EA009521B1 - Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы - Google Patents
Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы Download PDFInfo
- Publication number
- EA009521B1 EA009521B1 EA200600917A EA200600917A EA009521B1 EA 009521 B1 EA009521 B1 EA 009521B1 EA 200600917 A EA200600917 A EA 200600917A EA 200600917 A EA200600917 A EA 200600917A EA 009521 B1 EA009521 B1 EA 009521B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phospholipid
- mass
- pharmaceutical composition
- composition according
- carried out
- Prior art date
Links
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 126
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims abstract 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 51
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 10
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 abstract description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 abstract description 7
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 abstract description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 4
- -1 syrop Substances 0.000 abstract description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 50
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 31
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 12
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 12
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 12
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 7
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 3
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 3
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 3
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- QODHLSWPGYZSES-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoic acid;2-aminopentanethioic s-acid Chemical compound CCCC(N)C(S)=O.CSCC[C@H](N)C(O)=O QODHLSWPGYZSES-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000382509 Vania Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940017256 methionine 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предлагаемое изобретение относится к области медицины и касается создания фармацевтической композиции на основе фосфолипида, обладающей гепатопротекторной активностью и нормализующей обменные процессы, и может быть использовано при изготовлении лекарственного средства в виде таблеток, гранул, пеллет, капсул, растворов для инъекций, сиропа, суспензий. Композиция содержит фосфолипид как растительного, так и животного происхождения, незаменимую аминокислоту, в частности метионин или треонин, и наполнитель при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80% и их массовом соотношении 2:1. Предлагаемая фармацевтическая композиция обладает выраженной гепатопротекторной активностью и позволяет нормализовать жировой, белковый и углеводный обмены, а также расширяет арсенал лекарственных средств для лечения заболеваний печени в виде различных лекарственных форм.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области медицины, и касается создания фармацевтической композиции на основе фосфолипида, обладающей гепатопротекторной активностью и нормализующей обменные процессы, и может быть использовано при изготовлении лекарственного средства в виде таблеток, гранул, пеллет, капсул, растворов для инъекций, сиропа, суспензий.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени. Только в странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тыс. до 1 млн человек, страдающих той или иной печеночной патологией. В связи с этим важной является проблема поиска новых высокоэффективных и в то же время безопасных средств гепатопротекторного действия.
Среди них наиболее перспективными являются средства природного происхождения, например фосфолипиды.
Известен препарат «Эссенциале® Н» [«Лекарственные препараты в России», справочник Видаль, изд. 8. - М., «АстраФармСервис», 2002г., стр. Б-733], содержащий эссенциальные фосфолипиды. Препарат выпускается в виде капсул и инъекций, при его применении улучшаются функция печени и ферментная активность клеток печени.
Однако он не нормализует обменные процессы в организме в достаточной степени.
Известен препарат «Эссливер® Форте» [«Лекарственные препараты в России», справочник Видаль, изд. 8. - М., «АстраФармСервис», 2002г., стр. Б-733], содержащий эссенциальные фосфолипиды и витамины.
Однако витамины могут привести к ухудшению переносимости эссенциальных фосфолипидов, что снижает эффективность препарата.
Наиболее близкой к заявляемой композиции по технической сущности и достигаемому результату является фармацевтическая композиция, защищенная патентом РФ № 2133122 [«Композиция, обладающая свойствами репарировать биологические мембраны», кл. А 61 К 31/685, А 61 К 35/78, опубл. 1999.07.20, патентообладатель: НИИ биомедицинской химии РАМН], которая выбрана в качестве прототипа для обоих независимых пунктов формулы.
Известная композиция содержит фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли 280 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли не более 4:1.
Фармацевтическая композиция, описанная в патенте, обладает гепатопротекторной активностью и нормализует жировой обмен, поэтому применяется для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени, восстановлении функции печени при интоксикации.
Однако данное средство обладает недостаточной гепатопротекторной активностью и, как следствие, оказывает влияние на нормализацию лишь жирового обмена, не влияя при этом на белковый и углеводный обмен в организме.
Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - создание эффективной фармацевтической композиции на основе фосфолипида, обладающей выраженной гепатопротекторной активностью и позволяющей нормализовать жировой, белковый и углеводный обмены, а также расширяющей арсенал лекарственных средств для лечения заболеваний печени, в виде различных лекарственных форм.
Технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в повышении терапевтической эффективности лекарственного средства за счет повышения его гепатопротекторной активности и способности к нормализации как жирового, так и белкового и углеводного обмена в организме.
Указанный технический результат достигается предлагаемой фармацевтической композицией, обладающей гепатопротекторной активностью, и нормализующей обменные процессы, и содержащей фосфолипид как растительного, так и животного происхождения, незаменимую аминокислоту и наполнитель, при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1.
Предпочтительно, что в качестве незаменимой аминокислоты используют α-амино-γ-метилтиомасляную кислоту (метионин) или α-амино-в-оксимасляную кислоту (треонин).
Предпочтительно, что в качестве фосфолипида используют фосфолипид растительного происхождения, полученный, например, из соевых бобов.
Предпочтительно, что в качестве фосфолипида используют фосфолипид животного происхождения, полученный, например, из яичного желтка.
Предпочтительно, что в качестве фосфолипида растительного или животного происхождения используют фосфолипид с содержанием фосфатидилхолина 73-79 мас.%.
Предпочтительно, что в качестве наполнителя используют фармацевтически приемлемый наполнитель, позволяющий получить таблетки, или гранулы, или пеллеты.
Предпочтительно, что предлагаемая композиция выполнена в виде таблеток, или гранул, или пеллет, покрытых оболочкой на основе полимера.
Предпочтительно, что масса оболочки по отношению к массе ядра составляет, мас.%: для таблетки 5-10, для пеллеты - 12-20, для гранулы - 30-45.
Предпочтительно, что некоторое количество пеллет или гранул может быть помещено в фармацевтически приемлемую капсулу для перорального введения.
- 1 009521
Предпочтительно, что капсула заполнена пеллетами или гранулами в таком количестве, что содержание в них действующего вещества эквивалентно терапевтической дозе.
Предпочтительно, что в качестве наполнителя используют растительное масло, например соевое.
Предпочтительно, что фармацевтическая композиция, содержащая в качестве наполнителя растительное масло, может быть помещена в капсулу для перорального введения в таком количестве, что содержание в ней действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.
Предпочтительно, что в качестве наполнителя используют фармацевтически приемлемый наполнитель, позволяющий получить раствор для инъекций.
Предпочтительно, что в качестве наполнителя используют фармацевтический наполнитель, позволяющий получить сироп.
Предпочтительно, что в качестве наполнителя используют фармацевтический наполнитель, позволяющий получить суспензию.
Введение в предлагаемую фармацевтическую композицию одновременно фосфолипида и незаменимой аминокислоты при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80% и их массовом соотношении 2:1 позволяет получить композицию, обладающую выраженной гепатопротекторной активностью и позволяющей одновременно стабилизировать как жировой, так и белковый и углеводный обмен в организме.
Фармакологическое действие незаменимых аминокислот основывается на их роли в обменных процессах организма, в частности белковом обмене.
Фосфолипид, являясь одним из основных компонентов клеточных мембран, обладает гепатопротективной активностью. Это связано с его функцией по поддержанию и восстановлению нормального состава клеточных мембран.
Выраженная гепатопротекторная активность предлагаемой композиции обеспечена достижением синергического эффекта, который обусловлен тем, что незаменимая аминокислота, в частности метионин и треонин, продуцирует синтез эндогенного холина в организме, который, в свою очередь, участвует как в биосинтезе эндогенных фосфолипидов, так и в повышении эффективности в поддержании и восстановлении нормального состава клеточных мембран печени вводимыми экзогенными фосфолипидами.
Наряду с тем, что аминокислота нормализует белковый обмен, нормализация функции печени влечет за собой дополнительную стабилизацию белкового обмена, а также стабилизацию жирового обмена за счет выработки желчи и стабилизацию углеводного обмена за счет регулирования общей концентрации глюкозы в крови.
Соотношение компонентов в предлагаемой композиции подобрано экспериментальным путем и является оптимальным, что позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.
Фармацевтически приемлемый наполнитель для получения таблеток, или гранул, или пеллет может состоять, например, из крахмала, талька, стеарата кальция, лактозы, поливинилпирролидона.
Фармацевтически приемлемый наполнитель для получения инъекционных растворов может состоять, например, из воды и поливинилпирролидона.
Фармацевтически приемлемый наполнитель для получения сиропа может состоять, например, из углевода, загустителя и фруктового пищевого экстракта.
В качестве углевода могут быть использованы, например, сахар или сахарозаменители, пригодные для диабетиков.
В качестве сахарозаменителя может быть использован, например, сорбит.
В качестве загустителя может быть использован, например, альгинат натрия.
В качестве фруктового пищевого экстракта может быть использован, например, экстракт из плодов яблок.
Фармацевтически приемлемый наполнитель для получения суспензии может состоять, например, из воды, консерванта и фруктового пищевого экстракта.
В качестве консерванта может быть использован, например, метабисульфит натрия.
Способ получения предлагаемой композиции в виде таблеток
Расчетное количество фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 смешивают, добавляют необходимое количество фармацевтически приемлемого наполнителя для получения таблеточной массы, содержащего, например, крахмал, тальк, стеарат кальция, лактозу, поливинилпирролидон, и перемешивают. Из полученной массы формуют ядра в виде таблеток. На ядра таблеток может быть нанесена оболочка, составляющая 5-10 мас.% от массы ядра.
Способ получения предлагаемой композиции в виде гранул или пеллет
Расчетное количество фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 смешивают, добавляют необходимое количество фармацевтически приемлемого наполнителя, содержащего, например крахмал, тальк, стеарат кальция, лактозу, и полученную смесь увлажняют, например, поливинилпирролидоном. Из полученной массы получают пеллеты или гранулы, полученные ядра калибруют и высушивают. На ядра пеллет или гранул может быть нанесена оболочка, например, на основе полимера, составляющая 12-20 мас. % от массы ядра пеллет и 30-45 мас.% от массы ядра гранул. Полученные пеллеты или гранулы могут быть помещены в желудочно-растворимые капсулы, например, выполненные из желатина, в таком количестве, что содержание в них действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.
- 2 009521
Способ получения предлагаемой композиции в виде смеси для капсулирования
Расчетное количество подготовленных порошков фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 перемешивают с фармацевтически приемлемым наполнителем, например с соевым маслом. Полученную смесь помещают в желудочно-растворимые капсулы, например, выполненные из желатина, в таком количестве, что содержание в них действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.
Способ получения предлагаемой композиции в виде раствора для инъекций
Расчетное количество порошков фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 смешивают, добавляют фармацевтически приемлемый наполнитель, состоящий, например, из воды и поливинилпирролидона, и перемешивают. Полученный раствор фильтруют, фасуют в ампулы и стерилизуют.
Способ получения предлагаемой композиции в виде сиропа
К предварительно приготовленному фармацевтически приемлемому наполнителю, состоящему, например, из сахарного сиропа, загустителя и фруктовой пищевой добавки, добавляют расчетное количество порошков фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1. Полученную смесь перемешивают и фасуют во флаконы.
Способ получения предлагаемой композиции в виде суспензии
Расчетное количество порошков фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 смешивают, добавляют фармацевтически приемлемый наполнитель, состоящий, например, из воды, метабисульфита натрия, фруктовой пищевой добавки, перемешивают и фасуют во флаконы.
В описанных способах получения предлагаемой композиции в качестве фосфолипида использован фосфолипид, соответствующий требованиям И8Р; в качестве аминокислоты - а-амино-у-метилтиомасляная кислота (метионин), соответствующая требованиям ФС 42-2787-99, и α-амино-в-оксимасляная кислота (треонин), соответствующая требованиям υδΡ27-ΝΕ22.
Ниже приведены конкретные примеры изготовления предлагаемой композиции в виде таблеток. Пример 1.
10,0 г (10%) фосфолипида из сои и 5,0 г (5%) метионина смешивают, добавляют 26,8 г (26,8%) крахмала, 1,0 г (1%) талька, 0,5 г (0,5%) стеарата кальция, 53,7 г (53,7%) лактозы и 3,0 г (3%) поливинилпирролидона. В результате получают таблетку с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 2.
53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои и 26,7 г (26,7%) метионина смешивают, добавляют 5,2 г (5,2%) крахмала, 1,0 г (1%) талька, 0,5 г (0,5%) стеарата кальция, 10,3 г (10,3%) лактозы и 3,0 г (3%) поливинилпирролидона. Полученную смесь таблетируют. В результате получают таблетку с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 3.
Осуществляют, как пример 1, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 4.
Осуществляют, как пример 2, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 5.
Осуществляют, как пример 1, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 6.
Осуществляют, как пример 2, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 7.
Осуществляют, как пример 3, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 8.
Осуществляют, как пример 4, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин. Пример 9.
Осуществляется, как пример 1, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.
Пример 10.
Осуществляется, как пример 1, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.
Пример 11.
Осуществляется, как пример 2, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.
Пример 12.
Осуществляется, как пример 2, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При
- 3 009521 этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.
Пример 13.
Осуществляется, как пример 3, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.
Пример 14.
Осуществляется, как пример 3, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.
Пример 15.
Осуществляется, как пример 4, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.
Пример 16.
Осуществляется, как пример 4, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.
Пример 17.
Осуществляется, как пример 5, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.
Пример 18.
Осуществляется, как пример 5, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.
Пример 19.
Осуществляется, как пример 6, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.
Пример 20.
Осуществляется, как пример 6, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.
Пример 21.
Осуществляется, как пример 7, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.
Пример 22.
Осуществляется, как пример 7, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.
Пример 23.
Осуществляется, как пример 8, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.
Пример 24.
Осуществляется, как пример 8, только таблетку массой 1 этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.
Ниже приведены конкретные примеры изготовления предлагаемой композиции в виде гранул и пеллет. Пример 25.
10,0 г (10%) фосфолипида из сои и 5,0 г (5%) метионина смешивают, добавляют 26,8 г (26,8%) крахмала, 1,0 г (1%) талька, 0,5 г (0,5%) стеарата кальция и 53,7 г (53,7%) лактозы. Полученную смесь увлажняют 3,0 г (3%) поливинилпирролидона. Из полученной массы полученной массы получают пеллеты или гранулы, которые калибруют и высушивают. В результате получают гранулы или пеллеты с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 26.
53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои и 26,7 г (26,7%) метионина смешивают, добавляют 5,2 г (5,2%) крахмала, 1,0 г (1%) талька, 0,5 г (0,5%) стеарата кальция, 10,3 г (10,3%) лактозы. Полученную смесь увлажняют 3,0 г (3%) поливинилпирролидона. Из полученной массы полученной массы получают пеллеты или гранулы, которые калибруют и высушивают. В результате получают таблетку с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 27.
Осуществляют, как пример 25, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 28.
Осуществляют, как пример 26, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При покрывают полимерной оболочкой. При
Пример 29.
Осуществляют, как пример 25, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин. Пример 30.
Осуществляют, как пример 26, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 31.
Осуществляют, как пример 25, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
- 4 009521
Пример 32.
Осуществляют, как пример 26, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин. Пример 33.
Осуществляется, как пример 25, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.
Пример 34.
Осуществляется, как пример 25, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.
Пример 35.
Осуществляется, как пример 26, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.
Пример 36.
Осуществляется, как пример 26, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.
Пример 37.
Осуществляется, как пример 27, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.
Пример 38.
Осуществляется, как пример 27, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.
Пример 39.
Осуществляется, как пример 28, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.
Пример 40.
Осуществляется, как пример 28, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.
Пример 41.
Осуществляется, как пример 29, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.
Пример 42.
Осуществляется, как пример 29, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.
Пример 43.
Осуществляется, как пример 30, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.
Пример 44.
Осуществляется, как пример 30, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.
Пример 45.
Осуществляется, как пример 31, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.
Пример 46.
Осуществляется, как пример 31, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.
Пример 47.
Осуществляется, как пример 32, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.
Пример 48.
Осуществляется, как пример 32, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.
Пример 49.
Осуществляется, как пример 25, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.
Пример 50.
Осуществляется, как пример 25, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.
Пример 51.
Осуществляется, как пример 26, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.
Пример 52.
Осуществляется, как пример 26, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.
- 5 009521
Пример 53.
Осуществляется, как пример 27, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.
Пример 54.
Осуществляется, как пример 27, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.
Пример 55.
Осуществляется, как пример 28, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.
Пример 56.
Осуществляется, как пример 28, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.
Пример 57.
Осуществляется, как пример 29, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.
Пример 58.
Осуществляется, как пример 29, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.
Пример 59.
Осуществляется, как пример 30, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.
Пример 60.
Осуществляется, как пример 30, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.
Пример 61.
Осуществляется, как пример 31, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.
Пример 62.
Осуществляется, как пример 31, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.
Пример 63.
Осуществляется, как пример 32, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.
Пример 64.
Осуществляется, как пример 32, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.
Примеры изготовления предлагаемой композиции для капсулирования
Пример 65.
10,0 г (10%) фосфолипида из сои и 5,0 г (5%) метионина перемешивают с 85,0 г (85%) масла соевого. В результате получают смесь с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношении 2:1. Смесь капсулируют.
Пример 66.
53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои, 26,7 г (26,7%) метионина, перемешивают с 20,0 г (20%) масла соевого. В результате получают смесь с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношении 2:1. Смесь капсулируют.
Пример 67.
Осуществляют, как пример 65, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 68.
Осуществляют, как пример 66, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 69.
Осуществляют, как пример 65, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 70.
Осуществляют, как пример 66, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 71.
Осуществляют, как пример 67, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин. Пример 72.
Осуществляют, как пример 68, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин. Примеры изготовления предлагаемой композиции в виде раствора для инъекций
Пример 73.
Берут 10,0 г (10%) фосфолипида из сои, 5,0 г (5%) метионина, 3 г (3%) поливинилпирролидона и
- 6 009521
72,0 г (72%) воды для инъекций. При этом получают раствор с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 74.
Берут 53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои, 26,7 г (26,7%) метионина, 3 г (3%) поливинилпирролидона и 17,0 г (17%) воды для инъекций. При этом получают раствор с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80 % при их массовом соотношении 2:1.
Пример 75.
Осуществляют, как пример 73, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 76.
Осуществляют, как пример 74, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 77.
Осуществляют, как пример 73, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 78.
Осуществляют, как пример 74, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 79.
Осуществляют, как пример 75, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 80.
Осуществляют, как пример 76, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Примеры изготовления предлагаемой композиции в виде сиропа
Пример 81.
Берут 10,0 г (10%) фосфолипида из сои, 5,0 г (5%) метионина, 1,0 г (1%) фруктовой пищевой добавки, 71,4 г (71,4%) сахарного сиропа и 12,6 г (12,6%) альгината натрия. Полученную смесь перемешивают и фасуют. При этом получают сироп с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 82.
Берут 53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои, 26,7 г (26,7%) метионина, 1,0 г (1 %) фруктовой пищевой добавки, 16,15 г (16,15%) сахарного сиропа и 2,85 г (2,85%) альгината натрия. Полученную смесь перемешивают и фасуют. При этом получают сироп с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 83.
Осуществляют, как пример 81, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 84.
Осуществляют, как пример 82, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 85.
Осуществляют, как пример 81, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 86.
Осуществляют, как пример 82, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 87.
Осуществляют, как пример 83, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 88.
Осуществляют, как пример 84, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 89.
Осуществляют, как пример 81, только в качестве углевода композиция содержит сироп сорбита. Пример 90.
Осуществляют, как пример 82, только в качестве углевода композиция содержит сироп сорбита.
Примеры изготовления предлагаемой композиции в виде суспензии
Пример 91.
Берут 10,0 г (10%) фосфолипида из сои, 5,0 г (5%) метионина, 0,5 г (0,5%) фруктовой пищевой добавки, 0,1 г (0,1%) метабисульфита натрия и 84,4 г (84,4%) воды. Полученную смесь перемешивают и фасуют. При этом получают суспензию с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 92.
Берут 53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои, 26,7 г (26,7%) метионина, 0,5 г (0,5%) фруктовой пищевой добавки, 0,1 г (0,1%) метабисульфита натрия и 19,4 г (19,4%) воды. Полученную смесь перемешивают и фасуют. При этом получают суспензию с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношении 2:1.
Пример 93.
Осуществляют, как пример 91, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид
- 7 009521 из яичного желтка.
Пример 94.
Осуществляют, как пример 92, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.
Пример 95.
Осуществляют, как пример 91, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 96.
Осуществляют, как пример 92, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Пример 97.
Осуществляют, как пример 93, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин. Пример 98.
Осуществляют, как пример 94, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.
Определение содержания фосфолипида в предлагаемых композициях осуществляется спектрофотометрическим методом, незаменимых аминокислот, в частности метионина, методом прямого титрования.
Испытания на микробиологическую чистоту таблеток, гранул, пеллет и массы для капсулирования, полученных в примерах 1-72, сиропа, полученного в примерах 81-88, и суспензий, полученных в примерах 89-96, проводили в соответствии с требованиями ГФ XI и Изменения № 3, категория 3Б. Полученные результаты соответствуют нормативным требованиям.
Испытания на стерильность раствора для инъекций, полученного в примера 73-80, проводили в соответствии с требованиями ГФ XI. Полученные результаты соответствуют нормативным требованиям.
Были проведены исследования по изучению влияния физических факторов, таких как температура и свет, на фармацевтические композиции, описанные в примерах 1-96.
После проведения исследований было установлено, что наилучшие условия хранения - в сухом месте при температуре не выше 25°С.
С целью определения общетоксического действия и доказательства эффективности предлагаемого фармацевтического средства были проведены его доклинические испытания.
Данные испытания проведены на базе центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии в декабре 2004 года.
Для испытания предлагаемая фармацевтическая композиция была представлена в виде твердых желатиновых капсул (ТЖК). Содержание компонентов в мг на одну капсулу представлено в таблице ниже.
Состав предлагаемой фармацевтической композиции на одну капсулу
| Фосфолипиды | 200 мг |
| Метионин | 100 мг |
| Масло соевое | До 550 мг |
Экспериментальные исследования проведены в соответствии с требованиями нормативного документа «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» - М., ИИА «Ремедиум». - 2000 и Приказа Минздрава России от 19.06.03 № 267 «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации».
В экспериментах были использованы половозрелые беспородные белые крысы (питомник «Столбовая» ГУ НЦ БМТ РАМН). Экспериментальные группы животных формировали методом случайной выборки с учетом массы тела в качестве определяющего показателя.
Для оценки эффективности действия предлагаемой фармацевтической композиции она вводилось внутрижелудочно в 2% крахмальном геле через зонд.
С учетом предполагаемого курса применения препарата у человека длительность введения композиции животным в течение эксперимента составила 30 дней.
При расчете доз исходили из суточной дозы твердой желатиновой капсулы: 6 капсул (2 капсулы 2-3 раза в день) с общим содержанием эссенциальных фосфолипидов 1800 мг на человека массой 70 кг и с учетом коэффициента пересчета на крыс 5,9 по эссенциальным фосфолипидам: 25,7-5,9=152 мг/кг.
Определение острой токсичности проводили на рандомбредных белых мышах-самцах массой 20-22 г. Изучаемую композицию вводили мышам однократно внутрибрюшинно в дозах 3000, 5000, и 6000 мг/кг. Наблюдение за животными проводили в течение 14 дней.
Введение композиции при внутрибрюшинном введении в дозах 3000, 5000, и 6000 мг/кг вызывало у мышей незначительное изменение поведенческих реакций, проявляющееся в виде учащения дыхания, группирования животных, снижения двигательной активности. Такое состояние животных сохранялось на протяжении 30-40 мин, после чего поведенческие реакции постепенно нормализовались. Гибель животных не наблюдалась (табл. 1). Введение больших доз технически невозможно, что не позволило определить среднюю смертельную дозу.
Прирост массы тела, суточное потребление сухого, влажного корма и воды подопытными животными при воздействии предлагаемой композиции не имели статистически значимых различий с контро
- 8 009521 лем (табл. 2, 3, 4, 5). Поведенческие реакции подопытных животных существенно не отличались от контрольных животных.
При воздействии предлагаемой композиции на протяжении 30 дней в периферической крови крыс всех подопытных групп не было существенных отличий от контроля со стороны изучавшихся показателей (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин, ретикулоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула). Данные представлены в табл. 6, 7.
Введение предлагаемой композиции в течение 30 дней эксперимента не повлияло на состояние свертывающей системы крови подопытных животных, судя по параметрам коагулограммы (табл. 8).
Изучение функционального состояния печени и поджелудочной железы показало, что введение предлагаемой композиции ТЖК в течение 30 дней не оказывало влияния на выделительную, поглотительную и белоксинтезирующую функцию печени у всех подопытных животных (табл. 9, 10).
Липидная функция печени и содержание глюкозы в крови у всех подопытных групп не отличались от контроля (табл. 11, 12).
На концентрацию общего холестерина в сыворотке крови животных всех подопытных групп предлагаемая композиция - ТЖК - не оказывала заметного влияния (табл. 13).
При изучении функционального состояния почек было установлено, что под воздействием предлагаемой композиции - ТЖК - функциональное состояние почек у всех подопытных животных практически не изменялось (табл. 14-20).
При изучении функционального состояния сердечно-сосудистой системы было установлено, что через 30 дней введения предлагаемой композиции ТЖК не вызывает статистически значимых изменений со стороны изучавшихся параметров электрокардиограммы у подопытных животных (табл. 21, 22).
Изучение состояния нервной системы показало, что через 30 дней после начала введения предлагаемой композиции - ТЖК - параметры основных условных и безусловных рефлексов существенно не отличались от контроля (табл. 23, 24).
После 1 месяца введения предлагаемой композиции - ТЖК - показатели общей двигательной активности и эмоционального состояния существенно не отличались от контроля (табл. 25).
После 30 дней введения предлагаемой композиции визуально и при гистологических исследованиях ни в одной группе не обнаружено местное раздражающее действие.
За время проведения эксперимента гибели животных не наблюдалось.
Осмотр животных показал, что все они нормально упитаны, имеют правильное телосложение, опрятны, волосяной покров и естественные отверстия чистые.
При визуальном исследовании во время вскрытия со стороны внутренних органов существенных различий у подопытных и контрольных крыс не выявлено. Органы правильно расположены, свободной жидкости в грудной и брюшной полостях нет. Визуальных признаков патологии органов и тканей не обнаружено.
Мышца сердца и клапаны без изменений. Просветы трахеи и крупных бронхов свободны. Ткань легких воздушная, розового цвета, без признаков отека. Слизистая оболочка желудка, 12-перстной кишки, тонкого и толстого кишечника и аппендикса без изъязвлений и кровоизлияний. Капсула почек снимается легко, на разрезе корковое и мозговое вещество хорошо различимы. Тимус серо-розового цвета, не увеличен. Щитовидная железа розового цвета с хорошо различимой паращитовидной железой. Надпочечники без изменений. Оболочки головного мозга не напряжены, извилины хорошо выражены. Половые органы без каких-либо отклонений.
Для патоморфологических исследований были взяты от подопытных животных всех групп следующие органы: головной мозг, сердце, лимфатические узлы, селезенка, щитовидная и паращитовидная железы, тимус, надпочечники, гипофиз, желудок, тонкий и толстый кишечник, поджелудочная железа, печень, легкие, почки, семенники.
Определение относительной массы органов подопытных животных не выявило существенных отличий от контроля при воздействии предлагаемой композиции в изученных дозах (табл. 26).
Гистологические исследования показали, что морфологическая структура внутренних органов контрольных животных соответствует норме. В месте введения патологических изменений не найдено.
По результатам проведенного эксперимента предлагаемая композиция - ТЖК - в изученных дозах не вызывала достоверных изменений в интегральных показателях у подопытных животных (прирост массы тела, поведенческие реакции, потребление пищи, воды), клеточном составе и параметрах свертывания периферической крови, выделительной, поглотительной, белоксинтезирующей, углеводной функции печени, уровня содержания холестерина в сыворотке крови, функционального состояния выделительной, сердечно-сосудистой и нервной систем. Предлагаемая композиция - ТЖК - не оказывала местного раздражающего действия.
Композиция в изученных дозах не вызывала структурных нарушений в органах и тканях. Под влиянием предлагаемой композиции в дозе 700 мг/кг отмечены полнокровие в печени и слабо выраженная дистрофия гепатоцитов.
- 9 009521
Таблица 1
Параметры острой токсичности предлагаемой композиции
| Вид животных | Путь введения | Доза препарата (мг/кг) | Число погибших животных в группе | ϋίΐ6 | ПЕзо | ои |
| Мыши | в/б | 3000 5000 6000 | 0/6 0/6 0/6 | - | >6000 |
Таблица 2
Прирост массы тела крыс при воздействии предлагаемой композиции (М±т; п=11)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Масса тела, г | |||
| Дни измерений | ||||||
| Фон | 10 дней | 20 дней | 30 дней | |||
| 1 | 70,0 | 208,6 +\-4,2 | 233,2 +\-3,9 | 270,9 +\-5,8 | 285,4 +\-6,7 | |
| 2 | 3 | 700,0 | 205,9 +\-4,5 | 235,5 +\-4,6 | 264,1 +\-3,7 | 281,0 +\-10,9 |
| 3 | в | контроль | 204,5 +\-4,3 | 241,4 +\-7,7 | 276,8 +\-9,8 | 289,5 +\-13,3 |
Таблица 3 Суточное потребление сухого корма в граммах на крысу при воздействии предлагаемой композиции (М)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Число крыс в группе | Дни измерений | |||
| Фон | 10 дней | 20 дней | 30 дней | ||||
| 1 | 3 | 70,0 | 11 | 25,5 | 24,0 | 25,5 | 24,5 |
| 2 | 3 | 700,0 | 11 | 24,3 | 23,2 | 24,5 | 23,2 |
| 3 | 3 | контроль | И | 24,5 | 19,5 | 26,4 | 24,1 |
Таблица 4
Суточное потребление вареного корма в граммах на крысу при воздействии предлагаемой композиции (М)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Число крыс в группе | Дни измерений | |||
| Фон | 10 дней | 20 дней | 30 дней | ||||
| 1 | 3 | 70,0 | И | 23,6 | 24,5 | 24,5 | 23,9 |
| 2 | 3 | 700,0 | 11 | 24,1 | 25,0 | 23,2 | 24,8 |
| 3 | 3 | контроль | 11 | 26,4 | 25,5 | 24,1 | 26,1 1 |
Таблица 5
Суточное потребление воды крысами при воздействии предлагаемой композиции мл/1 жив. (М)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Число крыс в группе | Дни измерений | |||
| Фон | 10 дней | 20 дней | 30 дней | ||||
| 1 | 3 | 70,0 | 11 | 24,0 | 25,5 | 25,5 | 24,6 |
| 2 | о | 700,0 | И | 23,2 | 24,5 | 25,9 | 26,4 |
| 3 | 3 | контроль | 11 | 19,5 | 26,4 | 245 | 25,5 _ |
- 10 009521
Таблица 6
Состояние периферической крови у крыс до начала введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| № № | Пол | Доза мг/кг | Гемоглобин, Г/л | Эритроциты, Т/л | Цветовой показатель | Ретикулоциты, % | Тромбоциты, Г/л | Лейко- циты, Г/л | Лейкограмма (Г/л) | ||||
| Нейтрофилы | Лимфоциты | Моноциты | Эозинофилы | ||||||||||
| п/я | с/я | ||||||||||||
| 1 | <3 | 70,0 | 129,5 гУ-3,5 | 7,7 +\-0,4 | 0,87 +У-0.07 | 29,3 +\-1,9 | 475,0 +У-34.3 | 14,3 +У-0,7 | 0,23 +\- 0,03 | 2,39 +\- 0,26 | 11,3 ГУ-0,6 | 0,09 Γί- 0,03 | 0,2 гУ-0,1 |
| 2 | 3 | 700,0 | 129,3 +\-5,7 | 7,5 ГУ-0,3 | 0,87 гУ-0,04 | 30,4 +\-1,9 | 516,5 ГУ-27,4 | 13,6 +\-1,2 | 0,18 τί- Ο,03 | 2,33 τί- 0,55 | 10,8 гУ-0,9 | 0,15 +У- 0,04 | 0,1 +У-ОД |
| 3 | >3 | контроль | 127,4 гУ-4,0 | 8,0 гУ-0,5 | 0,82 т\-0,06 | 30,3 +У-1,9 | 555,5 +У-43.9 | 14,1 г\-0,9 | 0,20 τί- Ο,03 | 2,19 Γί- 0,28 | 11,5 ГУ-0,7 | 0,13 гУ- 0,04 | 0,1 г\-о,1 |
Таблица 7
Состояние периферической крови у крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| № № | Пол | Доза мг/кг | Гемоглобин, Г/л | Эритроциты, Т/л | Цветовой показатель | Ретикулоциты, % | Тромбоци- ты, Г/л | Лейкоциты, Г/л | Лейкограмма (Г/л) | ||||
| Нейтрофилы | Лимфоциты | Мо- ноци- ты | Эозинофилы | ||||||||||
| п/я | с/я | ||||||||||||
| 1 | 70,0 | 129,5 г\-3,5 | 8,5 гУ-0,5 | 0,80 гУ-0,07 | 21,5 Г\-1,2 | 475,8 г\-35,7 | 12,4 +\-1,2 | 0,15 +У- 0,03 | 1,67 Α- 0,33 | 10,4 г\-1,0 | 0,02 гу- 0,02 | 0,2 г\-0,1 | |
| 2 | 700,0 | 129,3 гУ-5,7 | 8,9 +У-0.3 | 0,74 гУ-0,06 | 22,0 г\-1,3 | 528,4 гУ-25,4 | 13,4 гУ-0,9 | 0,17 г\- 0,02 | 1,62 Г\- 0,15 | 11,5 +У-0,8 | 0,01 Α- 0,01 | 0,1 +\-0,1 | |
| 3 | <3 | контроль | 127,4 +\-4,0 | 8,7 г'-0,2 | 0,73 гУ-0,03 | 24,0 г\-1,0 | 471,2 г\-28,6 | 13,5 г\-1,0 | 0,20 +У- 0,03 | 1,65 г\- 0,38 | 11,5 г\-0,9 | 0,03 г\- 0,02 | 0,1 гУ-0,1 |
Таблица 8
Состояние свертывания крови у крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| №№ труп пы | Пол | Доза мг/кг | Свертывание, сек. | Скорость свертывания | ||||
| Начало | Конец | Продолжительность | за 1 мин. | за 2 мин. | мин. | |||
| 1 | -Λ О | 70,0 | 121,0 ГУ- 23,9 | 231,0 +\45,9 | 230,0 ГУ-26,9 | 0,83 г\. 0,16 | 0,40 ГУ- 0,11 | 0,33 Г'- 0,12 |
| 2 | 3 | 700,0 | 127,6 ГУ26,0 | 350.6 ГУ- 30.6 | 223,0 г\-24,5 | 0.60 +У- 0,08 | 0,42 +У- 0,10 | 0,26 +У- 0,06 |
| 3 | о | кон- троль | 120.9 +У- 17.9 | 300,3 ГУ- 24,0 | 179,4 гУ-13,1 | 0,83 г\- 0,17 | 0,69 Г\- 0,16 | 0,21 ГУ- 0,14 |
Таблица 9
Состояние поглотительной и выделительной функции печени крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Ретенция БСФ в крови, (%) |
| 1 | г | 70,0 | 14,25 гУ-0,37 |
| 2 | 3 | 700,0 | 14,94 +У-0,26 |
| 3 | <3 | контроль | 14,42 +У-0,49 |
- 11 009521
Таблица 10
Влияние предлагаемой композиции на концентрацию общего белка в сыворотке крови крыс (М±т; п=10)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Общий белок сыворотки крови (г/л) | |
| До начала введения | После 30 дней введения | |||
| 1 | У | 70,0 | 86,41 +)-2,44 | 88,19 +)-1,5 |
| 2 | 700,0 | 85,48 +)-2,39 | 89,48 +)-1,67 | |
| 3 | в | кон- троль | 85,73 +)-1,57 | 88,34 +)-1,62 |
Таблица 11
Влияние предлагаемой композиции на содержание общих липидов в сыворотке крови крыс (М±т; п=10)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Общие липиды (г/л) | |
| До начала введения | После 30 дней введения | |||
| 1 | в | 70,0 | 2,51 +)-0,08 | 2,10 +)-0,13 |
| 2 | у | 700,0 | 2,47 +)-0,01 | 2,04 +\-0,11 |
| 3 | У | контроль | 2,52 +)-0,08 | 1,94 +)-0,12 |
Таблица 12
Влияние предлагаемой композиции на содержание глюкозы ____________в сыворотке крови (М±т; п=10)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Глюкоза сыворотки крови (мМ/л) | |
| До начала введения | После 30 дней введения | |||
| 1 | <3 | 70,0 | 3,74 +)-0,11 | 3,96 +)-0,17 |
| 2 | 700,0 | 3,84 +)-0,11 | 3,93 +)-0,11 | |
| 3 | 3 | контроль | 3,84 +)-0,10 | 3,70 +)-0,11 |
Таблица 13 Влияние предлагаемой композиции на концентрацию общего холестерина в сыворотке крови крыс (М±т; п=10)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Общий холестерин (мМ/л) | |
| До начала введения | После 30 дней введения | |||
| 1 | 3 | 70,0 | 1,83 +)-0,07 | 1,74 +)-0,06 |
| 2 | 700,0 | 1,79 +)-0,08 | 1,73 +)-0,09 | |
| 3 | у | контроль | 1,85 +)-0,08 | 1,76 +)-0,08 |
- 12 009521
Таблица 14
Показатели выделительной системы крыс до начала введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| № № гр. | Пол | Доза мг/кг | Диурез за 18 ч., мл | рН мочи, ед | Удельная масса мочи, г/см3 | Концентрация мочевины, мМ/л | Содержание мочевины в моче, мМ/18 ч. | ско м | |
| в сын. крови | в моче | ||||||||
| 1 | 70,0 | 2.21 +1-0,22 | 6,7 +1-0,1 | 1,041 +1-0,002 | 7,12 +1-0,20 | 41,13 +1-1,09 | 0,092 +1-0,011 | 0,24 +1-0,02 | |
| 2 | Τ' О | 700,0 | 2.52 +1-0,20 | 6,5 +1-0,1 | 1,042 +1-0,002 | 7.34 +1-0,21 | 40.79 +1-1.05 | 0.103 +1-0,008 | 0.27 +1 0,01 |
| 3 | кон- троль | 2,51 +1-0,28 | 6,6 +1-0,1 | 1,043 +1-0,002 | 7.20 +1-0.13 | 40.79 +1-0.98 | 0.103 +1-0.013 | 0,27 +1-0,02 |
Таблица 15
Показатели выделительной системы крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| № № гр· | Пол | Доза мг/кг | Диурез за 18 ч., мл | рН мочи, ед | Удельная масса мочи, г/см3 | Концентрация мочевины, мМ/л | Содержание мочевины в моче, мМ/18 ч. | ско м | |
| в сыв. крови | в моче | ||||||||
| 1 | 51 | 70,0 | 3,19 +1-0,41 | 6,9 +1-0,1 | 1,041 +1-0,002 | 7.13 +1-0,19 | 40.87 +1-0,72 | 0.130 +1-0,016 | 0.31 +1-0,03 |
| Ί | у | 700,0 | 3,26 | 6,7 | 1,043 | 7.37 | 40.64 | 0.132 | 0.23 |
| +1-0.34 | +1-0,1 | +1-0.002 | +1-0.15 | +1-1.04 | +1-0.014 | +1-0.02 | |||
| кон- | 3.64 | 6,8 | 1.041 | 7 ΊΊ | 40.40 | 0.148 | 0.32 | ||
| ό | троль | +1-0,50 | +1-0,1 | +1-0.002 | +1-0.17 | +1-0.76 | +1-0.021 | +1-0,03 |
Таблица 16
Состояние секреторной функции почек крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| №№ группы | Пол | Доза мг/кг | Экскреция фенолового красного мг/2 часа |
| 1 | в | 70,0 | 41,61 +\-2,50 |
| 2 | 700,0 | 39,45 +1-1,44 | |
| 3 | 3 | контроль | 38,23 +1-0,89 |
Таблица 17
Показатели минерального обмена крыс до начала введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| №№ группы | — Пол | Доза мг/кг | Калий | Натрий | Ν3+/Κ+ | ||
| сыворотка, мМ/л | Моча | сыворотка, мМ/л | Моча | ||||
| мМ/18 ч | мМ/18 ч | ||||||
| 1 | в | 70,0 | 6,44 +1-0,33 | 0,47 +1-0,05 | 165.3 +1-4,1 | 0,48 +1-0,07 | 25,6/1 |
| 2 | б | 700,0 | 6,50 +1-0,35 | 0,50 +1-0,06 | 161,8 +1-4,9 | 0,47 +1-0,06 | 24,8/1 |
| 3 | в | кон- троль | 6,50 +1-0,31 | 0,52 +1-0,06 | 173,1 +1-4,9 | 0,50 +1-0,07 | 26,6/1 |
- 13 009521
Таблица 18
Показатели минерального обмена крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| №№ труп пы | Пол | Доза мг/кг | Калий | Натрий | Ма 1 /Кг 1 | ||
| сыворотка, мМ/л | Моча | сыворотка, мМ/л | Моча | ||||
| мМ/18 ч | мМ/18 ч | ||||||
| 1 | 3 | 70,0 | 6,55 +/-0,35 | 0,68 +/-0,10 | 186,2 +/-6,8 | 0,93 +/-0,15 | 28,4/1 |
| 2 | 3 | 700,0 | 6,96 +/-0,45 | 0,67 +/-0,09 | 187,1 +/-8,01 | 0,82 +/-0,14 | 26,9/1 |
| 3 | 3 | контроль | 6,60 +/-0,40 | 0,69 +/-0,11 | 182,7 +/-6,6 | 0,98 +/-0,16 | 27,7/1 |
Таблица 19 Клубочковая фильтрация почек крыс до начала введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| №№ труп пы | Пол | Доза мг/кг | Диурез за 18 ч., мл | Концентрация креати- нина, | Клиренс креатинина, мл/мин | |
| мкМ/л | мМ/л | |||||
| в сыворотке крови | в моче | |||||
| 1 | 3 | 70,0 | 2,21 +/-0,22 | 69,31 +/-2,61 | 10,18 +/-0,14 | 0,30 =+0,03 |
| 2 | 3 | 700,0 | 2,52 +/-0,19 | 68,15 +/-1,95 | 10,23 +/-0,32 | 0,35 +/-0,03 |
| 3 | 3 | кон- троль | 2,51 +/-0,28 | 71,34 +/-2,94 | 10,21 +/-0,18 | 0,33 +/-0,04 |
Таблица 20 Клубочковая фильтрация почек крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| №№ груп пы | Пол | Доза мг/кг | Диурез за 18 ч., мл | Концен креати мкМ/л | грация нина, мМ/л | Клиренс креатинина, мл/мин |
| в сыворотке крови | в моче | |||||
| 1 | 3 | 70,0 | 3,19 +/-0,41 | 73,37 +/-1,99 | 10,41 +/-0,10 | 0,43 +/-0,06 |
| $ | 700,0 | 3,26 | 71,09 | 10,18 | 0,44 | |
| +/-0,34 | +/-2,63 | +/-0,17 | +/-0,05 | |||
| 3 | 3 | контроль | 3,64 +/-0,50 | 73,65 +/-2,07 | 10,39 +/-0,25 | 0,48 +/-0,07 |
Таблица 21
Параметры ЭКГ крыс до воздействия предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| № № гру ппы | =: о Е | Доза мг/кг | Амплитуда зубцов, мв | Длительность интервалов, сек | чсс в мин. | ||||||
| Р | к 1 | 8 | т | РЦ | ОК 8 | ОТ | КК | ||||
| 1 | 70,0 | 0,098 +\-0,005 | 0,34 +\-0,03 | 0,045 +\-0,019 | 0,083 +\-0,006 | 0,041 +4-0,001 | 0,019 +\-0,001 | 0,058 +4-0,001 | 0,112 +4-0,002 | 535,2 +4-7,5 | |
| 2 | с? | 700,0 | 0,102 +\-0,003 | 0,33 +\-0,02 | 0,015 +-0.011 | 0,083 +\-0,007 | 0,041 +\-0,001 | 0,018 +4-0,001 | 0,054 +\-0,001 | 0,112 +4-0,001 | 536,4 +\-3,7 |
| 3 | <3 | контроль | 0,103 +\-0,005 | 0,36 +\-0,03 | 0,046 +4-0,038 | 0,084 +4-0,005 | 0,040 +4-0,001 | 0,018 ++0,001 | 0,056 ++0,002 | 0,111 +4-0,002 | 542,4 +4-7,0 |
- 14 009521
Таблица 22
Параметры ЭКГ крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| № № гру ППЫ | =: о Е | Доза мг/кг | Амплитуда зубцов, мв | Длительность интервалов, сек | чсс в мин. | ||||||
| Р | к | 5; | т | Рб | ОТ | кк | |||||
| 1 | 3 | 70,0 | 0,098 +3-0,004 | 0,33 +3-0,03 | 0,056 +3-0,019 | 0,090 +3-0,005 | 0,041 +3-0,001 | 0,0197 +3-0,0006 | 0,055 +3-0,001 | 0,114 +3-0,001 | 527,8 +3-5,9 |
| 2 | 3 | 700,0 | 0,100 +3-0,004 | 0,34 +3-0,02 | 0,056 +3-0,022 | 0,089 +3-0,004 | 0,042 +3-0,001 | 0,0197 +3-0,0006 | 0,058 +3-0,001 | 0,115 +3-0,001 | 522,0 +3-3,8 |
| 3 | 3 | контроль | 0,102 +\-0,003 | 0,35 +3-0,02 | 0,066 +3-0,032 | 0,087 +3-0,004 | 0,042 +3-0,001 | 0,0196 +3-0,0007 | 0,058 +3-0,002 | 0,114 +3-0,002 | 529,0 +3-7,1 |
Таблица 23 Функциональные показатели состояния нервной системы крыс до начала введения предлагаемой композиции . (М±т; п=11)
| № № гру ппы | Пол | Доза мг/кг | Открытое поле | Норковый рефлекс | |||||||
| Пересечение квадратов | Стойки | Умы- вания | Чистки | Отряхивания | Дефекации | 1 -5 мин | 6-10 мин | за 10 мин | |||
| δ | 70,0 | 69,3 +3-8,6 | 18,0 <-3-2,0 | 3,1 Л-0,8 | 2,9 Л-0,4 | 2,0 +\-0,6 | 4,1 Л-0,6 | 5,6 Л-1,5 | 2,7 Л-1,5 | 8,4 Л-2,3 | |
| 2 | δ | 700,0 | 74,3 +3-13,9 | 16,9 +3-2,5 | 3,7 Л-0,7 | 3,7 Л-0,7 | 1,2 Л-0,4 | 4,4 Л-0,7 | 4.6 Л-1,1 | 2,9 Л-1,5 | 7,5 Л-2,0 |
| 3 | δ | контроль | 63,5 Л-13,1 | 18,5 Л-4,0 | 4,6 Л-0,9 | 2,3 Л-0,6 | 0,9 Л-0,4 | 4,6 Л-0,5 | 8,2 Л-2,0 | 3,0 Л-0,9 | 11,2 Л-2,6 |
Таблица 24 Функциональные показатели состояния нервной системы крыс после 30 дней введения предлагаемой композиции (М±т; п=11)
| № гру 11111,1 | Пол | Доза мг/кг | Открытое поле | Норковый рефлекс | |||||||
| Пересечение квадратов | Стойки | Умыва- ния | Чистки | Отряхивания | Дефекации | 1-5 мин | 6-10 м и н | за 10 мин | |||
| ..А | 70,0 | 46,1 Л-12,4 | 9.5 Л-2,1 | 3,0 Л-0,8 | 1,5 Л-0,7 | 0,6 Л-0,5 | 2,2 Л-0.6 | 2.4 Л-0,7 | 2,3 Л-0,7 | 4,6 Л-1.2 | |
| 2 | 700,0 | 43,4 Л-14,9 | 10.4 Л-3,5 | 3,1 Л-0,7 | 1,5 Л-0,8 | 1,5 +\-0,6 | 3,0 Л-0,7 | 1,5 Л-0,9 | 1,3 Л-0,6 | 2.7 Л-1,4 | |
| з | контроль | 30.9 Л-12.5 | 8.3 Л-2,4 | 1,8 +3-0.6 | 1.1 Л-0,5 | 1.4 Л-0.7 | 3,4 Л-0.8 | 1.0 +\-0,4 | 1.6 Л-0.7 | 2.6 Л-0.9 |
Влияние
Таблица 25 й композиции на двигательную активность крыс (М ±т; п=11)
| №№ груп- пы | Пол | Доза мг/кг | Локомоции | Дефекации | ||
| До введения | После 30 дней введения | До введения | После 30 дней введения | |||
| 1 | 3 | 70,0 | 187,18 +3-12,97 | 163,55 +3-15,32 | 2,91 +3-0,83 | 3,27 +3-0,87 |
| 2 | 3 | 700,0 | 183,64 +3-13,03 | 168,18 +3-18,08 | 3,00 +3-0,69 | 3,18 +3-0,94 |
| 3 | 3 | контроль | 188,18 +3-17,43 | 165,27 +3-20,06 | 2,36 +3-0,96 | 1,82 +3-0,92 |
Таблица 26
Относительная масса органов крыс в эксперименте по изучению общетоксического действия предлагаемой композиции (М±т; п=10)
| № № | Пол | Доза мг/кг | Отношение массы органов к массе тела (%) | |||||||||||
| Печень | Сердце | Селе зенка | Почки | Надпочечники | Семенники | Щитовидная железа | Мозг | Г ипофиз | ||||||
| левая | пра- вая | левый | правый | левый | правый | |||||||||
| 1 | в | 70,0 | 3,78 +3- 0,12 | 0,37 +\- 0,02 | 0,60 +3- 0,05 | 0,37 +3- 0,01 | 0,36 +3- 0,01 | 0,014 +3- 0,002 | 0,015 +3- 0,002 | 0,522 +3- 0,014 | 0,518 +3- 0,015 | 0,007 +3- 0,001 | 0,622 +3-0,020 | 0,0035 +3-0,0001 |
| 2 | 3 | 700,0 кон- троль | 3,62 ΓΙΟ,01 | 0,38 +3- 0,01 | 0,49 ΓΙ- Ο,04 | 0,39 +3- 0,01 | 0,37 ΓΙ- Ο,01 | 0,011 ΓΙ- Ο,001 | 0,012 ΓΙ- Ο,001 | 0,543 +3- 0,025 | 0,538 +3- 0,023 | 0,007 ΓΙ- Ο,001 | 0,666 +3-0,018 | 0,0036 +3-0,0002 |
| 3 | 3 | 3,71 ΓΙ- Ο,01 | 0,36 +3- 0,01 | 0,50 +3- 0,05 | 0,39 +3- 0,02 | 0,38 : 0,010 +3- : ΓΙ- Ο,01 0,001 | 0,011 ΓΙ- Ο,001 | 0,511 +3- 0,020 | 0,514 ΓΙ- Ο,020 | 0,008 +3- 0,001 | 0,661 +\-0,033 | 0,0036 +3-0,0002 |
- 15 009521
Таким образом, выбор действующих веществ - фосфолипидов и аминокислоты, выбор их количественных значений, выполнение композиции в виде таблеток, или пеллет, или гранул, или капсул, или раствора для инъекций, или сиропа, или суспензии позволяет получить новый технический результат - создание эффективной фармацевтической композиции, обладающей гепатопротекторной активностью и нормализующей липидный, белковый и углеводный обмен.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторной активностью, и нормализующая обменные процессы, и содержащая фосфолипид как растительного, так и животного происхождения, органическую кислоту и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве органической кислоты она содержит незаменимую аминокислоту при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве незаменимой аминокислоты содержит а-амино^-метилтиомасляную кислоту (метионин) или α-амино-в-оксимасляную кислоту (треонин).
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве фосфолипида растительного происхождения содержит, например, фосфолипид из сои.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве фосфолипида животного происхождения содержит, например, фосфолипид из яичного желтка.
- 5. Фармацевтическая композиция по пп.3-4, отличающаяся тем, что входящий в ее состав фосфолипид содержит 73-79 мас.% фосфатидилхолина.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, позволяющий выполнить ее в виде таблетки, или гранулы, или пеллеты.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что таблетки, или гранулы, или пеллеты могут быть покрыты оболочкой на основе полимера.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что масса оболочки по отношению к массе ядра составляет, мас.%: для таблетки - 5-10, для пеллеты - 12-20, для гранулы - 30-45.
- 9. Фармацевтическая композиция по пп.6-8, отличающаяся тем, что некоторое количество пеллет или гранул может быть помещено в фармацевтически приемлемую капсулу для перорального введения.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что капсула может быть заполнена пеллетами или гранулами в таком количестве, что содержание в них действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве наполнителя содержит растительное масло, например соевое.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она может быть помещена в капсулу для перорального введения в таком количестве, что содержание в ней действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, позволяющий получить ее в виде раствора для инъекций.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, позволяющий получить ее в виде сиропа.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, позволяющий получить ее в виде суспензии.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005117552/15A RU2283114C1 (ru) | 2005-06-07 | 2005-06-07 | Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600917A1 EA200600917A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA009521B1 true EA009521B1 (ru) | 2008-02-28 |
Family
ID=37112825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600917A EA009521B1 (ru) | 2005-06-07 | 2006-06-02 | Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA009521B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20084378B (ru) |
| RU (1) | RU2283114C1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITPD20070274A1 (it) * | 2007-08-08 | 2009-02-09 | Sanypet S P A | Crocchetta per animali e metodo per la sua produzione |
| US8372812B2 (en) * | 2009-02-26 | 2013-02-12 | Aker Biomarine Asa | Phospholipid and protein tablets |
| DE102010028365A1 (de) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Lichtblick Gmbh | Verwendung einer Phospholipid enthaltenden Zusammensetzung zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen |
| RU2464986C1 (ru) * | 2011-11-09 | 2012-10-27 | Вячеслав Анатольевич Игнатьев | Способ проф. игнатьева снижения массы тела человека |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0209037A1 (en) * | 1985-07-17 | 1987-01-21 | I D B Holding S.P.A. | Pharmaceutical compositions containing flavanolignanes and phospholipids as active principles |
| RU2133122C1 (ru) * | 1998-10-14 | 1999-07-20 | Научно-исследовательский институт биомедицинской химии РАМН | Композиция, обладающая свойствами репарировать биологические мембраны |
-
2005
- 2005-06-07 RU RU2005117552/15A patent/RU2283114C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-02 EA EA200600917A patent/EA009521B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-05 GE GEAP2006009432 patent/GEP20084378B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0209037A1 (en) * | 1985-07-17 | 1987-01-21 | I D B Holding S.P.A. | Pharmaceutical compositions containing flavanolignanes and phospholipids as active principles |
| RU2133122C1 (ru) * | 1998-10-14 | 1999-07-20 | Научно-исследовательский институт биомедицинской химии РАМН | Композиция, обладающая свойствами репарировать биологические мембраны |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A. SAZONOVA. Gepatoprotektory - v tsentre vnimaniya. Provizor. Zhurnal dlya rabotnikov farmatsii i meditsiny, 2003, vypusk Ôäû 19, [on-layn], [naydeno 04.09.2006]. Naydeno iz Internet: <URL: http://www.provisor.com.ua, s. 3 * |
| E.V. ZHURAVEL'. Fosfolipidnye preparaty v gepatologii: realii i perspektivy. Provizor. Zhurnal dlya rabotnikov farmatsii i meditsiny, 1998, vypusk Ôäû 12 [on-layn], [naydeno 04.09.2006]. Naydeno iz Internet: <URL: http://www.provisor.com.ua, s. 1-2 * |
| M.D. MASHKOVSKIY. Lekarstvennye sredstva, tom II, Moskva, Meditsina, 1993, s. 113-114 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2283114C1 (ru) | 2006-09-10 |
| EA200600917A1 (ru) | 2006-12-29 |
| GEP20084378B (en) | 2008-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2283114C1 (ru) | Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы | |
| CH646056A5 (de) | Lipide senkendes mittel. | |
| HU220214B (hu) | Eljárás patológiás bél-permeabilitás és legyengült immunfunkciók kezelésére alkalmas, glutamintartalmú gyógyszerkészítmények előállítására | |
| KR102645209B1 (ko) | 항스트레스, 항불안, 및 항우울 활성을 갖는 작용제 및 이를 기반으로 하는 조성물 | |
| RU2240789C1 (ru) | Средство, обладающее гепатопротекторными свойствами, для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома | |
| US10064909B2 (en) | Compositions and methods for chronic use of a weight-gaining compound | |
| US20040006048A1 (en) | Combination of lecithin with ascorbic acid | |
| JPH02235809A (ja) | 嗅覚および味覚の回復におけるレシチンの用途 | |
| KR20030036898A (ko) | 지질 대사 개선용 조성물 | |
| TWI745609B (zh) | 具抗氧化活性之組合物 | |
| RU2390348C1 (ru) | Средство "стабинорм" для лечения синдрома хронической усталости | |
| UA85500C2 (ru) | Композиция, имеющая гепатопротекторную активность и нормализующая обменные процессы | |
| RU2418579C1 (ru) | Иммуностимулирующий препарат для нормализации обмена селена и коррекции стрессовых состояний для сельскохозяйственных животных | |
| Yulianti et al. | Effect of vitamin C on malondialdehyde (MDA) and nitric oxide (NO) levels in paraquat-induced Sprague Dawley Rats | |
| US20210195875A1 (en) | Non-human animals exhibiting degenerative symptom attributed to protein aggregation | |
| RU2156088C1 (ru) | Биологически активная добавка к пище | |
| RU2735863C1 (ru) | Состав для профилактики и лечения стресса у собак и кошек экзогенной этиологии | |
| RU2275928C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для внутреннего применения, обладающая иммунотропной и адаптогенной активностями | |
| AU2018210739B2 (en) | Phenylcreatine, its use and method for its production | |
| TERUUCHI et al. | ON THE FATE OF MORPHINE WHICH HAS BEEN IN-JECTED INTO THE ANIMAL BODY | |
| RU2597788C1 (ru) | Способ профилактики осложнений, индуцированных изониазидом | |
| US20210059964A1 (en) | Anti-I-Type Allergy Agent, Degranulation Inhibitor for Basophils and Mast Cells, Anti-Dementia Agent, Agent for Improving/Inhibiting Short-Term Memory Impairment | |
| RU2520695C1 (ru) | Комплекс биологически активных веществ для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы | |
| EP1647272A1 (en) | Curing and prophylactic agent applied during the use of alcohol and psychoactive substances | |
| EP2044944A1 (en) | Nootropic medicinal agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |
|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |