RS29104A - Pripremanje praha pomoću komprimovanih gasnih fluida - Google Patents

Abstract

Prikazan je postupak precipitiranja malih čestica, zadržavanja i dispergovanja čvrstog ili polučvrstog materijala na, ili u, materijalu za nosač. U tom postupku, čestice rastvorka se precipitiraju iz rastvora u komprimovanom gasnom fluidu ili tečnom rastvoru, i efikasno zadržavaju i disperguju u materijalu za nosač. Ova tehnika može korisno da se upotrebi u farmaceutskom procesu, radi dobijanja, smeše čvrstih ili polučvrstih čestica i materijala za nosač, granulata čvrstih i polučvrstih čestica sa materijalom za nosač, materijala za nosač delimično ili potpuno obloženog sa česticama čvrstog ili polučvrstog materijala, ili njihovih smeša.

Description

OBLAST PRONALASKA

Ova se prijava generalno odnosi na postupak u kojem se koristi komprimovan gasni fluid (komprimovan gas u tečnom stanju) za pripremanje, iz rastvora, čestica od čvrstog ili polučvrstog materijala, uz jednovremeno zadržavanje i dispergovanje tih proizvedenih čestica u materijalu koji služi kao nosač. Ova tehnika može korisno da se upotrebi u farmaceutskoj i hemijskoj proizvodnji za dobijanja, smeše čestica čvrstog ili polučvrstog materijala i materijala za nosač, granulisanje čestica čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač, materijala za nosač, delimično ili potpuno obloženog sa česticama čvrstog ili polučvrstog materijala, ili njihovih smeša.

OSNOVNI PODACI U VEZI SA PRONALASKOM

Čvrsti oblici doza za farmaceutske proizvode, kao što su tablete i kapsule, zahtevaju upotrebu finih prahova, materijala lekovite supstance, da bi se dobila ravnomerna raspodela farmakološkog sredstva u tim formulacijama koje se zasnivaju na prahu. Pored toga, lekovite supstance, koje su vrlo male rastvorljivosti i brzine rastvaranja, često je neophodno da budu isitnjene do nivoa reda veličine od 10 |am, ili manjih, da bi se postigla zadovoljavajuća bio-upotrebljivost. U nekim slučajevima, neophodne su čestice < 1 |jm, za lekove čija je rastvorljivost u vodi izuzetno mala.

Konvencijalne tehnike za pripremanje čestica lekovite suspstance iz rastvora imaju mnoge nedostatke. Kod prekristalizacije, sušenja zamrzavanjem i sprej sušenja (atomiziranja), neophodno je otparavanje rastvarača. U postupcima sušenja mogu da zaostanu male (rezidualne) količine rastvarača, a upotreba toplote da bi se pomoglo sušenje može da izazove termičko razgrađivanje lekovite supstance. Mehaničko mlevenje, radi smanjivanja veličine čestica, takođe može da izazove termičku degradaciju. Svi ti postupci mogu da dadu čestice različitih veličina. Poboljšani postupci za stvaranje čestica mikronske i sub-mikronske veličine, sa uskom raspodelom veličine čestica, primenom superkritičnih fluida (SCFs), kao što je CO2, već su obnarodovani (vidi na primer, U.S. Patent No. 5,833,891 i H.S. Tan i S. Borsadia, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2001, 11, 861-872). Postupci uključuju, ekstrakciju superkritičnim fluidom (Supercritical Fluid Extraction - SFE), brzu ekspanziju superkritičnih rastvora (Rapid Expansion of Supercritical Solutions - RESS), rekristalizaciju gasnim anti-rastvaračem (Gas AntiSolvent Recrvstallization - GAS), kao i superkritični fluidni anti-rastvarač

(Supercritical fluid Antisolvent - SAS).

Superkritičan fluid (SCF) je supstanca koja se nalazi iznad svoje kritične temperature i kritičnog pritiska (31 °C, 73.755 bar za C02). SCF, kao što je C02, u suštini je komprimovan fluid, velike difuzivnosti i velike gustine, na umerenoj temperaturi. On je relativno neškodljiv, jevtin i nereaktivan. SFE se često koristi za selektivno ekstrahovanje različitih jedinjenja. Posle ekstrakcije, smeša sa SCF ekspanduje u posudi za sakupljanje koja se drži na nižem pritisku. Zbog male rastvorljivosti koju ima gas pod malim pritiskom, jedinjenja se precipitiraju (talože) i sakupljaju u posudi. Gas pod malim pritiskom, koji ističe, ispušta se ili recikluje u postupak. Mnoštvo informacija0svojstvima SCF-postupaka može se naći u literaturi (McHugh, M. i Krukonis, V., Supercritical Fluid Extraction, Principles and Practice, 2. izd., Buttenvorth-Heinemann, Boston, 1993).

Suština svake tehnike stvaranja čestica korišćenjem SCF postupaka je u njihovoj sposobnosti da rastvore, ili da solubilizuju (učine rastvornim) neki poseban rastvarač ili supstancu. Iako se SFE postupak koristi za proizvodnju farmaceutskih prahova (Larson, K.A. et al., Biotechnologv Progress 2 (2), jun 1986, str. 73-82), on se obično koristi za selektivnu ekstrakciju SCF-rastvornih materijala iz sirovih supstrata, pri čemu veličina čestica ekstrahovanog materijala posle dekompri-movanja obično nije važna za postupak. Osobenost SFE postupka je u tome što on može da bude upotrebljen za ekstrahovanje željenih materijala, kao i nečistoća u bilo kojem fizičkom obliku: tečnom, čvrstom ili polučvrstom.

Princip, da materijal rastvoren u SCF može da bude precipitiran brzim smanjenjem pritiska, poznat je već više od jednog veka Q.B. Hannav i J. Hogarth, " On the solubilitv of solids in gases", Proceedings of the Roy. Soc. London, 29, 324-326, 1879). RESS postupak (U.S. Patent 4,582,731) koristi prednost tog svojstva SCF postupaka, da dovodi do kristalizacije željenih čvrstih supstanci, za koje su veličina čestica i eventualne druge fizičke i osnovne karakteristike od osnovnog značaja.

U RESS postupku, slično SFE postupku, rastvorena supstanca se unosi u posudu pod visokim pritiskom. Onda se SCF pumpa kroz posudu da bi rastvorio supstancu i stvorio rastvor supstance u SCF. Zatim se tečna smeša ekpanduje kroz diznu, u posudu koja se drži pod bitno manjum, sub-kritičnim pritiskom, gde sada fluid postaje gas male gustine. Zbog male sposobnosti rastvaranja koju ima gas pod malim pritiskom, supstanca se precipitira i sakuplja u posudi. Velika razlika pritisaka, na suprotnim stranama dizne, dovodi do toga da se ekspanzija odigrava ultrazvučnom brzinom i da supersaturacija (presićenost) brzo raste. Brza ekspanzija dovodi do brze promene gustine i sposobnosti tečnosti da rastvara, pa zbog toga do velikih brzina kristalizacije, a rezultat toga je stvaranje malih mikro- i nano-čestica odgovarajuće supstance. Gas koji ističe prolazi kroz mikro-filter, pa se zatim ispušta ili recikliše. Alternativni način za brzo smanjivanje sposobnosti SCF da rastvara, bez neke bitne promene pritiska, sastoji se u dovođenju SCF-rastvora u dodir sa nekim inertnim gasom, kao što je azot ili helijum, u kojem je rastvorena supstanca u suštini nerastvorna. Inertan gas može da se drži pod pritiskom sličnom onom koji ima SCF-rastvor. Inertni gas se brzo meša sa SCF, dovodeći do smanjenja njegove sposobnosti za rastvaranjem i do precipitiranja rastvorene supstance.

Za materijal čija je rastvorljivost mala u izabranom SCF-u, SCF može biti upotrebljen kao anti-rastvarač. GAS postupak (U.S. patent 5,360,478; U.S. patent 5,389,263) je prvi put prikazan na internacionalnom skupu Američkog instituta hemijskih inženjera (American Institute of Chemical Engineers; paper 48c, na AIChE Meeting, 29. nov. 1988), a kasnije od strane Gallagher-a, P.M. et al. (Chap 22, Supercritical Fluid Science and Technologv, ACS Svmposium Series, 406, Washington, DC, K.P. Johnston, J.M.L. Penninger, ed. ACS Publishing, 1989). U GAS postuku, SCF se koristi kao anti-rastvarač, radi dobijanja rastvorka (rastvorena supstanca) nerastvornog u SCF, od prethodno pripremljene šarže organskog rastvora rastvorka, dodavanjem SCF u rastvor. Dodavanje SCF-a izaziva povećavanje njegove koncentracije u rastvoru i ekspanziju rastvora. Precipitacija rastvorka se odigrava kada rastvor postane prezasićen.

Saržni GAS-postupak je ograničen u pogledu svoje pogodnosti (sposobnosti) za proizvođenje velikih količina materijala. U SAS-postupku, organski rastvor rastvorka se kontinualno dodaje u

SCF-anti-rastvarač koji protiče kontinualno. Organski rastvarač se brzo meša i rastvara u SCF-u, obrazujući homogenu smešu fluida pod visokim pritiskom. Pošto je rastvorak u suštini nerastvoran u SCF-u, a SCF i organski rastvarač se mešaju, to dovodi do precipitacije u posudi pod visokim pritiskom. Smeša SCF-organski rastvarač, prolazi kroz mikro-filter pa se onda ekspanduje u posudi pod malim pritiskom, gde se SCF odvaja od organskog rastvarača.

S obzirom na relativno nisku radnu temperaturu, SAS-postupak je pogodan za proizvodnju termolabilnih supstanci. Za razliku od drugih postupaka, kao što je konvencionalno sprej sušenje, gde je brzina uklanjanja rastvarača sa kapljica na površinama relativno mala i u velikoj meri zavisi od radne temperature (postupka), u ovom postupku ova brzina prvenstveno zavisi od gustine i brzine proticanja SCF-a. Oba parametra mogu lako da se regulišu u širokom opsegu, pri relativno niskoj temperaturi, radi regulisanja brzine kojom se uklanja rastvarač, u isto toliko širokom opsegu. Razvijeno je nekoliko varijanti SAS-postupka. Coenen at al. (U.S. Patent 4,828,702) prikazuju protivstrujni postupak, pri čemu se tečan rastvor čvrstog rastvorka sprejuje (rasprskava) u SCF-anti-rastvarač, kao što je C02, radi ponovnog dobijanja čvrstog materijala u obliku praha. Fisher i Muller (U.S. Patent 5,043,280) prikazuju postupak u kojem se tečan rastvor aktivne supstance rasprskava kao fina magla u rastvor materijala za nosač u SCF-u, radi proizvođenja sterilnih mikro-čestica aktivne supstance ugrađenih u materijal nosača. Yeo et al.

(Biotechnologv and Bioengineering, 1993, Vol. 41, str. 341) i Debenedetti (U.S.

Patent 6,063,910) takođe opisuju postupak u kojem se rastvor rasprskava kroz diznu, kao fina magla, u posudu pod visokim pritiskom koja sadrži SCF, radi dobijanja rastvorka u obliku finih prahova. Schmidt (U.S. Patent 5,707,634) prikazuje postupak u kojem se ne-sterilni rastvorak ponovo dobija iz rastvora koji je injektovan u posudu pod visokim pritiskom koja sadrži SCF-anti-rastvarač. Subramaniam et al. (U.S. Patent 5,833,891) opisuju postupak u kojem se koristi ultrazvučna dizna, da bi poboljšala atomiziranje mlaza (spreja) tečnog rastvora, koja pomaže stvaranje fino razdeljenih mikro- i nano-čestica aktivnog materijala.

SAS-postupak je takođe u literaturi prikazan kao ekstrakcioni sistemi sa aerosolnim rastvaračem ("Aerosol Solvent Extraction Svstems" - ASES), a jedna njegova varijacija je prikazana kao povećana disperzija pomoću SCF-a ("Solution-Enhanced Dispersion by SCFs" - SEDS). Videti Tan i S. Borsadia, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001,11, 861-872.

SEDS-postupak (U.S. Patenti 5,851,453 i 6,063,138) primenjuje upotrebu koak-sijalne ne-ultrazvučne dizne. Postižu se velike brzine transfera mase, sa velikim odnosom superkritične tečnosti prema rastvaraču, pa velike brzine SCF-a, olakšavaju atomiziranje rastvora.

Čestice proizvedene upotrebom SCF-a takođe se koriste za oblaganje supstrata. Subramaniam et al. (U.S. Patent 5,833,891) opisuju postupak u kojem se čestice izkristalisale iz tečnog rastvora upućuju u fluidizovani sloj sa česticama za jezgro (koje će predstavljati buduće jezgro), radi stvaranja obloge. U ovom postupku, SCF se koristi u dve svrhe, i za fluidiziranje čestica za jezgro i za izazivanje kristalizacije iz rastvora, supstance za oblaganje. Postupak može da se koristi na način sličan klasičnom Wurster postupku za oblaganje. Benoit et al. (U.S. Patent 6,087,003) opisuju šaržni postupak u kojem se, u posudi pod visokim pritiskom, aktivna supstanca meša sa SCF-om i materijalom za oblaganje rastvorenim u njemu. Temperatura SCF-a se onda postepeno snižava do tačke gde se on razdvaja na gasnu fazu i tečnu fazu u kojoj su čestice jezgra u suspenziji, a materijal za oblaganje u rastvoru. Kontinualno uklanjanje gasne faze dovodi do toga da koncentracija materijala za oblaganje u tečnoj fazi raste, a da se njegova rastvorljivost smanjuje. To na kraju dovodi do precipitacije materijala za oblaganje na aktivnom supstratu. Zbog moguće ograničene rastvorljivosti materijala za oblaganje u šarži SCF-a, postupak može da se ponovi korišćenjem prethodno unetog materijala za oblaganje, zaostalog (vezanog) na vratilu uređaja za mešanje. Smith (U.S. Patent 4,582,731) razmatra postupak u kojem se čestice, pripremljene RESS postupkom, usmeravaju na čvrstu površinu, kao što je staklo, kvarcno staklo i platina, za koju prijanjaju stvarajući film-oblogu.

Gore opisani postupci su projektovani da proizvode, ili obložene supstrate ili mikro-čestice ili mikro-kapsule neke posebne supstance. Premisa (pretpostavka) ovog pronalaska jeste, da se u farmaceutskoj industriji retko koriste fini prahovi leka, kao finalne čvrste formulacije, pošto sakupljanje, obrada, tečljivost i/ili komprimovanje prahova mikro- ili nano-čestica može da bude veoma teško rešivo (izazovno). Zbog toga se mikronizovani prah specifične lekovite supstance retko koristi bez dalje dorade. Ako se želi da se pripremi farmaceutska formulacija sa čvrstom lekovitom supstancom obično je potrebno da se pomešaju mikro- ili nano-čestice leka sa česticama supstance (i) za nosač(e). Takvi nosači, kao što je laktoza, mogu dobro da podnose obradu, dobre su tečljivosti i dobro podnose komprimovanje. Posle mešanja sa nosačem, u farmaceutskoj industriji se često primenjuje granulisanje, da bi se od finih prahova stvorile granule, bez prašine, koje slobodno teku i da bi se poboljšala uniformnost (ujednačenost) raspodele leka u proizvodu (Handbook of Pharmaceutical Granulation Technologv, Marcel Dekker, N.Y., Dilip, M.P. Editor, Vol 81, 1997). Postojeći postupci koji koriste SCF-e za proizvodnju finih prahova ne obraćaju pažnju na ta pitanja. U sledećem su data neka ograničenja postojećih postupaka: 1. Postojeći postupci ne obraćaju pažnju na teškoću u zadržavanju finih čestica posle njihovog stvaranja. Oni su projektovani za precipitiranje pojedinačnih malih mikro- i nano-čestica koje je obično teško zadržati u posudi u kojoj se stvaraju. Zadržavanje takvih čestica na filterima je teško i može dovesti do zapušavanja filtra i/ili smanjenja propustljivosti. 2. Postojeći postupci ne obraćaju pažnju na pitanja vezana za tendenciju finih prahova da se aglomerišu. U SAS-postupku, gde čestice brzo kristališu, vlažne čestice mogu da dođu u blizak dodir jedna sa drugom i da se sjedine (stope) ili aglomerišu. Slično tome, u RESS-postupku, polučvrste ili adhezivne čestice ne mogu da se proizvedu na zadovoljavajući način pošto bi se brzo aglomerisale. Bez obzira na fizičke karakteristike materijala, mikro- i nano-čestice materijala koje poseduju veliku površinku slobodnu energiju težiće da se aglomerišu i sjedine (stope), stvarajući velike čestice kada su u bliskom dodiru. Kada se obrađuju lekovite supstance, aglomerisanje može da poveća efektivnu veličinu čestice i da dovede do smanjenja brzine rastvaranja leka i bio-upotrebljivosti. Aglomerisanje izkristalisalog materijala ograničava njegovu efikasnost pri oblaganju malih čestica mikronske- i nanometarske-veličine. S obzirom na, zato je upotrebljivost postojećih postupaka ograničena. 3. Postojeće postupke koji su projektovani za oblaganje, čestica koje predstavljaju jezgro, sa precipitiranim finim prahovima, u fluidizacionom sloju, teško je kontrolisati. Takvi postupci ne obraćaju pažnju na zadržavanje finih čestica ili na mogućnost oblaganja finim prahom, što je očigledno teško fluidizovati. Uređaji sa fluidizacionim slojem zahtevaju specijalnu opremu i kontrole pa nisu pogodni za upotrebu sa SCF-ima. Svrha fluidizovanja čestica za jezgro jeste da se one supsnduju tako da mogu da budu obložene i osušene, prvenstveno pre dolaska u dodir sa drugom česticom za jezgro, čime se minimizuje aglomeracija. Oblaganje čestica za jezgro putem ovog postupka može da se postigne sa mnogim prahovima, ali obično može da zahteva mnogo za regulisanje postupka. Specijalizovana oprema za fluidizaciju obično ne omogućuje (dozvoljava) mešanje ali omogućuje pažljivo regulisanu razliku pritisaka u posudi, radi postizanja fluidizacije čestica, uniformnu raspodelu fluidizacionog gasa, upravljanje ekspanzijom fluidizacionog sloja i sakupljanje finog praha. Kritična je površinska brzina suspendacionog fluida; isuviše velika brzina dovešće do toga da čestice za jezgro budu povučene u filter;

isuviše mala brzina može da dovede do nepotpune ekspanzije/fluidizacije, fluidizacionog sloja. Pošto se precipitacija i sušenje odigravaju veoma brzo u radu sa SCF-om, kapljice mogu da budu osušene pre dodira sa česticama za jezgro, pa veoma mali kristali koji nastaju mogu lako da budu odneti u suspenzacioni fluid. Zbog toga, precipitacija i adhezija, za čestice za jezgro, mogu da se ne odigravaju kordinirano, pa neke precipitirane čestice mogu da budu izdvojene iz sloja koji sadrži čestice za jezgro. Ekspanzija i fluidizacija sloja praha takođe zahteva veći reakcioni sud (reaktor), a glavni problem je sa uređajem za visoki pritisak. Neki prahovi mogu teže da budu fluidizovani zbog enormnog broja mogućih interakcija čestice sa česticom, i promena u svojstvima sloja za fluidizovanje, kao što je raspodela veličine čestica, pošto se jedne čestice stvaraju, a druge su već obložene. Cestice za jezgro manje od 10 |am često stvaraju nestabilan fluidizacioni sloj. Male čestice mogu da deluju kao da su vlažne, stvarajući aglomerate ili fisure što može da dovede do nagle pojave mlaza (šikljanja). Takve teškoće u radu bar su delimično odgovorne što je upotreba postupka sa fluidizacionim slojem ogrničena u farmaceutskoj proizvodnji. Tehnička literatura daje puni uvid u probleme vezane za rad sa malim česticama, u fluidizacionom sloju.

Nezgode RESS, GAS i SAS postupaka su u zadržavanju, sakupljanju i radu sa finim prahovima mikro- i nano-čestica. Filteri upotrebljeni u tim postupcima obično nisu u stanju da efikasno zadrže stvorene mikro- i nano-čestice. Kada su pore filtra dovoljno male da zadrže takve čestice, filter može brzo da bude zapušen česticama. To može ozbiljno da smanji proricanje kroz kristalizacionu posudu, a česti prekidi radi čišćenja ili zamene filtera mogu da postanu neophodni. U RESS postupku, otpor proticanju dovodi do znatnog povećanja pritiska u posudi i opadanja pritiska kroz diznu. U jednom trenutku opadanje pritiska potpuno prestaje i postupak treba da bude zaustavljen. U SAS postupku, otpor proticanju može takođe da dovede do toga da pritisak u posudi neprestano raste tokom postupka. Čak i ako mikro-čestice mogu da se zadrže pomoću uređaja kao što su cikloni, oni predstavljaju teškoće pri radu. Karakteristike tečljivosti prahova koji sadrže mikro- i/ili nano-čestice obično su slabe. Zbog toga su takvi prahovi teški za pražnjenje (vađenje iz) reaktora i upotrebu u daljim tokovima postupaka. Dalja dorada, kao što je mešanje sa materijalom za nosač i granulisanje mogu još da budu neophodni, pre inkorporisanja u formulaciju. Prahovi sa slabim karakteristikama tečljivosti teško se inkorporiraju u noseći materijal i obično zahtevaju specijalne postupke ili tehnike mešanja, da bi se dobila uniformna smeša. Rad sa finim prahovima je takođe težak pošto oni stvaraju prašinu. Neophodna je specijalna radna zaštita, a vrlo specifični postupci su neophodni kada se radi o jakim lekovima ili toksinima.

KRATAK PRIKAZ PRONALASKA

Ovaj se pronalazak generalno odnosi na postupak za precipitaciju čestica rastvorka, zadržavanje i dispergovanje u materijalu za nosač, uzimajući u obzir prednost jedinstvenih svojstava komprimovanih gasnih (npr. superkritičnih) fluida da precipitiraju čestice rastvorka iz rastvora, uz efikasno zadržavanje i dispergovanje precipitiranih čestica u materijalu za nosač, koji ima dobra svojstva tečljivosti i dalje prerade. Rastvorak može da bude precipitiran, ili iz tečnog rastvarača, ili iz rastvora komprimovanog gasnog fluida. Kao što je ovde opisano, ovaj postupak ima široku primenljivost u farmaceutskoj industriji.

Uglavnom, postupak na osnovu ovog pronalaska obuhvata:

(a) (1) rastvaranje čvrstog ili polučvrstog materijala u komprimovanom gasnom fluidu, pri čemu se stvara rastvor koji se sastoji od gasnog fluidnog rastvarača, i rastvorene supstance (rastvorka) od čvrstog ili polučvrstog materijala

ili

(a) (2) rastvaranje čvrstog ili polučvrstog materijala u tečnom rastvaraču, pri čemu nastaje rastvor koji sadrži tečan rastvarač i rastvorenu supstancu od čvrstog ili polučvrstog materijala; (b) (l) precipitiranje čestica od čvrstog ili polučvrstog materijala iz rastvora gasnog fluida, pripremljenog u stupnju (a)(l), uvođenjem rastvora u prostor nižeg pritiska ili u prostor koji sadrži neki inertan gas

ili

(b) (2) precipitiranje čestica od čvrstog ili polučvrstog materijala iz tečnog rastvora, pripremljenog u stupnju (a) (2), uvođenjem rastvora, ili: (1) u prostor koji sadrži komprimovan gasni fluid, u kojem je navedeni tečan rastvarač u suštini rastvoran, ali je navedeni čvrst ili polučvrst materijal u suštini nerastvoran, ili (2) u prostor u koji se navedeni komprimovan gasni fluid zatim uvodi da bi izazvao solubilizovanje tečnog rastvarača u komprimovanom gasnom fluidu i precipitaciju čestica čvrstog ili polučvrstog materijala; (c) usmeravanje uvedenog rastvora i nastalih precipitiranih čestica,

proizvedenih u stupnju (b)(l) ili (b)(2), na ili u, mešani sloj materijala za nosač; i

(d) zadržavanje i dispergovanje bar nešto od precipitiranih čestica u materijalu za nosač, radi stvaranja, smeše čestica čvrstog ili polučvrstog materijala i materijala za nosač, granulacije čestica od čvrstog ili polučvrstog

materijala sa materijalom za nosač, delimičnog ili potpunog oblaganja materijala za nosač sa česticama čvrstog ili polučvrstog materijala, ili njihovih smeša.

Ovaj postupak se može primeniti za precipitaciju (ili kristalizaciju) mnoštva različitih čvrstih i polučvrstih materijala, npr. fiziološki aktivnih materijala, materijala za inkapslovanje, materijala koji štite od vlage, materijala koji štite od svetlosti, materijala koji štite od gasa, materijala koji su difiziona membrana, i materijala koji poboljšavaju rastvaranje ili dispergovanje, i njihovo zadržavanje i dispergovanje, korišćenjem mnoštva različitih materijala za nosač, npr. farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvanasa ili ekscipijenata, ili fiziološki aktivnih materijala, ili njihovih sneša. Ovaj postupak ima naročito prednost za precipitaciju, zadržavanje i dispergovanje mikro- i nano-čestica, čvrstog ili polučvrstog materijala na materijalu za nosač.

Mešavine (blend-ovi), granulati i delimično ili potpuno obloženi noseći materijali, ili njihove smeše, pripremljeni prema postupcima na osnovu ovog pronalaska, naročito su pogodni za farmaceutsku proizvodnju različitih farmaceutskih formulacija i oblika za doziranje, kao što su tablete i kapsule. Noseći materijal sa dobrim karakteristikama tečljivosti obično se koristi u formulaciji većine čvrstih oblika za doziranje. Zbog toga, njegovo prisustvo u smeši sa lekom predstavlja prednost. Uniformnost smeše može da se postigne čak i kada je količina leka vrlo mala, pošto se prah leka ne priprema odvojeno od ekscipijenata pa može da se adheziono veže za čestice ekscipijenta u toku proizvodnje.

Ostale prednosti postupka prema pronalasku obuhvataju sledeće:

1. Ako količina nanetog leka u nosećem materijalu (nosaču) nije suviše velika, raspodela veličine čestica dobijenog praha može biti bliska onoj koju ima sam noseći materijal, pre izvođenja postupka. Karakteristike tečljivosti pripremljenog praha zbog toga mogu biti isto toliko dobre kao i one kod samog nosača. To smanjuje teškoće pri pražnjenju (reaktora) i obradi praha u daljem procesu. 2. Nosač može da bude obložen sa lekovitom supstancom, pa zatim obložen sa materijalom za inkapslovanje. Postupak može da se ponovi da bi se povećala količina nanetog leka, poželjno je bez izazivanja bitne aglomeracije između čestica leka.

Obloge mogu takođe da budu takve vrste da predstavljaju barijere za vlagu, svetlost ili gas, kod lekova koji su hemijski osetljivi prema vlazi ili kiseoniku, ili su foto-osetljivi. Obloge mogu takođe da budu takve vrste da služe kao difuzione barijere koje regulišu oslobađanje lekovite supstance iz supstrata ili kao poboljšivači rastvaranja ili rastvorljivosti. 3. Pronalazak nije ograničen na prahove. On može da bude korišćen, na primer, za pripremanje smeše kristalnih mikro- i nano-čestica sa materijalom veće veličine čestica ili za oblaganje granula, peleta, čokoladnih tableta, tableta, kapsula ili drugog mešanog materijala. Postupka takođe može da se upotrebi za pravljenje granula od čestica, čvrstog ili polučvrstog materijala, sa materijalom za nosač.

Pronalazak može biti korišćen na različite načine, uključujući sledeće, ali bez ograničavanja na to: 1. Proizvodnja uniformne mešavine pojedinačnih ili slabo slepljenih (adheriranih) mikro- i nano-čestica leka i materijala za nosač. 2. Proizvodnja uniformne mešavine pojedinačnih ili slabo slepljenih (adheriranih) čestica nosača i lekovitog materijala. 3. Proizvodnja granulata mikro- i nano-čestica leka sa nosećim materijalom. Vezivo, kao što je polivinil pirolidon (PVP) može biti prisutno, bilo u smeši sa lekovitom supstancom, u rastvoru tečnog ili gasnog fluida, bilo u smeši sa slojem sprašenog nosača. 4. Oblaganje lekovite supstance sa materijalom za oblaganje. Obloge takođe mogu da budu takve vrste koja predstavlja barijere za vlagu, svetlost ili gas, za lekove koji su hemijski osetljivi na vodu ili kiseonik ili su foto-osetljivi. Obloge mogu takođe da budu takve vrste da služe kao difuzione barijere koje regulišu oslobađanje lekovite supstance iz supstrata ili poboljšavaju njeno oslobađanje. 5. Oblaganje nosača sa lekovitom supstancom, pa zatim oblaganje sa inkapslovanim materijalom. Postupak može da se ponovi da bi se povećala količina nanetog leka, poželjno je bez izazivanja bitne aglomeracije između čestica leka.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 sadrži uprošćen dijagram kretanja materijala, prikazujući dva specifična rešenja za ovaj pronalazak, "Postupke 1 i 2".

Slika 2 je snimak pomoću svetlosnog mikroskopa, polistiren-divinil-benzenskog mikro-zmca izloženog superkritičnom CO2, na 50 °C i 68,93 bar.

Slika 3 je snimak pomoću svetlosnog mikroskopa, polistiren-divinil-benzenskog mikro-zrnca na koji je prekristalisana lekovita supstanca naneta korišćenjem postupka na osnovu ovog pronalaska, pri čemu je lekovita supstanca prekristalisana iz rastvora u superkritičnom CO2.

Slika 4 prikazuje svetio osvetljeno polje (volfram) sa grupom čestica laktoze na koje je prekristalisana lekovita supstanca naneta primenom postupka, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu je lekovita supstanca prekristalisana iz rastvora u superkritičnom CO2.

Slika 5 prikazuje pod UV osvetljenjem (lampa sa živom pod visokim pritiskom) grupu čestica laktoze na koje je prekristalisana lekovita supstanca naneta primenom postupka, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu je lekovita supstanca prekristalisana iz rastvora u superkritičnom C02.

Slika 6 daje grafički prikaz promene rastvaranja smeše lek-laktoza, dobijene nanošenjem lekovite supstance primenom postupka, na osnovu ovog pronalaska, sa superkritičnim CO2, upoređenu sa promenom rastvaranja smeše lek-laktoza, dobijene konvencijalnim fizičkim mešanjem leka i laktoze.

Slike 7A do 7C prikazuju SEM (skaning elektronski mikroskop) fotomikrografije ekscipijenta laktoze, pre tretiranja u skladu sa pronalaskom. SI. 7A je pri 40x uveličanju; si. 7B je pri 200x uveličanju; a si. 7C je pri 5,000x uveličanju.

Slike 8A do 8C prikazuju SEM fotomikrografije rastvorenog leka, precipitiranog obradom rastvora bez upotrebe materijala za nosač i bez mešanja. SI. 8A je pri 40x uveličanju; sl. 8B je pri 200x uveličanju; a si. 8C je pri 5,000x uveličanju.

Slike 9A do 9C prikazuju SEM fotomikrografije smeše lek/laktoza, dobijene primenom postupka na osnovu pronalaska, pri čemu je lekovita supstanca precipitirana iz sprejovanog organskog rastvora, pa blendovana (umešivana) u, i/ili oblagana na, laktozu. U tom primeru, organski rastvor je sprejovan kroz diznu sa rastojanja od oko 25,4 mm iznad sloja laktoznog praha. SI. 9A je pri 40x uveličanju; sl. 9B je pri 500x uveličanju; a sl. 9C je pri 5,000x uveličanju.

Slike 10A do 10C prikazuju SEM fotomikrografije smeše lek/laktoza, dobijene primenom postupka na osnovu pronalaska, pri čemu je lekovita supstanca precipitirana iz ne-sprejovanog organskog rastvora, posle uvođenja komprimovanog ugljendioksida, pa je blendovana u, i/ili oblagana na, laktozu. Sl. 10A je pri 40x uveličanju; sl. 10B je pri 200x uveličanju; a sl. 10C je pri 5,000x uveličanju.

Slika 11 prikazuje fotomikrografiju laktoze pre obrade u skladu sa pronalaskom.

Slike 12 do 15 jesu SEM fotomikrografije smeše lek/vezivo/laktoza, dobijene primenom postupka na osnovu ovog pronalaska, pri čemu su lekovita supstanca i lek precipitirani sprejovanjem organskog rastvora, pa blendovani u, i/ili oblagani na, laktozu. U tom primeru, organski rastvor je sprejovan brzinom od 1.5 ml/min, kroz diznu postavljenu 25,4 mm iznad sloja praha laktoze, a mešanje je bilo 1000 o/min. Sl. 12 je pri 40x uveličanju; sl. 13 je pri 500x uveličanju; sl. 14 je pri 2,000x uveličanju; a sl. 15 je pri 5,000x uveličanju.

Slike 16 je SEM fotomikrografija smeše lek/vezivo/laktoza, dobijene primenom postupka na osnovu ovog pronalaska, pri čemu su lekovita supstanca i lek precipitirani sprejovanjem organskog rastvora, pa blendovani u, i/ili oblagani na, laktozu. U tom primeru, organski rastvor je sprejovan brzinom od 3 ml/min, kroz diznu postavljenu 25,4 mm iznad sloja praha laktoze, a mešanje je bilo 1000 o/min. Sl. 16 je pri 5,000x uveličanju.

Slike 17 do 19 jesu SEM fotomikrografije smeše lek/vezivo/laktoza, dobijene primenom postupka na osnovu ovog pronalaska, pri čemu su lekovita supstanca i lek precipitirani sprejovanjem organskog rastvora, pa blendovani u, i/ili oblagani na, laktozu. U tom primeru, organski rastvor je sprejovan brzinom od 5 ml/min, kroz diznu postavljenu 25,4 mm iznad sloja praha laktoze, a mešanje je bilo 300 o/min. Sl. 17 je pri 500x uveličanju; sl. 18 je pri 5,000x uveličanju; a sl. 19 je pri 10,000x uveličanju.

Slika 20 je grafički prikaz promena rastvorljivosti tableta, pripremljenih korišćenjem smeše lek-laktoza, dobijene na osnovu postupka prema ovom pronalasku, upoređen sa tabletama dobijenim konvencionalnim postukom, u nultom vremenu i posle 12 nedelja, pod standardnim uslovima lagerovanja, na 40 °C i 75% relativne vlažnosti.

Slika 21 je grafički prikaz promena rastvorljivosti tableta, pripremljenih korišćenjem smeše lek-laktoza, dobijene na osnovu postupka prema ovom pronalasku, primenom tri različite brzine nanošenja leka (tj. tri različite brzine rastvora sprejovanja leka).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Svi izrazi (nazivi) kako su korišćeni u ovoj prijavi, ukoliko nije drukčije izloženo, treba da se shvate prema svom uobičajenom značenju poznatom u struci. Druge specifičnije definicije za izvesne nazive, kako su korišćene u ovoj prijavi, navedne su u daljem tekstu: Pod izrazom "oko", u odnosu na navedenu vrednost, označava se ± 20% navedene vrednosti, prvenstveno ± 10%, povoljnije je ± 5%, a još povoljnije je ± 1%. Kada je izraz "oko" upotrebljen u vezi sa opsegom vrednosti, izraz "oko" treba da odredi svaku navedenu krajnju tačku opsega. Na primer, navod "oko 0.8 do 1.6 Tc" jednak je navodu "oko 0.8 do oko 1.6 Tc".

Pod nazivom "blend" označava se uniformna ili ne-uniformna smeša.

Pod nazivom "komprimovan gasni fluid", ili "superkritičan fluid", označava se (1) fluid ili smeša fluida koja je gasovita pod atmosferskim uslovima i koja ima umerenu kritičnu temperaturu (tj. < 200 °C), ili (2) fluid koji je prethodno korišćen kao superkritičan fluid. Primeri gasnih fluida uključuju ugljendioksid, diazotoksid (azotoksidul), trifluorometan, etan, etilen, propan, sumporheksafluorid, propilen, butan, izobutan, pentan, i njihove smeše. Ukoliko nije izričito rečeno, temperatura i pritisak gasnog ili superkritičnog fluida može biti bilo gde u blizini kritične pa do superkritične oblasti, npr. u opsegu od oko 0.8 -1.6 Tc, i oko 0.8 -15 Pc, pri čemu su Tci Pc, odgovarajuća kritična temperatura u K i kritičan pritisak fluida.

Pod nazivom "mikro-čestice" označavaju se čestice sa prosečanim dijametrom čestice u opsegu od oko 1 do 500 |am, prvenstveno u opsegu oko 1 do 10 um.

Pod nazivom "nano-čestice" označavaju se čestice sa prosečanim dijametrom čestice u opsegu od oko 0.001 do 1 um, prvenstveno u opsegu oko 0.05 do 0.5 |am. Pod nazivom "mešoviti sloj", u vezi sa materijalom za nosač, označava se ne-flui-dizovana smeša materijala za nosač, u otsustvu ili prisustvu precipitiranih čestica, čvrstog ili polučvrstog materijala. Mešoviti sloj materijala za nosač može da se pripremi, na primer, mešanjem ili drmusanjem (protresanjem) materijala za nosač u otsustvu ili prisustvu precipitiranih čestica čvrstog ili polučvrstog materijala.

Pod nazivom "ne-fluidizovan", u vezi sa materijalom za nosač, označava se da materijal za nosač u mešovitom sloju nije u gasom suspendovanom fluidizovanom stanju. Na primer, jednostavno mešanje ili drmusanje materijala za nosač u sloju, za vreme postupka, na osnovu ovog pronalaska, može da ima efekat ekspandovanja bar dela sloja materijala za nosač, ali to nije gasom suspendovana fluidizacija materijala za nosač.

Nazivi "precipitacija" ili "precipitiranje" označavaju proces obrazovanja kristalnih ili amorfnih čestica rastvorka, ili njihovih smeša, izvan rastvora. Prema tome, ovi nazivi treba da obuhvate, u kontekstu ovog pronalaska, pojam kristalizacije rastvorka (rastvorene supstance) izvan rastvora. Kada je smeša rastvoraka (npr. čvrstih ili polučvrstih materijala) rastvorena u rastvoru, pojam "precipitacija" ili "precipitiranje" čestica materijala, u kontekstu ovog pronalaska, obuhvata mogućnost da se ne svi od rastvoraka precipitiraju i/ili da rastvorak može da se precipitira samo delimično iz rastvora. Prema tome, precipitacioni proces prema ovom pronalasku može da se upotrebi za razdvajanje izvesnih čvrstih ili polučvrstih materijala.

Pod nazivim "RESS" označava se postupak u kojem se čestice rastvorka precipitiraju iz rastvora gasnog fluida, ili ekspandovanjem rastvora do oblasti nižeg pritiska, ili dovođenjem rastvora u dodir sa nekim inertnim gasom pod istim pritiskom pod kojim je gasni fluid, ili pod nižim pritiskom.

Pod nazivom "polučvrst" označava se čvrst materijal koji ima bar neku od fizičkih karakteristika tipičnu za tečnost. Primeri polučvrstih materijala uključuju: gelove, viskozne tečnosti, ulja, tenzide, polimere, voskove i masne kiseline.

Pod nazivom "polučvrst materijal" označavaju se jedna ili više supstanci koje su polučvrste pod ambijentnim ili procesnim uslovima. Prema tome, upotreba naziva "neki polučvrst materijal" treba da obuhvati mogućnost da je polučvrsti materijal smeša različitih polučvrstih materijala.

Pod nazivom "čvrst materijal" označavaju se jedna ili više supstanci koje su čvrste pod ambijentnim ili procesnim uslovima. Prema tome, upotreba naziva "neki čvrst materijal" treba da obuhvati mogućnost daje čvrst materijal smeša različitih čvrstih materijala.

Pod izrazom "procesni uslovi" označavaju se specifični uslovi pod kojim se odvija proces, prema ovom pronalasku.

Pod izrazom "suštinski rastvorno", npr., u vezi sa rastvorljivošću tečnog rastvarača u gasnom fluidu, označava se da pod odabranim procesnim uslovima tečan rastvarač može potpuno da bude rastvoren u gasnom fluidu, izuzev zaostale nečistoće u tečnom rastvaraču, koja može da bude prisutna na česticama materijala za nosač. Kvantitativno, poželjno je da se bar oko 95%, a poželjnije je bar oko 99% tečnog rastvarača rastvara u gasnom fluidu.

Pod izrazom"suštinski nerastvorno", npr., u vezi sa rastvorljivošću čvrstog ili polučvrstog materijala u gasnom fluidu, u "Postupku 2", označava se da pod odabranim procesnim uslovima, čvrst ili polučvrst materijal treba da bude rastvoran ne više od oko 50% mas.%, poželjno je ne više od oko 25 mas.%, a povoljnije je, ne više od oko 5 mas.%, u gasnom fluidu. Poželjno je da je pod odabranim procesnim uslovima čvrst ili polučvrst materijal potpuno nerastvoran u gasnom fluidu

Pod izrazom "Postupak 1", označava se postupak, na osnovu ovog pronalaska, koji se odigrava preko stupnjeva (a) (1) i (b) (1), prethodno ovde opisanih, pri čemu se čvrst ili polučvrst materijal precipitira iz rastvora u gasnom fluidu.

Pod izrazom "Postupak 2", označava se postupak, na osnovu ovog pronalaska, koji se odigrava preko stupnjeva (a) (2) i (b)(2), prethodno ovde opisanih, pri čemu se čvrst ili polučvrst materijal precipitira iz tečnog rastvora.

Prema jednom od rešenja na osnovu ovog pronalaska, koje ima prednost, superkritičan ili organski rastvor se uvodi, kao sprej ili mlaz, direktno u mešani sloj materijala za nosač, npr., lekovita supstanca ili materijal za nosač, kao laktoza, škrob ili dikalcijum-fosfat. Otvor koji stvara sprej ili mlaz postavljen je u, ili uz san sloj čestica nosača, tako da brzo dolazi u dodir sa česticama nosača. Mada nije neophodno, mehaničko mešanje materijala za nosač je poželjno pošto ono omogućuje spreju da kontinualno dolazi u dodir sa različitim česticama nosača, čime se uniformno raspoređuje precipitirani rastvorak kroz mešani prah i minimizira kontakt između čestica rastvorka. Mehaničko mešanje takođe izaziva smicanje čestica, što pomaže rasprostiranju kapljica spreja ili stvorenih čestica preko površine materijala za nosač.

Prema jednom drugom od rešenja, na osnovu ovog pronalaska, koje ima prednost, u kojem se materijal rastvorka precipitira iz tečnog rastvora (ovde prikazan kao "Postupak 2"), materijal za nosač se mehanički meša za vreme procesa. Aglomeracija može da se umanji mehaničkim mešanjem i mešanjem sa materijalom za nosač što izaziva izvesno smicanje koje služi za dezaglomerisanje čestica i dovodi do veće brzine transfera mase tečnog rastvarača na fluidnu fazu, što smanjuje vreme dodira između vlažnih čestica. Podnosioci ove prijave su neočekivano pronašli da prahovi materijala za nosač koji dobro teku, sa kojima se lako manipuliše i koji se dobro komprimuju, mogu da se iskoriste za zadržavanje (hvatanje) precipitiranog materijala rastvorka (npr. prekristalisanog), korišćenjem SCF-a radi proizvođenja prahova sa ujednačeno dobrim svojstvima. Sposobnost materijala za nosač, da zadrži prekristalisani materijal može da savlada većinu teškoća u radu sa SCF-om. Pošto su čestice nosača u mešanom sloju vrlo bliske jedne drugima, smatra se da se precipitacija odigrava blisko uz, ili na, četkama nosača; verovatnoća da precipitirane mikro- i nano-čestice prijanjaju (adheriraju) uz čestice nosača je poboljšana, a smanjena je verovatnoća da međusobno prijanjaju druge slične čestice; prekristalisane čestice brzo reaguju sa česticama nosača i ne bivaju dalje odnošene pri kontinualnom proticanju SCF-a koji bi povukao tako male čestice. To dovodi do velikog iskorišćenja leka. Zbog toga nosač može da deluje kao medijum za adheziju prekristalisanih čestica, kao medijum za izdvajanje (filtriranje) prekristalisanih čestica iz fluidne smeše i kao medijum za dispergovanje prekristalisanih čestica. Veliki učinak se takođe postiže pošto se izbegava potreba za filtrom koji umanjuje protok, jer se većina finih mikro- i nano-čestica zadržava na materijalu za čestice. Druga posebna prednost postupka, na osnovu ovog pronalaska, jeste što za obradu može da se upotrebi, ili čvrst ili polučvrst rastvoreni materijal, iz ili tečnih ili superkritičnih rastvora. Cestice čvrstog ili polučvrstog rastvorka brzo se disperguju u materijalu za nosač, jer se stvaraju uz minimiziranje njihove aglomeracije sa česticama sličnim rastvorku. Treba naglasiti, da iako mehaničko mešanje dovodi do smicanja što olakšava distribuciju i dezaglomeraciju rastvorka, aglomeracija takođe može da bude povećana, ako se želi, regulisanjem procesnih parametara, kao što je brzina dodavanja rastvora sa vezivom u komprimovani gasni fluid. Prema tome, postupak može da se upotrebi da bi došlo do adhezije prekristalisanih čestica za čestice nosača, granulisanja takvih čestica, ili poboljšavanja njihove tečljivosti.

I. Postupak 1

Stupnjevi (a) (1) i (b) (1) ovog postupka, na osnovu pronalaska, analogni su RESS postupku precipitiranja, iz komprimovanog gasnog fluida, materijala rastvornog u gasnom fluidu (npr. SCF), putem uvođenja rastvora u prostor nižeg pritiska ili u prostor koji sadrži neki inertan gas. Takvi postupci su opisani, na primer, u sledećim U.S. patentima, od kojih je svaki uključen u ovaj, njegovim navođenjem u celini: U.S. 4,582,731 i U.S. 4,734,451. Na osnovu RESS postupka poznatog na osnovu stanja tehnike, stručnjak može lako da adaptira i upotrebi RESS postupak za izvođenje ovog pronalaska.

Uglavnom, neki od konvencionalnih uslova (tj. temperatura, pritisak, posude za precipitaciju, varijante dizni itd.) koji se obično primenjuju u struci, za RESS postupak, mogu da se upotrebe u stupnjevima (a)(l) i (b)(l), na osnovu ovog pronalaska. Ove uslove za vođenje postupka, razume se da tehnički stručnjak može da prilagodi u širokim opsezima, radi dobijanja željene optimalne performanse za postupak prema pronalasku. Sledeći uslovi imaju prednost: temperatura rastvora u komprimovanom gasnom fluidu poželjno je da je veća od Tcgasnog fluida, a poželjnije je daje u opsegu od oko 1 do I. 6 x Tc; pritisak rastvora u komprimovanom gasnom fluidu poželjno je da je veći od Pc, a poželjnije je da je u opsegu od oko 1 do 15 x Pc; pritisak i temperatura u posudi ili prostoru u kojoj se sakupljaju čestice, prvenstveno je ambijentna ili bliska ambijentnim uslovima. Gasni fluid, poželjno je da je C02, diazotoksid, etan, etilen ili propan, a poželjnije je C02. Ako se želi, gasni fluidi mogu da budu reciklovani u proces.

Prema jednom rešenju, na osnovu ovog pronalaska, koje ima prednost, rastvor rastvorka u komprimovan gasnom fluidu ekspanduje se na, ili u, mešani sloj čestica nosača, u posudi za sakupljanje koja se drži na nižem pritisku. Gasni fluid ulazi u posudu sa mesta u sloju nosača, ili nešto malo iznad gornje površine, ili sa mesta ispod sloja sa česticama nosača, a izlazi iz posude kroz alternativni otvor na dnu, sa strane ili na vrhu posude. Gasni fluid prvenstveno ulazi u posudu sa mesta nešto malo iznad gornje površine sloja sa česticama nosača i izlazi kroz otvor na dnu posude. To treba da pomogne da se osigura da precipitirane čestice dođu u intimni dodir sa česticama nosača pre izlaska čestica iz posude za sakupljanje. Sloj čestica nosača prvenstveno se meša primenom jednog ili više uređaja za rotaciono mešanje. Mogu se koristiti brzine u opsegu od 0 do 5,000 o/min, prvenstveno 50 do 3,000 o/min.

II. Postupak 2

Stupnjevi (a) (2) i (b)(2), postupka na osnovu pronalaska, slični su SAS i GAS postupcima precipitiranja materijala nerastvornih u gasnom fluidu, iz rastvora materijala u tečnom rastvaraču (npr. neki organski rastvarač ili smeša organskog rastvarača i vode), ili putem uvođenja rastvora u prostor koji sadrži komprimovan gasni fluid, u kojem je pomenuti tečni rastvarač rastvoran, ali je rastvoreni rastvorak u suštini nerastvoran, ili uvođenjem rastvora u prostor u koji se zatim dodaje komprimovani gasni fluid da bi izazvao precipitaciju materijala koji je nerastvoran u gasnom fluidu. Takvi postupci, uključujući njihove varijacije, GAS, SAS, ASES i SEDS, opisani su, na primer, u sledećim U.S. patentima, od kojih je svaki ovde uključen u celini, kao referenca: U.S. 5,360,478; U.S. 5,389,263; U.S. 4,828,702; U.S. 5,833,891; U.S. 5,874,029; U.S. 5,707,634; U.S. 6,063,910;

U.S. 5,851,453; U.S. 6,063,138; U.S. 5,795,594; U.S. 5,770,559 i U.S. 5,803,966. Na osnovu SAS postupaka, poznatih prema stanju tehnike, onaj ko je stručan može lako da prilagodi i upotrebi SAS postupak, za izvođenje postupka prema ovom pronalasku.

Uglavnom, kada se primenjuje "Postupak 2", prema pronalasku, uvođenjem rastvora u posudu koja sadrži komprimovan gasni fluid neki od konvencionalnih uslova (tj. temperatura, pritisak, brzine proticanja fluida, posude za precipitaciju, varijante dizni itd.) koji se obično primenjuju u struci, za SAS postupak, mogu da se upotrebe u stupnjevima (a) (2) i (b)(2), na osnovu ovog pronalaska. Kada se primenjuje "Postupak 2", na osnovu pronalaska, uvođenjem rastvora u posudu pa zatim dodavanjem komprimovanog gasnog fluida u posudu, svaki od konvencionalnih uslova (tj. temperatura, pritisak, brzina proticanja fluida, posude za precipitaciju, varijante dizni itd.), koji se obično koriste u struci, za GAS postupak, može biti primenjen u stupnjevima (a) (2) i (b)(2), postupka prema ovom pronalasku. Ove uslove rada razume se da tehnički stručnjak može da podesi u širokim opsezima, radi dobijanja željene optimalne performanse u postupku na osnovu pronalaska.

Uslovi rada koji imaju prednost jesu sledeći: temperatura u precipitacionoj posudi poželjno je da je veća od kritične temperature gasnog fluida, a poželjnije je u opsegu od oko 1 do 1.6 x Tc, poželjno je da je pritisak u precipitacionoj posudi veći od kritičnog pritiska gasnog fluida, a poželjnije je da je u opsegu od oko 1 do 15 x Pc. Odnos brzine proticanja tečnog rastvora prema brzini proticanja gasnog fluida, poželjno je da je u opsegu od oko 0.001 do 0.1, a poželjnije je u opsegu od oko 0.01 do 0.05. Pritisak, temperatura, brzina proticanja gasnog fluida i brzina proticanja tečnog rastvora, poželjno bi bilo da su takve da fluidna smeša u precipitacionoj posudu bude homogena. Sloj čestica nosača prvenstveno se meša korišćenjem jednog ili više uređaja za rotaciono mešanje. Prednost imaju brzine u opsegu od 50 do 3,000 o/min.

Dizna, kroz koju tečan rastvor može da se uvodi u precipitacionu posudu, može biti, na primer, dizna za običnim otvorom, kapilarna dizna, ultrazvučna dizna ili koaksijalna dizna, npr. vrste koja se koristi u SEDS postupku, kao što je prethodno izloženo. Tečan rastvor može alternanativno da se uvodi uobičajenim putem proticanja ili kroz otvor kojim ne može da se vrši sprej atomizacija. Prema jednom od rešenja, rastvor može da se doda vrlo brzo ili pomešan sa materijalom za nosač pre zatvaranja posude, komprimovanja (povećavanja pritiska) i početka proticanja gasnog fluida.

Komprimovani gasni fluid se prvenstveno pumpa u posudu, iznad gornje površine sloja praha nosača kada miruje. Tečan rastvor se prvenstveno uvodi u posudu sa nivoa ispod, ili sasvim neznatno iznad, gornje površine sloja praha nosača koji miruje. Pošto se tečnost nanosi kao sprej direktno na, ili u, sloj praha, smatra se da bar nešto malo stvaranja čestica može da izazove SCF rastvarača, iz kapljica rastvora na česticama nosača. Naročito, kapljice tečnog rastvora mogu da dođu u dodir sa materijalom za nosač, i da adheriraju na njemu, pa bi se zatim precipitacija čvrstog ili polučvrstog materijala odigravala kao rezultat ekstarkcije tečnog rastvarača, iz pomenutih kapljica, u pomenuti gasni fluid. Ako bi se to odigravalo, precipitirane kapljice bi se stvarale iz kaplice rastvora adherirane za česticu nosača, pa bi moglo da dođe do stvaranja tanke obloge precipitiranog materijala na čestici nosača; izbor rastvarača koji dobro kvasi, poslužio bi zato da poveća adheziju i površinsku distribuciju rastvorka na česticana nosača. U slučaju kada je tečan rastvor prvo dodat na nosač, pre povećavanja pritiska sa gasnim fluidom, gasni fluid može da posluži da se u njemu rastvori i ekspanduje tečan rastvor, do nivoa kada čvrst ili polučvrst materijal nije više rastvoran u smeši, gasni flluid - tečan rastvarač, izazivajući time precipitaciju.

U zavisnosti od radnih uslova, temperature, brzina proticanja fluida i intenziteta mešanja, čestice precipitirane iz kapljica mogu da obrazuju ili čestice slabo adherirane za čestice nosača, oblogu na česticama nosača ili granulat, ili njihove smeše. Za oblaganje čestica nosača, potreba za kvašenjem površine čestica nosača, da bi se dobila jaka obloga, može dakle da bude zadovoljena sa ovim pronalaskom. Promena položaja otvora, ili grla, koji proizvodi sprej može da se primeni radi promene karakteristika praha koji se dobija. Sto je otvor bliži sloju praha, okvašenije su čestice nosača pa je veća sposobnost za oblaganje ili granulisanje smeše praha. Ovaj postupak, na osnovu pronalaska, idealno odgovara brzom granulisanju farmaceutskih formulacija. Obrazovanje čestice i granulisanje ili oblaganje, in-situ, može da eliminiše nekoliko narednih tretmana i procesnih stupnjeva, pa prema tome može da smanji rizike po zdravlje i proizvodne troškove.

III. Zadržavanje i dispergovanje precipitiranih čestica u nosaču

U stupnjevima (c) i (d), postupka prema pronalasku, uvedeni rastvor i dobijene precipitirane čestice, pripremljene via "Postupak 1" (stupnjevi (a)(l) i (b)(l)) ili "Postupak 2" (stupnjevi (a) (2) i (b)(2)), koji su prethodno prikazani, usmeravaju se na, ili u, sloju materijala za nosač, tako da se tu zadržavaju precipitirane čestice u materijalu za nosač. To se postiže uvođenjem gasnog fluidnog rastvora ili tečnog rastvora rastvarača iz stupnjeva (a)(l) ili (a) (2) u pogodan prostor, kao što je specificirano u stupnjevima (b)(l) ili (b)(2), i to, ili na, ili u, mešani sloj materijala za nosač, tako da materijal za nosač zadržava bar nešto, od čestica precipitiranih iz gasnog fluida ili tečnog rastvora rastvarača. U zavisnosti od procesnih parametara, to može da dovede do proizvodnje, smeše precipitiranog čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač, granulata precipitiranog čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač, ili materijala za nosač delimično ili potpuno obloženog materijalom za nosač, ili njihovih smeša.

Bilo u "Postupku 1" ili "Postupku 2", precipitaciona posuda može biti delimično ili potpuno napunjena materijalom za nosač. Procesni uslovi u samoj precipitacionoj posudi (npr., temperatura, pritisak, brzine proticanja fluida) mogu da se pogoršaju u širokom opsegu, a tehnički stručnjak može lako da ih podesi, da bi dobio željenu optimalnu performansu postupka prema pronalasku. Kad se koristi "Postupak 1", procesni uslovi koji imaju prednost jesu sledeći: pritisak i temperatura u precipitacionoj posudi ili prostoru, prvenstveno odgovaraju ambijentnim uslovima ili bliskim njima. Sloj čestica nosača prvenstveno se meša sa jednom ili sa više uređaja za rotaciono mešanje. Prednost imaju brzine u opsegu od 0 do 5,000 o/min, npr., 50 do 3,000 o/min. Kad se koristi "Postupak 2", procesni uslovi koji imaju prednost jesu sledeći: temperatura u precipitacionoj posudi ili prostoru poželjno je da je veća od kritične temperature gasnog fluida, a poželjnije je u opsegu od oko 1 do 1.6 x Tc; poželjno je da je pritisak veći od kritičnog pritiska gasnog fluida, a poželjnije je da je u opsegu od oko 1 do 15 x Pc. Odnos brzine proticanja tečnog rastvora prema brzini proticanja gasnog fluida, poželjno bi bilo da je u opsegu od oko 0.001 do 0.1, a poželjnije je u opsegu od oko 0.01 do 0.05. Pritisak, temperatura, brzina proticanja gasnog fluida i brzina proticanja tečnog rastvora, prvenstveno bi trebalo da su takvi da fluidna smeša u posudi bude homogena.

Prema jednom od rešenja koje ima prednost, sloj materijala za nosač se održava u stanju mešanja (npr., kontinualnim mešanje, drmusanjem, ili mešanjem na bilo kakav drugi način), za vreme precipitiranja čvrstog ili polučvrstog materijala da bi se on dispergovao kroz ceo sloj materijala za nosač. Naročito, prema tom rešenju sloj nosača se održava u stanju mešanja najmanje u toku stupnjeva (c) i (d), na osnovu pronalaska. Mešanje materijala za nosač, u prahu, može lako da se postigne, bez obzira na raspodelu veličine čestica i njihovu promenu tokom procesa. U tom rešenju, koje ima prednost, zbog bliskosti spreja i sloja materijala za nosač, mešanje koje kontinualno recirkuliše čestice praha nosača kroz sprej, i bliskosti čestica nosača jednih prema drugima, prekristalisane čestice rastvorka brzo su uključuju u sloj čestica nosača, poželjno je pre nego što se odigra neko bitno aglomerisanje između čestica rastvorka. Time je minimizirana interakcija rastvorak-rastvorak, koja dovodi do aglomeracije. U "Postupku2",na primer, snažno mešanje može da umanji potrebu za finim atomizirajućim sprejovima organskih rastvora sa ciljem da se stvaraju fine mikro- i nano-čestice precipitiranog materijala. Mehaničko mešanje može da se izvede korišćenjem nekog od mnogobrojnih postojećih uređaja za mešanje, uključujući turbine sa lopaticama, pod nagibom, iskrivljenim ili ravnim, lenger-mešalice, impelere, propelere, disperzere, homogenizere i helikoidne trake. Sloj čestica nosača, prvenstveno se meša sa jednim ili više uređaja za rotaciono mešanje. Prednost imaju brzine u opsegu od 50 do 3,000 o/min.

Kao što je prethodno razmatrano, rastojanje između mešanog sloja materijala za nosač i otvora, ili grla, kroz koji se rastvor gasnog fluida ili tečan rastvor uvode u precipitacionu komoru, uticaće na karakteristike i kvalitet dobijene smeše. Stručnjak može lako da podesi, rastojanje kao i pritisak, temperaturu i brzine proticanja fluida da bi se dobio željeni proizvod, bilo da je to mešavina (blend), granulat ili obloženi materijal za nosač, ili njihova smeša, a prvenstveno da se spreči značajnija aglomeracija između precipitiranih čestica. Prema jednom od rešenja koje ima prednost, na primer, precipitirane čestice se usmeravaju na, ili u, mešani sloj materijala za nosač, uvođenjem rastvora gasnog fluida ili tečnog rastvora kroz otvor postavljen iznad, ili blisko uz, površinu sloja mešanog materijala za nosač, ili kroz otvor postavljen u sloju mešanog materijala za nosač.

Prema jednom drugom rešenju, koje ima prednost, precipitirane čestice se usmeravaju na, ili u, mešani sloj materijala za nosač kroz otvor postavljen na rastojanju od najmanje oko 0 do 305 mm, prvenstveno od najmanje oko 50,8 mm, od površine sloja mešanog materijala za nosač, ili kroz otvor postavljen u sloju mešanog materijala za nosač. Površina sloja vremenom može da se poveća kako se u sloj nosača dodaje još precipitiranog čvrstog ili polučvrstog materijala, na primer, leka, materijala za oblaganje i/ili materijala za vezivanje.

Kao što je prethodno rasmatrano, podešavanjem procesnih parametara, finalni proizvod, na osnovu postupka prema ovom pronalasku, može biti ili, smeša čestica čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač, granulat čestica čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač, ili materijal za nosač, delimično ili potuno obložen sa česticama čvrstog ili polučvrstog materijala. Smeše, granulati, parcijalno ili potpuno obloženi materijali za nosač, ili njihove smeše, proizvedeni prema postupku na osnovu ovog pronalaska, mogu da se upotrebe, primenom konvencionalnih tehnika, u različitim farmaceutskim formulacijama i oblicima za doziranje, kao što su tablete i kapsule. Kada se radi o smeši, proizvod može biti uniformna ili ne-uniformna smeša materijala za nosač, pojedinačnih čestica čvrstog ili polučvrstog materijala, i materijala za nosač koji na sebi sadrži labavo adheriran čvrst ili polučvrst materijal.

Kada se radi o postupku oblaganja, postupak prema pronalasku može da se ponovi, jedanput ili više puta, na prvobitno obloženom materijalu za nosač, primenom istih ili različitih materijala za oblaganje. Posebno, obložen materijal za nosač, pripremljen u stupnju (d), može da bude dalje oblagan izvođenjem postupka za oblaganje, na osnovu ovog pronalaska, jedanput ili više puta, na pomenutom materijalu za nosač, pri čemu čvrst ili polučvrst materijal upotrebljen u prvom i sledećim postupcima za oblaganje, može biti isti ili različit, prilikom izvođenja svakog postupka za oblaganje.

Na primer, kao što je gore rasmatrano, materijal za nosač može biti prvo obložen sa lekovitom supstancom, pa zatim obložen sa inkapslovanim materijalom, a ceo proces može da bude ponavljan da bi se povećala količina nanetog leka. Lekovita supstanca može takođe da bude obložena sa materijalom koji štiti od vlage, svetlosti ili gasa, ili sa materijalom koji je difuziona barijera, ili sa materijalom koji povećava rastvaranje ili dispergovanje, ili sa njihovim kombinacijama u različitim slojevima obloge. Moguć je veliki broj varijacija i primena ove tehnike oblaganja.

U slučaju granulacije, neko vezivo, kao PVP može biti prisutno kao dodatak lekovitoj supstanci, u tečnom rastvoru ili rastvoru komprimovanog gasnog fluida, ili kao dodatak u sloju praha nosača.

Bilo u "Postupku 1" ili "Postupku 2", prema pronalasku, gasni fluid može da ističe iz posude posle kontakta sa slojem praha. Poželjno je da gasni fluid protiče kroz veliki deo sloja praha pre nego što napusti posudu kroz filter, dovoljno gust da zadrži bar čestice nosača. Zbog toga je poželjno da smeša fluida iz koje je utrošen rastvorak ističe iz precipitacione posude kroz filter postavljen na dnu sloja nosača. To treba da osigura veliku efikasnost u zadržavanju čestica i uniformniju brzinu prenošenja mase sa rastvora u gasni fluid u slučaju "Postupka 2". U tom postupku, koji ima prednost, zavisno od položaja sprej uređaja, mešanje može da bude neobavezno za vreme trajanja procesa, naročito u "Postupku 1", na osnovu pronalaska. Mešanje može da bude potrebno ako se želi uniformna raspodela prekristalisanog materijala u materijalu nosača. Ovaj povoljan način rada je moguć pri relativno malom viskozitetu i velikoj sposobnosti difundovanja gasnih fluida i gasova, i velikoj efikasnosti u zadržavanju materijala za nosač.

U "Postupku 2", poželjno je da posle precipitacije rastvorka iz tečnog rastvora, smeša, tečan rastvarač-gasni fluid, ističe iz precipitacione posude pa da onda ekspanduje pri smanjenom pritisku, radi razdvajanja gasnog fluida od tečnog rastvarača. Tečan rastvarač može da se sakuplja u hladnoj posudi za sakupljanje kondenzata, a gasni fluid se ispušta ili recikliše u proces.

Slika 1 sadrži dijagrame kretanja materijala koji prikazuju specifična rešenja za "Postupke 1 i 2", na osnovu ovog pronalaska.

U ovom postupku, na osnovu pronalaska, mogu da se upotrebe različiti čvrsti ili polučvrsti materijali, gasni fluidi, tečni rastvarači i materijali za nosač, pri čemu se dobijaju različite vrste proizvoda.

Na primer, čvrst ili polučvrst materijal koji se precipitira, može da se odabere od fiziološki aktivnih materijala, kao što su hemijski lekovi, i agrikulturnih materijala kao što su herbicidi i fertilizatori. Čvrst ili polučvrst materijal može takođe da bude materijal, industrijske hernije, prehrambene proizvodnje, fine hernije, kozmetičke hernije, fotografske hernije, boja za tkanine, boja za nanošenje, polimera i proizvoda za inkapslovanje, materijal za zaštitu od vlage, materijal za zaštitu od svetlosti, materijal za zaštitu od gasa, materijal za difuzionu barijeru ili materijal koji povećava rastvaranje ili dispergovanje. Na osnovu jednog od rešenja koje ima prednost, čvrst ili polučvrst materijal je fiziološki aktivan materijal. Razume se, smeše različitih čvrstih ili polučvrstih materijala dolaze u obzir i mogu da se obrade prema ovom pronalasku.

Na osnovu rešenja koja imaju prednost, fiziološki aktivan materijal može da se odabere iz grupe koju čine, ipratropijum bromid, tiotropijum bromid, oksitropijum bromid, tipranavir, albuterol, albuterol sulfat, klenbuterol, fenoterol, beklometazon dipropionat, insulin, amino kiseline, analgetici, antikancerna sredstva, antimikrobna sredstva, antivirusna sredstva, antigljivična sredstva, antibiotici, nukleotidi, peptidi, proteini, imunski supresanti, trombolitici, antikoagulanti, stimulanti centralnog nervnog sistema, dekongestanti, diuretski vazodilatatori, antipsihotici, neurotransmiteri, sedativi, hormoni, anestetici, anti-inflamatorna sredstva, antioksidansi, antihistamini, vitamini, minerali i drugi fiziološki aktivni materijali, poznati u struci; materijali za inkapslovanje mogu biti odabrani od gornjih fiziološki aktivnih materijala, gelova, voskova, polimera i masnih kiselina; svaki od materijala za zaštitu od vlage, za zaštitu od gasa i materijala koji stvaraju difuzionu barijeru, može biti odabran od lecitina i polimera kao što su polietilen glikol, PVP i polivinil alkohol; a materijal za zaštitu od svetlosti može biti odabran od polimera i titan-dioksida. Materijali koji povećavaju rastvaranje ili dispergovanje mogu biti odabrani od tenzida (npr. tween), ili sredstava za kvašenje (npr. sls, sds), sredstava koja olakšavaju rastvaranje, disperzionih sredstava, materijala koji modifikuju površinu nosača, kao što su polimeri koji pomažu adheziju (PVP, PVA, celuloza) ili silicijumdioksid, itd..

Precipitirane čestice čvrstog ili polučvrstog materijala koje se proizvode u postupku na osnovu pronalaska, mogu da sadrže mikro- ili nano-čestice čvrstog ili polučvrstog materijala, ili njihove smeše. Postupak je naročito pogodan za efikasno zadržavanje takvih malih čestica u materijalu za nosač.

Gasni fluid koji se koristi u postupku prema pronalasku, uključuje, na primer, bilo koji gasni fluid koji se obično koristi u postupcima sa superkritičnim fluidom, kao što su SFE, RESS i SAS. Primeri pogodnih gasnih fluida obuhvataju ugljendioksid, diazotoksid, trifluorometan, etan, etilen, propan, sumporheksafluorid, propilen, butan, izobutan, pentan i njihove smeše.

Tečni rastvarač koji može biti upotrebljen u postupku prema pronalasku, obuhvata, na primer, vodu ili bilo koji organski tečni rastvarač koji može da se upotrebi u konvencijalnom SAS postupku. Primeri organskih rastvarača koji mogu biti upotrebljeni obuhvataju, alifatske alkohole, kao etanol, metanol, propanol i izopropanol, aceton, dihlormetan, etilacetat, dimetilsulfoksid, polimere, sredstvo (a) koje poboljšava(aju) kvašenje, kao što su tenzidi, i njihove smeše. Voda može takođe da bude prisutna kao dodatak u nekom od gornjih organskih rastvarača.

Materijal za nosač koji se koristi u postupku prema pronalasku, može biti odabran od nekog farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvansa ili ekscipijenta, ili od fiziološki aktivnog materijala, ili njihovih smeša. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvansa ili ekscipijenta, koji imaju prednost, a koji se mogu upotrebiti, uključuju laktozu, uključujući njene hidratisane oblike, dekstrozu, saharozu, škrob, polietilenglikol, PVP, polivinil alkohol, lecitin, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil-metilcelulozu, kalcijum-karbonat, dikalcijum-fosfat, kalcijum-trifosfat, magnezijum-karbonat i natrijum-hlorid. Primeri fiziološki aktivnih materijala, koji imaju prednost, koji se mogu upotrebiti kao materijali za nosač, uključuju, ipratropijum bromid (I.B.), tiotropijum bromid, oksitropijum bromid, albuterol, albuterol sulfat, klenbuterol, fenoterol, beklometazon dipropionat, insulin, amino kiseline, analgetike, antikancerna sredstva, antimikrobna sredstva, antivirusna sredstva, antigljivična sredstva, antibiotike, nukleotide, peptide, proteine, imunske supresante, trombolitike, antikoagulante, stimulante centralnog nervnog sistema, dekongestante, diuretske vazodilatatore, antipsihotike, neurotransmitere, sedative, hormone, anestetike, anti-inflamatorna sredstva, antioksidanse, antihistaminike, vitamine, minerale. Materijal za nosač može takođe da bude u različitim oblicima, zavisno od željenog proizvoda, kao što su, na primer, prah, granulisani prah, tablete kapsule ili kaplete. Kada je materijal za nosač prah, on može biti u obliku, mikro- ili nano-čestica materijala za nosač, ili njihovih smeša.

Prema jednom od rešenja koje ima prednost, materijal za nosač je prah koji se sastoji od mikro- i/ili nano-čestica farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvansa ili ekscipijenta, ili mikro- i/ili nano-čestica fiziološki aktivnog materijala, ili njihovih smeša.

Jedno drugo specifično rešenje "Postupka 1", na osnovu procesa prema pronalasku, odnosi se na postupak za precipitiranje čestice, zadržavanje i dispergovanje, u materijalu za nosač, koji čine: (a) rastvaranje čvrstog ili polučvrstog fiziološki aktivnog materijala u komprimovanom gasnom fluidu, pri čemu se stvara rastvor koji se sastoji od komprimovanog gasnog fluida, kao rastvarača, i rastvorenog fiziološki aktivnog materijala; (b) precipitiranje mikro- i/ili nano-čestica fiziološki aktivnog materijala, iz rastvora gasnog fluida, pripremljenog u stupnju (a), putem uvođenja rastvora kroz otvor, u prostor nižeg pritiska ili u prostor koji sadrži neki inertan gas; (c) usmeravanje uvedenog rastvora i dobijenih mikro- i/ili nano-čestica,

proizvedenih u stupnju (b), na, ili u, mešani

sloj sprašenog materijala za nosač, a pomenuti sprašeni materijal za nosač sadrži mikro- i/ili nano-čestice, farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvansa ili ekscipijenta; i (d) zadržavanje bar nešto malo mikro- i/ili nano-čestica, proizvedenih u stupnju (b) u sprašenom materijalu za nosač, radi proizvođenja, smeše čestica fiziološki aktivnog materijala i materijala za nosač, granulata čestica fiziološki aktivnog materijala sa materijalom za nosač, materijala za nosač, delimično ili potpuno obloženog sa fiziološki aktivnim materijalom, ili njihovih smeša.

Dodatna rešenja se odnose na "Postupak 1", prethodno prikazanog procesa, pri čemu je: komprimovan gasni fluid ugljendioksid; prostor u koji se uvodi rastvor gasnog fluida u oblasti nižeg pritiska; otvor postavljen iznad gornje površine mešanog sloja materijala za nosač, kada mešani sloj miruje, ili u mešanom sloju materijala za nosač, kada mešani sloj miruje; materijal za nosač laktoza; mešani sloj materijala za nosač stalno mešan za vreme stupnjeva (c) i (d), npr., mešan sa brzinom od oko 300 do 1,000 o/min; i/ili je proizvod stupnja (d), bar delimično sprašeni materijal za nosač, delimično ili potpuno obložen sa fiziološki aktivnim materijalom.

Jedno drugo specifično rešenje "Postupka 2", na osnovu procesa prema pronalasku, odnosi se na postupak za precipitiranje čestice, zadržavanje i dispergovanje, u materijalu za nosač, koji čine: (a) rastvaranje čvrstog ili polučvrstog fiziološki aktivnog materijala u tečnom rastvaraču, pri čemu se stvara rastvor koji se sastoji od tečnog rastvarača, i rastvorenog fiziološki aktivnog materijala; (b) precipitiranje mikro- i/ili nano-čestica fiziološki aktivnog materijala, iz tečnog rastvora, pripremljenog u stupnju (a), putem uvođenja rastvora kroz otvor, ili: (1) u prostor koji sadrži komprimovan gasni fluid, u kojem je pomenuti tečan rastvor u suštini rastvoran, ali je pomenuti fiziološki aktivan materijal u suštini nerastvoran, ili, (2) u prostor u koji se pomenuti komprimovani gasni fluid zatim uvodi da bi izazvao solubilizovanje tečnog rastvarača u komprimovanom gasnom fluidu i precipitaciju pomenutih mikro- i/ili nano-čestica; (c) usmeravanje uvedenog rastvora i dobijenih mikro- i/ili nano-čestica, proizvedenih u stupnju (b), na, ili u, mešani sloj sprašenog materijala za nosač, a pomenuti sprašeni materijal za nosač sadrži mikro- i/ili nano-čestice, farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvansa ili ekscipijenta; i (d) zadržavanje bar nešto malo mikro- i/ili nano-čestica, proizvedenih u stupnju (b) u sprašenom materijalu za nosač, radi proizvođenja, smeše čestica fiziološki aktivnog materijala i materijala za nosač, granulata čestica fiziološki aktivnog materijala sa materijalom za nosač, materijala za nosač, delimično ili potpuno obloženog sa fiziološki aktivnim materijalom, ili njihovih smeša.

Dodatna rešenja se odnose na "Postupak 2", prethodno prikazanog procesa, pri čemu je: tečan rastvarač tečan organski rastvarač, na primer, alifatski alkoholni rastvarač; gasni fluid ugljendioksid; tečan rastvor sprejovan kroz otvor u prostor koji sadrži komprimovan gasni fluid, pri čemu je otvor postavljen iznad gornje površine mešanog sloja materijala za nosač, kada mešani sloj miruje, ili u mešanom sloju materijala za nosač, kada mešani sloj miruje; materijal za nosač laktoza; mešani sloj materijala za nosač stalno mešan za vreme stupnjeva (c) i (d); i/ili je proizvod stupnja (d), bar delimično sprašeni materijal za nosač, delimično ili potpuno obložen sa fiziološki aktivnim materijalom.

Dalje rešenje odnosi se na "Postupak 2", prethodno prikazanog procesa, u kojem, za vreme odigravanja stupnjeva (b) i (c), kapljice tečnog rastvora dolaze u dodir sa sprašenim materijalom za nosač, a precipitacija fiziološki aktivnog materijala se odigrava usled ekstrakcije tečnog rastvora iz pomenutih kapljica pomoću komprimovanog gasnog fluida.

Dalja dodatna rešenja odnose se na "Postupak 2", prethodno prikazanog procesa, u kojima, i čvrst ili polučvrst fiziološki aktivan materijal, i čvrst ili polučvrst vezivni materijal, bivaju zajedno rastvoreni u tečnom rastvoru, u stupnju (a); tečan rastvarač je metanol ili etanol; materijal za nosač je laktoza; i/ili mešani sloj materijala za nosač biva stalno mešan, sa brzinom mešanja od oko 20 do 1,000 o/min, prvenstveno oko 300 do 1,000 o/min.

Sledeći primeri prikazanih tehnika rada, pokazuju različite aspekte ovog pronalaska. Međutim, razume se, da su ovi primeri prikazani samo kao ilustracija i da ništa u njima ne bi trebalo da se uzme kao ograničenje celokupnog predmeta ovog pronalaska.

Cilj tih primera je da se prikaže da ovaj pronalazak može da se upotrebi za deponovanje rastvoraka iz organskih rastvora ili gasnih fluida, ili iz njihovih smeša, radi pripremanja smeša rastvorenog materijala na nosaču, pri čemu je rastvorak uglavnom raspoređen na nosaču, ili kao pojedinačne čestice, ili kao obloga oko čestica nosača, ili kao smeša obloženih i pojedinačnih čestica.

PRIMERI

Primer 1: Prekristalisavanie lekovite supstance iz superkritićnog CQ2i oblaganje

polimernih mikro- zrnaca

Pet (5) grama lekovite supstance pomešano je sa inertnim materijalom (dijatomejska zemlja) pa uneto u posudu od 1 litra. Zatim je upotrebljen superkritičan C02, na 80 °C i 310 bar, radi ekstrahovanja i solubilizovanja lekovite supstance. Onda je struja C02, koja otiče, a koja sadrži lek ekspandovana na niži pritisak, propuštanjem kroz diznu sa otvorom od 75 um, postavljenu na posudi za mešanje, od 300 ml, u kojoj je se nalazilo 25 grama belog praha koji sadrži polistiren-divinil-benzenskea zrnca, veličine čestica u opsegu od 40-80 um. Prah je mešan pri 1,000 o/min sa dva impelera, sa po 4 radijalne kose lopatice, priključena za pogonsko vratilo. Donji kraj impelera je bio postavljen blizu dna posude. Rub dizne je bio postavljen uz sam vrh sloja praha tako da je se lekovita supstanca precipitirala u obliku mikro- i nano-čestica i brzo mešala sa prahom. Temperatura i pritisak posude za mešanje iznosili su 40-50 °C, i do 68.93 bara. C02koji ističe prolazio je kroz filter fritu od 60 um pa je zatim ispuštan.

Tretirani prah je dobio žućkastu, ravnomerno raspoređenu boju, što sugeriše daje lek uniformno raspoređen po ćelom prahu. Slika 2 prikazuje snimak sa svetlosnim mikroskopom zrnca podvrgnutog superkritičnom C02, na 50 °C i 68.93 bara. Da bi se videle slike na mikroskopu (Olvmpus BH2 Polarized Light Microscope and Polaroid DMC le) upotrebljena je Polaroid software version 1.1. Zrnce izgleda sferično i nije oštećeno od strane C02pod visokim pritiskom. Slika 3 prikazuje snimak sa svelosnim mikroskopom zrnca koje je tretirano na osnovu pronalaska. Površina izgleda kao da je pokrivena stranim materijalom a obloga izgleda kao da je naneta po njegovoj površini. Lekoviti materijal izgleda kao da je prionuo (adheriran) za zrnca.

Primer 2: Rekristalizaciia lekovite supstance iz superkritićnog CO?i oblaganje

monohidrata laktoze

U ovom primeru, zrnca korišćena u prethodnom primeru zamenjena su monohidratom laktoze, široko upotrebljavanim materijalom u formulacijama

tableta. Tretirani prah je sadržavao oko 10% leka, dobio je žućkastu boju i delovao je kao da su mu svojstva tečenja slična onima kod netretirane laktoze. Svetlosna mikroskopija (ili mikroskopija sa svetlim poljem) i skaning elektronska mikroskopija nisu dali dokaz o lokaciji lekovite supstance na tretiranom prahu. Pošto je lekovita supstanca jasno fluorescentna, a laktoza nije fluorescentna, fluorescencna mikroskopija je upotrebljena da bi se pokazalo da su čestice leka potpuno asocirane sa česticama laktoze.

Uzorci su pripremani od tretiranih suvih prahova, posipanjem male količine praha na staklenu mikroskopsku pločicu, dodavanjem 3 kapi ne-fluorescentnog imerzionog ulja i poklapanjem staklenom pločicom za pokrivanje, broj 1.5. Preparati su držani manje od jednog dana na sobnoj temperaturi i bili su zaštićeni od svetlosti, izuzev kada su ispitivani pod mikroskopom.

Mikroskop je bio Nikon Microphot sa sitastim filtrom podešenim za fluorescencnu i izotiocijanatnu emisiju. Uzorci su ispitivani u svetlom polju (volfram) i pod UV osvetljenjem (lampa sa živinom parom pod pritiskom), sa objektivima 20X, 40X i 60X. Kalibrisanje uvećanja vršeno je sa Don Santo mikrometrom (1 mm podeljen na 10 mikrometarskih intervala). Snimanje je vršeno sa SVMicro digitalnom kamerom.

Slika 4 prikazuje, u svetio osvetljenom polju, grupu čestica laktoze tretiranih sa lekovitom supstancom. Nađen je tipičan izgled grupe čestica viđenih u svetio osvetljenom polju. Slika 5 prikazuje isto polje osvetljeno sa UV svetlošću. Svaka čestica je fluorescentna, što ukazuje da je svaka čestica laktoze asocirana sa lekovitom supstancom. Prema tome, ovaj postupka može biti upotrebljen za intimno i uniformno mešane prahove.

Pošto je fokusna dubina tako plitka, bilo je moguće dobiti slike koje su "optičke sekcije" između čestica, korišćenjem objektiva sa velikim otvorom. Ove slike pokazuju da je fluorescentni lek selektivno lociran na površinama čestica laktoze, skoro kao "ljuska" ili obloga. Vrlo malo, ako gaje i bilo, lek je nađen između čestica laktoze.

Zatim je izvršeno rastvaranje prethodne smeše, lek-laktoza, korišćenjem standardnog postupka mešanja u korpi pa je upoređivano sa rastvaranjem konvencionalne fizičke smeše praha, lek-laktoza, primenom istog postupka. Dve smeše, lek-laktoza, koje su analizirane imaju isti odnos lek/laktoza. Tok rastvaranja, grafički prikazan na slici 6, pokazuje da je brže rastvaranje materijala dobijenog superkritičnim postupkom, sa ponekad dvostruko većom količinom leka oslobođenog u istom vremenskom periodu.

Primer 3: Precipitacija lekovite supstance iz sprejovanog organskog rastvora i

njeno mešanje sa. i/ ili njeno oblaganje po. česticama laktoze. sa diznom iznad sloja

U ovom primeru, masa od 25 grama laktoze (približna veličina čestica: 99% manje od 63 nm) uneta je u posudu od 300 ml, uronjenu u izotermno vodeno kupatilo (50 °C). Posuda je zatvorena, mešanje je započeto sa 1000 o/min, pa je onda otpočeto provođenje CO2kroz posudu. Posle dostizanja željenog pritiska od 10,3 bara, oko 95 ml rastvora sa 25 mg/ml lekovite supstance u metanolu, sprejovano je kroz diznu od 75 um, tokom oko 1 sata, sa 1.5 ml/min. Vrh dizne je bio postavljen na oko 10.16 cm iznad sloja praha u mirovanje. Rastvor brzo mešan sa superkritičnim CO2izazivao je brzu kristalizaciju leka, nerastvornog u C02, i njegovo mešanje sa slojem. Posle dodavanja rastvora, ostavljeno je da se oko 2 sata suši. Smeša, rastvarač-superkritičan CO2, isticala je kroz 60 um filter pa je onda ekspandovana na atmosferski pritisak. Rastvarač je sakupljan u hlađenom prihvatnom sudu a gasoviti C02je ispuštan u atmosferu. Brzina isticanja CO2, pri skoro atmosferskom pritisku, u tom periodu je bila oko 45 standardnih litara na minut.

Primer 4: Precipitacija lekovite supstance iz sprejovanog or<g>ansko<g>rastvora i

njeno mešanje sa. i/ ili njeno oblaganje po. česticama laktoze. sa diznom u. ili blizu

sloja

Primer je bio ponovljeni primer 3, osim što je dizna spuštena na oko 25,4 mm iznad sloja praha, u mirovanju. Kao što je se i očekivalo, za vreme mešanja sloj praha je pokrivao diznu.

Bilo kakva razlika ne može da se uoči između dva dobijena proizvoda, iz primera 3 i 4. Dobijeni proizvodi, koji su teorijski sadržavali 10% unetog leka, vizuelno su izgledali kao granulisani, a imali su prihvatljivu tečljivost koja, pre tretmana, nije bila karakteristična za polazni materijal za nosač. Nije zapaženo zapušavanje filtra, što ukazuje da je laktoza veoma efikasna za zadržavanje rastvorka. Slike 7A do 7C prikazuju SEM fotomikrografije ekscipijentne laktoze, pre tretmana (Sl. 7Aje 40x uveličanje; sl. 7B je 200x uveličanje; a sl. 7C je 5,000x uveličanje). Slike 8A do 8C prikazuju SEM fotomikrografije rastvorenog leka precipitiranog procesom iz rastvora, bez laktoze i mešanja (sl. 8A je 40x uveličanje; sl. 8B je 200x uveličanje; a sl. 8C je 5,000x uveličanje). To je slično ne-tretiranom početnom materijalu. Može da se vidi da lekovita supstanca kristališe u obliku igličastih čestica sličnih izduženoj igli. Slike 9A do 9C prikazuju SEM fotomikrografije smeše, lek-laktoza, dobijene postupkom iz primera 4 (sl. 9A je 40x uveličanje; sl. 9B je 500x uveličanje; a sl. 9C je 5,000x uveličanje). To izgleda kao smeša grozdova (klastera) ili granula različitih veličina. Lek izgledada je u odvojenim česticama, kao čestice prionule za čestice laktoze, i/ili kao čestice koje oblažu laktozu.

Primer 5: Precipitacija lekovite supstance iz ne- sprejovanog organskog rastvora i

njeno mešanje sa. i/ ili njeno oblaganje po. česticama laktoze

U ovom eksperimentu, masa od 25 grama (približna veličina čestica: 99% manja od 63 um) uneta je u posudu od 300 ml uronjenu u izotermno vodeno kupatilo (50 °C). Na nosač, u posudi, dodato je 100 ml rastvora koji sadrži 25 mg/ml lekovite supstance u metanolu. Posuda je zatvorena pa je mešanje započeto sa 100 o/min. Zatim je otpočeto proticanje CO2kroz posudu. Posle dostizanja željenog pritiska od 10.3 bara proces je nastavljen tokom 2 sata. Brzina proticanja CO2, na približno atmosferskom pritisku, bila je oko 45 standardnih litara na minut. Smeša koja ističe, rastvarač-superkritičan CO2, propuštana je kroz filter od 60 um, pa je ekspandovana na atmosferski nivo. Rastvarač je sakupljan u hladnom prihvatnom sudu, a gasoviti C02je ispuštan u atmosferu. U ovom slučaju, gasni fluid je služio za rastvaranje u njemu i ekspandovanje organskog rastvora do nivoa kada lekovita supstanca više nije rastvorna u smeši, gasni fluid-organski rastvarač.

Primer 6: Precipitacija lekovite supstance iz ne- sprejovanog organskog rastvora i

njeno mešanje sa. i/ ili njeno oblaganje po. česticama laktoznog nosača, primenom

manje rastvarača. povišenog pritiska i inicijalnog stupnja taloženja

U ovom primeru, koji je sličan primeru 5, masa od 25 grama laktoze (približna veličina čestica: 99% manja od 63 um) uneta je u posudu od 300 ml uronjenu u izotermno vodeno kupatilo (50 °C). Na nosač, u posudi, dodato je 50 ml rastvora koji sadrži 50 mg/ml lekovite supstance u metanolu. Posuda je zatvorena, mešanje je započeto sa 1000 o/min, pa je CO2postepeno uvođen u posudu sve dok nije uspostavljen željeni pritisak od 13.78 bara. Onda je brzina mešalice smanjena na 20 o/min pa je dozvoljena kristalizacija, tokom 30 minuta, pre nastavljanja sa doticanjem gasnog fluida u posudu i ispuštanja smeše, rastvarač-gasni fluid, iz posude, kako bi se izvelo sušenje mešavine praha. Brzina proticanja gasa, blizu atmosferskog pritiska, bila je oko 45 standardnih litara na minut. Brzina impelera je opet povećana na oko 1,000 o/min, pa je proces nastavljen još 1 sat i 15 minuta. Smeša koja ističe, rastvarač-superkritičan CO2, propuštana je kroz filter od 60 um, pa je ekspandovana na atmosferski nivo. Rastvarač je sakupljan u hladnom prihvatnom sudu, a gasoviti CO2je ispuštan u atmosferu. Gasni fluid je služio za rastvaranje u njemu, i ekspandovanje organskog rastvora do nivoa kada lekovita supstanca više nije rastvorna u smeši, gasni fluid-organski rastvarač.

Dobijeni proizvod je bio veoma paperjast, sa gustinom oko upola manjom od polaznog materijala. Nije mogla da se utvrdi bilo kakva razlika između ovog primera i prethodnog primera 5. Iako materijal nije bio vrlo gust, nije bio adhezivan i moga je da teče. Na filtru je se zadržala samo tanka prevlaka materijala. Slike 10A do 10C prikazuju SEM fotomikrografije smeše, lek-laktoza, dobijene procesom iz primera 5 (sl. 10A je 40x uveličanje; sl. 10B je 200x uveličanje; a sl. 10C je 5,000x uveličanje). Ove fotomikrografije pokazuju da su male izdužene čestice lekovite supstance uniformno raspoređene kroz smešu, u grozdovima različitih veličina. Cestice laktoze izgleda da su veličine slične onoj koju imaju čestice leka. Tačan razlog zašto velike čestice laktoze nisu češće zastupljene nije poznat.

Primer 7: Precipitacija lekovite supstance iz sprejovanog organskog rastvora koji

sadrži vezivo i njeno mešanje sa. i/ ili njeno oblaganje po. česticama laktoze. sa

dobrim svojstvima tečenja

U ovom primeru, masa od 25 grama laktoze (približna veličina čestica: 75% manje od 100 um), koja ima odličnu tečljivost, uneta je u posudu od 300 ml uronjenu u izotermno vodeno kupatilo (50 °C). Posuda je zatvorena, mešanje je početo sa 1000 o/min, i uspostavljeno je proricanje C02kroz posudu. Posle dostizanja željenog pritiska od 13,78 bara, kroz diznu od 75 um, tokom 2 sata i 1/4, sa 1.5 ml/min, sprejovanjem je uneto 200 ml rastvora koji sadrži 50 mg/ml lekovite supstance i 25 mg/ml veziva (PVP), u etanolu. Vrh dizne je postavljen 25.4 mm iznad sloja praha. Posle dodavanja rastvora smeša je sušena još 1 sat i 1/4. Rastvor brzo mešan sa superkritičnim C02izazivao je brzu kristalizaciju leka, koji je nerastvoran u C02, i njegovo mešanje sa materijalom u sloju. Smeša koja ističe, rastvarač-superkritičan C02, propuštana je kroz filter od 60 um, pa je ekspandovana na atmosferski nivo. Rastvarač je sakupljan u hladnom prihvatnom sudu, a gasoviti C02je ispuštan u atmosferu. U tom periodu, brzina isticanja C02pod pritiskom bliskom atmosferskom, iznosila je oko 45 standarnih litara na minut.

Primer 8: Precipitacija lekovite supstance iz sprejovanog organskog rastvora koji

sadrži vezivo i njeno mešanje sa. i/ ili njeno oblaganje po. česticama laktoze. sa

dobrim svojstvima tečenja pri srednjoj brzini deponovanja

Ovaj primer sličan je primeru 7, osim što je brzina sprejovanja bila 3 ml/min. Dodavanje 200 ml rastvora završeno je za oko 1 sat i 1/4. Smeša je sušena još 1 sat i 1/4.

Primer 9: Precipitacija lekovite supstance iz sprejovanog organskog rastvora koji

sadrži vezivo i njeno mešanje sa. i/ ili njeno oblaganje po. česticama laktoze. sa

dobrim svojstvima tečenja pri velikoj brzini deponovanja

Ovaj primer sličan je primeru 7, osim što je brzina mešanja bila smanjena za vreme sprejovanja na 300 o/min, a brzina sprejovanja je bila 5 ml/min. Dodavanje 200 ml rastvora završeno je za oko 45 minuta. Smeša je sušena još 1 sat i 1/4.

Proizvodi dobijeni u ova tri poslednja primera, 7, 8 i 9, bili su granulisani i veoma nesmetano teku. Osušena smeša teorijski je imala 25% leka, 12.5% veziva i 62.3% laktoze. Veličina granula je vizuelno izgledala većom kako raste brzina sprejovanja. To se normalno događa u procesu granulisanja kada su prahovi pomešani sa vezivom. Slika 11 je fotomikrografija polaznog materijala, laktoze. Očigledno je da uniformno sferni oblik i veličina čestica omogućuju dobru tečljivost. Slike 12-19, jesu SEM fotomikrografije proizvoda granulisanja, iz primera 7 do 9. Slike 12-15, jesu iz primera 7. Slika 12 (40x) pokazuje da je laktoza uniformno obložena i da je došlo do neznatne granulacije ili aglomeracije laktoze. Slike 13 (500x) i 14 (2,000x) pokazuju da je do deponovanja došlo, kako na izduženim česticama, tako i na kapljicama vezivnog i lekovitog materijala, koje posle ekstrakcije rastvarača ostavljaju slepljene mase čvrste supstance. Kapljice, ponekad kao grozdovi, takođe sadrže fragmente laktoze i leka. Slika 15 (5,000x) pokazuje da su precipitirane mikro- i/ili nano-čestice porozne strukture, sa različitim stepenima prisutnog vezivnog materijala. Na slici 16 (5,000x) iz primera 8 (srednja brzina sprejovanja, 3 ml/min), vidi se više obloženih i manjih, manje izduženih čestica. Na slikama 17-19 iz primera 9 (sl. 17 = 500x; sl. 18 = 5,000x; sl. 19 = 10,000x), velika brzina sprejovanja stvorila je granule, laktoznog polaznog materijala, leka i veziva. Ove slike pokazuju vrlo malo pojedinačnih čestica leka, sa lekom koji je slepljen ili koprecipitiran sa vezivom, obrazujući čvrste ili polučvrste depozicije (naslage), na ili između nosećeg supstrata, laktoze.

Ovi primeri takođe služe da pokažu, da veliki deo regulisanja (proizvodnje) može da utiče na fizičke karakteristika finalnog proizvoda, pa indirektno na svojstvo i upotrebu ovih materijala. Materijali iz primera 7, 8 i 9, upotrebljeni su za pripremanje farmaceutskih tableta i lekovitog proizvoda. Rastvaranje ovih tableta bilo je znatno bolje od rastvaranja tableta koje su bile pripremljene primenom konvencijalnih procesa. To može da se vidi na osnovu grafičkih prikaza tokova rastvaranja, datih na slikama 20 i 21. Slika 20 daje uporedno grafičke prikaze rastvaranja tableta, pripremljenih korišćenjem smeše, lek-laktoza, dobijene prema postupku sa superkritičnim CO2, na osnovu ovog pronalaska (primer 7), upoređene sa tabletama pripremljenim konvencionalnim načinom, u nulto vreme i posle 12 nedelja, pod standardnim uslovima čuvanja, na 40 °C i 75% relativne vlažnosti. Tablete koje sadrže materijal proizveden prema procesu sa superkritičnim fluidom, brže se rastvaraju na početku i posle 12 nedelja, pod skladišnim uslovima. U grafičkom prikazu promene rastvorljivosti ovih tableta, nema promene posle skladištenja, što pokazuje daje stabilnost poboljšana takvim postupkom. Slika 21 daje upoređenje brzina rastvaranja tableta pripremljenih sa smešama, lek-laktoza, dobijenim prema načinu rada iz primera 7, 8 i 9. Slika 21 pokazuje sličnost grafičkih prikaza promena rastvorljivosti, što ukazuje na dobro regulisanje procesa pri različitim brzinama sprejovanja rastvora sa lekom. Neznatno veća brzina rastvaranja, pri brzini sprejovanja od 5 ml/min, očekivana je pošto SEM fotomikrografi pokazuju veći kontakt leka i veziva, što može da deluje kao ubrzivač rastvaranja. Verovatno, da se pri većoj brzini sprejovanja od 5 ml/min, rastvor prvi deponuje na česticama nosača pa precipitacija, sprejovanog rastvora preko čestica nosača, može da se odigra usled SFE (ekstrakcija superkritičnim fluidom). Ova precipitacija usled SFE može da dovede do stvaranja tanke obloge precipitiranog materijala na česticama nosača, što se vidi na slici 19. Verovatno, da pri manjoj brzini sprejovanja, neke kapljice rastvora mogu biti osušene pre kontakta sa nosačem i razlivanja preko čestica nosača, što precipitiranim česticama daje posebnu prirodu, kao što se vidi sa slika 15 i 16.

<.>/<.>

Claims (26)

1. Postupak za precipitaciju čestica i zadržavanje u materijalu nosača, naznačen time, što sadrži sledeće stupnjeve: (a)(l) rastvaranje čvrstog ili polučvrstog materijala u komprimovanom gasnom fluidu, pri čemu se stvara rastvor koji se sastoji od gasnog fluidnog rastvarača, i rastvorene supstance (rastvorka) od čvrstog ili polučvrstog materijala ili (a) (2) rastvaranje čvrstog ili polučvrstog materijala u tečnom rastvaraču, pri čemu nastaje rastvor koji sadrži tečan rastvarač i rastvoren čvrst ili polučvrst materijal; (b) (1) precipitiranje čestica od čvrstog ili polučvrstog materijala iz rastvora gasnog fluida, pripremljenog u stupnju (a)(l), uvođenjem rastvora u prostor nižeg pritiska ili u prostor koji sadrži inertan gas ili (b) (2) precipitiranje čestica od čvrstog ili polučvrstog materijala iz tečnog rastvora, pripremljenog u stupnju (a) (2), uvođenjem rastvora, ili: (1) u prostor koji sadrži komprimovan gasni fluid, u kojem je pomenuti tečan rastvarač u suštini rastvoran, ali je pomenuti čvrst ili polučvrst materijal u suštini nerastvoran, ili (2) u prostor u koji se pomenuti komprimovan gasni fluid zatim uvodi da bi izazvao solubilizovanje tečnog rastvarača u komprimovanom gasnom fluidu i precipitaciju čestica čvrstog ili polučvrstog materijala; (c) usmeravanje uvedenog rastvora i nastalih precipitiranih čestica, proizvedenih u stupnju (b) (1) ili (b) (2), na ili u, mešani sloj materijala za nosač; i (d) zadržavanje i dispergovanje bar nešto od precipitiranih čestica u materijalu za nosač, radi stvaranja, smeše čestica čvrstog ili polučvrstog materijala i materijala za nosač, granulacije čestica od čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač, delimičnog ili potpunog oblaganja materijala za nosač sa česticama čvrstog ili polučvrstog materijala, ili njihovih smeša; pri čemu se materijal nosača u mešanom sloju stalno meša bar u toku stupnjeva (c) i (d).

2. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što precipitirane čestice čvrstog ili polučvrstog materijala sadrže mikro- ili nano-čestice čvrstog ili polučvrstog materijala, ili njihove smeše.

3. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što čvrst ili polučvrst materijal jeste fiziološki aktivan materijal, inkapsuliran materijal, materijal koji štiti od vlage, materijal koli štiti od svetlosti, materijal koji štiti od gasa, materijal koji je difuziona barijera, ili materijal koji poboljšava rastvaranje ili dispergovanje.

4. Postupak, prema zahtevu 3, naznačen time, što čvrst ili polučvrst materijal jeste fiziološki aktivan materijal, odabran od ipratropijum bromida, tiotropijum bromida, oksitropijum bromida i tipranavira.

5. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što je gasni fluid odabran od ugljendioksida, diazotoksida, trifluorometana, etana, etilena, propana, sumporheksafluorida, propilena, butana, izobutana, pentana i njihovih smeša.

6. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što je tečni rastvarač odabran od vode, alifatskih alkohola, acetona, dihlormetana, etilacetata, ili njihovih smeša.

7. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što je materijal za nosač u obliku praha, granulisanog praha, tableta, kapsula ili kapleta.

8. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što je materijal za nosač u obliku praha koji sadrži mikro- ili nano-čestice materijala za nosač, ili njihovih smeša.

9. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što materijal za nosač sadrži, farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili ekscipijent, ili fiziološki aktivan materijal, ili njihove smeše.

10. Postupak, prema zahtevu 9, naznačen time, što materijal za nosač jeste farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili ekscipijent.

11. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se materijal za nosač stalno meša za vreme stupnjeva (c) i (d), brzinom mešanja od oko 20 do 1,000 o/min.

12. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se u stupnju (d) priprema smeša, čestica od čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač.

13. Postupak, prema zahtevu 12, naznačen time, što smeša, čestica od čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač, pripremljena u stupnju (d) sadrži, uniformnu ili ne-uniformnu smešu materijala za nosač, odvojenih čestica čvrstog ili polučvrstog materijala, i materijala za nosač za koji je slabo prionuo (adheriran) čvrst ili polučvrst materijal.

14. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se u stupnju (d) priprema granulat, čestica čvrstog ili polučvrstog materijala sa materijalom za nosač.

15. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se u stupnju (d) priprema bar nešto materijala za nosač, parcijalno ili delimično obloženog sa česticama čvrstog ili polučvrstog materijala.

16. Postupak, prema zahtevu 15, koji dalje obuhvata oblaganje već obloženog materijala za nosač, pripremljenog u stupnju (d), primenom postupka za oblaganje prema zahtevu 15, jedanput ili više puta, na pomenutom obloženom materijalu, naznačen time, što čvrst ili polučvrst materijal upotrebljen u prvom i narednim postupcima oblaganja, može biti isti ili različit, prilikom svakog postupka oblaganja.

17. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što pomenuti postupak obuhvata stupnjeve (a)(l), (b)(l), (c) i (d), kao što je definisano u zahtevu 1.

18. Postupak, prema zahtevu 17, naznačen time, što se u stupnju (b)(l), rastvor gasnog fluida uvodi u prostor nižeg pritiska.

19. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što pomenuti postupak obuhvata stupnjeve (a) (2), (b) (2), (c) i (d), kao što je definisano u zahtevu 1.

20. Postupak, prema zahtevu 19, naznačen time, što se u stupnju (b)(2) tečan rastvor uvodi u prostor koji sadrži komprimovan gasni fluid.

21. Postupak, prema zahtevu 19, naznačen time, što se u stupnju (b)(2) tečan rastvor uvodi u prostor u koji se zatim uvodi komprimovan gasni fluid.

22. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži sledeće stupnjeve: (a) rastvaranje čvrstog ili polučvrstog fiziološki aktivnog materijala u komprimovanom gasnom fluidu, pri čemu se stvara rastvor koji se sastoji od komprimovanog gasnog fluida, kao rastvarača, i rastvorenog fiziološki aktivnog materijala; (b) precipitiranje mikro- i/ili nano-čestica fiziološki aktivnog materijala, iz rastvora gasnog fluida, pripremljenog u stupnju (a), putem uvođenja rastvora kroz otvor, u prostor nižeg pritiska; (c) usmeravanje uvedenog rastvora i dobijenih mikro- i/ili nano-čestica, proizvedenih u stupnju (b), na, ili u, mešani sloj sprašenog materijala za nosač, a pomenuti sprašeni materijal za nosač sadrži mikro- i/ili nano-čestice farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvansa ili ekscipijenta; i (d) zadržavanje bar nešto malo mikro- i/ili nano-čestica, proizvedenih u stupnju (b) u sprašenom materijalu za nosač, radi proizvođenja, smeše čestica fiziološki aktivnog materijala i materijala za nosač, granulata čestica fiziološki aktivnog materijala sa materijalom za nosač, materijala za nosač, delimično ili potpuno obloženog sa fiziološki aktivnim materijalom, ili njihovih smeša; a pri čemi se materijal za nosač u mešanom sloju stalno meša, bar u stupnjevima (c) i (d).

23. Postupak, prema zahtevu 22, naznačen time, što komprimovani gasni fluid jeste komprimovani ugljendioksid; što materijal za nosač jeste laktoza; što se otvor kroz koji se uvodi rastvor gasnog fluida nalazi u mešanom sloju, kada mešani sloj miruje; i što se mešani sloj stalno meša bar za vreme stupnjeva (c) i (d), brzinom mešanja od oko 300 do 1,000 o/min.

24. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži sledeće stupnjeve: (a) rastvaranje čvrstog ili polučvrstog fiziološki aktivnog materijala u tečnom rastvaraču, pri čemu se stvara rastvor koji se sastoji od tečnog rastvarača, i rastvorenog fiziološki aktivnog materijala; (b) precipitiranje mikro- i/ili nano-čestica fiziološki aktivnog materijala, iz tečnog rastvora, pripremljenog u stupnju (a), putem uvođenja rastvora kroz otvor, ili: (1) u prostor koji sadrži komprimovan gasni fluid, u kojem je pomenuti tečan rastvor u suštini rastvoran, ali je pomenuti fiziološki aktivan materijal u suštini nerastvoran, ili, (2) u prostor u koji se pomenuti komprimovani gasni fluid zatim uvodi da bi izazvao solubilizovanje tečnog rastvarača u komprimovanom gasnom fluidu i precipitaciju pomenutih mikro- i/ili nano-čestica; (c) usmeravanje uvedenog rastvora i dobijenih mikro- i/ili nano-čestica, proizvedenih u stupnju (b), na, ili u, mešani sloj sprašenog materijala za nosač, a pomenuti sprašeni materijal za nosač sadrži mikro- i/ili nano-čestice, farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvansa ili ekscipijenta; i (d) zadržavanje bar nešto malo mikro- i/ili nano-čestica, proizvedenih u stupnju (b) u sprašenom materijalu za nosač, radi proizvođenja, smeše čestica fiziološki aktivnog materijala i materijala za nosač, granulata čestica fiziološki aktivnog materijala sa materijalom za nosač, materijala za nosač, delimično ili potpuno obloženog sa fiziološki aktivnim materijalom, ili njihovih smeša; a pri čemi se materijal za nosač u mešanom sloju stalno meša, bar u stupnjevima (c) i (d).

25. Postupak, prema zahtevu 24, naznačen time, što tečan rastvarač jeste alifatski alkohol, što se tečan rastvor sprejuje kroz otvor u prostor koji sadrži komprimovani gasni fluid, pri čemu se otvor nalazi u mešanom sloju, kada mešani sloj miruje; i što se mešani sloj stalno meša bar za vreme stupnjeva (c) i (d), brzinom mešanja od oko 300 do 1,000 o/min.

26. Postupak, prema zahtevu 25, naznačen time, što su oba, i čvrst ili polučvrst fiziološki aktivan materijal, i čvrst ili polučvrst materijal za vezivanje, rastvoreni u tečnom rastvoru u stupnju (a); što tečan rastvarač jeste metanol ili etanol; što komprimovani gasni fluid jeste ugljendioksid pod pritiskom; i što noseći materijal jeste laktoza.