DE69109426T2 - Extrakt aus Ginkgo biloba-Blättern, insbesondere für intravenöse Injektionen oder Infusionen, ein Verfahren zur Herstellung des Extraktes und Ampullenzubereitungen, die diesen Extrakt enthalten. - Google Patents
Extrakt aus Ginkgo biloba-Blättern, insbesondere für intravenöse Injektionen oder Infusionen, ein Verfahren zur Herstellung des Extraktes und Ampullenzubereitungen, die diesen Extrakt enthalten.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft einen Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba, der frei ist von Komponenten mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
- Der Extrakt der Erfindung ist insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln für intravenöse Verabreichung, wie intravenöse Injektion oder Infusion geeignet, da er die bei einer solchen Applikation störenden Komponenten mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften nicht enthält. Die Erfindung betrifft deshalb ferner den Extrakt der Erfindung enthaltende Ampullenpräparate, die auf eine intravenöse Verabreichung ausgerichtet sind.
- In der DE-B-21 17 429 wird ein Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffgemisches aus den Blättern von Ginkgo biloba sowie ein daraus hergestelltes Injektions- bzw. Infusionspräparat mit einer Wirkstoffkonzentration von beispielsweise 3,5 mg/ml beschrieben.
- Weitere Ausgestaltungen dieses Verfahrens, deren Ziel die Abtrennung von Inhaltsstoffen mit allergenem Potential aus den Extrakten ist, sind in den nicht vorveröffentlichten Patentanmeldungen P 39 40 092.1 und P 39 40 091.3 beschrieben.
- Bei Injektionslösungen mit einem höherem Gehalt an Wirkstoffgemisch, hergestellt nach dem Verfahren gemäß DE-B-21 17 429, nach den vorstehend bezeichneten Patentanmeldungen P 39 40 092.1 und P 39 40 091.3 oder nach einem anderen bekannten Verfahren sind bei der Prüfung auf serumpräzipitierende Eigenschaften ab einer Konzentration von 25 mg/ml im Testmedium Präzipitationslinien zu beobachten.
- Überdies besitzen die vorstehend erwähnten Extrakte von Ginkgo biloba bereits bei Konzentrationen unter 10 mg/ml hämagglutinierende Eigenschaften, die ihre Verwendung als Arzneimittel für die intravenöse Verabreichung behindern.
- Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba bereitzustellen, der den größten Teil der in den Blättern ursprünglich vorhandenen Flavonglykoside, Ginkgolide und des Bilobalids enthält und der im wesentlichen keine serumpräzipitierende und/oder hämagglutinierende Eigenschaften aufweist.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung vorstehender Extrakte aus den Blättern von Ginkgo biloba zu schaffen, welches erlaubt, Extrakte zur Verfügung zu stellen, die zwar die Wirkstoffe mit der pharmakologisch und klinisch erwünschten Wirkung enthalten, jedoch nicht die Komponenten mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften.
- Schließlich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelpräparate, insbesondere Ampullenpräparate, für die intravenöse Injektion oder Infusion bereitzustellen, die vorstehende Ginkgo biloba-Extrakte enthalten und bei deren Applikation keine Gefahr von Nebenwirkungen aufgrund von Inhaltsstoffen mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften besteht.
- Somit betrifft die Erfindung einen Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, der praktisch frei ist von Komponenten mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften.
- Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung vorstehender Ginkgo biloba-Extrakte gemäß einem der Ansprüche 6 bis 12, wobei die Blätter von Ginkgo biloba in an sich bekannter Weise zur Gewinnung eines die Inhaltsstoffe der Blätter enthaltenden Extraktes extrahiert werden, wobei im Verlaufe des Extraktionsverfahrens oder nach dessen Beendigung eine chromatographische Behandlung an einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchgeführt wird.
- Verfahren zur Gewinnung der Inhaltsstoffe aus den Blättern von Gingko biloba werden u.a. in DE-B-21 17 429, den deutschen Patentanmeldungen mit den Anmeldenummern P 39 40 091.3 oder P 39 40 092.1 beschrieben. Die Behandlung mit Polyamid (Nylon-6 )-Pulver gemäß Beispiel 3 von DE-B-21 17 429 im batch-Verfahren dient der Entfernung der unerwünschten polymeren Polyphenolverbindungen und ermöglicht nicht die erfindungsgemäße Herstellung von Extrakten aus den Blättern von Ginkgo biloba, die im wesentlichen frei von Inhaltsstoffen mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften sind.
- In der EP-A-86 315 wird ein Verfahren zur Verringerung des Gehalts an polymeren Polyphenolverbindungen mit Hilfe von Polyvinylpyrrolidon in ethanolisch-wäßriger Lösung im batch- Verfahren beschrieben. Auch mit diesem Verfahren gelingt nicht die erfindungsgemäß beschriebene Entfernung der Extraktkomponenten, die die serumpräzipitierende und/oder hämagglutinierende Wirkung ausüben.
- Die erfindungsgemäß durchgeführte chromatographische Behandlung kann an einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchgeführt werden; dabei ist vernetztes Polyvinylpyrrolidon bevorzugt. Von den erfindungsgemäß verwendeten Elutionsmitteln ist ein Gemisch aus Wasser und einem C&sub3;&submin;&sub4;-Keton bevorzugt.
- Insbesondere bevorzugt ist ein Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10:90 bis 60:40, insbesondere im Verhältnis von 20:80 bis 50:50.
- Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, insbesondere deren Formulierung als Ampullenpräparate. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Arzneimittelpräparate durch einen Gehalt an einem verfahrensmäßig hergestellten Ginkgo biloba-Extrakt in lyophilisierter Form gekennzeichnet.
- Für die im Nachstehenden beschriebenen Untersuchungen der serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften wurden Extrakte verwendet, die nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung P 39 40 091.3 hergestellt bzw. nach der Lehre der vorliegenden Erfindung modifiziert worden sind.
- Zur Prüfung der serumpräzipitierenden Eigenschaften wurde ein modifizierter, doppelter Geldiffusionstest nach Ouchterlony (Progress in Allergy, Vol. V (1958) 1) durchgeführt.
- Der Versuch wird in einem 1 %igen Agarosegel in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS; NaCl 120 mM, KCl 2,7 mM, NaPO&sub4; 10 mM, pH 7,4) mit 0,02 % NaN&sub3; auf einem Elektrophoresefilm durchgeführt. In einer kreisförmigen Anordnung werden in ein zentrales Loch 10 ul unverdünntes Humanserum und in sechs periphere Vertiefungen im Abstand von 8mm jeweils 10 ul einer Extraktlösung (PBS) in einer Konzentration von jeweils 25 bzw. 50 mg/ml eingefüllt.
- Die Testansätze werden für 24 h bei Raumtemperatur in einer feuchten Kammer inkubiert und anschließend in nativem Zustand und nach Anfärbung mit Coomassie Blau R 250 ausgewertet. Zu Vergleichszwecken werden in Paralellansätzen jeweils positive und negative Kontrollen untersucht. Das Fehlen jeglicher Präzipitationslinie bei der höchsten verwendeten Extraktkonzentration beweist die Abwesenheit von serumpräzipitierenden Begleitsubstanzen. Tabelle 1 Prüfung auf serumpräzipitierende Eigenschaften Konzentration (mg/ml) Extrakt-Nr. vor der/ nach der chromatographischen Behandlung ++ zwei Präzipitationslinien; + eine Präzipitationslinie; - keine Präzipitationslinie
- Zusätzlich zur Untersuchung der serumpräzipitierenden Eigenschaften wurden die erfindungsgemäßen Extrakte auf hämagglutinierende Eigenschaften untersucht. Lösungen von Wirkstoffgemischen aus dem Stand der Technik zeigen bei der Prüfung auf hämagglutinierende Eigenschaften nach der im folgenden beschriebenen Testmethode bereits bei einer Konzentration von unter 10 mg/ml im Testmedium eine Agglutination der verwendeten Human-Erythrozyten.
- Ziel der Untersuchung auf hämagglutinierende Eigenschaften ist es, die Anwesenheit von Begleitstoffen, die eine Verklumpung von Blutzellen bewirken, zu überprüfen. Der Test wird in V-Form Mikrotiterplatten durchgeführt. Pro Vertiefung werden 50 ul einer Suspension von 2% humanen Erythrozyten (ABO-Type A) in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS; NaCl 120 mM, KCl 2,7 mM, NaPO&sub4; 10 mM, pH 7,4) eingefüllt. Anschließend werden 50 ul von Lösungen enthaltend Gingko biloba Extrakt in um den Faktor 2 abnehmenden Konzentrationen im Bereich von 50 mg/ml bis 0,78 mg/ml in PBS zugefügt und der Ansatz für etwa 30 Sek. auf einem Schüttler gemischt.
- Nach einer Inkubationszeit von 60 min bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit Hilfe eines Vergrößerungsglases ausgewertet und mit dem Ergebnis gleichzeitig untersuchter positiver und negativer Kontrollen verglichen. - Eine fehlende Verklumpung der Erythrozyten bei Konzentrationen bis zu 25 mg/ml wird als ausreichende Entfernung von Substanzen mit hämagglutinierenden Eigenschaften angesehen. Erfindungsgemäß können jedoch Extrakte hergestellt werden, die bis zu einer Konzentration von 50 mg/ml keine Verklumpung der Erythrozyten zeigen. Tabelle 2 Prüfung auf hämagglutinierende Wirkung Konzentration (mg/ml)* Extrakt-Nr. vor der/ nach der chromatographischen Behandlung * Angegeben ist jeweils die geringste Konzentration, bei der noch eine positive Reaktion feststellbar ist.
- Die erwähnten Wechselwirkungen mit löslichen und korpuskulären Bestandteilen des Blutes könnten bei Verwendung von Injektionslösungen mit vergleichbaren Konzentrationen an Wirkstoffgemischen aus Blättern von Ginkgo biloba zu Nebenwirkungen oder Komplikationen führen, wenn nicht gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren die Komponenten mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften entfernt worden sind.
- Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
- 10 kg vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden mit 90 kg 75 % wäßrigem Aceton eine Stunde gerührt und danach ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Suspension wird in einen 100 l-Glaszylinder mit Siebboden eingefüllt und mind. 70 kg Lösungsmittel als Vorlauf abgenommen. 30 kg Ginkgo-Extrakt mit ca. 24 % Flavonglykosiden werden in 90 kg 75 % wäßrigem Aceton gelöst und auf die Säule aufgegeben. Mit 75 % wäßrigem Aceton wird solange eluiert, bis die Extraktkonzentration im Ablauf kleiner als 0,5 % liegt.
- Die vereinigten Säulendurchläufe werden filtriert und unter Vakuum auf einen Feststoffgehalt von 40 - 60 % konzentriert. In einem Vakuumtrockenschrank wird dieses Konzentrat zu einem Trockenextrakt aufgetrocknet.
- 1 Vial enthält in lyophilisierter Form:
- Ginkgo biloba Extrakt 50,0 mg
- Mannit 94,7 mg
- Der pH-Wert wird mit 6N NaOH auf pH 4,0 - 4,4 eingestellt.
- Die zugehörige Lösungsmittelampulle enthält:
- Na&sub2;HPO&sub4; x 12 H&sub2;O 26,0 mg
- Wasser für Injektionszwecke 2 974,0 mg
- 1 Vial enthält in lyophilisierter Form:
- Ginkgo biloba Extrakt 200,0 mg
- Mannit 378,8 mg
- Der pH-Wert wird mit 6N NaOH auf pH 4,0 - 4,4 eingestellt.
- Die zugehörige Lösungsmittelampulle enthält:
- Na&sub2;HPO&sub4; x 12 H&sub2;O 86,40 mg
- Wasser für Injektionszwecke 9913,60 mg
Claims (15)
1. Extrakt aus den Blättern von Ginkgo biloba, enthaltend
den größten Teil der in den Blättern ursprünglich
vorhandenen Flavonglykoside, Ginkgolide und des Bilobalids,
dadurch gekennzeichnet, daß er im wesentlichen frei von
Inhaltsstoffen der Blätter mit serumpräzipitierenden
und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften ist.
2. Extrakt nach Anspruch 1, enthaltend
- 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere 22 bis 26 Gew.-%
Flavonglykoside,
- 2,5 bis 4,5 Gew.-% insgesamt der Ginkgolide A, B, C und
J,
- 2,0 bis 4,0 Gew.-% Bilobalid und
- weniger als 10 ppm, insbesondere weniger als 1 ppm
Alkylphenol-Verbindungen.
3. Extrakt nach einem der Ansprüche 1 oder 2, erhältlich
durch Extraktion von Blättern von Ginkgo biloba in an
sich bekannter Weise, wobei während oder am Ende des
Extraktionsverfahrens eine chromatographische Behandlung an
einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid
durchgeführt wird.
4. Extrakt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
chromatographische Behandlung mit einem Gemisch aus
Wasser und einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser
und einem C&sub3;&submin;&sub4;-Keton als Eluierungsmittel durchgeführt
wird.
5. Extrakt nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
chromatographische Behandlung mit einem Gemisch aus
Wasser und Aceton im Verhältnis 10:90 bis 60:40 durchgeführt
wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, wobei Blätter von Ginkgo biloba in an
sich bekannter Weise zur Gewinnung eines die
Inhaltsstoffe der Blätter enthaltenden Extraktes extrahiert
werden, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verlauf des
Extraktionsverfahrens oder nach dessen Beendigung eine
chromatographische Behandlung an einem vernetzten
Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man die chromatographische Behandlung mit einem Gemisch
aus Wasser und einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol oder einem Gemisch aus
Wasser und einem C&sub3;&submin;&sub4;-Keton als Eluierungsmittel
durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man die chromatographische Behandlung mit einem Gemisch
aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10:90 bis 60:40
durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Blättern
von Ginkgo biloba, enthaltend
- 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere 22 bis 26 Gew.-%
Flavonglykoside,
- 2,5 bis 4,5 Gew.-% insgesamt der Ginkgolide A, B, C und
J,
- 2,0 bis 4,0 Gew.-% Bilobalid und
- weniger als 10 ppm, insbesondere weniger als 1 ppm
Alkylphenol-Verbindungen,
der im wesentlichen frei von Inhaltsstoffen der Blätter
mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden
Eigenschaften ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) frische oder getrocknete grüne Blätter von Ginkgo
biloba mit wasserhaltigem Aceton, einem
wasserhaltigen Alkanol mit 1 bis 3 C-Atomen oder wasserfreiem
Methanol bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100ºC
extrahiert,
(b) aus dem Extrakt die Hauptmenge des organischen
Lösungsmittels auf einen Gehalt von höchstens
10 Gew.-%, vorzugsweise höchstens 5 Gew.-% abtrennt,
wobei bei den letzten Destillationsstufen
gegebenenfalls Wasser zugesetzt wird,
(c) die verbleibende, konzentrierte wäßrige Lösung mit
Wasser auf einen Feststoffgehalt von 5-25 Gew.-%,
vorzugsweise 15 bis 20 Gew.-% verdünnt, unter Rühren
auf eine Temperatur unter 25ºC, vorzugsweise von etwa
10 bis 12ºC abkühlt, bis zur Bildung eines
Niederschlages stehen läßt und den entstandenen
Niederschlag, bestehend aus den in Wasser schwer
löslichen lipophilen Bestandteilen, abtrennt,
(d) die verbleibende wäßrige Lösung mit Ammoniumsulfat
bis zu einem Gehalt von 30 Gew.-% versetzt und die
entstandene Lösung mit Methyläthylketon oder einem
Gemisch enthaltend Methyläthylketon und Aceton in
einem Verhältnis von 9 : 1 bis 4 : 6, vorzugsweise
6 : 4 extrahiert,
(e) den erhaltenen Extrakt auf einen Feststoffgehalt von
50 bis 70 % konzentriert und das erhaltene Konzentrat
mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 5 - 20 %
verdünnt,
(f) die so erhaltene Lösung mehrstufig mit einem mit
Wasser nicht mischbaren Butanol oder Pentanol
extrahiert,
(g) die Butanol- bzw. Pentanolphasen auf einen
Feststoffgehalt von 50 - 70% konzentriert,
(h) das Konzentrat durch Zugabe derartiger Mengen von
Wasser und Äthanol verdünnt, daß eine Lösung von 5
bis 20 Gew.-% Trockenextrakt in 20 bis 60 Gew.-%
wäßrigem Äthanol erhalten wird,
(i) die wäßrig-alkoholische Lösung mit einem
aliphatischen oder cyloaliphatischen Lösungsmittel mit
einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100ºC zur weiteren
Abtrennung der Alkylphenol-Verbindungen extrahiert,
(j) die Wasserphase unter vermindertem Druck
konzentriert,
(k) das erhaltene Konzentrat in einem Gemisch aus Wasser
und Aceton im Verhältnis 10:90 bis 60:40 Gew.-%
aufnimmt, auf eine mit einem vernetzten
Polyvinylpyrrolidon gefüllte Säule aufbringt und mit dem genannten
Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert, und
(l) das Eluat bei einer Temperatur von höchstens 60 bis
80ºC zu einem Trockenextrakt mit einem Wassergehalt
von weniger als 5 % trocknet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verfahrensstufen (d) und (e) wegläßt und
die in (c) erhaltene wäßrige Lösung gemäß Stufe (f)
bis (l) weiterverarbeitet, wobei in Stufe (f) der
wäßrigen Lösung 10 bis 30 Gew.-% Natriumchlorid oder
Ammoniumsulfat, vorzugsweise 20 % Ammoniumsulfat,
zugesetzt werden können.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10,
dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (f) n-Butanol
verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß man anstelle der Verfahrensstufen (e) bis
(l) die folgenden Verfahrensstufen (e) bis (m)
durchführt:
(e) den erhaltenen Extrakt auf einen Feststoffgehalt von
50 bis 70 % konzentriert und das erhaltene Konzentrat
durch Zugabe von Wasser und Äthanol so verdünnt, daß
eine Lösung enthaltend 50 Gew.-% Wasser und 50 Gew.-%
Äthanol mit 10 Gew.-% Feststoffgehalt erhalten wird,
(f) die so erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung
eines Bleisalzes wie z.B. Bleiacetat,
Bleihydroxidacetat oder Bleinitrat, bzw. einer wäßrigen Suspension
von Bleihydroxid, vorzugsweise einer Lösung von
Bleihydroxidacetat, versetzt, bis eine Farbänderung von
braun nach umbra erfolgt, und den entstandenen
Niederschlag abtrennt,
(g) die verbleibende wäßrig-alkoholische Lösung mit einem
aliphatischen oder cycloaliphatischen Lösungsmittel
mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100ºC zur
weiteren Abtrennung von Alkylphenol-Verbindungen
extrahiert,
(h) die verbleibende wäßrig-alkoholische Lösung unter
vermindertem Druck auf einen Gehalt an Äthanol von
höchstens etwa 5 % konzentriert und mit
Ammoniumsulfat bis zu einem Gehalt von 20 Gew.-% versetzt,
(i) die erhaltene Lösung mit einem Gemisch aus
Methyläthylketon und Äthanol in einem Verhältnis von 8 : 2
bis 5 : 5, vorzugsweise 6 : 4 extrahiert und
(k) die erhaltene organische Phase auf einen
Feststoffgehalt von 50 bis 70 Gew.-% konzentriert,
(l) das erhaltene Konzentrat in einem Gemisch aus Wasser
und Aceton im Verhältnis 10:90 bis 60:40 Gew.-%
aufnimmt, auf eine mit einem vernetzten
Polyvinylpyrrolidon gefüllte Säule aufbringt und mit dem genannten
Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert, und
(m) das Eluat bei einer Temperatur von höchstens 60 bis
80ºC zu einem Trockenextrakt mit einem Wassergehalt
von weniger als 5 % trocknet.
13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einem Ginkgo biloba - Extrakt nach einem der
Ansprüche 1 bis 5.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in getrockneter Form
gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen in einer
Ampulle vorliegt.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch
gekennzeichnet, daß das Ampullenpräparat 10 bis 50 Gew.-%
Wirkstoff und 50 bis 90 Gew.-% Mannit als Hilfsstoff
enthält.
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