TW492877B - Process for the preparation of respirable particles - Google Patents

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492877 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i ) 發明範圍 本發明係關於製備供吸入的醫藥粉末的方法，該粉末含 有吸入化合物的結晶粒子，特別是質量中間直徑丨0微米或 更小的粒子。 發明背景 現已承認乾粉末的吸入爲給予醫藥劑，特別是用於治療 呼吸道疾病的醫藥劑，的有價値的方法。但此法的應用因 難以製出適合供應病人下呼吸道的劑形而受限制。一般而 言，只有所稱劑量的一小部分會達吸入病人的下呼吸道； 大部分仍留於吸入裝置内或存留於病人口腔或喉部。 決定可吸入藥物達於病人下呼吸道的量的主要因素是由 吸入裝置噴出的粒子大小分佈。而此粒子大小的分佈又決 定於吸入器的構造及功能以及粉末調配物D此申請係關於 粉末調配物性質的。此粉末調配物應有晶體構造或晶體性 質（crystal habit)(如以X·射線晶體學技術所測定者）的高度完整 性，高純度及安定性，粒子大小在可吸入的粒子範圍内。 爲獲得所需晶體構造及粒子大小，可吸入粒子的粉末調 配物一般係藉由在溶劑内結晶並再使其微粒子化的方法製 得。但此法可能不能獲得適宜的晶體構造及通宜的純度， 而且微粒子化也常出問題。長時間的精磨會導致高能粉末 及晶體點陣缺陷，其特點是，例如，低安定性，及/或吸濕 性。由於微粒子化會使所製得的粒子表面呈不定形性質， 需再作"定型Tconditioning”)步驟以使粒子爲完整結晶。國際 專利申請案 PCT/ SE 91/ 00186 (W092/ 18110)及 PCT/ SE 94/ 00780 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

492877 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) (W095/05805)號敘述使物質定型以製得結晶產物的方法。本 發明目的在提供一種生產可吸入粒子結晶的方法，此法可 避免結晶後微粒子化的必要。 歐洲專利437451號揭示一種生產細分的固體結晶粉末的方 法，此法包括將要細分的固體溶於液體載劑溶劑内，形成 注射溶液，再將此注射溶液加於反溶劑中，此反溶劑爲超 臨界液體、液化的壓縮氣體或稠密蒸汽，足以沉殿或結晶 出此固體。 歐洲專利申請案，公佈編號0542 314A1，揭示生成物質微 粒子的方法，包括使超臨界反溶劑氣體與該物質的溶液在 溶劑内以控制的速度接觸，以擴張此溶液並沉澱此物質。 形成針及球狀。 上述任何方法都未導向於供吸入的粉末，並且因爲上述 方法使用超臨界介質，需要使用壓縮氣體及重而昂貴的裝 置。 美國專利5 314 506號也與供吸入的粉末無關，該專利敎述 使有機醫藥化合物噴射流與反溶劑噴射流衝擊以沉殿出有 機醫藥化合物的小晶體。此法使用加壓的吹氣罐及高溫， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所製得晶體爲達25微米的片及小於3微米的針狀或方形晶^ 〇 EP 0169618號揭示製備水溶性有機化合物，如使用於供靜 脈内注射懸浮液的有機化合物，成爲非結晶粒子的方法。 此法包括製備此化合物的與水混溶的有基溶劑的溶液，再 將於水ή沉澱的液體輸入此有機溶液内，此法多數情形下 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Α7 Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明 都為有界面活性劑的存在。 本發明製法的目的在提供供吸入的粉末，内含質量中間 直捏小於10微米的吸入化合物的結晶粒子，不論使用任何 物質都可以。這樣，本法不需使用超臨界介質，也不需微 粒子化及定型過程。 本發明提供製備含有吸入化合物結晶粒子的吸入的供醫 藥粉末的方法，此法包括溶解要結晶成粒子的吸入化合物 於落劑中；將此含吸入化合物的溶液以小滴形式噴射流引 入反溶劑内，此反溶劑是與溶劑混溶的，並且是在攪動中 及非超臨界條件的。 根據本發明，還提供醫藥粉末及可用本發明方法製得的 結晶吸入化合物。 較佳是本發明吸入化合物的粒子之質量中間直徑至少爲 0.1微米，更佳是至少i微米。由於此粉末係特別用以經口吸 入’粒子質量中間直徑較佳是1〇微米或更小，更佳是7微米 或更小。最佳是粒子的質量中間直徑爲1- 6微米。所謂"質量 中間直徑，’意爲半數吸入化合物的體積之直徑小於質量中間 直徑’而另一半吸入化合物的體積之直徑大於質量中間直 徑。較佳是粉末儘可能由直徑爲10微米或更小的粒子構成 ;例如，至少75%或至少90%的粉末係由直徑爲1〇微米或更 小的粒子構成。 本發明粉末可經口或經鼻給予。在經鼻給予時，吸入化 合物的粒子之質量中間直徑可不在上述較佳範固内。 此醫藥粉末可含溶於水的吸入化合物，或不溶於水的吸 各 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) "" --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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492877 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 入化合物。 含吸入化合物的溶液係經由，例如，多孔過濾器或一或 多個噴嘴以小滴形式或噴射流引入反溶劑内。 通過本發明，能藉控制任何或全部參數，例如溶劑内化 合物的濃度，溶液加入反溶劑内的速度，以及攪動強度， 使製得的粒子在所需特定粒子大小範圍内，控制粒子的大 小。製成具良好生理化學安定性的及不需機械微粒子化或 定型的粉末調配物。 可以本發明製成可吸入粒子的醫學上有用的化合物包括 冷2 -類腎上腺素受體激動劑，例如，舒喘寧（salbutamol)，叔 丁喘寧（terbutaline)，喊喘寧（rimiterol)，酚丙喘寧（fenoterol)，茶 丙喘寧（reproterol)，腎上腺素，p比丁醇（pirbuterol)，異丙腎上腺 素（isoprenaline)，苔黑紛丙腎上腺素（orciprenaline)，雙甲苯爷醇 (bitolterol)，撒美拖樂（salmeterol)，福莫拖樂（formoterol)，克林布 拖樂（clenbuterol)，普洛卡拖樂(procaterol)，布洛撒拖樂(broxaterol) ，皮美拖樂（picumeterol)，ΤΑ- 2005 ([8-羥基-5-(1-羥基-2-((2-(4-甲 氧基苯基）-1-甲基乙基）胺基）乙基)]-2(1Η)-喹諾酮），美布拖樂 (mabuterol);抗膽鹼類氣管擴張劑，例如，異丙托溴銨 (ipratropium bromide);糖皮質類固醇類，如倍他米鬆（betamethasone) ’ 氟 提卡鬆 （fluticasone) ， 布得 鬆奈得 （budesonide) ， 提 普來丹（tipredane)，地塞米鬆（dexa-methasone)，倍氣美# (beclomethasone)，氟輕鬆（fluocinolone)，去炎鬆縮酮（triamcinolone acetonide)，茂米他鬆（mometasone)及樂夫旁奈得（roflep〇nide);肽 及蛋白質’例如，胰島素，免疫調整劑，抗過敏藥物，如 -7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492877 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 色甘酸鋼及尼得克洛米鋼（nedocromil sodium);祛痰劑；枯液 分解劑；抗組織胺基；環氧合酶抑制劑；白三烯合成抑制 劑；白三烯拮抗劑，PLA2抑制劑，PKC-抑制劑，PAF拮抗劑 及氣喘預防劑；或其藥理上可接受的酯及鹽及/或溶劑化物 。例如，舒喘寧及叔丁喘寧可以其硫酸鹽使用；酚丙喘寧 可以其氫溴化物使用；撒美拖樂（salmeterol)可以其xinafoate使 用；福莫拖樂（formoterol)可以其二水合富馬酸鹽使用；克林 布拖樂（clenbuterol)可以其鹽酸鹽使用；氟提卡鬆（fluticasone)可 以其丙酸鹽使用；布洛撒拖樂（broxaterol)可以其單鹽酸鹽使 用〇 醫學上有用的化合物較佳選自卢2_類腎上腺素受體激動 劑及糖皮質類固醇類。 最佳是，醫學上有用的化合物係選自舒喘寧，較佳是其 硫酸鹽，撒美拖樂（salmeterol)，較佳是其xinafoate使用；福莫 拖樂（formoterol)，較佳是其二水合富馬酸鹽，布得鬆奈得 (budesonide)，叔丁喘寧，較佳是其硫酸鹽，氟提卡鬆 (fluticasone)，較佳是其丙酸鹽，樂夫旁奈得（r〇f[ep〇mde>，較佳 是其棕櫚酸鹽，及其他其醫藥上可接受的酯及鹽及/或溶劑 化物。 醫藥上可接受的添加物，例如載劑，稀釋劑，及滲透增 強劑’也可根據本發明製備。例如，本發明方法可用於製 備碳水化合物，如乳糖，葡萄糖，松三糖，麥芽糖，甘露 糖’海藻糖及棉子糖，以及脂肪酸的鹽，膽鹽，磷脂質及 燒基糖4，此等添加物可用作滲透增強劑。此等醫藥上可 -8· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x29^J^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492877 五、發明説明（ 接受的添加物可與醫學上有用的化合物分別製備，然後將 粉末混合到一起，在特定情形下，即化合物與添加物有相 似洛解度時，可根據本發明將所有需要的物質溶於溶劑内 ，製成含醫學上有用的化合物及添加物的粉末。 於本發明方法中，溶劑的選擇決定於要溶解的化合物的 落解度。較佳是製得實質上飽和的或超飽和的溶液。反溶 劑應是與溶劑混溶的，這樣才能形成單相溶劑混合物，而 且也只應在此情形下，溶解的化合物在與其接觸時才能立 即沉澱。 特定溶劑及反溶劑的選擇，精於此技藝者在考慮及要沉 澱出的化合物的溶解度性遲時，會輕易完成。一般而言， 水溶性物質可溶於水及較反溶劑更富極性的溶劑内，或溶 於此類溶劑的混合物内，且可用較低極性的溶劑（反溶劑）沉 澱；基本上不溶於水的物質可溶於較低極性的溶劑内，用 水或另一較高極性的溶劑（反溶劑）沉澱。例如，水的水溶性 物質可用如醋酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮（2_丁酮），異丙醇 ，或，例如，10- 20%甲醇、異丙醇或乙醇與80- 90%(重量/重 量）甲基乙基酮或異丙醇之混合物，而較不易溶於水的物質 可溶於，例如，有機溶劑，如曱醇，異丙醇或其他的醇， 二甲基亞砜，二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺或酚内， 可用，例如，水沉澱出。 爲達最大程度的沉澱，需將溶液於儘可能低的溫度加於 反溶劑内，但低溫並非本發明所必需的。較佳是於低於25 °C的溫度，例如約〇°C或0°至5°C，將溶液加於反溶劑内。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492877 A7 ---—-------- B7____— 五、發明説明（7 ) ^ ~— 根據本發明，溶液較佳是經由有1〇_16〇微米的多孔過濾器 ，如孔率1-4級的派熱克斯玻璃過濾器（pyrexGlassFiitei^，加 反溶劑内。 ； 加入速度可作控制，例如用泵，如實驗室操作時可用蠕 動泵，控制。 爲要將小滴或噴射流以及沉澱出的化合物有效地由多孔 過滤器或喷嘴移出，需將反溶劑不斷攪動。攪動可以各種 方式達成，例如藉用螺旋槳，涡輪，葉片，錨葉輪或 裝置作機械攪拌，或使用超音波於過濾器或噴嘴上或其旁 〇 沉澱出的化合物可用習用方法乾燥，例如，可作噴霧乾 燥，如有需要，並可使其凝結及/或成爲球形。由於所製^ 粒子可認爲是完全結晶的，不需作定型。 根據本發明方法所製得的粒子的大小，可以調整製造參 數作控制，這對精於此技藝者而言是很明顯的。例如，減 低溶劑内化合物的濃度會生成較小粒子，調整加入速度及/ 或攪動會因改變小滴（化合物由此沉澱出）的大小而改變粒子 的大小。要製得特定大小的粒子時，可藉調整任何此等製 造參數之一，或全部調整完成。每一情形的適宜的製造參 數可由精於此技藝者以常規實驗決定。 監測本發明可吸入粒子的結晶性時可使用各種方法。此 等方法是精於此技藝者所都知道的，包括等溫微測熱法， BET氣體吸附，X-射線粉繞射及區別掃描測熱法（dsc)。例如 ，在重結晶時會有大量熱排出，監測測熱信號即可檢查樣 -10- 本紙張尺度適财關家標準（CNS) A4規格（210^97公襲) ---——-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

492877 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 品是否有任何不定形成分。 下述實例用以説明，並非限制，本發明範圍。給予的粒 子大小係使用Malvern Master Sizer儀器測定的。 實例1 將布得鬆奈得(budesonide)(15克）於甲醇(300亳升）内的溶液於〇 °C經由玻璃過濾器，Pyrex孔率3級（孔指數ι6_4〇微米），在以 ultraturrax裝置攪拌下加於水(450毫升）内。 得泥樣物，含有質量中間直徑（MMD)爲2.2微米的粒子， 90%的此等粒子的直徑小於5.3微米。使用市場上可購得的噴 霧乾燥器（Buchi 190)將泥樣物喷霧乾燥，製得由MMD 2.9的粒 子構成的布得鬆奈得（budesonide)粉，無不定形性質，即以粉 X-射線測定爲結晶粒子。90%的此等粒子之直徑小於5.7微米 〇 製得的粒子可作凝集用於乾燥散吸入器。 實例2 將布得鬆奈得(budesonide)(2.35克）於甲醇(60毫升）内的溶液經 由孔率爲40-90微米的玻璃過濾器以1毫升/分鐘的速度在用 ultraturrax裝置（4.5)擾拌下加於水/冰(2〇〇毫升）内。所传泥樣物 含MMD 2.79微米的布得鬆奈得（budesonide)結晶粒子。90%的此 等粒子之直徑小於6.0微米。 實例3 將布得鬆奈得（budesonide)(1.5克）於甲醇（8〇毫升）内的溶液經 由孔率2級(40-100微米）的Pyrex玻璃過濾器以1毫升/分鐘的速度 在用ultraturrax裝置（4.5)攪;拌下加於水/冰（300¾升）内。所传泥 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

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492877 A7 B7 五、發明説明（9 ) 樣物含]\/1]\40 2.60微米的布得鬆奈得（1>11(168〇11丨(1€)結晶粒子。90% 的此等粒子之直徑小於6.0微米。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 使用孔率4級（10-16微米）的Pyrex玻璃過濾器重複實例3程序 。所得泥樣物含MMD 2.49微米的布得鬆奈得（budesonide)結晶 粒子。90%的此等粒子之直徑小於6.0微米。 實例5 將布得鬆奈得(budesonide)(3克）於甲醇（90毫升）内的溶液經由 孔率1級（100-160微米）的Pyrex玻璃過濾器以1毫升/分鐘的速度 在用ultraturrax裝置（4.5)攪拌下加於水/冰(3〇〇毫升）内。所得泥 樣物含MMD 4.75微米的布得鬆奈得（budesonide)結晶粒子。90% 的此等粒子之直徑小於9.6微米。 實例6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將布得鬆奈得（budesonide)(1.2克）於甲醇（50¾升）内的溶液經 由蠕動泵並經玻璃過濾器，Pyrex 3號(16-40微米）於0°C在以 Ystral攪動裝置攪拌下加於水(200毫升）内。加入速度爲3毫升/ 分鐘，攪拌速度爲1500轉/分鐘。所得泥樣物含MMD 4.2微米 的布得鬆奈得（budesonide)結晶粒子。90%的此等粒子之直徑小 於8.6微米。 實例7 將乳糖（2.0克）於水内之溶液經由蠕動泵並經玻璃過滤器’ Pyrex 3號，在以Ystral攪動裝置攪拌下加於20%的乙醇於甲基 乙基酮内之溶液内。加入速度爲3毫升/分鐘，攪拌速度爲 1500轉/分鐘。所得泥樣物含MMD5.2微米的乳糖粒子。75%的 -12- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 —_---- 五、發明説明（) 此等粒子之直徑小於10·0微米。 Χμι 將舒喘寧硫酸鹽（1克）於水(7毫升）内之溶液經由蠕動泵並 經破璃過濾器，Pyrex2號，於室溫在以Ystral攪動裝置攪拌下 加於20%的乙醇於甲基乙基酮内之溶液内。加入速度爲3毫 升/分鐘，攪拌速度爲1500轉/分鐘。所得泥樣物含MMD5.2微 米的舒喘寧硫酸鹽結晶粒子。75%的此等粒子之直徑小於 !〇·〇微米。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 492877 第85103802號專利申請案 沒 丨88· §· > u丨 中S申請專利範圍修正本Γ88年8月）D8 ； _福 ! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1. 一種製造供吸入的含有質量中間直徑為1〇微米或更小之 吸入化合物結晶粒子的醫藥粉末之方法，其包括將吸入 化合物溶於溶劑内；並將此含吸入化合物的溶液在非超 臨界條件及低於25°C之溫度下以小滴或喷射流形式引入 可與溶劑溶混並在攪動中之反溶劑内。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中吸入化合物粒子 之質量中間直徑為7微米或更小。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中吸入化合物粒子 之質量中間直徑為至少0.1微米。 4*根據申請專利範圍第1項之方法，其中吸入化合物粒子 之質量中間直徑為至少1微米。 5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中吸入化合物粒子 之質量中間直徑為1- 6微米。 6* 根據申請專利範圍第1項之方法，其中至少70%的粉末係 由具有直徑為10微米或更小的粒子所構成。 7 根據申請專利範圍第1項之方法，其中至少90%的粉末係 由具有直徑為10微米或更小的粒子所構成。 8·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中含吸 入化合物的溶液係經由多孔過濾器引入反溶劑内。 9·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中含吸 入化合物的溶液係經由一或多個噴嘴引入反溶劑内。 10.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中含吸 入化合物的溶液係經實質上飽和或超飽和。 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4祕（210X297公慶） ^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T t 492877 A8 j Q:., V, 丨;二 B8 ：芬〜 C8 i D8 \ 六、申請專利範圍 11. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中吸入 化合物係選自石2-類腎上腺素受體激動劑，抗膽驗氣管 擴張劑，糖皮質類固醇，免疫調節劑，抗過敏藥物，祛 痰劑，粘液分解劑，抗組織胺，環氧合酶抑制劑，白三 烯合成抑制劑，白三晞拮抗劑，PLA2抑制劑，PKC-抑制 劑，PAF拮抗劑及氣喘預防劑，及其藥理上可接受的酯 與鹽及/或水合物；及醫藥上可接受的添加物。 12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中吸入化合物係選 自/? 2-類腎上腺素受體激動劑及糖皮質類固醇。 13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中吸入化合物係選 自舒喘寧（salbutamol)，撒美拖樂（salmeterol)，福莫拖樂 (formoterol)，布得鬆奈得（budesonide)，叔 丁喘寧（terbutaline)， 氟提卡鬆(fluticasone)，樂夫旁奈得(rofleponide)，及其醫藥上 可接受的酯與鹽及/或溶劑化物。 14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中吸入化合物是舒 喘寧硫酸鹽。 15. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中吸入化合物是二 水合福莫拖樂富馬酸鹽（formoterol fumarate dihydrate)。 經濟部中央標庠局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中吸入化合物是布 得鬆奈得（budesonide)。 17. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中吸入化合物是叔 丁喘寧（terbutaline)硫酸鹽。 18. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中吸入化合物是樂 -2- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492877 B8 挑琴· 六、申請專利範圍 夫旁奈得（rofleP〇nide)棕櫚酸鹽。 19. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中吸入化合物是撒 美拖樂（salmeterol) xinafoate。 20. 根據申請專利範圍第1至7項中任—項之方法，其中吸入 化合物是醫藥上可接受的添加劑。 21·根據申請專利範圍第1至7項中任_項之方法，其中吸入 化合物是水落性的’溶劑是水或另一種極性溶劑或極性 落劑之混合物，而反溶劑是較低極性溶劑。 22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中反溶劑係選自醋 酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，異丙醇或1〇_2〇%的甲醇、 異丙醇或乙醇與80-90%的甲基乙基酮或異丙醇的混合 物。 23. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中吸入 化合物疋貫㊣上非水溶性的，溶劑是較反溶劑低極性 的’而反落劑是水或另一種極性溶劑或極性溶劑之混合 物。 24·根據申請專利範圍第23項之方法，其中溶劑係選自甲 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 s予’兴丙醇’二甲亞砜，二甲基甲醯胺，n，，n，_二璆基乙 醯胺及酚。 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中含吸入化合物的 々液係於0 C至5。(：之溫度下加入反溶劑内。 26·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中反溶 d <攪動係藉機械攪拌，螺旋槳，渦輪葉片，錨案片或 492877

   申請專利範圍 Ystral裝置達成，或使用超音波於 達成 過濾器或噴嘴上或其旁 27·根據申請專利範圍第1項之方法， 其中供吸入之醫藥粉 末係在沒有定型之下製得。 28.根據申請專利範圍第卜員之方法，其中供吸入之醫藥粉 末係在沒有微粒子化之下製得。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 0. 經 濟 部 中 央 標 •率 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐）