DE69113713T2 - Verfahren zur Herstellung von Komplexen aus mehrfachungesättigten Fettsäuren mit langer Kette und Cyclodextrinen und die so erhaltenen Komplexe. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Komplexen aus mehrfachungesättigten Fettsäuren mit langer Kette und Cyclodextrinen und die so erhaltenen Komplexe.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Komplexe langkettiger mehrfach ungesättigter Fettsäuren, ihrer Salze und ihrer Ester einschließlich Fischöl- und Pflanzenölglyceriden mit Cyclodextrinen (α-, β und Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) als auch auf die neuen Komplexe selbst.
  • Die diätetische und pharmazeutische Verwendung von Fischölen und mehrfach ungesättigten Fettsäuren, die in diesen Ölen in Form von Glyceriden enthalten sind, findet aufgrund der ihnen nachgesagten cholesterinsenkenden (Y. Tamura et al., Prog. Lipid. Res., 25, 461, 1986; C. Von Schacky, Ann. Intern. Med., 107, 890, 1987) und blutgerinngungshemmenenden Eigenschaften (C.R.M. Hay et al., Lancet, ii, 1269, 1982) zunehmende Verbreitung. Dies ist von besonderem Interesse bei der Behandlung der am häufigsten vorkommenden kardiovaskulären Erkrankungen. Gleichzeitig gibt es immer mehr Hinweise auf weiteren therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Psoriasis, rheumatoider Arthritis (J.M. Kremer et al., Ann. Intern. Med., 106, 497, 1987; R.T. Sperling et al., Art. Rheum., 30, 988, 1987), Polypenbildung in der Speiseröhre und Bluthochdruck (K.M. Bonaa et al., N. Engl. J. Med., 322, 795, 1990; M.R. Knapp et al., N. Engl. J. Med., 320, 1037, 1989) sowie in der Krebstherapie.
  • Fischöle, einige Pflanzenöle, die sie konstituierenden mehrfach ungesättigten Fettsäuren und ihre Abkömmlinge haben jedoch eine Reihe von Eigenschaften, die ihre Verwendung deutlich eingrenzen. Bei Raumtemperatur sind sie flüssig, ölartig und von unangenehmem Geruch und Geschmack. Aufgrund der CC-Doppelbindungen ihrer Moleküle oxidieren sie schnell an der Luft mit der Folge einer Verschlechterung der organoleptischen Eigenschaften und der potentiellen Bildung von Epoxidgruppen, denen toxische Wirkungen nachgesagt werden.
  • Diese Eigenschaften schränken die diätetische und pharmazeutische Verwendung dieser Produkte deutlich ein. Darreichungsarten wie Tabletten z.B. sind ausgeschlossen, ebenfalls Hartgelatinekapseln, Sirups, Trinkzubereitungen, wasserlösliche Granulate in Einportionsbeuteln usw.
  • In der Praxis ist die einzige benutzte Darreichungsform die Weichgelatinekapsel, die aufgrund der hohen Tagesdosis (mehrere Gramm täglich) eine beträchtliche Größe haben kann. Aufgrund dieser erheblichen Größe ist die Kapsel von älteren Menschen oft nur schwer zu schlucken, wobei diese aufgrund der oben erwähnten Krankheitsbilder derjenige Personenkreis sind, der den größten Teil der Anwender stellt. Diese Personen hätten jedoch mit der Einnahme von Sirup oder wasserlöslichem Granulat keine Probleme.
  • Um dieser Nachteile zu beseitigen, beschreibt US-Patent Nr. 4 438 106 Einschlußverbindungen aus der Gruppe der Eicosapentansäure (EPS) und Docosahexansäure (DHS), ihrer alkalischen Salze und alkalischen Ester in Cyclodextrin; erhalten durch eine Komplexierungsreaktion in der Gegenwart großer Mengen eines polaren organischen Lösemittels und durch Kochen. In den entstehenden Komplexen beträgt der Anteil der ölartigen Substanz höchstens 15 Gew.-%. Bei einer derartigen Wirkstoffkonzentration muß mehrfach am Tag eine Dosis verabreicht werden, damit die pharmakologisch wirksame Menge des Wirkstoffs eingenommen wird; darüber hinaus müssen übergroße Darreichungsformen hergestellt werden, damit diese Mengen auch erreicht werden. Ebenfalls unerwähnt bleibt hier der umfassende Einsatz des komplexbildenden Cyclodextrins, das zwar per se keine Wirkung hat, jedoch die Kosten des Fertigproduktes in die Höhe treibt. Dieser bekannte Prozeß erfordert darüber hinaus die Verwendung großer Mengen von Lösemitteln, wodurch sich die Produktionskosten weiter erhöhen und eine Gefährdung des Personals (Feuer, Explosion, Vergiftung durch Einatmen) und des Benutzers entsteht (unvermeidliche Restspuren von Lösemitteln im fertigen Produkt).
  • Erstaunlicherweise wurde festgestellt, daß ein Verfahren, das auf den Einsatz von organischen Lösemitteln verzichtet, die Herstellung von Komplexen langkettiger, mehrfach ungesättigter Fettsäuren, ihrer Salze und Ester einschließlich von Fischöl- und Pflanzenölglyceriden mit Cyclodextrinen (α-, β- und Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin) möglich ist, deren Anteil an öligen Substanzen in Gew.-% wesentlich höher ist, als dies bei dem bisherigen Stand der Technik zu erreichen war. Auf diese Weise lassen sich die oben erwähnten Fehler vermeiden.
  • Die erfindungsgemäße Methode beinhaltet: Auflösen des Cyclodextrins in einfachem, vorzugsweise destilliertem Wasser, Einbringen des ölartigen Wirkstoffs in die entstandene Lösung, wodurch eine heterogene Mischung erhalten wird; Umrühren der Mischung über eine Dauer von 1 bis 24 Stunden innerhalb eines Temperaturbereichs zwischen 0 und 100ºC, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur. Aus dieser Mischung wird dann der Komplex in kristalliner fester Form ausgefällt und durch Filtern, Waschen und Trocknen dargestellt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich speziell auf eine Methode zur Herstellung eines Komplexes, bestehend aus mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Eicosapentansäure (EPS) und Docosahexansäure (DHS), einem ihrer Salze oder einem ihrer C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Glycerinester und einem α:-, β- oder β-Hydroxypropylcyclodextrin; dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Cyclodextrin in Wasser aufgelöst wird, besagte Verbindung oder eine ihrer Abkömmlinge bei Raumtemperatur der besagten wäßrigen Lösung zugesetzt und so eine heterogene Mischung gebildet wird, die über einen Zeitraum zwischen 1 Stunde und 24 Stunden umgerührt wird, und aus der der Komplex in kristalliner fester Form ausgefällt und mit Hilfe bekannter Techniken dargestellt wird.
  • Das Waschen des erfindungsgemäßen Komplexes erfolgt mit Wasser oder mit einem organischen Lösemittel wie Methanol, Ethanol usw. oder einer ihrer Mischungen. Die Trocknung kann in einem Ofen bei mäßigen Temperaturen erfolgen.
  • FR-A-2 550 445 offenbart eine Methode, nach der ein Cyclodextrin und eine Fettsäure oder eine ihrer geeigneten Abkömmlinge zusammen mit einer geringen Wassermenge verrührt und bei relativ hohen Temperaturen durchgearbeitet werden. Die besagte Methode ermöglicht es, hohe prozentuale Einschlüsse von Fettsäure lediglich mit Hilfe von γ-Cyclodextrinen zu erhalten. Hierdurch wird gezeigt, daß eine Methode, die für eine Klasse von Cyclodextrinen gültig ist, ohne weiteres auf alle Klassen übertragen werden kann.
  • FR-A-2 596 627 offenbart eine Methode, wonach β-Cyclodextrine bei hohen Temperaturen in Wasser aufgelöst werden. In diese heiße Lösung (80ºC) wird Fettsäure oder eines ihrer Sauerstoffderivate gegeben, um die Reaktion bei dieser Temperatur auszuführen. Es werden keine Versuche unternommen, den Säuregehalt des Komplexes festzustellen oder ihn durch Optimieren der Prozeßbedingungen zu verbessern. In diesem Patent werden auch keine Beispiele für die Möglichkeit der Verwendung der anderen Cyclodextrinklassen genannt; deshalb liegt - ebenfalls im Hinblick auf die Ausführungen im Zusammenhang mit FR-A-2 550 445 - die Ausweitung auf andere Cyclodextrinklassen im eigenen Ermessen.
  • U.S. 2 827 452 erhebt Anspruch auf eine Methode zur Herstellung von Einschlußkomplexen aus organischen Stoffen und Amiden oder Dextrinen, unter denen ebenfalls Cyclodextrine offenbart werden.
  • Die dargestellten Komplexe zeigen einen Einschlußprozentsatz des organischen Stoffs zwischen 7 und 12. Der Zweck besteht darin, instabile Materialien insbesondere gegen Oxidation zu stabilisieren. Es werden keine festen pharmazeutischen Darreichungsformen erwähnt, die sich von Weichgelatinekapseln unterscheiden, geruchlos sind und keinen unangenehmen Geschmack haben.
  • Die entstandenen Produkte sind gekennzeichnet dadurch, daß die Konzentration der ölartigen Substanz in dem Komplex größer als 18 Gew.-%, bevorzugt zwischen rund 20 Gew.-% und 50 Gew.-% liegt.
  • Ausgehend von den Säuren selbst wurden gleichartige Komplexe in freier Form oder in Form unterschiedlicher Salze präpariert; oder aus den entsprechenden C&sub1;-C&sub3;-Estern (bevorzugt Ethylester), oder aus den verwandten Glyceriden, die durch Synthese hergestellt wurden.
  • Alle die oben erwähnten Verbindungen können entweder allein als einzelne Verbindung oder als eine Mischung in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen in den für die Komplexbildung verwendeten Ölen enthalten sein.
  • Bei den in der Komplexierung eingesetzten Cyclodextrinen kann es sich um ein α- oder β-Cyclodextrin handeln, gekennzeichnet durch 6, 7 oder 8 D-Glucopyranosid-Einheiten, die einen zyklischen Hohlraum bilden. Hydroxypropylβ-Cyclodextrin kann ebenfalls verwendet werden; es wird von β-Cyclodextrin durch totalen oder teilweisen Austausch der Hydroxyle der ringbildenden Glucosideinheiten mit einem -O- CH&sub2;-CHOH-CH&sub3;-Radikal oder eines seiner Polymeren
  • abgeleitet.
  • Im Gegensatz zu den für die Präparation benutzten ölartigen Substanzen liegen die neuen Komplexe als glatte, nicht ölartige und fast geruchlose und geschmacklose Pulver vor, mit denen sich eine Vielzahl pharmazeutischer Darreichungsformen wie Tabletten, Hartgelatinekapseln, Sirup, Trinkzubereitungen, wasserlösliches Granulat in Beuteln usw. herstellen läßt. Darüber hinaus bewahren sie über einen langen Zeitraum ihre anfänglichen organoleptischen und chemischen Eigenschaften, da ihre Stabilität die der Ausgangsöle übertrifft.
  • In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff "Komplex" insbesondere Einschlußverbindungen langkettiger, vielfach ungesättigter Substanzen, die in die hydrophoben Hohlräume der Cyclodextrine eingeschlossen sind.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich der besseren Veranschaulichung der Erfindung und sind auf keinen Fall als Eingrenzung des Anspruchsumfangs der Erfindung zu verstehen.
  • Das im Komplex vorhandene Öl wurde durch Aufnahme des UV- Spektrums im Bereich von 195 bis 300 nm einer ethanolischen Lösung des Komplexes mit nachfolgenden Vergleich der maximalen Absorption dieser Lösung mit einer gleichartigen Standardlösung ermittelt.
  • Die Gaschromatographiebestimmung (GC) des im Komplex befindlichen Öls wurde mit Hilfe eines Chloroformextrakts unter folgenden Bedingungen vorgenommen:
  • - interner Standard: 0,003 % Methylpalmitat
  • - Säule: SBT TB-1, 15 m, 0,25 mm Innendurchmesser, 0,25 um Dicke
  • - Injektor: PTV (temperaturprogrammierter Verdampfer)
  • - Splitverhältnis: 1 : 70
  • - Säulentemperatur programmiert von 160 bis 240ºC
  • - Trägergas: Helium
  • - Hilfsgas: Stickstoff
  • - Flammenionisationsdetektion
  • Die Ausbeute wurde aus dem prozentualen Verhältnis zwischen erzielter Produktmenge und der Summe von Öl und eingesetztem Cyclodextrin ermittelt.
  • Die eingesetzten Cyclodextrine enthielten unterschiedliche Mengen von Wasser (bis 12 %). In den folgenden Beispielen wird der prozentuale Anteil der eingesetzten Cyclodextrine in Klammern angegeben.
    • Beispiel 1
  • 18,1 g β-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 88 %, bezogen auf die Einwaage) in 500 ml destilliertem Wasser bei 40-45ºC auflösen. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen, unter Umrühren 5 g ölartiger, DHS-Ethylester (prozentualer Anteil ≥ 80 %) enthaltender Substanz zugeben. Sofort auf 2ºC abkühlen und unter Umrühren 7 Stunden lang auf dieser Temperatur halten. Filtern und mit ca. 50 ml destilliertem Wasser waschen, bei 45ºC im Ofen trocknen.
  • Das mit einer Ausbeute von 85 % erhaltene Produkt enthält 23,7 % Öl (GC-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis zu β-Cyclodextrin von ca. 1:1 entspricht.
    • Beispiel 2
  • 18,1 g β-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 88 %, bezogen auf die Einwaage) in 500 ml destilliertem Wasser bei 40-45ºC auflösen. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen, unter Umrühren 10 g ölartiger, DHS-Ethylester (prozentualer Anteil ≥ 80 %) enthaltender Substanz zugeben. 22 Stunden lang bei 26ºC in einer Schüttelvorrichtung schütteln. Filtern und mit ca. 50 ml destilliertem Wasser waschen, bei 45ºC im Ofen trocknen.
  • Das mit einer Ausbeute von 93 % erhaltene Produkt enthält 38,5 % Öl (GC-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis zu β-Cyclodextrin von ca. 2:1 entspricht.
    • Beispiel 3
  • 38 g β-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 88 %, bezogen auf die Einwaage) in 1 Liter destilliertem Wasser bei 40-45ºC auflösen. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen, unter Umrühren 20 g ölartiger, DHC- und EPC-Ethylester (Anteil zusammen ≥ 80 %) enthaltender Substanz zugeben. 7 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Filtern und mit ca. 100 ml destilliertem Wasser waschen, bei 45ºC im Ofen trocknen.
  • Das mit einer Ausbeute von 90 % erhaltene Produkt enthält 36,6 % Öl (GC-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis zu β-Cyclodextrin von ca. 2:1 entspricht.
    • Beispiel 4
  • 19 g β-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 88 %, bezogen auf die Einwaage) in 500 ml destilliertem Wasser bei 40-45ºC auflösen. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen, unter Umrühren 17,3 g ölartiger, DHC- und EPC-Ethylester (Anteil zusammen ≥ 80 %) enthaltender Substanz zugeben. 7 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Filtern und mit ca. 50 ml destilliertem Wasser waschen, bei 45ºC im Ofen trocknen.
  • Das mit einer Ergiebigkeit von 80 % erhaltene Produkt enthält 44,4 % Öl (GC-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis zu β-Cyclodextrin von ca. 3:1 entspricht.
    • Beispiel 5
  • 3,2 g α-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 90 %, bezogen auf die Einwaage) in 20 ml destilliertem Wasser auflösen. Unter Umrühren 1 g ölartiger, DHC- und EPC-Ethylester (Anteil zusammen ≥ 80 %) enthaltender Substanz zugeben. 5 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Filtern und mit ca. 10 ml destilliertem Wasser waschen, bei 45ºC im Ofen trocknen.
  • Das mit einer Ausbeute von 96 % erhaltene Produkt enthält 26,3 % Öl (GC-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis zu α-Cyclodextrin von ca. 1:1 entspricht.
    • Beispiel 6
  • 3,9 g β-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 88 %, bezogen auf die Einwaage) in 100 ml destilliertem Wasser bei 40-45ºC auflösen. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen, unter Umrühren 1 g ölartiger, DHC- und EPC-Triglyceridester (Anteil zusammen > 50 %) enthaltender Substanz zugeben. 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Filtern und mit ca. 20 ml destilliertem Wasser waschen, bei 45ºC im Ofen trocknen.
  • Das mit einer Ausbeute von 80 % erhaltene Produkt enthält 22,2 % Öl (UV-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis des Triceridsäureradikals zu β-Cyclodextrin von ca. 2:1 entspricht.
    • Beispiel 7
  • 3,4 g β-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 88 %, bezogen auf die Einwaage) in 50 ml destilliertem Wasser bei 40-45ºC auflösen. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen und 1 g DHC-Natriumsalz auflösen. 3 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren und die Lösung unter Unterdruck bis zur Trockne eindampfen lassen. Rückstand mit 5 ml destilliertem Wasser waschen, filtern und in einem Ofen bei 45ºC trocknen. Das erhaltene Produkt enthält 20,6 % DHC-Natriumsalz (UV-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis zu β-Cyclodextrin von ca. 1:1,25 entspricht.
    • Beispiel 8
  • 4,2 g β-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 88 %, bezogen auf die Einwaage) in 100 ml destilliertem Wasser bei 40-45ºC auflösen. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen, unter Umrühren 1 g ölartiger, EPC-Säure (Anteil ≥ 80 %) enthaltender Substanz zugeben. 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Filtern und mit ca. 20 ml destilliertem Wasser waschen, bei 45ºC im Ofen trocknen.
  • Das Produkt enthält 19,6 % Öl (UV-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis zu β-Cyclodextrin von ca. 1:1 entspricht.
    • Beispiel 9
  • 3,9 g β-Cyclodextrin (prozentualer Anteil rund 88 %, bezogen auf die Einwaage) in 100 ml destilliertem Wasser bei 540-45ºC auflösen. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen, 2 g ölartiger, EPA-Ethylester (Anteil ≥ 80 %) enthaltender Substanz zugeben. 22 Stunden lang bei 26ºC in einer Schüttelvorrichtung schütteln. Filtern und mit ca. 20 ml destilliertem Wasser waschen, bei 45ºC im Ofen trocknen.
  • Das mit einer Ausbeute von 90 % erhaltene Produkt enthält 35,7 % Öl (UV-Anteil am trockenen Produkt), was einem molaren Verhältnis zu β-Cyclodextrin von ca. 2:1 entspricht.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von Komplexen, bestehend aus mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Eicosapentansäure (EPA) und Docosahexansäure (DHA), einem ihrer Salze oder einem ihrer C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Glycerinester und einem α-, β- oder γ-Hydroxypropylcyclodextrin; dadurch gekennzeichnet, daß das besagte Cyclodextrin in Wasser aufgelöst wird, besagte Verbindung oder eines ihrer Derivate bei Umgebungstemperatur der besagten wäßrigen Lösung zugesetzt und so eine homogene Mischung gebildet wird, die über einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0º und 100ºC umgerührt wird, und aus der der Komplex in kristalliner fester Form ausgefällt und durch Filtern, Waschen und Trocknen erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Verbindung aus der Gruppe der Eicosapentansäure (EPA) und Docosahexansäure (DHA) ausgewählt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den besagten Alkylesterderivaten um Ethylester handelt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Alkylester um EPA-Alkylester und bei dem Cyclodextrin um ein β-Cyclodextrin handelt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, däß es sich bei dem Alkylester um DHA-Ethylester und bei dem Cyclodextrin um ein β-Cyclodextrin handelt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Alkylester um EPA-Ethylester + DHA-Ethylester und bei dem Cyclodextrin um ein β-Cyclodextrin handelt.
7. Komplex, hergestellt mit dem Verfahren nach einem beliebigen der vorangegangenen Ansprüche.
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