HU177081B - Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin - Google Patents

Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin Download PDF

Info

Publication number
HU177081B
HU177081B HU78CI1871A HUCI001871A HU177081B HU 177081 B HU177081 B HU 177081B HU 78CI1871 A HU78CI1871 A HU 78CI1871A HU CI001871 A HUCI001871 A HU CI001871A HU 177081 B HU177081 B HU 177081B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
allicin
cyclodextrin
complex
solution
inclusion complex
Prior art date
Application number
HU78CI1871A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Szejtli
Lajos Szinte
Gabor Kulcsar
Gyoergy Koermoeczy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU78CI1871A priority Critical patent/HU177081B/hu
Priority to DE19792948869 priority patent/DE2948869A1/de
Priority to YU02990/79A priority patent/YU299079A/xx
Priority to FR7930212A priority patent/FR2444060A1/fr
Priority to DK526779A priority patent/DK526779A/da
Priority to GB7942695A priority patent/GB2061987B/en
Priority to SU792854753A priority patent/SU938732A3/ru
Priority to CH1097979A priority patent/CH642347A5/de
Priority to NO794044A priority patent/NO794044L/no
Priority to JP16140379A priority patent/JPS55115866A/ja
Priority to AT0782979A priority patent/AT363492B/de
Publication of HU177081B publication Critical patent/HU177081B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A fokhagyma (Allium sativum L.) már évszázadok óta használt és termesztett kultúrnövény. Elsősorban fűszerezésre használják., de a népi gyógyászatban is ismert. (Bélférgek ellen, arteriosclerosisban, essentialis hypertoniában, gyomor- és ; bélfertőzések esetén).
A fokhagyma olaja különféle kéntartalmú komponensekből áll. A diallil-diszulfid főkomponens mellett diallil-triszulfid, diallil-tetraszulfid, dipropil- 11 -diszulfid, propil-allil-diszulfid, dimetil-diszulfid és az alliin. Az alliin kémiailag (+)-S-allil-L-ciszteinszulfoxid [Helv. Chim. Acta, 31, 189 (1948)]:
H2C= CH CH2 S-CH2 -CH COOH 1‘
II I o nh2
Az alliin enzímatikus hatásra (alliináz) allicinné alakul, amely a diallil-diszulfid S-oxidja, azaz allil- 2C tioszulfinsav-allilészter [J. A. Chem Soc., 66, 1950 (1944)]:
H2C=CH CH2 -S S -CH2 Cll- Cfí2
II 25 o
A vegyület s/Jntclen, nagyon kellemetlen szagú, instabílis iblyadck.'ainelybűi vízben 2,5% oldható.
Szintézisére több módszert dolgoztak ki, kémiai 30 jellemzésekor kihangsúlyozza bomlékony, oxidábilis természetét.
Az allicin igen erős antibakteriális hatásúnak bizonyult.
Streptococcus és Staphylococcus törzsek esetében 1 : 85000 illetve 1 :125 000 hígításban is bakteriosztatikus hatást mutatott. A fungicid hatást az jellemzi, hogy Candida, Cryptococcus, Triptophyton, Epidermophyton és Microsporum törzsek esetében gátolja mind a spórák csírázását, mind a hifák növekedését [Antimicrob. Ag. Chemoter., 11, 743 (1977)]. Általában megfigyelhető, hogy az allicin hatékonysága folyadék táptalajban kisebb, azaz nagyobb koncentrációban kell alkalmazni az allicint, feltehetően azért, mert folyadék halmazállapotban az allicin gyorsabban bomlik, mint szilárd táptalajon. A bomlás különösen pH 5,6 felett gyors. Különösen figyelemreméltó, hogy a fungisztatikus hatás kifejtéséhez szükséges koncentráció négyszeresével már spóraölő hatás érhető el.
Az irodalom szerint ]J. A. Chem. Soc., 66, 1952 (1944)] az allicin vizes vagy nemvizes oldataiban vagy száraz preparátumokban szobahőmérsékleten tárolva két napon belül inaktív vegyületté bomlik. Azt a tényt, hogy az allicin a spórákra kifejtett hatását 10. napig is képes megőrizni megfelelő táptalajban, azzal magyarázzák, hogy a sejtfalon adszorbeálódott allicin stabilisabb, mint az oldatban szabad állapotban található allicin.
17708,'
A fentiek alapján felvetődik a gondolat, hogy az allicin mint aetibakteriális és antifungális anyag, esetleg alkalmazható lenne. Fizikai és kémiai sajátságai azonban ennek a lehetőségét kizáiják, mert rendkívül bomlékony és a szaga elviselhetetlen.
A ciklodextrin zárványkomplexek kutatásával foglalkozó munkáink során arra a felismerésre jutottunk, hogy az allicinnek előállítható a kristályos, stabilis ciklodextrin zárvány komplexe, és ez a kívánatos hatásainak megtartásával gyakorlati alkalmazásra kerülhet,
A ciklodextrinek 6, 7 vagy 8 glükopiranóz egységből álló zárt gyűrűk, melyek keményítőből a ciklodextrin-transzglükoziláz enzim hatására keletkeznek. A gyűrűk térszerkezete olyan, hogy valamennyi primer hidroxilcsoport a gyűrű egyik peremén, valamennyi szekunder hidroxilcsoport a gyűrű másik peremén helyezkedik el, a gyűrű üreg „bélését” glükozidos oxigénatomok és hidrogénatomok alkotják, tehát lényegileg apoláros jellegű ez az üreg. A ciklodextrint vízben oldva, az ugyancsak vízbe adagolt, a ciklodextrin gyűrű üregének belső átmérőjénél nem nagyobb átmérőjű szerves molekulák, feltéve, hogy nem hordoznak nagy hidrátfelhőt fixáló ionizált csoportokat, az apoláros üregbe könnyen belépnek. Az apoláros üregben a vizes oldatban előforduló vízmolekulák nagyobb energiatartalommal rendelkeznek, mint a víz egész tömegét alkotó vízmolekulák, mert apoláros felület veszi körül őket. így a zárványkomplexképzés lényegileg egy, a rendszer szabadenergiáját csökkentő, nem kovalens kötött vízmolekulák kicserélésén alapuló molekuláris kapszulázást eredményező folyamat.
A találmány szerint az allicin ciklodextrin zárványkomplexeit úgy állítjuk elő, hogy ciklodextrin vizes oldatát levegő kizárása mellett allicin vízzel elegyedő oldószeres oldatával hozzuk érintkezésbe.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az oldatokat melegen elegyítjük. Előnyös, ha az oldatok az elegyítéskor 40—70 °C hőmérsékletűek. A keletkezett zárványkomplex oldékonysága kisebb az anyalúgban az egyes komponensek oldékonyságánál, ezért az az anyalúgból egyes esetekben kiválik. A kiválást elősegíthetjük, és ezzel az eljárás kitermelését növelhetjük, ha az anyalúgot lehűtjük, előnyösen 0-5 °C hőmérsékletűre. A kinyerés megoldható az anyalúg liofilezésével is.
A találmány szerinti eljárásnál ciklodextrinként mind az α-, mind a β-ciklodextrin tekintetbe jöhet, bár oldékonysági szempontból a β-ciklodextrin előnyösebb.
Az allicin oldására vízzel elegyedő oldószereket alkalmazunk. Ilyen oldószerekként előnyösen a rövidszénláncú alkanolok és ketonok jöhetnek tekintetbe, de az eljárás egyéb vízzel elegyedő oldószerrel is végrehajtható. Legelőnyösebb, ha oldószerként etanolt alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás további részleteit, és a kapott zárványkomplexek hatástani adatait a találmány korlátozásának szándéka nélkül a példák szemléltetik.
1. példa g β-ciklodextrint (nedvességtartalma 11,4%) oldunk 180 ml 50 °C hőmérsékletű vízben állandó keverés és nitrogéngáz átbuborékoltatás közben. Hozzáadunk 5 ml 96%-os etanolban oldott 1,45 g allicint. Az adagolást lassan, cseppenként kell végezni. A teljes allicinmennyiség beadagolás után a rendszert 4 óra alatt egyenletes ütemben hűtjük szobahőmérsékletre, majd 16 órán át 0°C körüli hőmérsékleten tároljuk. Ezután szüljük és levegőn szárítva 11,02 g fehér, enyhén fokhagyma illatú mikrokristályos anyagot kapunk, melynek hatóanyagtartalma gázkromatográfiás analízis szerint 10,12%. A kitermelés β-ciklodextrinre 99,1%, az allicinre pedig 76,5%. Az allicin előállítása szintetikusan történt a J. Am. Chem. Soc. 66, 1950 (1944) szerint.
A termék fizikai jellemzői: szefncsemérete 8—11 mikron, oldhatósága vízben 25 °C-on 0,82/ /100 ml, etanolban 0,080 g/100 ml, kloroformban nyúlós, ragadós anyaggá alakul az egész, dimetilformamid és dimetilszulfoxid korlátlanul oldja, analitikai célokra ez utóbbi két oldószer ajánlható. Vizes oldatban rázogatva igen intenzív szúrós-szagú fokhagyma illatot áraszt.
Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat céljára a legmegfelelőbbnek a Kieselgel G réteg (Merek) alkalmazható. A futtató szerek: Kloroform Rf=0,33 (allicin) Rf = 0,89 (diallildiszulfid).
A megoszlásos kromatográfíához célszerű a széntetraklorid + metanol + víz = 5 + 5 + 1 arányú elegye.
Rf - 0,21 (allicin)
Rf = 0,87 (diallildiszulfid)
A kromatogramok előhívása jódgőzben történt, vagy 2%-os Fe Cl3 és 1%-os K3[Fe (CN)6] reagens 1 :1 arányú elegyével. *
A termék hatóanyagtartalmának meghatározása célszerűen gázkromatográfiával történik. Az alkalmazott paraméterek: oszlop = 10% UCW 982 (4 Ft)
Oldószer: dietiléter, programozott hőmérsékletemelés 10°C/perc kezdeti hőmérséklet 80 °C, injektor hőmérséklet 250 °C, detektor hőmérséklet 300 °C lángionizációval. Vivőgáz nitrogén, sebessége 21 ml/perc.
RT értékek = 3,13 (diallildiszulfid)
5,83 (allicin)
8,51 ,
8,69 ’ ismeretlen nagyobb molekulasúlyú anyagok) (valószínűleg tri- és poliszulfidok)
A komplexbe zárt allicin RT értéke 5,80 a megadott körülmények között.
A képződött termék zárványkomplex voltát igazolják a röntgendiffrakciós porfelvételek.
Az alábbi táblázat szemlélteti az azonos . körülmények között kristályosított β-ciklodextrin, illetve az allicin β-ciklodextrin zárványkomplexének a röntgendiffrakciós porfelvételein észlelhető jellemző reflexiós csúcsokat.
β-cíkiodextrinre jellemző reflexiós csúcsok 20 0 az allicin-0-ciklodextrin zárványkomplexre jellemző reflexiós csúcsok 20°
4,7° 5,75°
9,0° 6,55°
10,6° 6,80°
12,3° 11,55°
15,3° 11,80°
16,0° 16,75°
19,6° 17,00°
17,30°
17,90°
20,60°
Az allicin folyadék, ezért röntgendiffrakciós jellemzőkkel nem rendelkezik.
Az allicin és a 0-cikIodextrin között létrejövő komplex kötéstípust a termikus analízis eredményei is bizonyítják. A β-ciklodextrin DSC-görbéjén (Differential scanning calorimetry) 63 °C-nál és 300°C-nál figyelhető meg egy éles csúcs, az első a β-ciklodextrin nedvességtartalmának elvesztése a második a β-ciklodextrin termikus bomlására jellemző. Hasonló módon a DTG (Differenciál Termogravimetrikus) görbe is 70 illetve 290 °C-nál mutat két csúcsot. Ezek magyarázata ugyanaz, mint az előzőé.
Az allicin DSC és DTG-görbéje egyaránt 125°C-nál mutat egy éles csúcsot, mindkét görbén ez az allicin elpárolgását jelenti.
Az allicin-0-ciklodextrin zárványkomplex DSC-görbéjén 33, 205 és 315°C-on figyelhető meg egy-egy csúcs, hasonlóképpen a DTG-görbén 45, 225 és 305 °C-nál. Az első csúcs ez esetben is az adszorbeált nedvesség elveszítését jelzi, a 300 °C körüli csúcsok a ciklodextrin termikus bomlását, a 205-225 °C közötti csúcs azonban a komplex disszociációját jelzi. Az allicint β-ciklodextrinnel egyszerűen összekeverve és hasonló vizsgálatoknak alávetve ugyancsak a 60 és a 300 °C körüli hőmérsékleteknél jelentkezik éles csúcs, ami a nedvességtartalom elvesztését, illetve a bomlást jelenti, de emellett 225 °C-on egy kis, de szignifikáns csúcs is megfigyelhető, ami azt jelenti, hogy hevítés közben az allicinből és a 0-ciklodextrinből, bár kis mennyiségben, de zárványkomplex képződött, amely a komplex jellemző bomlási hőmérsékletén, 225 °C-on veszíti el allicintartalmát.
A zárványkomplexek termostabilitásának jellemzésére jól bevált módszer az ún. TAS-technika.
Ennek lényege az, hogy a vizsgálandó anyagot egy kis csőbe záijuk, melynek csak egyetlen kapilláris nyílása van. A csövet a bezárt anyagai együtt egy programozott sebességgel felfűtött kemencében hevítjük, a kapilláris végződés nyílásának közvetlen közelébe (fél mm távolságra) egy rétegkromatográfiás lemezt helyezünk el. Amelyet 20 °C-ként 6 mm-el továbbítunk. Lényeges, hogy vagy a vizsgált anyag sajátmaga tartalmazzon vízgőz formájában szabaddá váló vizet, vagy az anyagot keverni kell valamely a hevítés hatására vízgőzt leadó anyaggal (pl. keményítő szilikagél stb.). A hevítés hatására szabaddá váló anyagot a kiáramló vízgőz magával ragadja és az a hideg kromatográfiás lemezen kondenzál, így 100 °C-300°C4g 20°C-ként frakciókat veszünk fel, a teljes felvétel után a kromatogramot a szokásos módon a célnak megfelelő oldószereleggyel futtatjuk, majd megfelelő reagensekkel előhívjuk.
A tiszta allicin esetében már 100 és 120°C közötti hőmérsékleten az anyag teljes egészében illékonnyá válik és a lemezre „köpődik”. A kettőskötések nagyrésze ilyen körülmények között elbomlik, így az anyag jelentős része nem reagál a specifikus reagensekkel. Az előhívásra a szérium-IV-szulfátos kénsavas roncsolás bizonyult alkalmasnak, illetőleg az UV-fényben történő vizsgálat. 100 °C felett az anyag 5—6 komponensre bomlik, melyek közt éles határt nem lehet megvonni. A lényeg az, hogy 120 °C felett gyakorlatilag már nincs allicin a hevített rendszerben.
Ha az allicint ciklodextrinnel egyszerűen elkeverjük és ezt°a keveréket vizsgáljuk a fenti módon, akkor 120°C-on az allicinnek, illetve bomlástermékeinek a túlnyomó többsége eltávozik a hevített rendszerből, 140 °C-on már csak 3-4 (nyomokban jelenlevő) illékony komponens figyelhető meg afölött — a ciklodextrin bomlásának a megkezdéséig - nem mutatható ki anyagkilépés a kapilláris nyílásán. Amennyiben az allicin-ciklodextrin zárványkomplexet hevítjük, a fentiekben leírt módon, akkor 100 °C-on csak kismennyiségben — nyomokban — mutatható ki a lemezen allicin, (jódgőzzel pozitív reakció) 140 °C körül indul meg az allicin távozása, de bomlástermékek csak 140 °C felett jelennek meg. 160°C-tól kezdődően 3-5 komponens figyelhető meg és ezek közül már egyik sem ad specifikus reagensekkel pozitív reakciót, tehát az allicin a komplexből kilépve azonnal elbomlik ilyen körülmények között. A vizsgálatok bizonyítják azt, hogy a komplex hővel szemben lényegesen stabilisabb mint szabad állapotában az allicin.
2. példa
A bemért anyagok mennyisége, az oldószerek mennyisége és minősége az előbb leírtakkal azonos. De a reakcióelegyből a kristályos zárványkomplexet fagyasztva szárítással nyeljük ki. A liafilezett termék igen finom szemcsés anyag, melynek alig érezhefő fokhagyma illata van. mivel ilyen módon a komplex felületén csak kevés adszorbeált allicin marad.
Irodalmi adatok szerint patkányokon per os l,6g/kg/nap β-ciklodextrin hat hónapon át alkalmazva semmiféle toxikus elváltozást nem eredményezett [OYO YAKURI 10/449. (1975)].
Az allicin per os LDS0 értéke patkányon
0,6g/kg [Helv. Chim. Acta 31/189. (1948)].
Az allicin antibakteriális aktivitása
í +
4+ + + + + + + t
+
4i t + + t t
4· í
♦
44· t
♦ t
4·
4· í +
4· ♦ t
4i t
v. rí kontroll
Az allicin antibakteriális aktivitása
♦ ♦
♦
Az allicin/3-ciklodextrin zárványkomplex antibakteriális aktivitása (allicin hatóanyag-tartalomra vonatkoztatva)
Kontroll
Az allicin-d-ciklodextrin zárványkomplex antibakteriális aktivitása (allicin hatóanyag-tartalomra vonatkoztatva)
Kontroll
X
Γ-
Az allicin antifungális aktivitásának vizsgálata
X g§
Γ4
o + + + 4- 4- 4- + + +
+ +
o o +1 + 4· t t + 4 + 4-
o o © a +1 4- + +
o + 4· í 4- 4· t + + + 4+ + 4- t
C5 o © © 4- 4·
© o © © o c ♦
© o © i 4- í t 4- + 4· 4·
o Q> o o © 4· 4+· : 4“
o o o o © © t
© © o o r t + ΐ +
© o © a o + t 4- t
© o © o o o ©
t $ í + 4- 4· + + +
+ + + + +· 4- 4·
i + t 4· í + 4 1 4- í 4t
í + í 4í i + + 4· 4- t +
+ 4· t í í t 4- í +
4+
4· i
tt +<·
4-+
44++
1* í+ ti lt íΐ +4·
4·+ +♦ íl ii
4+ íí
ÍI í+ íí ií ií
O V-j O «Λ tN *-*
Az allicin 0-ciklodextrin zárványkomplexének antifungális aktivitása
Az allicin antifungális aktivitásának vizsgálata
Kontroll
o © o © o o o © ©
© © o o o o © © + +
o © o o o o © o +
o o o o © o o o o
o o o o o o o o . ©
o o o o o o © o o
© o o o o © o © o
Az allicin (3-ciklodextrin zárványkomplexének antifungális aktivitása
rí r-
= o e
ŐS =L
o o o o o o o +1
o o o o o o o o
o o o o o o o o
ooooooooo
OOOOOOOOO + oooooooooo ο ο ο ο ο ο o oooooooooo ooooooooo ooooooooo ooooooooo
o o o o o o o o
o
Cl
V vn * o
o 2 © o rí u.
25 r- cj ·— *—··
—« O
Az allicin antifungális aktivitásának vizsgálata
JC
S ’o
*5
+ + + + + + í í : t t :
o o o o o o
o o o in o <Λ o
o © n
n
ΙΛ in rí
Kontroll
r ϊ r-
Γ4
Az allicin antifungális aktivitásának vizsgálata .3 ’o 'S
rí
Cl
r I Γ-
+ + t
+ t
4· t
Mikrobiológiai hatásvizsgálatok

Claims (8)

  1. Mikrobiológiai hatásvizsgálatok
    Mind az allicin, mind az allicin β-ciklodextrin zárványkomplexe etanol, metanol és Tween-80 elegyében lett oldva, a β-ciklodextrin komplexszel végzett kísérleteket megismételtük úgy, hogy a komplexet dinietilszulfoxidban oldottuk, majd ezt követően hígítottuk metanollal, az eredmények ugyanazok voltak, mint az előző oldószerrel végzett vizsgálatok esetében. Mint a táblázatokból látható, a zárványkomplex némileg nagyobb koncentrációnál biztosítja az antibakteriális hatást, ez azonban annak tudható be, hogy a hatóanyag egy része az oldott állapotban is komplexként van jelen. A kémiai stabilitási vizsgálatok igazolták azt, hogy éppen ezért a hatóanyag huzamosabb időn keresztül megmarad, tehát tovább képes kifejteni hatását.
    ' Az egyes baktériumtörzsek nevénél megadott rövidítések magyarázata a következő:
    CCM: Czechoslovak Collection of Microorganisms DSM: Deutsche Sammlung für Mikroorganismén ATCC: American Type Culture Collection A kiértékelés jelzései;
    0 - nincs növekedés (teljes gátlás) ± = igen gyenge növekedés + = gyenge növekedés ++ = közepes növekedés +++ = erős növekedés (gátlás egyáltalán nincs)
    Az antifungális hatásnál megfigyelhető az, hogy a zárványkomplex egyes gombáknál (a vizsgált 17-ből 7-nél) valamivel nagyobb hatóanyag-koncentráció esetében éri el ugyanazt a hatást mint a tiszta allicin, de a 17 vizsgált gombából 10 esetében a komplex a hatékonyabb, sőt két gombánál (Saccharomyces cerevisiae és Candida albicans) az allicin teljesen hatástalan még 200pg/ml-es koncentrációnál is, míg a komplex 25 pg/ml-nél is teljes gátlást okoz. Ugyanakkor a kémiai stabilitási vizsgálatok igazolják azt, hogy az anyag adott körülmények között hosszabb időn át stabilis komplex formájában, tehát hosszabb időn át képes kifejteni jó hatását is.
    Különösen a Dermatophytonokra kifejtett jó hatás, valamint egyes belső mycosisokat okozó gombákra kifejtett hatás alapján alkalmasak a találmány szerinti zárványkomplexek antimikrobás hatású gyógyászati készítmények előállítására.
    Az egyes törzseknél alkalmazott rövidítések magyarázata:
    CBS Centralbureau voor Schimmelcultures,
    5 Baar, Netherland
    CCM Czechoslovak Collection of
    Microorganisms
    OKI Országos Közegészségügyi Intézet,
    Budapest
    Szabadalmi igénypon tűk:
    1. Eljárás az allicin ciklodextrin zárványkomp15 lexeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy ciklodextrin vizes oldatát levegő kizárása mellett allicin vízzel elegyedő oldószeres oldatával hozzuk érintkezésbe.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 20 módja, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin-oldat és az allicin-oldat elegyítését 40-70°C hőmérsékleten végezzük.
  3. 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy
    25 a reakcióelegyet az elegyítés után előnyösen 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük le.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az allicin oldására vízzel elegyedő oldószerként
    30 rövidszénláncú alkanolokat, vagy ketonokat alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú alkanolként etanolt alkalmazunk.
    35
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az allicin a-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy α-ciklodextrin vizes oldatát hozzuk érintkezésbe az allicin-oldattal.
    40
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az allicin β-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy β-ciklodextrin vizes oldatát hozzuk érintkezésbe az allicin-oldattal.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése antimikrobás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az allicin ciklodextrin zárványkomplexét a gyógyászati készítmények szokásos töltő-, adalék- és/vagy segédanyagaival összekeverve gyógyászati készítménnyé így tablettává, kapszulává, drazsévá, szuszpenzióvá, emulzióvá, oldattá, hintőporrá és/vagy spray-készítménnyé készítjük ki.
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    824391 - Zrínyi Nyomda, Budapest
HU78CI1871A 1978-12-12 1978-12-12 Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin HU177081B (en)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1871A HU177081B (en) 1978-12-12 1978-12-12 Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin
DE19792948869 DE2948869A1 (de) 1978-12-12 1979-12-05 Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des allycins sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe und diese enthaltende arzneimittelpraeparate
YU02990/79A YU299079A (en) 1978-12-12 1979-12-10 Process for obtaining an inclusion complec of allicin with cyclodextrines
FR7930212A FR2444060A1 (fr) 1978-12-12 1979-12-10 Complexes d'inclusion d'allycine avec les cyclodextrines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK526779A DK526779A (da) 1978-12-12 1979-12-11 Inklusionskompleks af allycin med et cyclodextrin dets fremstilling og anvendelse
GB7942695A GB2061987B (en) 1978-12-12 1979-12-11 Cyclodextrin complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SU792854753A SU938732A3 (ru) 1978-12-12 1979-12-11 Способ получени комплекса аллицин-циклодекстрин
CH1097979A CH642347A5 (de) 1978-12-12 1979-12-11 Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des allycins sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe und diese enthaltende arzneimittelpraeparate.
NO794044A NO794044L (no) 1978-12-12 1979-12-11 Fremgangsmaate ved fremstilling av inklusjonskomplekser av allycin med cyclodextriner
JP16140379A JPS55115866A (en) 1978-12-12 1979-12-12 Allicinncyclodextrin contained complex and medicine
AT0782979A AT363492B (de) 1978-12-12 1979-12-12 Verfahren zur herstellung von cyclodextrin-einschlusskomplexen des allicins

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1871A HU177081B (en) 1978-12-12 1978-12-12 Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177081B true HU177081B (en) 1981-07-28

Family

ID=10994715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78CI1871A HU177081B (en) 1978-12-12 1978-12-12 Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS55115866A (hu)
AT (1) AT363492B (hu)
CH (1) CH642347A5 (hu)
DE (1) DE2948869A1 (hu)
DK (1) DK526779A (hu)
FR (1) FR2444060A1 (hu)
GB (1) GB2061987B (hu)
HU (1) HU177081B (hu)
NO (1) NO794044L (hu)
SU (1) SU938732A3 (hu)
YU (1) YU299079A (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184066B (en) 1979-12-28 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Plant growth regulating substance and process for preparing such compound
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
FR2550193A1 (fr) * 1983-08-05 1985-02-08 Sal Fine Chemicals Internation Complexes d'inclusion de trisulfure de methyle et d'allyle avec des cyclodextrines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU196230B (en) * 1983-12-29 1988-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing water-soluble forms of polyene antibiotics and pharmaceutics comprising such active ingredient and plant protective with antifungal effect
US4678598A (en) * 1985-08-06 1987-07-07 Kao Corporation Liquid shampoo composition
DE3638290A1 (de) * 1986-11-07 1988-05-19 Herbe Wirkstoffe Gmbh Arzneimittelzubereitung
US4774329A (en) * 1987-08-04 1988-09-27 American Maize-Products Company Controlled release agent for cetylpyridinium chloride
ES2073507T3 (es) * 1989-04-12 1995-08-16 Procter & Gamble Composiciones de productos solidos de consumo que contienen complejos con ciclodextrina en forma de pequeñas particulas.
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
CA2013485C (en) * 1990-03-06 1997-04-22 John Michael Gardlik Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes
DE4024155C2 (de) * 1990-07-30 1995-12-07 Marcela Dipl Ing Holzhey Verwendung eines "Allicin-Urotropin" Produktes für den Bereich der inneren Behandlung (oral, Injektionen und Dauertropfinfusionen) von Menschen und Tieren bei Pilzerkrankungen
DE4338508A1 (de) * 1993-11-11 1995-05-18 Asta Medica Ag Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten
DE19500863A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von Ajoen
GB0120887D0 (en) * 2001-08-29 2001-10-17 Sahajanand Biotech Private Ltd Local drug delivery system in coronary stents
GB0122793D0 (en) * 2001-09-21 2001-11-14 Stone Island Holdings Ltd Allicin
US20070160725A1 (en) * 2004-03-03 2007-07-12 Mousala, S., L. Use of extracts and compounds of allium-genus plants as preservatives in the food and agri-food industries
GB0422582D0 (en) * 2004-10-11 2004-11-10 Nasaleze Patents Ltd Pharmaceutical compositions
CN107802842B (zh) * 2016-09-07 2022-04-12 汤臣倍健股份有限公司 大蒜素矫味制剂及其制备方法
CN107789345B (zh) * 2016-09-07 2022-06-28 汤臣倍健股份有限公司 矫味大蒜素-环糊精复合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3061444A (en) * 1960-10-07 1962-10-30 Gen Foods Corp Inclusion compounds incorporating edible juice constituents
HU174699B (hu) * 1977-07-01 1980-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija natural'nykh i sinteticheskikh ciklodektrinnykh okkluzionnykh kompleksov prjaznostej, aromatov i vkusnykh vehhestv

Also Published As

Publication number Publication date
SU938732A3 (ru) 1982-06-23
GB2061987B (en) 1983-05-18
ATA782979A (de) 1981-01-15
AT363492B (de) 1981-08-10
NO794044L (no) 1980-06-13
CH642347A5 (de) 1984-04-13
DK526779A (da) 1980-06-13
JPS642105B2 (hu) 1989-01-13
YU299079A (en) 1983-06-30
FR2444060B1 (hu) 1984-06-29
DE2948869A1 (de) 1980-07-03
DE2948869C2 (hu) 1992-07-09
FR2444060A1 (fr) 1980-07-11
GB2061987A (en) 1981-05-20
JPS55115866A (en) 1980-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU177081B (en) Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin
US4565807A (en) Medicinal composition containing pirprofen and cyclodextrin and a method of use
DE69222950T2 (de) Darmlösliche oral verabreichbare arzneimittel welche säurelabile verbindungen enthalten
JPS62103077A (ja) シクロデキストリンにより形成された７−イソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体、その製造方法および活性成分として該化合物を含有する医薬組成物
BRPI0612032A2 (pt) complexos de inclusão de ciclodextrina e métodos de preparação dos mesmos
BRPI0611925A2 (pt) complexos de inclusão de ciclodextrina e métodos de preparação dos mesmos
AU5941500A (en) Cyclodextrin flavor delivery systems
JP2820653B2 (ja) アジョエンの製造方法
US4073931A (en) Nitroglycerine inclusion compounds with cyclodextrin and composition containing same
KR100815170B1 (ko) 소취제, 및 그를 함유하는 식품조성물, 구강용 조성물 및 토일레트리 제품
US3973049A (en) Method of mixing flavors and fixed composition comprising derivatized synthetic polysaccharides
DE69106361T2 (de) Einschlusskomplex von nimesulide mit cyclodextrinen.
CZ112978A3 (en) Process for preparing d,1,5-methyltetrahydrofolic acid or salts thereof being acceptable from pharmaceutical point of view
JP4902989B2 (ja) アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体の製造方法及び製造された生成物
Uekama et al. Stabilization of isosorbide 5-mononitrate in solid state by β-cyclodextrin complexation
WO2013157614A1 (ja) ケトール脂肪酸の包接化合物
JP6605681B1 (ja) ピーナッツ渋皮抽出物を得る方法
Buyske et al. The stability of Coenzyme A1
HU211431B (en) Process for preparation of humic acid-metal complexes
JP3988890B1 (ja) 包接体及びこれを含む食品用静菌剤
KR860001021B1 (ko) 신포접화합물의 제조방법
JPS6089442A (ja) ユビデカレノン包接化合物
DE60018400T2 (de) Zusammensetzungen von duftstoffvorstufen und verfahren zum hervorbringen von duftstoffen
JP3239079B2 (ja) 切り花延命剤及び切り花延命法
JPS5538338A (en) Clathrate compound and its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628