DE60028152T2 - Fester, stabiler und konzentrierter biologisch verdaulicher Komplex von Orthokieselsäure und Prozess zur dessen Herstellung - Google Patents

Fester, stabiler und konzentrierter biologisch verdaulicher Komplex von Orthokieselsäure und Prozess zur dessen Herstellung Download PDF

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Description

  • Technischer Bereich:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Komplex auf der Basis von biologisch assimilierbarer Orthokieselsäure, der in fester, stabiler und konzentrierter Form vorliegt, und ein Verfahren zur Zubereitung des Komplexes.
  • Stand der Technik:
  • Silizium ist ein unentbehrliches Lebenselement. Es spielt zugleich eine strukturelle Rolle als Baustein von Protein-Glykosaminoglykan-Komplexen der Bindegewebsmatrix und eine metabolische Rolle beim Wachstum und der Osteogenese (es fördert den Mineralisationsvorgang des Knochens).
  • Silizium ist folglich für eine normale Knochen- und Bindegewebsentwicklung erforderlich.
  • Es wurde ebenfalls aufgezeigt, dass Silizium in Form von Orthokieselsäure Si(OH)4 eine starke Affinität zu den Al3+-Ionen hatte und deren Eliminierung förderte. Aus diesem Grund könnte es toxische Auswirkungen von Aluminium auf die Knochen und das Gehirn blocken, insbesondere im Fall von neurologischen Verschleißkrankheiten wie der Alzheimerkrankheit.
  • Diese Daten legen nahe, dass eine rechtzeitige Siliziumzufuhr sich als sehr nützlich erweisen kann, zum Beispiel in der Wachstumsperiode oder in gewissen pathologischen Situationen.
  • Aber es ist ebenfalls wichtig, bei diesem Element Karenzsituationen zu vermeiden: Diverse am Menschen durchgeführte Studien haben gezeigt, dass der Siliziumgehalt mit dem Alter in der Haut und den Arterienwänden, hauptsächlich aufgrund des Abfalls der gastrointestinalen Absorption von Silizium im Laufe der Jahre, abnimmt.
  • Das große Problem des Siliziumstoffwechsels rührt daher, dass es schwierig zu assimilieren ist. Obwohl Silizium ein sehr ergiebiges Element ist, ist es im Naturzustand im Wesentlichen in Form von wasserunlöslichen (Kristalloxide (Siliziumdioxide und Silicate) oder amorphen (Ton, Opale, ...)) Mineralien vorhanden, die keine vom Organismus assimilierbare Siliziumquelle ausmachen.
  • Das Silizium, welches in unserer Ernährung vorliegt, das heißt mehrheitlich in Form von Aluminosilicaten oder Siliziumdioxiden, ist ebenso schwach biologisch verfügbar. Die gegenwärtigen Reinigungs- und Raffinierungstechniken pflanzlicher Produkte (Getreide und Ballaststoffe machen die Hauptquelle von Silizium aus), die dazu neigen, die siliziumreichen Teile (die Hülsen) zu eliminieren, haben diese Zufuhr noch reduziert.
  • Es scheint nun gesichert, dass eine biologisch aktive Form von Silizium wasserlöslich sein muss und dass diese Löslichkeit von der Quantität der freien OH-Gruppierungen (Silanolfunktionen), die auf dem Siliziumatom vorliegen, abhängt.
  • Im Blut und den extravaskulären Flüssigkeiten liegt Silizium auf physiologische Art und Weise in mit Orthokieselsäure (Si(OH)4) hydratisierter Form und nicht vom pH-Wert des Organismus dissoziiert, und beinahe gänzlich in freier Form vor.
  • Forschungsarbeiten haben außerdem gezeigt, dass nur die monomere oder oligomere (sehr gering polymerisierte) Orthokieselsäure fähig ist, die Darmschranke zu überwinden (P. Creach, J. Adrian, Méd et Nut. 1990, 26 (2)).
  • Die Gegenwart von freien OH-Gruppierungen auf dem Siliziumatom ist auch eng mit seiner biologischen Rolle verbunden. Diese Silanolfunktionen können in der Tat kovalente Bindungen oder Wasserstoffbindungen mit den Amiden, dem Wasser, den Alkoholen, Acetonen, Estern erstellen. Somit können sich in den biologischen Umgebungen Bindungen mit den Membran-Phospholipiden, den Proteinen, den Glycosaminoglykanen oder den Polysacchariden bilden.
  • Folglich ist es notwendig, eine Siliziumzufuhr zu konzipieren, wie etwa dieses Element, entweder in Form von Kieselsäure oder einer möglichst ähnlichen Form.
  • Die monomere Orthokieselsäure ist in Lösung bis zu einer Konzentration von etwa 10–4 Mol. 1–1 relativ stabil, aber wenn die Konzentration wächst, verknüpfen sich die Moleküle von Si(OH)4, um Oligomere und dann Orthokieselsäurepolymere (Bildung von Si-O-Si Siloxanbindungen) zu erstellen bis sie kolloidale Lösungen oder Siliziumdioxidgele bilden, mäßig wasserlösliche oder -unlösliche Formen, für die die Bioverfügbarkeit von Silizium sehr gering ist. Die Orthokieselsäurezufuhr in Form von sehr verdünnten stabilen Lösungen verträgt sich schlecht mit einer täglichen Siliziumanreicherung und macht besonders ihre Inkorporierung zu hinreichend erhöhten Dosen in Nährstoffen, diätetischen, kosmetischen oder therapeutischen Zusammensetzungen unmöglich.
  • Als Quellen von biologisch aktivem konzentriertem Silizium werden gegenwärtig organische Siliziumverbindungen eingesetzt, die mehrere freie Hydroxylgruppierungen aufweisen, wobei sie in Form von Lösungen oder in fester Form vorliegen können (Patente EP-0 289 366 und FR 2 761 074 ).
  • Es werden auch Lösungen mit einer höheren Konzentration an Orthokieselsäure eingesetzt, die durch einen sehr sauren pH-Wert stabilisiert wird, der sich der Polymerisation von Siloxanfunktionen Si-O-Si (Patent JP 58176115 ) durch Hydrolyse widersetzt.
  • Das Patent WO 95/21124 stellt ebenfalls mit durch eine stabilisierende Verbindung stabilisierter Orthokieselsäure konzentrierte Präparate bereit. Die Orthokieselsäure in Lösung ist komplexiert mit Cholin, aber eine völlig zufriedenstellende Stabilität kann nur durch Beibehalten eines stark sauren pH-Werts aufrechterhalten werden.
  • Derartige saure Lösungen ermöglichen nicht das Erhalten einer optimalen Assimilation, da die Konditionen des pH-Werts bei der Nahrungsaufnahme nicht aufrechterhalten werden (physiologischer pH-Wert). Ein bedeutender Teil der Orthokieselsäure polymerisiert vor der Assimilation.
  • Im Rahmen einer medizinischen Forschungsarbeit wurde auch kolloidale Kieselsäure in topischer Anwendung kombiniert mit oraler Einnahme verwendet, um den Zustand gealteter Haut, brüchiger Haare und spröder Nägel zu verbessern (Lassus A., Journal of International Medical Research 1993, 21; 209–215). Dennoch ist die Bioverfügbarkeit dieser Form aufgrund der Gegenwart zahlreicher Siloxanbindungen gering.
  • Offenbarung der Erfindung:
  • Deswegen ist es ein Ziel der Erfindung, eine Form einer assimilierbaren, konzentrierten und stabilen Orthokieselsäure bereitzustellen.
  • Zudem muss die Orthokieselsäure, um auf oralem Weg assimilierbar zu sein, löslich und bei unterschiedlichen physiologischen pH-Werten, das heißt in saurer, neutraler oder leicht alkalischer Umgebung, chemisch stabil sein.
  • Deswegen ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung der Erhalt einer bei diesen unterschiedlichen pH-Werten stabilen Form von Orthokieselsäure.
  • Schließlich war eine andere Zielvorstellung, eine feste Form zu erhalten, die in diätetische, kosmetische oder therapeutische Zusammensetzungen inkorporiert werden kann, sowie in Nahrungszusätze, die in nichtwässrigen Formen vorliegen: Kapseln, Granulaten oder Tabletten zum Verabreichen auf oralem Weg.
  • Diese Zielvorstellungen können erreicht werden, indem die Orthokieselsäure mit einem Polypeptid komplexiert wird, welches durch Erstellung von Wasserstoffbindungen mit der Orthokieselsäure eine Stabilisatorrolle spielt, was die Bildung von Si-O-Si Siloxanbindungen und die Polymerisation der Orthokieselsäure verhindert.
  • Somit wird eine feste Form (Pulver) von stabiler Orthokieselsäure erhalten, die sich nach der Nahrungsaufnahme in den biologischen Flüssigkeiten lösen kann, um eine lösliche Art von assimilierbarer und biologisch aktiver Orthokieselsäure (monomer oder oligomer) zu bilden. Jenseits der exzellenten Stabilität der festen konzentrierten Form befindet sich eine bedeutende Charakteristik der Erfindung in ihrer Fähigkeit, bei ihrem Durchgang in den Magen-Darm-Trakt stabil zu bleiben, und das trotz der Existenz von unterschiedlichen physiologischen pH-Werten, die für ihre Polymerisation förderlich sind.
  • Dies erklärt sich durch die außergewöhnlich starke Natur der zwischen dem Silizium und dem Polypeptid existierenden Interaktion. Bei seiner Auflösung besteht der Komplex zwischen der Polypeptidkette und den von dem Siliziumatom getragenen OH-Funktionen fort; die Kohäsion dieses Komplexes ist mit der Bildung einer Gesamtheit von schwachen Bindungen (Wasserstoff) und möglicherweise mit einer strukturellen Organisation der Polypeptidkette verbunden.
  • Es sei bemerkt, dass, unter der Perspektive, die Verzögerungsformen zuzubereiten, die Peptide mit pharmakologischer Aktivität mit natürlichen Mineralien, die Silizium enthalten, oder mit synthetischen Mineralien auf der Basis von Kieselsäure verknüpft wurden (Patent BE. Nr. 778.239). Die gemeinsame Charakteristik aller verwendeter Siliziumdioxidverbindungen ist das Bilden einer kolloidalen sauberen Suspension zum Tragen der Peptide; es ist deutlich, dass das angesprochene technische Problem keinen Bezug zu dem der vorliegenden Erfindung hat.
  • Beschreibung der Erfindung:
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist folglich, einen Komplex auf der Basis von biologisch assimilierbarer Orthokieselsäure bereitzustellen, dadurch gekennzeichnet, dass die Orthokieselsäure mit einem Polypeptid komplexiert ist, und dadurch, dass der Komplex in einer festen, stabilen und konzentrierten Form vorliegt.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls, ein Verfahren zur Zubereitung des Komplexes auf der Basis von Orthokieselsäure bereitzustellen, wobei es die folgenden Schritte umfasst:
    • – Auflösen des Polypeptids in 1 Volumen destilliertem Wasser
    • – Einstellen des pH-Werts zwischen 2 und 4
    • – Beimischen unter Rühren eines wasserlöslichen Alkohols, vorzugsweise Ethanol, in einem Verhältnis von 1/4 eines Volumens bis zu 1 Volumen
    • – Tröpfchenweises Einführen eines hydrolysierbaren Orthokieselsäure-Präkursors, vorzugsweise ein Tetraalkoxysilan
    • – Aufrechterhalten der Mischung unter Rühren bis zur vollständigen Hydrolyse des Präkursors
    • – Verdampfen des Wassers und des Alkohols.
  • Somit wird ein Orthokieselsäure-Polypeptidsäurekomplex erhalten, der in Form eines pulverförmigen, leicht gefärbten Festkörpers vorliegt, mit einem Siliziumgehalt, der bis zu 10% gehen kann. Vorzugsweise umfasst der Siliziumgehalt zwischen 1 und 5%.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polypeptid ein Hydrolysat aus tierischen oder pflanzlichen Proteinen.
  • In der Tat haben sich die nach einer angetriebenen Hydrolyse erhaltenen Polypeptide als die Geeignetesten für die Ausführung der Ziele der Erfindung herausgestellt.
  • Die Polypeptide mit hohem Molekulargewicht, und besonders gewisse Proteine, haben sich als mittelmäßige Stabilisatoren erwiesen. Dies erklärt sich vielleicht durch die Tertiärstruktur dieser Proteine, die für eine Stabilisatoreinrichtung mit der Orthokieselsäure nicht förderlich ist.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Polypeptid ein Hydrolysat aus Kollagen wie etwa Schweinekollagen oder Fischkollagen.
  • In der Tat ist, unter den Hydrolysaten aus tierischen Proteinen, das Hydrolysat aus Kollagen insoweit besonders geeignet als das Kollagen eine für die Bildung eines Komplexes mit Orthokieselsäure außergewöhnlich förderliche Struktur besitzt. Silizium ist außerdem stark mit dem In-Vivo-Kollagen verbunden (Carlisle EM, The Science of Total Environment, 1988, Bd. 73, 95–106).
  • Schließlich ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung das Bereitstellen kosmetischer oder pharmazeutischer Zusammensetzungen sowie eines Nahrungszusatzes, der, in Verbindung mit einem beliebigen geeigneten Exzipienten, einen solchen Komplex umfasst.
  • Unter den vielfachen Verwendungen dieser Zusammensetzungen und des Nahrungszusatzes kann Folgendes angeführt werden: Der Siliziumkarenzfall, die Notwendigkeit einer gesteigerten Zufuhr bei Schwangeren, Kindern in der Wachstumsperiode oder bei älteren Menschen, bei denen die Fähigkeit der Assimilation von Silizium zur gleichen Zeit wie die Gewebefixierung, die Regeneration und die Verstärkung von Haut, Haaren, Nägeln, die Vorbeugung und die Behandlung von Krankheiten wie etwa Osteoporose oder Atherosklerose abnimmt.
  • Die folgenden Beispiele haben als Ziel, die vorliegende Erfindung auf uneingeschränkte Art und Weise zu veranschaulichen.
  • Beispiel 1: Erhalt eines Orthokieselsäurepulvers mit 1,5% Silizium mit Hilfe einer alimentären hydrolysierten Schweinegelatine.
  • 90 g Hydrolysat aus Schweineproteinen werden unter Rühren in 250 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Der pH-Wert ist mit einer Salzsäurelösung 6 N zwischen 3 und 4 eingestellt.
  • Danach werden langsam unter Rühren 270 ml reinen Ethanols hinzugefügt. Es wird eine homogene, gelb-orange, sehr leicht opalisierende Lösung erhalten.
  • Nun wird der Mischung unter Rühren tröpfchenweise Tetraethoxysilan (11,25 g) beigemischt.
  • Die Lösung wird unter Rühren bis zur vollständigen Hydrolyse des Präkursors aufrechterhalten.
  • Der Alkohol und das Wasser werden anschließend unter reduziertem Druck verdampft.
  • Es werden 92 g eines pulverförmigen, leicht gefärbten (gelblichen) Festkörpers erhalten, dessen residualer Wassergehalt bei 5,5% liegt.
  • Beispiel 2: Erhalt eines Orthokieselsäurepulvers mit Hilfe eines Hydrolysats aus Weizenproteinen.
  • 180 g Hydrolysat aus Weizenproteinen werden unter Rühren in 500 g destilliertem Wasser aufgelöst. Es werden 400 ml reinen Ethanols beigemischt. Anhand einer verdünnten Salzsäurelösung wird die Umgebung angesäuert.
  • Nun werden dem Gemisch Tetraethoxysilan unter Rühren tröpfchenweise 23 g beigemischt. Die Lösung wird unter Rühren bis zur völligen Hydrolyse des Tetraethoxysilans aufrechterhalten.
  • Das Ethanol und das Wasser werden anschließend durch Destillation unter reduziertem Druck eliminiert.
  • Es wird ein leicht gefärbter Festkörper erhalten, der gemahlen werden kann, um ein vollkommen wasserlösliches Pulver mit einem Siliziumgehalt von etwa 2,5% zu bilden.
  • Beispiel 3: Stabilitätsstudie
  • Diese Studie wurde bei 37°C (±3°C) bei wässrigen Lösungen mit 0,075% Si mit dem Magen-pH-Wert (1,2) und pH-Wert 7,5 (Darm-pH-Wert) durchgeführt. Das Stabilitätsskriterium ist die Löslichkeit von Silizium.
  • Figure 00100001
  • Beispiel 4: Diffusionstest am Zwölffingerdarm
  • Die Assimilation von mehreren Formen von Silizium in wässriger Lösung (0,6% Si) wird, bei der Zwölffingerdarmwand, gemessen und verglichen: Eine durch Auflösung eines Orthokieselsäurepulvers erhaltene, durch ein Kollagenpolypeptid stabilisierte Lösung, eine Lösung, die nicht stabilisierte Orthokieselsäure umfasst und eine Natriumsilikatlösung.
  • Sprague-Dawley-Ratten werden durch intrakardiale Injektion von Dinatrium-Pentobarbital geopfert. Umittelbar danach wird der Zwölffingerdarm jeder Ratte entnommen, entleert und mit einer NaCl-Lösung (0,9%) gewaschen. Nach der Einführung von ungefähr exakt 1 ml Aktivlösungen, werden die Organe mit Baumwollfaden abgebunden und bei 37°C in 10 ml einer isotonisch gepufferten Lösung platziert. 1 ml der isotonischen gepufferten Lösung wird zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Studie entnommen und gefiltert.
  • Die Konzentration von löslichem Silizium wird durch atomare Absorption bewertet.
  • Die Aktivlösungen für den Zwölffingerdarm sind auf den pH-Wert 8,5 zurückgegangen.
  • Ergebnisse:
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Form der für ein Polypeptid komplexierten Orthokieselsäure 2 Mal mehr diffundiert ist als die nicht stabilisierte Orthokieselsäure und 3 Mal mehr als das Natriumsilicat (diese letzten Formen diffundieren nur schwach).
  • Einzig die komplexierte Form ist diffundiert und ist folglich assimiliert worden.
  • Dies bestätigt, dass die biologisch assimilierbare Orthokieselsäure wasserlöslich und stabil im Gewebe-pH-Wert sein muss. Beispiel 5: Nahrungszusatz zur Förderung des Wachstums des Hautskeletts, der Nägel und Haare, der in Form eines Pulvers für eine trinkbare Lösung vorliegt.
    Pflanzliche Proteine 90 g
    Vitamin E 100 mg
    Eisen 60 mg
    Zink 14 mg
    Magnesium 450 mg
    Silizium in Kieselsäurepulverform mit 1,5% Si komplexiert 70 mg
    Exzipienten (Natriumbikarbonat, Saccharose) ad 100 g
  • Dieser Zusatz liegt in der Form eines Pulvers für trinkbare Lösung in 7 g-Beutelchen vor. Die Dosierung besteht aus 1 Beutelchen pro Tag, und zwar eine Zufuhr an 5 mg Silizium in Form eines pulverförmigen Kieselsäurekomplexes mit 1,5% Silizium (was 0,33 g des Komplexes entspricht). Beispiel 6: Therapeutische Zusammensetzung, deren Indikationen die Folgenden sind: Osteoporose, Arthrose, Arteriosklerose der unteren Gliedmaßen.
    Silizium in Kieselsäurepulverform mit 1,5% Si komplexiert 750 mg
    Laktose ad 100 g
  • Diese Zusammensetzung kann in Form von 0,33 g-Kapseln vorliegen, und zwar jede aus 2,47 mg Silizium in Form eines Kieselsäurekomplexes von 1,5% (und zwar 0,165 g des Komplexes). Zur täglichen Einnahme werden 2 Kapseln empfohlen.

Claims (6)

  1. Ein Komplex auf der Basis von Orthokieselsäure, dadurch gekennzeichnet, dass die Orthokieselsäure mit einem Polypeptid komplexiert ist, und dadurch, dass der Komplex in einer festen, stabilen, konzentrierten und biologisch assimilierbaren Form vorliegt.
  2. Komplex gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polypeptid ein Hydrolysat aus tierischen oder pflanzlichen Proteinen ist.
  3. Komplex gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polypeptid ein Hydrolysat aus Kollagen, wie etwa Schweinekollagen oder Fischkollagen, ist.
  4. Ein Verfahren zur Zubereitung des Komplexes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: – Auflösen des Polypeptids in 1 Volumen destilliertem Wasser – Einstellen des pH-Werts zwischen 2 und 4 – Beimischen unter Rühren eines wasserlöslichen Alkohols, vorzugsweise Ethanol, in einem Verhältnis von 1/4 eines Volumens bis zu 1 Volumen – Tröpfchenweises Einführen eines hydrolysierbaren Orthokieselsäure-Präkursors, vorzugsweise ein Tetraalkoxysilan – Aufrechterhalten der Mischung unter Rühren bis zur vollständigen Hydrolyse des Präkursors – Verdampfen des Wassers und des Alkohols.
  5. Eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Verbindung mit jedem geeigneten Exzipienten einen Komplex auf der Basis von biologisch assimilierbarer Orthokieselsäure gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst.
  6. Ein Nahrungszusatz, dadurch gekennzeichnet, dass er in Verbindung mit jedem alimentär geeigneten Exzipienten einen Komplex auf der Basis von biologisch assimilierbarer Orthokieselsäure gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst.
DE60028152T 1999-10-15 2000-10-05 Fester, stabiler und konzentrierter biologisch verdaulicher Komplex von Orthokieselsäure und Prozess zur dessen Herstellung Expired - Lifetime DE60028152T2 (de)

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