TWI376263B - Process for coating powders - Google Patents

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TWI376263B
TWI376263B TW094130813A TW94130813A TWI376263B TW I376263 B TWI376263 B TW I376263B TW 094130813 A TW094130813 A TW 094130813A TW 94130813 A TW94130813 A TW 94130813A TW I376263 B TWI376263 B TW I376263B
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Elisabeth Rodier
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Description

1376263 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域關於經由一種使用超臨界或次臨界流體 • 之方法塗覆固體活性物質顆粒（尤其具有尺寸小於i⑼微米 及較佳為小於50微米者），以及關於微膠囊之製造。 【先前技術】 關於工業上塗覆技術之目前技藝水準包含化學方法或 • 機械方法，亦即僅包含物體現象(J. Richard等人，Technique de l’inghieur [工程技術]，微膠囊化，J2 21〇，12〇，2〇〇2)， 以及物化方法。 於物化方法中， 化學方法係以經由縮聚反應、聚合反應及類似方法原 位形成塗覆材料為基礎。機械方法使时佈技術（喷佈乾 燥、喷佈塗覆）、點滴形成或微滴形成技術(顆粒化)及擠壓 技術(擠壓、滾圓法）。最後’物化方法係以控制溶解度變 化及用於沉澱塗覆劑之條件為基礎：pH、溫度等等。 中’凝聚法(單獨地受限於親脂性活性構造) 漆·發或萃取方法^ 费且&
是已知的。溶劑 的。此等方法之 封膠作用，尤其 6 1376263 ,. 構造。 化學方法，例如界面縮聚反應、乳液聚合反應、懸浮 聚合反應、分散聚合反應及類似方法’係使得得以經由二 種單體間之化學反應在乳液微滴的表面上原位製造聚合物 薄膜，則亦已知用於塗覆。化學反應係發生於被分散相與 分散相間之界面處。此塗覆方法僅適用於活性材料之溶 液。因此，這不適用於固體形式之塗覆。 固體形式之塗覆係根據可分類為二個次組之方法進 • 行，即機械方法及使用超臨界流體技術之方法。 機械方法係以喷佈（喷佈乾燥或喷佈塗覆、流體化# 用）、形成點滴（顆粒化）或擠壓原理為基礎。此等使用嘴饰 或點滴形成之方法涉及使用含有塗覆劑溶解於溶劑中之液 體調配物。欲塗覆之材料可為液體或固體形式。擠壓原理 涉及含有熔化的塗覆劑混合固體或欲塗覆的熔化材料 <、像 化介質，其必須在擠壓溫度下（通常為介於7〇°c與150°C之 間）是熱安定的。經由此等方法所製得的微膠囊之尺寸通常 Φ 大於或等於100微米》因此，此等方法無法證實適用於塗 覆具有尺寸小於100微米之固體形式之欲塗覆材料，尤其 欲塗覆之熱敏性材料。 使用壓縮氣體之方法通常係以使用超臨界C〇2為基 礎。這是因為後者具有許多優點：相當低的臨界條件(31 °C，7.47 MPa)、針對低壓力變化而言有大的溶媒能力變 ' 化、無毒性及相對上低成本。關於三種塗覆粉末之主要實 施方式為RESS (超臨界溶液之快速膨脹)技術、PGSS (來自 氣體飽和溶液之顆粒）技術及SAS (超臨界抗溶劑）技術。 7 1376263 « , RESS 技術(Ttirk 等人 ’ journai 0f Supercritical Fluids， 15，1999, 79-89)使得得以塗覆顆粒，其中使用藉超臨界流 體之流體化床技術，其粒度於目前可降低至5〇微米。此方 法’受控於 Brunner 之德國小組（J〇urnal 〇f supercritical Fluids’ 24, 2002，137-151)，在於於超臨界條件下使欲塗覆 流體之顆粒流體化，並且接著於流體化床十，使用喷佈喷 嘴降低〃IL體化顆粒上方以塗覆劑飽和之超臨界相中之壓 力。可於與流體化床分離之室中，藉由超臨界流體進行提 • 取塗覆劑。於提取室與流體化床間之壓力差導致瞬間落於 超臨界，藉此使塗覆劑結晶。然而，此木有可為的技術保 留文限於溶解於超臨界C〇2中之塗覆劑。因而可想像到的 塗覆劑範圍保留高度受到限制。 就另一方面而論，壓縮C〇2於液體及固體中之溶解度 通吊非吊尚。此原理產生PGSS法。因此，就RESS法而言， 此中之超臨界或次臨界流體不是溶劑，但卻是溶質。因此， PGSS法之主要優點為大大地擴大可以壓縮氣體處理之塗 φ 覆劑的範圍。使用於W〇 02/05944及美國專利us 6 056 791 中之PGSS技術係以壓縮c〇2之溶解作用為基礎，其熔點 或玻璃轉變溫度因而降低。壓縮氣體於塗覆劑中之溶解作 用造成其軟化，並且接著於此軟化相中之降壓造成此材料 以粉末狀固體形式固化。為了塗覆顆粒，使欲塗覆之材料 與此熔化介質混合。接著降低欲塗覆之材料/塗覆劑組合的 * 壓力，此造成塗覆劑於欲塗覆之材料上固化。此塗覆法之 主要缺點在於不適用於熱敏性活性構造，因為塗覆劑和欲 塗覆的材料於整個溶解壓縮氣體於塗覆劑中之持續期間中 8 1376263 (通常是冗長的）係處於類似的壓力和溫度條件下。再者， 精密控制欲塗覆的材料/塗覆劑比例通常證實是非常困難 的0 再者，以PGSS理論(W0 99/17868)為基礎之CPF技術 (濃縮粉末形式）方法，亦是已知的。其係在於共喷佈具有 粉末狀辅劑之液體活性構造（已預先加壓），俾製得固調 配物。使壓力下之液體溶解於活性構造之溶液中，質到達 成飽和時為止。使此飽和溶液快速地通過喷嘴降壓，因而 形成非常微細的微滴。於膨脹期間，並流地使用液體噴佈， 添加安定化粉末。於喷嘴出口處之氣體膨脹造成由氣溶膠 產生之液滴與添加的粉末狀固體之間之密切混合。接著將 喷佈液體吸收於固體表面上，並且形成固/液顆粒。因此， CPF法使得得以經由固體載體上之吸附作用將液體 化為固體形式。主要應用之一係關於固/液複合顆粒相對於 起始液體形式之傳送及貯存4技術亦使得得以根體 固體的吸附性質製得固/液複合顆粒。此中所欲的目， 過粉末狀產物安定化液體形式之活性構造。 τ ’’、、透 應用於活性構造塗覆之SAS技術（美國專利仍 ^及法國專利FR 2 753 639)需要預先溶解塗覆劑 洛劑中。欲塗覆之材料係分散於此溶液t 2機 分散液與超臨界C〇2。後者係充當抗溶劑，因^得H 將塗覆劑固化於欲塗覆之材料上。此方法 在於使用有機溶劑(接著必須自抗溶劑分離), 通常極高的壓力和條件下保留於整個製程持;： 間之事實（以及倘若使用co2作為超臨界流體，則為至少超 9 1376263 過 31°C)。
Foster 等人(Powder Techn〇1〇gy，126, 2〇〇2, 揭 種經由ASES (氣溶踢提取系統)方法之特殊抗溶劑實 =方，。用於塗覆活性構造之噴佈喷嘴使得得以沉積塗覆 溶劑效應而同時形成之顆粒上。這是因為所發 三個同心環狀區，使得得以在超臨界條件下 ，不同流則人室中。轉於有機溶射之活性構造的溶 Ϊ 心處。喷嘴的中央部使得得以輸送具有溶解 並且喷嘴的外部使得得以輸送產生抗 2!丨㈣流體。因此，塗覆劑較佳係沉積於活性 俾塗覆之。塗覆劑與欲塗覆之材料同時結晶。應 m欲塗覆的材料/塗覆劑接觸操作係於流體流中 仃，並且喷嘴不會在任一位置輸送固體形式之活性構造。 最後，倘若省略㈣專利申請案FR2 _ ，則經 =臨界途徑塗覆之專利清單將是不完整^此係關於形 :/主射之基質型微球體，其包含蛋白質活性構造及塗覆 /百生構每之藥劑。塗覆係目標於延長釋放。該塗覆劑必 ，解於雜界流體卜所製得之塗覆祕的特徵在於不 。此方法之原理包含將活性構造與塗覆劑置於具有 、=之壓力辦，接著伴_拌，於雜界條件下引入 肌，故後者溶解於塗覆劑中。活性構造係於整個程序中 ，持為固冑旦塗覆劍已溶解，則緩慢地降低及控制懸 浮液的’皿度和麗力’俾造成超臨界相中之塗覆劑瞬間落於 超飽和現1冑佳為，接著將塗覆劑沉積於活性構造上， 並且形成保護塗層。然而，此方法仍受限於在超臨界流體 存在下展現充足溶解度之塗覆劑。 鑒於許多上述技術，顯示有必 較廣範圍之塗覆劑(尤其不溶於超臨=種方法，俾以 塗覆劑）塗魏小的鎌性活性物_2:人臨界流體中之 【發明内容】 為了達到此目的，本發明關於一種涂 物質之枝，其频在於包含町㈣覆錄固體活性 a) 提供含有至少一種塗覆劑之混合物，其 流體係於溫度和壓力條件得以維持該流體於二 界或次臨界條件下溶解於該塗覆劑中達飽和 b) 提供至少一種粉狀固體活性物質之分離移動顆粒； c) 於同時確保以下情形之溫度和壓力條件下，使談混么 物與活性物質之分離移動顆粒接觸： 口 -超臨界或次臨界流體之壓降以及其返回氣峨， -喷佈塗覆劑，及 -於活性物質之分離移動顆粒周圍之固化作用· d) 分離及回收塗覆過的顆粒。 ’ 根據本發明之方法的優點之一在於，經由使用溫度約 25°C且因而接近環境溫度，根據本發明之方法特别用 於塗覆熱敏性活性物質：這是因為，就一方面而令，活性 物質與塗覆劑係分開地處理’並且就另一方面而言，使活 性物質與塗覆劑接觸之時間非常短，其中亦可能於步驟(a) 之過程中修飾塗覆劑的性質（例如降低熔點）。 1376263 &根據本發明使得得以極佳控制活性物質/塗覆劑之重 量比例為介於1〇/1與1/1〇之間，較佳為介於5/1與1/5之 間，因而控制活性物質及所涉及的塗覆劑之用量。 . 最後，由於根據本發明之方法的原理係以溶解超臨界 或次臨界流體於塗覆劑中為基礎，而非以透過該流體溶解 塗覆劑為基礎，故其可應用於廣泛的塗覆劑，尤其不溶於 該流體_者。 應瞭解於本發明範圍内之”塗覆，，一詞的意義係為沉積 • 一連續的塗覆劑層於固體活性顆粒的表面上。因而生成固 體核芯/連續固體殼型結構。外殼可為多孔的或無孔的。因 此，所製得的顆粒為微膠囊。 應瞭解於本發明範圍内之，’活性物質，，一詞的意義係為 任一種醫藥活性構造(例如止痛劑、退熱劑、阿斯匹靈及衍 生物、抗生素、抗發炎劑、抗潰瘍劑、抗高血壓劑、抗精 神分裂病藥劑、抗抑營劑、寡核苷酸、肽類或蛋白質）、化 妝活性構造(例如UV抑制劑或自縣劑）、保健活性構造(例 鲁如維生素）、食品活性構造、農化活性構造或獸醫活性構 造。有利的是’活性物質是熱敏性的。應瞭解於本發明範 圍内之”減性活性物質詞的意義係為任—種在溫度作 用下經歷修部其物化結構之活性物質。有利的是，此等物 質對於大於約耽之溫度敏感，較佳為大於約25。有利的 是’其係為蛋白質或肽類。 應暸解於本發明範_之，，塗覆劑，，一㈣意義係為依 或多種沉積於活性物質表面上且可於活性物質的固體顆粒 周圍形成連續固體層之塗覆材料。有利的是，塗覆劑不溶 12 1376263 =界或超臨界流體巾。將可有利祕㈣職質，例如 (尤/、鱗知酿膽驗、鱗脂醜甘油、二磷脂酿甘油、_ 醯碟月日·膽鹼或二油醢咖旨醯乙醇胺、癸酸及辛 5游甘油§曰）、固體脂肪酸之酯類（尤其Cs至Cl8脂肪酸之 二例如棕櫚酸乙酯、菫蔻酸乙酯或笪蔻酸辛基十二烷 酉曰)：、較佳為C8l。18脂肪酸之醋類及其混合物。塗覆: 亦可為多糖類及其衍生物，例如澱粉或修飾殺粉，例如 曱基澱粉；纖維素祕㈣維素砂羧甲基纖維素、乙 基纖維素、羥乙基纖維素或甲基羥基丙基纖維素；或 自=酸鹽、自角又菜、自果膠、自果膠酸鹽、自瓜爾豆膠、 自^原膠及自殼聚糖之多糖類；㈣酸或？基丙稀峻型合 成聚合物，例如丙烯酸或甲基丙烯酸之均聚物或共聚物: 聚丙烯酸醯胺、聚氰基丙烯酸鹽以及通常熟習本技藝之人 士所熟知之任一種衍生自丙烯酸或曱基丙烯酸之合成聚合 物，衍生自乙烯基酯類之聚合物及共聚物（聚（醋酸乙烯義 酯））、乙烯及醋酸乙烯基酯之共聚物；.羥基羧酸之生物^ 降解聚合物，尤其乳酸及醇酸之均聚物及共聚物，更特 地為PLA及PLGA ;聚(ε-己内酯）及其衍生物、聚（p_羥基 丁酸醋）、聚(經基戊酸g旨）及0_經基丁酸醋.經基戍酸醋共聚 物、聚（韻果酸）、聚（乳酸)之兩性團塊聚合物（聚（氧化乙、 型）、聚（乙二醇)之生物可相容聚合物（聚（氧化乙婦)型）或聚 (氧化乙婦)之團塊聚合物（聚（氧化乙稀)型），·聚酸軒、聚原 酸酯、聚磷氮烯及其混合物。 塗覆劑係有利地選自由多糖類及其街生物、丙稀酸或 甲基丙烯酸型合成聚合物、脂質、磷脂質及其混合物所組 13 1376263 成之群。 甘2 Μ甘油H甘㈣及三酸 ρ ζ .日1~隹° ’較佳為二综掷酸甘油醋/硬脂酸醋，例如 TL1V Gattefossd)'^^^^^^^^,〇 顏色。，、疋’塗覆劑使得得以掩蔽活性物質的味道及/或 其生塗覆劑使得得以控制釋放活性質以及增加 外部藥^覆劑使得得以保護活性物質免於接觸 敏感於此例子中，有利的是，活性物質對化學藥劑或對光 的意界或次臨界流體，，-詞 壓力小於但接近其臨界G使用::二臨:值或於溫度或 為co2，但异流體。有利的是’其係 如丁烧或氮及氧化、=任一種可使塗覆劑飽和之氣體，例 佈塗方法’因為其使用喷 於在使得得以顆粒上之技術。此方法關 力條件下，經2體於超臨界或次臨界條件之溫度及壓 減壓固化之超臨界或次臨界流體液化且接著經由 此，於經式之活性物質。因 質及塗覆削二者係呈固趙形式传之最終顆粒中，活性物 因此，根據本發明之方法涉及二個主要步驟：將超臨 或=臨界容解於塗覆劑中，接著降低塗覆劑/超臨界 動顆粒接i ί合物壓力’同時使其與活性物質之分離移 將流體置於超臨:= 象界=體與塗覆劑混合之後’ 合物所組叙群ίΓΓ醇類、賴、烧類、軸或其混 顆粒分離移動 粒是界C〇2原位地製造塗覆奈米級顆 將欲塗覆之顆= Λ方法需要添加共溶劑。接著 和超臨界或化二中，並且使溶液與塗覆劑 溶解度者因得得以修飾C〇2於塗覆劑中之 留相=覆性質(;性物質= 物：產量’同時保 微細化形式。因而生成的減壓’俾形成氣溶膠： 活性物質之分_動_= 力降低使得得以使固體 =此等移動顆粒視情:已== =)室中’或傳送至或注入相同室(於其中進行二 15 器中於製程之最後，可將、塗覆過的顆粒回收於氣/固分離滤 的顆::法”在於欲塗覆之活性物質 粒形式之該物胃（未使得得以展現微細移動分離顆 (未聚），因而得以塗覆具有粒度小於 同方1切=科的聚集物。可依熟習本技藝之人士已知的不 體化丄。、’舌性物質顆粒運動：例如氣動、機械或經由流 /於本發明之一特殊具體例中，活性物質之分離移動顆 粒係透過氣動或機械傳送（以例如c〇2及壓縮空氣）而輸 送。這是因為此輸送類型使得得以流體化欲塗覆之顆粒， 並且避免其聚集。於氣動傳送之例子中，c〇2較佳用作氣 體有利的是，可回收此C〇2，俾得以連續再利用氣體， 其中於溶解於塗覆劑中之超臨界或次臨界流體亦為C02之 例子中’再利用是可能的。 於本發明之一特殊具體例中，使混合物與活性物質之 分離移動顆粒接觸之步驟（C)係於經由共注射而得之進料流 中進行。有利的是，此共注射包含通過欲塗覆的活性物質 之分離顆粒與塗覆劑/流體混合物之同軸管之同時注射。 有利的是，進料流為線性或螺旋狀的。 根據本發明之方法亦可用於塗覆若干欲用於相同最終 調配物之不同的活性物質之例子中。 ，根據本發明之方法應用於具有可變幾何形狀（例如規 貝J也狀·球形或某些結晶形式，或任一種其他不規則形狀） 1376263 之活性物質顆粒。 本發明另外關於一種活性物質的塗覆微顆粒，每一微 顆粒係依次包含含有活性物質的核芯及含有塗覆劑之外 殼，其特徵 -在於該塗覆微顆粒可經由根據本發明之方法製得， -在於該活性物質於環境溫度下係為固體，並且具熱敏 性， -在於該活性物質的核芯之平均粒度小於50微米，.較佳 為小於20微米。 有利的是，塗覆劑係於環境溫度下出售，並且不溶於 超臨界或次臨界流體中。有利的是，根據本發明之顆粒不 含有機溶劑。 本發明另外關於一種活性物質的塗覆微顆.粒，每一微 顆粒係依次包含含有活性物質的核芯及含有塗覆劑之外 殼，其特徵 -在於該塗覆微顆粒可經由根據本發明之方法製得， -在於該活性物質於環境溫度下係為固體，並且具熱敏 性， -在於該活性物質的核芯之平均粒度小於100微米， -在於該塗覆劑於環境溫度下係為固體，並且不溶於該 超臨界或次臨界流體中，及 -在於塗覆顆粒不含有機溶劑。 有利的是，塗覆劑使得得以掩蔽活性物質的味道及/或 17 1376263 顏色，及/或得以控制釋放活性質以及增加其生物可利用 性，及/或得以保護活性物質免於接觸外部造成破壞之藥 劑。有利的是，活性物質對化學藥劑及/或對光敏感。有利 的是，塗覆劑使得得以調配二或多種彼此本性不相容之活 性物質，俾彼此相互保護。 本發明另外關於根據本發明顆粒之用途，其係用於口 服、局部、可注射或直腸調配物中，及/或係用於醫藥、化 妝、保健、食品、農化或獸醫調配物中。 • 本發明之目的、優點及特性，於考量隨後之詳細說明 及參照以下代表本發明非限制實施例之圖式，當可更加明 白。 圖1中所示之方法係依以下方式進行： 使來自液體儲槽⑴之流體(C〇2)冷卻(2)，接著泵送(3) 及透過熱交換器（4)加熱。接著使其變為超臨界或次臨界 的。於超臨界或次臨界條件下，將流體引入含有塗覆劑之 壓力鍋(5)中。根據塗覆劑於大氣壓下之熔點，調整壓力鍋 φ 的溫度。一般而言，經由壓縮氣體達成之塗覆劑飽和作用 引起熔點降低，於此可低於標準條件下之熔點達4〇(>c之範 圍。將流體溶解於塗覆劑中，直到達成飽和時為止。於此 期間内，壓力保持固定。當達到平衡時，以超臨界或次臨 界飽和之軟化塗覆劑的混合物則降壓（8)。於降壓期間之壓 降較佳為介於2.03與30.38 MPa之間。同時地，呈分離移 動的粉狀固體顆粒形式之欲塗覆的活性物質，則透過氣動 裝置（7)輸送，並且與塗覆劑/超臨界或次臨界流體混合物（8) 共注射（較佳為同軸地）。於此同轴注射中，塗覆劑/超臨界 18 欠臨界流體混合物可為例如在外側（圖3)。較佳於大友厭 動回收於氣/固分咖(9)中，若叫於氣 2)ίί^ ，則想像使其再利用於密閉迴路中（圖 教及4表示經由同軸注射使分離移動的活性物質顆 理（〇)與塗覆劑/超臨界或次臨界流體混合物⑴)接觸之^ ⑽塗覆劑/超臨界或次臨界流體混合物之到達係圖示於 與二=合物接著降壓(13)，因而形成氣溶膠⑽，其係 蜱从（11)表示之外管相遇（圖4)。 τ 欲塗覆之活性物質係以分離移動顆粒（15)之形式弓丨 ’並且與内管（10)相遇。接觸操作係於室（16)中進行，其 ®力足以容許流體返回氣態，並且容許塗覆劑於活性^ =的分離顆粒周圍固化。最後將塗覆過的顆粒收集於氣/液 义離濾器（9)中。 ,進行接觸操作之方法不是專有的，並且可設想到另外 形式或延伸態樣。舉例來說，可經由修正傳輸塗覆劑/超臨 界或次臨界流體混合物和欲塗覆之活性物質的分離顆粒之 流體路徑（替代線性的，其可為螺旋狀的），來提高接觸時 間。亦可經由從塗覆顆粒分離後者之後使未經塗覆之活性 物質的分離顆粒再循環，以改良接觸操作（圖1)β 以下實施例係為說明本發明，而非限制之。 顆粒塗覆之特徵在於經由乾燥途徑之粒度測定（所用 設備·· Aerosizer® PSD 3603，TSI)使得自空氣流中之顆粒飛 行時間測定粒度分布成為可能》 以ESEM，環境掃描式電子顯微鏡(Philips, XL 30 FEG) 1376263 檢視塗覆過的顆粒（圖7至10、12、16及17。） 【實施方式】 可根據以下實施例進行根據本發明之方法。 實施例1 : 於50°C及11.14 MPa下’將超臨界C02溶解於3克 固體形式之Precirol® AT05 (由Gattefoss0供應）(二棕摘酸 甘油酯/硬脂酸酯，炫點=56.3°C)中。將壓力銷中之壓力保 持固定。於30分鐘之後，使飽和precir〇i®相朝軸向共注射 系統降壓。同時，根據圖1之架構，透過文氏管共注射3 克具有粒度為50-63微米之玻璃珠，其中壓縮空氣之壓力 達到0.51 MPa。使玻璃珠於二個同軸管内部移動，同時將 噴佈的脂肪物質引入外管内。此架構使得得以順利沉積塗 覆劑於玻璃顆粒的表面上。將COV壓縮空氣氣體混合物輸 送至排氣口。藉雷射粒度分析法分析所收集之塗覆顆粒， 俾監測平均直徑於塗覆後之增加。進行此實驗二次（試驗1 及試驗2)，俾確認結果的再現性。使用PSD3603粒度分布 分析儀(TSI)(圖5及6)或使用ESEM影像（圖7、8、9及1〇)(環 境掃描式電子顯微鏡），經由粒度測定來監測塗覆情形。經 由根據本發明之方法，於玻璃珠上製得之具代表性的 Precirol®塗覆情形係顯示於圖8中。圖8之塗覆是均勻的， 並且與簡單的二成分物理混合（圖9)以及未經處理的玻璃 珠表面外觀（圖7)完全不同。圖10顯示經由根據本發明之 塗覆法所製得之一組顆粒。此組顯示塗覆過的顆粒樣品之 20 1376263 均勻性。 此顯示塗覆不僅為固體precir〇l®於玻續珠上之沉積作 用，亦涉及玻璃珠表面上之固化/沉積現象。圖5及6使得 得以觀察平均幾何直徑朝較大直徑的塗覆顆粒移動（相較 於未經塗覆的顆粒）。此平均顆粒直徑之成長可歸因於顆粒 表面上之塗層沉積作用。 此外，關於圖5和6中所示之試驗1和2之塗覆顆粒 的二條粒度曲線是類似的，並且得以推論製程的再現性是 φ 極佳的。 實施例2 : 於本實施例中，欲塗覆之材料及塗覆劑的重量是改變 的。除玻璃珠的粒度限制為30—40微米外，於與實施例1 相同之條件下，溶解4克呈固體形式之Precir〇1® AT〇5。用 於塗覆之塗覆劑量是減少的。此外，使用氣態c〇2^ 6克 玻璃珠朝共注射系統輸送(根據圖2)。於環境壓力下，將顆 • 粒收集於收集器中。進行此實驗二次（試驗1及試驗2)，俾 確認結果的再現性。使用PSD36〇3粒度分布分析儀(TSI)(圖 11)或使用ESEM(環境掃描式電子顯微鏡)影像（圖12)，經 由粒度測定來監測塗覆情形^圖u使得得以觀察平均幾何 直徑朝較大直徑移動。此平均顆粒直徑相對於未經塗覆顆 粒之增加係為顆粒表面上之塗層沉積作用的結果。圖12為 塗覆Precirol®的玻璃珠之具代表性群組的ESEM光學圖。 實施例3 : 21 1376263 於50°C及11.14 MPa下，將超臨界C〇2溶解於3克 固體形式之Precirol® AT05 (二棕櫚酸甘油酯/硬脂酸酯，熔 點=56.3°C)中。將壓力鍋中之壓力保持固定。於30分鐘之 後，使經C〇2飽和之precirol® AT〇5朝軸向共注射系統降 壓。同時，根據圖2之架構，共注射3克具有平均直徑（以 體積计）為14.9±1.4微米之偽麻黃鹼顆粒。透過進行偽麻黃 鹼注射使壓力壓鍋中之壓力設定為5 〇6 MPa。使其朝同軸 注射之中心管内部移動，同時將噴佈的脂肪物質引入外管 φ内於大氣壓力下，將合併的產物收集於氣/液分離滤器 中。進行此實驗二次(試驗i及試驗2)，俾確認結果的再現 性。使用PSD3603粒度分布分析儀(TSI)，經由雷射粒度分 析法來^析所收集之塗覆顆粒，俾監測塗覆後之平均粒度 增加。單獨使用偽麻黃鹼及塗覆過的偽麻 (以體積計)雜供於圖13卜可清楚地看咖較 分布移動（一種因塗覆及顆粒附聚所生之現象）。 於環境温度下之蒸銷水令所進行之溶解試驗顯示塗覆 •是有效的，因為可觀察到活性物質釋放之明顯延遲（圖 14)。相較於未經塗覆的偽麻黃驗，塗覆過的齡展現釋放 實施例4 : 此時，以粒度小於2〇微米之玻鴻珠顆粒 =用^，。之條件下，將超臨二溶: 於4克用於樂化合物之石射。使用壓力請& 氣態C〇2 ’將6克玻壤珠朝共注射系統(根據圖2)輸送。於 22 1376263 30分鐘之溶解時間之後，藉氣態c〇2輸送未塗覆的顆粒， 同時經由開啟溶解室出口之閥以使錢結晶。使玻璃珠朝 二同轴管移動，同時於外管中輸送喷佈的脂肪物質。於環 境壓力下，將顆粒收集於收集器中。使用pSD36〇3粒度分 布分析儀(tsi)« π)或使駐SEM(環境雜錢？顯微鏡) 影像（圖16)，經由粒度測定來監測塗覆情形。圖15使得得 以觀察平均幾何直徑_大直_動。此平觸粒直徑相 對於未經塗覆顆粒之增加係為顆粒表面上之塗層沉積作用 的、、果。圖16使得得以檢視具代表性的玻璃珠顆粒。於玻 璃珠表面上可觀察到連續的塗覆劑層。本實施例顯示本 方法可適用於具有粒度小於20微米之顆粒。 實施例5 : 此時，以粒度小於20微米之玻璃珠顆粒進行塗覆。於 壓力11.14 MPa及脈度57.3 C之條件下’將超臨界匸〇2溶 解於4克用作醫藥卫業之、塗覆劑之單硬脂酸甘油醋中。使 ^力8MPa之氣態〇)2’將6克玻璃珠朝共注射系統(根 據圖2)輸送。此係如實施例4進行。使用psD36〇3粒度分 布分析儀(TSI)(圖15)或使用ESEM(環境掃描式電子顯微鏡） 影像（圖17)，經由粒度測定來監測塗覆情形。圖15使得得 以觀察已塗覆單硬脂酸酯之顆粒的平均直徑朝較大直徑移 動。圖17使得得以檢視玻璃珠表面上之塗覆沉積物層。 【圖式簡單說明】 圖1代表根據本發明第一具體例之方法，係具有未塗 23 1376263 覆的活性物質分離顆粒之再循環作用。 圖2代表根據本發明第二具體例之方法，係具有c〇z 之再循環作用’因而提供溶解於壓力鍋之塗覆劑中之超臨 界或次臨界流體以及存在於欲塗覆的活性物質分離顆粒中 之载氣二種功用。 圖3及4代表一種於同心管中共注射活性物質之分離 移動顆粒與塗覆劑/超臨界或次臨界流體混合物之方法。 圖5代表針對未塗覆的玻璃顆粒或經由根據本發明之 φ 方法塗覆的顆粒所得之不同的體積百分率。 圖6、11及15代表根據本發明塗覆不同尺寸的顆粒或 未塗覆者之累積體積分布。 圖7至10代表未塗覆的微米級玻璃珠(5〇_63微米）(圖 7)、塗覆Precir〇l® AT05之微米級玻璃珠（圖8及10)及此等 微米级玻璃珠（50-63微米）與precir〇i® AT05之物理混合物 (圖9)之ESEM (環境掃描式電子顯微鏡)影像。 圖12代表塗覆precir〇丨® at〇5之微米級玻璃珠(3〇·4〇 _ 微米）之ESEM影像。 圖13代表根據本發明之偽麻黃鹼的塗覆顆粒或未塗 覆的偽麻黃鹼顆粒之累積體積分布。 圖14代表於未塗覆的偽麻黃驗顆粒或根據本發明之 偽麻黃驗的塗覆顆粒之蒸館水中釋放試驗。 圖16代表具有粒度小於20微米及塗覆石蠟之玻璃珠 的ESEM影像。 圖17代表具有粒度小於20微米及塗覆單硬脂酸甘油 酉旨之玻璃珠的ESEM影像。 24 1376263 【主要元件符號說明】 1液體儲槽 2冷卻器 3泵 4熱交換器 5壓力鍋 6載氣 7氣動裝置 8塗覆劑/超臨界或次臨界流體混合物 9氣/固分離濾器 10分離移動的活性物質顆粒（内管） 11外管 12塗覆劑/超臨界或次臨界流體混合物 13降壓 14氣溶膠 15分離移動的活性物質顆粒 16室 25

Claims (1)

1376263 4十、申請專利範圍：
專利申請案第94130813號 ROC Patent Application No. 94130813 正之申請專利範圍中文替換本-附件（三T Amended Claims in Chinese-Encl. (¾¾ .¾ (民國101年06月26曰送呈） *r / (Submitted on June 26, 2012)倉，平夂·〆>
1. 一種塗覆粉狀固體活性物質之方法，其特徵在贫 包含以下步驟： a) 提供含有至少一種塗覆劑之混合物，其中超臨界 或次臨界流體係於溫度和壓力條件得以維持該流 體於超臨界或次臨界條件下溶解於該塗覆劑中達 飽和； b) 提供至少一種粉狀固體活性物質之分離移動顆粒； c) 於同時確保以下情形之溫度和壓力條件下，使該 混合物與活性物質之分離移動顆粒接觸： -超臨界或次臨界流體之壓降以及其返回氣態， -噴佈塗覆劑，及 -於活性物質之分離移動顆粒周圍之固化作用； d) 分離及回收塗覆過的顆粒。 2. 如申請專利範圍第1項之塗覆方法，其特徵在於 步驟(b)另外包含添加選自由酮類、醇類、酯類、 烷類、烯類或其混合物所組成之群之有機溶劑於 活性物質之分離移動顆粒中。 3. 如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於步驟（a)另外包含添加選自由酮類、醇類、酯 類、烷類、烯類或其混合物所組成之群之有機溶 劑於該混合物中。 4. 如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於該塗覆劑係選自由多糖類及其衍生物、丙烯 酸或甲基丙烯酸型合成聚合物、脂質、磷脂質及 26 其混合物所組成之群。 5.如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於步驟(a)另外包含添加增塑劑於該混合物中。 6*如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於該超臨界或次臨界流體係選自由c〇2、丁 烷、氮及氧化亞氮所組成之群。 7·如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於步驟（b)之活性物質的分離顆粒之平均粒度 小於100微米。 8, 如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於步驟（b)之活性物質的分離顆粒之平均粒度 小於50微米β 9. 如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於該活性物質是熱敏性的。 10·如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於活性物質/塗覆劑之重量比例係介於1〇/1與 1/10之間。 U.如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於活性物質/塗覆劑之重量比例係介於5/1與 1/5之間。 12’如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於使該混合物與活性物質之分離移動顆粒接觸 之步驟（c)係於經由共注射而得之進料流中進行。 13.如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於使該混合物與活性物質之分離移動顆粒接觸 27 1376263 之步驟(C)係於經由共注射而得之進料流中進行， 且該進料流為線性或螺旋狀的。 14. 如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於步驟(b)包含經由氣動或機械傳送，以C02或 壓縮空氣輸送活性物質之分離顆粒。 15. 如申請專利範圍第1或2項之塗覆方法，其特徵 在於該活性物質係選自由醫藥、化妝、保健、食 品、農化及獸醫活性物質及其混合物所組成之群。 16. —種活性物質的塗覆微顆粒，每一微顆粒係依次 包含含有活性物質的核芯及含有塗覆劑之外殼， 其特徵 -在於其可經由如申請專利範圍第1至15項之方 法製得， -在於該活性物質於環境溫度下係為固體，並且 具熱敏性， -在於該活性物質的核芯之平均粒度小於50微 米。 17. —種活性物質的塗覆微顆粒，每一微顆粒係依次 包含含有活性物質的核芯及含有塗覆劑之外殼， 其特徵 -在於其可經由如申請專利範圍第1至15項之方 法製得， -在於該活性物質於環境溫度下係為固體，並且 具熱敏性， -在於該活性物質的核芯之平均粒度小於100微米， 28 18 18 19. 20. 21. 22, 23. -在於該塗覆劑於環境溫度下係為固體，並且不 溶於該超臨界或次臨界流體中，及 -在於塗覆顆粒不含有機溶劑。 如申請專利範圍第16或17項之顆粒，其特徵在 於该塗㈣使得得以掩蔽該活性物y的味道及/ 或顏色。 如申請專㈣_16417項之雛，其特徵在 ^亥塗㈣使得得以控觸肋活,f±f以及 其生物可利用性。 如申請專利範圍第16或17項之顆粒，其特 劑使得得以保護該活性物質免於接觸外 4造成破壞之藥劑。 如申請專利範圍第19頊之m ^ ^ 性物質對化學㈣或對光敏感。’、.録於該活 範圍第…項之顆粒，其係用於 服局邛、可注射或直腸調配物中。 =請^範㈣16或17項之顆粒，其係用於 、 保健、食品、農化或獸醫調配物中。 29
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