JPH02104530A - 抗肥満症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は抗肥満症剤に関する。

〔従来技術〕

肥満者は心臓循環器系疾患（特に高血圧症、動脈硬化症
）、呼吸器系疾患、糖尿病、胆石症などにかかり易く、
また極端に肥満している人の平均寿命は肥満していない
人に比べて短いことから、肥満の予防と治療は、今日す
ぺての先進工業国及び一部の中進国に見られる様に、過
剰な栄讐供給の行われる社会においては最も重要な保健
衛生上の問題となっている。

一般に肥満とは体の脂肪組織の量が正常以上に増加して
いる状態と定義されており、これは食物として摂取され
たエネルギーが運動などＫよる消費エネルギーを超過し
た状態が続いた時、その余剰エネルギーが脂肪の形で体
内に蓄積することがら生じるとされている。

したがって肥満の原因としては大別して２種あシ、一つ
は過剰なエネルギー積重によるものであシ、他は消費エ
ネルギーの不足によるものである。それ故抗肥満の薬剤
治療には２つの可能性があシ、一つは過剰な食物エネル
ギーの摂取を回避抑制するものであシ、一つは摂取エネ
ルギーの有効な消費を目的としたものになる。

これまでの抗肥満症剤ＫｒＡするアプローチとしては、
摂取エネルギーの抑制という観点から大部分行われてき
たのが実状である。すなわち、腸管からの栄養分、特に
糖の吸収を抑制する糖消化抑制剤や脳の食欲中枢に作用
して食欲を抑制する食欲抑制剤といった抗肥満症剤が種
々創製されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、近年動物におけるエネルギー消費の調節
機構が種々の面から研究されるようになシ、その結果、
過剰摂取エネルギーを積極的に体熱に変換してエネルギ
ー消費を図る機序が見いだされ、これが生体のエネルギ
ーバランスの維持に多大な寄与をすることが判明した。

すなわち、咄乳動物には褐色脂肪組織と呼ばれる熱産生
を伴ったエネルギー消費を行うための特殊な組織が存在
する。従来、本組織は動物が寒冷地で体温を保持するの
に必要とだけ考えられていたが、最近になって、本組織
が過剰摂取された食物エネルギーの有効消費及び過剰に
首状しだ体脂肪の燃焼除去に非常に重要であることが、
生体エネルギー平衡論の立場から解明されてきた。した
がって、本組織の機能を人為的に高める事が出来れば、
先に示した２種の薬剤治療の可能性のうち、従来未踏の
第２のアプローチに到達する事になる。

本発明の目的は、褐色脂肪組織を活性化させることによ
り熱産生を誘起し、エネルギー消費を促進する物質な新
しい抗肥満症剤として提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

褐色脂肪組織は褐色脂肪細胞より構成され通常の生活環
境条件下ではわずかの代謝を営むにすぎないが、特殊な
条件下、例えば、低温環境下や過食条件下においては交
感神経の緊張を介して組織の血流量が顕著に増加すると
共に、細胞内で熱産生タンパク質Ｔｈｅｒｍｏｇ−ｅｎ
　ｉｎの合成が盛んとなり、同時に細胞表面のβ−受容
体が刺激された結果Ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｉｎが活性化を
受け、熱産生が開始されると共に脂肪分解が九進し、代
謝量が大幅に増加する。

遺伝法肥溝マウスやラット及び遺伝性糖尿病マウスでは
過食に伴ってＴｈｅｒｍｏｇｅｎｉｎの増量、活性化が
認められないために、皆肥満になりでしまうことが確か
められている。

また、ネズミに高脂肪食、コンデンスミルク、チョコレ
ート、チーズ、クツキーなど種々の美味な食品（いわゆ
るカフェテリア食）を与えると、褐色脂肪組織の機能九
進にもとずく食事誘導熱産生の顕著な増加があシ、これ
が肥満度の抑制に寄与していることが明示されている。

本発明者らは、褐色脂肪組織を活性化させることにより
肥漕を予防又は治療するのに有効な物質について幅広く
検索を行い、この発る抗肥満症剤である。

式（１） （式中、Ｒは炭素数１５〜１７の直鎖のアルキル基又は
アルケニル基を示す） 前記式（１）で示される化合物はイチョウ科及びウルシ
科植物の葉、根、種子部に含まれている。

式（１）で示される化合物は、以下のようにして得るこ
とができる。イチ１つの黄葉をヘキサンで抽出した後の
残渣をさらにジクロルメタンで抽出する。このジクロル
メタン抽出物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによシベンゼン／酢酸工ｆ＃（１００：ｌ、ｖ／
ｖ）の混合溶媒で溶出し、式（１）のイし合物の高含有
画分を得る。これを濃縮後、高速液体クロマトグラフィ
ーによυ式（１）の化合物を分離する。

〔投与量、投与方法〕

この発明の抗肥満症剤の成人−日当りの投与量は、肥満
者又は健常者の症状に応じて適宜定められるが、通常、
体重１１１Ｐ当！Ｄ１’９〜１００１１Ｆである。投与
経路は、経口、皮下注射などが好ましい。また、投与剤
の形態は、製薬上許容しうる賦形剤又は溶剤との混和に
より常法で製剤した散剤、顆粒、錠剤、カプセル、注射
液等いずれでもよい。

〔作用効果〕

褐色脂肪組織の細胞内には非常に多くのミトコンドリア
が含まれておシ、本組織の機能は熱を産生ずることであ
る（　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、　Ｊ。

Ｍａｄ、、　３１１．１５４９　（１９８４）　；Ｎｅ
ｗ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　１ｎＡｄｉｐｏｓｅ　
Ｔｉ５ｓｕｅ　ｅｄ、　ｂｙ　Ａ、　０ｒｙｅｒ　ａｎ
ｄ　Ｒ，Ｌ、Ｒ。

Ｖａｎ、　Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ　（１９８５）　
〕。摂取された糖質、脂肪等は、褐色脂肪組織内部のβ
酸化系、解糖系、ＴＯＡ回路で燃焼され、発生するエネ
ルギーはミトコンドリア内膜の内外のプロトン勾配を作
るのに用いられる。一般にこの内股の外側の濃度の高い
プロトンが内部に流入する時放出する仕事量がＡ　Ｔ　
Ｐ　ａｓｅによってＡＴＰ合成に使われるのである（酸
化的リン酸化と呼ばれている）。褐色脂肪組織のミトコ
ンドリア内膜には、この組織のみに特異的に存在するタ
ンパク質（Ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｉｎ　）があり、これが
通常交感神経系より伝達されるシグナルによシ活性化さ
れれば、ミトコンドリア外部のプロトンは本タンパクを
通過してミトコンドリア内部に容易に漏入する。この時
プロトンが漏入前に保持していた位置エネルギーは熱と
して放散され、全体として、摂取された食物はＡＴＰ合
成をする事なく無為に消費される。従って、過剰摂取さ
れた食物が脂肪となって体内に蓄積する事が妨げられる
。

この発明の抗肥満症剤は、以下の実施例から明らかなよ
うに、褐色脂肪組織を活性化させる作用効果を有するの
で、配溝症の予防と治療に有効１≧ｈヨ挨４；ジー。実
施例についてはイチョウの葉から単帷された主要成分で
ある、次に示す化合物１と化合物２について述べる。

化合物１　　　　　　化合物２ 〔実施例１〕 褐色脂肪組織による熱産生活性の指標でらるＧ　Ｄ　Ｐ
　（Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ
　）結合能の測定はＮ１ｃｈｏｌｌｓ　；　Ｄｅｓａｕ
ｔｅｌｓら；　５ｕｎｄｉｎらの方法（Ｅｕｒ、　Ｊ、
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　６２．２２３（１９７６）　：
　Ｏａｎ、　Ｊ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　５６．３７
８　（１９７８）　；　Ｃｕｍｐ、　Ｂｉｏｃｂｅｍ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　６５Ｂ、　４６３　（１９８０）
　）に準じて行った。

すなわち、Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　ｊｌｋラ
ット（約２００肪組織を摘出し、０．２５　Ｍ床間緩衝
液中でこれをホモジナイズし、遠心分離操作をくり返す
ことによりミトコンドリア（Ｍｔ）画分を分離した。Ｍ
ｔ画分のタンパク質はＬｎｗｒｙ法により測定した。Ｇ
ＤＰ結合能は、Ｍｔ画分をｌ：Ｉ４０）−８ｕｃｒｏｓ
ｅ　、　（３Ｈ）　−Ｇ　Ｄ　Ｐ及び化合物ｌ又は２と
共に２０゛０．７分間インキエペートした後、ニトロセ
ルロースフィルターでＭｔ結＆ｍ［”Ｈ）−ＧＩＪＰを
ろ別し、液体シンチレーシ曹ンカウンターにて（”Ｈ’
：１−（）ＤＰ量を測定した。

ＯＤＰ結合量はＭｔタンパクｆｆ？（ミリグラム）当り
のＧＤＰ量（ｎ　ｍｏｌ　）で算出し、併せて抗肥満症
剤炉添加のときのＧＤＰ結合量を１００とし、添加時の
ＧＤＰ結合量を相対値で表示した。値が低いほど熱産生
活性（抗肥満効果）は強いことを示している。結果を餓
１表に示した。第１表から明かなように化合物１及び２
ともに化合物の濃度に対応してＧＤＰ結合量が低下し、
熱産生活性が認められた。

第１表　ラット褐色脂肪組織ミトコンドリアへの（３Ｈ
）−ＧＤＰ結合蓋 （）内は相対値 〔実施例２〕 褐色脂肪組織による熱産生活性を調べるもう一つの指標
である褐色脂肪細胞における酸素消費量の測定はＮｅｄ
ｅｒｇａａｒｄらの方法（Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　９５．１３９　（１９７９
）　：　Ｉｎｔ、　Ｒｅｖ。

Ｃｙｔｏｌｏｇｙ、　７４．１８７　（１９８２））に
準じて行った。すなわち、８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ雄ラット（２００〜２３０ｇ）の肩甲骨間より褐色脂
肪組織を摘出し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　（
以下ＫＨと略す）リン酸緩衝液中でこれを細かく刻んだ
後、コラゲナーゼ処理を行って褐色脂肪細胞を分離した
。この細胞をＫ　Ｉｔ重炭酸緩衝液中に懸濁し、３７゛
０にて５％炭酸ガスを通気しながら保温しておく。酸素
消費量の測定は酸素電極計を使用した。すなわち、３７
°０に保温した反応液槽にＫ　Ｈ重炭酸緩衝液と細胞懸
濁液を加え攪はんしながら、酸素消費量曲線をチャート
に書かせた。約７分後、反応液槽に化合物１又は２を加
え、さらに７〜１０分間チャートを書かせ、化合物添加
前後のグラフの傾きの比より酸素消費量を求めた。結果
を第２表に示した。

第２表 化合物　　　　濃度　　　グラフの傾きの比１　　　　
　８７０ｊ”Ｍ　　　　　　　２．１２　　　　　　　
　８００ｊＭ　　　　　　　　　　　２．３対照（溶媒
のみ）１．０ 第２表から明かなように、化合物１及び２と特許出願入
日ｔ：たばこＣは拡式会訃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式　 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数１５〜１７のアルキル基又はアルケ
   ニル基を表わす） で示される化合物を又はその塩有効成分として含有する
   抗肥満症剤