NO341130B1

NO341130B1 - Prosess for belegning av pulveriserte faste aktive substanser, mikropartikler fremstilt ved nevnte prosess og bruk av disse i formuleringer.

Info

Publication number: NO341130B1
Application number: NO20071821A
Authority: NO
Inventors: Marilyn Alderone; Elisabeth Rodier
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2004-09-09
Filing date: 2007-04-10
Publication date: 2017-08-28
Also published as: BRPI0515027A; KR20070097019A; FR2874836B1; IL181623A0; US20120189679A1; IL181623A; AU2005284088B2; TWI376263B; RU2395331C2; EP1807187B1; US20080102275A1; AU2005284088A1; NO20071821L; ZA200702883B; CA2579581C; AR054311A1; NZ553531A; CN100571856C; JP5358948B2; CA2579581A1

Description

Området til oppfinnelsen gjelder belegning av partikler av faste aktive substanser, spesielt med en størrelse mindre enn 100 um og fortrinnsvis mindre enn 50 um med en prosess som anvender et superkritisk eller subkritisk CO2og dermed fremstillingen av mikrokapsler.

Dagens teknikk med hensyn til teknikken for belegning omfatter industrielle kjemiske prosesser, mekaniske prosesser, det vil si som inkluderer kun fysiske fenomener (J. Richard et al., Techniques de 1' ingénieur [Techniques for the Engineer], Microencapsulation, J 2 210, 1-20, 2002), og fysikalsk-kjemiske prosesser.

De kjemiske prosessene er basert på dannelse av belegningsmaterialer in situ ved polykondensasjon, polymerisasjon og slikt. De mekaniske prosessene anvender sprøyteteknikker (sprøytetørking, sprøytebelegning), dråpe- eller smådråpedannende teknikker (prilling) og ekstruderingsteknikker (extrudering, sferonisasjon). Til slutt er de fysikalsk-kjemiske prosessene basert på kontrollen av variasjonen i løseligheten og betingelsene for utfellingen av belegningsmidlene: pH, temperatur og slikt.

Koacervasjonsprosessene som er begrenset til de selve lipofile aktive hovedbestanddeler er kjente blant de fysikalsk-kjemiske prosessene. Løsningsmiddelfordampning eller ekstraksjonsprosesser som er lett gjennomførbare er også kjente. Hovedbegrensningen til disse prosessene er at de gjelder kun innkapslingen av et lipofilt aktivt materiale og anvender særlig organiske løsningsmidler. For det første har de dannede produktene et ikke uvesentlig restinnhold av løsningsmidler og for det andre er et tørketrinn nødvendig for å avslutte belegningen av partiklene.

Til slutt inkluderer de fysikalsk-kjemiske prosessene også mikroinnkapslingen ved enkel koacervasjon og ved termisk geldannelse. Den første prosessen anvender også organiske løsningsmidler og den andre for sin del har hovedulempen å være begrenset til aktive hovedbestanddeler som er ikke varmesensitive.

Kjemiske prosesser slik som polykondensasjon mellom to flater, emulsjonspolymerisasjon, suspensjonspolymerisasjon, dispersjonspolymerisasjon og slikt som gjør det mulig å fremstille en polymermembran in situ på overflaten av emulsjonsdråpene på grunn av en kjemisk reaksjon mellom to monomerer, er også kjente for belegning. Den kjemiske reaksjonen skjer ved grenseflaten mellom den dispergerte fasen og den dispergerende fasen. Denne belegningsmetoden gjelder kun løsninger med aktive materialer. Den er derfor ikke anvendbar for belegning av faste former.

Belegningen av faste former blir utført med prosesser som kan bli klassifisert i to undergrupper, mekaniske prosesser og prosesser som bruker superkritiske fluidteknikker.

De mekaniske prosessene er basert på sprøyting (sprøytetørking eller sprøytebelegning, fluidisering), på dannelsen av dråper (prilling) eller på et ekstruderingsprinsipp. Prosessene som anvender sprøyting eller dannelsen av dråper medfører bruken av en flytende formulering som er sammensatt av et belegningsmiddel løst i et løsningsmiddel. Materialet som skal belegges kan være i flytende eller fast form. Ekstruderingsprinsippet medfører et smeltet medium som er sammensatt av det smeltede belegningsmiddelet blandet med et fast eller smeltet materiale som skal belegges som må være termisk stabil ved ekstruderingstemperaturen, generelt mellom 70 °C og 150 °C. Størrelsen av mikrokapslene som oppnås med disse prosessene er generelt større enn eller lik 100 um. Disse prosessene beviser derfor ikke deres evne til å belegge materialer i fast form som har en størrelse mindre enn 100 mikron og særlig for varmeømfintlige materialer som skal belegges.

Prosessene som anvender komprimert gass er generelt basert på bruken av superkritisk CO2. Det er fordi den sistnevnte har flere fordeler: relative lave kritiske koordinater (31 °C, 7,47 MPa), stor variasjon i sin oppløsningskraft ved små variasjoner i trykk, sin ugiftighet og sin relativ lave kostnad. De tre hovedimplementeringene med hensyn til belegning av pulver er RESS (rask ekspansjon av superkritiske løsninger) teknikk, PGSS (partikler fra gassmettet løsning) teknikk og SAS (superkritisk anti løsningsmiddel) teknikk.

RESS teknikken (Turk et al., Journal of Supercritical Fluids, 15, 1999, 79-89) gjør

det mulig å belegge partikler, der partikkelstørrelsen kan for tiden komme ned til 50 mikron ved anvendelse av fluidisert sengteknologi med et superkritisk fluid. Denne prosessen som kontrolleres av det tyske teamet fra Brunner (Journal of Supercritical Fluids, 24, 2002, 137-151), består av å fluidisere partiklene som skal belegges med et fluid under superkritiske betingelser og deri de anvendes et sprøytedyse i denne sengen, å redusere en mettet superkritisk fase over de fluidiserte partiklene i trykket, å belegge dem. Ektraksjonen av belegningsmiddelet med det superkritiske fluidet skjer i et kammer som er avskilt fra den fluidiserte sengen. Trykkforskjellen mellom ekstraksjonskammeret og den fluidiserte sengen gir et plutselig fall i supermetningen og dermed i krystallisasjonen av belegningsmiddelet. Allikevel forblir denne lovende teknikken begrenset kun til belegningsmidler som er løslige i superkritisk CO2. Størrelsesorden av belegningsmidler som kan anes forblir dermed sterk begrenset.

På den andre siden er løseligheten av komprimert CO2i væsker og faste stoffer generelt veldig høy. Dette prinsippet har gitt en økning til PGSS prosessene. Det superkritiske eller subkritiske fluidet er her derfor ikke løsningsmiddelet som for RESS prosessen, men det løste stoffet. Hovedfordelen av PGSS prosessen er dermed en stor utvidelse av gruppen av belegningsmidler som kan bli prosessert med en komprimert gass. PGSS teknikken som anvendes i WO 02/05944 og US 6 056 791 er basert på oppløsningen av komprimert CO2i belegningsmiddelet, der dens smeltepunkt eller glassoverføringstemperatur har blitt nedsatt. Oppløsningen av den komprimerte gassen i belegningsmiddelet gir en mykning av denne og trykkreduksjonen av denne myknede fasen gir en solidifisering av dette materialet i form av et pulverisert fast stoff. For belegningen av partiklene blir materialet som skal belegges blandet med dette smeltede medium. Materialet som skal belegges/belgingsmiddelkombinasjonen blir deretter redusert i trykk som gir en solidifisering av belegningsmiddelet på materialet som skal belegges. Hovedulempen av denne belegningsprosessen er at den er ikke egnet for varmefølsomme aktive bestanddeler siden belegningsmiddelet og materialet som skal belegges plasseres under lignende trykk og temperatur betingelser i tidsrommet, generelt lenge for oppløsningen av den komprimerte gassen i belegningsmiddelet. Videre kan den nøyaktige kontrollen av forholdet av materialet som skal belegges til belegningsmiddel ofte vise seg å være vanskelig.

Videre er også prosessen av CPF teknologi kjent (konsentrert pulver form) basert på PGSS prinsippet (WO 99/17868). Den består av å sprøyte samtidig en væskeaktiv hovedbestanddel som er på forhånd trykksatt, med et pulverisert hjelpestoff for å oppnå faste/flytende formuleringer. Et gass under trykk blir løst i en løsning av aktive hovedbestanddeler inntil metning har blitt oppnådd. Denne mettede løsningen blir raskt redusert i trykket gjennom en dyse som dermed danner veldig fine dråper. Under ekspansjonen blir det tilsatt et stabiliseringspulver medstrøms med væskestrålen. Ekspansjonen av gassen ved dyseutløpet gir en intensiv blanding mellom væskedråpene som resulterer fra aerosol og det tilsatte pulveriserte faste stoffet. Strålens væske blir deretter absorbert på overflaten av de faste og faste/flytende partikler blir dannet. CPF prosessen gjør det dermed mulig å konvertere en væskeform til en fast form ved adsorpsjon på en fast bærer. En av hovedanvendelsesområdene gjelder forbedringen i transport og lagring av de faste/flytende komposittpartiklene med hensyn til væskeformen i starten. Denne teknologien gjør det også mulig å oppnå nye faste/flytende komposittpartikler i henhold til adsorpsjonsegenskapene av den faste bæreren. Det ønskede målet er her å stabilisere en aktiv bestanddel i væskeform via et pulverisert produkt.

SAS teknikken som anvendes på belegningen av aktive hovedbestanddeler (patentene US 5 043 280 og FR 2 753 639), krever oppløsningen av belegningsmiddelet i et organisk løsningsmiddel på forhånd. Materialet som skal belegges blir dispergert i denne løsningen. Denne dispersjonen blir etterfølgende ko-injisert med superkritisk CO2. Den sistnevnte agerer som anti-løsningsmiddel og gjør det dermed mulig å solidifisere belegningsmiddelet på materialet som skal belegges. En av hovedrestriksjonen til prosessen er anvendelsen av organiske løsningsmidler som etterfølgende må bli separert fra anti-løsningsmiddelet, men også realiteten at den aktive hovedbestanddelen gjenstår gjennom varigheten av prosessen, under trykk og temperatur betingelser som er ofte veldig høye (minst over 31 °C dersom CO2anvendes som superkritisk fluid).

Foster et al. (Powder Technology, 126, 2002, 134-149) presenterer en spesifikk implementasjon av anti-løsningsmiddelprosesser med ASES (aerosol løsningsmiddel ekstraksjonssystem) prosessen. En sprøytedyse for belegning av aktive hovedbestanddeler gjør det mulig å avleire belegningsmidlene på partiklene som dannes samtidig gjennom en anti-løsningsmiddel effekt. Det er fordi den utviklede dysen gjør det mulig å introdusere forskjellige fluider i et kammer under superkritiske betingelser. Løsningen med aktive hovedbestanddeler som er løst i et organisk løsningsmiddel blir ført til midten. Midtdelen av dysen gjør det mulig å føre den organiske løsningen med den løste polymeren og den ytre delen av dysen gjør det mulig å lede det superkritiske fluidet som danner antiløsningsmiddeleffekten. Dermed blir belegningsmiddelet avleiret foretrukket på den aktive hovedbestanddelen for å belegge den. Belegningsmiddelet og materialet som skal belegges krystalliserer samtidig. Det skal legges merke til at denne typen materialer som skal belegges/belegningsmiddel kontaktoperasjonen blir utført på strømmer av fluider og dysen fører ved ingen punkt de aktive bestanddelene i den faste formen.

US 2001/000143 viser en prosess for å fremstille pulveriserte sammensetninger fra lite løselige faste materialer. Prosessen benytter dimetyleter under betingelser med økte temperaturer og trykk for å løse det faste materialet. Ved frigjøring av trykket presipiterer det faste materialet som et fint pulver og den den gassformige dimetyleteren blir frigjort eller fjernet.

WO 98/15348 viser en prosess for mikroinnkapsling av en substans omfattende de følgende trinn:

- å blande kjernesubstansen med en belegningspolymer,

- å tilsette superkritisk gass som kan løse opp polymeren,

- å ekspandere for å danne partikler ab substansen belagt med polymeren.

Forskjellen mellom prosessen beskrevet i dette dokumentet og prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen er at polymeren og den aktive substansen blir blandet sammen før de blir brakt i kontakt med den superkritiske gassen, mens i den foreliggende oppfinnelsen blir den flytende blandingen av belegningsmidlet, inneholdende den superkritiske gassen, sprayet på separate faste partikler av substans.

Til slutt ville lagerlisten av patenter for belegning med den superkritiske veien ikke bli komplett dersom patentapplikasjonen FR 2 809 309 ble utelatt. Den gjelder dannelsen av mikrosfærer av matrikstypen med formål å bli injisert som omfatter en proteinaktiv hovedbestanddel og et middel som belegger denne aktive hovedbestanddelen. Belegningen er rettet på forlengelse av frigjøringen. Det gitte belegningsmiddelet må være løselig i det superkritiske fluidet. De belagde partiklene som oppnås erkarakterisert vedat de unngår organisk løsningsmiddel. Prinsippet av denne prosessen består i å plassere den aktive bestanddelen og belegningsmiddelet i en autoklav som er utstyrt med en rører og deretter å tilsette under røring et fluid med superkritiske betingelser slik at den siste løser opp belegningsmiddelet. Den aktive hovedbestanddelen forblir fast gjennom prosessen. Med en gang at belegningsmiddelet har løst seg, vil temperaturen og trykket av suspensjonen bli langsomt redusert og blir kontrollert for å få til et plutselig fall i supermetningen av belegningsmiddelet i den superkritiske fasen. Belegningsmiddelet blir deretter avleiret foretrukket på den aktive hovedbestanddelen og danner et beskyttende belegningslag. Allikevel forblir denne prosessen begrenset til belegningsmidler som utviser tilstrekkelig løselighet i nærvær av et superkritisk fluid.

I lys av de forskjellige nevnte teknikkene, ser det ut å være nødvendig å ha en prosess for belegning av mindre faste partikler av varmefølsomme aktive substanser tilgjengelig innen en bredere størrelsesorden for belegningsmidler og særlig med belegningsmidler som er uløselige i superkritiske eller subkritiske fluider.

Med dette formål gjelder den foreliggende oppfinnelsen en prosess for belegning av pulveriserte faste aktive substanser som erkarakterisert vedat den omfatter de følgende trinn: a) tilveiebringe en blanding som omfatter minst et belegningsmiddel i hvilket det er løst opp til metning superkritisk eller subkritisk CO2under temperatur og trykk betingelser som gjør det mulig å opprettholde det gitte CO2under superkritiske eller subkritiske betingelser; b) tilveiebringe separate bevegelige partikler av minst en pulverisert fast aktiv substans ved fluidisering; c) bringe blandingen og de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen i kontakt under temperatur og trykk betingelser som sikrer

samtidig:

a. reduksjonen i trykket av det superkritiske eller subkritiske CO2og

dets tilbakeføring til gassfasen,

b. sprøyting av belegningsmiddelet og

c. dens solidifisering rundt de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen;

d) separere og utvinne de belagte partiklene.

En av fordelene av prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen er at på grunn av

bruken av temperaturer rundt 25 °C og dermed nær til romtemperatur, er prosessen av den foreliggende oppfinnelsen spesielt egnet for belegning av varmefølsomme aktive substanser: det er fordi på den ene siden blir den aktive substansen og belegningsmiddelet behandlet separat og på den andre siden er tiden for å bringe

den aktive substansen og belegningsmiddelet i kontakt veldig kort, er det i tillegg mulig for egenskapene av belegningsmiddelet å bli modifisert under trinn (a)

(nedsettelse av smeltepunktet, for eksempel).

Prosessen som er beskrevet ved den foreliggende oppfinnelsen gjør det en god kontroll av vektforholdet av aktiv substans/belegningsmiddel i størrelsesorden som kan være mellom 10/1 og 1/10, fortrinnsvis mellom 5/1 og 1/5 og dermed med mengder av involverte aktive substanser og belegningsmidler.

Siden prinsippet av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen er basert på oppløsning av superkritisk eller subkritisk CO2i belegningsmiddelet og ikke på oppløsning av belegningsmiddelet ved det gitte CO2, kan det endelig anvendes en bredt gruppe av belegningsmidler og særlig belegningsmidler som er uløselige i CO2.

Begrepet "belegning" forståes med den betydningen i den foreliggende oppfinnelsen som avleiringen av et kontinuerlig lag av et belegningsmiddel på en partikkel av en fast aktiv substans. En struktur av fast kjerne/kontinuerlig fast skalltype blir dermed oppnådd. Skallet kan være porøs eller uporøs. Partiklene som oppnåes er derfor mikrokapsler.

Begrepet "aktiv substans" forståes med den betydningen i den foreliggende oppfinnelsen som enhver farmasøytisk aktiv bestanddel (analgetikum, febernedsettende middel, aspirin og derivater, antibiotika, antiinflammatoriske midler, antiulcerøse midler, antihypertensiver, neuroleptika, antidepressiver, oligonukleotider, peptider eller proteiner for eksempel), kosmetisk aktiv bestanddel (UV inhibitorer eller selvbrunende middel for eksempel), nutraceutisk aktiv bestanddel (vitaminer for eksempel), mataktiv bestanddel, agrokjemisk aktiv bestanddel eller veterinær aktiv bestanddel. Med fordel er den pseudoefedrin. Med fordel er den aktive substansen varmefølsom. Begrepet "varmefølsom aktiv substans" forståes med betydningen av den foreliggende oppfinnelsen som enhver aktiv substans som erfarer under påvirkning av temperatur en modifisering av sin fysikalsk-kjemisk struktur. Med fordel er disse substansene følsomme for temperaturer som er større enn omtrent 28 °C, med fordel større enn omtrent 25 °C. Med fordel er de proteiner eller peptider, foretrukket BSA (Bovine Serum Albumin).

Begrepet "belegningsmiddel" forståes med betydningen av den foreliggende oppfinnelsen som et eller flere belegningsmaterial(er) avleiret på overflaten av den aktive substansen og med evne å danne et kontinuerlig fast lag rundt den fast partikkelen av den aktive substansen. Med fordel er belegningsmiddelet uløselig i det superkritiske eller subkritiske CO2. Det anvendes med fordel fete substanser slik som fosfolipider, særlig fosfatidylcholin, fosfatidylglyserol, difosfatidylglyserol, dipalmitoylfosfatidylcholin eller dioleoylfosfatidyletanolamin, triglyserider av kaprin- og kaprylsyrer, estere av fettsyrer som er faste, særlig deres estere av Cs- Ci8-fettsyrer, så som etylpalmitat, etylmyristat eller oktyldodesylmyristat, fortrinnsvis estere av Cs-Cis-fettsyrer og blandinger derav. Belegningsmidlene kan også være polysakkarider og deres derivater slik som stivelse eller modifisert stivelse, f.eks. karboksymetylstivelse; cellulose eller modifisert etylcellulose, f.eks. karboksymetylcelluloser, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose eller metylhydroksypropylcellulose; eller polysakkarider som resulterer fra alginater, fra karragener, fra pektin, fra pektat, fra guarer, fra xantaner og fra chitosan; syntetiske polymerer av akryl- eller metakryltype, så som homopolymerer eller kopolymerer av akryl- eller metakrylsyre, polyakrylamid, polycyanoakrylater og generelt enhver syntetisk polymer som er godt kjent for en fagperson avledet fra akryliske eller metakrylisk syre; vinylpolymerer og kopolymerer avledet fra vinylestere (poly(vinylacetat)), kopolymerer av etylen og av vinylacetat; biodegraderbare polymerer og kopolymerer av a-hydroksykarboksylsyrer, særlig homopolymerene og kopolymerene av melkesyre og glykoliske syrer, mer spesielt PLA og PLGA; poly(s-kaprolakton) og dens derivater, poly(P-hydroksybutyrat), poly(hydroksyvalerat) og P-hydroksybutyrat-hydroksyvaleratkopolymerer, poly(malinsyre); amfiliske blokkpolymerer av poly(melkesyre), poly(etylenoksid)type, biokompatible polymerer av poly(etylenglykol), poly(etylenoksider) type eller blokkopolymerer av poly(etylenoksid), poly(propylenoksid)type; polyanhydrider, polyortoestere, polyfosfazener og blandinger derav.

Belegningsmidlet blir fordelaktig valgt fra gruppen bestående av polysakkarider og deres derivater, syntetiske polymerer av den akryliske eller metakryliske typen, lipider, fosfolipider eller en blanding av disse.

Belegningsmidlet blir fordelaktig valgt fra en blanding av mono-, di- og triglyserider, fortrinnsvis en glyseryldipalmitat/stearat, slik som Precirol<®>som markedsføres av Gattefossé, parafinvoks og glyserylmonostearat.

Belegningsmidlet gjør det fortrinnsvis mulig å maskere smak og/eller fargen av den aktive substansen.

Belegningsmidlet gjør det fortrinnsvis mulig å kontrollere frigjørelsen av den aktive substansen og en økning av deres biodegraderbarhet.

Det er særlig foretrukket at belegningsmidlet beskytter den aktive substansen med hensyn til eksterne midler som kan forårsake skade.

I dette tilfellet er den aktive substansen med fordel følsom overfor varme og/eller kjemikaler og/eller lys.

Begrepet "superkritisk eller subkritisk CO2" forstås med betydningen i den foreliggende oppfinnelsen som CO2som anvendes ved en temperatur eller et trykk som er større enn deres kritiske verdi eller ved en temperatur eller et trykk som er lavere men nær til deres kritiske verdi.

Belegningsprosessen av den foreliggende oppfinnelsen er en "mekanisk" prosess som anvender en teknikk for sprøyting av belegningsmidlet over de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen. Den gitte prosessen gjelder belegning av en aktiv substans i den pulverformige faste formen med et belegningsmiddel som er gjort flytende med et superkritisk eller subkritisk CO2under temperatur og trykkbetingelser som gjør det mulig å opprettholde det gitte CO2 under superkritiske eller subkritiske betingelser og deretter solidifisere ved reduksjonen i trykk. Den aktive substansen og belegningsmidlet er derfor begge i fast form i de endelige partiklene som oppnås ved prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse involverer dermed to hovedtrinn: oppløsningen av et superkritisk eller subkritisk CO2i et belegningsmiddel og deretter reduksjon i trykk av belegningsmidlet/superkritisk eller subkritisk CO2 blandingen når den samtidig bringes i kontakt med de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen. Det er også mulig å se for seg å plassere CO2under superkritiske eller subkritiske betingelser etter at det gitte CO2 har blitt blandet med belegningsmidlet.

Videre kan et organisk løsningsmiddel valgt fra gruppen som består av ketoner, alkoholer, estere, alkaner, alkener og en blanding av disse bli tilsatt til de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen og/eller til blandingen av belegningsmidlet/superkritisk eller subkritisk CO2.

Det er derfor mulig å se for seg belegning av nanopulvere fremstilt in situ med superkritisk CO2.1 dette tilfellet krever prosessen tilsatsen av et koløsningsmiddel. Partiklene som skal belegges blir deretter løst i det gitte koløsningsmidlet og løsningen blir brakt i kontakt med belegningsmidlet og det superkritiske eller subkritiske CO2.

Videre gjør tilsatsen av en liten mengde av et løsningsmiddel det mulig å modifisere løseligheten av CO2 i belegningsmidlet og det er derfor mulig å modifisere kapasiteten av blandingen som oppnås mens det opprettholdes de samme belegningsegenskapene (forhold mellom aktiv substans/belegningsmiddel).

På samme måte kan et plastifiseringsmiddel bli tilsatt til blandingen av belegningsmiddel/superkritisk eller subkritisk CO2. Det plastifiserende midlet gjør det mulig å forbedre overflatekvaliteten av belegningsmidlet ifølge den ønskede anvendelsen.

Det første trinnet gjør det mulig å modifisere de fysikalsk-kjemiske egenskapene av belegningsmidlet, f.eks. ved å senke smeltetemperaturen,

glassoverføringstemperaturen og viskositeten. Det andre trinnet involverer

reduksjonen i trykket av blandingen som omfatter det smeltede eller myknede belegningsmidlet og CO2for å danne en aerosol: produktet i den mikroniserte formen. Nedsettelsen av temperaturen og av trykket som blir generert, gjør det mulig å solidifisere belegningsmidlet rundt de separate bevegelige partiklene av den faste aktive substansen som gjør det mulig for disse bevegelige partiklene av den aktive substansen å være valgfritt allerede tilstede i kammeret når blandingen av belegningsmiddel og CO2blir redusert i trykket eller blir transportert til og injisert inn i det samme kammeret der kontaktoperasjonen skjer samtidig med reduksjonen i trykket.

Ved slutten av prosessen kan de belagte partiklene bli utvunnet i et gass/fast separasjonsfilter.

En fundamental egenskap av prosessen av den foreliggende oppfinnelsen er fluidiseringen av partiklene av den aktive substansen som skal belegges, som gjør det mulig å presentere den gitte substansen i form av fine bevegelige separate partikler som ikke er aglomerert og dermed belegge de gitte separate bevegelige partiklene av den aktive substansen med en størrelse mindre enn 100 um og med fordel mindre enn 50 um, spesielt fordelaktig mindre enn 20 \ im og som ikke klumper aktivt materiale. Partiklene av den aktive substansen kan bli beveget på forskjellige måter kjent for fagpersoner: pneumatisk, mekanisk eller med fluidisert seng f.eks.

I en bestemt utforming av oppfinnelsen ble de separate partiklene av den aktive substansen ført med pneumatisk eller mekanisk transport (med CO2eller komprimert luft f.eks.). Det er derfor denne typen av overføring som gjør det mulig å fluidisere partiklene som vil bli belagt og å forhindre aggregeringen deres. I tilfelle av pneumatisk transport anvendes foretrukket CO2som gass. Fordelaktig kan denne CO2bli resirkulert for å gjøre det mulig med en kontinuerlig gjenbruk av gassen mulig, gjenbruken er mulig i det tilfellet når det superkritiske eller subkritiske CO2løst i belegningsmidlet også er CO2.

I en bestemt utforming av oppfinnelsen blir trinn (c) for å bringe blandingen i kontakt med de separate partiklene av den aktive substansen utført i en fødestrøm som oppnås ved ko-injeksjon. Med fordel består denne ko-injeksjonen av den samtidige injeksjonen gjennom det koaksiale røret av de separerte partiklene av den aktive substansen som skal belegges og av blandingen av belegningsmidlet/ko-fluid.

Med fordel er fødestrømmen lineær eller helisk.

Prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også bli brukt i tilfelle for belegning av flere forskjellige aktive substanser som er ment for den samme endelige formuleringen.

Prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen gjelder for partikler av aktiv substans som har forskjellige geometriske former (regelmessig form: sfærisk eller bestemt krystalline former f.eks.; eller enhver uregulær form).

Den foreliggende oppfinnelsen gjelder i tillegg til belagte mikropartikler av aktiv substans der hver mikropartikkel omfatter suksessivt en kjerne som omfatter den aktive substansen og et skjell som omfatter belegningsmidlet,karakterisert

- ved at de har evnen til å bli oppnådd ved prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen, - ved at den aktive substansen er fast ved romtemperatur og er følsom for varme, - ved at gjennom den gjennomsnittlige størrelsen av kjernen av den aktive substansen er mindre enn 50 um, fordelaktig mindre enn 20 um.

Belegningsmidlet foreligger med fordel fast ved romtemperatur og er uløselig i det superkritiske eller subkritiske CO2. Partiklene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er med fordel blottet for organiske løsningsmidler.

Den foreliggende oppfinnelsen gjelder i tillegg belagte partikler av aktiv substans der hver partikkel omfatter suksessivt en kjerne som omfatter den aktive substansen og et skjell som omfatter belegningsmidlet,karakterisert

- ved at de har evnen til å bli oppnådd ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen, - ved at den aktive substansen foreligger fast ved romtemperatur og er følsom for varme, - ved at gjennomsnittsstørrelsen av kjernen av den aktive substansen er mindre enn 100 um, - ved at belegningsmidlet er fast ved romtemperatur og er uløselig i det superkritiske eller subkritiske CO2, og - ved at de belagte partiklene er blottet for organisk løsningsmiddel.

Belegningsmidlet gjør det med fordel mulig å maskere smaken og/eller fargen av den aktive substansen og/eller gjør det mulig å kontrollere frigjøringen av den aktive substansen og en økning i sin biotilgjengelighet og/eller gjør det mulig å beskytte den aktive substansen med hensyn til eksterne midler som forårsaker skade. Den aktive substansen er med fordel følsom for kjemikalier og/eller lys. Belegningsmidlet gjør det med fordel mulig å formulere to eller flere aktive substanser som er inkompatible i naturen med hverandre og dermed beskytter dem med hensyn til hverandre.

Den foreliggende oppfinnelsen gjelder i tillegg til anvendelsen av partiklene ifølge den foreliggende oppfinnelsen i en oral, topikal, injiserbar eller rektal formulering, og/eller i farmasøytiske, kosmetiske, nutraceutiske stoffer, matvare, agrokjemiske eller veterinære formuleringer.

Oppfinnelsen vil bli bedre forstått og målene, fordelene og egenskapene av oppfinnelsen vil bli mer klart synlig fra beskrivelsen som følger og som er gjort med referanse til de tilføyde tegningene, som representerer ikke-begrensende gjennomføringseksempler av oppfinnelsen i hvilke: Fig. 1 viser en første utforming av prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen med resirkulering av ubelagte separate partikler av aktiv substans. Fig. 2 viser en annen utforming av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen med resirkulering av CO2, tilveiebringing av to funksjoner av superkritisk eller subkritisk CO2 løst i belegningsmiddel i autoklaven og av bæregass i nærvær av separate partikler av aktiv substans som skal belegges. Fig. 3 og 4 forestiller en fremgangsmåte for ko-injeksjon av de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen og av blandingen av

belegningsmiddel/superkritisk eller subkritisk CO2i konsentriske rør.

Fig. 5 forestiller den differensielle volumandelen oppnådd for ubelagte glasspartikler eller glasspartikler belagt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Fig. 6, 11 og 15 forestiller den kumulative fordelingen pr. volum av glasspartikler av forskjellige størrelser som blir belagt med forskjellige belegningsmidler ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller som er ubelagt. Fig. 7-10 forestiller bilder som er oppnådd med ESEM (Environmental Scanning Electron Microscope) av ubelagte mikrometriske glasskuler (50-63 um) (fig. 7), mikrometiske glasskuler belagt med Precirol<®>AT05 (fig. 8 og 10) og en fysikalsk blanding av disse mikrometriske glasskorn (50-63 um) med Precirol<®>AT05 (fig. 9). Fig. 12 forestiller bildene som er oppnådd med en ESEM av mikrometriske glasskuler (30-40 um) belagt med Precirol<®>AT05. Fig. 13 forestiller den kumulative fordelingen pr. volum av belagte partikler av pseudoefedriner ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller ubelagte partikler av pseudoefedrin. Fig. 14 forestiller en test av frigjøring i destillert vann av ubelagte partikler av pseudoefedriner eller belagte partikler av pseudoefedriner ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Fig. 16 forestiller bilder oppnådd med en ESEM av glasskuler med en partikkelstørrelse mindre enn 20 um belagt med parafinvoks. Fig. 17 forestiller bildene oppnådd med en ESEM av glasskuler med en partikkelstørrelse mindre enn 20 um belagt med glyserylmonostearat. Fig. 18 forestiller en test av frigjøringen i løsning av ubelagte partikler av pseudoefedriner eller belagte partikler av pseudoefedriner ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Fig. 19 forestiller en test av frigjøringen i løsning av ubelagte partikler av BSA-proteiner eller belagte partikler av BSA-proteiner ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

Prosessen som blir vist i fig. 1 er utført på den følgende måten:

CO2som kommer fra et væskelager 1 blir kjølt 2, deretter pumpet 3 og oppvarmet via en varmeveksler 4. Det blir deretter superkritisk eller subkritisk. CO2blir introdusert under superkritiske eller subkritiske betingelser inn i autoklaven 5 som omfatter belegningsmidlet. Temperaturen i autoklaven blir tilpasset ifølge smeltepunktet av belegningsmidlet ved atmosfæretrykk. Generelt fører metningen av belegningsmidlet gjennom en komprimert gass til et fall i smeltepunktet som kan være opptil 40°C under smeltepunktet under standardbetingelser. Det gitte CO2blir løst i belegningsmiddel inntil metning blir oppnådd. Under denne perioden blir trykket holdt konstant. Når likevekt er nådd, blir den myknede blandingen av belegningsmiddel mettet med superkritisk eller subkritisk CO2redusert i trykk 8. Trykkfallet under reduksjonen i trykket er foretrukket mellom 2,03 og 30,38 MPa. Samtidig blir den aktive substansen som skal belegges i form av separate bevegelige pulveriserte faste partikler ført via en pneumatisk innretning 7 og ko-injisert, foretrukket koaksialt med den trykkreduserte blandingen av belegningsmiddel/superkritisk eller subkritisk CO28. I denne koaksiale injeksjonen kan blandingen av belegningsmidlet/superkritisk eller subkritisk CChf.eks. være utenfor (fig. 3). De belagte partiklene blir gjenvunnet i en gass/fast separasjonsfilter 9 foretrukket ved atmosfæretrykk. Dersom CO2er bæregassen 6 under den pneumatiske transporten, er det mulig å se for seg gjenbruk i en lukket loop (fig. 2).

Fig. 3 og 4 forestiller prinsippet for å bringe de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen 10 og blandingen av belegningsmidlet/superkritisk eller subkritisk CO2blanding 11 i kontakt ved koaksial injeksjon. Ankomsten av blandingen av belegningsmidlet/superkritisk eller subkritisk CO2er vist i diagrammet i 12. Denne blandingen blir deretter redusert i trykket 13 og danner dermed en aerosol 14 som møter med det eksterne røret som eksemplifisert i 11 (fig. 4).

Den aktive substansen som skal belegges blir introdusert i form av separate bevegelige partikler 15 og møter med det interne røret 10. Kontaktoperasjonen blir utført i kammeret 16 der et trykk har effekt som er tilstrekkelig til å tillate CO2å komme tilbake til gasstilstanden og å tillate belegningsmidlet å solidifisere rundt de separate partiklene av den aktive substansen. De belagte partiklene blir til slutt samlet i et gass/fast separasjonsf ilter 9.

Denne fremgangsmåten for å føre ut kontaktoperasjonen er ikke eksklusiv og alternative former eller utvidelser kan ses for seg. Kontakttiden kan f. eks. være økt ved å modifisere veien fra strømmen som transporterer blandingen av belegningsmiddel/superkritisk eller subkritisk CO2og de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen som skal belegges: istedenfor å være lineær kan den være helisk. Kontaktoperasjonen kan også bli forbedret ved resirkulering av ubelagte separate partikler av den aktive substansen etter separasjonen av den sistnevnte fra de belagte partiklene (fig. 1).

De følgende eksemplene er gitt som indikasjoner og uten å implisere en begrensning.

Belegningen av partiklene erkarakterisert vedpartikkelstørrelsesbestemmelsen ved den tørre veien (utstyr anvendt: Aerosizer<®>PSD 3603, TSI) som gjør det mulig å bestemme partikkelstørrelsesfordelingen fra flytiden av partiklene i en strøm av luft. De belagte partiklene kan ses med en ESEM, Environmental Scanning Electron Microscope (Philips, XL 30 FEG) (fig. 7-10, 12, 16 og 17).

Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan bli utført ifølge de etterfølgende eksemplene:

Eksempel 1:

Superkritisk CO2blir løst ved 50°C og 11,14 MPa i 3 g av Precirol<®>AT05 (levert fra Gattefossé) i fast form (glyseryldipalmitat/stearat, smeltepunkt = 56,3°C). Trykket i autoklaven holdes konstant. Etter 30 min. blir den mettede Precirol® fasen redusert i trykk mot det aksiale ko-injeksjonssystemet. På samme tid blir 3 g av glasskuler med en partikkelstørrelse av 50-63 \ im ko-injisert i henhold til konfigurasjonen på fig. 1 via en venturidyse, det komprimerte lufttrykket som har nådd 0,51 MPa. Glasskulene beveger seg i to koaksiale rør mens den sprøytede fete substansen blir sluppet inn i det eksterne røret. Denne konfigurasjonen gjør det mulig å med den foretrukne avleiringen av belegningsmidlet på overflaten av glasspartiklene. Det kombinerte produktet ble samlet i en gass/fast separator ved atmosfæretrykk. CCh/komprimert luftgassblanding blir ført til luftehullet. De belagte partiklene som er samlet blir analysert ved laserpartikkelklassifisering for å overvåke økningen i den gjennomsnittlige diameteren etter belegningen. Eksperimentet blir utført to ganger (test 1 og test 2) for å bekrefte reproduserbarheten av resultatene. Belegningen blir overvåket ved partikkelstørrelsesbestemmelsen ved bruk av en PSD3603 partikkelstørrelsesfordelingsanalysator (TSI) (fig. 5 og 6) og med en ESEM bilde (fig. 7, 8, 9 og 10) (Environmental Scanning Electron Microscope). En belegning representativ av Precirol<®>på en glasskule oppnådd ved prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen blir vist i fig. 8. Belegget på fig. 8 er homogen og er fullstendig forskjellig fra den enkle fysikalske blandingen av de to komponentene (fig. 9) og fra overflateutseendet av en ubehandlet glasskule (fig. 7). Fig. 10 viser en gruppe av partikler oppnådd ved belegning ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Denne gruppen viser homogeniteten av prøven av de belagte partikler.

Dette viser at belegning ikke er bare en avleiring av fast Precirol<®>på glasskuler, men involverer et fenomen av solidifisering/avleiring på overflaten av kulene. Fig. 5 og 6 gjør det mulig å observere et skift i den gjennomsnittlige geometriske diameteren imot større diametre av de belagte partiklene i sammenligning med de ubelagte partiklene. Denne veksten i middels diameter av partiklene kan bli tilskrevet til avleiringen av et belegningslag på overflaten av partiklene.

I tillegg er de to partikkelstørrelseskurvene med hensyn til de belagte partiklene av test 1 og 2 vist i fig. 5 og 6 like og gjør det mulig å avlede at reproduserbarheten av prosessen er veldig bra.

Eksempel 2:

I dette eksemplet er utgangsvektene av materialene som skal belegges og av belegningsmidlet endret. 4 g Precirol<®>AT05 fettsubstans i den faste formen blir løst under de samme betingelsene som i eksempel 1 men partikkelstørrelsen av glasskulene er begrenset til en størrelse av 30-40 um. Mengden av belegningsmiddel som anvendes for belegningen er redusert. I tillegg blir gassformig CO2brukt for å føre de 6 g glasskuler til ko-injiseringssystemet (ifølge fig. 2). Partiklene blir samlet i en oppsamler ved atmosfæretrykk. Eksperimentet ble utført to ganger (test 1 og test 2) for å bekrefte reproduserbarheten av resultatene. Belegningen blir overvåket ved partikkelstørrelsesbestemmelse ved bruk av en PSD3603 partikkelstørrelsesfordelingsanalysator (TSI) (fig. 11) og med et ESEM (Environmental Scanning Electron Microscope) bilde (fig. 12). Fig. 11 gjør det mulig å observere endringen i den gjennomsnittlige diameteren av partiklene mot større diametre. Økningen i diameteren av de belagte partiklene med hensyn til diameteren av de ubelagte partiklene er en konsekvens av avleiringen av belegningsmidlet på overflaten av partiklene. Fig. 12 er et ESEM-fotografi som er representativt for gruppen som blir oppnådd, av glasskuler belagt med Precirol<®>.

Eksempel 3:

Superkritisk CO2blir løst ved 50°C og 11,14 MPa i 3 g Precirol<®>AT05 i den faste formen (glyseryldipalmitat/stearat, smeltepunkt = 56,3°C). Trykket i autoklaven holdes konstant. Etter 30 min. når Precirol<®>AT05 mettet med CO2blir redusert i trykket mot det aksiale ko-injeksjonssystemet. På samme tid blir 3 g av pseudoefedrinpartikler med en gjennomsnittlig diameter ved volum av 14,9 +1,4 \ im ko-injisert ifølge konfigurasjonen på fig. 2. Trykket i autoklaven, gjennom hvilken injeksjonen av pseudoefedrin blir utført, er satt til 5,06 MPa. De beveger seg i det sentrale røret av den koaksiale injeksjonen, mens den sprøytede fete substansen blir sluppet inn i det eksterne røret. Det kombinerte produktet blir samlet i en gass/fast separator ved atmosfæretrykk. Eksperimentet blir utført to ganger for å bekrefte reproduserbarheten av resultatene (testene 1 og 2). De belagte partiklene som er samlet blir analysert ved laserpartikkelklassifisering ved bruk av en PSD3603 partikkelstørrelsesfordelingsanalysator (TSI) for å overvåke økningen i den gjennomsnittlige diameteren etter belegning. De kumulative fordelingene pr. volum av pseudoefedrin alene eller av belagte pseudoefedrin blir gitt i fig. 13. Endringen i fordelingen mot større størrelser, et fenomen på grunn av belegningen og agglomereringen av partiklene, kan ses tydelig.

Oppløsningstestene som blir utført i destillert vann ved romtemperatur viser at belegningen er effektiv siden en markert forsinkelse er observert i frigjøringen av den aktive forbindelsen (fig. 14). De belagte partiklene foreviser en forsinkelse i frigjøringen sammenlignet med ubelagt pseudoefedrin.

Eksempel 4:

Belegningen av glasskulepartikler med en partikkelstørrelse mindre enn 20 um blir utført denne gangen. Superkritisk CO2blir løst opp under betingelsene med et trykk av 11,14 MPa og med en temperatur på 53°C i 4 g parafinvoks som anvendes for belegningen av de farmasøytiske forbindelsene. Gassformig CO2blir brukt ved et trykk av 8 MPa for å føre 6 g glasskorn mot ko-injeksjonssystemet (ifølge fig. 2). Etter en oppløsningstid av 30 min. blir de ubelagte partiklene overført ved det gassformige CO2og samtidig blir parafinvoksen krystallisert ved åpning av ventilen ved uttaket fra oppløsningskammeret. Glasskulene beveger seg i to koaksiale rør, mens den sprøytede fete substansen blir ført i det eksterne røret. Partiklene blir samlet i oppsamleren ved atmosfæretrykk. Belegningen blir overvåket ved partikkelstørrelsesbestemmelsen ved bruk av en PSD3603 partikkelstørrelsesfordelingsanalysator (TSI) (fig. 15) og med et ESEM (Environmental Scanning Electron Microscope) bilde (fig. 16). Fig. 15 gjør det mulig å observere en endring i den gjennomsnittlige diameteren av partiklene mot større diametre. Økningen i diameteren av de belagte partiklene med hensyn til diameteren av de ubelagte partiklene er en konsekvens av avleiringen av belegningsmiddel på overflaten av partiklene. Fig. 16 gjør det mulig å se belegningen av en representativ glasskornpartikkel. Et kontinuerlig lag av belegningsmiddel kan ses på overflaten av glasskulen. Dette eksemplet viser at prosessen kan bli anvendt for partikler med en partikkelstørrelse som er mindre enn 20 um.

Eksempel 5:

Glasskulepartikler med en partikkelstørrelse av mindre enn 20 um blir igjen belagt. Denne gangen er superkritisk CO2oppløst under betingelsene med et trykk på 11,14 MPa og med en temperatur på 57,3°C i 4 g glyserylmonostearat anvendt som belegningsmiddel i den farmasøytiske industrien. Gassformig CO2blir brukt med et trykk på 8 MPa for å overføre 6 g glasskuler mot ko-injeksjonssystemet (ifølge fig. 2). Implementasjonen er lik den i eksempel 4. Belegningen ble overvåket med partikkelstørrelsesbestemmelse ved anvendelse av en PSD3603 partikkelstørrelsesfordelingsdistribusjonsanalysator (TSI) (fig. 15) og med et ESM (Environmental Scanning Electron Microscope) bilde (fig. 17). Fig. 15 gjør det mulig å observere en endring i den gjennomsnittlige diameteren av partiklene belagt med monostearat mot større diametre. Fig. 17 gjør det mulig å se laget av belegning avleiret på overflaten av glasskornpartiklene.

Eksempel 6:

Prosessen ifølge kravene blir utført ifølge fig. 2 for å belegge pseudoefedrin med glyserylmonostearat der dens smeltepunkt ved atmosfæretrykk er 60,3°C. Superkritisk CO2blir løst opp ved en temperatur av 57°C og ved et trykk av 110 bar i 4 g av fete substanser som anvendes for belegningen. Etter en likevektstid på 30 min. blir den tunge fasen av væskeformede fete substanser og av oppløst CO2redusert i trykket. Samtidig blir 4 g av pseudoefedrin injisert via CO2ved et trykk på 80 bar. Partiklene blir samlet opp i en fast/gass-separator for analyse. Den kvantitative bestemmelsen ved UV-spektrofotometri av den belagte pseudoefedrinen frigitt inn i destillert vann ved romtemperatur blir presentert i fig. 18. Det ubearbeidede pseudoefedrinet er fullstendig oppløst i løsningen i 10 min. Det tilstedeværende pseudoefedrinet i de belagte partiklene bruker 60 min. for å løse seg i det vandige mediet, dvs. en forsinkelse i oppløsningen nærmere 50 min.

Eksempel 7:

Eksempel 7 viser belegningen av 4 g av pseudoefedrin med 4 g parafinvoks, smeltepunktet av hvilke ved atmosfæretrykk er 58,5°C. Betingelsene for oppløsning av den superkritiske CO2i den fete substansen er 110 bar og 55°C. Oppløsningstiden er 30 min. Etter oppløsningstrinnet blir de to strømmene, materialet som skal belegges og belegningsmidlet, ko-injisert ifølge fig. 2 av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. De belagte partiklene blir kvantitativt bestemt ved UV-spektrofotometri for å kartlegge forsinkelseseffekten i oppløsningen på grunn av belegningen av partiklene (fig. 18). Det legges merke til i fig. 18 at oppløsningen i destillert vann ved romtemperatur av den aktive bestanddelen er forsinket med omtrent 50 min. ved belegningen med hensyn til det ubearbeidede pseudoefedrinet.

Eksempel 8

Denne gangen blir et varmeømfintlig protein, BSA (Bovine Serum Albumin), der den gjennomsnittlige diameteren målt med partikkelstørrelsesbestemmelsen er 85,6 [ im belagt ifølge fig. 2 av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. 3 g BSA blir plassert i systemet for injeksjon med CO2og 3 g Precirol<®>blir plassert i autoklaven. Betingelsene av det superkritiske mediet er 110 bar og 50°C for en oppløsningstid av 30 min. Trykket for injeksjon av BSA-partiklene er 80 bar. Med én gang ko-injeksjonen har blitt utført, blir de belagte partiklene bestemt kvantitativt ved UV-spektrofotometri (fig. 19). Mens det ubearbeidede BSA blir fullstendig oppløst i destillert vann ved romtemperatur etter 5 min., tar det nærmere 30 min. for proteinet belagt med Precirol<®>(BSA 1 test) for sin del for å bli fullstendig oppløst i destillert vann ved romtemperatur.

Claims

1. En prosess for belegning av pulveriserte faste aktive substanser,karakterisert vedat den omfatter de følgende trinn: a) tilveiebringe en blanding som omfatter minst ett belegningsmiddel i hvilket det er løst opp opptil metning superkritisk eller subkritisk CO2under temperatur og trykkbetingelser som gjør det mulig å opprettholde det gitte CO2under superkritiske eller subkritiske betingelser; b) tilveiebringe separat bevegelige partikler av minst én pulverformig aktiv substans ved fluidisering; c) bringe blandingen og de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen i kontakt under temperatur og trykkbetingelser som sikrer samtidig: - reduksjon i trykket av det superkritiske eller subkritiske CO2og dets tilbakeføring til gasstilstand, - sprøyting av belegningsmidlet og - solidifisering rundt de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen; d) separere og utvinne de belagte partiklene.

2. Belegningsprosessen ifølge krav 1, karakterisert vedat trinn (b) omfatter i tillegg tilsatsen til de separate bevegelige partiklene av den aktive substansen av et organisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av ketoner, alkoholer, estere, alkaner, alkener og en blanding av disse.

3. Belegningsprosessen ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedat trinn (a) i tillegg omfatter tilsatsen til blandingen av et organisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av ketoner, alkoholer, estere, alkaner, alkener og en blanding av disse.

4. Belegningsprosessen ifølge ethvert av kravene 1-3, karakterisert vedat belegningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av polysakkarider og deres derivater, syntetiske polymerer av den akryliske eller metakryliske typen, lipider, fosfolipider og en blanding av disse.

5. Belegningsprosessen ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert vedat trinn (a) i tillegg omfatter tilsatsen av et plastifiseringsmiddel til blandingen.

6. Belegningsprosessen ifølge kravene 1-5, karakterisert vedat den gjennomsnittlige størrelsen av de separate partiklene av den aktive substansen fra trinn (b) er mindre enn 100 um, fordelaktig mindre enn 50 um.

7. Belegningsprosessen ifølge ethvert av kravene 1-6, karakterisert vedat den aktive substansen er varmefølsom.

8. Belegningsprosessen ifølge kravene 1-7, karakterisert vedat forholdet av den aktive substansen/belegningsmidlet pr. vekt er mellom 10/1 og 1/10, foretrukket mellom 5/1 og 1/5.

9. Belegningsprosessen ifølge ethvert av kravene 1-8, karakterisert vedat trinn (c) for å bringe blandingen i kontakt med de separate partiklene av den aktive substansen blir utført i en fødestrøm som oppnås ved ko-injeksjon.

10. Belegningsprosessen ifølge krav 9, karakterisert vedat fødestrømmen er lineær eller helisk.

11. Belegningsprosessen ifølge ethvert av kravene 1-10, karakterisert vedat trinn (b) består av overføring av de separate partiklene av den aktive substansen ved pneumatiske eller mekanisk transportering med CO2eller komprimert luft.

12. Belegningsprosessen ifølge ethvert av kravene 1-11, karakterisert vedat den aktive substansen er valgt fra gruppen av farmasøytiske, kosmetiske, nutraceutiske stoffer, matvare, agrokjemiske og veterinære aktive substanser og deres blandinger.

13. Belagte mikropartikler av aktiv substans, der hver mikropartikkel suksessivt omfatter en kjerne som omfatter den aktive substansen og et skjell som omfatter belegningsmidlet, oppnådd ved fremgangsmåten ifølge kravene 1-12karakterisert vedat den aktive substansen er fast ved romtemperatur og er følsom for varme, fortrinnsvis ustabil ved en temperatur høyere enn 28 °C, og - ved at den gjennomsnittlige størrelsen av kjernen av den aktive substansen er mindre enn 50 um.

14. Mikropartikler ifølge krav 13, karakterisert- ved at belegningsmidlet er fast ved romtemperatur og er uløselig i superkritisk eller subkritisk CO2, og - ved at de belagte partiklene er fri for organiske løsningsmidler.

15. Mikropartiklene ifølge ethvert av kravene 13 og 14, karakterisert vedat belegningsmidlet gjør det mulig å maskere smak og/eller fargen av den aktive substansen.

16. Mikropartiklene ifølge kravene 15 og 16, karakterisert vedat belegningsmidlet gjør det mulig å kontrollere frigjøringen av den aktive substansen og en økning i dens biotilgjengelighet.

17. Mikropartiklene ifølge kravene 15 og 16, karakterisert vedat belegningsmidlet gjør det mulig å beskytte den aktive substansen med hensyn til eksterne midler som forårsaker skade.

18. Partiklene ifølge krav 16, karakterisert vedat den aktive substansen er følsom for kjemikalier eller lys.

19. En anvendelse av mikropartiklene ifølge ethvert av kravene 13 til 18 i en oral, topisk, injiserbar eller rektal formulering.

20. En anvendelse av mikropartiklene ifølge ethvert av kravene 13 til 18 i farmasøytiske, kosmetiske, nutraceutiske stoffer, matvare, agrokjemiske eller veterinære formuleringer.