JP5358948B2 - 粉末の被覆方法 - Google Patents

Description

本発明は、超臨界または亜臨界流体を用いた方法による、固体活性物質の粒子、特に粒度（サイズ）が１００μｍ未満、有利には５０μｍ未満の粒子の被覆（被覆）、およびそれによるマイクロカプセルの製造に関する。

工業的な被覆技術に関する現状は、化学的な方法、機械的な方法、すなわち、物理的現象のみを含む方法（J. Richard et al., Techniques de l'ingenieur, マイクロカプセル化、 J2 210 1-20, 2002）、ならびに物理化学的な方法からなる。

化学的方法は、重縮合、重合などによる被覆材料のその場生成に基づく方法である。機械的な方法は、噴霧技術（噴霧乾燥、スプレイ塗布）、滴下または小滴形成技術（プリリング＜溶融金属の筒口からの滴下＞）ならびに押出技術（押出、球状化）を採用する。最後に、物理化学的な方法は、コーティング剤の溶解度および析出条件（ｐＨ、温度など）の変化の制御に基づく方法である。

親油性活性成分だけに限られるコアセルベーション法は、物理化学的方法として知られる。容易に実施できる溶媒蒸発または抽出法も知られている。これらの方法の主な制限は、それらが親油性活性材料のカプセル化だけに適用され、特に有機溶媒を使用することである。第一に、得られた生成物は無視できない残留溶媒含有量を有し、第二に粒子の被覆を完結させるのに乾燥工程が必要である。

最後に、物理化学的方法は、単純なコアセルベーションによるマイクロカプセル化および熱ゲル化によるマイクロカプセル化も包含する。最初の方法はやはり有機溶媒を使用し、二番目の方法としては、熱に敏感ではない活性成分に限られるという主な難点がある。

界面重縮合、乳化重合、懸濁重合、分散重合などの化学的方法は、２種類のモノマー間の化学反応によって乳化小滴の表面でポリマー膜をその場で製造することができ、これは被覆法としても知られている。この化学反応は分散相（分散された相）と分散媒相との間の界面で起こる。この被覆方法は、活性物質の溶液にしか適用できない。従って、固体形態の被覆には適用できない。

固体形態の被覆は、機械的方法と超臨界流体技術を用いた方法の２つのサブグループに分類することができる方法に従って行われる。
機械的方法は、噴霧（噴霧乾燥若しくはスプレイ塗布、流動化）、または小滴形成（プリリング）または押出の原理に基づく方法である。噴霧または小滴形成を用いる方法は、コーティング剤を溶媒に溶解させてなる液状組成物の使用を伴う。被覆される材料は液体または固体形態でよい。押出の原理は、一般に７０℃〜１５０℃の範囲の押出温度で熱的に安定でなければならない被覆される固体または溶融材料に溶融コーティング剤を混合してなる溶融媒体を使用する。これらの方法により得られるマイクロカプセルの粒度は一般に１００μｍ以上である。従って、これらの方法は、粒度が１００μｍ未満の固体形態の被覆される材料や、特に熱感受性の被覆される材料の被覆に適していないことが判明している。

圧縮ガスを用いる方法は、一般に超臨界ＣＯ₂の使用を基本とする。これは、超臨界のＣＯ₂が次に述べる多くの利点を有するからである：臨界座標が比較的低い（３１℃、７.４７ＭＰａ）、圧力の変動が低い割にはその溶媒和力の変動が大きい、無毒で、比較的低コストである。粉末を被覆するための３種類の主な実施手法は、ＲＥＳＳ（超臨界溶液の急速膨張、Rapid Expansion of Superficial Solution）法、ＰＧＳＳ（ガス飽和溶液由来粒子、Particles from Gas Saturated Solution）法、およびＳＡＳ（超臨界抗溶媒、Superficial Anti Solvent）法である。

ＲＥＳＳ法（Turk et al., Journal of Superficial Fluids, 15, 1999, 79-89）は超臨界流体による流動床の技術を用いて、粒子を被覆することができ、その粒度は現状では５０μｍまで下げることが可能である。Brunnerのドイツチームにより指揮されたこの方法 (Journal of Supercritical Fluids, 24, 2002, 137-151) は、超臨界条件下で流体により被覆したい粒子を流動化させ、次いで、この流動床において、噴霧ノズルを用いて飽和超臨界相の圧力を低下させて、粒子を被覆することからなる。超臨界流体によるコーティング剤の抽出が流動床とは別のチャンバー内で行われる。抽出チャンバーと流動床との間の圧力差が過飽和の急激な低下を生じ、それによりコーティング剤の結晶化が起こる。しかし、この見込みのある技法は、超臨界ＣＯ₂に可溶なコーティング剤だけに限られたままである。従って、使用可能と考えられるコーティング剤の範囲は非常に狭められたままである。

他方、液体および固体中の圧縮ＣＯ₂の溶解度は一般に非常に高い。この原理が元になってＰＧＳＳ法が生まれた。従って、ここでの超臨界または亜臨界流体は、ＲＥＳＳ法におけるような溶媒ではなく、溶質である。そのため、ＰＧＳＳ法の主な利点は、圧縮ガスで処理できるコーティング剤の範囲が非常に広がることである。ＷＯ−０２／０５９４４およびＵＳ−６０５６７９１において採用されているＰＧＳＳ法は、コーティング剤中に圧縮ＣＯ₂を溶解させることにより、その融点またはガラス転移温度を低下させることに基づいている。コーティング剤中の圧縮ガスの溶解はその軟化を生じ、その後、この軟化相における圧力低下（減圧）が、この材料の粉末状固体の形態での固化を生ずる。粒子の被覆のために、被覆される材料をこの溶融媒体と混合する。被覆される材料／コーティング剤の混合物を次いで圧力低下させると、被覆される材料上でのコーティング剤の固化を生ずる。この被覆方法の主な欠点は、コーティング剤中に圧縮ガスを溶解させる時間（一般に長い）の間ずっとコーティング剤と被覆される材料が同様の圧力および温度条件下に置かれるため、熱感受性の活性成分には適していないことである。さらに、被覆される材料／コーティング剤の比率の正確な制御が困難であるとわかることが非常に多い。

また、ＰＧＳＳ原理に基づいたＣＰＦ法（濃縮粉末形態、Concentrated Powder Form）(ＷＯ−９９/１７８６８)も知られている。この方法は、固体／液体処方組成物を得るために、事前に加圧された液体活性成分を粉末状の助剤と一緒に共噴霧することからなる。加圧下のガスを活性成分の溶液中に飽和に達するまで溶解させる。この飽和溶液をノズルを通して急速に減圧すると、非常に微細な液滴を生ずる。膨張中に、安定化粉末を液体スプレイと並流で添加する。ノズル出口でのガスの膨張は、エーロゾルから生じた液滴と添加された粉末状固体との強力な混合を生ずる。噴霧液体は次いで固体の表面に吸着され、固体／液体粒子が生成する。このように、ＣＰＦ法は液体形態を固体支持体上での吸着によって固体形態に転化させることができる。主な用途の１つは、原料の液体形態に対する固体／液体複合粒子の輸送および貯蔵面での改善に関する。この方法はまた、支持体固体の吸着性に応じて新規な固体／液体複合粒子を得ることができる。ここで望まれる目標は、液体形態の活性成分を粉末状生成物を経て安定化することである。

活性成分の被覆に適用されるＳＡＳ法（ＵＳ−５０４３２８０およびＦＲ−２７５３６３９）は、コーティング剤を有機溶媒に事前に溶解させる必要がある。被覆される材料をこの溶液に分散させる。この分散液を次いで超臨界ＣＯ₂と共噴射する。超臨界ＣＯ₂は抗溶媒（アンチソルベント）として作用し、従って被覆される材料上でコーティング剤を固化させることができる。この方法の主要な制約は、有機溶媒の使用にあり、有機溶媒はその後に抗溶媒から分離しなければならないことと、さらに、プロセスの処理工程中ずっと、高いことが非常に多い（超臨界流体としてＣＯ₂を使用する場合には少なくとも３１℃以上）圧力および温度条件下に活性成分が曝されたままなることである。

Fosterら（Powder Technology, 126, 2002, 134-149）はＡＳＥＳ（エーロゾル溶媒抽出方式、Aerosol Solvent Extraction System）による抗溶媒法の特異的な実施法を提案している。活性成分の被覆のための噴霧ノズルによって、抗溶媒効果により同時に形成された粒子上でコーティング剤を析出させることができる。これは、開発されたノズルが３つの同心環状部分を備えていて、超臨界条件下で複数の流体を１つのチャンバーに導入することができるためである。有機溶媒に溶解させた活性成分の溶液は中心部に送りこまれる。ノズルの中心部は、この有機溶液を溶解ポリマーと共に搬送することができ、ノズルの外側部は抗溶媒効果を生ずる超臨界流体を搬送することができる。このようにして、コーティング剤が活性成分上に優先的に析出して、それを被覆する。コーティング剤と被覆される材料は同時に結晶化する。この種の被覆される材料／コーティング剤の接触操作は、流体流れ上で行われ、ノズルはどの点においても固体形態の活性成分を搬送することはないことに留意すべきである。

最後に、超臨界ルートによる被覆の特許リストは、ＦＲ−２８０９３０９を抜かしたなら完全とはならないだろう。この特許文献は、タンパク質活性成分とこの活性成分を被覆するコーティング剤を含む、噴射されるためのマトリックス型の微球（マイクロスフィアー）の生成に関する。被覆は放出時間を長くすることを目的とする。このコーティング剤は超臨界流体に可溶でなければならない。得られた被覆粒子は、有機溶媒を含んでいないことを特徴とする。この方法の原理は、活性成分とコーティング剤とを撹拌機を備えたオートクレーブに入れ、次いで、超臨界条件下で流体を撹拌下に導入して、流体がコーティング剤を溶解するようにする。活性成分はこのプロセス中ずっと固体のままである。コーティング剤が溶解してしまったら、この懸濁液の温度と圧力をゆっくり低下させ、超臨界相中におけるコーティング剤の過飽和の急激な低下を生じさせるように制御する。その後、コーティング剤が活性成分上に優先的に析出して、保護被覆層を形成する。しかし、この方法はなお超臨界流体の存在下で十分な溶解度を示すコーティング剤に制限されたままである。
ＷＯ−０２／０５９４４ ＵＳ−６０５６７９１ ＷＯ−９９/１７８６８ Powder Technology, 126, 2002, 134-149

上述した各種の方法を考慮すると、より広範囲のコーティング剤、特に超臨界または亜臨界流体に不溶性のコーティング剤を用いて、熱感受性の活性成分のより微細な固体粒子を被覆する方法を利用可能にすることが必要であると思われる。

このために、本発明は、下記工程を含むことを特徴とする粉末状の固体活性物質の被覆方法に関する：
(a) 少なくとも１種のコーティング剤と、これに飽和まで溶解している超臨界または亜臨界流体とを含む混合物を、該流体を超臨界または亜臨界状態に保持することができる温度および圧力条件下で用意し、
(b) 少なくとも１種の粉末状固体活性物質の分離している移動粒子を用意し、
(c) 前記混合物を前記活性物質分離移動粒子と、下記を同時に確保する温度および圧力条件下で接触させ：
・超臨界または亜臨界流体の圧力低下（減圧）とその気体状態への復帰、
・コーティング剤の噴霧、および
・活性物質の分離移動粒子の周囲でのコーティング剤の固化、
(d) 被覆された粒子を分離および回収する。

本発明に係る方法の利点の１つは、約２５℃、従って常温に近い温度を使用するため、本発明に係る方法は特に熱感受性の活性物質の被覆に適していることである。その理由としては、一方では、活性物質とコーティング剤が別個に処理されるためであり、他方では、活性物質とコーティング剤とを接触させる時間が非常に短く、またコーティング剤の特性を工程(a)中に変化させる（例えば、融点を低下させる）ことができるためである。

本発明が説明する方法はまた、活性物質／コーティング剤の重量比、従って関与する活性物質とコーティング剤の量の重量比を、１０／１〜１／１０、有利には５／１〜１／５の範囲内とすることができる良好なコントロールを可能にする。

最後に、本発明に係る方法の原理は、超臨界または亜臨界流体によるコーティング剤の溶解ではなく、コーティング剤中への超臨界または亜臨界流体の溶解に基づくので、広範囲のコーティング剤、特に該流体に不溶性のコーティング剤に適用することができる。

「被覆」または「コーティング」なる用語は、本発明の意味の範囲内では、固体活性物質の粒子上でコーティング剤の連続層を析出させることであると理解される。固体コア／連続固体シェル型の構造がこうして得られる。シェルは多孔質または非多孔質とすることができる。得られた粒子は従ってマイクロカプセルである。

「活性物質」なる用語は、本発明の意味の範囲内では、任意の薬理学的有効成分（例えば、鎮痛剤、解熱剤、アスピリンおよび誘導体、抗生物質、抗炎症剤、抗潰瘍剤、抗高血圧剤、神経弛緩剤、抗うつ剤、オリゴヌクレオチド、ペプチドまたはタンパク質）、化粧用有効成分（例えば、ＵＶ防止剤または日焼け剤）、機能性食品有効成分（例えば、ビタミン類）、食品有効成分、農薬有効成分または獣医学有効成分であると理解される。有利には、それはシュードエフェドリン（プソイドエフェドリン）である。有利には、活性物質は熱感受性である。「熱感受性の活性物質」なる用語は、本発明の意味の範囲内では、温度の作用を受けてその物理化学的構造の変化を生ずる任意の活性物質であると理解される。有利には、これらの物質は約２８℃より高温、有利には約２５℃より高い温度に対して感受性である。有利には、これらはタンパク質またはペプチドであり、有利にはＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）である。

「コーティング剤」なる用語は、本発明の意味の範囲内では、活性物質の表面で析出して活性物質の固体粒子の周囲に連続固体層を形成することができる１種または２種以上の被覆材料であると理解される。有利には、コーティング剤は超臨界または亜臨界流体に不溶性である。有利に使用されるのは、リン脂質、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルコリンもしくはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセライド、固体脂肪酸のエステル、特にパルミチン酸エチル、ミリスチン酸エチルもしくはミリスチン酸オクチルドデシルといったＣ₈〜Ｃ₁₈脂肪酸のエステル、有利にはＣ₈〜Ｃ₁₈脂肪酸のエステルならびにそれらの混合物といった、脂肪物質である。コーティング剤はまた、多糖類およびそれらの誘導体、例えば、デンブンもしくは変性デンプン（例、カルボキシメチルデンプン）；セルロースもしくは変性セルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルヒドロキシプロピルセルロース；あるいはアルギン酸エステル、カラゲーニン、ペクチン、ペクチン酸エステル、グアー、キサンタンおよびキトサンに由来する多糖類；アクリルもしくはメタクリル型のポリマー、例えば、アクリル酸もしくはメタクリル酸のホモポリマーもしくはコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリシアノアクリレート、および一般的にはアクリルもしくはメタクリル酸から誘導される当業者には周知の任意の合成ポリマー；ビニルエステルから誘導されるビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリ（酢酸ビニル）、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー；α−ヒドロキシカルボン酸の生分解性ポリマーおよびコポリマー、特に乳酸およびグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマー、より具体的にはＰＬＡおよびＰＬＧＡ；ポリ（ε−カプロラクトン）およびその誘導体、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、およびβ−ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレレートコポリマー、ポリ（リンゴ酸）；ポリ（乳酸）、ポリ（エチレンオキサイド）型の両親媒性ブロックコポリマー、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキサイド）型の生体適合性ポリマー、またはポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレンオキサイド）型のブロックコポリマー；ポリ（酸無水物）、ポリオルトエステル、ポリホスファゼンならびにそれらの混合物とすることもできる。

コーティング剤は有利には、多糖類およびそれらの誘導体、アクリルもしくはメタクリル型の合成ポリマー、脂質、リン脂質、またはそれらの混合物よりなる群から選ばれる。
コーティング剤は、有利には、モノ、ジおよびトリグリセライドの混合物、有利にはガッテフォッセ社（Gattefosse）から販売のプレシロール(Precirol)^TMのようなグリセリルジパルミテート／ステアレート、パラフィンワックス、ならびにグリセリルモノステアレートから選ばれる。

コーティング剤は有利には活性物質の味および／または色をマスク（封鎖）することができる。
コーティング剤は有利には活性物質の制御された放出とその生物学的利用能の増大を可能にする。

さらに一層有利には、コーティング剤は、損傷を生ずる外部の剤に対して活性物質を保護する。
この場合、活性物質は有利には熱および／または化学薬品および／または光に対して感受性である。

「超臨界または亜臨界流体」なる用語は、本発明の意味の範囲内では、その臨界値より高い温度もしくは圧力、またはその臨界値より低いがそれに近い温度もしくは圧力、で使用される任意の流体であると理解される。これは有利にはＣＯ₂であるが、例えば、ブタン、窒素または亜酸化窒素といった、コーティング剤を飽和させることができる任意のガスでもよい。

本発明の被覆方法は、活性物質のばらばらに分離した移動粒子にコーティング剤を噴霧する方法を採用するので、「機械的な」方法である。この方法は、粉末状固体形態にある活性物質をコーティング剤で被覆することに関し、コーティング剤は、超臨界または亜臨界流体により、この流体を超臨界または亜臨界状態に保持することができる温度および圧力条件下で液化されており、次いで圧力の低下により固化する。従って、本発明に係る方法により得られた最終粒子においては活性物質とコーティング剤はいずれも固体形態にある。

本発明の方法は、従って、コーティング剤中への超臨界または亜臨界流体の溶解と、その後の、同時に活性物質の分離移動粒子と接触させながら、コーティング剤／超臨界または亜臨界流体の混合物を圧力低下させるという２つの主要な段階を含む。流体をコーティング剤と混合した後で超臨界または亜臨界状態にするように構想することも可能である。

さらに、ケトン、アルコール、エステル、アルカン、アルケンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた有機溶媒を、活性物質の分離移動粒子ならびに／またはコーティング剤／超臨界または亜臨界流体の混合物に添加することができる。

これは、超臨界ＣＯ₂によりその場で製造されたナノパウダーを被覆することを構想することができるためである。この場合、被覆方法は、共溶媒の添加を必要とする。被覆される粒子を次いで該共溶媒中に溶解し、得られた溶液をコーティング剤および超臨界または亜臨界流体と接触させる。

さらに、少量の溶媒の添加はコーティング剤中のＣＯ₂の溶解度を変化させることができ、従って、同じ被覆特性（活性物質／コーティング剤重量比）を保持しながら、得られた混合物の処理量を変化させることが可能となる。

同様に、コーティング剤／超臨界または亜臨界流体混合物に可塑剤を添加することができる。可塑剤は、所望の本発明に係るコーティング剤の表面品質を改善するのを可能にする。

上記第１段階は、例えば、コーティング剤の融点、ガラス転移温度および粘度を低下させることによりその物理化学的特性を変化させることができる。第２段階は、溶融もしくは軟化したコーティング剤および流体からなる混合物の圧力低下をミクロン程度に微粉化された形態の生成物であるエーロゾルを生ずるように行うことを含む。こうして発生した温度および圧力の低下によって、固体活性物質の分離移動粒子の周囲でコーティング剤を固化させることが可能となる。これらの活性物質の移動粒子は、場合により、コーティング剤／流体混合物を圧力低下させるチャンバー内に既に存在させておいてもよく、或いは接触操作を行う同じチャンバーに輸送してそれに噴射し、同時に圧力低下を生じさせてもよい。

本方法の最後の工程として、被覆された粒子を気体／固体分離フィルター内で回収することができる。
本発明の方法の基本的な特徴は、被覆される活性物質の粒子の流動化であり、それにより該物質を凝集していない微細な移動する、ばらばらに分離した粒子の形態で存在させ、こうして活性物質の凝集体ではなく、１００μｍ以下、有利には５０μｍ以下、より有利には２０μｍ以下の粒度の活性物質の分離移動粒子を被覆することが可能となる。活性物質の粒子への運動の付与は、例えば、気流式、機械的または流動床利用といった当業者に公知の各種の方法により行うことができる。

本発明の１具体的態様において、活性物質の分離粒子は、気流または機械的輸送（例えば、ＣＯ₂または圧縮空気）により搬送される。これは、この種の搬送が、被覆されることになる粒子を流動化させ、その凝集を防止することができるからである。気流輸送の場合、ＣＯ₂を気体として使用することが好ましい。有利には、このＣＯ₂を再循環させて、ガスの連続再使用を可能にすることができる。再使用は、コーティング剤中に溶解させた超臨界または亜臨界流体もＣＯ₂である場合に可能である。

本発明の１具体的態様において、混合物を活性物質の分離粒子と接触させる工程(c)は共噴射（コインジェクション）により得られたフィード流中で行われる。有利には、この共噴射は、被覆される活性物質の分離粒子とコーティング剤／流体混合物とを同心管（二重管）を通して同時に噴射することからなる。

有利には、フィード流は直線形またはラセン形である。
本発明に係る方法はまた、同じ最終処方組成物に使用される、いくつかの異なる活性物質を被覆する場合にも使用することができる。

本発明に係る方法は、多様な幾何学形状（例えば、球状または或る種の結晶形態といった規則的形状；あるいは任意の他の不規則形状）を有する活性物質の粒子に適用される。
本発明はまた、下記を特徴とする、各微粒子が活性物質からなるコアとコーティング剤からなるシェルとから順に構成される活性物質の被覆された微粒子にも関する：
・本発明に係る上記方法により得ることができるものであり、
・活性物質が常温で固体であって、熱に感受性であり、
・活性物質のコアの平均粒度が５０μｍ未満、有利には２０μｍ未満である。

コーティング剤は有利には常温で固体であり、超臨界または亜臨界流体に不溶性である。本発明に係る粒子は有利には有機溶媒を含有していない。
本発明はさらに、下記を特徴とする、各微粒子が活性物質からなるコアとコーティング剤からなるシェルとから順に構成される活性物質の被覆された微粒子にも関する：
・本発明に係る上記方法により得ることができるものであり、
・活性物質が常温で固体であって、熱に感受性であり、
・活性物質のコアの平均粒度が１００μｍ未満であり、
・コーティング剤が常温で固体であって、超臨界または亜臨界流体に不溶性であり、
・被覆された粒子が有機溶媒を含んでいない。

コーティング剤は有利には活性物質の味および／もしくは色をマスクすることができるか、ならびに／または活性物質の制御された放出とその生物学的利用能の増大を可能にするか、ならびに／または活性物質を損傷を生ずる外部の剤に対して防護することができる。活性物質は有利には化学薬品および／または光に対して感受性である。コーティング剤は有利には、互いに本質的に不適合性である２種以上の活性物質を処方することを可能にし、それによりそれらの活性物質を互いから防護することができる。

本発明はさらに、経口、局所、注射もしくは直腸投与用処方組成物ならびに／または医薬、化粧品、機能性食品、食品、農薬もしくは獣医学用処方組成物における本発明に係る粒子の使用に関する。

本発明の制限を意図しない実施態様を示す添付図面に関してなされる以下の説明から本発明はよりよく理解され、その目的、効果および特徴がより明らかとなろう。

図１に示した方法は、下記のようにして実施される：
液体ストック(1)から供給される流体（ＣＯ₂）は冷却され(2)、次いでポンプを通り(3)、熱交換器(4)で加熱される。それにより流体は超臨界または亜臨界状態になる。流体を次いで超臨界または亜臨界条件下で、コーティング剤を入れたオートクレーブ(5)に導入する。オートクレーブの温度は大気圧でのコーティング剤の融点に応じて調整される。一般に、圧縮ガスによるコーティング剤の飽和は融点の降下を生じ、その降下は標準条件下での融点より約４０℃まで低い温度範囲となりうる。この流体を飽和に達するまでコーティング剤中に溶解させる。この溶解時間中、圧力は一定に保持する。平衡に達したら、超臨界または亜臨界流体が飽和したコーティング剤の軟化混合物を減圧（圧力低下）する。この減圧中の圧力降下は、好ましくは２.０３〜３０.３８ＭＰａの範囲内である。同時に、ばらばらに分離した移動粉末状固体粒子の形態の被覆される活性物質を気流装置(7)により搬送して、減圧したコーティング剤／超臨界または亜臨界流体混合物(8)と一緒に、好ましくは同軸で共噴射する。この同軸噴射において、コーティング剤／超臨界または亜臨界流体混合物は、例えば、外側位置とすることができる（図３）。被覆された粒子を気体／固体分離フィルター(9)内で、好ましくは大気圧で回収する。ＣＯ₂が気流輸送中のキャリアーガス(6)である場合には、それを閉ループ内で再使用することを考えることができる（図２）。

図３および４は、活性物質の分離移動粒子(10)とコーティング剤／超臨界または亜臨界流体混合物(11)とを同軸噴射により接触させる原理を示す。コーティング剤／超臨界または亜臨界流体混合物の到着が(12)で図式的に示されている。この混合物を次いで減圧し(13)、こうしてエーロゾル(14)を生成し、これが(11)で示すように外側の管に入る(図４)。

被覆される活性物質は、分離した移動粒子の形態で導入され、内側の管(10)に入る。接触操作はチャンバー(16)で行われ、そこでは、流体を気体状態に戻すと共に、コーティング剤を活性物質の分離した粒子の表面で固化させるのに十分な圧力が優勢となっている。被覆された粒子は最後に気体／固体分離フィルター(9)で捕集する。

この接触操作の実施方法は唯一の方法ではなく、別の形態または拡張を考えることもできる。接触時間は、例えば、コーティング剤／超臨界または亜臨界流体混合物および被覆される活性物質の分離移動粒子の流路を変更することにより増大させることができる。例えば、流路を直線とする代わりにラセン状とすることができる。接触操作はまた、未被覆の活性物質の分離粒子を被覆された粒子から分離した後に、この未被覆粒子を再循環することにより改善することもできる（図１）。

以下の実施例は例示を目的として挙げたものであり、制限を意図していない。
粒子の被覆の特性決定は、空気の気流中の粒子の飛行の時間から粒度分布を求めることができる、乾燥経路による粒度測定（使用装置：エーロサイザー（Aerosizer）^TM PSD 3603, TSI）により行う。被覆された粒子はＥＳＥＭ環境走査型電子顕微鏡（フィリップス社、XL30 FEG）により観察する(図７〜１０、１２、１６および１７)。

本発明に係る方法は以下の実施例に従って実施することができる。

超臨界ＣＯ₂を、固体形態のプレシロール^TM ATO5（ガッテフォッセ社製）（グリセリルジパルミテート／ステアレート、融点和５６.３℃）３ｇ中に５０℃および１１.１４ＭＰａで溶解させる。オートクレーブ内の圧力を一定に保持する。３０分後、飽和したプレシロール^TM相を軸方向共噴射システムに向かって減圧する。同時に、粒度が５０〜６３μｍのガラスビーズ３ｇを図１の配置に従って、ベンチュリ管を経て共噴射する。その圧縮空気の圧力は０.５１ＭＰａに達する。ガラスビーズは同軸二重管の内側を移動し、噴霧された脂肪物質の方は外側管の方に導入される。この配置は、ガラス粒子の表面でのコーティング剤の有利な析出を可能にする。混合された生成物を常圧の気体／固体分離装置内で捕集する。ＣＯ₂／圧縮空気ガス混合物はガス抜き口に搬送される。捕集された被覆粒子を、被覆後の平均粒径の増大をモニターするためにレーザー粒度計により分析する。結果の再現性を確かめるために、この実験を２回実施する（試験１および試験２）。被覆は、PSD 3603粒度分布分析装置（ＴＳＩ）を用いた粒度測定（図５および６）と、ＥＳＥＭ画像（図７、８、９および１０）（環境走査型電子顕微鏡）によりモニターする。本発明に係る方法により得られたガラスビーズ上のプレシロール^TMの代表的な被覆を図８に示す。図８の被覆は均質で、２成分の単なる物理的混合物（図９）および未処理のガラスビーズの表面外観（図７）とは完全に異なる。図１０は、本発明に従った被覆により得られた１群の粒子を示す。この群は被覆粒子のサンプルの均質性を示す。

これは、被覆がガラスビーズ上での固体プレシロール^TMの析出だけでなく、ビーズの表面での固化／析出の現象を含んでいることを示す。図５および６から、未被覆粒子に比べて被覆粒子の直径が大きくなる方に平均幾何学直径がシフトしているのを観察することができる。この平均粒子径の成長は、粒子表面での被覆層の析出に帰すことができる。

また、図５および６に示した試験１および２の被覆粒子に関する２つの粒度曲線は似ていて、本方法の再現性が非常によいという結論を引き出すことができる。

本実施例では、被覆される材料とコーティング剤の出発重量を変化させる。固体形態のプレシロール^TM ATO5脂肪物質４ｇを、ガラスビーズの粒度を３０〜４０μｍの粒度に制限した以外は実施例１と同じ条件下で溶解させる。被覆のために使用したコーティング剤の量を減らす。また、ガラスビーズ６ｇを共噴射システム（図２に示したもの）に搬送するのにガス状ＣＯ₂を用いる。粒子は大気圧で捕集装置内に捕集する。本実験は、結果の再現性を確認するために２回行う（試験１および試験２）。被覆は、PSD 3603粒度分布分析装置（ＴＳＩ）を用いた粒度測定（図１１）と、ＥＳＥＭ（環境走査型電子顕微鏡）画像（図１２）によりモニターする。図１１から、平均粒径のより大径方向へのシフトを観察することができる。未被覆粒子の直径に比べて被覆粒子の直径が増大するのは、粒子表面でのコーティング剤の析出の結果である。図１２は、プレシロール^TMで被覆されたガラスビーズの、得られた群を代表するＥＳＥＭ写真である。

超臨界ＣＯ₂を固体形態のプレシロール^TM ATO5（グリセリルジパルミテート／ステアレート、融点＝５６.３℃）３ｇ中に５０℃および１１.１４ＭＰａで溶解させる。オートクレーブ内の圧力を一定に保持する。３０分後、ＣＯ₂で飽和したプレシロール^TMATO5を軸方向共噴射システムに向かって減圧する。同時に、体積による平均粒径が１４.９±１.４μｍであるシュードエフェドリン粒子３ｇを、図２の配置に従って共噴射する。シュードエフェドリンの噴射に使われるオートクレーブの圧力を５.０６ＭＰａに設定する。シュードエフェドリン粒子は同軸噴射の中心管の内側部分内を移動し、噴霧された脂肪物質の方は外側管の方に導入される。混合された生成物を、常圧の気体／固体分離装置内で捕集する。結果の再現性を確かめるために、本実験を２回実施する（試験１と試験２）。捕集された被覆粒子を、被覆後の平均粒径の増大をモニターするためにPSD 3603粒度分布分析装置（ＴＳＩ）を用いたレーザー粒度測定により分析する。シュードエフェドリン単独および被覆されたシュードエフェドリン（ＰＥ）の体積累積粒度分布を図１３に示す。被覆および粒子の凝集に起因する現象である、より大きな粒度への粒度分布のシフトが明確に見られる。

常温の蒸留水中で実施した溶解試験は、活性化合物の放出の顕著な遅延が観測されたことから（図１４）、被覆が有効であることを示している。被覆粒子は未被覆のシュードエフェドリンに比べて放出の遅延を示す。

本例では粒度が２０μｍ以下のガラスビーズ粒子の被覆を行う。薬理学的化合物の被覆に用いるパラフィンワックス４ｇ中に超臨界ＣＯ₂を圧力１１.１４ＭＰａおよび温度５３℃の条件下で溶解させる。ガラスビーズ６ｇを共噴射システム（図２に示したもの）に搬送するのにガス状ＣＯ₂を８ＭＰａの圧力で用いる。３０分の溶解時間の後、未被覆の粒子をガス状ＣＯ₂により搬送し、同時に溶解チャンバーの出口のバルブを開けてパラフィンワックスを結晶化させる。ガラスビーズは同軸二重管の内側を移動し、噴霧された脂肪物質の方は外側管内を搬送される。粒子を常圧の捕集装置内で捕集する。被覆を、PSD 3603粒度分布分析装置（ＴＳＩ）を用いた粒度測定（図１５）と、ＥＳＥＭ（環境走査型電子顕微鏡）画像（図１６）によりモニターする。図１５から、平均粒径のより大径方向へのシフトを観察することができる。未被覆粒子の直径に比べて被覆粒子の直径が増大するのは、粒子表面でのコーティング剤の析出の結果である。図１６に、代表的なガラスビーズ粒子の被覆を見ることができる。コーティング剤の連続相がガラスビーズの表面に見られる。本例は、本方法が２０μｍ以下の粒度を持つ粒子にも適用できることを示している。

粒度が２０μｍ以下のガラスビーズ粒子をやはり被覆する。本例では、医薬産業でコーティング剤として使用されているグリセリルモノステアレート４ｇ中に超臨界ＣＯ₂を圧力１１.１４ＭＰａおよび温度５７.３℃の条件下で溶解させる。ガラスビーズ６ｇを共噴射システム（図２に示したもの）に搬送するのにガス状ＣＯ₂を８ＭＰａの圧力で用いる。実施操作は実施例４と同様である。被覆を、PSD 3603粒度分布分析装置（ＴＳＩ）を用いた粒度測定（図１５）と、ＥＳＥＭ（環境走査型電子顕微鏡）画像（図１７）によりモニターする。図１５から、モノステアレートで被覆された粒子の平均粒径のより大径方向へのシフトを観察することができる。図１７に、ガラスビーズの表面における析出被覆の層が見られる。

大気圧での融点が６０.３℃のグリセリルモノステアレートでシュードエフェドリンを被覆するために本発明に係る方法を図２に従って実施する。被覆のために使用するこの脂肪物質４ｇ中に超臨界ＣＯ₂を温度５７℃および圧力１１０バールで溶解させる。３０分間の平衡時間の後、液化した脂肪物質および溶解したＣＯ₂からなる重い相を減圧する。同時に、シュードエフェドリン４ｇをＣＯ₂により８０バールの圧力で噴射する。粒子を分析のために固体／気体分離装置内に捕集する。常温で蒸留水中に放出された被覆シュードエフェドリンのＵＶ分光光度法による定量分析結果を図１８に示す。未処理のシュードエフェドリンは１０分間で完全に溶液状態に溶解する。被覆粒子として存在するシュードエフェドリンは、水性媒質中に溶解するのに６０分かかる。即ち、５０分近く溶解が遅れる。

実施例７は、大気圧での融点が５８.５℃のパラフィンワックス４ｇによるシュードエフェドリン４ｇの被覆を例示する。この脂肪物質中への超臨界ＣＯ₂の溶解条件は１１０バールおよび５５℃である。溶解時間は３０分間である。この溶解段階の後、被覆される材料とコーティング剤の２つの流れを本発明に係る図２の方法に従って共噴射する。粒子の被覆により生ずる溶解の遅延効果を確認するため、ＵＶ分光光度法により被覆粒子を定量分析する（図１８）。図１８において、活性成分の常温での蒸留水中の溶解が、未処理シュードエフェドリンに比べて、被覆によって約５０分間遅れることが示されている。

本例では、粒度分布測定で測定された平均粒径が８５.６μｍの熱感受性タンパク質、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を本発明に係る図２に示した方法に従って被覆する。３ｇのＢＳＡをＣＯ₂による噴射のためのシステム内に配置し、３ｇのプレシロール^TMをオートクレーブ内に配置する。超臨界媒質化条件は１１０バールおよび５０℃であり、その溶解時間は３０分間である。ＢＳＡ粒子の噴射のための圧力は８０バールである。共噴射を実施した後、被覆粒子をＵＶ分光光度法により定量分析する（図１９）。未処理のＢＳＡは常温で５分後には蒸留水中に完全に溶解するのに対し、プレシロール^TMで被覆されたこのタンパク質（ＢＳＡ１試験）の場合は、常温で蒸留水中に完全に溶解させるのに３０分近くかかる。

活性物質の未被覆分離粒子の再循環を伴う本発明に係る方法の第１の態様を示す。 オートクレーブ内でコーティング剤中に溶解される超臨界または亜臨界流体と、被覆される活性物質の分離粒子の存在下におけるキャリアーガスという２つの機能を果たすＣＯ₂の再循環を伴う、本発明に係る方法の第２の態様を示す。 活性物質の分離移動粒子とコーティング剤／超臨界または亜臨界流体混合物の同心管内での共噴射方法を示す。 活性物質の分離移動粒子とコーティング剤／超臨界または亜臨界流体混合物の同心管内での共噴射方法を示す。 未被覆ガラス粒子または本発明に係る方法により被覆されたガラス粒子について得られた示差体積率を示す。 図６、１１および１５は、本発明に従って異なるコーティング剤で被覆されたか、または未被覆の異なる粒度のガラス粒子についての累積体積分布を示す。 未被覆のミクロンサイズ微粒子ガラスビーズ（５０〜６３μｍ）のＥＳＥＭ（環境走査型電子顕微鏡）により得られた画像を示す。 プレシロール^TM ATO5で被覆された上記微粒子ガラスビーズのＥＳＥＭで得られた画像を示す。 上記微粒子ガラスビーズ（５０〜６３μｍ）とプレシロール^TM ATO5との物理的混合物のＥＳＥＭで得られた画像を示す。 プレシロール^TM ATO5で被覆された微粒子ガラスビーズのＥＳＥＭで得られた画像を示す。 図６について述べた通りである。 プレシロール^TM ATO5で被覆された微粒子ガラスビーズ（３０〜４０μｍ）のＥＳＥＭで得られた画像を示す。 本発明に係る被覆されたシュードエフェドリンの粒子、または未被覆のシュードエフェドリンの粒子についての累積体積分布を示す。 未被覆のシュードエフェドリンの粒子または本発明に係る被覆されたシュードエフェドリンの粒子の蒸留類水中での放出試験を示す。 図６について述べた通りである。 パラフィンワックスで被覆された２０μｍ以下の粒度のガラスビーズのＥＳＥＭにより得られた画像を示す。 グリセリルモノステアレートで被覆された２０μｍ以下の粒度のガラスビーズのＥＳＥＭにより得られた画像を示す。 未被覆のシュードエフェドリンの粒子または本発明に係る被覆されたシュードエフェドリンの粒子の溶液中への放出試験を示す。 未被覆のＢＳＡタンパク質の粒子または本発明に係る被覆されたＢＳＡタンパク質の粒子の溶液中への放出試験を示す。

Claims (15)

1. 下記工程を含むことを特徴とする、粉末状の固体活性物質の被覆方法：
   (a) 少なくとも１種のコーティング剤と、これに飽和まで溶解している超臨界または亜臨界流体とを含む混合物を、該流体を超臨界または亜臨界状態に保持することができる温度および圧力条件下で用意し、
   (b) 少なくとも１種の粉末状固体活性物質の分離している移動粒子を用意し、
   (c) 前記混合物を前記活性物質の分離移動粒子と、下記を同時に確保する温度および圧力条件下で接触させ：
   ・超臨界または亜臨界流体の圧力低下とその気体状態への復帰、
   ・コーティング剤の噴霧、および
   ・活性物質の分離移動粒子の周囲でのコーティング剤の固化、
   (d) 被覆された粒子を分離および回収する。
2. 工程(b)が、ケトン、アルコール、エステル、アルカン、アルケンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた有機溶媒を活性物質の分離移動粒子に添加することをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の被覆方法。
3. 工程(a)が、ケトン、アルコール、エステル、アルカン、アルケンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた有機溶媒を前記混合物に添加することをさらに含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の被覆方法。
4. コーティング剤が、多糖類およびその誘導体、アクリル系またはメタクリル系合成ポリマー、脂質、リン脂質およびこれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の被覆方法。
5. 工程(a)が、前記混合物に可塑剤を添加することをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の被覆方法。
6. 超臨界または亜臨界流体がＣＯ₂，ブタン、窒素および亜酸化窒素よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の被覆方法。
7. 工程(b)の活性物質の分離粒子の平均粒度が１００μｍ未満であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の被覆方法。
8. 工程(b)の活性物質の分離粒子の平均粒度が５０μｍ未満である、請求項７に記載の被覆方法。
9. 活性物質が熱感受性である、請求項１〜８のいずれかに記載の被覆方法。
10. 活性物質／コーティング剤の重量比が１０／１〜１／１０であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の被覆方法。
11. 活性物質／コーティング剤の重量比が５／１〜１／５であることを特徴とする、請求項１０に記載の被覆方法。
12. 前記混合物を前記活性物質分離粒子と接触させる工程(c)を、共噴射により得られたフィード流中で行うことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の被覆方法。
13. フィード流が直線形またはラセン形であることを特徴とする、請求項１２に記載の被覆方法。
14. 工程(b)が、ＣＯ₂または圧縮空気を用いた気体式もしくは機械式輸送により活性物質の分離粒子を搬送することからなることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の被覆方法。
15. 活性物質が、医薬、化粧品、機能性食品、食品、農薬および獣医薬として活性な物質ならびにそれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項１〜１４のいずれかに記載の被覆方法。

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