DE19650620C1

DE19650620C1 - Verfahren zur Herstellung von gerbstoffreien Bärentraubenblätterextrakten

Info

Publication number: DE19650620C1
Application number: DE1996150620
Authority: DE
Inventors: Ulrich Faerber
Original assignee: JOHANNES BUERGER YSATFABRIK GM
Current assignee: JOHANNES BUERGER YSATFABRIK GM
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 1998-01-29
Anticipated expiration: 2016-12-07

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von gerbstoffreien Bärentraubenblätterextrakten.

Bärentraubenblätterextrakte werden aufgrund ihres Gehalts an Glykosiden von Hydrochinon bzw. Hydrochinonderivaten (Arbutin) als Therapeutikum bei bakteriellen Harnweginfektionen einge setzt. Die ebenfalls in der Droge, d. h. den Bärentraubenblät tern, enthaltenen und aus diesen mitextrahierten Gerbstoffe vom Gallotannintyp (ca. 10 bis 15 Gew.-%) können zu unerwünsch ten Nebenwirkungen der Arzneimittel, wie z. B. Übelkeit und Er brechen, führen.

Diese Nebenwirkungen treten insbesondere bei magenempfindli chen Patienten auf. Eine Übersicht über die Therapie mit Bären traubenblätterzubereitungen ist in der Aufbereitungsmonogra phie der Kommission E (phytotherapeutische Therapie-Richtung und Stoffgruppe): Uvae Ursi Folium (Bärentraubenblätter), Banz. 109, S. 6213 vom 15.06.94, zusammengefaßt. Verglichen mit den vorgeschlagenen Dosierungen aus früheren Übersichten schreibt diese Monographie eine höhere Dosierung der Wirkstof fe (Phenolglykoside, bezeichnet als Arbutin) in Bezug auf die in Fertigarzneimitteln bisher üblichen Mengen vor. Mit der Er höhung der Wirkstoffmenge erhöht sich auch die Gerbstoffeinnah me, was wiederum zu einer Erhöhung des Risikos von auftreten den Nebenwirkungen, wie sie oben beschrieben wurden, führt. Aus der Literatur ist bekannt, daß sich Gerbstoffe vom Gallo tannintyp mit Schwermetallionen als Niederschläge ausfällen lassen, während die entsprechenden Alkali- und Erdalkali-Ver bindungen wasserlöslich sind. (s. Hagers Handbuch der pharma zeutischen Praxis, 4. Auflage, Bd. 1-8, (1977) Springer-Ver lag, Berlin-Heidelberg-New York).

Es ist ein übliches Verfahren, aus Lösungen unerwünschte Ver bindungen in Form ihrer schwerlöslichen Salze abzutrennen. Wie aus der Literatur bekannt ist; bilden die Gerbstoffe vom Gallo tannintyp mit Schwermetallionen schwerlösliche Niederschläge. Bei der Herstellung von Arzneimitteln ist es jedoch ungeeig net, die Fällungsreaktion mit Schwermetallionen durchzuführen, da diese in geringen Konzentrationen zu weiteren Nebenwirkun gen führen können.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ver fahren zur Herstellung von gerbstoffreien Bärentraubenblätter extrakten zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, aus den Bärentraubenblätterextrakten die Gerbstoffe zu entfernen, ohne die Extrakte mit Substanzen zu belasten, die zu weiteren, gege benenfalls höheren Nebenwirkungen als die Gerbstoffe führen können.

Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von gerbstoffreien Bärentraubenblätterextrak ten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Bärentraubenblät terextrakte im alkalischen Milieu mit einer wasserlöslichen Erdalkalimetallverbindung versetzt werden, der entstandene Nie derschlag abfiltriert und das Filtrat in an sich bekannter Wei se aufgearbeitet wird.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Gerbstoffe mit Erdalkalimetallverbindungen im alkalischen Milieu wasserunlös liche Niederschlagen bilden, die sich leicht aus dem Extrakt ab trennen lassen. Es werden gerbstoffreien bzw. nahezu gerbstoff freie Bärentraubenblätterextrakte erhalten, die keine der in der Aufbereitungsmonographie beschriebenen und auch keine zu sätzlichen Nebenwirkungen aufweisen.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Bärentraubenblätterextrakte können nach im Stand der Technik üblichen Verfahren aus den entsprechenden Bärentraubenblättern erhalten werden. Vorzugs weise werden wäßrige, ethanolische oder wäßrig/ethanolische Extrakte eingesetzt.

Als Erdalkalimetallverbindungen eignen sich insbesondere sol che, die mit dem Wirkstoff in den Bärentraubenblätterextrakten chemisch nicht reagieren und die keine medizinischen Nebenwir kungen haben. Bevorzugt sind die Ca- und Mg-Salze, wobei die Ca-Verbindungen besonders bevorzugt sind. Als besonders geeig net haben sich CaO, CaCl₂, Ca(OH)₂, Ca(NO₃)₂ erwiesen. Es ist besonders bevorzugt, Erdalkalimetallhydroxid, insbesondere Ca(OH)₂, als Fällungsreagenz einzusetzen, da es wegen der OH-Anionen im Hydroxid zu keiner Salzbildung im Filtrat kommt.

Beim Arbeiten mit Kalziumhydroxid entstehen dagegen als Um satzprodukt mit Oxalsäure neben dem unlöslichen und dadurch leicht zu entfernenden Kalziumoxalat als Reaktionsprodukt Was serstoffionen bzw. undissoziiertes Arbutin und Wasser, das durch Verdampfung leicht zu entfernen ist. Außerdem stellt Kalziumhydroxid die billigste technische Base dar.

Zur Fällung der Gerbstoffe können die Erdalkalimetallverbindun gen in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder als Feststoff zum Ex trakt zugesetzt werden. Dabei hat es sich als geeignet erwie sen, vor der Fällungsreaktion die Menge der vorhandenen Gerb stoffe zu bestimmen. Die Erdalkalimetallionen werden vorzugs weise in stöchiometrischen Mengen oder in leichtem Überschuß zugesetzt. Nach Zugabe der Erdalkalimetallverbindung wird die se mit der Extraktlösung vermischt. Es hat sich als vorteil haft erwiesen, das erhaltene Gemisch zu alkalisieren, um eine möglichst vollständige Fällung der Gerbstoffe zu erreichen.

Der pH-Wert wird vorzugsweise zwischen 8 und 14, insbesondere zwischen 9 und 12 eingestellt. Als Basen können zur Alkalisie rung Alkalihydroxide, wie z. B. NaOH, KOH, Alkalicarbonatlösun gen, wie z. B. Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, Ammoniaklösung oder im Fall von Ethanol-haltigen Extrakten auch Alkaliethano late eingesetzt werden. Die Fällungsreaktion wird in der Regel bei Raumtemperatur durchgeführt. Um eine möglichst vollständi ge Fällung zu erreichen, ist es auch möglich, die Fällung bei niedrigeren Temperaturen durchzuführen und/oder das Filtrat einzuengen.

Werden die Erdalkalimetallverbindungen im Überschuß zugesetzt, können die im Filtrat enthaltenen überschüssigen Erdalkalime tallionen beispielsweise durch schwerlösliche Salze entfernt werden. Oxalat hat sich dabei als besonders geeignetes Fäl lungsreagenz erwiesen, da es durch thermische Zersetzung aus dem Filtrat entfernt werden kann, indem das Filtrat erhitzt wird. Zur Oxalat-Fällung wird Oxalsäure, ein wasserlösliches Oxalsäuresalz oder eine wäßrige Lösung der voranstehenden dem Filtrat zugesetzt. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf einen Wert unter 8, insbesondere zwischen 5 und 7, eingestellt. Auf diese Weise kann ein Filtrat erhalten werden, das die Glykosi de von Hydrochinon und deren Derivate in undissoziierter Form enthält und frei ist von Gerbstoffen und Erdalkalimetallionen.

Das erhaltene Filtrat kann in an sich bekannter Weise weiter verarbeitet werden, wobei als Zwischenprodukte Fluid-, Spis sum- und Trockenextrakte infrage kommen. Beim stärkeren Konzen trieren der Lösungen scheiden sich die Phenolglykoside in kri stalliner Form ab.

Beispiele Beispiel 1

50,0 kg eines wäßrig/ethanolischen (20% Ethanol) Bärentrau benblätterextraktes mit einem Gerbstoffgehalt von 3,37% wur den unter Rühren mit einer Aufschlämmung von 0,760 kg Kalzium oxid in 5,0 kg Wasser versetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde unter Rühren so lange mit einer Lösung von 0,15 kg Oxalsäure in 1,50 kg Wasser versetzt, bis keine weitere Fällung mehr auftrat. Das Kalzium filtrat wurde abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde der Wei terverarbeitung zugeführt.

Beispiel 2

I. 1000 g wäßrig-ethanolischer Bärentraubenblätterextrakt (Ar butingehalt 2%, Trockenrückstand 7%, Ethanolgehalt 22% V/V) wurden auf 60°C erwärmt.

II. 14 g Kalziumoxid wurden mit der dreifachen Menge Wasser um gesetzt (gelöscht) und mit 200 g Ethanol 22% V/V verrührt.

I und II wurden gemischt und einige Minuten gerührt, wobei eine gelbe, pumpfähige Suspension entstand. Die Abtrennung des Niederschlags erfolgte durch Filtration auf einer Saugnutsche. Nach dem Nachwaschen des Filterkuchens mit wenig Ethanol 22% V/V wurde das alkalisch reagierende Gesamtfiltrat (pH 10) unter Rühren mit 10%-iger Oxalsäurelösung (Dihydrat) auf pH 6 einge stellt. Nach Abtrennen vom ausgefallenen Kalziumoxalat wurde das Filtrat auf ein kleines Volumen (ca. 50 ml) eingeengt. Der entstandene Sirup erstarrte über Nacht unter Auskristallisie ren von Arbutin.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von gerbstoffreien Bärentrauben blätterextrakten, dadurch gekennzeichnet, daß Bärentraubenblätterextrakt in alkalischem Milieu mit einer Erdalkalimetallverbindung ver setzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Fil trat in an sich bekannter Weise weiterverarbeitet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Erdalkalimetallverbindung Kalzium-Verbindungen eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Kalzium-Verbindung Ca(OH)₂ eingesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einem pH-Wert zwischen 9 und 12 durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Erdalkalimetallverbindung und der Gerbstoff in stöchiometrischen Mengen vorliegen.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Filtrat mit Oxalsäure, einem wasserlöslichen Oxalsäuresalz oder einer wäßrigen Lö sung der voranstehenden versetzt wird.