DE3147869A1 - Aluminiumchloridhydroxidhydrat-komplex als arzneimittel zur phosphatbindung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Aluminiumchloridhydroxidhydrat-komplex als arzneimittel zur phosphatbindung und verfahren zu deren herstellung

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Description

Gmb Talweg 15 a
ALüMINIuTCCHLORIDHYDROXIDHYDRAT-KOMPLEXE
ALS ARZNEIMITTEL ZUR PHQSPHATBINDUNG UND VERFAHREN
ZU DEREN HERSTELLUNG
Die Erfindung betrifft Aluminiumchloridhydroxidhydrat-I! plexe als Arzneimittel zur Phosphateindung sowie das
Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Alumini chloridhydroxidhydrat-Komplexes.
Die Hyperphosphatämie, d.h. ein über die Norm erhöhter Phosphatspiegel im Blut tritt vor allem bei einem akute und/oder chronischen Nierenversagen auf, vor allem auct bei Patienten, die regelmäßig mit einer künstlichen Nie behandelt werden. Der Grund hierfür ist, daß mit der Νε rung dem Patienten laufend phosphathaltige Substanzen ζ geführt werden. Diese phosphorhaltigen Substanzen werde als Phosphat bei gesunden Personen über die Niere wiede ausgeschieden. Bei einer nur mangelhaft arbeitenden Nie re ist diese Ausscheidung von Phosphat drastisch verrir gert und es kommt zu einer Erhöhung des Phosphats im
Blut. Diese Erhöhung des Phosphats führt langfristig zv schwerwiegenden Veränderungen der Knochen.
Harnsteine bestehen häufig aus Phosphatverbindungen. Es ist möglich, die Bildung von phosphathaltigen Steinen ζ verhindern, bzw. solche Steine aufzulösen, indem die Ph phatzufuhr, bzw. Phosphatresorption im Darm verhindert wird.
Bei beiden Patientengruppen, d.h. Patienten mit Nierenversagen bzw. mit phosphathaltigen Harnsteinen wird die Resorption von Phosphat aus der aufgenommenen Nahrung d durch vermindert, daß bei oraler Verabreichung Aluminiia hydroxid oder Aluminiumcarbonat verabreicht wird. Dadurch entstehen im Darm Phosphataddukte, die im Faeces abgehen. Die Phosphatresorption wird dadruch verhindert
3U7869
Die dazu verwendeten Aluminiumhydroxide und Aluminiumcarbonate sind in ihren Eigenschaften als Antazida optimiert, nicht als Phosphatbinder. Ihre Phosphatbindekapazität ist daher gering. Die Patienten müssen deshalb große Mengen davon einnehmen. Dies führt zu mangelnder Einnahmedisziplin und, aufgrund der notwendigen hohen Dosierung, zu Verstopfung.
Daher besteht die Notwendigkeit, ein wirksameres Phosphatbindemittel zu schaffen, dessen Phosphatbindekapazität hoch ist, möglichst den pH-Wert im Magen nicht verändert und auch als trockene Substanz nicht altert und dadurch die Phosphatbindekapazität 'sich verringert.
Das Ziel ein wirksameres Phosphatbindemittel zu schaffen wird überraschenderweise erreicht durch den erfindungsgemäßent Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplex mit der Formel
[Alx 01 (OH)2]' η H2O
wobei χ = 8 bis 1o, y = 7 - 9 ζ = 3 χ minus y und η = 2· 2 y bis 4 y beträgt.
Als Beispiele für erfindungsgemäße Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplexe seien aufgeführt:
[a19 Cl8 (OH)19J * 23 H2O Aluminiumgehalt von 19-2%
Chloridgehalt von 22.4%
oder
Cl9 (OH)18J* 25 H2O Aluminiumgehalt 18.4 %
Chloridgehalt 24.2 %
oder
[Al Cig (OH)16J * 3o H2O Aluminiumgehalt 16.5 %
Chloridgehalt 21.6 %
■'■■■'- " - 3H7869 -3S- H
oder
Clg (OH)21T * 27 H2O Aluminiumgehalt 18.8
Chloridgehalt 22.5
oder
IAl. Cl0 (OH)0J * 31 H0O Aluminiumgehalt 18.2
IO O \
Λ Chloridgehalt 19.1
usw.
Besonders günstig für den beabsichtigten Zweck is-
l9 Cl8 (OH)19J- 23 H2O
Die erfindungsgemäßen Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplexe zeichnen sich vor allem durch folgende Eigenschaften aus:
-. Hohes Phosphatbindevermögen über 4oo mg Phosphat pro Gramm Aluminiumchloridhydroxidhydrat'komplex
- Keinerlei toxische Wirkungen und keine Nebenwirkungen
- Geringe Säurepufferkapazität
- Nur sehr geringe Hygroskopiszität und damit leichte Terarbeitkeit zum endgültigen Arzneimittel
- Hohe Dichte und daher große Substanzmenge in kleinem Volumen und damit sehr leicht einzunehmen.
3H786-9
Die Deutsche Offenlegungsschrift DE-OS 26 I8o83 beschreibt bereits als Mittel zur Phosphatbindung Aluminiumverbindungen, unter anderem mit der allgmeinen !Formel Al (H2O)2n (0H)5_n Cln,
wobei JnO ist.
Bei diesen Verbindungen z.B. in der DE-OS 26 I8o83 erwähnten Verbindung Al, (BLO)^ (OH)7 Cl2 kommen auf 1 Atom Chlor immer 2 Mole Wasser, während in den erfindungsgemäßen Verbindungen auf 1 Atom Chlor immer mehr als 2 Mole ■"**" 1o Wasser, d.h. 2.2 - 4 Mole Wasser kommen.
Die in DE-OS 26 18o83 beschriebenen Aluminiumverbindungen sind sehr hygroskopisch und damit praktisch nicht als Arzneimittel in Tablettenform oder Kapselform verarbeitbar, da sie bereits während der Herstellung des Arzneimittels Wasser aufnehmen und verkleben. Dies macht eine einwandfreie Herstellung äußerst schwierig. Zudem sind die in DE-OS 26 I8083 beschriebenen Verbindungen nicht stabil in der Arzneiform, da sie z.B. aus Gelatinekapseln (die bevorzugt für solche Arzneimittel verwendet werden) das Wasser herausziehen und damit das Zerbrechen dieser Kapsel bei Lagerung hervorrufen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel unterscheiden sich chemisch von den in DE-OS 26 18o83 beschriebenen Mitteln vor allem durch den höheren Wassergehalt (bezogen auf den 'Chlorgehalt), der bei den erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 2.2 bis 4 Molen Wasser auf 1 Atom Chlorid beträgt, während bei den in DE-OS 26 I8083 das Verhältnis von Wasser zu Chlor stets 2 : 1 beträgt. Überraschenderweise führt dies zu wesentlich verbesserten Eigenschaften, z.B. größerer Stabilität und besserer Verarbeitbarkeit, ein für Arzneimittel entscheidender Vorteil.
- fr
3U7869
Die Deutsche Offenlegungsschrift DE-OS 26 18o83 beschre: ein Phosphatbindeinittel auf Basis eines "anionenaustausc baren" Aluminiumhydroxid-Gels. Im Gegensatz zu dem spez" eilen, wasserunlöslichen Aluminiumhydroxid-Gel der DE-Oi 26 18083 handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Substanz nicht um eine Aluminiumhydroxid der Formel Al (OH^ sondern um ein definiertes, wasserlösliches Aluminiumchloridhydroxid der allgemeinen Formel Al Cl (OH)ρ. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung ist die höhere Wirksamkeit, die leichtere Herstellung, der Ausschaltung der Probleme des Alterns und damit des Wirsamkeitsverlus der bei Aluminiumhydroxid-Gel auftreten kann, sowie der höheren Phosphatbindung des erfindungsgemäßen Aluminiumhydroxid-Komplexes.
Die Deutsche Offenlegungsschrift DE-OS 25 I0663 beschrei zur Phosphatbindung ein bei pH 5-6 aus Aluminiumsulfat durch Fällung mit Natriumbicarbonat hergestelltes Aluminiumhydroxidsulfat-Hydrat der Formel AIr7 (0H)^7(S0)^*n
Der erfindungsgemäße wasserlösliche Aluminiumhydroxidhydrat-Komplex unterscheidet sich wesentlich und vorteilhaft von diesem wasserunlöslichen Aluminiumpolyhydroxidsulfat-Hydrat.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein wasserlöslicher Chlorid-Komplex, der in einem von der DE-OS 25 I0663 verschiedenen Verfahren leichter hergestellt werden kann, da z.B.keine laufende Kontrolle des pH-Wertes bei der Herstellung nötig ist.Außerdem hat der Chlorid-Komplex überraschenderweise eine höhere Phosphatbindekapazität von über 4-oo mg Phosphat/g gegenüber nur 25o - 3oo mg Phosphat/g des Sulfat-Komplexes der DE-OS 25 I0663. Außerdem ist Chlorid physiologischer als Sulfat.
Im folgenden werden die Herstellung und die Eigenschaften des erfindungsgemäßen Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplexes beschrieben.
3U7869
Die Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplexe werden herge- : stellt durch Umsetzung von festem Aluminiumhydroxid oder flüssigen Aluminiumhydroxid-Gelen mit genau definierten Mengen von Salzsäure. Danach wird das überschüssige Was-. 5 ser entfernt und bei Temperaturen von 2o°C - 6o° C auf einen definierten Wassergehalt getrocknet- Die Herstellung läßt sich z.B. beschreiben durch:
9 Al (OH)5 + 8 HCl + 15 H2O '■ Al9 Cig (OH)19 (H2O)23
Bei der Herstellung kann Aluminiumhydroxid in fester Form
Ίο oder als flüssiges Aluminiumhydroxid-Gel verwendet werden. Das Aluminiumhydroxid wird mit der entsprechenden Menge verdünnter oder konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen zwischen 3o und 1oo° C gerührt, bis eine klare Lösung entstand en ist.
Nach dem Abkühlen auf ca. "2ö - 60 C wird das überschüsj sige Wasser im Vakuum abdestilliert, bis eine klare viskose Masse erhalten wird. Diese Masse wird im Vakuum bei
- · 2o - 6o° C im Vakuum weiter getrocknet, wobei in regelmäßigen Abständen Muster gezogen und auf den Gehalt an Aluminium und Chlorid analysiert werden. Wenn die gewünschten Werte entsprechend der erfindungsgemäßen Verbindung erhalten sind, wird die Trocknung beendet.
Die erhaltene feste Masse wird in einer Mühle fein gemah- -'" len. Die erfindungsgemäße Verbindung A1x C1y (0H)z * n H2°
Al9 Cig (OH)19 ' 23 H2O ist charakterisiert durch
ihren Gehalt an Aluminium und Chlorid. Die Substanz ist mindestens zu 9o % in Wasser löslich, der pH-Wert einer 1 %igen Lösung liegt zwischen 3-5 - 4·9·
Pur die erfindungsgemäßen Eigenschaften ist der Hydratisierungsgrad mitentscheidend; die Verbindung soll pro Atom Chlorid mindestens 2.2 Mole Wasser und höchstens 4 Mole Wasser besitzen. Sinkt der Hydratisierungsgrad unter 2.2 Mole Wasser/Chlorid, so sind die Verbindungen zu hygroskopisch, um als Arzneimittel verabreichbar zu sein, bei einem Hydratisierungsgrad von über 4.4 Molen
-sr- %
Wasser/Chlorid ist die Phosphatbindekapazität geringer.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Phosphatbindekapazität von 35o mg bis 5oo mg PCL-^/i g trockene Substanz. Auch bei Lagerung von über 2 Jahren zeigte si dabei keine Veränderung des Phosphatbindevermögens. Dam ist eine hervorragende Stabilität gewährleistet.
Sie sind einfach zu Arzneimitteln, z.B. in Kapselform
verarbeitbar. Die Verbindungen sind untoxisch. Die LD^ liegt bei Hunden und Ratten über 5 g/kg Körpergewicht;
Ίο eine 3-monatige Verfütterung an Ratten in Dosierungen
bis zu 2.5 g/kg Körpergewicht und Tag führt zu keinen
toxischen Veränderungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Kapselform regelmäßig dialysierten Patienten monatelang verabreich Dabei zeigte sich ein sehr hohes Phosphatbindevermögen, das bis zum 1o-fachen der bisher verwendeten Aluminiumhydroxid-Tabletten betrug.
"'a :~ 3U7869
Beispiele Beispiel 1
Herstellung von Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplex
60 kg flüssiges Aluminiumhydroxid-Gel (Gehalt an Alp O7 1o.25%) werden mit 9-6 kg konz. Salzsäure gemischt und unter Rühren auf 95° C erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Es wird auf 5o°C abgekühlt. Dann wird das überschüssige Wasser beil ca. 3o - 4o°C abdestilliert, bis eine viskose feste Masse erhalten wird. Diese Masse wird im Vakuum bei 3o - 4o° C getrocknet, bis der Aluminiumgehalt 19.2 % und der Chloridgehalt 22.4 % beträgt.
Die erhaltene feste Substanz wird in einer Mühle fein gemahlen zu einem Pulver.
Man erhält Alumxnxumchloridhydroxxdhydrat mit einem Aluminiumgehalt von 19-2 %, einem Chloridgehalt von 22.4 % und einem Wassergehalt von 32.8 %.
Der pH-Wert einer 1 %ige Lösung ist ca. 4.2. Der erhaltene Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplex ist wasserlöslich und entsprich.1 der Formel:
9 Cl8 (OH)19] -23 H2O
Wird die in dem Beispiel beschriebene Trocknung bei einer Tempe- _ t _ -j-Kp-p c ° C durchgeführt, so erhält man ein Produkt ,dessen Wasserlöslichkeit unter 9o % liegt. Dementsprechend gering ist die Phosphatbindekapazität*■
Stell· man nach dem oben beschriebenen Verfahren durch Trocknung auf den entsprechenden Wassergehalt im Vakuum bei 3o - 4o°C
einen Alumxnxumchloridhydroxidhydrat-Komplex der Formel [Al9 Cl8 (OH)19]- 16 H2O her,
(Al-Gehalt 21.4 %, Cl-Gehalt 24.9 %, Wassergehalt 25-3 % ) so erhält man eine stark hygroskopische Substanz, die sich galenisch nur sehr schwierig zu einem Arzneimittel verarbeiten läßt.
- sT- ^o
1 Stellt man nach dem oben beschriebenen Verfahren einen Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplex der Formel
Al9 Cl8 (OH)19 * 33H2O her
(Al-Gehalt: 16.8%, Cl-Gehalt 19-65%, Wassergehalt: 4-1.1?! 5 so beträgt die Phosphatbindekapazität nur 35o ^g Phosphat/lg Substanz.
^ Beispiel 2:
Phosphatbindekapazität
Die Phosphatbindekapazität des in Beispiel 1 beschriebenen
Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplexes wird folgender-
maßen bestimmt:
5oo mg der Substanz vrerden in einem 25° ml Meßkolben mit 1oo ml 1 m Natriumacetatlösung versetzt, 3o min. gerührt und dann 5° ml 0.1 m Phosphatlösung (pH= 6.5 - 7· 5) zugegeben und mit Wasser auf 25o ml aufgefüllt.
Es wird 2 Stunden gerührt, eine Probe entnommen, filtriert
und der Phosphatgehalt im Piltrat bestimmt. Aus der Differenz der Menge des ursprünglich vorhandenen Phosphates mit der
gemessenen Menge Phosphat wird die Phosphatbindekapazität berechnet. Es ergibt sich eine Phosphatbindekapazität von 4-5o mg Phosphat/ 1 g trockene Substanz.
Aluminiumhydroxid Pulver ( nach USP XVII) hat dementsprechend nur eine Phosphatbindekapazität von 4o mg Phosphat/1 g Aluminiumhydroxid .
Die Phosphatbindekapazität der erfindungsgemäßen Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplexe ist als mehr als 1o mol höher
als die der gebräuchlichen Aluminiumhydroxide und weit höher
als die Phosphatbindekapazität der in DE-OS 25 1o663 beschriebenen Verbindung (Phosphatbindekapazität ca. 26o - 3oo mg
Phosphat/lg), sowie des in DOS 2A- o612o beschriebenen trockenen Aluminiumhydroxid-Gels. 24o-36o mg Phosphat/g trockenes Gel)
Der Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplex
9 Cl8 (OH)19] * 23 H2O wurde
2 Jahre lang bei Raumtemperatur sowie bei 41° C gelagert in Glas flaschen. Nach Ablauf dieser Zeit wurde die Phosphatbindekapazität wieder bestimmt. Sie betrug wie zu Beginn der Lagerzeit mg Phosphat/g Substanz.

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Ί. Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Koinplex als Arzneimittel zur Phosphatbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die allgemeine Formel ist
    [Alx Cly (OH)2J · η H2O
    wobei χ = 8 bis Ίο, y = 7 bis 9, ζ = 3 minus y und η = 2.2 y bis 4 y beträgt.
  2. 2. AluminiumchloridhydrQxidhydrat-Komplex als Arzneimit tel zur Phosphatbindung nach Anspruch Ί, gekennzeich net durch die Formel
    9 Cl8 (OH)1^] · η H2O,
    wobei η = 2Ί bis 25 ist.
  3. 3- Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplex als Arzneimittel zur Phosphatbindung nach Anspruch Ί, gekennzeichnet durch die Formel
    9 Ci8 (OH)1I] ; 23 H2O
  4. 4. Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplex als Arzneimittel zur Phosphatbindung nach Anspruch Ί, gekennzeichnet durch einen Aluminiumgehalt von Ί8.5 bis 2o.5$ und eine Chloridgehalt von 2Ί-5 "bis 23· 5 %·
    5· Verfahren zur Herstellung von Aluminiumchloridhydroxidhydrat-Komplex nach den Ansprüchen Ί bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 8 bis Ίο Mole Aluminiumhydroxid umgesetzt werden mit 7 bis 9 Molen Salzsäure und das entstandene Gemisch getrocknet wird bei Temperaturen zwischen 2o bis 6o° C, gegebenenfalls im Vakuum.
DE3147869A 1981-12-03 1981-12-03 Aluminiumchloridhydroxidhydrat-komplex als arzneimittel zur phosphatbindung und verfahren zu deren herstellung Granted DE3147869A1 (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0318191A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-31 Tomita Pharmaceutical Corporation Limited Orales Adsorbens für Phosphat-Ionen
EP0369715A1 (de) * 1988-11-14 1990-05-23 Tomita Pharmaceutical Corporation Limited Aluminiumhydroxid vom Boehmit-Typ, Verfahren zu dessen Herstellung und das Hydroxid als wirksamen Bestandteil enthaltendes Phosphationen-Adsorptionsmittel

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2513786A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-02 Snam Progetti Verfahren zur herstellung von aluminiumhydroxychloriden

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ES8402234A1 (es) 1984-01-16
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