較的穏かな温度及び／又は圧力（例えば（中に存在するあらゆる調節剤と共に）単に反溶剤流体の臨界温度及び／又は圧力のすぐ上の温度及び／又は圧力）下で作業することは、ビヒクル抽出速度を低減させ活性物質と添加剤成分の間の相分離の可能性を最大にすることにより、粒子沈降速度のあらゆる固有差を増強させるものと予想され得る。
【００８１】
標準的には、かかる「穏やかな」条件は、反溶剤流体の臨界濃度Ｔｃ（ケルビン単位で）１〜１．１倍、好ましくは１〜１．０５倍又は１．０１〜１．１倍、より好ましくは１．０１〜１．０５倍又は１．０１〜１．０３倍に対応し得る。圧力は、臨界圧力Ｐｃの１〜１．５倍、好ましくは１．０５〜１．４倍、より好ましくは１．０８又は１．１〜１．３５倍でありうる。二酸化炭素反溶剤（Ｔｃ＝３０４Ｋ；Ｐｃ＝７４バール）という特定のケースにおいては、標準的な作動温度は、３０４と３１３Ｋの間、操作圧力は８０と１００又は１２０バールの間であると考えられる。
【００８２】
「穏やかな」作業条件は、適切には、反溶剤流体が超臨界形態にあるものの、その特性において気体様というよりも液体様である、すなわちその温度が比較的（ケルビン単位で測定された）そのＴｃに近い（例えば１〜１．３倍）ものの、その圧力はそのＰｃよりも著しく大きい（例えば１．２〜１．６倍）ような条件であり得る。標準的には、超臨界二酸化炭素反溶剤については、作業条件は、反溶剤流体の密度が０．４と０．８ｇ／cm³の間、より好ましくは０．６と０．８ｇ／cm³の間となるような形で選択される。従って、二酸化炭素反溶剤についての適切な操作条件は、２５〜５０℃（２９８〜３２３Ｋ）、好ましくは３２〜４０℃（３０５〜３１３Ｋ）、より好ましくは３２〜３５℃（３０５〜３０８Ｋ）、及び７０〜１２０バール好ましくは７０〜１１０バール、より好ましくは７０〜１００バールの間にある。
【００８３】
本発明を実施するにあたって最も好ましいのは、上述のような非相溶性活性物質／添加剤対を使用し、同じく上述のように穏やかな条件下で粒子形成を行なうことである。
【００８４】
かくして本発明を実施する場合には、ＳＥＤＳ^TMプロセスを使用すること、ただしそれを行なう上で反溶剤によるビヒクル抽出速度を最小限におさえようとすることが重要である。これは、本発明に従った生成物の特徴である漸進的な添加剤濃度勾配を可能にするように思われる。きわめて急速な溶媒除去が関与するものとして知られているＳＥＤＳ^TMといったようなプロセスが、それでも、均質でない活性物質／添加剤分布をもつ生成物へと試薬を同時処方するのに使用可能であるということは、実に驚くべきことである。
【００８５】
溶媒抽出速度は、例えば、反溶剤の臨界温度及び圧力に関して比較的「穏やかな」条件下で操作することによって、上述の要領で低減させることができる。その代り又はそれに加えて、ビヒクル及び反溶剤流体は、選択された操作条件下で完全よりも低い混和性をもつように（すなわち、少なくとも一定の相対的割合で混和できるように）、例えば互いの中で非常に又は自由に溶解可能というほどではない（例えば英国薬局方１９９９、第１巻、１１及び２１ページに記述されている通り）ように選択され得る。二酸化炭素反溶剤については、適切なビヒクルとしては、少なくとも３７３Ｋの沸点といったようなさらに高沸点の溶媒、例えば、ブタノール、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びそれらの混合物といったような（Ｃ₄−Ｃ₁₀といった）高級アルコールが含まれる可能性がある。その混合物を含めた低級アルコール（例えばメタノール、エタノール）、ケトン（例えばアセトン）などといったその他のより低い沸点の溶媒も当然使用することができる。ビヒクルは、該当する場合、その溶解度特性を修正するべくわずかな（例えば１０％ｖ/ｖ以下）のその他の溶媒（水を含みうる）を含有することができる。
【００８６】
反溶剤流体のものに比べて高い標的溶液流量も又、溶媒の抽出時間を増大させる一助となることができる。適切には、流体流量は、標的溶液と反溶剤の接触時点で、５と２０％の間、好ましくは５と１０％の間というビヒクル対反溶剤モル比を達成できるように選択される。例えば超臨界ＣＯ₂ 反溶剤のための適切な流量は、２０ml／分であってよく、このとき標的溶液流量は適切には１ml／分以上でありうる。
【００８７】
さらに、半結晶質又は特に非晶質の添加剤を含有する標的溶液は標準的には比較的高い粘性をもつことになる。このことも又溶媒の除去を妨げる一助となり得、ここでも又粒子形成プロセスを減速させ、活性物質が添加剤よりもさらに急速に沈殿できるようにする。
【００８８】
上述のように、本発明の方法は、活性物質を担持するビヒクル流体と添加剤を担持するビヒクル流体という２つの別々のビヒクル流体を用いて実施することができ、これらの流体は、反溶剤流体とそれらが接触する時点（すなわちビヒクル抽出及び粒子形成の時点）で又はその直前でのみ互いに接触する。２つのビヒクル流体が反溶剤流体内で著しく異なる溶解度をもつ場合、これは粒子形成の時点で小さい相分離度をひき起こす可能性があり、その程度は、なかんずく、（それ自体流体流量及び用いる流体入口の内部幾何形状に左右される）、ビヒクルの混合と反溶剤流体との接触の間の時間によって左右され、ここでも又、活性物質と添加剤の間の沈殿速度の差をもたらすことができる。
【００８９】
一般的に言うと、活性物質含有溶液と添加剤を担持する溶液の間の反溶剤流体によるビヒクル抽出速度の何らかの差が存在する場合、それは、本発明の有効性を増大させることができると考えられる。ビヒクル抽出速度はそれ自体、各々の溶質とそのそれぞれの溶媒の間の分子相互作用によって影響され、高レベルの相互作用は、溶媒抽出を減速させ沈殿を阻害する可能性が高い。かくして、本発明のこの態様においては、そのビヒクル流体中での活性物質の溶解度は、そのビヒクル流体中の添加剤の溶解度と著しく（例えば２つの溶解度のうちの低い方に基づいて５％以上、好ましくは少なくとも１０％又は少なくとも２０％又は少なくとも３０％）異なるものであるはずである。活性物質は理想的には、それの（第１の）ビヒクル流体中での溶解度が添付剤のそれの（第２の）ビヒクル流体中の溶解度よりも低い（すなわち第１のビヒクル流体との相互作用がより弱い）ものであることで、添加剤が活性物質よりもの最少限に沈殿しにくいべきである。
【００９０】
ビヒクル流体（単複）及び／又は反溶剤流体の１つ又は２以上中の調節剤（助溶媒）は、かかる効果を増強させるように選択され得る。すなわち操作圧力及び温度、さらには流体流量さえも、これらに影響を及ぼし得る。
【００９１】
本発明の方法には好ましくは、活性物質と添加剤の間の使用されている操作条件下での粒子沈殿速度の差を増大させるため、試薬（すなわち活性物質、添加剤、ビヒクル流体（単複）、反溶剤流体及び存在するあらゆる調節剤又は助溶媒）及び操作条件（例えば粒子形成時点での温度と圧力、流体速度及びビヒクル中の活性物質及び添加剤の濃度）を選択することが関与する。好ましくは、沈殿速度差は、より低速で沈殿する材料のものの少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも２０％又は少なくとも３０％又は少なくとも４０％又は少なくとも５０％又は少なくとも７５％又は少なくとも９０％又は１００％である。
【００９２】
上述のことから、本発明に従って、沈殿速度差を増強できる潜在的方法がいくつか存在することがわかる。
【００９３】
本発明の方法は、添加剤で活性物質をコーティングするための既知の方法に比べて有意な利点を提供することができる。それにはＳＥＤＳ^TMによる粒子形成が関与することから、それは、必要とあらば光、酸素及びその他の汚染物質から遮へいされた閉鎖環境内で実施できる１段階プロセスであり、ＳＥＤＳ^TMについて先行技術で記述されたような生成物の物理化学特性（例えば粒度及び粒度分布、形態学、純度、収量及び取扱い特性）に関する優れた制御を可能にする。それは又、そうでなければコーティングがむずかしい小さい粒子を処方するためにも極めて有用である。
【００９４】
本発明に従って作られた同時処方された粒子は、従来のコーティングされた生成物とは異なっている。これらの粒子は、１つの材料がもう１つの材料中に固体分散しているものであるが、各粒子のコアから表面まで半径方向外向きに増大する添加剤の相対的濃度の有限勾配を伴っている。かくして、粒子は（特にその表面において）、先行技術の同時処方プロセスから予想されるような２つの成分の真に均質な混合物ではない。というのも、かかる混合物は、粒子表面において少なくとも幾分かの露呈された活性物質を内含することになり、かくして活性物質を保護又はマスキングするのに適さないものとなるからである。本発明に従って作られた粒子においては、粒子表面での活性物質対添加剤の比は、例えば硫酸キニーネといった極めて苦い味の薬物の風味を味マスキング用添加剤が有効にマスキングするのに充分なほど低いものでありうる。
【００９５】
しかしながら、粒子は又、従来の意味では、添加剤で「コーティングされ」ない。粒子は、間に明確な物理的境界（この境界で、添加剤濃度の「勾配」は理論上無限である）を伴うコアと分離されたコーティング層をもたない傾向にある。むしろ、これらの粒子は、活性物質富有コアから添加剤富有（そして好ましくは活性物質を含まない）表面までの漸進的な変化を示す。
【００９６】
本発明に従った粒子のコアにおける活性物質が少なくとも或る程度粒子内に存在する添加剤と相互作用することが可能であり、中心に向かって粒子は、一般に粒子コアにおいてさえ結晶質又は半結晶質の活性物質の結晶度の擾乱という形で現われる活性物質と添加剤の固体分散の形を有しうる。しかしながら、その中心において活性物質が純粋な（そして該当する場合結晶質の）形で存在するような粒子が形成されうるということも可能である。今日までの証拠（特にラマン共焦点顕微鏡研究）は、本発明の方法によって作られた粒子が、複数の別々の「相」も、いかなる明確な相境界も示さず、むしろその直径を横断して（沿って）異なる活性物質対添加剤濃度比の領域間の漸進的遷移しか含まない、ということを示唆している。
【００９７】
独特のものと考えられているこのような粒子特性は、特に、添加剤が活性物質の放出を阻害するように作用する場合に、その分解プロフィールに影響を及ぼす可能性が高い。この放出阻害効果は、粒子表面での添加剤の溶解に対応する初期時間中最も顕著であり、その後漸進的に衰退する確率が高い。
【００９８】
生成物からの示差走査型熱量計法（ＤＳＣ）のデータも同様に、その独特の活性物質：添加剤濃度プロフィールにより影響される確率が高い。例えば、活性物質が結晶質又は半結晶質である場合、本発明に従って作られた生成物についてのＤＳＣプロフィールは、結晶質活性物質を示す単数又は複数のピークを示すものの、このピーク（単複）は純粋な活性物質についてのものに比べ少なくとも幾分か広いものとなり、これが活性物質と添加剤の間にある程度の相互作用があることを表わしていること、が予想される。活性物質及び添加剤の両方が結晶質又は半結晶質である場合、同時製剤のＤＳＣプロフィールが、活性物質についてのものと添加剤についてのものの２つの全く異なるピーク又はピークセットを示すことになり、両方のピーク／ピークセットが純粋な出発材料についてのものよりも広く、これによりここでも又固体／固体相互作用の度合ただし個々の材料の性質の少なくとも一部分の保持が示されることが予想できる。
【００９９】
同様にして、本発明に従って作られた生成物のＸ線回折（ＸＲＤ）分析は、添加剤との相互作用に起因して通常は結晶質の活性物質についての結晶度の減少を示す可能性が高いが、真に均質な固体分散の場合に見られるような完全に非晶質の系は示されない。
【０１００】
粒子の半径を横断しての相対的添加剤濃度の勾配は、上述のように、存在する種の溶解度特性、それらの溶液の粘性、それらの粒子成長の性質及び速度などといった数多くの要因に左右されることになる。この勾配は、半径を横切って一定であってもなくてもよいが、添加剤濃度の変化速度は、コアから添加剤富有表面（これは好ましくは、その外部限界において１００％の添加剤を含有する）まで、段階的ではなくむしろ標準的に連続的である。粒子の「コア」及び「表面」領域を、その間の濃度勾配を用いて識別することが可能であるかもしれない。この場合、「コア」の構成は、好ましくは９０と１００％ｗ/ｗ、より好ましくは９５と１００％、最も好ましくは９８と１００％ｗ/ｗの間の活性物質である（コアが全く添加剤を含有しない可能性もある）。
【０１０１】
コア中の活性物質は好ましくは結晶形態をしており、例えば８０％〜１００％又は９０％〜１００％、理想的には１００％結晶質である。
【０１０２】
「表面」層は好ましくは５〜０％、より好ましくは２〜０％、又は１〜０％又は０．５〜０％、最も好ましくは０％ｗ/ｗの活性物質を含有している。すなわち、好ましくは、外部粒子表面に露呈された活性物質は全く存在しない。
【０１０３】
これらの目的では、「表面」層は、適切には、合計粒子体積の０．０００１％以上、好ましくは０．００１％以上を含有する、最も外側の領域であると考えることができる。「コア」領域は、好ましくは、合計粒子体積の０．０００１％以上、より好ましくは０．００１％以上を含有する中央領域であると考えることができる。いずれの領域も、合計粒子体積の最高０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％さらには１５％さえ含有するものと考えることができる。
【０１０４】
活性物質：添加剤の濃度勾配は、本発明の方法においては、上述のように操作条件を改変することによって制御され得る。この勾配は、これらの条件及び特に活性物質及び添加剤の性質だけではなくビヒクル及び反溶剤流体の性質によって影響されることになる。当業者であれば、自らが用いる試薬の溶解度、混和性及び粘性に関するデータを用いて、生成物粒子内の添加剤の分布に影響を及ぼすよう操作条件を選択し改変することが充分にできるはずである。
【０１０５】
通常は結晶質である活性物質の結晶化度は同様に、粒子のコアから表面へと漸進的に変動することになる。中心では、活性物質は、場合によっては１００％でさえある高い結晶性をもち得るが、表面に向かって、活性物質と添加剤との相互作用は標準的にその結晶化度を分断するようなものとなり、粒子の表面に近づくにつれて、増々高レベルの非晶質相の活性物質が存在する可能性がある。往々にして、例えば薬物／賦形剤製剤の中では、活性物質がより容易に溶解できる（ひいてはより生物学的利用能の高い）非晶質形態で存在することが望ましいこととなりうる。本発明の生成物のこの特徴はかくして、特に、不快な風味をマスキングしかつ／又は望ましい時間中活性物質の放出を遅延させることのできるコーティング効果と組合わさった場合に有利なものであり得る。
【０１０６】
本発明の第２の態様に従うと、上述のタイプの活性物質及び（標準的には保護用の）添加剤の粒状同時製剤が提供されている。この同時製剤は、粒子のコアから表面まで半径方向外向きに増大する相対的添加剤濃度の有限勾配を伴う、１つの成分のもう１つの成分中の固体分散であり、ここで粒子は、添加剤富有表面領域をもつが、好ましくはその領域と粒子の残りの部分の間には明確な物理的境界は全く無い。
【０１０７】
本発明に従った粒状同時製剤は、代替的には、その粒子が添加剤を富有し好ましくは活性物質を含まない表面領域を有する、活性物質と添加剤の密な分子レベルの固相混合物として記述することができる。粒子表面における活性物質：添加剤比は、好ましくは、添加剤が活性物質のまわりに保護表面層を形成するのに充分低いものである。
【０１０８】
活性物質が不快な風味又は臭いをもち添加剤が味マスキング剤である場合、活性物質対添加剤の重量比は、粒子表面において、好ましくは、活性物質の風味又は臭いを添加剤が有効にマスキングするのに充分に低いものである。
【０１０９】
外部添加剤層は好ましくは、本発明の生成物が消費者の口の中で唾液と接触した後（又はｐＨが中性の水溶液中での生成物の浸漬時点で）少なくとも３０秒、好ましくは少なくとも６０秒、より好ましくは少なくとも９０秒又は少なくとも１２０秒又は少なくとも１５０秒又は少なくとも１８０秒又さらには少なくとも２４０秒又は少なくとも３００秒の間、活性物質の検知可能なあらゆる放出を妨げるのに充分なものである。同様に、消費者の胃内条件を模倣する１〜２の間のｐＨの水溶液中の生成物の浸漬時点で、少なくとも２分間、より好ましくは３分又はさらには４分又は５分間活性物質の検知可能な放出が全く無いことも好ましいかもしれない。
【０１１０】
外部添加剤（「コーティング」）層の厚みは、活性物質及び添加剤の性質、粒子全体のサイズ及び、それが意図されている用途によって左右されることになる。適切な外部層は、厚さが０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．１〜５μｍでありうる。
【０１１１】
本発明に従った同時製剤は好ましくは、基本的に活性物質及び添加剤から成る。すなわち、好ましくはそれは、表面活性剤、乳化剤及び安定剤を全く含有しないか、又は少量しか（例えば５％ｗ/ｗ未満、好ましくは２％ｗ/ｗ未満又は１％ｗ/ｗ未満）含有しない。それは好ましくは、シリカ特にコロイドシリカといった増量剤を全く含まない。
【０１１２】
本発明の第２の態様に従った同時製剤は、好ましくは、第１の実施形態に従った方法によって作られる。活性物質及び添加剤の性質、量及び分布といったような同時製剤の様相は、従って、本発明の第１の態様に関連して上述した通りである。同時製剤は特に、医薬品又は栄養補給剤又は食品であるか又はそれらを含むものでありうる。活性物質は好ましくは、結晶形態で存在し、添加剤は非晶形態で存在する。
【０１１３】
同時製剤は、（球形又はほぼ球形の粒子の場合）０．５〜１００μｍ、好ましくは０．５〜２０μｍの間、より好ましくは０．５〜１０μｍの間、又は１〜１０μｍの間の粒子体積平均径を有し得る。針状粒子の場合には、体積平均粒子長は標準的に５〜１００μｍの間、好ましくは１０〜１００μｍ、より好ましくは５０〜１００μｍの間にあり、体積平均厚みは０．５〜５μｍ、好ましくは１〜５μｍの間にある。板状の粒子の場合、体積平均厚みは標準的に０．５〜５μｍの間にある。かくして、従来のコーティング技術を用いると、微粒子（例えば１０μｍ又は５μｍ以下又はより特定的には１μｍ以下のサイズのもの）のコーティングはきわめて困難であり得ることから、本発明は、上に有効なコーティングが被着されている小さな粒子を調製する上で特に有益なものであり得る。本発明は、粒度及び粒度分布といったような生成物の特性に対する高レベルの制御を伴って、単一の処理段階でコア及びコーティングの両方を生成できるようにする。
【０１１４】
本発明の第３の態様は、第２の態様に従った同時製剤を内含する薬学組成物を提供する。該組成物は、例えば錠剤又は粉末、懸濁液又はその他のあらゆる剤形、特に経口又は経鼻送達のために意図された剤形であり得る。
【０１１５】
本発明の第４の態様は、第２の態様に従った同時製剤を内含する食品又は栄養補給用組成物を提供している。
【０１１６】
第５の態様は、粒子表面上に添加剤の層を有する活性物質の粒子を調製する上でのＳＥＤＳ^TM共沈プロセスの使用を提供する。「共沈プロセス」というのは、活性物質及び添加剤を１つのビヒクル内で溶解させ単一の標的溶液を形成すること及び活性物質及び添加剤を共沈させるべく反溶剤流体と標的溶液を接触させることが関与する方法を意味する。
【０１１７】
本発明のこの第５の態様に従うと、粒子表面において添加剤のコーティングを達成するために、ＳＥＤＳ^TM共沈が使用される。好ましくは、コーティングは保護層、特に味及び／又は臭いマスキング層である。ＳＥＤＳ^TM共沈（すなわち、活性物質及び添加剤の両方が一緒に共通の溶媒系から沈殿させられている）は、これまでこのような目的で使用されたことがない。
【０１１８】
本発明についてここで、単なる一例として、添付の例示図面を参考にしながら記述する。
【０１１９】
実験例Ａ
これらの例は、極性の高い抗マラリア薬硫酸キニーネ（ＱＳ）（Sigma^TM，ＵＫ）と無極性ポリマーエチルセルロース（ＥＣ−Ｎ７，Hercules^TM，ＵＫ）の、ＳＥＤＳ^TMを用いた同時製剤を実証している。ＱＳは、不快な苦い味をもち、従来投与に先立ち味マスキング剤でのコーティングを受けることが必要となる。
【０１２０】
単一の「標的溶液」から薬物及びポリマーの両方を一緒に沈殿させるために、ＳＥＤＳ^TMプロセスが使用された。使用された器具は、粒子形成容器としての５０ml入りKeystone^TM圧力容器及びＷＯ−９５／０１２２１の図３に描かれている形状の２通路同心ノズルを用い、ＷＯ−９５／０１２２１（図１）に描かれているものと類似していた。ノズルの出口の内径は０．２mmであった。選択された反溶剤は、超臨界二酸化炭素であった。粒子形成容器は、１００バール及び３５℃に維持された。
【０１２１】
例Ａ１−ＱＳ単独の沈殿
無水エタノール中のＱＳの１％のｗ/ｖ溶液を、内部ノズル通路を通して０．３ml／分の割合で粒子形成容器内に導入した。超臨界二酸化炭素を、外部ノズル通路を通して９ml／分の割合で導入した。粒子が形成され、容器の中でこれを収集した。
【０１２２】
生成物は、細かくふわふわした白色粉末であった。ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）検査は、出発材料のもの（図２）と異なる針状形態（図１）を示した。
【０１２３】
例Ａ２−ＱＳとエチルセルロースの共沈
同じく２０重量％（薬物／ポリマーミックス全体に基づく）のエチルセルロースを含有する無水エタノール中のＱＳの１％ｗ/ｖ溶液を、例Ａ１の場合と同じ操作温度及び圧力及び同じ流体流量を用いて、超臨界二酸化炭素と共に粒子形成容器内に導入した。
【０１２４】
容器内に収集した生成物は、これも又、例Ａ１の生成物と類似の粒子形態をもつ細かくふわふわした白色粉末であった（図３中のＳＥＭ写真を参照のこと）。
【０１２５】
例Ａ３〜例Ａ１０−重合体濃度を増加させる
それぞれ５％、１０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％及び８０％ｗ/ｗのエチルセルロースポリマーを用いて、例Ａ２を反復した。
【０１２６】
全ての生成物は、細かくふわふわした白色粉末であった。例Ａ３〜例Ａ７（それぞれ５％、１０％、３０％、４０％及び５０％ｗ/ｗのエチルセルロース）の生成物は、平滑な表面をもつ針状粒子形態を有していた−それぞれ例Ａ３、例Ａ４及び例Ａ６の生成物については図４、図５及び図６内の代表的ＳＥＭ写真を参照のこと。
【０１２７】
例Ａ８の生成物（６０％ｗ/ｗのエチルセルロース）は、針状粒子の縁部上に被着された、最も可能性の高いのはエチルセルロースである、球状粒子を含有していた（図７参照）。この効果は、エチルセルロースの含有量が増大するにつれてより顕著になり、球形ポリマー粒子は、例Ａ９（７０％ｗ/ｗのエチルセルロース、図８）及び例Ａ１０（８０％ｗ/ｗのエチルセルロース、図９）の生成物においてＱＳの結晶質表面のほぼ全てをカバーしていた。
【０１２８】
結果と論述
例Ａ２〜例Ａ１０の生成物についてのＸ線回折（ＸＲＤ）パターンは、基本的に、純粋な未処理ＱＳ粉末（図１０）のものと類似していた（ピーク位置に関して）。
【０１２９】
このことはすなわち、ＳＥＤＳ^TM処理中にＱＳ内にはいかなる固体状態相（多形現象）変化も存在しなかったこと、そしてその結晶性相が全ての生成物中でなおも存在していたことを表わしている。換言すると、生成物は、（例えばＷＯ−０１／１５６６４内で記述された生成物がそうであったように）、ポリマー内の薬物の真の固体「分散」ではなかった。図１１及び図１２は、それぞれ、例Ａ６及び例Ａ８の生成物についてのＸＲＤパターンを示している。ここでは、結晶化度のわずかな減少が見られ、これは、粒子の表面領域内のポリマーの存在と一貫性を示すものである。
【０１３０】
ＸＲＤデータも又、粒子表面上のポリマー様の特長をもつ結晶質粒子のＳＥＭによる観察と一貫性あるものである。
【０１３１】
約４０％ｗ/ｗより多いポリマーを伴う薬物を同時処方する場合、一般に非晶質粒状生成物が予想されることになる。標準的には、４０％ｗ/ｗ未満のレベルにおいてさえ、ポリマーの存在は、なお薬物結晶化度の実質的減少をひき起こすものと予想されることになる。このことは、ＷＯ−０１／１５６６４における教示によって例示され確認される。従って、当該例の生成物が、６０％ｗ/ｗ（図７及び図１２）又は８０％ｗ/ｗ（図９）ものポリマーを含有するものの場合でさえ、実質的な結晶化度を保持していたということは、驚くべき発見である。これは、使用された比較的穏やかな操作条件の下での、一方では薬物そして他方ではポリマーの溶液要素からの超臨界二酸化炭素による溶媒抽出の速度の差に起因しうるものであったと考えられる。ＱＳとエタノールの間のものに比べたポリマーとエタノール溶媒の間の比較的高い相互作用レベルは、極性薬物と疎水性ポリマーの間の比較的低い相互作用レベルと組合わさって、ポリマー分子の領域内でより緩慢な溶媒抽出をひき起こし、ひいてはそれらの沈殿を遅延又は阻止したと考えられる。
【０１３２】
例Ａ５〜例Ａ１０の生成物を（４人のパネリストによって）テイスティングした時点で、最高１２０秒以上の間いかなる苦味も検知できなかった。これとは対照的に、純粋ＱＳは直ちに検知可能な苦い味感を与えた。このことはすなわち、少なくとも同時処方された生成物内の粒子表面において、利用可能なＱＳは全くなくきわめて高い（恐らくは１００％）濃度のエチルセルロースが存在していたことを表している。これが最高７０％ｗ/ｗのＱＳ（例Ａ５）においてさえ達成できるということは、硫酸キニーネ剤形の製剤において著しく有益なことでありうる。
【０１３３】
これらのテイスティング実験は、厳密なものではないものの、同時処方プロセスからの予期せぬ結果である粒子表面におけるコーティングと類似した連続的な保護層の存在を有効に示している。この連続層は、例Ａ８〜例Ａ１０の生成物において結晶質表面上に見える余剰のポリマーの分離した粒子に加えて存在していると思われる（図７〜図９）。
【０１３４】
実験例Ｂ
これらの例は、人工甘味料アスパルテーム（Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Aldrich^TM，ＵＫ）とエチルセルロース（ＥＣ−Ｎ７，Hercules^TM，ＵＫ）のＳＥＤＳ^TMを用いた同時製剤を実証している。アスパルテームは、飲料、食卓用甘味料及びその他の食品及び栄養補給食品（例えばビタミン調製物）の中に広く用いられている、スクロースの約１８０〜２００倍の甘味力をもつ、甘味の強い化学物質である。これがこれらの実験において選択されたのは、味マスキングが不充分である場合にそれを検知し易いからであった。
【０１３５】
アスパルテーム（極性）及びエチルセルロース（非極性）は、１：１ｖ/ｖのアセトン：メタノール溶媒混合物から一緒に沈降させられた。使用された器具及び操作条件（温度、圧力及び流体流量）は、例Ａにあるものと同じであった。ここでも又、反溶剤は、超臨界二酸化炭素であった。
【０１３６】
例Ｂ１−アスパルテーム及びエチルセルロースの共沈
標的溶液は、１％ｗ/ｖのアスパルテーム及び１０％ｗ/ｗのエチルセルロースを含有していた。粒子形成容器内に収集された生成物は、細かくふわふわした白色粉末であった。ＳＥＭ検査は、アスパルテーム出発材料（図１３）のものに類似した針状形態（図１４）を示したが、この比較的低いポリマー濃度でさえアスパルテーム結晶表面上には小さい球状ポリマー粒子が見えた。
【０１３７】
例Ｂ２及び例Ｂ３−ポリマー濃度を増加させる。
【０１３８】
それぞれ標的溶液中で３０及び６０％ｗ/ｗのエチルセルロース濃度で、例Ｂ１を反復した。両方の場合において、生成物は、例Ｂ１のものと類似の形態をもつ細かくふわふわした白色粉末であったが、これらのレベルで、ポリマー粒子はアスパルテーム結晶を完全にカバーするように見えた。図１５は、例Ｂ２の生成物（３０％ｗ/ｗのエチルセルロース）のＳＥＭ写真である。図１６は、例Ｂ３のものを示している（６０％ｗ/ｗのエチルセルロース）。
【０１３９】
例Ｂ２の生成物（３０％ｗ/ｗのエチルセルロース）は７人の判定員によってテイスティングされた。６００秒以上の間、いかなる甘味も検知されなかった。これとは対照的に、供給されたままの状態のアスパルテーム出発材料からは直ちに甘味が検知できた。味マスキング効果は、事実上全てのアスパルテーム粒子をカバーする疎水性エチルセルロース層に起因するものと考えられている（図１５）。
【０１４０】
実験例Ｃ
これらの実験においては、本発明の方法は、味マスキング用コーティングを、水溶液から沈殿した極性の高い活性物質（ＮａＣｌ）に適用するために用いられた。２つの代替的処理方法が使用された（例Ｃ１及び例Ｃ２）。両方の実験の生成物は、５人の判定員によってテイスティングされた。３００秒以上の間あったとしてもごくわずかの塩味しか検知されず、これは、味マスキング用添加剤でのＮａＣｌのコーティングが効率の良いものであることを示していた。
【０１４１】
これらの結果は、本発明の広い利用可能性をさらに例示している。
【０１４２】
例Ｃ１−活性物質及び添加剤溶液のin situ混合
ＷＯ−９６／００６１０の図３に例示されているタイプの３通路同軸ノズルを用いて、５０mlのKeystone^TM圧力容器内に、（ａ）脱イオン水中の３０％ｗ/ｖの純粋ＮａＣｌ（＞９９％，Sigma^TMＵＫ）溶液、（ｂ）純粋メタノール中のＥＣ−Ｎ７の０．２２％ｗ/ｖ溶液（例Ｂのように）、及び（ｃ）反溶剤としての超臨界二酸化炭素を同時に導入した。それぞれ中間及び内部ノズル通路を通して導入されたＮａＣｌ及びＥＣ−Ｎ７溶液は、外部ノズル通路を通って流れる二酸化炭素との接触の直前にノズルの内部で出会った。
【０１４３】
これらの流体の流量は、（ａ）０．０２ml／分、（ｂ）１．２ml／分及び（ｃ）３６ml／分であった。圧力容器は１００バール及び３５℃に維持された。ノズル出口の内径は０．２mmであった。
【０１４４】
相対的ＮａＣｌ及びＥＣ−Ｎ７濃度は、３０％ｗ/ｗのエチルセルロースを含有する同時製剤を生み出した。生成物は、細かくふわふわした白色粉末であった。ＳＥＭ分析は、受理されたままの状態の粉砕済み純粋ＮａＣｌのもの（図１７）よりもはるかに小さいものである丸味のある形態（図１８）をもつ微粒子を示した。
【０１４５】
図２０及び図２１は、それぞれＮａＣｌ出発材料及び例Ｃ１の生成物についてのＸＲＤパターンである。Ｃ１生成物についてのパターンは、ポリマーの存在に起因して出発材料のものに比べ結晶化度のわずかな減少を示している。
【０１４６】
例Ｃ２−活性物質及び添加剤溶液の予備混合
この実験では、溶液Ａを形成するため１mlの脱イオン水の中に純粋ＮａＣｌ ０．３ｇを溶解させた。又、溶液Ｂを形成するべく、６０mlの純粋メタノール中に０．１３ｇのＥＣ−Ｎ７を溶解させた。次に、溶液Ｂを溶液Ａに添加して、溶液混合物Ｃを形成させた。その後、例Ｂで用いたもののような２通路同軸ノズル（出口径０．２mm）の内部通路を介して、１００バール及び３５℃に保った５０mlのKeystone^TM容器内に０．３ml／分で混合物Ｃを圧送した。外部ノズル通路を通して９ml／分で超臨界二酸化炭素を導入した。
【０１４７】
生成物は、例Ｃ１の生成物のものと類似した形態をもつ細かくふわふわした白色粉末（図１９に示されたＳＥＭ顕微鏡写真）であった。
【０１４８】
実験例Ｄ−生成物の特徴づけ
この例では、本発明に従って調製した生成物の構成を分析した。
【０１４９】
生成物は、エチルセルロース（ＥＣ）コーティング剤と共に２０％ｗ/ｗの硫酸キニーネ（ＱＳ）を含有していた。これは、同じ操作温度、圧力及び流体流量及び同じ２通路同軸ノズルを用いて、例Ａと同じ要領で調製された。超臨界二酸化炭素が反溶剤であり、薬物及びコーティング剤は、１％ｗ/ｖで無水エタノール内に溶解させた。
【０１５０】
Kaiser^TMラマン共焦点顕微鏡システム（HoloLab^TMシリーズ５０００）を用いてラマン分光法により生成物を分析した。これは、生成物粒子の構成の断面画像を構築する。標本におけるレーザーパワーは、減衰したKaiser^TM Invictus^TMダイオードレーザから７８５ｎｍで約２７ｍＷであった。
【０１５１】
図２２Ａは、針状ＱＳ結晶が見える、標本の視覚的画像を示している。２つの十字形は、１５×１８μｍであったラマンマッピング部域を表わす。図２２Ｂは、キニーネの振動に対応する１３７０cm^-1におけるバンドからの信号の積分に基づいた等高線図である。このバンドは、純粋ＥＣポリマーのスペクトル中には存在しない；その不在は、図２２Ｂ内の最も濃くシューディングの入った外部領域により示されている。白色部域は、純粋ＱＳを表わす。
【０１５２】
図２２Ｂは、明らかに、生成物粒子が純粋ＥＣの外部領域を含みかくして完全に「コーティングされていることを示している。中には、ＥＣ保護剤が完全に無くなっているＱＳ「コア」を含有するものもある。図２２Ｂ中のその他のシューディングされた部域は、１３７０cm^-1のスペクトルバンドの強度目盛勾配を反映しており、従って、異なる薬物：ポリマー比を示す。これらの等高線は、異なる化合物又は離散的相の存在ではなく、粒子のコアと表面の間のＱＳ：ＥＣ濃度比の漸進的変化を表わしている。
【０１５３】
実験例Ｅ
これらの例は、本発明に従って調製したエチルセルロース（ＥＣ）でコーティングされた硫酸キニーネ（ＱＳ）の残留溶媒含有量及び安定性を調査した。
【０１５４】
ヘッドスペースガスクロマトグラフィ法（Varian^TM３４００シリーズクロマトグラフ上に取付けられたGenesis^TMヘッドスペース分析装置）を用いて、残留溶媒（エタノール）含有量について、例Ａ７の生成物（ＥＣ中の５０％ｗ/ｗのＱＳ）を分析した。
【０１５５】
この分析は、５００ppm未満の残留エタノール含有量を示したが、これは、定量化可能な下限を表わしている。これは又、エタノールについて現在５０００ppmであるＩＣＨ（人間用医薬品ハーモナイゼーション国際会議）指針の中で規定されている限界よりもはるかに低いものである。
【０１５６】
安定性の査定のためには、受入れたままの状態の純粋ＱＳの標本と並べて、室温、相対湿度１００％で一カ月間、例Ａ６の生成物（ＥＣ中６０％ｗ/ｗのＱＳ）２００mgを貯蔵した。本発明に従って調製した標本は、貯蔵後、粉末の物理的外観又は流れ特性の変化を全く示さなかった。これとは対照的に、コーティングされていないＱＳは、部分的なケーキングの兆候及びさらに低い粉末流動度を示した。これは、発明された生成物が、包埋された活性物質を環境中の湿気から保護しその貯蔵安定性を高めるのに適した有効なポリマーコーティングを有していたことを表わしている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 例Ａ１の生成物の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２】 例Ａ１の出発材料のＳＥＭ写真である。
【図３】 例Ａ１の生成物のＳＥＭ写真である。
【図４】 例Ａ３の生成物のＳＥＭ写真である。
【図５】 例Ａ４の生成物のＳＥＭ写真である。
【図６】 例Ａ５の生成物のＳＥＭ写真である。
【図７】 例Ａ８の生成物のＳＥＭ写真である。
【図８】 例Ａ９の生成物のＳＥＭ写真である。
【図９】 例Ａ１０の生成物のＳＥＭ写真である。
【図１０】 純粋硫酸キニーネのＸ線回折（ＸＲＤ）である。
【図１１】 例Ａ６の生成物のＸＲＤである。
【図１２】 例Ａ８の生成物のＸＲＤである。
【図１３】 例Ｂ１の出発物質のＳＥＭ写真である。
【図１４】 例Ｂ１の生成物のＳＥＭ写真である。
【図１５】 例Ｂ２の生成物のＳＥＭ写真である。
【図１６】 例Ｂ３の生成物のＳＥＭ写真である。
【図１７】 例Ｃ１の出発物質（純粋ＮａＣｌ）のＳＥＭ写真である。
【図１８】 例Ｃ１の生成物のＳＥＭ写真である。
【図１９】 例Ｃ２の生成物のＳＥＭ写真である。
【図２０】 例Ｃ１の出発材料（純粋ＮａＣｌ）のＸＲＤである。
【図２１】 例Ｃ１の生成物のＸＲＤである。
【図２２】 実施例の生成物の構成の共焦点ラマン分光分析の結果である。

Claims (15)

1. ビヒクル中に活性物質及び添加剤の両方を溶解させて標的溶液を形成する工程と、超臨界又は近臨界流体反溶剤を用いて標的溶液の分散と標的溶液からビヒクルの抽出の両方を同時に行い活性物質及び添加剤を共沈させるような仕方で、標的溶液を超臨界又は近臨界流体反溶剤と接触させる工程を含む、粒子表面に添加剤の層をもつ活性物質の粒子の調製方法であって、活性物質の沈殿速度が、使用されている操作条件下で添加剤の沈殿速度よりも高い、方法。
2. 使用されている操作条件下で、活性物質が結晶形態で沈殿し、添加剤が非晶質形態で沈殿する、請求項１に記載の方法。
3. 使用されている操作条件下で，活性物質が、１つの寸法で少なくとも１つの他の寸法に比べ少なくとも１０％長い結晶形態で沈殿し、かつ／又は、その結晶が、１つの寸法で少なくとも１つの他の寸法に比べ少なくとも１０％速く成長する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
4. 活性物質及び添加剤が互いに低い相溶性をもつ、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 活性物質及び添加剤が、互いの中で３０ｗ/ｗ％未満の溶解度を有する、請求項４に記載の方法。
6. 活性物質が結晶質材料であり、活性物質及び添加剤の標的溶液中の相対濃度は、
   （ａ）活性物質が使用されている操作条件下で結晶形態で沈殿でき、かつ、それと同時に、
   （ｂ）活性物質が全く無いか又は実質的に無い層を粒子表面に生成するのに充分な添加剤が存在する、
   ようなものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 活性物質及び添加剤の粒状同時製剤であって、一成分の他成分中における固体分散体であるが、添加剤の相対的濃度が粒子のコアから表面に向かって半径方向外向きに増大する有限の勾配を有していて、粒子は添加剤富有の表面領域をもつが、間に明確な物理的境界を伴う別々のコア及びコーティング層を有しておらず、活性物質が、薬学的に活性な物質、除草剤、殺虫剤、食品、栄養補給食品、染料、香水、化粧品、洗剤、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、かつ添加剤が、オリゴマー又はポリマー材料である、粒状同時製剤。
8. 粒子表面における活性物質対添加剤の比は、添加剤が活性物質のまわりに保護表面層を有効に形成するのに充分に低いものである、請求項７に記載の粒状同時製剤。
9. 活性物質及び添加剤が有機物質である、請求項７又は８に記載の粒状同時製剤。
10. 粒子表面がその外側限界面に露呈された活性物質を含まない、請求項７〜９のいずれか１項に記載の粒状同時製剤。
11. 添加剤が味及び／又は臭いマスキング剤である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の粒状同時製剤。
12. 活性物質が薬学的活性物質を含んで成る、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の粒状同時製剤。
13. 活性物質が結晶形態で存在し、添加剤が非晶質形態で存在し、かつ同時製剤の示差的走査熱量計（ＤＳＣ）及び／又はＸ線回折（ＸＲＤ）分析が、活性物質単独のものに比べ低い活性物質結晶化度を示す、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の粒状同時製剤。
14. 活性物質濃度が７０％w/w以上である、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の粒状同時製剤。
15. 添加剤濃度が１０％w/w以上である、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の粒状同時製剤。

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