DE60019805T2

DE60019805T2 - Verfahren zur herstellung von orthokieselsäure, nach dem verfahren hergestellte orthokieselsäure und ihre verwendung

Info

Publication number: DE60019805T2
Application number: DE60019805T
Authority: DE
Inventors: Andre Dirk VANDEN BERGHE
Original assignee: Bio Minerals NV
Current assignee: Bio Minerals NV
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2020-12-19
Also published as: EP1242307A1; EP1242307B1; CA2394987C; CN100368292C; EP1110909A1; ES2237492T3; IL150370A; JP4454200B2; US20030099676A1; WO2001047807A8; IL150370A0; ATE294137T1; AU3014301A; JP2003519068A; CN1420843A; AU783216B2; CN101199318B; CA2394987A1; US20100068294A1; WO2001047807A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Orthokieselsäure, durch dieses Verfahren erhältliche Orthokieselsäure und deren Verwendung als Siliciumzubereitung für die Herstellung von Tiernahrung, Lebensmitteln, Lebensmittel- oder Nahrungsergänzungsmitteln und die Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitung.
Silicium (Si) ist als essentielles Spurenelement für Diatomeen, Silicium-akkumulierende Pflanzen und höhere Tiere erkannt worden. Die am besten dokumentierte Funktion von Silicium in Wirbeltieren ist seine regulierende Tätigkeit bei der Knochencalcifikation und seine chemische Assoziation mit verschiedenen Bestandteilen der extrazellulären Matrix in Bindegeweben (Carlisle E. (1989), Silicon, in: Handbook of Nutritionally Essential Mineral Elements, Hrsg. B. L. O'Dell and R. A. Sunde, Marcel Dekker Inc., New York, S. 603–618). Diese Matrix besteht hauptsächlich aus Faserproteinen, wie etwa Collagen, die in einem hydratisierten Polysaccharidgel eingebettet sind. Silicium, das an Bestandteile dieser Matrix gebunden ist, wird als wichtig für die strukturelle Integrität, die Entwicklung und die regulatorischen Funktionen von Bindegewebe betrachtet. Die gastrointestinale Absorption von Si ist nur nach Hydrolyse von Si-Nahrungsbestandteilen zu Orthokieselsäure möglich. Die Löslichkeit von Siliciumverbindungen in der Nahrung ist niedrig und folglich haben diese Verbindungen eine beschränkte Bioverfügbarkeit. Organische Verbindungen, welche Si-C-Bindungen umfassen, werden in biologischen Systemen nicht gefunden, und man hat festgestellt, dass verschiedene Klassen synthetisierter Produkte eine inakzeptabel hohe Toxizität aufweisen. Die natürliche lösliche Silicium verbindung, Orthokieselsäure, auch monomere Kieselsäure genannt, ist sowohl in Süß- als auch in Salzwasser enthalten, aber nur in sehr geringen Konzentrationen (< 1 mmol l^–1 [Sullivan C. (1986) Silicification by diatoms, in: Silicon Biochemistry, CIBA Foundation Symposium 121, John Wiley and Sons, New York, S. 24–39]). Höhere Konzentrationen in wässrigen Medien initiieren eine Polymerisationsreaktion zu nicht bioverfügbaren Kolloiden und schließlich Gelen. Ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Formulierung von Orthokieselsäure ist in US 5,922,360 offenbart.
Die vorliegende Erfindung hat zur Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von Orthokieselsäure bereitzustellen, das von relativ günstigen und marktverfügbaren Ausgangsmaterialien ausgeht, während die Polymerisation der gebildeten Orthokieselsäure im Wesentlichen vermieden wird.
Dies wird mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Orthokieselsäure erreicht, bei welchem eine säurehydrolysierbare Siliciumverbindung in einer sauren Lösung in Gegenwart eines nicht toxischen Lösungsmittels unter Bildung von Orthokieselsäure hydrolysiert wird, wie etwa einer sauren wässrigen Lösung. Durch die Verwendung einer sauren Lösung und durch die Gegenwart eines nicht toxischen Lösungsmittels wird die zuvor erwähnte Polymerisationsreaktion im Wesentlichen unterdrückt, und die gebildete Orthokieselsäure wird ausreichend stabilisiert.
Das Ausgangsmaterial, das eine säurehydrolysierbare Siliciumverbindung ist, kann ausgewählt werden aus einem Silikat, wie etwa einem monomeren Silikat wie etwa Siliciumhalogenid, Methylorthosilikat, Natrium- oder Magnesiumorthosilikaten oder aus hydratisierten Silikaten, wie etwa kristallinem Natriumsilikat.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel weist die säurehydrolysierbare Siliciumverbindung die allgemeine Formel
auf, wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, die optional durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, unter der Voraussetzung, dass R₁, R₂, R₃ und R₄ nicht gleichzeitig H sind. Bevorzugt sind R₁, R₂, R₃ und R₄ aus H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, optional durch eine Hydroxylgruppe substituiert, ausgewählt. Es sollte beachtet werden, dass R₁, R₂, R₃ und R₄ bevorzugt derart ausgewählt werden, dass die Verbindung, die von der hydrolysierbaren Siliciumverbindung abgespalten wird, unter Verwendung traditionellen Techniken wie etwa Verdampfung und Destillation entfernbar ist und besonders bevorzugt nicht toxisch ist (LD₅₀ oral bei Ratten größer als 1 g/kg Körpergewicht). Die bevorzugteste Siliciumverbindung ist Tetraethoxysilanol.
Weitere bevorzugte Beispiele für R sind C₂H₅, CH₃CO, HCO, C₃H₇, C₄H₉ und CH₃CH(OH)CHCO. Die Lösung kann 1–80%, bevorzugt 10–70%, bevorzugter 40–60% Lösungsmittel enthalten.
Das in der sauren Lösung zur Stabilisierung der gebildeten Orthokieselsäure verwendete nicht toxische Lösungsmittel kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die Glycol, Glycerol, (Poly)alkylenglycol, DMSO und Polysorbat 80 umfasst. Das (Poly)alkylenglycol kann Polypropylenglycol oder Polyethylenglycol sein. Das Alkylenglycol kann Ethylenglycol oder Propylenglycol sein. Gemeinsame Eigenschaften für alle nicht toxischen Lösungsmittel sind eine große Löslichkeit in Wasser (mehr als 30%), ein Siedepunkt größer als 130°C, ein flüssiger Zustand zwischen –10°C und 40°C und Stabilität bei einem sauren pH-Wert von allgemein 0–4.
Die gebildete, durch das nicht toxische Lösungsmittel stabilisierte Orthokieselsäure kann zusätzlich stabilisiert werden, indem die Orthokieselsäure mit einem nicht toxischen partikelförmigen Träger kontaktiert wird.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese an einen nicht toxischen partikelförmigen Träger adsorbierte Orthokieselsäure eine Bioverfügbarkeit aufweist, die gegenüber einer stabilisierten Formulierung, wie sie in US 5,922,360 offenbart ist, vergleichbar oder sogar verbessert ist. Die Bioverfügbarkeit ist ein kritischer Punkt, da kürzlich in Vergleichsstudien an Menschen zu Ergänzungsmitteln gezeigt worden ist, dass feste Siliciumergänzungsmittel, wie etwa kolloidales Siliciumoxid und phytolytische Silikate nicht bioverfügbar sind, während eine Lösung von stabilisierter Orthokieselsäure in einer HCl-Cholinmatrix eine hohe Bioverfügbarkeit aufweist [Calomme M., Cos P., Vingerhoets R., Van Hoorebeke C., Vanden Berghe D. (1998) Comparative bioavailability study of silicon supplements in healthy subjects, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 22, 512, (abstract #47); Van Dyck K., Van Cauwenbergh R., Robberecht H., Deelstra H. (1999), Bioavailability of silicon from food and food supplements, Fresenius Journal of Analytical Chemistry, 363, 541–544]. Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch eine Siliciumzubereitung bereit, welche auf einem partikelförmigen Träger adsorbierte Orthokieselsäure umfasst, die durch ein Verfahren erhältlich ist, das die Schritte umfasst:

i) Bereitstellen einer Lösung, welche Orthokieselsäure enthält, die mit dem sauren Lösungsmittel stabilisiert ist; und
ii) Kontaktieren der Orthokieselsäure enthaltenden Lösung mit dem partikelförmigen Träger.

Um in einem zusätzlichen Maß eine Polymerisation der Orthokieselsäure zu vermeiden, ist es bevorzugt, dass die Orthokieselsäure in situ gebildet wird. Die Handhabung und die Bildung von Dosierungsformen der Siliciumzubereitung werden zusätzlich verbessert, wenn der Träger nach Kontakt mit der Orthokieselsäure extrudiert wird.
Der Fachmann wird es zu schätzen wissen, dass die erfindungsgemäße Siliciumzubereitung Orthokieselsäure über einen weiten Siliciumgehaltbereich, abhängig von der beabsichtigten Verwendung der Siliciumzubereitung, enthalten kann. Im Allgemeinen liegt der Siliciumgehalt der Siliciumzubereitung innerhalb des Bereichs von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 0,01–10 Gew.-%, bevorzugter innerhalb des Bereichs von 0,1–10 Gew.-% und am bevorzugtesten innerhalb des Bereichs von 0,1–5 Gew.-%. Folglich kann die Siliciumzubereitung in einem Dosierschema verwendet werden, das für die meisten betrachteten Lebensmittel-, Nahrungs-, pharmazeutischen und kosmetischen Verwendungen geeignet ist. In dieser Hinsicht sollte beachtet werden, dass die pharmazeutische und kosmetische Zubereitung einen positiven Effekt auf Nägel, Haar, Haut, Zähne, Kollagen, Bindegewebe, Knochen aufweist, die Zellbildung fördert, das Immunsystem gegenüber Infektionen und Toxinen stimuliert und degenerative (Alterungs-) Prozesse aufhält. Außerdem sollte beachtet werden, dass das Lösungsmittel und der Träger nicht toxisch sein sollten, was bedeutet, keine nachteiligen toxischen Effekte gegenüber Mensch, Tier und Pflanze auszulösen.
Experimentelle Verwendung der Siliciumzubereitungen gemäß der Erfindung hat gezeigt, dass die Siliciumzubereitung eine gewünschte hohe Bioverfügbarkeit aufweist, die als Gesamtsiliciumabsorption durch einen Organismus wie etwa einen Mensch ausgedrückt wird. Über einen Zeitraum von 0 bis 8 Stunden war die relative Bioverfügbarkeit gegenüber den zuvor erwähnten kolloidalen und phytolytischen Siliciumzubereitungen stark verbessert. In anderen Worten beträgt die Gesamtsiliciumabsorption über 8 Stunden mehr als 250 μg Si·h/l, bevorzugt mehr als 500 μg Si·h/l, bevorzugter mehr als 600 μg Si·h/l, wie etwa 250–700 μg Si·h/l, bevorzugt 300–700 μg Si·h/l.
Die erfindungsgemäße Siliciumzubereitung, die auf einem Träger adsorbiert ist, kann als solche oder zusammen mit jedem beliebigen akzeptablen Trägermaterial, Füllstoff oder Streckmittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Siliciumzubereitung kann oral oder in jeder anderen geeigneten Art verabreicht werden. Orale Verabreichung wird bevorzugt, und die Siliciumzubereitung kann die Form einer Tablette, einer wässrigen Dispersion, eines dispergierbaren Pulvers oder Korns, einer Emulsion, einer Hart- oder Weichkapsel, eines Sirups, eines Elixiers oder Gels aufweisen. Die Dosierformen können unter Verwendung jedes beliebigen Verfahrens hergestellt werden, das in der Technik zur Herstellung dieser pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen bekannt ist, und kann als Zusatzstoffe Süßstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel und dergleichen enthalten. Trägermaterialien und Füllstoffe können Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat umfassen; Granulier- und Sprengmittel, Bindemittel und dergleichen. Die Siliciumzubereitung kann gemischt mit einem beliebigen inerten festen Streckmittel oder Trägermaterial in einer Gelatinekapsel enthalten sein oder weist die Form einer weichen Gelatinekapsel auf, in welcher der Inhaltsstoff mit einem Wasser- oder Ölmedium gemischt ist. Wässrige Dispersionen können die Siliciumzubereitung zusammen mit einem Suspendiermittel, Dispergiermittel oder Benetzungsmittel enthalten. Öldispersionen können Suspendiermittel wie etwa ein pflanzliches Öl enthalten. Eine Gelformulierung kann gemäß der Lehre zubereitet werden, die in US 5,922,360 gegeben ist.
Es ist nun möglich, trockene Mischungen von trägergebundener Orthokieselsäure mit weiteren Bestandteilen wie etwa Spurenelementen, Vitaminen, Aminosäuren, Zuckern, Pflanzenextrakten und weiteren Inhaltsstoffen, die bei der Herstellung von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelergänzungsmitteln verwendet werden, herzustellen. Als Erklärung wird in Betracht gezogen, dass die Orthokieselsäure in trägergebundene Orthokieselsäure in ihrer monomeren Form verbleibt und daher von nicht bioverfügbaren polyme risierten Formen von Orthokieselsäure, etwa in kolloidaler oder fester Kieselsäure und Silikaten, verschieden ist.
Orthokieselsäure wird z. B. in Gegenwart des sauren Lösungsmittels und in situ durch (a) Hydrolyse von monomeren Siliciumverbindungen, wie etwa Siliciumhalogenid oder Methylorthosilikat hergestellt [Iler R. (1979) Minosilicic acid, in: The Chemistry of Silica, John Wiley and Sons, New York, S. 178–180)], (b) durch Umsetzung monomerer Silikate wie etwa Natrium- oder Magnesiumorthosilikate oder von hydratisiertem kristallinem Natriumsilikat mit verdünnter Säure (Iler 1979), (c) durch Hydrolysieren organischer Alkylsilanolverbindungen. Es sollte beachtet werden, dass neben der gebildeten Orthokieselsäure die weiteren Hydrolysereaktionsverbindungen nicht toxisch sein sollten und, wenn gewünscht, aus der Reaktionsmischung entfernt werden sollten. Bevorzugt ist die Alkylsilanolverbindung eine Ethoxysilanolverbindung, und das gebildete Ethanol kann ohne Schwierigkeit abgetrennt werden. Die frisch hergestellte Orthokieselsäure wird an den Träger oder eine Kombination von Trägern gebunden. Ein zweites Verfahren besteht darin, zunächst eine organische Siliciumverbindung an einen Träger zu binden und anschließend die organische Siliciumverbindung z. B. bei einem pH-Wert von weniger als 4, wie etwa 0,2 bis 2,5, bevorzugter 0,8 bis 1,0, zu Orthokieselsäure zu hydrolysieren.
Der feste Träger oder die Kombination von festen Trägern kann aus einer Gruppe ausgewählt werden, die enthält:

i) natürliche und halbsynthetische Fasern,
ii) Pflanzenmetaboliten wie etwa Polyphenole, Lignane, Flavonoide,
iii) Fettsäuren und deren Ester wie etwa Stearate, Palmitate, Linoleate, Oleate, Adipate, Caprylate, Caprate, Cocoate,
iv) Phospholipide und deren Derivate,
v) Polyalkohole wie etwa Inositol, Trehalose,
vi) hydrierte und sulfatierte Verbindungen,
vii) Salze wie etwa Chloride, Sulfate, Nitrate usw.,
viii) Pektine und Alginate,
ix) Zucker oder Zuckeralkohole und deren Derivate wie etwa Lactose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Sorbitolester,
x) Poly- und Oligosaccharide, Kieselsaccharide und deren Derivate wie etwa Dextran, Fructane, Inulin, Oligofructose,
xi) Gelatine oder deren Derivate wie etwa Gelatinehydrolysate,
xii) Cellulose oder deren Derivate wie etwa mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Cellulosegum,
xiii) Peptide und Polypeptide wie etwa Collagen, Sojaproteine, Maisprotein und deren Derivate,
xiv) Glucane und deren Derivate wie etwa Proteoglycane, Glycosaminglycane, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Heparin, Heparansulfat, Keratansulfat, Dermatansulfat,
xv) Stärke und deren Derivate,
xvi) Lecithin und dessen Derivate, und
xvii) Nebenprodukte der Lebensmittelherstellung, wie etwa fermentierte Nebenprodukte von Käse, Bier und Mais und Käsemolke als Beispiel,
xviii) Lebensmittelprodukte wie etwa getrocknete Tiernahrung, Substrate für Pflanzen wie etwa natürlicher Torf zur Pflanzenherstellung, getrocknete Pflanzenextrakte oder getrocknete Pflanzenhomogenisate und kosmetische Pulver wie etwa Talk.

Beispiel A
Orthokieselsäure wird wie folgt hergestellt: Zwei Liter in einer frischen Lösung von kaltem Natriumsilikat (27% SiO₂ in 14% NaOH) werden mit 2 bis 4 Liter Glycerol (zur Analyse, 100%) gemischt, bis eine gleichförmige Lösung erhalten wird. Um den pH-Wert abzusenken, wird ein Liter kalte konzentrierte Salzsäure zugegeben, und die Mi schung wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C stark gerührt. Während ständig gemischt wird, wird Calciumcarbonat als Feststoff oder Suspension zugegeben, bis ein pH-Wert von 1 bis 3 erhalten wird. Während der Mischung wird CO₂-Gas gebildet.
Ein halber Liter einer frisch hergestellten Zusammensetzung aus konzentrierter Orthokieselsäure wird mit 0,5 kg Gelatine oder 0,5 kg Käsemolke oder 200 g Cellulose oder 1 kg Galactose oder 1 kg Saccharose gemischt. Die gebildete Paste wird gemischt, bis eine homogene Paste erhalten wird. Die Paste wird im Vakuum getrocknet. Das Endprodukt enthält mindestens 0,1% elementares Silicium und bevorzugt zwischen 1 bis 5% elementares Silicium.
Eine tägliche Aufnahme von 0,5 g während zwei Monaten führte zu einer verbesserten Nagel- und Haarqualität bei vier unterschiedlichen Personen. Diese Verbesserung war äquivalent der bei Verwendung der in US 5,922,360 erwähnten Formulierungen beobachteten.
Beispiel B
Der Träger (65%) mikrokristalline Cellulose, wird mit 35% einer Zusammensetzung von konzentrierter Orthokieselsäure mit Glycerol (s. Beispiel A) gemischt. Demineralisiertes Wasser wird während des kontinuierlichen Mischens zugegeben, um eine geeignete Qualität des granulierten Materials zu erhalten. Die plastische Masse wird mit einem Basketextruder (Caleva Model 10, Sturminster Newton, Großbritannien) bei 750 UpM extrudiert. Die extrudierten Stränge werden sphäronisiert (Caleva Model 120 Spheronizer). Die gebildeten Pellets werden bis zu einem Endwassergehalt von weniger als 5% getrocknet. Die typische Pelletgröße liegt zwischen 800 und 1200 μm. Die Pellets werden in harten Gelatinekapseln der Größe 00 eingekapselt. Jede Kapsel enthält 0,54 g Pellets, die 5 mg elementarem Silicium in Form von trägergebundener Orthokieselsäure entsprechen. Die Beladungskapazität der mikrokristallinen Cellulose kann auf 45% Orthokieselsäure erhöht werden.
Beispiel C
Der Träger, eine Mischung (1:1) von Sojaproteinen und Maisproteinen (70%), wird mit 30% einer Zusammensetzung von Orthokieselsäure mit Glycerol (s. Beispiel A) gemischt. Während des kontinuierlichen Mischens wird demineralisiertes Wasser zugegeben, um eine homogene plastische Masse zu erhalten. Die Mischung wird durch Lyophilisierung getrocknet. Im Anschluss an die Granulierung wird die proteingebundene Orthokieselsäure direkt eingekapselt oder als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Tiernahrung, Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen verwendet.
Beispiel D
Der Träger (65%), eine Mischung (3:1) von mikrokristalliner Cellulose und Fructanen, wird mit 35% einer Zusammensetzung von konzentrierter Orthokieselsäure mit Glycerol (s. Beispiel A) gemischt. Während des kontinuierlichen Mischens wird demineralisiertes Wasser zugegeben, um eine geeignete Qualität des granulierten Materials zu erhalten. Die plastische Masse wird mit einem Basketextruder (Caleva Model 10, Sturminster Newton, Großbritannien) bei 750 UpM extrudiert. Die extrudierten Stränge werden sphäronisiert (Caleva Model 120 Spheronizer). Die gebildeten Pellets werden bis zu einem Endwassergehalt von weniger als 5% getrocknet. Die typische Pelletgröße liegt zwischen 800 und 1400 μm. Die Pellets werden zu Tabletten gepresst oder als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Tiernahrung, Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen verwendet.
Beispiel E
100 ml eiskaltes Tetraethoxysilanol werden langsam zu 1 Liter einer 50%-igen Lösung von eiskaltem Glycerol in Wasser mit pH-Wert 1,0 zugetropft. Nach 8 Stunden bei 0°C ist die Silanolverbindung komplett hydrolysiert. Ethanol wird durch schnelle Verdampfung im Vakuum entfernt.
Die verbleibende OKS-Lösung wird mit 2–3 kg Lactose als Paste gemischt und weiter im Vakuum getrocknet. Das Endprodukt enthält mindestens 0,1% Si und bevorzugt zwischen 0,3 und 2% Si.
Lösungstests der Zubereitungen der Beispiele A bis E zeigen, dass Orthokieselsäure innerhalb von 30 Minuten in das Lösungsmedium freigesetzt wird. Dies wird durch Messung des Siliciumgehalts des Lösungsmediums zu festgesetzten Zeitpunkten mit Zeemankorrigierter elektrothermischer Atomabsorptionsspektrometrie (Perkin Elmer) gezeigt. Die Tatsache, dass Orthokieselsäure während der Lösung freigesetzt wird, zeigt eindeutig, dass eine Bindung der Orthokieselsäure an den Träger nicht zu einer Polymerisation der Orthokieselsäure führt, sondern dass sie in einer dissoziierbaren Form verbleibt. Die Lösungstests wurden 3, 6 und 12 Monate nach dem Herstellungsdatum ohne Unterschiede in den Ergebnissen wiederholt, was zeigt, dass trägergebundene Orthokieselsäure über einen langen Zeitraum chemisch stabil ist.
Beispiel F
Drei gesunde Versuchspersonen (2 Frauen, 1 Mann, 22 bis 34 Jahre alt) wurden nach Information und schriftlicher Zustimmung einbezogen. Keine hatte innerhalb von 3 Monaten vor dem Beginn der Studie Si-Ergänzungsmittel eingenommen. Jede nüchterne Versuchsperson erhielt in einem Überkreuz-Protokoll Si p.o. wie folgt: 10 mg Si in Form von stabilisierter Orthokieselsäure (Orthokieselsäure, 0,5 ml BioSil, das 20 g Si/l enthält, wie in US 5,922,360 ), 10 mg Si in Form von trägergebundener Orthokieselsäure (Kapseln der Zubereitung von Beispiel D), 20 mg Si in Form von kolloidalem Siliciumoxid (polymerisierte Orthokieselsäure), 20 mg Si in Form von phytolytischem Siliciumoxid (ein standardisierter Trockenextrakt aus der Si-akkumulierenden Pflanze Equisetum arvense) oder ein Placebo (10 ml Mineralwasser) innerhalb eines einwöchigen Auswaschungszeitraums zwischen jedem Ergänzungsmittel oder dem Placebo. Blutproben wurden in Si-freien Polypropylenröhrchen vor der Supplementation und 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden danach gesammelt. Identische Mahlzeiten wurden während des Experiments 2 und 6 Stunden nach der Supplementation verzehrt. Die Si-Konzentration im Serum und Urin wurde für jede Versuchsperson mit AAS in einer Charge bestimmt. Ein Zeeman/3030 Atomabsorptionsspektrometer, ausgerüstet mit einem HGA-600-Graphitofen, wurde in Verbindung mit einem AS-60-Autosampler (Perkin-Elmer Corp., Norwalk CT) verwendet. Die Fläche unter der Zeit-Konzentrationskurve (A. U. C.) wurde unter Verwendung der linearen trapezoidalen Regel als objektiver Parameter der Gesamt-Si-Aufnahme berechnet. Die Silicium-Serumkonzentration nimmt nach der Supplementation von sowohl flüssiger Orthokieselsäure als auch trägergebundener Orthokieselsäure signifikant von dem Basislinienwert zu (1, Orthokieselsäure = OKS), aber nicht nach der Supplementation von polymerisierten Orthokieselsäureformen wie etwa kolloidalem Siliciumoxid oder phytolytischem Siliciumoxid. Das kinetische Absorptionsprofil für trägergebundene Orthokieselsäure zeigt einen langsameren Freisetzungseffekt verglichen mit flüssiger Orthokieselsäure. Die Gesamtbioverfügbarkeit ist bei trägergebundener Orthokieselsäure und flüssiger Orthokieselsäure ähnlich, während die polymerisierten Formen von Orthokieselsäure nicht bioverfügbar sind, da bei diesen Produkten kein signifikanter Unterschied verglichen mit dem Placebo gesehen wird (2, Orthokieselsäure = OKS). Die Bioverfügbarkeitsexperimente wurde 1 Jahr nach dem Herstellungsdatum der trägergebundenen Orthokieselsäure ohne signifikante Unterschiede in den Ergebnissen wiederholt, was zeigt, dass trägergebundene Orthokieselsäure über einen langen Zeitraum ohne signifikanten Verlust der Bioverfügbarkeit chemisch stabil ist. 3 zeigt das kinetische Profil im Serum für Freiwillige (n = 3), die mit 10 mg Silicium in Form von (a) KSA-Flüssigkeit, (b) frisch hergestellter trägergebundener OKS und (c) ein Jahr alter trägergebundener OKS supplementiert wurden. Die relative Bioverfügbarkeit, berechnet als Fläche unter der Zeitkurve (A. U. C.) war zwischen den verschiedenen Siliciumformen nicht signifikant anders (Mittelwert ± Standardabweichung): 132 ± 28 μg h/L für das Placebo, 795 ± 231 h/L für OKS-Flüssigkeit, 869 ± 448 μg h/L für frisch hergestellte trägergebundene OKS bzw. 622 ± 251 μg h/L für ein Jahr alte trägergebundene OKS.
Beispiel G
Nahrungspellets für Säue ("der Träger") werden mit einer Zusammensetzung von konzentrierter Orthokieselsäure mit Glycerol (s. Beispiel A) gemischt, bis eine Konzentration von 15 mg Si/kg Futter in Form von trägergebundener OKS erhalten wird. Säue werden täglich mit 4 kg dieser "trägergebundenen OKS"-Nahrung gefüttert, beginnend eine Woche vor der Insemination bis zur Entwöhnung. Eine Kontrollgruppe von Säuen erhielt ein normales Futter, das in der Zusammensetzung außer in Bezug auf die Gegenwart von trägergebundener OKS identisch war. Blut wurde den Ferkeln in einem Alter von 4 Wochen (Entwöhnung) abgenommen, und die Siliciumkonzentration im Serum wurde mit Graphitofen-Atomabsorptionsspektrometrie bestimmt. Die mittlere Silicium-Serumkonzentration in Ferkeln, die mit der "trägergebundenen OKS-Nahrung" gefüttert wurden, war 150% höher verglichen mit den Kontrollen (Tabelle 1), was deutlich zeigt, dass (a) trägergebundene OKS eine hohe Bioverfügbarkeit aufweist, (b) das aufgenommene Silicium aus trägergebundener OKS zwischen der säugenden Sau und den Nachkommen entweder über die Placenta oder die Milch oder eine Kombination von beidem übertragen wird.
Tabelle 1: Der Effekt der Fütterung von Säuen mit einer OKS-gebundenen Nahrung auf die Silicium-Serumkonzentration der Nachkommen.
1 Zunahme der Siliciumkonzentration im Serum vom Basislinienwert bei gesunden Versuchspersonen nach Supplementation von jeweils 10 mg Si in Form von trägergebundener OKS, 10 mg Si in Form von flüssiger OKS, 20 mg Si in Form von kolloidalem Siliciumoxid, 20 mg Si in Form von phytolytischem Siliciumoxid.
2 Gesamtabsorption von Silicium im Serum über einen Zeitraum von 0–8 Stunden nach Einnahme, gemessen an gesunden Versuchspersonen nach Supplementation von jeweils 10 mg Si in Form von trägergebundener OKS, 10 mg Si in Form von flüssiger OKS, 20 mg Si in Form von kolloidalem Siliciumoxid, 20 mg Si in Form von phytolytischem Siliciumoxid.
3 Effekt von einem Jahr Lagerung trägergebundener OKS auf die Steigerung der Silicium-Serumkonzentration bei gesunden Versuchspersonen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Orthokieselsäure, bei welchem eine säurehydrolysierbare Siliciumverbindung in einer sauren wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 0–4 in Gegenwart eines nicht toxischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt größer als 130°C, einem flüssigen Zustand zwischen –10°C und 40°C und stabil bei einem pH-Wert von allgemein 0–4, unter Bildung von Orthokieselsäure hydrolysiert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem die säurehydrolysierbare Siliciumverbindung ein Silikat ist, wie etwa ein monomeres Silikat oder ein hydratisiertes Silikat.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die säurehydrolysierbare Siliciumverbindung die allgemeine Formel
aufweist, wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₁₂, Alkyl, C₁-C₁₂, deren Alkoxy optional durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, unter der Voraussetzung, dass R₁, R₂, R₃ und R₄ nicht gleichzeitig H sind.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt sind aus H, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, optional substituiert durch (eine) Hydroxylgruppe(n).
Verfahren gemäß Ansprüchen 1–4, wobei das nicht toxische Lösungsmittel ausgewählt ist aus: Glycol, Glycerol, (Poly)Alkylenglycol, DMSO und Polysorbat 80.
Verfahren gemäß Ansprüchen 1–5, wobei die Lösung 1–80%, bevorzugt 10–70%, besonders bevorzugt 40–60% Lösungsmittel umfasst.
Verfahren gemäß Ansprüchen 1–6, wobei die saure Lösung einen pH von 0,2–2,5, bevorzugt 0,8–1,0 aufweist.
Verfahren gemäß Ansprüchen 1–7, bei welchem die gebildete Orthokieselsäure mit einem nicht toxischen partikelförmigen Träger kontaktiert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 8, bei welchem die Orthokieselsäure in situ in Gegenwart des partikelförmigen Trägers gebildet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, bei welchem der Träger nach Kontakt mit Orthokieselsäure extrudiert wird.
Verfahren gemäß Ansprüchen 8–10, bei welchem die Siliciumzubereitung einen Siliciumgehalt von 0,01–50 Gew.-%, bevorzugt 0,01–10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1–10 Gew.-%, am bevorzugtesten 0,1–5 Gew.-% aufweist.
Verfahren gemäß Ansprüchen 8–11, bei welchem die Silicuimzubereitung eine Gesamtsiliciumabsorption über 8 Stunden von mehr als 250 (μg) Si·h/l, bevorzugt mehr als 500 (μg) Si·h/l, besonders bevorzugt mehr als 600 (μg) Si·h/l, wie etwa 250–700 (μg) Si·h/l, bevorzugt 300–700 (μg) Si·h/l, aufweist.
Verwendung einer Siliciumzubereitung, wie sie in den Ansprüchen 1–7 gebildet oder in den Ansprüchen 8–12 hergestellt wird, bei der Herstellung von Tiernahrung, Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln und von einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitung.
Auf Orthokieselsäure basierende Zubereitung, welche Orthokieselsäure und ein nicht toxisches Lösungsmittel umfasst und durch das Verfahren der Ansprüche 1–7 erhältlich ist.