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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (3-phenoxyphenyl) -propionoxyalumi- niumhydroxyden der Formel
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worin n für 1 oder 2 steht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 2- (3-Phenoxyphenyl)-propionoxyaluminiumhydroxyde der Formel (1) können zu einer Suspension verarbeitet werden, indem man das betreffende Aluminiumsalz zu einem Pulver mit einer Korngrösse von unter 0, 074 mm lichter Maschenweite vermahlt und das dabei erhaltene feinverteilte Pulver zu einem Träger gibt, der mit üblichen oharmazeutischen Suspensionshilfsmitteln auf ein geeignetes spezifisches Gewicht und eine entsprechende Viskosität eingestellt ist.
Physiologisch aktive substituierte Phenylalkansäuren sind in der USA-Patentschrift Nr. 3, 600, 437 beschrieben. Diese substituierten Phenylalkansäuren werden als besonders wirksame entzündungshemmende Mittel bezeichnet.
Entzündungshemmende Mittel werden in den meisten klinischen Fällen von Arthritis verschrieben.
Arthritis ist normalerweise eine Krankheit, die bei älteren Menschen auftritt. Menschen mit einem Alter von 70 Jahren oder darüber sind fast durchwegs aktive Fälle klinisch diagnositizierter Arthritis. Zur oralen Verabreichung geeignete feste pharmazeutische Dosierungsformen, wie Kapseln, Granulate, Pillen, Pulver oder Tabletten, lassen sich aus den löslicheren Salzen der substituierten Phenylalkansäuren ohne weiteres direkt herstellen. Viele älteren Menschen bevorzugen gegenüber festen Verabreichungsformen jedoch flüssige medizinische Zubereitungen, da man diese leichter schlucken kann.
Die meisten Salze substituierter Phenylalkansäuren mit entzündungshemmender Wirkung lassen sich jedoch nur schwierig in eine pharmazeutisch geeignete flüssige Dosierungsform formulieren, da sie in geringer Menge wasserlöslich sind, wodurch sich der Geschmack nur schwer maskieren lässt.
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Wirkung darstellen, die praktisch in Wasser unlöslich und geschmacklos sind, mit üblichen pharmazeutischen Suspensionsadjuvantien nicht reagieren, bei pH-Werte zwischen etwa 6, 0 und 9, 0 chemisch stabil sind und zur Formulierung aussergewöhnlich eleganter pharmazeutischer Suspensionen geeignet sind.
Diese neuen Aluminiumhydroxyde der Formel (1) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in Wasser 1 oder 2 Äquivalente des Natriumsalzes der 2- (3-Phenoxyphenyl) -propionsäure der Formel
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mit einem Äquivalenten eines wasserlöslichen Aluminiumsalzes in Gegenwart von 1 oder 2 Äquivalent an Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat umsetzt, wobei die Summe der Äquivalente der Salze der Formel (tl) und der Äquivalente des wasserlöslichen Natriumsalzes 3 beträgt.
Die 2- (3-phenoxyphenyl) -propionsäure stellt ein hervorragendes entzündungshemmendes Mittel dar. In der USA-Patentschrift Nr. 3, 600, 437 wird die günstige entzündungshemmende Wirkung einer Klasse von Alkansäuren beschrieben. Es sind darin auch Verfahren zur Herstellung typischer Vertreter dieser Verbindungsklasse beispielsweise angeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichenAluminiumhydroxyde der Formel (I) sind ähnlich entzündungshemmend wirksam wie die Alkansäuren der USA-Patentschrift Nr. 3, 600, 437, sie haben jedoch den überraschenden zusätzlichen Vorteil, dass sie geschmacklos sind.
Diese nützliche Eigenschaft der Geschmacklosigkeit in Verbindung mit dem praktisch totalen Fehlen
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einer Wasserlöslichkeit der neuen Aluminiumhydroxyde der Formel (1) ergibt Verbindungen, die sich in
Suspensionen hervorragender pharmazeutischer Eleganz einarbeiten lassen. In der sauren Umgebung des
Magens von Säugetieren, unter Einschluss des Menschen, wird die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure frei- gesetzt. Sie wird als solche vom Gastrointestinaltrakt assimiliert und so biologisch als entzündungshemmeni des Mittel verfügbar.
Erfindungsgemäss setzt man das Natriumsalz von 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure mit einem wasser- löslichen Aluminiumsalz, beispielsweise Aluminiumnitrat oder Aluminiumchlorid, um. Um entsprechende
Natriumionen zu liefern und die Suspension auf einen pH-Wert zwischen 5, 0 und 9, 0 abzupuffern, setzt man
Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat zu. Die Umsetzung wird in Wasser unter starkem Rühren vorgenommen.
Es können auch zwei Lösungen, wovon eine das Aluminiumsalz und die andere das Salz von 2- (3-Phen- oxyphenyl)-propionsäure plus einem Überschuss an Natriumhydroxyd zum Neutralisieren der restlichen An- ionen der Umsetzung enthält, unter gutem Rühren bei äquivalenten Geschwindigkeiten in einem auf etwa 500C gehaltenen wässerigen Medium zusammengebracht werden. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf 6, 0 bis 8, 0 gehalten.
Das Reaktionsmedium muss zur Beschleunigung der Reaktion nicht erhitzt werden. Ein leichtes Erwär- men erleichtert lediglich ein Filtrieren des Produktes.
Nach jeder der oben genannten Verfahrensvarianten lässt sich entweder das mono- oder das dibasische
Aluminiumsalz von 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure herstellen. Welches Salz jeweils gebildet wird, hängt von dem Verhältnis der Molekularäquivalente der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure und dem Aluminium- salz ab. Ist dieses 2 : 1, dann entsteht das monobasische Aluminiumsalz. Beträgt es l : l, dann bildet sich das dibasische Aluminiumsalz. In beiden Fällen müssen 3 Äquivalente Natrium vorhanden sein, u. zw. ent- weder in Form eines wasserlöslichen Natriumsalzes oder als Natriumpropionsäuresalz.
Beim folgenden Beispiel 1 sind zwei Natriumionen-Äquivalente (0, 2 m) als wasserlösliches Aluminium- salz und ein Äquivalent Natrium als 2- (3-Phenoxyphenyl)-propionsäuresalz pro Äquivalent Aluminium vor- handen. Nachdem nur ein Äquivalent 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure vorliegt, entsteht das dibasische
Aluminiumsalz.
Beim Beispiel 2 liegen drei Äquivalente Natrium je Äquivalent Aluminium vor. In diesem Beispiel sind jedoch zwei Äquivalente 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure je Aluminium vorhanden, so dass das monobasi- sche Aluminiumsalz entsteht.
Beispiel l : 2- (3- Phenoxyphenyl) -propionoxyaluminiumdihydroxyd
100 ml deionisiertes Wasser in einem geeigneten Reaktionsgefäss werden mit 24, 16 g (0, 1 Mol) 2- (3- -Phenoxyphenyl)-propionsäure versetzt. Die Säure wird durch Zugabe von 20 ml 5 n Natriumhydroxyd unter
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Wasser gelöst. Der pH-Wert beträgt l, 6.
In einem dritten Reaktionsgefäss, nämlich einem mit einem Rührer versehenen Dreihalskolben, werden 16, 8 g (0, 2 Mol) Natriumbicarbonat in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst.
Die Umsetzung zur Herstellung des 2- (3-Phenoxyphenyl)-propionoxyaluminiumdihydroxyds wird in dem dritten Reaktionsgefäss vorgenommen, indem man langsam kontinuierlich äquivolumetrische Mengen einer jedenLösung desNatrium-2-(3-phenoxyphenyl)-propionats und des Aluminiumnitrats unter ständigem Rühren zu der Natriumbicarbonatlösung zusetzt. Bis zum völligen Zusatz der zwei Lösungen zu dem Reaktionsgefäss sind etwa 30 min erforderlich, da die Zugabegeschwindigkeit so gesteuert wird, dass es nur zu einem minimalen Schäumen kommt. Dann wird weitere 30 min gerührt, worauf man den erhaltenen Niederschlag filtriert und wäscht. Der Filterkuchen wird 48 h bei 500C getrocknet.
Hiebei erhält man 28, 4 g Reaktions-
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<tb> 2% <SEP> 2-ber.: <SEP> C <SEP> 59,60% <SEP> H <SEP> 5,00% <SEP> Al <SEP> 8,92%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 44% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 04% <SEP> Al <SEP> 9, <SEP> 41%. <SEP>
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2 : Di- [2- (3-phenoxyphenyl)-propionoxy]-aluminiumhydroxydoxyphenyl)-propionat gebildet hat.
In einem getrennten Reaktionsgefäss werden 4, 98 g AlCls'6H20 in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst.
Die Aluminiumchloridlösung wird auf 100 ml Gesamtvolumen verdünnt und in einen Tropftrichter gegeben.
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Die Umsetzung zur Herstellung des Di-[2- (3-phenoxyphenyl) -propionoxy]-aluminiumhydroxyds wird durchgeführt, indem man unter Rühren kontinuierlich langsam die Aluminiumchloridlösung zu der Propionat- lösung zugbit. Die Zugabegeschwindigkeit ist so eingestellt, dass es nur zu minimalem Schäumen kommt, was etwa 15 min dauert. Nach beendetem Zusatz der Aluminiumchloridlösung erwärmt man das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf 70 C, worauf man es allmählich auf 50 C abkühlt. Der dabei entstandene
Niederschlag wird mit einer Sinterglasnutsche abfiltriert und den Filterkuchen wäscht man mit Methanol.
Das entstandene Reaktionsprodukt wird bei 50 C über Nacht getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene
Reaktionsprodukt wiegt 10, 7 g (98, 52% Ausbeute).
Eine Analyse ergibt 89, 7% 2- (3-Phenoxyphenyl) -propion- säure und 11, 74% Aluminiumoxyd.