DE2646269A1 - Stabilisierte s-adenosyl-l-methionin- zubereitung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Stabilisierte s-adenosyl-l-methionin- zubereitung und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
Patentanwalt -
Dr. Werner Haßler Lüdenscheid, den 13. Oktober 1976 -
D-5880 Lüdenscheid g
Patentanwalt
Dipl.-Chem. Friihjof Schrumpf
D -51GO Düren
Anmelderin: Firma Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha 550, Araoi 2-Chome, Choän.-Shi, Chiba-Ken, Japan
Stabilisierte S-Adenosyl-L-methionin-Zubereitung
und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft eine stabilisierte S-Adenosyl-L-methionin-Zubereitung
sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
S-Ädenosyl-L-methionin (im folgenden als SAM abgekürzt) kommt
in zahlreichen Organismen vor, nämlich Lebewesen, Pflanzen und Mikroorganismen. SAM ist ein physiologisch aktiver Stoff,
der als Methylrestdonator für eine Methylierung im Rahmen verschiedener Transmethylasen im lebenden Organismus wirksam ist.
SAM ist zum Beispiel als Methylrestdonator bei der Transmethylierung von hochmolekuraren Stoffen im lebenden Organismus unentbehrlich,
etwa für die Methylierung von Nucleinsäure, Protein Fett und anderen Stoffen, die für den Lebensvorgang wichtig
sind, auch die Bildung von Kreatin aus Guanidinacetat und die Bildung von Cholin aus Aminoäthanol. Infolgedessen ist SAM sehr
wichtig als Chemotherapeutikum und außerdem therapeutisch wirksam bei Hepatopathien, Hyperdislipidosen, allgemeiner oder
lokaler Arteriosklerose, psychiatrischen Krankheitsbildern depressiver oder neurologischer Art, degenerative Arthromathien,
Nervenschmerzen, Schiafrythmusstörungen, was in verschiedenem
Zusammenhang bekannt ist. Die Verwendung von SAM als Arzneimittel könnte in größerem Umfang möglich sein, wenn die Instabilität
von SAM behoben ist.
Für eine Anwendung von SAM als Arzneimittel ist SAM jedoch auch bei Zimmertemperatur außerordentlich instabil. Deshalb ist es
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-z-
ein schwerwiegender Nachteil, daß SAM allein kaum als Reagens für biochemische Forschungen und für Arzneimittel benutzt
werden kann. Zwar sind SAM-Salze wie Iodid, Bromid, Reinecke-Salz,
Hydrochlorid und Sulfat bekannt, doch auch diese Salze sind instabil. Die Stabilität von trockenem SAM-Hydrochlorid
bei einer Temperatur von 37°C ergibt sich aus der Tabelle 1.
Speicherzeit (Tage)
10
30
unzersetztes SAM (%)
100
66,9
53,1
35,1
20,2
Der unzersetzte SAM-Anteil wird auf folgende Weise bestimmt:
a) Die Proben werden in 3-nil-Ampullen dicht eingeschlossen.
b) Die Proben werden bei der angegebenen Temperatur während der angegebenen Dauer aufbewahrt.
c) Der Probeninhalt wird dann in destilliertem Wasser gelöst.
d) Ein bestimmter Anteil der Lösung wird unter Anwendung von 3-%iger Essigsäurelösung durch Papierelektrophorese analysiert.
e) Senkrecht zur elektrophoreti sehen Wanjferungsrichtung wird die
Probe chromatographisch mit Äthanol!Essigsäure:Wasser im Verhältnis
65:1:34 entwickelt.
f) Flecken von SAM und Flecken von anderen Zersetzungsprodukten
werden mit einem Ultraviolettanalysator nachgewiesen.
g) Die Flecken werden mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
h) Die Absorptionslinien des Extrakts werden bei 260 nm gemessen.
i) Das Verhältnis der Absorptionsintensitäten wird nach folgender Formel berechnet, die den Restanteil von SAM angibt. (Der
Term '0.D. 260' bedeutet die optische Dichte bei 260 nm):
unzersetztes SAM (%) =
O.D. 260 von SAM
Gesamtwert O.D. 260
χ 100
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SAM-p-Toluolsulfonat und ein Doppelsalz von SAM-p-Toluolsulfonat
sulfat sind als stabile SAM-Salze bekannt (GB-PS 1 425 384 und
US-PS 3 954 726). Nachteilig ist jedoch, daß im Rahmen der Herstellung von SAM-p-Toluolsulfonat komplizierte Reinigungsvorgänge
erforderlich sind.
Es wurden umfangreiche Untersuchungen angestellt, um stabile SAM-Zubereitungen zu erhalten.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer stabilen SAM-Zubereitung. Als Lösung schlägt die Erfindung eine stabilisierte
trockene S^Adenosyl-L-methionin-Zubereitung vor, die
S-Adenosyl-L-methionin oder ein Salz desselben mit geringer Giftigkeit und eine wirksame Menge eines Lithiumsalzes enthält.
Weitere Zielsetzungen, Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben
sich aus der folgenden Beschreibung.
Die Erfindung ermöglicht die Bereitstellung einer stabilisierten SAM-Zubereitung nach einem vergleichsweise einfachen Verfahren.
Die Erfindung leistet damit einen wesentlichen Beitrag zu den biochemischen Forschungen mit SAM und zu den medizinischen Anwendungen
von SAM. Damit eröffnen sich neue und wichtige Anwendungsmöglichkeiten, die bisher infolge der merklichen Instabilität
nicht zugänglich waren.
Die stabilisierte trockene Zubereitung von S-Adenosyl-L-methionin nach der Erfindung umfaßt S-Adenosyl-L-methionin oder ein
Salz desselben mit geringer Toxizität sowie ein Lithiumsalz in einem wirksamen Anteil, vorzugsweise in einem Anteil von 1 bis
10 % bezogen auf der Basis von Lithium im Verhältnis zu S-Adenosyl-L-methionin.
Das Verfahren zur Herstellung von SAM oder von dessen Salz bildet nicht Gegenstand der Erfindung. SAM kann z.B. nach einem
der folgenden Verfahren hergestellt werden: (i) Hefe von Saccharomyces, Candida, Torulopsis oder dergleichen oder
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Schimmelpilze von Aspergillus, Penicillium, Mucor, Rhizopus oder dergleichen werden in einem methioninhaltigen Medium
kultiviert, damit sich SAM in dem Fungus anreichert. Danach wird das gebildete SAM durch ein Extraktionsmittel wie
Trichloressigsäure, Perchlorsäure und Essigester extrahiert, (ii) SAM wird in einem enzymatischen Prozeß aus Adenosyltriphosphat
und Methionin in Gegenwart von Methioninadenosyltransferase
synthetisiert. Eine SAM-haltige Flüssigkeit wird in einer chromatographischen Säule unter Verwendung eines
schwach sauren Kationenaustauscherharzes, eines stark sauren Kationenaustauscherharzes oder eines Chelatharzes getrennt und
eluiert. Durch Ausfällung des Eluats in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einer hydrophilen organischen
Lösung von Phosphorwolframsäure, Pikrinsäure, Pikrolonsäure oder dergleichen kann ein SAM-SaIz gereinigt und isoliert
werden.
Die Art des im Rahmen der Erfindung eingesetzten SAM-Salzes ist
nicht auf einzelne Salze beschränkt, solange die Toxizität dieser Salze gering ist. Das Salz kann als Reagens für biochemische
Forschungen und/oder als Arzneimittel eingesetzt werden. Alle SAM-Salze geringer Toxizität können im Rahmen der
Erfindung eingesetzt werden, z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Iodid, Bromid und Reinecke-Salz.
Die Lithiumsalze, die zusammen mit SAM oder einem Salz desselben eine stabilisierte trockene SAM-Zubereitung ergeben, sind nicht
auf bestimmte Salze beschränkt, solange die Lithiumsalze in einer sauren Lösung dissoziieren und sich auflösen sowie die
Lösung nicht alkalisch machen. Die Salze müssen eine geringe pharmakologische Toxizität haben. Solche Lithiumsalze umfassen
beispielsweise Lithiumhalogenide wie Lithiumchlorid, Lithiumiodid und Lithiumbromid, Lithiumsalze anorganischer Säuren wie
Lithiumsulfat, Lithiumnitrat, Lithiumphosphat, Lithiumborat und
Lithiumcarbonat und Lithiumsalze aliphatischer oder aromatischer Mono- oder Polycarbonsäuren, in denen die Zahl der Kohlenstoffatome,
abgesehen von dem Kohlenstoffatom des Carboxylrestes,
7HQ R 1 7 / 1 Π Β ?
zwischen O und 9 liegt, nämlich insbesondere Mono- oder
Dicarboxylate wie Lithiumformiat, Lithiumacetat, Lithiumeitrat,
Lithiumsuccinat und Lithiumbenzοat. Unter diesen werden Lithiumhalogenide
und Lithiumsalze starker anorganischer Säuren wie das Sulfat bevorzugt.
Wenn man eine SAM-Salz-Zubereitung herstellt, in der ein
Lithiumsalz vorhanden ist, soll das Lithiumsalz in dem SAM möglichst homogen dispergiert werden. Normalerweise werden SAM
oder ein SAM-SaIz und ein Lithiumsalz in der gleichen. Lösung
gelöst und dann zur Gewinnung der trockenen Zubereitung getrocknet. Also werden ein SAM-SaIz und ein Lithiumsalz in der
gleichen Lösung entweder durch Auflösen des Lithiumsalzes in einer sauren SAM-Lösung, durch Auflösen des SAM-Salzes in einer
sauren Lithiumsalzlösung oder durch gleichzeitiges Auflösen der beiden Salze in einer sauren Lösung gleichförmig in der gleichen
Lösung dispergiert, so daß man durch Trocknen dieser Lösung eine trockene Zubereitung erhält. Das Ziel der Erfindung wird grundsätzlich
durch das Vorhandensein eines Lithiumsalzes oder von Lithiumionen in der trockenen SAM-Zubereitung verwirklicht. Deshalb
kann man jedes Verfahren, das diese Zielsetzung verwirklicht, mit Vorteil anwenden.
Als Lösungsmittel für SAM-Salze und Lithiumsalze kann man
Lösungsmittel einsetzen, die eine große Löslichkeit für SAM-SaIz und das Lithiumsalz haben und die mit diesen Stoffen nicht
reagieren. Man kann Wasser oder ein Gemisch von Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie
Methanol oder Äthanol, einem Keton wie Aceton oder einem Äther wie Dioxan einsetzen. Der pH-Wert der Lösung darf den Wert 7
nicht übersteigen* Vorzugsweise soll der pH-Wert den Wert 3 nicht übersteigen, da SAM in alkalischer Umgebung schnell zersetzt
wird.
Zur Herstellung einer trockenen Zubereitung eines SAM-Salzes und eines Lithiumsalzes greift man im Hinblick auf die Instabilität
des SAM-Salzes im Lösungszustand und bei hoher Temperatur vor-
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-JS-
zugsweise zu einem Verfahren, wonach die Trocknung bei niedriger Temperatur und innerhalb kurzer Zeit durchgeführt werden kann.
Ein solches Trocknungsverfahren ist ein Gefriertrocknungsverfahren. Die trockene Zubereitung kann auch durch Zugabe von
einem, zweien oder mehreren hydrophilen organischen Lösungsmitteln zu einem trockenen Gemisch oder einer Mischlösung eines
SAM-Salzes und eines Lithiumsalzes hergestellt werden. Dabei sind die hydrophilen organischen Lösungsmittel im Hinblick auf
die Art der Salze und die Art des für die Lösung des SAM-Salzes und des Lithiumsalzes benutzten Lösungsmittel ausgewählt. Im
Anschluß daran wird das erhaltene Gemisch ausgefällt und getrocknet. Diese Arbeitsweisen können in entsprechender Kombination
mit einer Trocknung unter verringertem Druck oder im Vakuum in Gegenwart oder bei Fehlen eines Trockenmittels wie Phosphorpentoxid,
Calciumchlorid, Kieselgel und konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt werden. Im Rahmen eines jeden Verfahrens soll
eine Trockentemperatur nicht über 35°C und vorzugsweise nicht über 250C angewandt werden. Die Trocknung der SAM-Zubereitung
soll im allgemeinen so weit gehen, daß nicht mehr als 3 % und vorzugsweise nicht mehr als 1 Gewichtsprozent Feuchtigkeit in
der Zubereitung vorhanden sind. Die stabilisierte trockene SAM-Zubereitung wird in einem luftdichten Behälter gelagert,
damit nach der Trocknung keine Feuchtigkeitsabsorption möglich ist.
Um die überraschend günstigen Ergebnisse der Erfindung aufzuzeigen,
wird eine SAM-Zubereitung durch Auflösen von SAM-Hydrochlorid in Wasser (pH = 2), durch Zusatz von 2 Mol-Äquivalent
(bezogen auf SAM-Hydrochlorid) von Lithiumchlorid und durch Gefriertrocknen des Gemisches hergestellt. Die Stabilitäten
der SAM-Zubereitung bei einer Temperatur von 370C sind
in Tabelle 2 angegeben und mit der Stabilität von SAM-Hydrochlorid in Abwesenheit von Lithiumchlorid verglichen. In der
Tabelle sind jeweils die unzersetzten SAM-Anteile in % angegeben.
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| - f - a Tabelle 2 |
^"^^--^.Speicherzeit Proben """"""--^^^ |
O | 3 | 10 | 30 | 60 | O | Anteil des Lithiumsalzes / | k | 6 | 10 | %) | 20 | 30 | 50 |
| Trockene Zubereitung nach der Erfindung |
100 | 100 | 100 | 99,0 | 99,2 | 60.9 | Anteil des SAM-Salzes ^ | 78.5 (0.6%) |
90.2 (1.0%) |
07.» (1.6%) |
100 (3.2%) |
100 Ci.8%) |
100 (8.096) |
||
| Vergleichsprobe | 100 | 58,2 | 34,6 | 21,0 | 11,6 | 60.9 | 2 | 7Ί.2 (0.2%) |
79.1 (o.W |
86.5 (0.6%) |
93.1 (1.2%) |
98.2 (1.9%) |
100 (3.2%) |
||
| Die Wirkung der verschiedenen Lithiumsalze auf die Stabilität von SAM-Hydrochlorid ist aus der folgenden Tabelle 3 ersichtlich Die Stabilitätsuntersuchung wird bei einer Temperatur von 370C mit einer Speicherzeit von 3 Tagen durchgeführt. Tabelle 3 |
60.9 | 69.9 (0.3%) |
77.6 (0.3%) |
8Ί.0 (0.5%) |
92.2 (0.8%) |
98.8 (1.6%) |
100 (2.'i%) |
100 (4.0%) |
|||||||
| Art des Lithium salzes |
6'». 5 (0.1%) |
In Tabelle 3 ist das Verhältnis des SAM-Salzes zum Lithiumsalz in Gewichtsprozent angegeben. Das Gewicht des SAM-Salzes wird durch Berechnung der Konzentration aus der optischen Dichte der Lösung unter einem angenommenen Wert ε = 15 400 bestimmt. Die Zahlenangaben in Klammern sind Umrechnungen der Prozentangaben auf Lithiumbasis. Aus den Tabellen 2 und 3 ergibt sich deutlich, daß eine herkömmliche trockene SAM-Salz-Zubereitung, die kein |
|||||||||||||
| Lithium chlorid |
68.8 (0.2%) |
||||||||||||||
| Lithium sulfat |
|||||||||||||||
| Lithium- bromid |
|||||||||||||||
7n98i7/1052
- 4 - 40
Lithiumsalz enthält, instabil ist. Dagegen ist die Lithiumsalzzübereitung,
die unterschiedliche Arten von Lithiumsalzen enthält, nach der Erfindung außerordentlich stabil.
Nach Tabelle 3 hängende jeweils wirksamen Anteile der Lithiumsalze
von der Art des Lithiumsalzes ab. Der Zusatzanteil muß in Abhängigkeit von der Art des Lithiumsalzes bestimmt werden.
Lithiumchlorid braucht in keinem größeren Anteil als 20 Gewichtsprozent
vorhanden sein. Lithiumsulfat soll zweckmäßigerweise einen Anteil von 50 Gewichtsprozent und Lithiumbromid
einen Anteil von 30 Gewichtsprozent bezogen auf SAM nicht übersteigen.
Der in der Lithiumsalzzubereitung nach der Erfindung enthaltene Anteil des jeweiligen Lithiumsalzes kann nicht genau in seiner
Gesamtheit bestimmt werden, weil Unterschiede für die verschiedenen SAM-SaOze und den Dissoziationsgrad des Lithiumsalzes in der
sauren Lösung berücksichtigt werden müssen. Man erhält jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn ein Lithiumsalz in der
SAM-Zubereitung nach der Erfindung in einem Anteil des Lithiummetalls von etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent und vorzugsweise von
etwa 3 bis 7 Gewichtsprozent des SAM vorhanden ist.
Die Erfindung wird besonders deutlich durch die folgenden Einzelbeispiele.
Diese dienen zur Erläuterung der Erfindung und sind nicht in einschränkendem Sinn zu verstehen.
Aus 320 g Brothefe, die zwecks Anreicherung von SAM in einem Schlenk-Nährboden kultiviert war, wird SAM mit 2,0 1
1,5 N Perchlorsäure extrahiert. Der Extrakt wird in einer Säule von Chelatharz 'DIAION CR-101 (Handelsname der Fa. Mitsubishi
Chemical Industries, Japan) (Η-Typ) extrahiert. Anschließend wird der SAM-Anteil mit Chlorwasserstoffsäure eluiert. Nach
Konzentration des Eluats wird Methanol-aceton zugesetzt, so daß man 2,0 g SAM-Hydrochlorid erhält.
7riQft17/1052
| 10 | 20 | 30 | 60 | 10 | 20 | 30 | 60 | |
| 100 | 100 | 99,0 | 99,2 | 100 | 100 | 100 | 99,1 | |
| Beispiel 2 Das Verfahren des Beispiels 1 wird mit der Abwandlung wieder holt, daß Schwefelsäure anstelle von Chlorwasserstoffsäure zur Elution des SAM-Anteils aus dem Chelatharz eingesetzt wird. Man erhält dann eine trockene SAM-Sulfat-Lithiumchlorid-Zubereitung. Die Ergebnisse der Zersetzungsprüfung sind in der folgenden Tabelle angegeben. |
||||||||
| Speicherzeit (Tage) | ||||||||
| 2646269 | Unzersetztes SAM (%) | |||||||
| /ι Das SAM-Hydrochlorid wird dann in destilliertem Wasser aufge löst, wobei der pH-Wert der erhaltenen Lösung mit stark ba sischem Anionenaustauscherharz 'DOWEX 2X-81 (kohlensaure Aus prägung) (Handelsname der Fa. Dow Chemical) auf 3,0 eingestellt wird. 400 mg Lithiumchlorid werden zugesetzt. Jeweils 0,5 ml der erhaltenen Lösung werden in 3-ml-Ampullen pipettiert, gefriergetrocknet, weiter unter verringertem Druck 2 Stunden lang in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet. Dann werden die Ampullen abgeschlossen, so daß man eine trockene SAM-SaIz- Zübereitung (Feuchtigkeitsgehalt 0,9 %) erhält. Die Ergebnisse der Zersetzungsprüfungen der Zubereitung bei 37°C sind in der folgenden Tabelle angegeben. |
||||||||
| Speicherzeit (Tage) | ||||||||
| Unzersetztes SAM (%) |
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Air
Etwa 2,0 1 des auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 mit einer 1,5 N Perchlorwasserstoffsäurelösung erhaltenen SAM-Extrakts
werden in einer Säule mit schwach saurem Kationenaustauscherharz 'AMBERITE IRC-501 (Η-Typ) (Handelsname der Fa. Röhm & Haas)
adsorbiert und dann mit Schwefelsäure eluiert. Das Eluat wird dann unter Einstellung des pH-Wertes auf 556 weiterbehandelt.
Der SAM-Anteil wird mit Phosphorwolf ramat ausgefällt und mit Aceton extrahiert. 1 M Tetraäthylammoniumbromid wird zugegeben.
Das Gemisch wird konzentriert und dann mit Methanol ausgefällt, so daß man 2,5 g SAM-bromid erhält.
Das SAM-bromid wird in destilliertem Wasser gelöst, wobei der pH-Wert der Lösung auf 5,0 in gleicher Weise wie im Beispiel 1
eingestellt wird. 500 mg LithiumbranLd werden zugesetzt. Das
Gemisch wird in gleicher Weise wie im Beispiel 1 getrocknet und auf Ampullen pipettiert. Diese Ampullen werden verschlossen, so
daß man eine trockene SAM-bromid-Zubereitung erhält.
Die Ergebnisse der Zersetzungsprüfung dieser Zubereitung bei einer Temperatur von 37°C sind in der folgenden Tabelle als
unzersetztes SAM (%) angegeben. Zum Vergleich sind die Werte
für eine trockene Zubereitung bestimmt, die in gleicher Weise ohne Zusatz von Lithiumbromid hergestellt ist.
Proben
Speicherzeit (Tage)
10
30
60
Trockene Zubereitung
nach der Erfindung
nach der Erfindung
100
98,2
97,6
97,7
Vergleichszubereitung
40,2
19,6
12,2
7,6
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Claims (10)
- 9R&6269- Vi -Patentansprüche(Λ\ Stabilisierte trockene S-Adenosyl-L-methioninrZifcereitung, die S-Adenosyl-L-methionin oder ein Salz desselben mit geringer Giftigkeit und eine wirksame Menge eines Lithiumsalzes enthält.
- 2. Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3 Gewichtsprozent.
- 3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das S-Adenosyl-L-methioninsalz als Hydrochlorid, Sulfat, Iodid, Bromid oder Reinecke-Salz vorliegt.
- 4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch ein Lithiumsalz, das in einer sauren Lösung dissoziiert und sich auflöst, das die Lösung nicht alkalisch macht und das eine geringe pharmakologische Toxizität hat.
- 5. Zubereitung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch ein Lithiumhalogenid, ein Lithiumsalz einer anorganischen Säure oder ein Lithiumsalz einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 0 bis 9 Kohlenstoffatomen, abgesehen von dem Kohlenstoffatom des Carboxylrestes, als Lithiumsalz.
- 6. Zubereitung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumiodid, Lithiumsulfat, Lithiumnitrat, Lithiumphosphat, Lithiumborat, Lithiumcarbonat, Lithiumformiat, Lithiumacetat, Lithiumeitrat, Lithiumsuccinat oder Lithiumbenzoat als Lithiumsalz.
- 7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des Lithiumsalzes etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent Lithium bezogen auf die Menge des S-Adenosyl-L-methionin ausmacht.ORfGiWAL INSPECTED709817/1052
- 8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung nicht mehr als 2 Gewichtsprozent Feuchtigkeit enthält.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß S-Adenosyl-L-methionin oder ein Salz desselben und ein Lithiumsalz in einer Lösung aufgelöst oder dispergiert werden, daß der pH-Wert der Lösung auf einen Wert nicht oberhalb 7 eingestellt wird und daß die Lösung bei einer Temperatur nicht höher als etwa .35°C getrocknet wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch von Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel verwendet wird.709817/1052
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1976
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- 1976-10-14 US US05/732,287 patent/US4109079A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-15 GB GB43000/76A patent/GB1528280A/en not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2471188A1 (fr) * | 1979-12-04 | 1981-06-19 | Kanegafuchi Chemical Ind | Composition stable de s-adenosyl-l-methionine et son procede de preparation |
| EP0141914A1 (de) * | 1983-08-24 | 1985-05-22 | BIORESEARCH S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von stabilen S-Adenosyl-L-methioninsalzen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1528280A (en) | 1978-10-11 |
| US4109079A (en) | 1978-08-22 |
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