TWI241198B

TWI241198B - Particle formation methods and their products

Info

Publication number: TWI241198B
Application number: TW90127442A
Authority: TW
Inventors: Mazen Hermiz Hanna; Peter York
Original assignee: Nektar Therapeutics Uk Ltd
Priority date: 2000-11-09
Filing date: 2001-11-05
Publication date: 2005-10-11
Also published as: US20150366241A1; KR100822098B1; AU2002210765B9; GB0126193D0; WO2002038127A3; EP1331928B1; JP2004512942A; GB0027357D0; GB0217667D0; ATE382336T1; AU1076502A; GB2380147A; US10798955B2; DE60132230D1; AU2002210765B2; US20020114844A1; MXPA03003846A; KR20030051781A; DE60132230T2; GB2371501A

Description

1241198 A7 _____B7 五、發明説明（1 ) 本發明的領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明關於用來製備其表面具有一添加劑層（如：味道掩蓋添加劑）之粒子的方法，本發明也關於此種方法的微粒產品。本發明的背景有許多理由可解釋爲什麼一種微粒活性物質（如：藥品）可能會需要在粒子表面有一層保護屏障。該活性物質可能爲物理上或化學上不穩定的，或與另一種必須與其一同製劑之物質不相容，它也許需要可對抗，如：濕度、光、氧氣或其它化學物質的保護。或者，需要一層表面包衣來將活性物質的釋出延遲一段所需要的時間或直到其抵達適當的位置，或讓其遞送標的瞄準此位置。用於.口服給藥的藥物可能需要包衣來掩蓋其味道，並使其更令患者覺得美味。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲了以此方式保護活性物質，必須將一種保護性添加劑包至活性物質粒子的外表面。已知有許多方法可用來施放這類包衣。傳統的錠衣斗或流體化床技術係直接將流體狀包衣施放至固體活性粒子上。或者，可將一包衣物質的薄膜層置於粒子表面上，此係藉著將粒子加至包衣物質的溶液中，然後除去溶劑（例如：藉著蒸發、噴霧乾燥或冷凍乾燥法）來進行。塑化劑，如：聚乙二醇（p E G )可加入溶液中以增強包衣的彈性和表面附著性。此技術廣泛用於製藥工業中以將固體藥物劑型，如：錠劑、細粒及粉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4- 1241198 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7五、發明説明（2 ) 末進行包衣。隨著藥物遞送方式的改變趨勢，對於能直接將藥物顆粒（尤其是細粒）進行包衣的需求正在增加。傳統的包衣方法（如：上述）牽涉到許多步驟，如：將藥物結晶化、收成、乾燥、硏磨及過篩，以取得在所需之大小範圍內的顆粒，然後，再進行分離、包衣步驟，而這會增加產品損失及污染的風險。微細粒子（如：在0 · 5 - 1 0 0微米之範圍內）的包衣已證明通常會特別有問題，這是因爲粒子的表面積很大，且利用傳統之錠衣斗或流體化床包衣技術所得之包衣不均勻，通常是不完全。若粒子的形狀不規則時，問題會特別嚴重。若欲包衣之物質爲水溶性，則需要有機溶劑來做爲包衣溶液，而此種有機溶劑會導致毒性，易燃性及/ 或環境問題。所得之包衣常會引起如：增加粒子聚集及增加殘餘溶劑量等問題而這些對接下去的處理層有不良的影響。在味道掩蓋用包衣的特殊情況中，對於連續且均勻之包衣層的需求特別強，因爲在包衣中之任何不連續性會使即使是最小量之不良味道的活性物質釋出都很容易被偵測到。因此，利用先前包衣技術所產生之上述問題在用於掩蓋味道的情況中會更顯出其重要性。形成微粒狀活性物質的最近發展包括了：利用超臨界或接近臨界點之流體來做爲抗溶劑以將活性物質從溶液或懸浮液沈澱下來的方法。這類技術中有一種稱爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 5 - 1241198 A7 B7 五、發明説明（3 ) S E D S τ M ( ”藉超臨界流體進行之經溶液增強的分散作用”），其係說明於W0— 95/01221，及其不同的改良型式，說明於WO - 9 6/0 〇 6 1 0， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) WO-98/36825, WO-99/44733, W〇一 99/59710，W〇一01/03821 及 W〇一 01/15664中。SEDSTM*面的論文係關於從在包衣物質之溶液中的粒子懸浮液開始，來將細粒子進行包衣的可行性（見，尤其是WO - 9 6/0 〇 6 1 0 ，第20頁，28行〜第21頁，2行，還有 W〇一95/01221，實例5)。然而，此法中，也必須事先製備粒子，並在一分開步驟中進行包衣。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製不同於將微粒活性物質包衣，將活性物質（如：藥物 )與做爲載體之賦形劑（通常爲聚合物）、充塡.劑及/或溶解度改良劑混合在一起亦爲已知的方法。爲了達到此目的，將活性物質及賦形劑合適地共同製劑成一種由此二者所組成之緊密且均勻的混合物。已知之技術包括將活性物質與賦形劑從含有它們的溶劑系統中共同沈澱下來。該 S E D S τ M方法也可用於以此方式進行之共同製劑法，如 :在WO—95/01221(實例10和16)， WO — 01/03821 (實例 1 一 4)及 W〇一〇1/15664中所說明者。

共同製劑法之產品通常爲沈澱下來之物種的緊密混合物，例如：在一聚合物母質中之藥物固體分散物。這種情況尤其常見於非常快速之粒子形成法（如：S E D S τ M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1241198 A7 B7__ 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 見上述論文）的產品中。事實上，先前技藝中之共同製劑法的主要產生動機係來自於對改良活性物質之溶解速率的需求，他們集中注意（如：W ◦— 0 1/1 5664中之內容）在取得活性物質與賦形劑之真正均勻的混合物，而其中之活性物質最好以不同於其結晶態之溶解度較好的非結晶質型式存在。雖然許多產品都需要這種高度混合作用，但在添加劑爲一種表面保護劑或味道掩蓋劑的情況中，此法明顯地並不適用，因爲這種方式會讓至少某些活性物質暴露在粒子表面，卻將相當比例之添加劑留在粒子核心中。在味道令人不舒服的藥物情況中，即使僅有很少量之活性物質留在粒子表面上，也會足夠刺激味蕾，而不論是否另有味道掩蓋劑的存在。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在這類無法利用先前技藝之製劑方法來取得在賦形劑中之完整均勻的活性物質分散物的情況中（如：活性物質的量較多），S E Μ分析結果提出其含有純結晶質，不含賦形劑之活性物質的範疇。這些範疇被預期係被含有由剩餘之活性物質及賦形劑所組成之均勻混合物的第二相所包圍。這對味道-掩蓋或表面-保護系統而言也是很不令人滿意的；至少會有某些活性物質仍將呈現在粒子表面。爲此，活性物質/賦形劑共同製劑法傾向用於活性物質含量較低的系統，以取得活性物質（最好以其非結晶質相存在 )和賦形劑的緊密均勻混合物。利用物理性不同之活性物質相及賦形劑相來進行的替代技術已用來取得活性物質之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) Γ7Ι 一 1241198 A7 _B7 五、發明説明（5 ) 包衣，尤其是其可用於相當高之活性物質：賦形劑比例的情況中。因此，共同製劑法，尤其是經由如 W〇一0 1/1 5 6 6 4中所說明之SED 3^系統進行者，先前未曾被用來將保護劑（如味道掩蓋劑）包覆在活性物質外。本發明的說明然而，現已驚訝地發現S E D S τ M方法可用來製備用於味道掩蓋藥品或表面受保護藥品中之包含活性物質與一添加劑的微粒共同配製品，該添加劑一般而言爲一種保·護性添加劑，在該微粒共同配製品中，活性物質可在粒子表面支到充分的保護。此種方法所產生的粒子，其中該活性物質：添加劑的濃度比會橫過其半徑來產生變化，該粒子表面具有足夠高的添加劑濃度來”保護”（包括”掩蓋” 在內）活性物質，但粒子之核心含有濃度明顯較高的活性物質。因此，雖然顆粒並未嚴格地被”包住”，也就是，它們一般而言在核心和外包層之間並無明確的物理屏障，然而它們可以像被包住一般地作用。以此方式，S E D S τ Μ可提供非常好的方法來”包住 ”及保護活性物質。如W0— 9 5/0 1 2 2 1及其它上述之文件中所討論的，S E D S τ Μ方法可帶來許多普遍性的優點，如：環境親和，可變通且對產物之物理化學性質 (如：顆粒大小及形態）的控制程度很高。此法亦能以單 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -8 - 1241198 A7 ___B7^ 五、發明説明（6 ) 一步驟製造含多數成分的產品。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明的第一點，提供一種用於製備活性物質之粒子的方法，而該種粒子的表面有一層添加劑，此方法牽涉到將活性物質及添加劑溶在一種載劑中以形成一標的溶液，然後，將此標的溶液利用s E D S τ M粒子形成法與一抗一溶劑流體接觸，以讓活性物質與添加劑共同沈澱下來〇在下列的說明中，除非另外指出，所提及之用質的結晶性、形態、粒子生成速率、溶解度及物質的可溶混性是指在那些用於粒子形成步驟中之操作條件（如：壓力、溫度、試劑性質）下的相關性質。 ”活性物質”一詞係指能在最終產物中執行某些有用的功能，不管是製藥的，營養的，除草的，殺蟲的，等功能之物質。此名詞欲涵蓋那些其功能係作爲該添加劑之載體、稀釋劑或增積劑的物質（如：在食品中，如：纖維素聚合物之類的聚合物可以一種怡人的味道添加劑，如：糖，來包衣以產生具有所需要之味道，但添加劑濃度減少的產品）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活性物質可以是一種單一活性物質或由二或多種活性物質所組成之混合物。其可爲單體的、寡聚物或聚合物的、有機的（包括有機金屬的）或無機的，親水的或疏水的。其可爲一種小分子，如：一種合成藥物，像，，撲熱熄痛 ”，或較大的分子，如：（多）肽，酶，抗原或其它生物物質。其通常（雖然並不一定）爲結晶型或半結晶型，而本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9 - !241198 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）以結晶型較佳，而這亦表示其可在所選擇之操作條件下以結晶型式存在。活性物質以含有一種製藥上之活性物質較佳，雖然有許多其它活性物質（不論其預定之功能爲何，如：除草劑、殺蟲劑、食品、營養製品、.染料、香水、化妝品、淸潔劑、等）可以根據本發明與添加劑共同製劑。尤其是，該活性物質可爲一種預定消耗盡（如：藥物 )並具有令人不舒服之味道及/或氣味，且需要以味道掩蓋劑覆蓋的物質。實例包括：具苦味之抗-瘧疾藥物奎寧硫酸鹽及氯奎寧；許多種腎上腺皮質類固醇，如：用於氣喘治療者；許多種抗生素；雙環胺H C 1 (抗-痙攣的） ;雙嘧啶胺醇（血小板抑制劑）；”塔普利美”（ Topdmate )(抗—顛癎劑）；鹽酸羥氫可待酮（鎭痛的） ;肌安寧（用於治療骨骼肌肉之過度活動）：丁氨苯丙酮 (抗一沮喪劑）；”舒美平” （Sumatripan )(用於治療偏頭痛）；鹽酸戊脈安（鈣離子流抑制劑）；替硝唑（抗一寄生蟲的）；乙醯基水楊酸（阿司匹靈，抗一發熱）；鹽酸西咪替丁（用於治療酸/肽疾病）；鹽酸硫氮簞酮（抗 -咽峽炎）；茶鹼；撲熱熄痛；及鄰甲苯海拉明檸檬酸鹽 (抗一毒蕈鹼的）。很淸楚地，此表並未全部列盡。活性物質可以是種需要保護性外衣的物質，因爲其對熱、光、濕度、氧、化學污染物或其它環境影響很敏感，或者是因爲其與其它必須與此活性物質一起貯存或處理的物質不相容。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -1〇 - 1241198 Α7 Β7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 活性物質的不穩定性在製藥情況中會是種特別急迫的問題，因爲降解作用不僅會使活性物質之濃度或其生物有效性降低，也可能會產生毒性產品及/或在物質型式或外表中有令人不滿意的改變。暴露於大氣壓迫中之藥物的降解作用最常見的理由爲氧化作用，水解作用及光化學分解作用。對水解作用有感受性之活性物質通常含有一或多種下列官能基：醯胺類（如：在地布卡因，苄基青黴素，氯黴素鈉，及麥角新鹼中者）；酯類（如：在普魯卡因，丁卡因，甲基拉度派（niethyladopate )及毒扁豆鹼中者）；內醯胺類（如：在頭孢菌素，硝基安定及氯二吖普洛西德（ chlorodiazeproxide )中者）；內酯類（如，在匹羅卡品及螺旋內酯中者）；肟類（如：在類固醇肟類中）.；亞胺類 (如··在苯乙_啶酮及乙琥胺中者）；丙二酸尿毒酶（如 :在巴比妥中者）；及氮疥類（如：在苯丙胺酸氮疥者）〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製會經歷光化學分解的活性物質，包括：氫化可的松，強的松龍，某些維他命，如：薛驗酸（維他命C )，吩噻哄及葉酸。那些通常在周圍條件下會受氧化降解作用影響的活性物質包括：嗎啡，多巴安，腎上腺素，類固醇類， ί几生素及維他命。然而，在某些情況中，活性物質最好不是菸鹼酸。添加劑也可以是種單一物質或由二或多種物質組成的混合物，且可以是單體，寡聚物或聚合物（通常是寡聚物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -11 - 1241198 A7 B7 五、發明説明（）或聚合物）。其可以是有機（包括有機金屬類）或無機、親水性或疏水性。其通常在施放至活性物質表面時，可具有下列能力：①保護活性物質不受外在因素如：熱、光、濕度、氧或化學污染物的影響，及/或②減低活性物質與必須與其共同處理或貯存之物質間的不相容性，及/或③ 延遲、減緩或定位好活性物質的釋出（如：關於藥物遞送系統方面），及/或④掩蓋活性物質之味道及/或氣味。添加劑以是非毒性及製藥上可接受的爲較佳者。尤其是，其亦可是種疏水性聚合物，如：乙基纖維素。尤其是，添加劑可以是種味道及/或氣味掩蓋劑，在此情況中，添加劑應是種沒有味道及氣味，或至少有宜人之味道及氣味的物質，其最好爲疏水性，不會於消耗產品 (如：藥物或食品）在消費者口中的典型停留時間內明顯地被唾液分解。不溶於水之聚合物特別適合作爲味道掩蓋劑。取代或附加之添加劑的功能可以是用來延遲活性物質之釋出及/或將活性物質之釋出瞄準一預先決定的位置或試劑。這種功能在當活性物質是種製藥時特別有用（例如 :可以利用不溶於胃液中之包衣來將藥物的遞送對準小腸及大腸），但此功能對於將牽涉到該活性物質之化學反應的開端加以延遲也是有需要的。在某些情況中，添加劑本身可以是種”活性”（如，製藥上活性的）物質，例如：當有二或多種藥物要共同給予，但有一種必須比另一種先釋出時。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241198 A7 B7 10 -- 五、發明説明（）製藥上可接受之添加劑的實例包括：纖維素及纖維素衍生物（如：乙基纖維素（疏水性包衣劑），羥乙基纖維素（通常用於錠劑包衣），羥丙基纖維素（通常用於錠劑包衣）；合倂有酞酸酯基團之聚合物，如：羥丙基甲基酞酸酯（做爲用於錠劑及細粒之腸衣）；丙烯酸酯類及甲基丙烯酸酯類，如：可以”優最吉τ Μ，，（ EudragitTM )型式取得之聚甲基丙烯酸酯類及甲基丙烯酸酯類聚氧化烯烴類，如：可以聚羥亞羥T M，普郎尼克τ M及”路特歐”（ LutrolTM)型式取得之聚氧化乙烯，聚氧化丙烯及其共聚物類；乙烯基聚合物，如：聚乙烯醇；羥基酸類（如：乳酸和羥基乙酸）之均一或共聚物；及其混合物。這些均爲非結晶質的，或者是在倂入乳酸之（共）聚合物的情況中爲半結晶質。其它常用之包衣添加劑包括：天然膠類，如：蟲漆，及許多脂質物質類，如：卵黃素，蠟類，如：棕櫚蠟及微結晶蠟，及磷脂質類，如：D P P C (二棕櫚醯磷脂基膽鹼）。該添加劑可以是或含有調味料，包括糖類及甜味劑。還有這些列出的項目並未竭盡全部內容。較佳之添加劑爲那些本質是非結晶質或半結晶質者，以非結晶質爲較佳者。合適之添加劑爲寡聚物或聚合物；最合適的爲其係一種聚合物。在所使用之操作條件下，能有形成膜的能力的亦爲較佳之添加劑；已知具有此種能力之聚合物包括：乙基纖維素，羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) :13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241198 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1Ί "—-五、發明説明（）在一些情況中，尤其是活性物質爲結晶質或半結晶質時，添加劑並不適合爲聚乙烯吡咯烷酮（p V p )，因爲已知其可抑制結晶作用且可產生均勻、非結晶質之活性物質/添加劑分散物而非”包衣”一型系統。在某些情況中，添加劑最好不是陽離子聚合物或共聚物，尤其是不要是從丙烯酸酯類及/或甲基丙烯酸酯類合成得來之陽離子共聚物，如：來自二甲胺基乙基甲基丙燒酸酯及中性的甲基丙烯酸酯類者。在某些情況中，添加劑最好不要是羥基酸類（如：乳酸或羥基乙酸）之均一或共聚物，尤其是不要是聚（羥基乙酸）。若活性物質爲撲熱熄痛，茶鹼或菸鹼酸，尤其是菸鹼酸時，添加劑也不適合爲疏水性聚合物，尤其是乙基纖維素。若活性物質爲酮若芬時，添加劑則不適合爲羥丙基甲基纖維素。活性物質及/或添加劑可從介於二或多種反應物質（各由一種合適之載劑所攜帶）間之原位反位（如：就在與抗一溶劑流體接觸之前，或接觸時進行之反應）來形成。該載劑係一種能溶解活性物質及添加劑二者的流體在載劑中之活性物質及添加劑的溶解度以是0 . 5 - 4 0 % w/w 較佳，而以 1 一 20%w/v 或 1 一 l〇%w/v 更佳。尤其是，該載劑與活性物質及添加劑應形成單一相之溶液而非，如：乳液或其它型式之膠狀分散物。在標的溶液中之添加劑濃度適合爲（尤其當其爲聚合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1241198 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 '五、發明説明（）物添加劑時）1 0%w/v或更少，更合適的爲5%w/ v或更少，如：介於1和2 % w/ v之間。載劑在用於進行S E D S τ M方法之操作條件下必須與抗一溶劑流體爲可溶混的。（”可溶混的” 一詞是指二種溶液在所使用之操作條件下，於所有的比例中均爲可溶混的，且/或它們可混合得足夠好以取得相同或類似的效果，也就是讓流體溶解在彼此中，並將該活性物質和添加劑沈澱下來。）該載劑及抗一溶劑以在所有比例中都完全可溶混者較佳（亦是在載劑/抗-溶劑接觸時之操作條件下 )°, ”載劑”一詞包括單一流體或由二或多種流體所組成之混合物，其通常爲液體，但亦可能是，如：超臨界或接近-臨界的流體。該流體可以是有機溶劑或水溶性。在含有二或多種流體之載劑中，最終之混合物應具有該相對於活性物質、添加劑及抗-溶劑流體所需有的溶解度及可溶混性特徵。在溶液或懸浮液中，該載劑或其成分之流體除了活性物質及添加劑外可含有其它物質。合適載劑之選擇係取決於活性物質、添加劑及抗-溶劑流體和所選擇之操作條件（包括壓力、溫度及流體流速 )。依據上述有關所牽涉到之流體的可溶混性及溶解度的指導方針，技術熟習人士將能選出用於進行本發明之方法的合適物質。當載劑是由二或多種流體所組成，如：有機溶劑與小 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -彳5 _ 1241198 A7 B7 五、發明説明（）量之共溶劑”改良劑”，或水/有機溶劑混合物時，該二或多種流體可以互相混合以在原位形成標的溶液，亦即是就在標的溶液與抗-溶劑流體接觸之前或接觸時形成標的溶液，並且有顆粒產生。因此，在本發明的一種體系中，活性物質係溶於第一種流體中，而添加劑係溶在第二種流體中，將第一和第二種流體混合在一起以形成標的溶液，且此標的溶液係在形成時，或形成後立即與抗-溶劑流體接觸，並產生沈澱。理想上，此載劑流體之混合作用係在該用來將流體共同引入粒子形成容器之噴嘴的出口處發生。例如，其中溶有活性物質之第一種流體可經由一如 W0 — 9 6/0 0 6 1 0中所描述之多通道同軸噴嘴（第 3和4圖）的其中一個通道來引入。其中溶有添加劑之第二種流體則可經過噴嘴的另一個通道來引入。該噴嘴通道出口可經過安排以在粒子形成容器的入口處，讓相鄰者彼此互相終止，但其方式需讓二種流體在噴嘴內相會並混合，然後立即與經由另一噴嘴通道進入的抗溶劑流體接觸。二種流體會一起萃取入抗-溶劑流體中，而使活性物質及添加劑共同沈澱下來。爲了實行此項作用，至少有一種載劑流體需可與抗-溶劑流體相溶混，或大體上相溶混。理想上，雖然並不必然（如：在W ◦ — 〇 1 / 〇 3 8 2 1中所描述者），該二種載劑流體應該彼此相溶混或大體上相溶混。這類載劑流體的原位混合法在當沒有立即可用之活性本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 辦衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -I u - 1241198 A7 ______ B7 - ~ 五、發明説明（）物質和添加劑的共同溶劑時（如··當一種物質是有機物質而另一種是無機物質時），或是當活性物質與添加劑溶液有某方面不相容時（如：若活性物質和添加劑會在共同溶劑中形成不穩定的溶液混合物時）特別有用。抗-溶劑流體係一種流體，或流體混合物，其中該活性物質及添加劑實際上（尤其是，在所選擇之操作條件下，並將任何存在之流體改良劑列入考量）爲不可溶，或大體上不可溶。”不可溶”一詞是指該抗-溶劑在其萃取載劑之時點處，當有顆粒形成時便無法萃取或溶解活性物質或添加劑。較合適的情況爲，該活性物質及添加劑在抗一溶劑流體中的可溶解量少於1 0 - 5莫耳％，以少於 1 〇 —7莫耳％或少於1 〇 -8莫耳％更佳。抗一溶劑流體在所使用的操作條件下應爲超臨界或接近臨界的流體。”超臨界流體”一詞意指一種同時在或高於其臨界壓力（P e )和臨界溫度（T C )的流體。實際上，該流體壓力應該約在（1 · 0 1 — 9 · 0 ) P c範圍內，以在（1 · 0 1 - 7 · 0 ) P C較佳，而其溫度則在（ 1 · 0 1 — 4 · 0 ) 丁 c範圍內（此處T C的測量係以K氏絕對溫度計）。然而，某些流體（如：氦及氖）具有相當低之臨界壓力和溫度，因此可能需要在遠超過其臨界値（如：多至2 0 0倍）的操作條件下使用。 ”接近一臨界的流體”一詞包含高壓流體（在或高於其臨界壓力但低於（雖然以接近較佳）其臨界溫度時爲流體），及密集蒸汽（在或高於其臨界溫度但低於（雖然以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 · 1241198 A7 B7_____ 五、發明説明（15 ) 接近較佳）其臨界壓力時爲流體）二者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 舉例來說，高壓液體可具有介於其Pe之1 · 0 1和9 倍間的壓力，及介於其τ c之0 · 5和0 · 9 9倍間的溫度，而以具有其T c之0 · 8和0 · 9 9倍間的溫度較佳。而相對的話，密集蒸汽可具有介於其P c之〇 · 5和0 · 9 9 倍間的壓力（以介於0 · 8和0 · 9 9倍間較佳），及介於其T。之1 · 0 1和4倍間的溫度。抗-溶劑以是種超臨界流體較佳，如：超臨界二氧化碳，氮，氧化亞氮，六氟化硫，氙，乙烯，氯三氟甲烷，氯二氟甲烷，二氯甲烷，三氟甲烷或稀有氣體，如：氦或氖，或這些項目中之任何組合的超臨界混合物。最佳的情況爲抗溶劑是種超臨界二氧化碳，且以單獨的超臨界二氧化碳較與其它流體（如：超臨界氮）形成之混合物來得理想。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當利用超臨界或接近-臨界之流體抗-溶劑來進行本發明時，一般來說，操作條件必須爲：該在抗溶劑萃取賦形劑時所形成之溶液，於粒子形成步驟的期間內維持在超臨界/接近-臨界的型式。因此，此超臨界/接近-臨界溶液應該高於賦形劑/抗一溶劑混合物之T e和P C上。一般來說，這表示至少有一種其組成流體（通常爲抗-溶劑流體，一般來說，其爲混合物的主要組成）在顆粒形成時應爲超臨界或接近-臨界狀態。在那時，應有一種單相之載劑與抗一溶劑流體的混合物，否則該微粒產物會分佈在二或多種流體相間，在某些相中，微粒可能會再溶解。這本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' 1241198 A7 _____B7 五、發明説明（16 ) 就是爲什麼抗-溶劑流體需要與載劑相溶混或大體上相溶混。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該抗-溶劑流體可含有一或多種改良劑，例如：水、甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。改良劑（或共-溶劑）可被描述爲一種化學物質，當將其加至一種，如：超臨界或接近-臨界的流體中時其可改變在臨界點或臨界點附近之流體的內部性質，尤其是此流體溶解其它物質的能力。當使用時，改良劑最好不構成超過4 0莫耳％ (以不超過2 0 %較佳，而以介於1和1 〇莫耳％間最佳）的抗一溶劑流體。一般來說，抗-溶劑流速要選擇能保證當流體接觸時，抗-溶劑流體量會超過標的溶液量的速度以將載劑重新溶解及/或將所形成之粒子聚集的風險降至最低.。在宜萃取點處，載劑通常係構成所形成之流體混合物的8 〇莫耳 %，或更少，以50莫耳％或更少，或30莫耳％或更少較佳，以20莫耳％或更少爲更佳，而以5莫耳％或更少爲最佳者。 ” S E D S τ M顆粒形成法” 一詞意指如經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W〇一 95 / 01221 ， W〇一96/00610， W〇一 9 8 /36825 ， W〇一99/44733 W〇一 99/59710， W〇一Oi/osssi 及 / 或W ◦ — 0 1/1 5 6 6 4中所描述之方法，其中使用一種超臨界或接近-臨界的流體抗-溶劑，其可同時分散並從標的物質之溶液或懸浮液中萃取一流體載劑。這類技術本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1241198 A7 B7 五、發明説明（17 ) 可對產品之物化性質（粒子大小及大小的分佈，粒子性質，等）提供較過去所可能取得之共同配製品更好，更一致的控制。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 同時進行之載劑的分散及萃取作用最好係藉著將流體以如下方式引入粒子形成容器中來取得：抗-溶劑及標的溶液在同一位點進入容器中，此位點大致上與它們相遇及粒子開始形成的位點相同。此種方式適合利用那種具有二或多種同軸、中心點相同之通道的流體入口噴嘴（如 w〇一 9 5/0 1 2 2 1中之第3和4圖所示者）來達到〇由於本發明上述專利申請書中所揭示的那些內容的改良版，在那些文件中所說明之方法的技術特性也可應用於本發明。因此，較早之文件最好與本發明一同硏讀。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在標的溶液中之活性物質和添加劑的濃度必須選擇那種能在最終產品中產生所需要之活性物質：添加劑之比例者。在結晶質或半結晶質之活性物質方面，其相對濃度最好是能讓活性物質在所使用之操作條件下以結晶型沈澱下來（與某些添加劑，尤其是聚合體的載劑，最特別的爲半結晶質及/或非結晶質聚合物，添加劑濃度太高時會迫使活性物質以非結晶型均勻地，遍布分散在添加劑的基質中，而無外層包衣）。同時，當進行本發明時，相關之活性物質及添加劑濃度最好是能有足夠之添加劑，以在粒子表面產生一富含添加劑（以不含活性物質或大體上如此者較佳）的外層（添加劑濃度太低會不足以讓所有粒子都被包 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241198 A7 __ _B7_ 五、發明説明（18 ) 住）。 &共同沈澱之粒子中的添加劑濃度可以高至5 0， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6〇， 7〇或甚至是80%w/w。然而，特別好的爲相對低濃度之添加劑，如：4 5 % w /w或更少，以4 0 % 〜/〜或更少較佳，以3〇%|/|或更少更佳，以25 %或2 0%或1 5%或1 〇%或5%w/w或更少最佳。因此，相對地，活性物質之濃度以5 5 % w /w或更高較佳，以60%w/w或更多更佳，以70%或75%或 8 0%或8 5%或9 0%或9 5%w/w或更多爲最佳。然而，添加劑之濃度太低可能會不足以在富含活性物質之粒子核心附近形成一保護性表層。因此，該添加劑濃度以至少爲1 %較佳，以至少2 %更佳，以至少5 %爲更佳，而以至少1 〇 %或2 0 % w /w爲最佳。對一種味道掩蓋添加劑來說，其濃度以至少爲全部組成物之1 〇 % w/w較佳，以至少1 5%w/w更佳，以至少2 0%或 2 5%或3 0%或4 0%w/w最佳。有效包衣所需量係某種程度地決定於所要形成之粒子的大小-較小之粒子會具有較大之表面積，因此會需要相對較高之添加劑濃度。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，較佳之添加劑濃度係介於1和4 5 % w /w之間，以介於5和4 5 % w /w間較佳，以介於1 〇和4 〇 %w/w或1 5和3 5%w/w間最佳。當根據本發明進行共同製劑時，適當之活性物質：添加劑濃度比例通常會藉由該與活性物質之純型相較下，減低之結晶質/半-結晶質活性物質的結晶度來自我證明，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1241198 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（19 ) 雖然此活性物質並未減至完全的非結晶質相。此濃度比例以能讓在產品共同配方中之結晶質或半-結晶質的活性物質顯示出與其起始物質相較下，結晶度介於2 〇和9 5 % 間者較佳，以介於5 0和9 0 %間更佳，而以介於6 0和 9 0 %間要更佳。這表示一種程度之活性物質/添加劑的交互作用，但其並非種真正緊密之固體分散作用。因此，¥彳含有結晶質或半結晶質活性物質之系統而言，可藉著製備在一範圍內，具不同比例的樣本來測試合適之活性物質：添加劑濃度比，並鑑定出添加劑濃度之上限，高於此濃度時，活化物質之結晶度會受到過度干擾（例如：少於1 0 %結晶度，或1 0 0 %非結晶質）。然後，藉鑑定系統，可發現一低於此限之敏感的添加劑濃度，其中可感覺到該活性物質之結晶度被降低了（如··降低至少 1 0%，或以2 0%較佳，可能至多減低至3 0或4 0或 5 0 % ) 〇藉助掃描電子顯微鏡（S E Μ )的分析可適用於確立測試產品的性質；差示掃描量熱法（D S C )和/或X -光繞射（X R D )可用來檢查結晶度，這通常係藉比較來自純型、完全結晶質之活性起始物質以及其完全非結晶質型的數據來進行。共焦喇曼顯微鏡（如：利用如： H〇l〇LabTM系列5 0 0 0之類的系統）也可用來確立指定產品是否具有所需要之活性物質/添加劑的分佈-這會增進通過粒子的橫斷面視野，並可顯露出呈現在所掃描之橫斷面中之物質的性質及/或相對量。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241198 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（2〇 ) 與活性物質及添加劑的相對濃度一樣，其它變數若需要時也可有所變化以取得根據本發明之共同配製品。這類變數包括：在粒子形成時之溫度和壓力，在標的溶液中之活性物質和添加劑的濃度，載劑及抗-溶劑流體之性質（考慮到任何存在之改良劑）及其彼此接觸時之流速。先前並未曾辨識出利用S E D S τ M所進行之共同沈源法，不管該共同沈澱物之種類爲何，此法可能會產生一種產品，其中同時有該物種們之緊密固體分散物及某一物種被另一物種包住的作用，而此二種區域間並無明顯的相界限。本發明之方法的共同沈澱產物顯示出其爲一種固體分散物，各粒子含有由活性物質和添加劑二者所組成之分子一階層的混合物。然而，令人驚訝地，該產品被發現並非一種由該二種成分所組成之均勻混合物，而是在各粒子表面以及接近各粒子之表面處含有比粒子核心所具有者明顯較低的活性物質濃度，其程度足夠令添加劑實際上形成一保護性表層。因此，例如：味道掩蓋添加劑甚至可掩蓋有強烈味道之活性物質，相反的，該添加劑同時也被供入各粒子之表面下的核心中。然而，通常在保護性表”層”和 ”被包住”的核心之間並無明顯的物理界限，而是以有限梯度之活性物質：添加劑比例逐漸變化。粒子的組成完全爲一種固體分散物，但橫跨粒子的半徑有不同的添加劑濃度。令人驚訝的是，對某些活性物質/添加劑系統，尤其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -23- 1241198 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ______B7_五、發明説明（21 ) 是某些藥物/聚合物系統來說，s E D S τ M共同製劑法並不會很容易地產生非結晶相的活性物質，即使在某些情況中有高達8 0 % w / w的添加劑。相反的，該共同製劑產品仍可含有結晶質活性物質，且在粒子表面帶有相當高的添加劑濃度。一般相信（雖然我們並不希望受限於此理論），當活性物質在所使用之操作條件下（包括對固體及流體試劑的選擇）沈澱得較添加劑來得快時，本發明之方法會作用得特別好。更明確的說，當活性物質之核晶過程及/或粒子生成速率高於（以明顯較高爲佳）添加劑所具之速率時會發生這種情形。較快生成之活性物質顯示出其開始以一種 ”核心”粒子的型式沈澱下來，當固體粒子逐漸生成時，活性物質及添加劑會聚集在附近，當粒子之直徑逐漸加大時，生成較慢之添加劑的相對濃度也逐漸增加。當大部分存在之活性物質都已沈澱後，朝向粒子之外表層，添加劑之濃度變得明顯較咼，然後，其便可有效地”包住”該富含活性物質的核心。因此，在本發明之方法中所使用的試劑及/或操作條件應該好好選擇，以加強或使介於活性物質和添加劑間之沈澱速率的差異達到最大。（”沈澱速率” 一詞意指核晶過程及粒子生成速率的合倂效果）。此亦表示讓就在粒子形成之前或粒子形成時所發生之相分離的機會增大或讓其達到最大，該相介離係指介於一方面爲活性物質及其相關載劑間，及另一方面爲添加劑及其相關載劑間的相分離； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -24- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241198 A7 B7五、發明説明（22 ) 相分離作用可抑制介於活性物質及添加劑間之真正均勻的固體分散物的形成。某些成對之活性物質/添加劑早已有明顯不同的沈澱速率。這尤其顯示在當活性物質以結晶型沈澱下來，而添加劑以非結晶型沈澱下來的情況中。晶體習性也可影響活性物質之沈澱速率。例如，已發現本發明方法對具有針狀結晶習性的活性物質有效，這可能是因爲在某一方位中之結晶生成速率明顯快於其它方位。一般而言，該活性物質可具有在一方位明顯長於至少另一方位之結晶型（在所使用之條件下），及/或其結晶之生成在一方位明顯快於至少另一方位的結晶型；這包含如··針狀結晶，以及可能之薄餅片型或板型結晶（其生成速率爲在二個方位中之速率快於第三方位）和長稜形結晶。具其它結晶習性·之活性物質或非結晶質活性物質當然也可利用本發明之方法，使用適合增強介於活性物質和添加劑沈澱速率間之差異的操作條件來受到保護。在上述討論中，”明顯地”較長或較快意指比該二個被比較之變數的較低者的長度或速度長約或快約5 %或更多，以至少1 0 %或2 0 %或3 0 %較佳。當該活性物質及添加劑在抗-溶劑流體中的溶解度有明顯差別時（例如：至少有5 %的差別，以至少有1 0 % 較佳，以至少2 0 %或3 0 %更佳，此係以二個數値中之較低者計），本發明亦有效，因爲溶解度也可影響活性物質及添加劑粒子的相對沈澱速度。此作用可藉著在抗-溶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -25- 1241198 A7 B7 五、發明説明（23 ) 劑流體中加入合適之改良劑，及/或如 W 0 — 99/44733中之說明般，藉由引入”第二種 ”抗-溶劑流體（其對載劑的萃取力較主要抗-溶劑流體來得低）來增強。一般而言，添加劑在抗一溶劑流體中之溶解度應比活性物質更好，這可促進添加劑在較靠近粒子表面的沈澱作用。類似地，當活性物質與添加劑彼此具有低相容力時，也就是在彼此中有低溶解度，或對彼此之親和力低或與彼此之可溶混性低，也可使其較不會以緊密之混合物型式一起沈澱下來。例如，所使用之活性物質及添加劑以在彼此中之溶解度低於3 0 % w /w較佳，而以低於2 5 % w / w更佳，以低於2 0%或1 5%或1 〇%w/w最佳。因此，活性物質及添加劑最好具有明顯不同的極性，並因此可有低的相互溶解度及低的相互親和力-這似乎可減少在粒子形成期間，介於添加劑及活性物質間的交互作用，並促進在產品粒子中之富含活性物質區及富含添加劑區的生成。在極性方面的差異可藉，如：將各試劑以極性的，非極性的或屬於中間極性來分類而進行評估。物質之極性可由一般技術人士藉著參考該存在於物質上之官能基的數目、位置及極性來評估，且可受如：取代基鏈的長度等因子影響。例如：極性物質通常含有明顯比例.之極性官能基團，如：胺，一級醯胺類，羥基，氰基，羧酸，羧酸鹽，腈，亞碾，磺醯，硫赶，鹵化物及羧酸鹵化物基團及其它可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 1241198 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 離子化之基團。中間極性之物質可含有中間極性之官能基，如：酯類，醛類，酮類，硫化物類及二級和三級胺類。 ί氏極性之物質通常不含有官能基或僅有非極性性質之官能基團，如：烷基，烯基，炔基，芳基和醚基團。因此，一種其鏈構造主要由烷基團組成之聚合物-乙基纖維素便被認爲是非極性的，然而，有許多羥基團存在其中之羥丙基甲基纖維素（Η P M C )則爲極性物質。在聚合物方面，極性也可取決於級別，如··分子量，取代度，交叉一連接度及任何其它存在之共聚用單體。極性化合物包括，如：酸性或鹼性化合物，離子性化合物（包括鹽類），及其它高帶電物質，乙烯基聚合物如 :聚乙烯醇（Ρ V A )，如上述之Η P M C，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙二醇，聚丙烯酸酯及聚.甲基丙烯酸酯和聚氧化烯羥。低極性/非極性化合物包括，如：類固醇，乙基纖維素及脂質物質。中間極性之物質包括：聚交酯及乙交酯，和其混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將各試劑各指定一個1，2或3的値，1表示低極性或非極性，3表不局極性而2代表中間極性的物質，當實行本發明時最好讓活性物質及添加劑具有不同的極性値。更合適的爲，該活性物質具有極性値1，而添加劑具有極性値3，或者是與此相反。先前曾預期在這類不相容的活性物質/添加劑系統中，快速的溶劑移除法（如：S E D S τ Μ )會產生含有二種不同相的產物，該活性物質和添加劑會從流體載劑分別沈本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -27- 1241198 A7 B7 五、發明説明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 澱下來。然而，卻令人驚認的發現該SEDSTM可用來產生在其橫斷面具有漸進的？舌丨生％質/ $加劑丨農度梯度的產物。取代地或額外地，在本發明方法進行的期間，該操作條件可以經過改良以增加介於活性物質和添加劑間之沈澱速率的差異。在相當溫和的溫度及/或壓力下（如：僅剛好高於抗一溶劑流體（加上任何存在於其中之改良劑）之臨界溫度及/或壓力）操作本方法時被預期可藉由減低載劑之萃取速率，並使介於活性物質和添加劑成分間之相分離的機會達到最大來增加任何原有之顆粒沈澱速率的差異〇通常，這類”溫和”條件可能相當於抗-溶劑流體之臨界溫度丁 C (以K氏絕對溫度計）的1至1 · 1.倍，以介於1 · 0 1和1 · ◦ 5倍T C之間或介於1 ·〇1和 1 · 0 3倍T C之間更佳。壓力可介於臨界壓力P c之1和 1 · 5倍之間，以介於1 · 〇 5和1 · 4倍P c間較佳，而以介於1 · 0 8或1 · 1和1 · 3 5倍之P c間更佳。在該經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二氧化碳抗一溶劑（Tc=3 04K ; Pc=74巴）的特殊情況中，典型的操作溫度可能介於3 0 4和3 1 3 K之間，而操作壓力則介於8 0和1 0 0或1 2 0巴之間。 ”溫和的”作用條件可適用在如下情況中：該抗一溶劑流體爲超臨界型，但其性質較像液體，而較不像氣體，也就是，其溫度相當接近（如··介於1和1 · 3倍間）其 T c (以K氏絕對溫度測量），但其壓力顯著大於（如：介 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ29*7公釐） 1241198 A7 B7 ___ 五、發明説明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1 · 2和1 . 6倍間）其P c。通常，對超臨界二氧化碳抗一溶劑而言，所選擇之操作條件需讓抗-溶劑流體之密度介於0 · 4和1 . 8克/立方公分之間，以介於0 · 6 和0 · 8克/立方公分之間更佳。對二氧化碳抗一溶劑來說，合適之操作條件係溫度介於2 5和5 0 °C ( 2 9 8和 3 2 3 K )之間，以介於3 2和4 0 t ( 3〇5和 3 1 3 K )間較佳，以介於3 2和3 5 t： ( 3 0 5和 3 0 8 K )間更佳，以及壓力介於7 0和1 2 0巴之間，以介於7 0和1 1 0巴之間較佳，而以介於7 0和1 0 0 巴之間更佳。當實行本發明時，最合適的爲利用如上述之不相容的活性物質/添加劑組，並在如上述之溫和的條件下進行粒子形成作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，當實行本發明時，重要的是利用S E D S τ M方法來進行此法時，要尋找能將抗-溶劑對載劑所進行之萃取作用速率降至最低。此法顯示出可產生漸進之添加劑濃度梯度（其爲根據本發明之產物的特徵）。像S E D S τ M這種已知其牽涉到需將溶劑非常快速地移去的方法能夠用來將試劑共同製劑成具有非一均勻性活性物質/添加劑分佈的產品確實是令人非常地驚訝。溶解萃取速率可以上述方法來減低，例如：在那些相對於抗-溶劑之臨界溫度及壓力而言算是相當”溫和的” 條件下進行操作。替代或額外地，可選擇其在所選擇之操作條件下，可溶混性比完全相溶混來得差（也就是，至少本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 1241198 A7 _B7 ___ 五、發明説明（27 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有相當比例爲不可溶混的）的載劑及抗-溶劑流體，例如 :在彼此中之溶混情形低於非常地或隨意地溶解的程度（如：如大英藥典1999，第1冊，11和21頁中所定義者）。在二氧化碳抗-溶劑方面，合適之載劑可包括：沸點較高的溶劑，如：沸點至少爲3 7 3 K者，如：較高 (如·· C 4 — C : )的醇類，如··丁醇、二甲基亞硕（ DMSO)，二甲基甲醯胺（DMF)及其混合物。其它，沸點較低之溶劑，如：較低醇類（如··甲醇，乙醇），酮類（如：丙酮），等，包括這類溶劑之混合物當然也可使用。若合適時，該載劑可含有少量（如：1 0 % v / v 或更少）之其它溶劑（包括水在內）以改良其溶解度特性〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製相對於抗-溶劑流體之流速而言，使用較高之標的溶液流速也可幫助增加溶劑萃取時間。較合適的情況爲，所選擇之流體流速要能讓標的溶液/抗-溶劑在接觸的地方達到載劑：抗-溶劑的莫耳比例介於5和2 0 %之間，以介於5和1 0 %間較佳。合適之超臨界C〇2抗一溶劑流速可爲，如：2 0毫升/分，而合適之標的溶液流速可爲1 毫升/分或更快。還有，含半-結晶質或，尤其是非結晶質之添加劑的標的溶液通常會有相當高的黏性。這也可幫忙阻礙溶劑的移除，再度減慢粒子形成過程並使活性物質較添加劑更快地沈澱下來。如上述，本發明之方法可利用二種分開的載劑流體來本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -30 _ 1241198 A7 __ B7____ 五、發明説明（28 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實行，一種帶著活性物質，另一種帶著添加劑，它們僅在或恰好先於它們與抗溶劑流體接觸時（也就是，載劑之萃取作用與粒子形成的時點）彼此接觸。若二種載劑流體在抗一溶劑流體中具有明顯不同的溶解度，則這可在粒子形成時引起小小程度的相分離，此分離程度係決定於，尤其是，介於載劑之混合及其與抗-溶劑流體接觸（此項則決定於流體流速及所使用之流體入口的內部幾何學）之間的時間長短，還有，二種載劑在抗溶劑流體中之溶解度不同也可造成介於活性物質和添加劑之沈澱速度間的差異。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一般而言，介於含活性物質之溶液和帶有添加劑之溶液間的載劑萃取（藉抗-溶劑流體進行）速率的任何差異都被認爲可增加本發明的有效性。載劑萃取作用之速率係受介於各溶質及其相對溶劑間之分子交互作用的.影響，交互作用程度高者似乎可減慢溶劑的萃取並抑制沈澱。因此，在本發明的這種變體中，活性物質在其載劑流體中的溶解度應該與添加劑在其載劑流體中之溶解度有明顯的（如 :5%或更多，以至少10%或20%或30%較佳，此比率係以二個溶解度中之較低者計）差異。理想上，與添加劑在其（第二種）載劑流體中之溶解度相較下，該活性物質應該較不溶於其（第一種）載劑流體中（也就是與其載劑有較弱的交互作用），所以該添加劑係至少最低限度地較活性物質不容易沈澱下來。在一或多種載劑流體及/或抗-溶劑流體中之改良齊j| (共-溶劑）可被選來加強這類效果；操作壓力和溫度本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 31 _ 1241198 A7 ___B7_ 五、發明説明（29 ) 甚至是流體流速也可影響它們。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之方法最好牽涉到選擇試劑（也就是，活性物質、添加劑、載劑流體、抗-溶劑流體及任何存在之改良劑或共-溶劑）及操作條件（如：在粒子形成時之溫度和壓力，流體流速，及活性物質和添加劑在載劑中之濃度）以在所使用的條件下增加介於活性物質和添加劑間之粒子沈澱速率的差異。較合適的情況爲，二者沈澱速率的差異至少爲較慢沈澱之物質的沈澱速率的5 %，以至少1 0 % 較佳，以至少2 0%或3 0%或4 0%或5 0%或7 5% 或90%或100%最佳。從上述可看出，根據本發明有許多可能的方式可用來增加沈澱速率的差異或讓其達到最大。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之方法可提供明顯較已知之以添加劑.包住活性物質的方法來得好的優點。因爲，本方法牽涉到藉單一步驟之SEDSTM法來形成粒子，此SEDSTM方法可在一如先前技藝中，關於S E D S之說明中所描述的密閉環境中進行，如需要時可把陽光、氧氣及其它污染物遮蔽，而且，本方法對產品之物化特性（如：粒子大小，及其大小分佈，形態，純度，產量及操作性質）有良好的控制。這對製劑小粒子而言，也非常地有用，否則使用先前技藝之方法會很難將小粒子包衣。根據本發明所製作之經共同製劑的粒子與經傳統方法包衣的產物不同；此種粒子爲一種物質在另一種之中的固體分散物，但其中添加劑之相關濃度則爲一種有限梯度，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 32 - 1241198 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 其濃度係從各顆粒之核心向外成放射狀地往表面增加。因 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此，此種粒子（尤其是在其表面）並非真正均勻之二種成分的混合物，如：那些人們預期可從先前技藝之共同製劑方法中得到的產品，因爲這類混合物將至少有某些活性物質會暴露在粒子表面，且因此並不適合用來保護或掩蓋活性物質。在根據本發明所製備之粒子中，粒子表面之活性物質：添加劑比可足夠低至讓味道掩蓋劑來有效地掩蓋，如：非常苦之藥物（如：奎寧硫酸鹽）的味道。然而，以傳統之字義來說，粒子並未被添加劑所包住，它們傾向不要擁有核心及-分開的包衣層，還有在此二者中間之明顯的物理界限（在該界限處，添加劑濃度中之 ”梯度”爲理論上無限的）。而是，它們呈現出從富含活性物質之核心朝著富含添加劑（且以不含活性物質較佳）之表面逐漸變化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在根據本發明之粒子的核心處之活性物質可能會與存在於粒子中之添加劑至少有某種程度的交互作用，且朝向粒子之中心處可有活性物質及添加劑之固體分散物型，一般來說此可從粒子核心處之結晶質或半-結晶質活性物質的結晶度受到擾亂來得到證明。然而，也可能形成在其中心處，活性物質係以純型（且若合適時，爲結晶質）存在的粒子。目前之證據（尤其是喇曼共焦顯微鏡的硏究）顯示由本發明方法製造之粒子不會顯現出超過一種的分離” 相”，也沒有任何明顯的相界限，而是僅在橫越其直徑，屬於不同活性物質：添加劑濃度比的區域.間含有漸進的濃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -33-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241198 五、發明説明（31 ) 度轉變。這類被認爲很獨特的粒子性質似乎會影響到粒子的分解略圖，尤其是在那些其中之添加劑會抑制活性物質、之釋出的情況中。此種釋出-抑制作用似乎在相當於粒子表面之添加劑開始溶解的時間期中最爲明顯，之後，此作用會逐漸減弱。來自產品之差示掃描量熱法（D S C )數據也似乎受其獨特之活性物質：添加劑濃度略圖的影響。例如，當活性物質爲結晶質或半-結晶質時，根據本發明所製出之產品的D S C略圖被預期會顯示出一或多個結晶質活性物質的波峰表示，但這（些）波峰會至少有某些程度較純活性物質之波峰來得寬，這表示介於活性物質和添加劑間之交互作用的程度。當活性物質和添加劑二者均爲結.晶質或半結晶質時，可預期該共同配製品之D S C略圖會顯示二個明顯區別的波峰或一組波峰，一爲活性物質者，另一爲添加劑者，此二個/ 一組波峰會較純起始物質之波峰來得寬，而這再度表示物質間有某一程度之固體/固體交互作用，但仍至少保持個別物質的某些特性。類似地，根據本發明所製造之產品的X -光繞射（ X R D )分析似乎表示由於其與添加劑間有交互作用，因此正常結晶質活性物質的結晶度被減低了，但並非達到完全的非結晶質系統，如：從真正均勻的固體分散物中可見到者。橫跨粒子半徑之相關添加劑濃度的梯度係取決於許多本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-34 - 1241198 A7 ___ _ B7 五、發明説明（32 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因子，如··存在物質之溶解度特性，其溶液之黏度，生成粒子的本質及速度，等，就如上述者。該橫跨半徑之梯度可能或可能不固定，但添加劑濃度之變化速率通常爲連續的，而非一步步地從核心至富含添加劑之表面（較合適的爲在其外界限含有1 〇〇 %添加劑）進行變化。以介於” 核心”和”表面”間之濃度梯度來鑑定粒子之”核心，，區和”表面”區是可行的。在此情況中，”核心”之組成以介於9 〇和1 〇〇 % w / w間之活性物質較佳，以介於 9 5和1 〇 0%w/w間更佳，而以介於9 8和1 0 〇% w/w間最佳（核心不含任何添加劑是可能的）。核心中之活性物質以爲結晶者較佳，例如：介於8· 〇 %和1 0 0 %間之結晶質，或介於9 0和1 0 〇 %間，理想上爲1 0 0 %結晶質。 ”表面”層以含有介於5和0 %間之活性物質較佳，以介於2和0 %間，或介於1和〇 %間，或介於〇 . 5和〇％間較佳，以含0 % w /w之活性物質爲最佳，也就是 :在粒子外表面最好不要有活性物質暴露出來。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲了達到此目的，”表面層”可能適合製成最外層區域含有全部粒子體積的0 · 0 0 0 1 %或更多，以 0 · 0 0 1 %或更多較佳。”核心”區可能適合製成中心區含全部粒子體積之0 · 0 0 0 1%或更多，以 0 . 0 0 1 %或更多較佳。任一區可製成至多含有粒子之全部體積的〇 . 〇 1% ,0.1%, 1%, 5%, 10%或甚至 15%。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 1241198 A7 ________B7_ 五、發明説明（33 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明的方法中，活性物質··添加劑之濃度梯度可藉改變如上述之操作條件來受到控制。其可受這些條件影響並受，尤其是，活性物質、及添加劑，還有載劑和抗一溶劑流體之本質影響。技術熟習人士利.用與其所使用之試劑有關的適用數據（溶解度、可溶混性及黏稠度的數據）可以很容易地選出並改變操作條件來影響在產物粒子中之添加劑的分佈。正常之結晶質活性物質的結晶度也會從粒子核心至表面逐漸變化。在中心處，該活性物質可爲高結晶度，甚至可能爲100%結晶度，但朝向表面時，其與添加劑之交互作用通常會混亂其結晶性，而當接近粒子表面時，會呈現出增加的高濃度非結晶相活性物質。通常而言，在，如 :藥物/載劑配方中，活性物質以較易溶（且因.此而更爲生物上有效）的非結晶質型式存在是較令人期待的；因此，本發明產品的這種特性爲有利的，尤其是其當與可掩蓋令人不滿意之味道及/或可將活性物質之釋出延遲一段所需時間的包衣效果合倂時更有利。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明的第二點係提供一種上述型式之活性物質及（典型上爲保護性）添加劑的微粒共同配製品。該共同配製品係一種成分在另一種成分中的固體分散物，但其中之相關添加劑濃度係爲有限梯度，其係從核心向外朝粒子表面呈放射狀增加，該粒子具有一富含添加劑的表面區，但以在該區域和粒子之剩餘部分間並無明顯之物理界限較佳。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） -36 - 1241198 A7 _B7______ 五、發明説明（34 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者，根據本發明之微粒共同配製品可以被描述成一種活性物質和添加劑之緊密的分子階層的固相混合物，較合適的爲表面區域不含活性物質。在粒子表面，活性物質 :添加劑比以足夠低至能讓添加劑有效形成一圍繞著活性物質之表層較佳。在該活性物質具有令人不滿意之味道或氣味，而添加劑爲一種味道掩蓋劑的情況中，在該粒子表面之活性物質 :添加劑重量比以足夠低至讓添加劑能有效地掩蓋該活性物質之味道或氣味較佳。添加劑表層最好能在當本發明之產品與消費者口中之唾液接觸（或將產品浸在p Η値爲中性之水溶液中）後，足夠預防在至少3 0秒內測到有任何活性物質釋出，以至少6 0秒較佳，以至少9 0或1 2 0或1 5 0或1 8 0或甚至是2 4 0或3 0 0秒更佳。當將產品浸在ρ Η値介於 1和2之水溶液中（模擬消費者胃內的環境）時，能預防活性物質之釋出不被測到至少2分鐘也是較佳的情況，而以至少3或甚至4或5分鐘更佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製添加劑表層（”包衣”）的厚度將根據活性物質和添加劑之性質，整個粒子大小及其用途而定。合適之表層深度可介於0 · 1和1 〇微米間，以介於〇 · 1和5微米間更佳。根據本發明之共同配製品以主要由活性物質和添加劑組成較佳，也就是最好不要或僅含少量（如··少於5 % w / w，以少於2 % w /w或少於1 % w /w較佳）之額外 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1241198 A7 B7 五、發明説明（35 ) 成分，如：表面活性劑、乳化劑及穩定劑。最好不含膨脹劑，如：矽石，尤其是膠狀矽石。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明第二點之共同配製品以藉根據本發明之第一點來製備較佳。因此，共同配製品之如：活性物質和添加劑的性質、量和分佈等方面最好如上述，與本發明第一點相銜接。尤其是，該共同配製品可以是或含有製藥劑或營養製劑或食品。活性物質最好以結晶質型式存在且添加劑最好以非結晶質型式存在。共同配製品可有平均直徑（在球形或約近於球形粒子的情況中）係介於〇 · 5和1 0 0微米間（以介於〇 · 5 和2 0間較佳，以介於〇 · 5和1 0間或介於1和1 〇間更佳）。的粒子體積。在針狀粒子的情況中，體積平均粒子長度通常係介於5和1 0 0微米，以介於1 〇和1 〇 0 微米間較佳，以介於5 〇和1 〇〇微米間更佳，而體積平均厚度則介於〇 · 5和5微米間，以介於1和5微米間較佳。在碟形粒子的情況中，體積平均厚度通常係介於〇 · 5和5微米間。因此，本發明特別有利於製備其上覆經濟部智慧財產局員工消費合作社印製蓋著有效性包衣的小粒子，因爲，利用傳統之包衣技術來將細顆粒（如：大小小於1 〇微米或5微米或尤其是小於 1微米者）包衣是非常困難的。本發明能在一單一處理步驟中產生核心和包衣二者，且對產品特性，如：大小和大小分佈的控制度很高。本發明的第三點提供一種製藥組成物，其包括如第二點之共同配製品。此組成物可以是，如：錠劑或粉末，懸 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1241198 A7 B7 五、發明説明（36 ) 浮液或其它劑型，尤其是用於口服或鼻內遞送者。本發明的第四點提供一種食品或營養製劑組成物，其包含如第二點之共同配製品。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的第五點提供利用S E D S τ M共同一沈澱法來製備在其表面具有一添加劑層之活性物質的粒子。”共同沈澱法”意指一種牽涉到將活性物質和添加劑二者溶於載劑中以形成單一標的溶液，並將標的溶液與抗溶劑流體接觸以讓活性物質與添加劑共同沈澱的方法。根據本發明的第五點，該S E D S τ M共同沈澱法係用來取得在粒子表面之添加劑包衣。較合適的爲，該包衣是種保護層，尤其是種味道及/或氣味掩蓋層。在過去， S E D S τ M共同沈澱法（也就是活性物質和添加劑一起從一種共同溶劑系統中沈澱下來）並未曾用於此種目的中。本發明現在將參考附屬之說明圖（僅做爲示範）來加以說明：第1至9圖爲下列實例A 1至A 1 〇之某些產品和起始物質的掃描電子顯微鏡（S E Μ )相片；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第1 0至1 2圖各爲純奎寧硫酸鹽和實例A 6及A 8 之產品的X —光繞射（X R D )圖案；第13至19圖爲下列B1至B3， C1和C2之某些產品和起始物質的S E Μ相片；第2 0和2 1圖各爲純氯化鈉和實例C 1之產品的 X R D圖案；而第2 2 Α和Β圖示爲根據本發明之產品組成的共焦喇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 1241198 Α7 Β7 五、發明説明（37 ) 曼分光鏡學分析的結果。

實驗範例A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 這些實例說明利用S E D S τ M所得之高極性抗一瘧疾藥物奎寧硫酸鹽（Q S )(史格馬T M ( Sigma)，大英聯合王國）與非極性聚合物乙基纖維素（E C - N 7，赫克爾斯T M ( Hercules )，大英聯合王國）的共同配製品。Q S 有一令人不舒服之苦味，因此傳統上需要在給藥前先以味道掩蓋劑將其包衣。 S D E S τ M法係用來將藥物和聚合物二者一起從單一 ”標的溶液”中沈澱下來。所使用之儀器類似於 W0— 95/01221中所描述者（第1圖），使用一 5 0毫升之奇斯東T M ( ( Keyst〇neTM )壓力容器做爲粒子形成容器，以及使用在第3圖中所描述之 W ◦ — 9 5/0 1 22 1中的二一通道同中心噴嘴。噴嘴出口之內直徑爲〇 · 2毫米。所選擇之抗一溶劑爲超臨界二氧化碳。粒子形成容器係維持在1 〇〇巴和3 5 °C。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例A 1 -單獨沈澱q s 將在無水乙醇中之1 % w / V的Q S溶液經由內噴嘴通道，以0· 3毫升/分的速度引入粒子形成容器中。超臨界二氧化碳則經由外噴嘴通道，以9毫升/分之速度引入其中。在容器中形成粒子並收集之。產物爲細緻、膨鬆的白色粉末。經S E Μ (掃描電子 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1241198 A7 __B7 _ 五、發明説明（38 ) 顯微鏡）檢查顯示出其爲針狀型態（第1圖），與起始物質的型態（第2圖）並不相同。實例A 2 — Q S和乙基纖維素的共同沈澱作用· 將在無水乙醇中，其中亦含2 0重量％ (以全部藥物 /聚合物混合物計）之乙基纖維素的1 % w / v Q S溶液與超臨界二氧化碳一同引入粒子形成容器中，使用與實例A 1中相同之操作溫度和壓力，及相同的流體流速。在容器中所收集到之產品亦爲細緻、膨鬆的白色粉末，與實例A 1之產品具類似的粒子型態（見第3圖中之 S E Μ照片）。實例A 3 — A 1 〇 -增加聚合物之濃度重覆實例A 2，但各使用5 %，1 0 %，3 0 %， 40%, 50%, 60%, 70%和80%〜/〜之乙基纖維素聚合物。所有的產品爲細緻、膨鬆的白色粉末。實例A 3 -A 7 之產品（名爲 5%， 10%, 30%， 40%和 50 % w / w之乙基纖維素）爲帶有平滑表面之針狀顆粒型一見，在第4， 5和6圖中之各爲實例A3， A4和六6產品的代表性S E Μ相片。實例A 8產品（6 0 % w /w乙基纖維素）含有很像乙基纖維素、沈積在針狀顆粒之邊緣的球形粒子（見第7 圖）。當乙基纖維素之含量增加時，此效果會變得更明顯本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、-口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241198 A7 B7 五、發明説明（39 ) ，球形聚合物粒子幾乎蓋住在實例A 9 ( 7 0 % w / w乙基纖維素）產品及實例A 1 0 ( 8 0 % w / w乙基纖維素，弟9圖）產品中之QS結晶表面。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果及討論實例A2至A1 〇之產品的X —光繞射（XRD)圖案基本上類似於（就波峰位置而言）純型、未處理過之 QS粉末（第1〇圖）。這表示在SEDSTM處理期間， Q S中並無固態相（多晶型）的改變，且其結晶相仍存在所有產品中。換言之，此產品並非該藥物在聚合物中之真正的固體”分散物”（如：在W〇一〇 1 / 1 5 6 6 4中所描述之產品）。第1 1和1 2圖各顯示出實例A 6和 A 8產品的X R D圖案；可觀察到結晶度有一點下降，此點與在粒子表面有聚合物存在是一致的。 XRD數據也與S EM觀察到在粒子表面上有具聚合物特徵的結晶粒子存在的結果相一致。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當將藥物與超過約4 〇 % w / w之聚合物共同製劑時，一般而言，所預期產生的爲非結晶質微粒產物。通常，即使是低於4 0 % w / w濃度之聚合物的存在，仍然被預期會引起藥物結晶度的實質減低，此點可藉 W〇一〇 1/1 5 6 6 4中的教導內容來說明並確認。因此，本實例之產品能保有大致的結晶度，即使是含有如 6 0%w/w (第 7 和 1 2 圖）或 8 0%w/w (第 9 圖 )般多之聚合物的產品亦是如此，這是很令人驚訝的。此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） „ 42 - 1241198 A7 __B7_ 五、發明説明（4〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 情形被認爲可能是因爲溶劑萃取速率的差異所造成的，此種萃取作用係在相當溫和的條件下，藉超臨界二氧化碳從一方面爲藥物，另一方面爲聚合物之溶液成分中進行溶劑萃取。與介於Q S和乙醇間之交互作用程度相比，介於聚合物和乙醇溶劑間之相當高程度的交互作用加上介於極性藥物和疏水聚合物間之相當低程度的交互作用可讓聚合物分子區中之溶劑萃取作用較慢，並因此延遲或阻礙其沈澱〇在測試實例A 5至A 1 0之產品時（由四位參加者測試），至多可長至1 2 0秒或更久沒有測出產品苦味。相反的，純Q S會立刻產生可測得之苦味。這表示在共同製劑之產物的粒子表面處並沒有可取得之Q S，且其中有相當高（也許1 0 0 % )濃度之乙基纖維素。這種.在即使含有高至7 0 % w / w Q S (實例A 5 )之產品中亦可取得的效果對於奎寧硫酸鹽劑型之配方來說具有顯著的益處〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製這些味道實驗，雖然並不嚴密，但提供是否有連I賣ί呆護層存在的有效指示，從共同製劑法中可在粒子表面得5!| 一令人意外的類似於”包衣”的結果。結果顯示出，此胃續層存在於除了實例A 8至A 1 0產品（第7至9圖）φ 之結晶表面上可見到的過量聚合物組成之分開粒子外的# 它地方。實驗範例Β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 43 - 1241198 Μ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（41 ) 這些實驗說明利用S E D S τ M所得之人工甜味劑阿司帕坦（L 一天門冬胺醯基一 L 一苯丙胺酸甲酯，大英聯合王國，艾德利克TM (AldrichTM)與乙基纖維素（ E C — N 7，大英聯合王國，赫克爾斯）的共同配製品。阿司帕坦是種強烈的甜味化學藥品，其具有爲蔗糖之1 8 0至2 0 0倍的甜味力並廣泛用於飮料、桌上甜味劑及其它食物和營養劑（如：維他命製品）產品中。選擇它來進行這些實驗是因爲利用它可容易測得味道是否掩蓋不足。將阿司帕坦（極性）與乙基纖維素（非一極）從在i :1 v / v丙酮：甲醇溶劑混合物中之單一 ”標的溶劑” 中一起沈澱下來。所使用之操作條件（溫度、壓力和流體流速）與實例A中所使用者相同。該抗一溶劑亦爲超臨界二氧化碳。實例B 1 —阿司帕坦和乙基纖維素的共同沈澱作用標的溶液含有1 % w / v阿司帕坦和1 〇 % w / v乙基纖維素。在粒子形成容器中所收集到之產物爲細緻、膨鬆的白色粉末。S E Μ檢查顯示其爲一種針狀型（第1 4 圖），類似於阿司帕坦起始物質的型態（第1 3圖），但即使在此相當低的聚合物濃度中，在阿司帕坦結晶表面上仍可見到帶有小球狀的聚合物顆粒。實例Β 2和Β 3 -聚合物濃度的增強。重覆實例Β 1，但在標的溶液中之乙基纖維素濃度各 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 1241198 A7 B7 五、發明説明（42 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲3 0和6 0 % w /w。在二種情況中之產物爲類似於實例B 1之產品型態的細緻、膨鬆的白色粉末，雖然，在這些濃度時，聚合物顆粒似乎完全包住阿司帕坦結晶。第 1 5圖爲實例B 2產品（3 0%w/w乙基纖維素）之 S EM相片；第1 6圖示爲實例B 3產品（6 0%w/w 乙基纖維素）之S E Μ相片。實例Β 2之產品（3 0%w/w乙基纖維素）係由7 個參加者嚐味道。超過6 0 0秒後沒有測到任何甜味。相反的，甜味可立刻從所供應之阿司帕坦起始物質測得。一般相信，味道掩蓋效果係由幾乎包住每一阿斯帕坦顆粒之疏水性乙基纖維素層所造成（第1 5圖）。

實驗範例C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在這些實驗中，本發明之方法係用來將一味道掩蓋包衣施放至從水溶液沈澱下來之高度極性物質（N a C 1 ) 上。使用二種替換方法（實驗C 1和C 2 )進行。二種實驗之產品都由5個參加者嚐味道。在超過3 0 0秒後僅測到非常少量之鹼味，這表示N a C 1可以用該味道掩蓋添加劑來做有效的包衣。這些結果進一步說明本發明的廣泛適用性。實例C 1 -在原處混合活性物質和添加劑溶液使用說明於第3圖中，W〇一 96/006 1 〇型的三—通道共軸噴嘴來將（a )在去離子水中之3 0 % w / 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 45 _ 1241198 A7 B7_ 五、發明説明（43 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) v 純 N a C 1 ( > 9 9 %，史格馬 T M，u K )溶液，（b )在純甲醇中之〇 · 22%w/v EC — N7 (如實例 B中）溶液，和（c )作爲抗一溶劑之超臨界二氧化碳共同引入50毫升奇斯東^壓力瓶中。該NaC1和EC— N 7溶液係各經過中間和內噴嘴通道引入，此二者在噴嘴內部會合後，立即與經過外噴嘴通道進入之二氧化碳接觸〇流體之流速爲（a ) 0 · 0 2毫升/分，（b ) 1 . 2毫升/分及（c) 36毫升/分。壓力容器係維持在100巴和35 °C。噴嘴出口之內直徑爲〇 · 2毫米。此相關的N a C 1和E C — N 7濃度產生一含3 0 % w / w之乙基纖維素的共同配製品。此產品爲一種細緻、膨鬆的白色粉末；S EM分析顯不出其爲圓型微粒（第 1 8圖），且其較所得到之硏磨過的純N a C 1 (第1 7 圖）的外形小得多。第2 0和2 1圖各爲Na C 1起始物質和實例C 1產品的X R D圖案。C 1產品之圖案顯示其結晶度與起始物質之結晶度相比有些減低，而這是由於有聚合物的存在。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例C 2 -活性物質和添加劑溶液的預先混合在此實驗中，將0 · 3克之純N a C 1溶於1毫升去離子水中以形成溶液A。將0 · 1 3克之E C - N 7溶於 6 0毫升純甲醇中以形成溶液B。然後，將溶液B加入溶液A中以形成溶液混合物C。然後，以0 .· 3毫升/分之本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 1241198 A7 B7 五、發明説明（44 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 速度，將混合物c經過在實例B中所使用之二-通道共軸噴嘴（出口直徑爲0 · 2毫米）的內通道，以啣筒抽吸送入一 5 0毫升之奇斯東TM容器中，此容器則保持在1 〇〇巴和3 5 °C。將超臨界二氧化碳以9毫升/分之速度經過外噴嘴通道引入其中。產物爲具類似於實例C 1產物之型態的細緻、膨鬆白色粉末（S E Μ顯微照像顯示於第1 9圖中）。實驗實例D — 產品特性的描述在此實例中，分析根據本發明所製備之產品的組成。產品含2 0%w/w奎寧硫酸鹽（QS)加上乙基纖維素（E C )包衣劑。其係依實例A之相同方法.，使用相同的操作溫度、壓力和流體流速及相同的二-通道共軸噴嘴來製備。抗-溶劑爲超臨界二氧化碳，而藥物及包衣劑係溶於無水乙醇中，濃度爲1 % w / v。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製利用開氏T Μ喇曼共焦顯微鏡系統（Hol〇LabTM系列 5 0 0 0 )藉喇曼分光鏡來分析產物。這建立了該產物粒子組成的橫剖面影像。樣本上，來自減弱之KaiserTM In vie tu sTM二極雷射管的雷射能在7 8 5 n m處，約爲2 7 m W 〇第2 2 A圖示爲樣本之目視影像，其中可見到針狀 Q S結晶。該二個十字形表不喇曼映像區，其爲1 5 X 1 8微米。第22B圖係一種以來自1 3 7 0公分之譜本矣氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 747 - "" 1241198 A7 __B7_ 五、發明説明（45 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W訊號的集合爲基礎的等高線圖，這些譜帶訊號相當於奎寧的振動。此譜帶不存在於純E C聚合物的光譜中；其吸收係藉第2 2 B圖中之最黑的陰影外區來表示。白色區域代表純Q S。第2 2 B淸楚地顯示出產物粒子含有純e C的外區且因此被完全包住。某些也含有一 Q S ”核心”，其中該 E C保護劑完全不存在。其它在第2 2 B圖中之陰影區反映出1. 3 7 0公分-1光譜帶的明暗度等級梯度，所以其表示不同的藥物：聚合物比例。這些等高線不表示有不同之化合物存在或不連續相，而是在介於粒子核心和表面間的 Q S : E C濃度比中有漸進的變化。

實驗範例E 這些實例檢查剩餘溶劑容量及根據本發明所製備之經乙基纖維素（E C )包衣的奎寧硫酸鹽（Q s )的穩定性〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製利用頭邰空間氣相色層分析法（G e n e s i s τ M頭部空間分析儀，安裝在VarianTM 3 4 Ο 0系列色層分析上）來分析實例A 7之產物（5 0 % w / w Q S在E C中）的剩餘溶劑（乙醇）含量。分析結果顯不出剩餘乙醇含量少於5 Ο Ο p p η],這; 代表可定量到之最低限度。這也遠低於在I C Η (關於供人類使用之藥物登記的技術要求協調會議）指導原則中所指明之限制，此限制目前在乙醇方面爲5 0 0 0 p p m。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -48 _ A7

1241198 五、發明説明（46 ) 在穩定度的評估方面，將2 0 〇毫亩，宵仰丨λ υ毛兎之貫例A 6產物 (6%W/W QS’在EC中）在室溫及1〇〇%相對濕度下貯存一個月’在旁邊有一如所取得之純〇 S樣本。貯存後’根據本發明所製備之樣本在粉末物理外表或流動性質上並無變化。相反的，未包衣之Q S顯示出部分結塊及較低度之粉末流動性的跡象。這表示本發明產物具有一有效的聚合物包衣，適合用來保護被封入膠囊內之活性物質不受環境濕度影響，並增強其貯存穩定性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Claims

六、申請專利範圍 .....................一― 附件·· 2A 第9〇127442號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國94年4月22 曰修正 1 . 一種用於製備活性物質之粒子的方法，該種粒子在其表面具有一添加劑層，此方法包括將活性物質和添加劑二者溶於溶劑流體載劑中以形成一標的溶液，並將此標的溶液利用S E D S τ M粒子形成法與一超臨界或接近臨界流體之抗-溶劑接觸，以讓活性物質和添加劑以微粒之形態共同沈澱’ S亥微粒含1至8 〇 % w / w之添加劑，其中 (i )抗-溶劑之流速爲能確保當該抗一溶劑與標的溶液接觸時，抗-溶劑流體量會超過標的溶液量； (ii) g亥S E； D 法係在一溫度與壓力中進行，其須足以確保在微粒形成步驟期間，該抗-溶劑由標的溶液中萃取載劑時，所形成之流體混合物能保持在超臨界或接近臨界狀態； (iii )該活性物質之沈澱速率在所使用之操作條件下會高於添加劑之沈澱速率； (iv )該活性物質及添加劑彼此間具低相容性。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該添加劑係一種味道及/或氣味掩蓋劑。 3 ·如申請專利範圍第丨項之方法，其中該活性物質含有一製藥上活性的物質。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I〇X：297公釐） ....... II— -=· IP ml 11— ---- n (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 、言 ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241198 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍 4 ·如申請專利範圍第1項、第2項或笛〇 a 4弟3項之方法，其中該活性物質係溶於第一種流體中，而亏、$上而该添加劑係溶於第二種流體中，將第一種和第二種流髏？ 4低口在〜起以形成標的溶液，此標的溶液係在形成時或形成 "入彳友即與抗〜溶劑流體接觸，並發生沈澱作用。 ^ 5 ·如申請專利範圍第1項、第2項或 4弟d項之方法 ’其中該抗-溶劑流體係一種超臨界流體。 6·如申請專利範圍第4項之方法，其中該二種載劑流體在所使用之操作條件下，於抗-溶劑流體中具有顯著不同的溶解度。 7 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中該活性物質在第一種載劑流體中之溶解度顯著低於該添加劑在第二種載劑流體中之溶解度。 8 ·如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其中，在所使用之操作條件下，該活性物質係以結晶型沈澱下來，而該添加劑係以非結晶型沈澱下來。 9 ·如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其中，在所使用之操作條件下，該活性物質係以其中一方位顯著長於至少另一方位的結晶型沈澱下來，且/或其結晶在一方位之生成速率顯著快於至少另一方位之生成速〇 1 〇 ·如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其中該添加劑在所使用之操作條件下，於抗-溶劑流體中具有顯著高於該活性物質所具之溶解度。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐）_ 2 ---------•裂|丨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· __ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241198 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 .如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 法，其中該活性物質及添加劑在彼此中之溶解度低於3〇 % w / w 〇 1 2 .如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其中在對各活性物質及添加劑指派數値1 ，2或3時，1意指所討論之物質具低極性，3意指其爲高極性，而. 2意指其爲中間極性，該活性物質及添加劑具不同的極性値。 1 3 .如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其係在能使抗-溶劑流體爲超臨界型，但其性質較像液體，較不像氣體的溫度和壓力下進行。 1 4 ·如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其係在介於抗-溶劑流體之臨界溫度T c (以開氏絕對溫度計）的1和1 · 1倍間之溫度，及/或介於抗-溶劑流體之臨界壓力P c的1和1 · 5倍間之壓力下進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 .如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其係在介於2 9 8和3 2 3 K間之溫度，及介於7〇和1 2 0巴間之壓力下進行。 1 6 ·如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其中該載劑及抗溶劑彼此間之可溶混性低於完全溶混〇 1 7 ·如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之方法，其中該活性物質係一種結晶物質且該活性質和添加劑在標的溶液中之相對濃度爲：本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210\297公釐） -3- 1241198 ABCD 六、申請專利範圍 C a )活性物質能在所使用之操作條件下以結晶型沈澱下來，但，在同時間： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b )有足夠之添加劑以在粒子表面產生一富含添加劑（以不含活性物質或大體上如此者較佳）的外層。 1 8 · —種活性物質和添加劑之微粒共同配製品，其係爲〜種成分在另一種成分中的固體分散物，但其在相關添加劑濃度中具有限之梯度，此添加劑濃度係從粒子核心呈放射狀往外向表面增加，該共同配製品係可由如申請專利範圍第1項、第2項或第3‘項之方法所製成，且含有i 至8 0 % w/w之添加劑。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之微粒共同配製品，其粒子具一富含添加劑之表面區，但不擁有分離之核心及包衣層且在此二者間無明確之物理界限。 2〇·如申請專利範圍第1 8項之微粒共同配製品，其中橫跨粒子半徑之添加劑濃度的變化速度爲連續的，而非一步步的。 2 1 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製項之微粒共同配製品，其中該在粒子表面之活性物質：添加劑比例係足夠低至讓添加劑能有效地形成圍繞著活性物質的保護性表面。 2 2 .如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 項之微粒共同配製品，其中該添加劑係一種味道及/或氣味掩蓋劑，且其中該在粒子表面之活性物質：添加劑的重量比係足夠低至讓共同配製品在消費者口中與唾液接觸至本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2】0X29"7公釐） :—— ~ 1241198 A8 B8 C8 D8 A、申請專利範圍少3 0秒後，還無法測得活性物質的釋出。 2 3 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 項之微粒共同配製品，其中在該粒子表面之最外層不含暴 _出之活性物質。 2 4 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 項之微粒共问配製品’其係爲或含有一製藥劑或營養製劑或食品。 2 5 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 項之微粒共同配製品，其中該添加劑係一種寡聚物或聚合物質。 2 6 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製項之微粒共同配製品，其中該添加劑係一種當施放至活性物質表面時具下述能力之物質：能保護活性物質不受外在作用，如：熱、光、濕度、氧或化學污染物的影響，及/ 或Bb減少介於該活性物質與另一種需要與該活性物暂一同處理或貯存之物質間的不相同性，及/或能延遲，減慢活性物質之釋出或讓活性物質之釋出瞄準目標，及/或能掩蓋該活性物質之味道及/或氣味。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之微粒共同配製品，其中該添加劑係一種味道及/或氣味掩蓋劑。 -5- 1241198 A8 B8 C8 ___ D8 々、申請專利範圍其中該活性物質和添加劑二者含有供共同一給藥用之製藥上活性的物質。 (請先閱讀背面之注意事項真填寫本頁) 3 0 .如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 〇項之微粒共同配製品，其中該活性物質係一種添加劑之載體、稀釋劑或膨鬆劑。 3 1 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 ◦ 項之微粒共同配製品，其中該活性物質係以結晶型存在， .而添加劑係以非結晶型存在。 3 2 .如申請專利範圍第3 1項之微粒共同配製品，其中該共同配製品之差示掃描量熱學（D S C )和/或X -光繞射（X R D )分析顯示出比單獨之活性物質的結晶度來得低的活性物質結晶度。 3 3 .如申請專利範圍第3 2項之微粒共同配製品，其中該活性物質··添加劑濃度比爲能使該活性物質顯示出與活性物質之起始物相較下，具介於2 〇和9 5 %間之結晶度的比例。 3 4 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製項之微粒共同配製品，其係爲具平均直徑在〇 . 5和 1 0 0微米間之體積的球形或近於球形的粒子，或具平均長度在5和1 〇〇微米間，平均厚度在〇 · 5和5微米間之體積的針狀粒子，或具平均厚度在〇 . 5和5微米間之體積的盤狀粒子。 3 5 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 項之微粒共同配製品，其中該活性物質濃度爲7 〇 % w / -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241198 A8 B8 C8 _D8 六、申請專利範圍 W或更高。 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之微粒共同配製品，其中該活性物質之濃度爲8 〇 % w/w或更高。 3 7 ·如申請專利範圍第1 8項、第丄9項或第2 0 項之微粒共同配製品，其中該添加劑濃度爲1 〇 % w/w 或更高。 3 8 ·如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 項之共同配製品在用於製造製藥組成物上之用途。 3 9 .如申請專利範圍第1 8項、第1 9項或第2 0 項之共同配製品在用於製造食品或營養製劑組成物上之用途。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）