JP2004512942A - 粒子形成方法及びその生成物 - Google Patents
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Abstract
添加剤は標準的には、保護用添加剤、特に味及び/又は臭いマスキング剤である。
同様に提供されているのは、他の成分中における一成分の固体分散であるものの、粒子の活性物質富有コアから添加剤富有表面に向かって半径方向外向きに増大する相対的添加剤濃度の有限勾配を有している、該方法によって作られた粒状同時製剤である。
Description
発明の分野
本発明は、粒子表面に味マスキング添加剤といったような添加剤の層をもつ活性物質の粒子を調製する方法に関する。本発明はそのような方法で得られる粒状生成物にも関する。
【0002】
発明の背景
粒状活性物質(例えば薬物)が粒子表面で保護障壁を必要とし得る理由は、数多くある。活性物質は物理的又は化学的に不安定であるか、又はそれと共に処方される必要のあるもう1つの物質と相溶性をもたない可能性がある。例えば水分、光、酸素、又はその他の化学物質に対する保護を必要とする可能性もある。あるいは、所望の時間、又は該当する部位に達するまで、或いはかかる部位へのその送達をターゲティングするために、活性物質の放出を遅延させるべく、表面コーティングが必要となる可能性もある。経口投与向けの薬物は、その風味をマスキングし、患者にとってより口当たりの良いものにするためにコーティングを必要とする可能性がある。
【0003】
この要領で活性物質を保護するためには、活性物質粒子の外部表面上に保護添加剤をコーティングする必要がある。かかるコーティングを塗布するためには複数の方法が知られている。従来のパン又は流動床技術は、固体活性粒子に直接流体コーティングを塗布するものである。代替的には、コーティング材料の溶液に粒子を添加し次に例えば蒸発、噴霧乾燥又は凍結乾燥により溶媒を除去することによって粒子表面上にコーティング材料の薄膜層を被着させることもできる。コーティングの可とう性及び表面付着性を増強するため、溶液に対し、ポリエチレングリコール(PEG)といったような可塑剤を添加することができる。この技術は、錠剤、顆粒及び粉末といったような固体薬物剤形をコーティングするために、製薬業界において広く使用されている。
【0004】
薬物送達における傾向の変化に伴い、薬物粒子、特に微粒子に直接コーティングする必要性が増々高まっている。上述のような従来のコーティング方法には、所望のサイズ範囲の粒子を得るための結晶化、収獲、乾燥、粉砕及びふるいがけといった複数段、及び後続する別途のコーティング段階が関与している。こうして、生成物の損失及び汚染の危険性は増大する。
【0005】
例えば、0.5〜100μmの範囲内の超微粒子のコーティングは、恐らくは、粒子の広い表面積及び従来のパン又は流動層コーティング技術を用いて達成される不均質で往々にして不完全なコーティングに起因して、特に問題の多いものであると判明することが多かった。問題は、粒子の形状が不規則である場合、特に深刻なものとなり得る。コーティングすべき材料が水溶性である場合、コーティング溶液のために有機溶媒が必要とされ、これは毒性、可燃性及び/又は環境上の問題を導く可能性がある。達成されるコーティングは、往々にして、粒子凝集及び残留溶媒レベルの増大といった問題をひき起こす可能性があり、これは、それ自体、下流側の加工に対し不利な効果を及ぼし得る。
【0006】
味マスキング用コーティングという特定のケースでは、たとえ極く少量の味の薄い活性物資を放出させても、コーティング内のあらゆる不連続性がこれをことごく容易に検出させることから、連続的及び均質なコーティング層に対する必要性が特に大きい。かくして、先行技術のコーティング技術に伴う上述の問題点は、味マスキングの場合においてより一層大きな意味をもつことになる。
【0007】
粒状活性物質の形成における近年の開発には、溶液又は懸濁液から活性物質を沈殿させるための貧溶媒(anti−solvent)として超臨界又は近臨界流体を用いるプロセスが内含される。このような1つの技術は、WO−95/01221内そしてさまざまな修正された形態でWO−96/00610,WO−98/36825,WO―99/44733,WO−99/59710,WO−01/03821及びWO−01/15664の中で記述されている、SEDSTM(“Solution Enhaned Dispersion by Supercritical fluids”;「超臨界流体による溶液増強分散」)として知られている。SEDSTMについての文献は、コーティング材料の溶液中の粒子の懸濁から出発して微粒子をコーティングする可能性について言及している(特にWO−96/00610,20ページ28行目〜21ページ2行目、及びWO−95/01221例5を参照のこと)。しかしながら、この場合も又、粒子を予め調製し、別の段階でコーティングしなくてはならない。
【0008】
粒状活性物質のコーティングとは全く異なるが、担体、充てん材及び/又は溶解度調節剤として役立つ賦形剤(excipients; 標準的にポリマー)と薬物などの活性物質を混合することも同様に知られている。この目的で、活性物質及び賦形剤は、理想的には、これら2つの密で均質を混合物を生成するように同時処方される。既知の技術には、両方を含有する溶媒系からの活性物質及び賦形剤の両方の共沈が含まれる。SEDSTMプロセスは同様に、例えばWO−95/01221(例10及び16),WO−01/03821(例1〜4)及びWO−01/15664に記述されているように、この要領で同時処方するためにも使用可能である。
【0009】
同時処方プロセスの生成物は、一般に、例えばポリマー基質内の薬物の固体分散といった、沈殿した種の密な混合物である。これは、特に、SEDSTMといったような非常に高速の粒子形成プロセスの生成物についてあてはまることである(上述の文献を参照のこと)。実際、先行技術の同時処方は大部分が活性物質の溶解速度を調節する必要性により動機づけされていることから、それらは、(WO−01/15664にあるように)、活性物質が好ましくは結晶質状態ではなくそのより溶解度の高い非晶質状態で、活性物質と賦形剤の真に均質な混合物を得ることに専念してきた。
【0010】
かかる高い混合度は数多くの生成物にとって望ましいものの、添加剤が表面保護剤又は味マスキング剤である場合、有意な割合の添加剤を粒子コア内に「拘束」しながら、活性物質の少なくとも一部分を粒子表面で露呈された状態に放置することから、それは明らかに適切ではない。不快な味の薬物の場合、味マスキング剤が追加で存在するにもかかわらず、粒子表面における非常にわずかな量でさえ充分に味覚芽を刺激する可能性がある。
【0011】
かかる先行技術製剤が、例えばより高い活性物質投入量で、賦形剤中の活性物質を完全に均質に分散させることができなかった場合、SEM分析は、それらが純粋に結晶質で賦形剤を含まない活性物質のドメインを含有していることを示唆した。これらのドメインは、残留活性物質及び賦形剤の均質な混合物を含む第2の相によりとり囲まれているものと予想されることになる。このことは同様に、味マスキングされているか又はその他の形で表面が保護された系にとってきわめて望ましくないこととなる。つまり、活性物質の少なくとも一部分がなお粒子表面に存在することになるのである。このような理由から、活性物質と賦形剤の同時製剤は、活性物質(好ましくはその非晶質相でのもの)及び賦形剤の密に均質な混合物を達成するべく、より低い活性物質投入量を含有する系のために使用される傾向にあった。特に比較的高い活性物質:賦形剤比で、活性物質のコーティングを達成するために、物理的に全く異なる活性物質及び賦形剤の相を用いた複数の代替的技術が使用されてきた。
【0012】
かくして、特にWO−01/15664にある通りのSEDSTMを介した同時製剤は、これまで、味マスキング剤といったような保護剤で活性物質をコーティングするために使用されていなかった。
【0013】
発明の記述
しかしながら、今や、驚くべきことに、味マスキングされた又はその他の形で表面が保護された薬物を調製する上で使用されるべきプロセスのために、活性物質が粒子表面で充分に保護されている、一般には保護用添加剤である添加剤と活性物質の粒状同時製剤を調製するために、SEDSTMプロセスを使用できるということが発見された。該プロセスは、活性物質対添加剤の濃度比がその半径に沿って変動し、表面は活性物質を「保護する」(これにはマスキングも含まれる)ために充分高い添加剤濃度をもつが粒子のコアには著しく高い濃度で活性物質が含有されているような粒子を生成することができる。かくして、粒子は、厳密に「コーティングされていない」つまりコアとコーティング層の間に明確な物理的境界を有していないものの、それでもあたかもコーティングされているかのように挙動することができる。
【0014】
このようにして、SEDSTMは、活性物質を「コーティング」し保護するためのきわめて有利な方法を提供することができる。SEDSTMプロセスは、WO−95/01221及び以上に列挙したその他の文書中で論述されているように、環境に有害でなく、汎用性があり、生成物の物理化学的特性(例えば、粒度及び形態)についての制御度がきわめて高いといった多くの一般的利点をもたらすことができる。これは又、多成分生成物を一段階で生成することをも可能にする。
【0015】
従って本発明の第1の態様に従うと、粒子表面に添加剤の層をもつ活性物質の粒子の調製方法であって、ビヒクル中に活性物質及び添加剤の両方を溶解させて標的溶液を形成すること及びSEDSTM粒子形成プロセスを用いて貧溶媒流体と標的溶液を接触させて、活性物質と添加剤を共沈させることが関与する方法が提供されている。
【0016】
以下の記述においては、相反する記述のないかぎり、1つの材料の結晶化度、形態学、溶解度及び混和性に関する言及は、粒子形成段階のために使用される操作条件(例えば圧力、温度、試薬の性質)下での関連する特性を意味する。
【0017】
「活性物質」というのは、医薬、栄養、除草、殺虫その他のいずれのものであれ、最終製品内において幾分かの有用な機能を果たす能力をもつ物質を意味する。この用語は、添加剤のための担体、希釈剤、又は増量剤としての機能をもつ物質を包含するよう意図されている(例えば、食品では、セルロースポリマーといったようなポリマーを糖といった快い味感の添加剤でコーティングして、添加剤濃度を低くしながら所望の風味をもつ製品を生み出すことができる)。
【0018】
活性物質は、単一の活性物質又は2つ以上の活性物質の混合物であってよい。それは、モノマー、オリゴマー又はポリマー、有機(有機金属を含む)又は無機、親水性又は疎水性であり得る。これは、例えば、パラセタモールのような合成薬物などの小分子、又はポリペプチド、酵素、抗原又はその他の生体材料といったさらに大きな分子であり得る。それは標準的に(ただし必然的にではなく)結晶質又は半結晶質、好ましくは結晶質であり、このことはすなわちそれが選択された操作条件下で結晶形態で存在する能力をもつことを意味している。
【0019】
活性物質は好ましくは薬学的に活性な物質を含むが、その意図された機能(例えば除草剤、殺虫剤、食品、栄養補給食品、染料、香水、化粧品、洗剤など)の如何に関わらず、その他の数多くの活性物質を本発明に従って添加剤と同時処方することが可能である。
【0020】
特に、活性物質は、不快な味及び/又は臭いをもち、味マスキング剤でコーティングする必要のある消費を意図した材料(例えば薬物)であり得る。例としては、苦味の強い抗マラリア薬硫酸キニーネ及びクロロキニン;喘息の治療に用いられるような数多くの経口コルチコステロイド;数多くの抗生物質;ジシクロミンHCl(鎮痙薬);ジピリダモール(血小板阻害物質):トプリメート(抗てんかん剤);オキシコドン(鎮痛剤);カリスポドール(骨格筋機能亢進の治療において用いられる);ブプロピオン(抗うつ薬);スマトリパン(片頭痛治療において用いられる);ベラパミルHCl(カルシウムイオン流束阻害物質;チニダゾール(駆虫薬);アセチルサリチル薬(アスピリン、解熱薬);シメチジンHCl(酸/消化性障害の治療において用いられる);ジルチアゼムHCl(抗狭心症薬);テオフィリン;パラセタモール;及びクエン酸オルフェナドリン(抗ムスカリン剤)が含まれる。当然のことながら、このリストは網羅的なものではない。
【0021】
活性物質は、熱、光、水分、酸素、化学的汚染物質又はその他の環境上の影響に対し敏感であるため、又はそれが共に保管又は加工されるべきその他の材料との非相溶性のため、保護コーティングを必要とする材料であり得る。
【0022】
活性物質の不安定性は、劣化によって活性物質濃度又はその生物学的利用能が減少するのみならず、場合によっては、毒性生成物の生成及び/又は物理的形態又は外観の望ましくない変化がもたらされることから、医薬品の場合には特に重大な問題があり得る。大気応力にさらされた薬物物質の劣化の最も一般的な原因は、酸化、加水分解及び光化学分解である。
【0023】
加水分解を起こしやすい活性物質は、標準的に以下の官能基のうちの単数又は複数のものを含有する:アミド(例えば、シブカイン、ベンジルペニシリン、ナトリウムクロラムフェニコール及びエルゴメトリン中);エステル(例えば、プロカイン、テトラカイン、メチルアドペート及びフィソスティグミン中);ラクタム(例えばセファロスポリン、ニトラセーパム及びクロロジアゼプロキシド中);ラクトース(例えばピロカルピン及びスピロノラクトーン中);オキシム(例えばステロイドオキシム中);イミド(例えばグルテチミド及びエトスクシミド中);マロン酸ウレアーゼ(例えばバルビツール酸塩中)及びナイトロジェン・マスタード(メルファラン中)。
【0024】
光化学分解を受ける活性物質としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、アスコルビン酸(ビタミンC)といったような一部のビタミン、フェノチアジン及び葉酸が含まれる。往々にして周囲条件下で酸化性分解の影響を受ける可能性のあるものとしては、モルヒネ、ドーパミン、アドレナリン、ステロイド、抗生物質及びビタミンが含まれる。
【0025】
しかしながら、一部のケースでは、活性物質がアスコルビン酸でないことが好ましいこともある。
【0026】
添加剤は、単一の物質でも又2つ以上の物質の混合物でもよく、モノマー、オリゴマー又はポリマー(標準的にはオリゴマーかポリマーのいずれか)であり得る。それは、有機(有機金属を含む)又は無機、親水性又は疎水性であってよい。それは標準的には、活性物質の表面に適用された場合、熱、光、水分、酸素又は化学的汚染物質といったような外部の効果から活性物質を保護する能力及び/又は、活性物質とそれが共に加工又は保存される必要のあるもう1つの材料の間の非相溶性を低減させる能力及び/又は活性物質の放出を遅延、減速又はターゲティングさせる能力及び/又は活性物質の風味及び/又は臭いをマスキングする能力をもつ物質である。それは好ましくは、非毒性で、薬学的に受容可能である。特に、それは、エチルセルロースといったような疎水性ポリマーであってよい。
【0027】
添加剤は、特に味及び/又は臭いマスキング剤であり得、その場合、それは風味及び臭いの無いものであるか、又は少なくとも快い味感及び香りのある材料でなくてはならず、好ましくは、消費者の口の中で薬物又は食品といったような消費可能な生成物の標準的滞留時間中唾液による著しい分解を受けない疎水性のものでなければならない。味マスキング剤としては、非水溶性ポリマーが特に適している。
【0028】
その代りとして又はそれに加えて、添加剤の役割は、活性物質の放出を遅延させること及び/又は予め定められた部位又は試薬種にその送達をターゲティングすることにもあり得る。これは、活性物質が医薬品である場合に特に有用である(例えば、胃液内で不溶であるコーティングを使用して薬物送達を、腸及び結腸にターゲティングすることができる)が、例えばその活性物質が関与する化学反応の始まりを遅延させるためにも同様に必要であり得る。
【0029】
一部のケースでは、例えば2つ以上の薬物が同時投与されるものの1方が他方の前に放出されなくてはならない場合などに、添加剤はそれ自体「活性な」(例えば薬学的に活性な)ものであり得る。
【0030】
薬学的に受容可能な添加剤の例としては、セルロース及びセルロース誘導体(例えば、エチルセルロース(疎水性コーティング剤)、ヒドロキシエチルセルロース(一般に錠剤コーティング用に使用される)、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース);(錠剤及び顆粒用腸溶コーティングとして用いられる)フタル酸ヒドロキシプロピルメチルといったフタレート基を内含するポリマー;EudragitTMとして入手可能なポリメチルアクリレート及びメタクリレートといったようなアクリレート及びメタクリレート;ポリオキシアルキレン例えばポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン及び例えばPoloxamerTM、PluronicTM及びLutrolTMとして入手可能であるそれらのコポリマー;ポリビニルアルコールといったようなビニルポリマー;乳酸及びグリコール酸といったようなヒドロキシ酸のホモ及びコポリマー;及びそれらの混合物が含まれる。これらはすべて非晶質であるか、又は乳酸を取込んだ(コ)ポリマーの場合には半結晶質である。
【0031】
その他の一般的に使用されているコーティング添加剤としては、シェラックといった天然に発生するゴム、及び例えばレシチンといった数多くの脂質材料、カルナウバワックス及びマイクロクリン・ワックスといったワックス、及びDPPC(ジパルミトイル・ホスファチジルコリン)といったリン脂質が含まれる。添加剤は、糖及び甘味料を含めた着香剤であるか又はこれを含有することができる。ここでも又、これらのリストは全く網羅的なものではない。
【0032】
好ましい添加剤は、本質的に非晶質又は半結晶質、最も好ましくは非晶質である。適切には、添加剤はオリゴマーかポリマーである。最も好ましくはそれはポリマー材料である。同様にそれは好ましくは、使用されている操作条件下で薄膜形成能力をもつ;かかる能力をもつものとして知られているポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【0033】
場合によっては、特に活性物質が結晶質又は半結晶質である場合には、添加剤がポリビニルピロリドン(PVP)では不適当である可能性があるが、これは、この物質が結晶化を阻害するものとして知られており、「コーティングされた」タイプの系ではなくむしろ均質、非晶質の活性物質/添加剤分散を導く可能性があるからである。
【0034】
一部のケースでは、添加剤がカチオンポリマー又はコポリマーでないこと、特にジメチルアミノエチルメタクリレート及び中性メタクリル酸エステルといったアクリレート及び/又はメタクリレートから合成されたカチオンコポリマーでないことが好ましい可能性もある。
【0035】
或る種のケースでは、添加剤が、乳酸及びグリコール酸といったヒドロキシ酸のホモ又はコポリマーでないこと、特にポリ(グリコール酸)でないことが好ましい可能性がある。
【0036】
同様に、活性物質がパラセタモール、テオフィリン又はアスコルビン酸、特にアスコルビン酸である場合に、添加剤が疎水性ポリマー特にエチルセルロースでは不適当であるかもしれない。活性物質がケトプロフェンである場合には、添加剤がヒドロキンプロピルメチルセルロースでは不適当でありうる。
【0037】
活性物質及び/又は添加剤は、各々適切なビヒクルによって運ばれる2つ以上の反応物質の間でのin situ反応(すなわち貧溶媒流体と接触する直前又は接触した時点で行なわれる反応)から形成されてもよい。
【0038】
ビヒクルは、活性物質及び添加剤の両方を溶解させる能力をもつ流体であり、活性物質及び添加剤のビヒクル内での溶解度は好ましくは0.5〜40%(w/v)、より好ましくは1〜20%w/v又は1〜10%w/vである。特に、ビヒクルは、活性物質及び添加剤と共に、例えばエマルジョン又はその他の形のコロイド分散ではなくむしろ単相溶液を形成すべきである。
【0039】
標的溶液中の添加剤の濃度は、適切には、(特にポリマー添加剤の場合には)10%w/v以下、より好ましくは5%w/v以下、例えば1〜2%w/vの間にある。
【0040】
ビヒクルは、SEDSTMプロセスを実施するのに使用される操作条件下で貧溶媒流体と混和性をもたなくてはならない(「混和性」をもつという語は、2つの流体があらゆる割合で混和性をもつこと及び/又はそれらが同じ又は類似の効果すなわち流体同士の溶解及び活性物質と添加剤の沈殿を達成するのに充分なほど良く使用されている操作条件下で混合し得ることを意味する)。ビヒクル及び貧溶媒は好ましくは、ここでも又ビヒクルと貧溶媒の接触の時点で操作条件下で、全ての割合で完全な混和性をもつ。
【0041】
「ビヒクル」という語は、標準的には液体であるものの、例えば超臨界流体又は近臨界流体でありうる2つ以上の流体の混合物か又は単一の流体を内含する。流体は、有機溶媒であっても水性であってもよい。2つ以上の流体を含むビヒクルの場合、全体的混合物は、活性物質、添加剤及び貧溶媒流体のお互いに対する必要な溶解度及び混和性特性を有していなくてはならない。
【0042】
ビヒクル又はその成分流体は、溶解状態又は懸濁状態で、活性物質及び添加剤とは別のその他の材料を含有することができる。
【0043】
適切なビヒクルの選択は、活性物質、添加剤及び貧溶媒流体ならびに選択された操作条件(圧力、温度及び流体流量を含む)によって左右される。関与する流体の混和性及び溶解度特性に関する上述の指針に基づいて、当業者であれば本発明の方法を実施するのに使用する適切な材料を充分選択することができるだろう。
【0044】
ビヒクルが2つ以上の流体、例えば有機溶媒と少量の助溶媒「調節剤」又は水/有機溶媒混合物から成る場合、in situですなわち標的溶液が貧溶媒流体と接触し粒子形成が起こった時点又はその直前に、標的溶液を形成するべく2つ以上の流体を混合させることができる。かくして本発明の1実施形態においては、活性物質は、第2の流体内で第1の流体及び添加剤内に溶解させられ、第1及び第2の流体は、標的溶液が貧溶媒流体と接触し沈殿が起こった時点又はその直前に、標的溶液を形成するように混合される。
【0045】
理想的には、ビヒクル流体のこの混合は、流体を粒子形成容器内に同時導入するのに用いられるノズルの出口において行なわれる。例えば、活性物質が中に溶解される第1の流体は、WO−96/00610(図3及び4)又はWO−01/03821(図4)の中で記述されているように多重通路型同軸ノズルの1本の通路を通って導入され得る。添加剤が中に溶解される第2の流体は、ノズルのもう1本の通路を通して導入され得る。ノズル通路出口は、2つの流体が、もう1本の通路を通して導入された貧溶媒流体と接触する直前にノズルの内側で出会い混合できるような形で、粒子形成容器の入口において互いに隣接して終端するように配置されていてよい。両方の流体は一緒に貧溶媒流体内へと抽出されて、その結果活性物質と添加剤は共沈することになる。これがうまくいくためには、ビヒクル流体のうちの少なくとも1つが貧溶媒流体と混和性をもつか又は実質的に混和性をもつものでなくてはならない。理想的には、必要ではないが(WO−01/03821に記載のように)、ビヒクル流体は、互いに混和性をもつか又は実質的に混和性をもたなくてはならない。
【0046】
ビヒクル流体のこのようなin situ混合は、活性物質及び添加剤のための直ちに利用できる共通の溶媒が全く存在しない場合(例えば1つの材料が有機材料で、もう1つの材料が無機材料であるとき)、又は活性物質及び添加剤の溶液が何らかの形で相溶性がない場合、例えば活性物質及び添加剤が共通の溶媒中で不安定な溶液混合物を形成することになる場合に、特に有用でありうる。
【0047】
貧溶媒流体というのは、活性物質及び添加剤の両方があらゆる実践的目的において(特に選択された操作条件下で、かつ存在するあらゆる流体調節剤を考慮に入れて)不溶性又は実質的に不溶性である、1つの流体又は複数の流体の混合物である。「不溶性」という語は、貧溶媒がビヒクルを抽出する時点で、粒子が形成されるにつれて、貧溶媒が活性物質又は添加剤を抽出又は溶解できないことを意味する。好ましくは、活性物質及び添加剤は、貧溶媒流体中で10−5モル%未満、より好ましくは10−7モル%未満、又は10−8モル%未満の溶解度をもつ。
【0048】
貧溶媒流体は、使用されている操作条件下で超臨界流体又は近臨界流体であるべきである。「超臨界流体」というのは、同時にその臨界圧力(Pc)以上及び臨界温度(Tc)以上にある流体を意味する。実際には、流体の圧力は(1.01〜9.0)Pc、好ましくは(1.01−7.0)Pcの範囲内、そしてその温度は(1.01−4.0)Tc(なおここでTcはケルビン単位で測定される)の範囲内に入る可能性が高い。しかしながら、一部の流体(例えばヘリウム及びネオン)は、特に低い臨界圧力及び温度を有し、これらの臨界値をはるかに超えた(例えば最高200倍)操作条件下で使用する必要があるかもしれない。
【0049】
「近臨界流体」という語は、その臨界圧力以上にあるがその臨界温度より低い(ただし好ましくはそれに近い)流体である高圧液体と、その臨界温度以上であるがその臨界圧力未満(ただし好ましくはそれに近い)にある高密度蒸気の両方を包含している。
【0050】
一例としては、高圧液体は、そのPcの約1.01〜9倍の間の圧力と、そのTcの約0.5〜0.99倍、好ましくは0.8〜0.99倍の間の温度を有する可能性がある。高密度蒸気は、これに相応して、そのPcの約0.5〜0.99倍(好ましくは0.8〜0.99倍)の間の圧力及びそのTcの約1.01〜4倍の間の温度を有する可能性がある。
【0051】
貧溶媒は好ましくは、超臨界性の二酸化炭素、窒素、亜酸化窒素、六フッ化硫黄、キセノン、エタン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ジクロロメタン、トリフルオロメタンといったような超臨界流体、又はヘリウム又はネオンといった希ガス、又はこれらのうちのいずれかのものの超臨界混合物である。最も好ましくは、それは、超臨界窒素といったようなその他の流体との混合材ではなく、理想的にはむしろ単独の超臨界二酸化炭素である。
【0052】
超臨界流体又は近臨界流体の貧溶媒を用いて本発明を実施する場合、操作条件は一般に、貧溶媒がビヒクルを抽出した時点で形成される溶液が粒子形成段階中超臨界/近臨界形態にとどまることになるようなものでなくてはならない。従って、この超臨界/近臨界溶液は、ビヒクル/貧溶媒混合物のTc及びPcより上にあるべきである。このことは一般に、その成分液体のうちの少なくとも1つ(通常は、一般に混合物の主要成分となる貧溶媒)が粒子形成の時点で超臨界又は近臨界状態にあるべきであるということを意味する。その時点で、ビヒクルと貧溶媒流体の単相混合物が存在するはずであり、そうでなければ、粒状生成物は、2つ以上の流体相の間で分布させられる可能性があり、これらの相のうちのいくつかの中で再溶解できるかもしれない。このような理由から、貧溶媒流体は、ビヒクルと混和性をもつか又は実質的に混和性をもつ必要がある。
【0053】
貧溶媒流体は、単数又は複数の調節剤、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトンを含有しうる。調節剤(又は助溶媒)は、超臨界流体又は近臨界流体といった流体に添加された時点でその流体の固有の特性特にその他の材料を溶解させるその能力をその臨界点内又はそのまわりで変化させる化学物質として描写することができる。使用される場合、調節剤は好ましくは、貧溶媒流体の40モル%以下、より好ましくは20モル%以下、そして最も好ましくは1〜10モル%の間を構成する。
【0054】
貧溶媒流量は、一般に、ビヒクルが形成された粒子を再溶解させかつ/又は凝集させる危険性を最小限におさえるため、流体同士が接触する時点で標的溶液よりも貧溶媒が確実に多くなるように選択されることになろう。その抽出時点で、ビヒクルは標準的に、形成された流体混合物の80モル%以下、好ましくは50モル%以下又は30モル%以下、より好ましくは20モル%以下そして最も好ましくは5モル%以下を構成することができる。
【0055】
「SEDSTM粒子形成プロセス」というのは、標的物質の溶液又は懸濁液を分散させるため及び流体ビヒクルを標的物質の溶液又は懸濁液から抽出するための両方の目的で超臨界流体又は近臨界流体の貧溶媒が同時に使用される、WO−95/01221、WO−96/00610、WO−98/36825、WO−99/44733、WO−99/59710、WO−01/03821及び/又はWO−01/15664の中で記述されているプロセスを意味する。かかる技術は、過去において同時製剤について可能であると証明されてきたものに比べ、さらに優れかつより一貫性のある、生成物の物理化学的特性(粒度及び粒度分布、粒子形態学など)に対する制御を提供することができる。
【0056】
同時に行われるビヒクル分散及び抽出は、好ましくは、貧溶媒と標的溶液の両方が同じ点で容器内に入り、それがそれらが遭遇しかつ粒子形成が発生するのと実質的に同じ点であるような形で、流体を粒子形成容器内に同時導入することによって達成される。これは、WO−95/01221の図3及び図4内に示されているような2本以上の同軸同心通路をもつ流体入口ノズルを用いて、適切に達成される。
【0057】
本発明は、以上で列挙した特許公報内で開示されているものの修正されたバージョンであることから、これらの文書内に記述されているプロセスの技術的特長は、本発明にも同様に適用可能である。従って、本出願と合わせて、これまでの文書を読むことが意図されている。
【0058】
標的溶液内の活性物質及び添加剤の濃度は、最終製品の中で所望の活性物質:添加剤比を提供するように選択されなくてはならない。結晶質又は半結晶質活性物質の場合、その相対的濃度は、使用されている操作条件下で活性物質が結晶形態で沈殿できるようなものであることが好ましい(いくつかの添加剤、特にポリマー賦形剤、最も特定的には半結晶質及び/又は非晶質ポリマーの場合、添加剤のレベルが過度に高いと、活性物質は、その他のいかなる外部コーティングも無く添加剤の「基質」全体にわたり均等に分散した状態で非晶質形態に強制的に沈殿させられることになり得る)。同時に、本発明を実施する場合の活性物質及び添加剤の相対的濃度は、好ましくは、添加剤を富有する、好ましくは活性物質を含まない又は実質的に含まない層を粒子表面で生成するのに充分な添加剤が存在するようなものである(添加剤レベルが過度に低い場合、それは、全ての粒子の「コーティング」を達成するのに不充分でありうる)。
【0059】
共沈させられた粒子内の添加剤レベルは、最高50、60、70さらには80%w/wでありうる。しかしながら、特に好ましいのは、添加剤の比較的低いレベル、例えば45%w/w以下、好ましくは40%w/w以下、より好ましくは30%w/w以下、最も好ましくは25%以下又は20%以下又は15%以下又は10%以下又は5%w/w以下である。従って、活性物質のレベルは、相応して、好ましくは55%w/w以上、より好ましくは60%w/w以上、最も好ましくは70%以上又は75%以上又は80%以上又は85%以上又は90%以上又は95%w/w以上である。
【0060】
しかしながら、過度に低い添加剤濃度は、活性物質富有粒子コアのまわりに保護表面層を形成するのに不充分であり得る。従って、添加剤レベルは、少なくとも1%、好ましくは少なくとも2%、より好ましくは少なくとも5%、最も好ましくは少なくとも10%又は少なくとも20%w/wであることが好適であるかもしれない。味マスキング用添加剤については、レベルは、組成物全体の少なくとも10%w/w、好ましくは少なくとも15%w/w、より好ましくは少なくとも20%又は少なくとも25%又は少なくとも30%又は少なくとも40%w/wであることが好ましいかもしれない。有効なコーティングに必要とされる量は、形成されるべき粒子の粒度に関する範囲によって左右される。粒子が小さくなればなるほど、その表面積は大きくなり、かくして相応してより高い添加剤レベルが必要となる。
【0061】
かくして、好ましい添加剤濃度は、1と45%w/w、より好ましくは5と45%w/wの間、最も好ましくは10と40%w/wの間又は15と35%w/wの間にあり得る。活性物質対添加剤の適切な濃度比は通常、その純粋な形態に比べた、本発明に従って同時処方された場合の結晶質/半結晶質活性物質の結晶化度の減少(ただし完全な非晶質相までの減少ではない)によって明らかとなる。この比率は好ましくは、生成物の同時製剤において、結晶質又は半結晶質の活性物質が、活性出発材料に比べて20%と95%の間、好ましくは50%と90%、より好ましくは60%と90%の間の結晶化度を示すようなものである。これは、活性物質/添加剤相互作用度を表わすが、真に密な固体分散を表わすものではない。
【0062】
かくして、異なる比率をもつ一定範囲の標本を調製し、それ以上になると活性物質の結晶化度が過度に著しく混乱させられる(例えば、10%未満の結晶化度又は100%非晶質)ような添加剤濃度の上限を識別することにより、結晶質又は半結晶質の活性物質を含有する系について適切な活性物質:添加剤濃度比に関するテストを行なうことが可能である。このとき、活性物質結晶化度がかなり低減させられている(例えば少なくとも10%又は好ましくは少なくとも20%、場合によっては最高30%又は40%又は50%の低減)系を識別することによってこの限界より低い敏感な添加剤レベルを見い出すことができる。
【0063】
テスト対象の生成物の性質を立証するためには、走査型電子顕微鏡法(SEM)による分析を用いることが適切であり得る。標準的には、純粋で完全に結晶質の活性出発材料又は完全に非晶質の形態からのデータと比較することによって、示差走査熱量計(DSC)及び/又はX線回折(XRD)を使用して結晶化度を調査することができる。一定の与えられた生成物が所望の活性物質/添加剤分布をもつか否かを立証するためには、共焦点ラマン顕微鏡法(例えばHoloLabTMシリーズ5000といったシステムを用いる)を使用することもできる。これは、1つの粒子を通る「断面」図を構築し、走査された断面内に存在する物質の性質及び/又は相対的数量を明らかにすることができる。
【0064】
活性物質及び添加剤の相対的濃度と同様に、本発明に従った同時処方を達成するために必要とあらば、その他のパラメータを変動させることもできる。かかるパラメータには、粒子形成時点での温度及び圧力、標的溶液中の活性物質及び添加剤の濃度、ビヒクル及び貧溶媒流体の性質(存在するあらゆる調節剤を考慮に入れたもの)及び互いに接触した時点でのその流量が含まれる。
【0065】
共沈した種の相対的濃度の如何に関わらず、SEDSTMを用いて行なわれた共沈プロセスが正に、種の密な固体分散及び1つの種のもう1つの種によるコーティング効果の両方が存在し2つの領域間には明確な相境界が全く無い生成物を結果としてもたらし得る、ということはこれまで認識されていなかった。
【0066】
本発明の方法の共沈された生成物は、1つのタイプの固体分散であり、各粒子が活性物質と添加剤の両方の分子レベルでの混合物を含有するように思われる。しかしながら驚くべきことに、生成物は2つの成分の均質な混合物ではなく、粒子コア内に比べて、各粒子の表面及びその近くでは、添加剤が実質的に保護表面層を形成するのに充分な、著しく低い活性物質レベルをもつ、ということが発見された。かくして例えば、味マスキング用添加剤が、同時に各粒子の表面下コア内にも取込まれながら、強い風味をもつ活性物質でさえマスキングできる。しかしながら、標準的には、保護表面「層」と「封入された」コアの間には明確な物理的境界は全くなく、その代り、活性物質対添加剤比に有限勾配を伴う漸進的な変化がある。粒子の構成は、全体を通して固体分散の構成であるが、その半径を横断して添加剤濃度が変動している。
【0067】
同様に、驚くべきことに、或る種の活性物質/添加剤系について、特に或る種の薬物/ポリマー系について、SEDSTM同時製剤が、最高で一部のケースにおいて80%w/wの添加剤の場合、非晶質相の活性物質を容易には生成しないということが発見された。それどころか、同時処方された生成物はなおも結晶質の活性物質を含有し、粒子表面に比較的高い添加剤濃度を伴う可能性がある。
【0068】
(この理論による束縛を望むわけではないが)、使用されている操作条件下で(固体及び流体試薬の選択を含む)活性物質が添加剤よりも速く沈殿する場合に、本発明のプロセスがきわめてうまく機能すると考えられている。より特定的に言うと、これは、活性物質の核生成及び/又は粒子成長速度が添加剤のものよりも高い、好ましくは著しく高い場合に起こる。より急速に成長する活性物質は、最初「コア」粒子として沈殿し、そのまわりに、固体粒子が成長するにつれて、活性物質及び添加剤の両方が集まり、このとき、比較的緩慢に成長する添加剤の相対的濃度は、粒子の直径が成長するにつれて漸進的に増大する。粒子の外表面に向かって、存在する活性物質の大部分がすでに沈殿した時点で、添加剤の濃度は充分高くなり、そのためそれはこのとき活性物質富有コアを有効に「コーティング」することになる。
【0069】
かくして、本発明の方法において使用される操作条件及び/又は試薬は、理想的には、活性物質及び添加剤の沈殿速度間の差異を増強又は最大にするべく選択されるべきである(「沈殿速度」は、核生成及び粒子成長速度の組合せ効果を意味する)。これは、それ自体、粒子形成の直前又はその時点で一方では活性物質及びそれに付随するビヒクルそして他方では添加剤及びそれに付随するビヒクルの間に相分離が発生する確率を増強すること又は最大にすることを意味し得る。相分離は、活性物質と添加剤の間の真に均質な固体分散の形成を阻害し得る。
【0070】
或る種の活性物質/添加剤対がすでに、著しく異なる沈殿速度を有する。このことは特に、活性物質が結晶形態でかつ添加剤が非晶質形態で沈殿する場合にあてはまると思われる。晶癖が同様に活性物質の沈殿速度に影響を及ぼす可能性がある。例えば、おそらくは結晶成長速度が1つの次元において他の次元よりも著しく速いことを理由として、発明されたプロセスが針状晶癖をもつ活性物質にとって有効であり得るということが発見された。一般的に言うと、活性物質は、1次元において少なくとも1つの他の次元よりも著しく長い結晶形状を(使用されている条件下で)有する可能性があり、かつ/又はその結晶は、1次元において少なくとも1つの他の次元よりも著しく速く成長する可能性がある;これには、針状結晶と同じく、潜在的にはウェーハ又は板状の結晶(これについては成長は2つの次元において、3番目の次元よりも速い)、及び細長いプリズム形状の結晶が包含される。当然のことながら、その他の晶癖をもつ活性物質又は非晶質活性物質を、本発明の方法を用い、活性物質と添加剤の沈殿速度差を増強するのに適した操作条件を用いて保護することが可能である。
【0071】
以上の論述では、「著しく」長い又は速いという語は、比較されている2つのパラメータのうちの低い方の長さ又は速度よりも約5%以上、好ましくは少なくとも10%又は少なくとも20%又は少なくとも30%大きいことを意味している。
【0072】
本発明は、活性物質及び添加剤が、貧溶媒流体中で著しく異なる(例えば2つの値のうちの低い方に基づいて少なくとも5%、好ましくは少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%又は少なくとも30%異なる)溶解度をもつ場合、これが活性物質及び添加剤の粒子の相対的沈殿速度にも影響を及ぼし得ることから、同じく有効であり得る。この効果は、貧溶媒流体中に適切な調節剤を内含させることによって及び/又はWO−99/44733に記述されているように、ビヒクルを抽出するために主要な貧溶媒よりも低い能力をもつ「二次的」貧溶媒流体を導入することによって増強させることができるだろう。一般に、添加剤は、貧溶媒流体中の活性物質よりもさらに溶解度が高いものであるべきであり、こうして粒子表面により近い添加剤の沈殿を促進されるはずである。
【0073】
同様にして、活性物質及び添加剤が互いに低い相溶性を有する場合、すなわち、互いの中での低い溶解度又は互いに対する低い親和性又は互いとの低い混和性しかもたない場合、このことも又、これらが密な混合材の中で一緒に沈でんする確率を低いものにする可能性がある。例えば、活性物質及び添加剤は好ましくは30%w/w未満、より好ましくは25%w/w未満、最も好ましくは20%未満又は15%未満又は10%w/w未満という互いの中での溶解度をもつことになる。
【0074】
かくして、活性物質及び添加剤は好ましくは著しく異なる極性、ひいては低い相互溶解度及び低い相互親和性を有する可能性があり、このことは、粒子形成中の活性物質と添加剤の間の相互作用を低減させかつ、生成物の粒子内の活性物質富有及び添加剤富有領域の成長を促進する確率が高い。
【0075】
極性の差は、例えば、極性、無極性又は中間極性のいずれかとして各試薬を分類することによって査定できる。1つの物質の極性は、物質上に存在する官能基の数、位置及び極性を参考にして当業者が査定できかつ置換基鎖長といったような因子による影響を受け得るようなものである。例えば極性物質は、標準的には、アミン、第1級アミド、ヒドロキシル、シアノ、カルボン酸、カルボキシレート、ニトリル、スルホキシド、スルホニル、チオール、ハロゲン化物及びカルボン酸ハロゲン化物基及びその他のイオン化可能な基といったような極性官能基を有意な割合で含有する。中間極性をもつ物質は、例えばエステル、アルデヒド、ケトン、スルフィド及び第2級及び第3級アミドといったような中間極性の官能基を含有し得る。低い極性をもつ物質は、標準的には、官能基を全く含有しないか又は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びエーテル基といったような無極性の官能基のみを含有する。かくして、エチルセルロース、例えば、その鎖構造がアルキル基によって支配される重合体が非極性とみなされ、一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)中に有意な数のヒドロキシル基が存在することでそれは極性物質となる。
【0076】
ポリマーについては、極性は又、グレード、例えば分子量、置換度、架橋度及び存在するその他のいずれかのコモノマーによっても左右され得る。
【0077】
極性化合物には例えば、酸性又は塩基性化合物、塩を含むイオン化合物、及びその他の形で高い荷電の種、ポリビニルアルコール(PVA)といったようなビニルポリマー、上述のようなHPMC、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート及びポリメタクリレート及びポリオキシアルキレンが含まれる。低い極性/無極性の化合物には、例えばステロイド、エチルセルロース、及び脂質材料が含まれる。中間極性の材料としては、ポリアクチド及びグリコリド及びそれらの混合物が内含される。
【0078】
1が低い極性又は無極性を意味し、3が高い極性を意味し、2が中間極性の物質を表わすものとして各試薬に1、2又は3の値を割当てて、本発明を実施する場合、活性物質及び添加剤が異なる極性値をもつことが好ましい。より好ましくは、活性物質は、1という極性をもち、添加剤は3という極性をもつか又はその逆である。
【0079】
以前は、このような非相溶性活性物質/添加剤系においては、SEDSTMのような迅速な溶媒除去プロセスでは、2つの全く異なる相を含む生成物が得られ、活性物質及び添加剤が流体ビヒクルから別々に沈殿すると予想されたかもしれない。ところがそれどころか、驚くべきことに、横断して漸進的な活性物質/添加剤濃度勾配をもつ生成物を生成するためにSEDSTMを使用することが発見されたのである。
【0080】
その代りに、又はそれに加えて、本発明の方法の間の操作条件は、活性物質及び添加剤の沈降速度の差を増強させるべく修正することができる。比較的穏かな温度及び/又は圧力(例えば(中に存在するあらゆる調節剤と共に)単に貧溶媒流体の臨界温度及び/又は圧力のすぐ上の温度及び/又は圧力)下で作業することは、ビヒクル抽出速度を低減させ活性物質と添加剤成分の間の相分離の可能性を最大にすることにより、粒子沈降速度のあらゆる固有差を増強させるものと予想され得る。
【0081】
標準的には、かかる「穏やかな」条件は、貧溶媒流体の臨界濃度Tc(ケルビン単位で)1〜1.1倍、好ましくは1〜1.05倍又は1.01〜1.1倍、より好ましくは1.01〜1.05倍又は1.01〜1.03倍に対応し得る。圧力は、臨界圧力Pcの1〜1.5倍、好ましくは1.05〜1.4倍、より好ましくは1.08又は1.1〜1.35倍でありうる。二酸化炭素貧溶媒(Tc=304K;Pc=74バール)という特定のケースにおいては、標準的な作動温度は、304と313Kの間、操作圧力は80と100又は120バールの間であると考えられる。
【0082】
「穏やかな」作業条件は、適切には、貧溶媒流体が超臨界形態にあるものの、その特性において気体様というよりも液体様である、すなわちその温度が比較的(ケルビン単位で測定された)そのTcに近い(例えば1〜1.3倍)ものの、その圧力はそのPcよりも著しく大きい(例えば1.2〜1.6倍)ような条件であり得る。標準的には、超臨界二酸化炭素貧溶媒については、作業条件は、貧溶媒流体の密度が0.4と0.8g/cm3の間、より好ましくは0.6と0.8g/cm3の間となるような形で選択される。従って、二酸化炭素貧溶媒についての適切な操作条件は、25〜50℃(298〜323K)、好ましくは32〜40℃(305〜313K)、より好ましくは32〜35℃(305〜308K)、及び70〜120バール好ましくは70〜110バール、より好ましくは70〜100バールの間にある。
【0083】
本発明を実施するにあたって最も好ましいのは、上述のような非相溶性活性物質/添加剤対を使用し、同じく上述のように穏やかな条件下で粒子形成を行なうことである。
【0084】
かくして本発明を実施する場合には、SEDSTMプロセスを使用すること、ただしそれを行なう上で貧溶媒によるビヒクル抽出速度を最小限におさえようとすることが重要である。これは、本発明に従った生成物の特徴である漸進的な添加剤濃度勾配を可能にするように思われる。きわめて急速な溶媒除去が関与するものとして知られているSEDSTMといったようなプロセスが、それでも、均質でない活性物質/添加剤分布をもつ生成物へと試薬を同時処方するのに使用可能であるということは、実に驚くべきことである。
【0085】
溶媒抽出速度は、例えば、貧溶媒の臨界温度及び圧力に関して比較的「穏やかな」条件下で操作することによって、上述の要領で低減させることができる。その代り又はそれに加えて、ビヒクル及び貧溶媒流体は、選択された操作条件下で完全よりも低い混和性をもつように(すなわち、少なくとも一定の相対的割合で混和できるように)、例えば互いの中で非常に又は自由に溶解可能というほどではない(例えば英国薬局方1999、第1巻、11及び21ページに記述されている通り)ように選択され得る。二酸化炭素貧溶媒については、適切なビヒクルとしては、少なくとも373Kの沸点といったようなさらに高沸点の溶媒、例えば、ブタノール、ジメチルスルフォキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)及びそれらの混合物といったような(C4−C10といった)高級アルコールが含まれる可能性がある。その混合物を含めた低級アルコール(例えばメタノール、エタノール)、ケトン(例えばアセトン)などといったその他のより低い沸点の溶媒も当然使用することができる。ビヒクルは、該当する場合、その溶解度特性を修正するべくわずかな(例えば10%v/v以下)のその他の溶媒(水を含みうる)を含有することができる。
【0086】
貧溶媒流体のものに比べて高い標的溶液流量も又、溶媒の抽出時間を増大させる一助となることができる。適切には、流体流量は、標的溶液と貧溶媒の接触時点で、5と20%の間、好ましくは5と10%の間というビヒクル対貧溶媒モル比を達成できるように選択される。例えば超臨界CO2貧溶媒のための適切な流量は、20ml/分であってよく、このとき標的溶液流量は適切には1ml/分以上でありうる。
【0087】
さらに、半結晶質又は特に非晶質の添加剤を含有する標的溶液は標準的には比較的高い粘性をもつことになる。このことも又溶媒の除去を妨げる一助となり得、ここでも又粒子形成プロセスを減速させ、活性物質が添加剤よりもさらに急速に沈殿できるようにする。
【0088】
上述のように、本発明の方法は、活性物質を担持するビヒクル流体と添加剤を担持するビヒクル流体という2つの別々のビヒクル流体を用いて実施することができ、これらの流体は、貧溶媒流体とそれらが接触する時点(すなわちビヒクル抽出及び粒子形成の時点)で又はその直前でのみ互いに接触する。2つのビヒクル流体が貧溶媒流体内で著しく異なる溶解度をもつ場合、これは粒子形成の時点で小さい相分離度をひき起こす可能性があり、その程度は、なかんずく、(それ自体流体流量及び用いる流体入口の内部幾何形状に左右される)、ビヒクルの混合と貧溶媒流体との接触の間の時間によって左右され、ここでも又、活性物質と添加剤の間の沈殿速度の差をもたらすことができる。
【0089】
一般的に言うと、活性物質含有溶液と添加剤を担持する溶液の間の貧溶媒流体によるビヒクル抽出速度の何らかの差が存在する場合、それは、本発明の有効性を増大させることができると考えられる。ビヒクル抽出速度はそれ自体、各々の溶質とそのそれぞれの溶媒の間の分子相互作用によって影響され、高レベルの相互作用は、溶媒抽出を減速させ沈殿を阻害する可能性が高い。かくして、本発明のこの態様においては、そのビヒクル流体中での活性物質の溶解度は、そのビヒクル流体中の添加剤の溶解度と著しく(例えば2つの溶解度のうちの低い方に基づいて5%以上、好ましくは少なくとも10%又は少なくとも20%又は少なくとも30%)異なるものであるはずである。活性物質は理想的には、それの(第1の)ビヒクル流体中での溶解度が添付剤のそれの(第2の)ビヒクル流体中の溶解度よりも低い(すなわち第1のビヒクル流体との相互作用がより弱い)ものであることで、添加剤が活性物質よりもの最少限に沈殿しにくいべきである。
【0090】
ビヒクル流体(単複)及び/又は貧溶媒流体の1つ又は2以上中の調節剤(助溶媒)は、かかる効果を増強させるように選択され得る。すなわち操作圧力及び温度、さらには流体流量さえも、これらに影響を及ぼし得る。
【0091】
本発明の方法には好ましくは、活性物質と添加剤の間の使用されている操作条件下での粒子沈殿速度の差を増大させるため、試薬(すなわち活性物質、添加剤、ビヒクル流体(単複)、貧溶媒流体及び存在するあらゆる調節剤又は助溶媒)及び操作条件(例えば粒子形成時点での温度と圧力、流体速度及びビヒクル中の活性物質及び添加剤の濃度)を選択することが関与する。好ましくは、沈殿速度差は、より低速で沈殿する材料のものの少なくとも5%、より好ましくは少なくとも10%、最も好ましくは少なくとも20%又は少なくとも30%又は少なくとも40%又は少なくとも50%又は少なくとも75%又は少なくとも90%又は100%である。
【0092】
上述のことから、本発明に従って、沈殿速度差を増強できる潜在的方法がいくつか存在することがわかる。
【0093】
本発明の方法は、添加剤で活性物質をコーティングするための既知の方法に比べて有意な利点を提供することができる。それにはSEDSTMによる粒子形成が関与することから、それは、必要とあらば光、酸素及びその他の汚染物質から遮へいされた閉鎖環境内で実施できる1段階プロセスであり、SEDSTMについて先行技術で記述されたような生成物の物理化学特性(例えば粒度及び粒度分布、形態学、純度、収量及び取扱い特性)に関する優れた制御を可能にする。それは又、そうでなければコーティングがむずかしい小さい粒子を処方するためにも極めて有用である。
【0094】
本発明に従って作られた同時処方された粒子は、従来のコーティングされた生成物とは異なっている。これらの粒子は、1つの材料がもう1つの材料中に固体分散しているものであるが、各粒子のコアから表面まで半径方向外向きに増大する添加剤の相対的濃度の有限勾配を伴っている。かくして、粒子は(特にその表面において)、先行技術の同時処方プロセスから予想されるような2つの成分の真に均質な混合物ではない。というのも、かかる混合物は、粒子表面において少なくとも幾分かの露呈された活性物質を内含することになり、かくして活性物質を保護又はマスキングするのに適さないものとなるからである。本発明に従って作られた粒子においては、粒子表面での活性物質対添加剤の比は、例えば硫酸キニーネといった極めて苦い味の薬物の風味を味マスキング用添加剤が有効にマスキングするのに充分なほど低いものでありうる。
【0095】
しかしながら、粒子は又、従来の意味では、添加剤で「コーティングされ」ない。粒子は、間に明確な物理的境界(この境界で、添加剤濃度の「勾配」は理論上無限である)を伴うコアと分離されたコーティング層をもたない傾向にある。むしろ、これらの粒子は、活性物質富有コアから添加剤富有(そして好ましくは活性物質を含まない)表面までの漸進的な変化を示す。
【0096】
本発明に従った粒子のコアにおける活性物質が少なくとも或る程度粒子内に存在する添加剤と相互作用することが可能であり、中心に向かって粒子は、一般に粒子コアにおいてさえ結晶質又は半結晶質の活性物質の結晶度の擾乱という形で現われる活性物質と添加剤の固体分散の形を有しうる。しかしながら、その中心において活性物質が純粋な(そして該当する場合結晶質の)形で存在するような粒子が形成されうるということも可能である。今日までの証拠(特にラマン共焦点顕微鏡研究)は、本発明の方法によって作られた粒子が、複数の別々の「相」も、いかなる明確な相境界も示さず、むしろその直径を横断して(沿って)異なる活性物質対添加剤濃度比の領域間の漸進的遷移しか含まない、ということを示唆している。
【0097】
独特のものと考えられているこのような粒子特性は、特に、添加剤が活性物質の放出を阻害するように作用する場合に、その分解プロフィールに影響を及ぼす可能性が高い。この放出阻害効果は、粒子表面での添加剤の溶解に対応する初期時間中最も顕著であり、その後漸進的に衰退する確率が高い。
【0098】
生成物からの示差走査型熱量計法(DSC)のデータも同様に、その独特の活性物質:添加剤濃度プロフィールにより影響される確率が高い。例えば、活性物質が結晶質又は半結晶質である場合、本発明に従って作られた生成物についてのDSCプロフィールは、結晶質活性物質を示す単数又は複数のピークを示すものの、このピーク(単複)は純粋な活性物質についてのものに比べ少なくとも幾分か広いものとなり、これが活性物質と添加剤の間にある程度の相互作用があることを表わしていること、が予想される。活性物質及び添加剤の両方が結晶質又は半結晶質である場合、同時製剤のDSCプロフィールが、活性物質についてのものと添加剤についてのものの2つの全く異なるピーク又はピークセットを示すことになり、両方のピーク/ピークセットが純粋な出発材料についてのものよりも広く、これによりここでも又固体/固体相互作用の度合ただし個々の材料の性質の少なくとも一部分の保持が示されることが予想できる。
【0099】
同様にして、本発明に従って作られた生成物のX線回折(XRD)分析は、添加剤との相互作用に起因して通常は結晶質の活性物質についての結晶度の減少を示す可能性が高いが、真に均質な固体分散の場合に見られるような完全に非晶質の系は示されない。
【0100】
粒子の半径を横断しての相対的添加剤濃度の勾配は、上述のように、存在する種の溶解度特性、それらの溶液の粘性、それらの粒子成長の性質及び速度などといった数多くの要因に左右されることになる。この勾配は、半径を横切って一定であってもなくてもよいが、添加剤濃度の変化速度は、コアから添加剤富有表面(これは好ましくは、その外部限界において100%の添加剤を含有する)まで、段階的ではなくむしろ標準的に連続的である。粒子の「コア」及び「表面」領域を、その間の濃度勾配を用いて識別することが可能であるかもしれない。この場合、「コア」の構成は、好ましくは90と100%w/w、より好ましくは95と100%、最も好ましくは98と100%w/wの間の活性物質である(コアが全く添加剤を含有しない可能性もある)。
【0101】
コア中の活性物質は好ましくは結晶形態をしており、例えば80%〜100%又は90%〜100%、理想的には100%結晶質である。
【0102】
「表面」層は好ましくは5〜0%、より好ましくは2〜0%、又は1〜0%又は0.5〜0%、最も好ましくは0%w/wの活性物質を含有している。すなわち、好ましくは、外部粒子表面に露呈された活性物質は全く存在しない。
【0103】
これらの目的では、「表面」層は、適切には、合計粒子体積の0.0001%以上、好ましくは0.001%以上を含有する、最も外側の領域であると考えることができる。「コア」領域は、好ましくは、合計粒子体積の0.0001%以上、より好ましくは0.001%以上を含有する中央領域であると考えることができる。いずれの領域も、合計粒子体積の最高0.01%、0.1%、1%、5%、10%さらには15%さえ含有するものと考えることができる。
【0104】
活性物質:添加剤の濃度勾配は、本発明の方法においては、上述のように操作条件を改変することによって制御され得る。この勾配は、これらの条件及び特に活性物質及び添加剤の性質だけではなくビヒクル及び貧溶媒流体の性質によって影響されることになる。当業者であれば、自らが用いる試薬の溶解度、混和性及び粘性に関するデータを用いて、生成物粒子内の添加剤の分布に影響を及ぼすよう操作条件を選択し改変することが充分にできるはずである。
【0105】
通常は結晶質である活性物質の結晶化度は同様に、粒子のコアから表面へと漸進的に変動することになる。中心では、活性物質は、場合によっては100%でさえある高い結晶性をもち得るが、表面に向かって、活性物質と添加剤との相互作用は標準的にその結晶化度を分断するようなものとなり、粒子の表面に近づくにつれて、増々高レベルの非晶質相の活性物質が存在する可能性がある。往々にして、例えば薬物/賦形剤製剤の中では、活性物質がより容易に溶解できる(ひいてはより生物学的利用能の高い)非晶質形態で存在することが望ましいこととなりうる。本発明の生成物のこの特徴はかくして、特に、不快な風味をマスキングしかつ/又は望ましい時間中活性物質の放出を遅延させることのできるコーティング効果と組合わさった場合に有利なものであり得る。
【0106】
本発明の第2の態様に従うと、上述のタイプの活性物質及び(標準的には保護用の)添加剤の粒状同時製剤が提供されている。この同時製剤は、粒子のコアから表面まで半径方向外向きに増大する相対的添加剤濃度の有限勾配を伴う、1つの成分のもう1つの成分中の固体分散であり、ここで粒子は、添加剤富有表面領域をもつが、好ましくはその領域と粒子の残りの部分の間には明確な物理的境界は全く無い。
【0107】
本発明に従った粒状同時製剤は、代替的には、その粒子が添加剤を富有し好ましくは活性物質を含まない表面領域を有する、活性物質と添加剤の密な分子レベルの固相混合物として記述することができる。粒子表面における活性物質:添加剤比は、好ましくは、添加剤が活性物質のまわりに保護表面層を形成するのに充分低いものである。
【0108】
活性物質が不快な風味又は臭いをもち添加剤が味マスキング剤である場合、活性物質対添加剤の重量比は、粒子表面において、好ましくは、活性物質の風味又は臭いを添加剤が有効にマスキングするのに充分に低いものである。
【0109】
外部添加剤層は好ましくは、本発明の生成物が消費者の口の中で唾液と接触した後(又はpHが中性の水溶液中での生成物の浸漬時点で)少なくとも30秒、好ましくは少なくとも60秒、より好ましくは少なくとも90秒又は少なくとも120秒又は少なくとも150秒又は少なくとも180秒又さらには少なくとも240秒又は少なくとも300秒の間、活性物質の検知可能なあらゆる放出を妨げるのに充分なものである。同様に、消費者の胃内条件を模倣する1〜2の間のpHの水溶液中の生成物の浸漬時点で、少なくとも2分間、より好ましくは3分又はさらには4分又は5分間活性物質の検知可能な放出が全く無いことも好ましいかもしれない。
【0110】
外部添加剤(「コーティング」)層の厚みは、活性物質及び添加剤の性質、粒子全体のサイズ及び、それが意図されている用途によって左右されることになる。適切な外部層は、厚さが0.1〜10μm、より好ましくは0.1〜5μmでありうる。
【0111】
本発明に従った同時製剤は好ましくは、基本的に活性物質及び添加剤から成る。すなわち、好ましくはそれは、表面活性剤、乳化剤及び安定剤を全く含有しないか、又は少量しか(例えば5%w/w未満、好ましくは2%w/w未満又は1%w/w未満)含有しない。それは好ましくは、シリカ特にコロイドシリカといった増量剤を全く含まない。
【0112】
本発明の第2の態様に従った同時製剤は、好ましくは、第1の実施形態に従った方法によって作られる。活性物質及び添加剤の性質、量及び分布といったような同時製剤の様相は、従って、本発明の第1の態様に関連して上述した通りである。同時製剤は特に、医薬品又は栄養補給剤又は食品であるか又はそれらを含むものでありうる。活性物質は好ましくは、結晶形態で存在し、添加剤は非晶形態で存在する。
【0113】
同時製剤は、(球形又はほぼ球形の粒子の場合)0.5〜100μm、好ましくは0.5〜20μmの間、より好ましくは0.5〜10μmの間、又は1〜10μmの間の粒子体積平均径を有し得る。針状粒子の場合には、体積平均粒子長は標準的に5〜100μmの間、好ましくは10〜100μm、より好ましくは50〜100μmの間にあり、体積平均厚みは0.5〜5μm、好ましくは1〜5μmの間にある。板状の粒子の場合、体積平均厚みは標準的に0.5〜5μmの間にある。かくして、従来のコーティング技術を用いると、微粒子(例えば10μm又は5μm以下又はより特定的には1μm以下のサイズのもの)のコーティングはきわめて困難であり得ることから、本発明は、上に有効なコーティングが被着されている小さな粒子を調製する上で特に有益なものであり得る。本発明は、粒度及び粒度分布といったような生成物の特性に対する高レベルの制御を伴って、単一の処理段階でコア及びコーティングの両方を生成できるようにする。
【0114】
本発明の第3の態様は、第2の態様に従った同時製剤を内含する薬学組成物を提供する。該組成物は、例えば錠剤又は粉末、懸濁液又はその他のあらゆる剤形、特に経口又は経鼻送達のために意図された剤形であり得る。
【0115】
本発明の第4の態様は、第2の態様に従った同時製剤を内含する食品又は栄養補給用組成物を提供している。
【0116】
第5の態様は、粒子表面上に添加剤の層を有する活性物質の粒子を調製する上でのSEDSTM共沈プロセスの使用を提供する。「共沈プロセス」というのは、活性物質及び添加剤を1つのビヒクル内で溶解させ単一の標的溶液を形成すること及び活性物質及び添加剤を共沈させるべく貧溶媒流体と標的溶液を接触させることが関与する方法を意味する。
【0117】
本発明のこの第5の態様に従うと、粒子表面において添加剤のコーティングを達成するために、SEDSTM共沈が使用される。好ましくは、コーティングは保護層、特に味及び/又は臭いマスキング層である。SEDSTM共沈(すなわち、活性物質及び添加剤の両方が一緒に共通の溶媒系から沈殿させられている)は、これまでこのような目的で使用されたことがない。
【0118】
本発明についてここで、単なる一例として、添付の例示図面を参考にしながら記述する。
【0119】
実験例A
これらの例は、極性の高い抗マラリア薬硫酸キニーネ(QS)(SigmaTM,UK)と無極性ポリマーエチルセルロース(EC−N7,HerculesTM,UK)の、SEDSTMを用いた同時製剤を実証している。QSは、不快な苦い味をもち、従来投与に先立ち味マスキング剤でのコーティングを受けることが必要となる。
【0120】
単一の「標的溶液」から薬物及びポリマーの両方を一緒に沈殿させるために、SEDSTMプロセスが使用された。使用された器具は、粒子形成容器としての50ml入りKeystoneTM圧力容器及びWO−95/01221の図3に描かれている形状の2通路同心ノズルを用い、WO−95/01221(図1)に描かれているものと類似していた。ノズルの出口の内径は0.2mmであった。選択された貧溶媒は、超臨界二酸化炭素であった。粒子形成容器は、100バール及び35℃に維持された。
【0121】
例A1−QS単独の沈殿
無水エタノール中のQSの1%のw/v溶液を、内部ノズル通路を通して0.3ml/分の割合で粒子形成容器内に導入した。超臨界二酸化炭素を、外部ノズル通路を通して9ml/分の割合で導入した。粒子が形成され、容器の中でこれを収集した。
【0122】
生成物は、細かくふわふわした白色粉末であった。SEM(走査型電子顕微鏡)検査は、出発材料のもの(図2)と異なる針状形態(図1)を示した。
【0123】
例A2−QSとエチルセルロースの共沈
同じく20重量%(薬物/ポリマーミックス全体に基づく)のエチルセルロースを含有する無水エタノール中のQSの1%w/v溶液を、例A1の場合と同じ操作温度及び圧力及び同じ流体流量を用いて、超臨界二酸化炭素と共に粒子形成容器内に導入した。
【0124】
容器内に収集した生成物は、これも又、例A1の生成物と類似の粒子形態をもつ細かくふわふわした白色粉末であった(図3中のSEM写真を参照のこと)。
【0125】
例A3〜例A10−重合体濃度を増加させる
それぞれ5%、10%、30%、40%、50%、60%、70%及び80%w/wのエチルセルロースポリマーを用いて、例A2を反復した。
【0126】
全ての生成物は、細かくふわふわした白色粉末であった。例A3〜例A7(それぞれ5%、10%、30%、40%及び50%w/wのエチルセルロース)の生成物は、平滑な表面をもつ針状粒子形態を有していた−それぞれ例A3、例A4及び例A6の生成物については図4、図5及び図6内の代表的SEM写真を参照のこと。
【0127】
例A8の生成物(60%w/wのエチルセルロース)は、針状粒子の縁部上に被着された、最も可能性の高いのはエチルセルロースである、球状粒子を含有していた(図7参照)。この効果は、エチルセルロースの含有量が増大するにつれてより顕著になり、球形ポリマー粒子は、例A9(70%w/wのエチルセルロース、図8)及び例A10(80%w/wのエチルセルロース、図9)の生成物においてQSの結晶質表面のほぼ全てをカバーしていた。
【0128】
結果と論述
例A2〜例A10の生成物についてのX線回折(XRD)パターンは、基本的に、純粋な未処理QS粉末(図10)のものと類似していた(ピーク位置に関して)。
【0129】
このことはすなわち、SEDSTM処理中にQS内にはいかなる固体状態相(多形現象)変化も存在しなかったこと、そしてその結晶性相が全ての生成物中でなおも存在していたことを表わしている。換言すると、生成物は、(例えばWO−01/15664内で記述された生成物がそうであったように)、ポリマー内の薬物の真の固体「分散」ではなかった。図11及び図12は、それぞれ、例A6及び例A8の生成物についてのXRDパターンを示している。ここでは、結晶化度のわずかな減少が見られ、これは、粒子の表面領域内のポリマーの存在と一貫性を示すものである。
【0130】
XRDデータも又、粒子表面上のポリマー様の特長をもつ結晶質粒子のSEMによる観察と一貫性あるものである。
【0131】
約40%w/wより多いポリマーを伴う薬物を同時処方する場合、一般に非晶質粒状生成物が予想されることになる。標準的には、40%w/w未満のレベルにおいてさえ、ポリマーの存在は、なお薬物結晶化度の実質的減少をひき起こすものと予想されることになる。このことは、WO−01/15664における教示によって例示され確認される。従って、当該例の生成物が、60%w/w(図7及び図12)又は80%w/w(図9)ものポリマーを含有するものの場合でさえ、実質的な結晶化度を保持していたということは、驚くべき発見である。これは、使用された比較的穏やかな操作条件の下での、一方では薬物そして他方ではポリマーの溶液要素からの超臨界二酸化炭素による溶媒抽出の速度の差に起因しうるものであったと考えられる。QSとエタノールの間のものに比べたポリマーとエタノール溶媒の間の比較的高い相互作用レベルは、極性薬物と疎水性ポリマーの間の比較的低い相互作用レベルと組合わさって、ポリマー分子の領域内でより緩慢な溶媒抽出をひき起こし、ひいてはそれらの沈殿を遅延又は阻止したと考えられる。
【0132】
例A5〜例A10の生成物を(4人のパネリストによって)テイスティングした時点で、最高120秒以上の間いかなる苦味も検知できなかった。これとは対照的に、純粋QSは直ちに検知可能な苦い味感を与えた。このことはすなわち、少なくとも同時処方された生成物内の粒子表面において、利用可能なQSは全くなくきわめて高い(恐らくは100%)濃度のエチルセルロースが存在していたことを表している。これが最高70%w/wのQS(例A5)においてさえ達成できるということは、硫酸キニーネ剤形の製剤において著しく有益なことでありうる。
【0133】
これらのテイスティング実験は、厳密なものではないものの、同時処方プロセスからの予期せぬ結果である粒子表面におけるコーティングと類似した連続的な保護層の存在を有効に示している。この連続層は、例A8〜例A10の生成物において結晶質表面上に見える余剰のポリマーの分離した粒子に加えて存在していると思われる(図7〜図9)。
【0134】
実験例B
これらの例は、人工甘味料アスパルテーム(L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステル、AldrichTM,UK)とエチルセルロース(EC−N7,HerculesTM,UK)のSEDSTMを用いた同時製剤を実証している。アスパルテームは、飲料、食卓用甘味料及びその他の食品及び栄養補給食品(例えばビタミン調製物)の中に広く用いられている、スクロースの約180〜200倍の甘味力をもつ、甘味の強い化学物質である。これがこれらの実験において選択されたのは、味マスキングが不充分である場合にそれを検知し易いからであった。
【0135】
アスパルテーム(極性)及びエチルセルロース(非極性)は、1:1v/vのアセトン:メタノール溶媒混合物から一緒に沈降させられた。使用された器具及び操作条件(温度、圧力及び流体流量)は、例Aにあるものと同じであった。ここでも又、貧溶媒は、超臨界二酸化炭素であった。
【0136】
例B1−アスパルテーム及びエチルセルロースの共沈
標的溶液は、1%w/vのアスパルテーム及び10%w/wのエチルセルロースを含有していた。粒子形成容器内に収集された生成物は、細かくふわふわした白色粉末であった。SEM検査は、アスパルテーム出発材料(図13)のものに類似した針状形態(図14)を示したが、この比較的低いポリマー濃度でさえアスパルテーム結晶表面上には小さい球状ポリマー粒子が見えた。
【0137】
例B2及び例B3−ポリマー濃度を増加させる。
【0138】
それぞれ標的溶液中で30及び60%w/wのエチルセルロース濃度で、例B1を反復した。両方の場合において、生成物は、例B1のものと類似の形態をもつ細かくふわふわした白色粉末であったが、これらのレベルで、ポリマー粒子はアスパルテーム結晶を完全にカバーするように見えた。図15は、例B2の生成物(30%w/wのエチルセルロース)のSEM写真である。図16は、例B3のものを示している(60%w/wのエチルセルロース)。
【0139】
例B2の生成物(30%w/wのエチルセルロース)は7人の判定員によってテイスティングされた。600秒以上の間、いかなる甘味も検知されなかった。これとは対照的に、供給されたままの状態のアスパルテーム出発材料からは直ちに甘味が検知できた。味マスキング効果は、事実上全てのアスパルテーム粒子をカバーする疎水性エチルセルロース層に起因するものと考えられている(図15)。
【0140】
実験例C
これらの実験においては、本発明の方法は、味マスキング用コーティングを、水溶液から沈殿した極性の高い活性物質(NaCl)に適用するために用いられた。2つの代替的処理方法が使用された(例C1及び例C2)。両方の実験の生成物は、5人の判定員によってテイスティングされた。300秒以上の間あったとしてもごくわずかの塩味しか検知されず、これは、味マスキング用添加剤でのNaClのコーティングが効率の良いものであることを示していた。
【0141】
これらの結果は、本発明の広い利用可能性をさらに例示している。
【0142】
例C1−活性物質及び添加剤溶液のin situ混合
WO−96/00610の図3に例示されているタイプの3通路同軸ノズルを用いて、50mlのKeystoneTM圧力容器内に、(a)脱イオン水中の30%w/vの純粋NaCl(>99%,SigmaTMUK)溶液、(b)純粋メタノール中のEC−N7の0.22%w/v溶液(例Bのように)、及び(c)貧溶媒としての超臨界二酸化炭素を同時に導入した。それぞれ中間及び内部ノズル通路を通して導入されたNaCl及びEC−N7溶液は、外部ノズル通路を通って流れる二酸化炭素との接触の直前にノズルの内部で出会った。
【0143】
これらの流体の流量は、(a)0.02ml/分、(b)1.2ml/分及び(c)36ml/分であった。圧力容器は100バール及び35℃に維持された。ノズル出口の内径は0.2mmであった。
【0144】
相対的NaCl及びEC−N7濃度は、30%w/wのエチルセルロースを含有する同時製剤を生み出した。生成物は、細かくふわふわした白色粉末であった。SEM分析は、受理されたままの状態の粉砕済み純粋NaClのもの(図17)よりもはるかに小さいものである丸味のある形態(図18)をもつ微粒子を示した。
【0145】
図20及び図21は、それぞれNaCl出発材料及び例C1の生成物についてのXRDパターンである。C1生成物についてのパターンは、ポリマーの存在に起因して出発材料のものに比べ結晶化度のわずかな減少を示している。
【0146】
例C2−活性物質及び添加剤溶液の予備混合
この実験では、溶液Aを形成するため1mlの脱イオン水の中に純粋NaCl 0.3gを溶解させた。又、溶液Bを形成するべく、60mlの純粋メタノール中に0.13gのEC−N7を溶解させた。次に、溶液Bを溶液Aに添加して、溶液混合物Cを形成させた。その後、例Bで用いたもののような2通路同軸ノズル(出口径0.2mm)の内部通路を介して、100バール及び35℃に保った50mlのKeystoneTM容器内に0.3ml/分で混合物Cを圧送した。外部ノズル通路を通して9ml/分で超臨界二酸化炭素を導入した。
【0147】
生成物は、例C1の生成物のものと類似した形態をもつ細かくふわふわした白色粉末(図19に示されたSEM顕微鏡写真)であった。
【0148】
実験例D−生成物の特徴づけ
この例では、本発明に従って調製した生成物の構成を分析した。
【0149】
生成物は、エチルセルロース(EC)コーティング剤と共に20%w/wの硫酸キニーネ(QS)を含有していた。これは、同じ操作温度、圧力及び流体流量及び同じ2通路同軸ノズルを用いて、例Aと同じ要領で調製された。超臨界二酸化炭素が貧溶媒であり、薬物及びコーティング剤は、1%w/vで無水エタノール内に溶解させた。
【0150】
KaiserTMラマン共焦点顕微鏡システム(HoloLabTMシリーズ5000)を用いてラマン分光法により生成物を分析した。これは、生成物粒子の構成の断面画像を構築する。標本におけるレーザーパワーは、減衰したKaiserTM InvictusTMダイオードレーザから785nmで約27mWであった。
【0151】
図22Aは、針状QS結晶が見える、標本の視覚的画像を示している。2つの十字形は、15×18μmであったラマンマッピング部域を表わす。図22Bは、キニーネの振動に対応する1370cm−1におけるバンドからの信号の積分に基づいた等高線図である。このバンドは、純粋ECポリマーのスペクトル中には存在しない;その不在は、図22B内の最も濃くシューディングの入った外部領域により示されている。白色部域は、純粋QSを表わす。
【0152】
図22Bは、明らかに、生成物粒子が純粋ECの外部領域を含みかくして完全に「コーティングされていることを示している。中には、EC保護剤が完全に無くなっているQS「コア」を含有するものもある。図22B中のその他のシューディングされた部域は、1370cm−1のスペクトルバンドの強度目盛勾配を反映しており、従って、異なる薬物:ポリマー比を示す。これらの等高線は、異なる化合物又は離散的相の存在ではなく、粒子のコアと表面の間のQS:EC濃度比の漸進的変化を表わしている。
【0153】
実験例E
これらの例は、本発明に従って調製したエチルセルロース(EC)でコーティングされた硫酸キニーネ(QS)の残留溶媒含有量及び安定性を調査した。
【0154】
ヘッドスペースガスクロマトグラフィ法(VarianTM3400シリーズクロマトグラフ上に取付けられたGenesisTMヘッドスペース分析装置)を用いて、残留溶媒(エタノール)含有量について、例A7の生成物(EC中の50%w/wのQS)を分析した。
【0155】
この分析は、500ppm未満の残留エタノール含有量を示したが、これは、定量化可能な下限を表わしている。これは又、エタノールについて現在5000ppmであるICH(人間用医薬品ハーモナイゼーション国際会議)指針の中で規定されている限界よりもはるかに低いものである。
【0156】
安定性の査定のためには、受入れたままの状態の純粋QSの標本と並べて、室温、相対湿度100%で一カ月間、例A6の生成物(EC中60%w/wのQS)200mgを貯蔵した。本発明に従って調製した標本は、貯蔵後、粉末の物理的外観又は流れ特性の変化を全く示さなかった。これとは対照的に、コーティングされていないQSは、部分的なケーキングの兆候及びさらに低い粉末流動度を示した。これは、発明された生成物が、包埋された活性物質を環境中の湿気から保護しその貯蔵安定性を高めるのに適した有効なポリマーコーティングを有していたことを表わしている。
【図面の簡単な説明】
【図1】
例A1の生成物の走査型電子顕微鏡(SEM)写真である。
【図2】
例A1の出発材料のSEM写真である。
【図3】
例A1の生成物のSEM写真である。
【図4】
例A3の生成物のSEM写真である。
【図5】
例A4の生成物のSEM写真である。
【図6】
例A5の生成物のSEM写真である。
【図7】
例A8の生成物のSEM写真である。
【図8】
例A9の生成物のSEM写真である。
【図9】
例A10の生成物のSEM写真である。
【図10】
純粋硫酸キニーネのX線回折(XRD)である。
【図11】
例A6の生成物のXRDである。
【図12】
例A8の生成物のXRDである。
【図13】
例B1の出発物質のSEM写真である。
【図14】
例B1の生成物のSEM写真である。
【図15】
例B2の生成物のSEM写真である。
【図16】
例B3の生成物のSEM写真である。
【図17】
例C1の出発物質(純粋NaCl)のSEM写真である。
【図18】
例C1の生成物のSEM写真である。
【図19】
例C2の生成物のSEM写真である。
【図20】
例C1の出発材料(純粋NaCl)のXRDである。
【図21】
例C1の生成物のXRDである。
【図22】
実施例の生成物の構成の共焦点ラマン分光分析の結果である。
Claims (45)
- ビヒクル中に活性物質及び添加剤の両方を溶解させて標的溶液を形成すること及びSEDSTM粒子形成プロセスを用いて貧溶媒流体と標的溶液を接触させて、活性物質と添加剤を共沈させることを含む、粒子表面に添加剤の層をもつ活性物質の粒子の調製方法。
- 添加剤が味及び/又は臭いマスキング剤である、請求項1に記載の方法。
- 活性物質が、薬学的に活性な物質を含んで成る、請求項1又は2に記載の方法。
- 活性物質が第1の流体内に溶解させられ、添加物が第2の流体内に溶解させられ、かつ標的溶液が貧溶媒流体と接触し沈殿が発生する時点又はその直前に標的溶液を形成するように、第1及び第2の流体が混合される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 貧溶媒流体が超臨界流体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 活性物質の沈殿速度が、使用されている操作条件下で添加剤の沈殿速度よりも高い、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 2つのビヒクルが、使用されている操作条件下で、貧溶媒流体中で著しく異なる溶解度を有する、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 第1のビヒクル流体中の活性物質の溶解度が、第2のビヒクル流体中の添加剤の溶解度よりも著しく低いものである、請求項4〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 使用されている操作条件下で、活性物質が結晶形態で沈殿し、添加剤が非晶質形態で沈殿する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 使用されている操作条件下で,活性物質が、1つの次元で少なくとも1つの他の次元に比べ著しく長い結晶形態で沈殿し、かつ/又は、その結晶が、1つの次元で少なくとも1つの他の次元に比べ著しく速く成長する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 添加剤が、使用されている操作条件下で,活性物質に比べ貧溶媒流体内で著しく高い溶解度を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 活性物質及び添加剤が互いに低い相溶性をもつ、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 活性物質及び添加剤が、互いの中で30w/w%未満の溶解度を有する、請求項12に記載の方法。
- 1は問題の材料が低い極性をもつことを意味し、3はそれが高い極性をもつことを意味し、2は中間の極性をもつことを意味するものとして、活性物質及び添加剤の各々に1,2又は3の値を割当てる際に、活性物質及び添加剤が異なる極性値を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 貧溶媒流速が超臨界形態であるが、その物性に関しては気体様である以上に液体様となるような温度及び圧力で実施される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 貧溶媒流速の臨界温度Tc(ケルビン単位)の1〜1.1倍の間の温度でかつ/又は貧溶媒流速の臨界圧力Pcの1〜1.5倍の間の圧力で実施される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 298と323Kの間の温度及び70〜120バールの圧力で実施される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- ビヒクル及び貧溶媒流速が互いに完全より低い混和性を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 活性物質が結晶質材料であり、活性物質及び添加剤の標的溶液中の相対濃度は、
(a)活性物質が使用されている操作条件下で結晶形態で沈殿でき、かつ、それと同時に、
(b)添加剤に富み、好ましくは活性物質が全く無い又は実質的に無い層を粒子表面に生成するのに充分な添加剤が存在する、
ようなものである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。 - 粒子表面に添加剤の層をもつ活性物質の粒子の調製方法において、実質的に本書に記述されている通りである方法。
- 他の成分中における一成分の固体分散であるものの、粒子のコアから表面に向かって半径方向外向きに増大する相対的添加剤濃度の有限勾配を有している、活性物質及び添加剤の粒状同時製剤。
- その粒子が添加剤富有表面領域をもつものの、2つの間に明確な物理的境界を伴う別々のコア及びコーティング層を有していない、請求項21に記載の粒状同時製剤。
- 粒子半径に沿って添加剤濃度の変化率が、段階的というよりはむしろ連続的である、請求項21又は22に記載の粒状同時製剤。
- 粒子表面における活性物質対添加剤の比は、添加剤が活性物質のまわりに保護表面層を有効に形成するのに充分に低いものである、請求項21〜23のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 添加剤は味及び/又は臭いマスキング剤であり、粒子表面での活性物質対添加剤の重量比は、同時製剤が消費者の口の中でだ液と接触してから少なくとも30秒間、活性物質の検知可能な放出が存在しないように充分低いものである、請求項21〜24のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 粒子表面がその外側限界面に露呈された活性物質を含まない、請求項21〜25のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 医薬又は栄養補給用作用物質又は食品であるか又はそれらを含む、請求項21〜26のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 添加剤がオリゴマー又はポリマー材料である、請求項21〜27のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 添加剤が、活性物質の表面に適用された場合に熱、光、水分、酸素又は化学的汚染物質といったような外部作用から活性物質を保護する能力及び/又は活性物質とそれが共に加工されるか又は保存される必要のあるもう1つ材料の間の非相溶性を低減させる能力、及び/又は活性物質の放出を遅延、減速又はターゲティングさせる能力及び/又は、活性物質の風味及び/又は臭いをマスキングする能力をもつ物質である、請求項21〜28のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 添加剤が味及び/又は臭いマスキング剤である、請求項29に記載の粒状同時製剤。
- 活性物質が薬学的活性物質を含んで成る、請求項21〜30のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 活性物質及び添加剤の両方が、同時投与のための薬学的活性物質を含んで成る、請求項31に記載の粒状同時製剤。
- 活性物質が、添加剤のための担体、希釈剤又は増量剤である、請求項21〜32のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 活性物質が結晶形態で存在し、添加剤が非晶質形態で存在する、請求項21〜33のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 同時製剤の示差的走査熱量計(DSC)及び/又はX線回折(XRD)分析が、活性物質単独のものに比べ低い活性物質結晶化度を示す、請求項34に記載の粒状同時製剤。
- 活性物質対添加剤の濃度比は、活性物質が、活性物質出発材料に比べて20〜95%の結晶化度を示すようなものである、請求項35に記載の粒状同時製剤。
- 0.5〜100μmの間の体積平均径をもつ球状か又はほぼ球状の粒子の形、又は5〜100μmの間の体積平均長及び0.5〜5μmの間の体積平均厚さをもつ針状粒子の形、又は、0.5〜5μmの間の体積平均厚をもつ板状粒子の形をしている、請求項21〜36のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 活性物質濃度が70%w/w以上である、請求項21〜37のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 活性物質濃度が80%w/w以上である、請求項38に記載の粒状同時製剤。
- 添加剤濃度が10%w/w以上である、請求項21〜39のいずれか1項に記載の粒状同時製剤。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法により得ることのできる、活性物質及び添加剤の粒状同時製剤。
- 添付の例示図面を参考にして実質的に本書に記述されている、活性物質及び添加剤の粒状同時製剤。
- 請求項21〜42のいずれか1項に記載の同時製剤を内含する、薬学組成物。
- 請求項21〜42のいずれか1項に記載の同時製剤を内含する、食品又は栄養補給用組成物。
- 標的溶液を形成するべくビヒクル内に活性物質及び添加剤の両方を溶解させ、活性物質及び添加剤を共沈させるべくSEDSTM粒子形成プロセスを用いて貧溶媒流速と標的溶液を接触させることによって、粒子表面上に添加剤の層をもつ活性物質の粒子を調製するにあたっての、SEDSTM共沈プロセスの使用。
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